JP2003503392A - ４，６−ジクロロピリミジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明では有利に４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンを酸クロライドと反応させることにより４，６−ジクロロピリミジンを生じさせる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンから４，６−ジクロロピリミ
ジンを生じさせる方法に関する。４，６−ジクロロピリミジンは作物保護剤を製
造する時の価値ある中間体である。

【０００２】 ４，６−ジクロロピリミジンを製造する方法はいろいろ知られており、例えば
ＷＯ ９６／２３７７６、ヨーロッパ特許出願公開第６９７ ４０６号、ヨーロ
ッパ特許出願公開第７４５ ５９３号、ＷＯ ９５／２９１６６、ドイツ特許出
願公開第１９ ５３ １２９号およびＧＢ ２ ３２５ ２２４などを参照のこ
と。しかしながら、このような方法では必ず４，６−ジヒドロキシピリミジンか
ら出発する。

【０００３】 また、４−クロロ−６−メトキシピリミジンを式Ｒ₃ＰＣｌ₂で表される塩素化
剤と反応させることにより４，６−ジクロロピリミジンを反応させることができ
ることも公知である［Ｄｅｓ．Ｄｉｓｃｌ．ｎ ３９１、６９０−６９１（１９
９６）を参照］。

【０００４】 ドイツ特許出願公開第４４ ０８ ４０４号にはクロロピリミジン類の製造方
法が記述されており、前記クロロピリミジン類にはとりわけ４，６−ジクロロピ
リミジンが含まれる。出発材料として一般的にヒドロキシピリミジン類が言及さ
れているが、クロロヒドロキシピリミジン類は記述されていない。この文献に従
い、更にＰＯＣｌ₃による塩素化もアミンまたは塩酸アミンの添加を伴わせて起
こさせている。

【０００５】 ４，６−ジクロロピリミジンの製造を４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジン
から出発して所望の生成物が簡潔な様式で得られるように行う方法はまだ知られ
ていない。

【０００６】 今回、４，６−ジクロロピリミジンの製造方法を見いだし、この方法は、４−
クロロ−６−ヒドロキシピリミジンを酸クロライドと反応させることを特徴とす
る。

【０００７】 適切な酸クロライドは有機および無機酸クロライド、例えばＰＣｌ₃、ＰＯＣ
ｌ₃、ＰＣｌ₅、Ｒ−ＰＣｌ₂、Ｒ−ＰＣｌ₄、Ｒ−ＰＯＣｌ₂およびＲ₃ＰＣｌ₂［
ここで、Ｒは、場合により置換されていてもよいＣ₆−Ｃ₁₀−アリールまたは場
合により置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀−アルキルを表す］、式Ｒ’−ＣＯ−
Ｃｌ［式中、Ｒ’＝塩素、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルコキシ、Ｃ₆−Ｃ₁₀−アリールオキシ
、−Ｏ−ＣＣｌ₃、−ＣＯ−Ｃｌ、Ｎ、ＯおよびＳの群からのヘテロ原子を１か
ら３個有するＣ₅−Ｃ₁₁−ヘテロアリールオキシであり、ここで、前記アルコキ
シ、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシ基は場合により置換されていて
もよい］で表される酸クロライドおよびＳＯＣｌ₂などである。

【０００８】 前記酸クロライドは単独で活性を示す。特に触媒、例えばアミド（例えばジエ
チルホルムアミド）、アミンまたは有機燐化合物などの添加（ヨーロッパ特許出
願公開第９５ ６３７号を参照）を行う必要はない。

【０００９】 しかしながら、そのような本質的に公知の触媒を添加することも可能である。

【００１０】 また、あまり好適ではないが酸クロライドの混合物を用いることも可能である
。

【００１１】 更に、必要な酸クロライドをインサイチューで生じさせることも可能である。
例えば、Ｒ₃Ｐと塩素からか或はＲ₃Ｐ＝Ｏと塩素化剤、例えばＰＣｌ₃、ホスゲ
ンまたはＳＯＣｌ₂などからＲ₃ＰＣｌ₂を生じさせることができる。

【００１２】 更に、単離した４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンを用いることができる
ばかりでなくまた４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンを含有する反応混合物
（例えば４−クロロ−６−メトキシピリミジンの開裂に由来する）を用いること
も可能である。本発明に従って用いるべき酸クロライドを計量して４−クロロ−
６−メトキシピリミジンの開裂で得た反応混合物に直接添加してもよい。

【００１３】 本発明の方法では酸クロライドを４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジン１モ
ル当たり一般に少なくとも１モル用いる。この量は好適には１から３モルである
。

【００１４】 適切な溶媒は、原則として、実施すべき反応に悪影響を与えない溶媒である。
その例は、脂肪族溶媒、例えばアルカン類、シクロアルカン類およびハロゲノア
ルカン類など、芳香族溶媒、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、クロロベン
ゼン、ベンゾトリフルオライド、ｐ−クロロベンゾトリフルオライドおよびアニ
ソールなどであるが、更に、場合により、前記脂肪族および芳香族溶媒をニトリ
ル、例えばアセトニトリルおよびベンゾニトリルなど、Ｎ含有溶媒、例えばジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ラクタムおよび環状尿素など、そし
て幅広く多様な種類のエーテルおよびポリエーテルなどに置き換えることも可能
である。液状の酸クロライドを好適に過剰量で用いる時には溶媒を用いなくても
よい。

【００１５】 本発明の方法は、例えば０から２００℃、好適には２０から１７５℃、特に好
適には３０から１５０℃の範囲の温度で実施可能である。圧力は重要でない。こ
れは例えば０．１から５０バール、好適には０．５から５バールであってもよい
。特に大気圧が好適である。

【００１６】 本発明の方法は多様な態様で実施可能であり、例えばバッチ式、半バッチ式ま
たは連続的に実施可能である。１つの可能な手順は下記の通りである：４−クロ
ロ−６−ヒドロキシピリミジンを適宜溶媒と一緒に酸クロライドに添加する。次
に、それを所望温度で４，６−ジクロロピリミジンへの変換が実質的または完全
に起こるまで撹拌してもよい。また、前記酸クロライドを計量して溶液の状態ま
たは懸濁液として４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンに添加することも可能
である。また他の手順も考えられ得る。

【００１７】 反応後に存在する反応混合物の処理は、例えば、生じた４，６−ジクロロピリ
ミジンを溶媒で抽出した後にその抽出液を蒸留することなどにより実施可能であ
る。また、反応後に存在する混合物に水を添加した後に４，６−ジクロロピリミ
ジンを取り出すことも可能である。また、完成した反応混合物の蒸留を行うか或
は最初にＣｌ₂／ＰＣｌ₃またはＰＣｌ₅による再塩素化を実施した後に蒸留を行
うことも可能である。また、他の態様および可能な処理も考えられ得る。

【００１８】 本発明の４，６−ジクロロピリミジンの製造方法は従来技術の方法に比べてか
なり簡潔である。触媒も助剤も用いる必要がなく、例えばアミド、有機燐化合物
、アミンまたは塩酸アミンなどを用いる必要もない。更に、液状の酸クロライド
を用いる場合には無溶媒で実施可能であり、それによって処理が非常に簡潔にな
る。

【００１９】 （実施例） 実施例１ 撹拌槽にクロロベンゼンを１００重量部、４−クロロ−６−ヒドロキシピリミ
ジンを１３．１重量部およびジクロロトリフェニルホスホランを３６．６重量部
入れた。次に、この混合物を撹拌しながら１００℃に加熱して、この温度で３時
間撹拌した。室温に冷却した後の反応混合物に４，６−ジクロロピリミジンが９
．９５重量％の含有量で入っていることをＨＰＬＣで確認した。従って、反応混
合物の最終重量が１４４．３重量部であることを考慮に入れると収率は理論値の
９６．７％であった。反応混合物に入っていることを確認した４−クロロ−６−
ヒドロキシピリミジンの量は痕跡量のみであった。

【００２０】 実施例２ 撹拌槽に塩化チオニルを１００重量部、トリフェニルホスフィンオキサイドを
３０重量部および４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンを２６．１重量部入れ
て撹拌しながら還流にまで加熱した。６時間後、反応を停止させて、室温に冷却
した後、反応混合物を１３０．１重量部得て、ＨＰＬＣで分析した。確認した４
，６−ジクロロピリミジンの含有量は２２．０４重量％であり、これは収率が理
論値の９９．２％であることに相当する。反応後の反応混合物に存在する４−ク
ロロ−６−ヒドロキシピリミジンの量は痕跡量のみであった。

【００２１】 実施例３ 撹拌槽にオキシ塩化燐を１３０重量部と４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジ
ンを２６．１重量部入れて撹拌しながら１００℃に加熱した。この反応は１００
℃で３０分後に完了した。室温に冷却した後の反応混合物の最終重量は１５２．
３重量部であった。それをＨＰＬＣで分析した結果、４，６−ジクロロピリミジ
ンの含有量は１９．２５％であることが分かり、これは収率が理論値の９８．４
％であることに相当する。

【００２２】 前記反応混合物を５０から６０℃で各場合とも１００重量部のメチルシクロヘ
キサンで５回抽出することで処理した。その抽出液を一緒にして真空下で蒸発さ
せた。固体状残留物が３０．８重量部残存した。これをＨＰＬＣで測定した時の
４，６−ジクロロピリミジン含有量は９５．８％であり、これは収率が理論値の
９９．０％であることに相当する。

【００２３】 実施例４ 実施例３と同様な手順に続いて冷却を行った結果として得た反応混合物の最終
重量は１５２．８重量部でありそしてＨＰＬＣで分析した４，６−ジクロロピリ
ミジンの含有量は１９．１８％であり、これは収率が理論値の９８．３％である
ことに相当する。

【００２４】 前記反応混合物にＰＣｌ₃を３３．０重量部添加して撹拌しながら８０℃に加
熱してこれに１４．２重量部の塩素ガスを１時間かけて送り込むことにより、そ
れの処理を行った。次に、オキシ塩化燐を最初に大気圧下で留出させた後、釜温
度（ｂｏｔｔｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）を６５℃以下にして穏やかな真空
（２００ミリバール）下で留出させた。次に、蒸留を１００ミリバール下で実施
した。４，６−ジクロロピリミジンを２７．８重量部の量で得たが、これの含有
量は９９．０％（ＨＰＬＣ）であった。このことは収率が理論値の９２．４％で
あることに相当する。

【００２５】 実施例５ １００重量部のジクロロフェニルホスフィンオキサイドと２０．０８重量部の
４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンを混合して撹拌しながら１００℃に加熱
した。撹拌を７時間後に止めて、この混合物を室温に冷却した。ＨＰＬＣ分析に
従って４，６−ジクロロピリミジンの含有量が１６．０４％で４−クロロ−６−
ヒドロキシピリミジンの含有量が３．０５％の反応混合物を１１６．０重量部得
た。このことは４，６−ジクロロピリミジンの収率が８１．２％で未反応の出発
材料が１７．６％であることに相当する。

【００２６】 実施例６ 撹拌槽にクロロベンゼンを１００重量部、４−クロロ−６−ヒドロキシピリミ
ジンを２６．１重量部およびジメチルホルムアミドを１０重量部入れた。この混
合物を撹拌しながら１００℃に加熱した後、これに９９重量部のホスゲンを一定
速度で４時間かけて送り込んだ。次に、残存するホスゲンを排出させる目的で窒
素を１００℃で１時間送り込んだ。室温に冷却することで反応混合物を１３０．
５重量部得た。この反応混合物をＨＰＬＣで分析した結果、４，６−ジクロロピ
リミジンが１９．８％であることが分かり、これは収率が理論値の８６．７％で
あることに相当する。

【００２７】 実施例７ 撹拌槽にクロロベンゼンを１１０重量部、４−クロロ−６−ヒドロキシピリミ
ジンを２６．１重量部および五塩化燐を４５．８重量部入れた。次に、この混合
物を撹拌しながら１００℃に加熱した。１００℃で１時間後、室温に冷却するこ
とで反応混合物を１７５．９重量部得た。それをＨＰＬＣで分析した結果、４，
６−ジクロロピリミジンの含有量が１６．６％であることが分かり、これは収率
が理論値の９８．０％であることに相当する。

【００２８】 実施例８ 撹拌槽にアセトニトリルを１００重量部、４−クロロ−６−メトキシピリミジ
ンを１４．５重量部および水を０．０３重量部入れた後、８０℃で撹拌しながら
これに３７重量部の塩化水素ガスを１０時間かけて送り込んだ。次に、ＨＰＬＣ
用サンプルを採取した。これは、４−クロロ−６−メトキシピリミジンがほとん
ど完全に反応して４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンが生じたことを示して
いた。このようにして得た反応混合物を８０℃で撹拌しながらこれに３０．７重
量部のオキシ塩化燐を一定添加速度で１時間かけて添加した。この混合物を１５
分間撹拌した後、真空下で濃縮した。その結果として褐色残留物を得、これを各
場合とも５重量部のメチルシクロヘキサンで３回抽出した。このメチルシクロヘ
キサン抽出液を一緒にして濃縮することで４，６−ジクロロピリミジンの淡いベ
ージュ色固体残留物を得た。最終重量は１４．２重量部でＨＰＬＣ含有量は９８
．９％であり、これは収率が理論値の９４．３％であることに相当する。

【００２９】 実施例９ 実施例８の過程を繰り返した。五塩化燐を３０．７重量部添加して１５分間撹
拌した後、２１重量部の五塩化燐を分割して加えた。次に、この混合物を３０分
間撹拌した後、実施例４に類似した様式で蒸留を完全に行った。ＨＰＬＣによる
含有量が９９．１％の４，６−ジクロロピリミジンを１３．９重量部得た。これ
は収率が理論値の９２．４％であることに相当する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クラウゼナー，アレクサンダー ドイツ・デー−50259プルハイム・シフゲ スベーク18 (72)発明者 シユテフアン，グイド ドイツ・デー−51519オーデンタール・イ ムヘルツオゲンフエルト52

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンを酸クロライドと反
   応させることを特徴とする４，６−ジクロロピリミジンの製造方法。
2. 【請求項２】 ＰＣｌ₃、ＰＯＣｌ₃、ＰＣｌ₅、Ｒ−ＰＣｌ₂、Ｒ−ＰＣｌ₄
   、Ｒ−ＰＯＣｌ₂およびＲ₃ＰＣｌ₂［ここで、Ｒは、場合により置換されていて
   もよいＣ₆−Ｃ₁₀−アリールまたは場合により置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₀−
   アルキルを表す］、式Ｒ’−ＣＯ−Ｃｌ［式中、Ｒ’＝塩素、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アル
   コキシ、Ｃ₆−Ｃ₁₀−アリールオキシ、−Ｏ−ＣＣｌ₃、−ＣＯ−Ｃｌ、Ｎ、Ｏお
   よびＳの群からのヘテロ原子を１から３個有するＣ₅−Ｃ₁₁−ヘテロアリールオ
   キシであり、ここで、前記アルコキシ、アリールオキシおよびヘテロアリールオ
   キシ基は場合により置換されていてもよい］で表される酸クロライドおよびＳＯ
   Ｃｌ₂を酸クロライドとして用いることを特徴とする請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 前記必要な酸クロライドをインサイチューで生じさせること
   を特徴とする請求項１および２記載の方法。
4. 【請求項４】 ４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンを単離形態または４
   −クロロ−６−ヒドロキシピリミジンを含有する反応混合物の形態で用いること
   を特徴とする請求項１から３記載の方法。
5. 【請求項５】 酸クロライドを４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジン１モ
   ル当たり少なくとも１モル用いることを特徴とする請求項１から４記載の方法。
6. 【請求項６】 脂肪族溶媒、芳香族溶媒、ニトリル、Ｎ含有溶媒、エーテル
   またはポリエーテルを溶媒として用いることを特徴とする請求項１から５記載の
   方法。
7. 【請求項７】 ０から２００℃の範囲の温度で実施することを特徴とする請
   求項１から６記載の方法。
8. 【請求項８】 ０．１から５０バールの範囲の圧力で実施することを特徴と
   する請求項１から７記載の方法。
9. 【請求項９】 ４−クロロ−６−ヒドロキシピリミジンを適宜溶媒と一緒に
   前記酸クロライドに添加することを特徴とする請求項１から８記載の方法。