TW509662B - Process for the preparation of 2,6-dichloro-5-fluoronicotin-onitrile, and the chemical compound 3-cyano-2-hydroxy-5-fluoropyrid-6-one monosodium salt and tautomers thereof - Google Patents

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 --------------B7 五、發明説明（1 ) 一 ~一 -- 製備^6_二氯_5_氣终驗酿腈之方法，及化合物3-氰基-2-經 基5氟吼咬_6__單納鹽以及其互變異構物 2明關於—種由3·氰基·2·經基-5氟㈣_6，和/或其互 欠二構物和/或其鹽類和/或互變異構物開始製備2,6_二氯_ 5-氟於舰腈之較佳方法，及_ 3_氰基_2_純氣。比。定 :6’早鈉鹽以及其互變異構物(以下稱為％氰基_2_羥基_5 氟吡啶單鈉鹽）。 2:6-二氯_5_氟菸蜍醯腈是一種由稱為類似，，氮雜，，喳諾酮(參 照，=如德國〇ffenlegungsschnft 35 14 〇76)類合成抗生素 重要單元之起始化合物。此用途也需要製備中間產物的方 法，由此方法可獲得高純度，高產率和高經濟效益的中間 已头些‘備2,6-一氣-5-氟於驗醯腈的方法。所以2、二 氯-5-氣菸驗醯腈可從2,6_二氯_5_氟_3_三氯甲基吼啶與氯： 鍵和氧化銅開始在18G至携。。下四”基(s—)中反 應而製得（參照，例如W0952634〇)。但是形成大量的氯氯 酸和操作大量的固體對工業實行上是極大的缺點。 再者二2,6-二氯_5_氟於驗醯腈可由2参二經基_5_氟於驗酿腈 與五氯“化麟於磷醯氯中反應而獲得（參照，例如 A333020)。若尚未在文獻上披露的3_氰基_2_羥基_5氟吡 啶單鈉鹽於EP-A333020所描述的條件下反應，所得目 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 裝 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 509662 A7 B7 五、發明説明（2 ) 標產物的產率只有67%和純度為72.6% (參照實例2)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此外，修改EP-A333020所描述的方法顯示出一個決定性的 缺點，即除了目標產物2,6-二氯-5-氟菸鹼醯腈之外，以欲 氯化之羥基官能基為基準，使用2.25當量的五氯化磷會形 成相當大量的高度氯化副產物。 大量五氯化磷固體的操作使用具極大的困難度並且需要極 高的安全費用，以及存在極大的問題，並且因為高五氯化 磷殘留量和產生相當大量的含磷廢水，造成不易實行方法 進行中所需的水解。 曾描述過單獨使用五氣化磷以進行類似二羥基菸鎗醯腈的 氣化反應（參照，例如 Chem. Pharm. Bull，，2280-2285(1987))，但其因上述原因也存在極大的工業問題。為 了此目的，也曾描述過單獨使用磷醯氯做為溶劑和氯化劑 (參照，例如德國Offenlegungsschrift 2307444)並且添加大量 (163莫耳％)的三乙基胺（參照，例如Angew. Chem·，92， 390(1980))。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 若3-氰基-2-羥基-5氟吡啶-6-酮單鈉鹽只與磷醯氯（做為溶 劑和氣彳匕劑）反應會導致無反應產生。即使在高溫下，磷醯 氯也不具足夠的反應性，分離出來的產物中只測得少量的 2,6-二氯-5-氟菸飨醯腈，而且添加三乙基胺也無法產生明顯 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 509662 A7 B7 五、發明説明（3 ) 的反應。在鱗酿氯/三乙基胺/較低量的五氯化磷（每個欲氯化 的官能基有1.15當量）的系統中，再次見到低產率和高比例 非目標副產物（參照實例3)的結果。 所以仍需要-種容易在工業上進行且可獲得良好產率和較 佳純度和具有經濟優點之製備2,6_二氯氟於驗酿 法。 目前發現一種製備2,6-二氯-5·氟菸蜍醯腈的方法，其包括 3-氰基-2-經基-5 .比咬同和/或其互變異構物和/或其趟 類和/或互變異構物與三氯化磷和氯氣在3〇_3〇〇t下於附^ 驗性催化劑的溶劑中反應，然後水解產物。 、

根據本發明的方法可以下列式子為例來說明. pc|3:ci2 FV：rVCN

F

O N ONa I H

CN basic catalyst (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (I) (H) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據本發明方法中最好使用3-氰基_2-經基_5氣。比^ 單鈉鹽（參照式（I))和/或其互變異構物。 6-酉同的 鹼性催化劑的使用可明顯地使根據本發明之务 5之虱化反應中所 用的氣化試劑量比，例如根據EP-A333020潞μ 一 竹雕二羥基化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐）

509662 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 物之氯化所需的氣化試劑量少。而且，水解後可獲得高純 度和咼產率之2,6-二氯氟菸餘醯腈產物，而其無法由應 用根據EP-A333020之條件所能獲得的。 … 可用於根據本發明方法的鹼性催化劑為例如，有機鹼，例 如脂肪族和芳香族胺和醯胺，以及無機鹼，例如氮和磷的 鹼性化合物和其鹽類。較佳的鹼性催化劑為：吡啶，以丨至3

CrCV纟兀基烷基化吡啶，六氫吡啶，N_六氫吡啶類，咪唑 和以1至3 CVCV烷基烷基化之吲哚，冰^七^烷基胺吡 啶，N-二-CVCV烷基化苯胺，三級烷基胺，脲和 脲的衍生物。特別好的鹼性催化劑為三乙基胺，脲和乙基 N_六氫吼σ定。 土 在此，二個特別的優點為可使用少量的催化劑，例如〇」至 20莫耳％，以欲氯化的物質為基準。此量最好是1至15莫 耳=較仫為10至1 5莫耳％。根據本發明不需要如根據上 述参考自Angew. Chem.之文獻<，在&二經基於驗酸腈製 備二氯-5-氟菸飨醯腈中化學計量添加三乙基胺。 相對於氯氣，最好使料量的三氯化碟和使至少少量過量 的三氯Μ總存在於反應混合物中以進行反應。例如，相 對於三氣化碟，可使用之氣氣莫耳比為〇 Η至〇 99:ι。此 比例最好是0.5:1至〇.99:1，較佳係〇 9:1至〇%q。 -6 - 本紙張尺度適财標準（CNSy^格（----_— I -------IT------Aw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 货明説明（5 ) :個根據本發明方法的特 準，可單獨使用1至2去旦二口欲虱化的B能基為基

的方法中所用2 25二里之錢以取代在類似EP.A33302C 嗒旦沾β A 田里之五氯化磷。最好是使用1 5至2 田里的虱乳，以各欲氣化的官能基為基準。 ::亍根據本發明方法時可用於的溶劑 十月性有機溶劑，例如关A t虱和夕數 J★方無或脂肪族烴類， 如]，2,3,4·四氯化蒸，石油英，石油喊，氣=了為由Γ 或氯仿，賴如乙鱗，'减本，二氯甲院 極性非質修U 甲基丁基醚或四氫呋喃， 丨上丨王井貝f，合劑如四亞 所要-人甲基吡咯啶，或任何其 所要犯5物。車父佳的溶劑為鱗 - N-甲基t各㈣和任何 甲基丁細， 使用的溶劑。 物。翻氯最好是單獨 ΐ劑的㈣，為例如4G至99重量％，較佳係60至95重 里/ί ’特別是8 0至q s舌旦〇/ 重 準。 以，以所用欲氯化的物質為基 氣化反應最好在介於20和赋之間的溫 係介於70和12(TC之間。 進仃，較4 在根據本發明方法之較佳具體實例中，進行一方 將欲氯化的物質送入含溶劑或溶劑混合物的攪拌六哭， 加入催化劑和三氯化碟，然後將混合物加熱至所 ^09662 範 A7 五、發明説明（6 度，接著量入氯氣，帛後將混合物保持在所述反應溫度 圍内之溫度下一段時間。 里入氯乱的％間可為例如從1至1〇小時，和後反應的時間 為例如從1至20小時。 也可在整個加熱至所要反應溫度期間或其一部份的期間， 將氣氣量入來進行此方法。 而且可由里人欲氯化的物質作為最後成份或與催化劑一起 來進行此方法。也可同時量入所有成份。 荽反應、°束日守可蒸掉與所形成的礎醯氯和過多的氣化試 劑混在_起的溶劑’和若適當則其可被再度使用。 f接下來的水解中，例如蒸掉溶劑後所存在的殘留物，石粦 乳和過多的氯化試劑溶劑可照樣被使用。其可能先將殘 留物溶在=劑中。可詩此之不溶於«只微溶於水的溶 劑，例如方香族或脂肪族烴類，其也可經.化，如苯、甲 苯、二甲苯、1，2,3,4-四氫化萘、石油英、石油醚、氣化苯、 一氯曱烷或氯仿和醚類如乙醚、二丁基醚、曱基丁基醚或 四虱呋声，或任何其所要混合物。殘留物最好溶在甲苯、 曱笨石/由醚、二氯甲院、氣仿、乙_、甲基丁基醚或 /、此a物一氣曱烧是特別適合用於作為單獨溶解殘留物 本紙張尺度兩國國^ ---------裝ITIAW (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509662 五、發明説明（7 的溶劑。 水解一般在過量的水中進行。例如，每份體積之欲水解物 質或其溶液，可用0.5至2份體 檟之欲水解物 在例如從。至峨的範圍 w 图右在书堡下沸點低於loot的 洛劑存在下，水解是在例如介於0°c和溶劑沸點（在常壓 .下）之間的溫度下進行。水解最好在從〇至7代的溫 圍下進行。較佳係例如接著在所、十. 、/皿又已 „ 〇 , 钱耆在所述溫度下另外攪拌混合物！ 至2小時。若水解是在無溶劑存在的情況下進 好在水解後加入已提及種類之溶劑。 八取 藉相分離可獲得2,6-二氯_5_祕驗酿腊溶液，盆可進一牛 操作。視需要，可自溶液中例如藉蒸發而分離出高i 率和尚純度的2,6-二氯氟菸飨醯腈。 之，根據本發明的方法具有許多優點。其提供高純 二·^好產率的2,6ϋ祕顏腸’其不使用固體氣 化劑和使用比根據先前技術方法需較低的氣化劑量 以催化量為基準。而且，實際上無高度氯化的產物 和降低所得含磷廢水量。 ^佳起始物之3-氰基-2-經基_5 H定冬銅單納鹽和其互變 /、構物先别不冒在文獻上被描述過。所以本發明方法也有 關他們。例如藉已斷氰基基 -9 本紙張尺度適用中國國家襟準(CNS ) Α4規格（210X297公釐） --------·--------、玎------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^------- B7 _五、發明説明（8 ) ~ * — -- 互變異構物與CVC6烷基醇化物，較佳為鹼金屬Ci_C6烷基 醇化物，龍為甲_，在芳香族溶劑較佳為甲苯和ϋ 垅基酉予，較佳為甲醇的混合物中反應，可獲得夂氰基 基-5氟吡啶酮單鈉鹽和/或其互變異構物，利用中強度 酸，較佳係醋酸使所形成的鹽類和/或其互變異構物沈殿二 然後抽氣過濾並且乾燥產物。實例 3-氰基-2-羥基-5氟吡啶_6_酮以主要包含此互變異構物之互 變異構物混合物的形式被使用於各例中。 實例1 最初將240克3-氰基-2-羥基-5氟吡啶_6_酮單鈉鹽（參考實 例8)送入2,400克磷醯氯中。然後加入15 8克三乙基胺，' 接下來加入648克三氯化磷，並小心熱的放出。將混合物 加熱至迴流溫度（74°C，釋出氣化氫），然後以2小時通 入312克氯，緩慢地將迴流溫度提高至1〇6艺，並且可見到 激烈釋出氯化氫。為了讓反應完全，通入氯之後，混合物 另外迴流加熱8小時。所以，在約7〇t：的底部温度下，蒸 出2794克磷醯氯（含過量三氯化磷），緩慢地將壓力降至 120毫巴。讓混合物冷卻並且將殘留物溶在二氣甲烷中。緩 慢地將所形成的懸浮液加入水中，並在將其溫度提升至4〇 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210x1^5^7 (請先閱讀背面之注意事 1· 項再填* 裝— :寫本頁) 訂 ^62 ^62 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（9 ) f (一氣甲文兀之迴流溫度）期間，小心熱的放出。然後接 著在40 C下攪拌混合物！小時，然後令其冷卻，分離出有 機相並以新鮮的二氯甲燒萃取水相。乾燥合併的二氯甲焼 相亚且在方疋轉条館Ig中蒸顧。在真空中6代下乾燥所剩殘 留物。獲得232 5古？ & _ 見，-—氣-5-氟於驗醯腈之褐黃色固體 (純度'94.7% ，產率為理論值的8外）。 實例2 (比較用，修改EP-A3330020) 取初將182克五氯化磷緩慢地送入3〇〇克磷醯氯中。然後 加入30克3-氰基-2-羥基-5敦口比咬酮單納鹽。將混合物 加熱至迴流溫度（11代，釋出氯化氫），並在此溫度下另 外攪拌20小時。之後，在真空中蒸掉填i氯。讓殘留物冷 部亚且溶在二氯甲烧中。然後緩慢地將所形成的懸浮液加 入林中。相分離之後，分離出有機相，乾燥和在旋轉蒸 1田為中瘵餾。在真空中60 C下乾燥所剩殘留物。獲得3〇 3 克褐色固體，其中此褐色固體包含72 6重量％之2,6_二氯 _5_氟菸錄醯腈（產率為理論值的67% ) ，19 2重量％之含 三個氯原子（GC/MS)的菸蜍醯腈和四個氯原子之其他= 蜍醯腈，在某些例子中獲得佔總量約8重量％之高度氯化 的化合物。 〃 實例 -------、—裝------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 11 - 509662 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 五、發明說明（10 ) 比較用，使用含/不含三乙基胺之磷醯氯和低量的五氯化 磷 最初將30克3-氰基-2-羥基-5氟吡啶-6-酮單鈉鹽緩慢遞送 入3 0 0克礙氯中。然後將混合物加熱至迴流溫度（1 〇 $ C )，並在此;iisL度下撥摔2小時。到目前為止這段時間皆 無見到氯化氫的放出（負轉化控制）。 冷卻後，然後小心地加入2.0克三乙基胺（放熱）。再將混 合物加熱至迴流溫度（l〇6°C )，並在此溫度下另外攪拌2 小時。到目前為止這段時間也皆無見到氯化氫的放出（負 轉化控制）。 ' 然後在窒溫下加入81.2克五氯化磷，然後混合物迴流（112 °C )加熱20小時。在第一個小時中，可見到氯化氫緩慢放 出。之後，在真空中蒸掉磷醯氯。讓混合物冷卻並且讓殘 留物溶在二氯甲财。錢將所形成的懸浮液緩慢地倒入 冰水中。分離出有機相，不只一次以新鮮的二氯甲烷萃取 水相。乾燥合併的二氯甲院相並且在旋轉⑼器中㉔。 在真空中6(TC下乾燥所剩殘留物。獲得27〇克褐色固體， 其中此褐色固體包含83」重«之2,6•二氯_5_氣於驗酿腊 (產率為理論值的60% )和佔總量約15重量％之其他未知 化合物。而且發現少量未反應之析出物（〇 〇2重量％ -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐 ·裝--------訂—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^662五、發明說明（ii ) 复例4 相似於實例1，240古1 # △ 兄J-鼠基-2-經基-5敦。比咬-6-酮單納豳 苓與反應’但在室溫下進行水解。f得22:.6克2,6_二氯_5-氟於驗酸腈之褐黃色固體（純度為 4.7重里％ ，產率為理論值的7销）。 f例5相似於實例1，48克3_氰基|羥基_______ 與反應，但幻_9切取代三[基胺料催〜化劑— .重·、里％ 產率為理論值的8〗5% )。 -5氣吼ϋ定-6 - 單鋼鹽參 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 相似於實例1，48克3-氰基-2-羥基· 與反應，但以3.5克乙基Ν_六氫吼.^"，平刑盟翏 化劑。 ^疋取代三乙基胺作為催 獲知46克2,6-_氯-5-氟於錄酿腈之旗 〇? 9 ^ ^ 0/ 么^ 芝褐育色固體 92.2重虿％ ，產率為理論值的81 5% )。 實例 13 卜紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） -5 鼠°比。定-6 -嗣單納鹽來 純度為 ^ --------^---------^___w . 509662 A7

五、發明說明（12 ) 相似於實例1，168克3_考其？ 口 ^ 凡氰&_1 2-羥基·5氟吡啶-6_酮單鈉鹽 參與反應，但是進行讀霸吾 士 疋惩仃虱乳里入日守，同時以2小時的時間從 室溫加熱至73°C。另4水η主你 ' 为 】日守後，到達迴流溫度，然後混合 物在此溫度下另外攪拌6小時。 獲付176.5克2,6-二氯-5-氟終餘醯腈之褐黃色固體（純度為 93.9重量％ ，產率為理論值的9〇 9% )。 實例8 (合成3-氰基-2-羥基-5氟吡啶-6-酮單鈉鹽） 在5C下冷卻時，將溶於300亳升甲苯之154.1克3-氰基· 2-羥基-5氟吡啶-6-酮逐滴加入於250毫升含77克甲醇納之 甲醇中。然後讓反應混合物回至室溫，另外在此溫度下擾 拌1小時。在5°C下冷卻時，接著加入200克冰醋酸，然後 加入200毫升的水。抽氣過濾沈激出來的固體，並且以少 許冷甲苯清洗之。乾燥後，獲得165.5克3-氰基-2-羥基-5 氟吡啶-6-酮單鈉鹽（產率為94% )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ——訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 H-NMR(D6-DMSO): δ[ρρπι]- 2.5(S5 -〇Η，1Η，部份互 換），7.1(d，3Jhf«21HZ，

Ar-H，1Η) 2 13C-NMR(D6-DMSO)： 3[ppm]= 67.8(d?3JCF«7.3Hz? -14 - 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 4 509662 A7 _ B7 __ 五、發明說明（) -CH(CN)-)，121.2(s， -CN)，125.8(d， 2Jcf^1 8.4Hz5 -CF=CH-C(CN)H-)， 137.9(d? 1JCf^21 8.8Hz, “ -CF=)，157.8 ‘ (d52JCF«25.7Hz? )9 163.4(s? C=〇） 原子吸收光譜 氟、 熔點： 顏色： C Η N 計算值 :40.9% 1.15% 15.9% 實測值 :40.3% 1.30% 15.7% 計算值F=10.8°/〇 實測值 F= :10.5% 不均一， 分解 褐色-灰褐色非結晶 固體 元素分析 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 光譜數據顯示所獲得的互變異構物混合物主要包含3_氮基 2-羥基-5氟吡啶-6-酮單鈉鹽。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 509662 入！.· A8 iB8f ‘修 年 Λ Xt. 申請專利範圍 iw^n利申請声苇87103788號 ^R〇C Patent Apoln. No. 87103788 青專辛广範氡中文本一附件一 τ Amended Claims in uhinese - Enel.I；^(钟年6才：^〇送呈)- (Submitted on June ^ , 1999) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 · 種製備2，6 -.一氣-5 -氣於驗酿骑的方法’其包括在 20-200°C下，令3-氰基-2-羥基-5_氟吡啶-6-酮和/或 其互變異構物和/或其鹽類和/或其互變異構物與三 氯化磷和氣氣於添加鹼性催化劑的溶劑中反應，當 反應結束後，蒸除溶劑以及所形成的磷醯氯和過量 的氯化試劑，若適合，可添加溶劑於所剩殘留物 中，然後在0至loot：下以過量的水將產物水解。 2· 3-氰基-2·羥基-5-氟吡啶-6-酮單鈉鹽化合物和其互 變異構物。 3·根據申請專利範圍第丨項之方法，其中使用一種脂 肪族或芳香族胺或醯胺或一種氮或磷的鹼性化合物 或其鹽類作為鹼性催化劑。 4.根據申請專利範圍第丨項之方法，其中催化劑的使 用量為〇·1至20莫耳。/❶，以欲氯化的物質為基準。 5· 根據申請專利範圍第1項之方法，其中相對於三氯 化填’可使用之氯氣莫耳比為0.1 : 1至0.99 : 1。 16 87062c (9BAYER) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、言· L本紙⑽適用中 509662 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 1=2範圍第1項之方法，其中氯氣_ 為1至hi ’以各欲氯化的官能基為基準。 7.Γ申=範圍第1項之方法，其中可使_ 、種方香族或脂肪族煙類，其也可經鹵化，一 ^類或-種極性非質子溶劑或任何所要混合物作 為溶劑。 8·根據t請專鄕圍第丨項之方法，1巾水解後 合物接著在0至HKTC下另外授掉m小時。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）