WO2008117884A1 - トリクロロピリミジン化合物の製造方法 - Google Patents
トリクロロピリミジン化合物の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2008117884A1 WO2008117884A1 PCT/JP2008/056505 JP2008056505W WO2008117884A1 WO 2008117884 A1 WO2008117884 A1 WO 2008117884A1 JP 2008056505 W JP2008056505 W JP 2008056505W WO 2008117884 A1 WO2008117884 A1 WO 2008117884A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- dihydroxypyrimidine
- pyrimidine
- producing
- Prior art date
Links
- -1 trichloropyrimidine compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 186
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims abstract description 23
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 79
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 19
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- DUFGYCAXVIUXIP-UHFFFAOYSA-N 4,6-dihydroxypyrimidine Chemical compound OC1=CC(O)=NC=N1 DUFGYCAXVIUXIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- AUWPHGWEYHEAIG-UHFFFAOYSA-N 4,5,6-trichloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC(Cl)=C1Cl AUWPHGWEYHEAIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- JABRICWECQCINV-UHFFFAOYSA-N ON1CN=CC=C1O Chemical compound ON1CN=CC=C1O JABRICWECQCINV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010813 internal standard method Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NTSLROIKFLNUIJ-UHFFFAOYSA-N 5-Ethyl-2-methylpyridine Chemical compound CCC1=CC=C(C)N=C1 NTSLROIKFLNUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000005427 anthranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical class C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- WXDQGIUJXLECRN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC1=CC(O)=NC(CCBr)=N1 WXDQGIUJXLECRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOFXPSLZHCNTKU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzyl-1,3-oxazol-2-yl)-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC1=CC(O)=NC(C=2OC=C(CC=3C=CC=CC=3)N=2)=N1 IOFXPSLZHCNTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSWJPQQEXYUIAN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzyl-1,3-thiazol-2-yl)-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC1=CC(O)=NC(C=2SC=C(CC=3C=CC=CC=3)N=2)=N1 PSWJPQQEXYUIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLDNWGPOWHTTOS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-6-oxo-1h-pyrimidin-2-yl)-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CC1=NC(O)=CC(O)=N1 XLDNWGPOWHTTOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODBIBUTHMISLU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-6-oxo-1h-pyrimidin-2-yl)acetonitrile Chemical compound OC1=CC(O)=NC(CC#N)=N1 LODBIBUTHMISLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFADSCERPTWIB-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC1=CC(O)=NC(CCl)=N1 RQFADSCERPTWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSKKRTWBCQYQNB-UHFFFAOYSA-N 2-(fluoromethyl)-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC1=CC(O)=NC(CF)=N1 KSKKRTWBCQYQNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDRHAHXKLHJHG-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-ylmethyl)-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC1=CC(O)=NC(CC=2OC=CC=2)=N1 LMDRHAHXKLHJHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUUWGZVHBVTADV-UHFFFAOYSA-N 2-[(4,5,6-trichloropyrimidin-2-yl)methyl]-1,3-oxazole Chemical compound ClC1=C(Cl)C(Cl)=NC(CC=2OC=CN=2)=N1 LUUWGZVHBVTADV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIIWOOLHOLWMEC-UHFFFAOYSA-N 2-[(dibenzylamino)methyl]-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC1=CC(O)=NC(CN(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=N1 QIIWOOLHOLWMEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMRKKKHNGOZOLW-UHFFFAOYSA-N 2-[[di(propan-2-yl)amino]methyl]-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CC1=NC(O)=CC(O)=N1 VMRKKKHNGOZOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CJUPYQBHAOASDP-UHFFFAOYSA-N 4,5,6-trichloro-1-(1h-pyrrol-2-ylmethyl)-2h-pyrimidine Chemical compound ClC1=C(Cl)C(Cl)=NCN1CC1=CC=CN1 CJUPYQBHAOASDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHTVHNRARWTSSH-UHFFFAOYSA-N 4,5,6-trichloro-2-(4-nitrophenyl)pyrimidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=NC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=N1 BHTVHNRARWTSSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCADQIKQFEAOP-UHFFFAOYSA-N 4-[di(propan-2-yl)amino]phenol Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VVCADQIKQFEAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKZDSDVPROAIJH-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-(4,5,6-trichloropyrimidin-2-yl)-1,3-oxazole Chemical compound ClC1=C(Cl)C(Cl)=NC(C=2OC=C(CC=3C=CC=CC=3)N=2)=N1 HKZDSDVPROAIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPKMSBWOKAKLA-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC=N1 DBPKMSBWOKAKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical group CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBKXDVCRGHFVCR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-(1-methylimidazol-2-yl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CN1C=CN=C1C1=NC(O)=CC(O)=N1 WBKXDVCRGHFVCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXHAWZKRBBVARW-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC1=CC(O)=NC(CC=2NC=CN=2)=N1 MXHAWZKRBBVARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKVAIRHGKGWVMK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-(2-pentylphenyl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CCCCCC1=CC=CC=C1C1=NC(O)=CC(O)=N1 PKVAIRHGKGWVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONNRFCIYDLMXHO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-(4-propylphenyl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound C1=CC(CCC)=CC=C1C1=NC(O)=CC(O)=N1 ONNRFCIYDLMXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVELSBXWALYUPN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-(methoxymethyl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound COCC1=NC(O)=CC(O)=N1 AVELSBXWALYUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUBGUWAIJOAMJJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-(methylsulfanylmethyl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CSCC1=NC(O)=CC(O)=N1 KUBGUWAIJOAMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABGRUNQFZVWESH-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-(trichloromethyl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC1=CC(O)=NC(C(Cl)(Cl)Cl)=N1 ABGRUNQFZVWESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMGBKPNVGVAFEN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC1=CC(=O)NC(C(F)(F)F)=N1 AMGBKPNVGVAFEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWCWHQOEKQAVIA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-[3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propyl]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC1=CC(O)=NC(CC(C(F)(F)F)C(F)(F)F)=N1 PWCWHQOEKQAVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INZGPQPOYOLJOW-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methoxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound COC1=NC(O)=CC(O)=N1 INZGPQPOYOLJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDXDRUHQKVYKO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-phenyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC1=CC(=O)NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 WTDXDRUHQKVYKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPGQRQUNFRQUIF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-prop-2-enyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC1=CC(O)=NC(CC=C)=N1 FPGQRQUNFRQUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNFHHLGXELKKQX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-6-oxo-1h-pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound OC1=CC(O)=NC(C#N)=N1 MNFHHLGXELKKQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZKFMOMJNOUARI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC=1N=CNC(=O)C=1Cl VZKFMOMJNOUARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXFABVAPHSWFMD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound OC1=CC(Cl)=NC=N1 AXFABVAPHSWFMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFOUYQDJRBOZRD-UHFFFAOYSA-N SC1N(C(=CC=N1)O)O Chemical compound SC1N(C(=CC=N1)O)O QFOUYQDJRBOZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- HQXODYASXLBIOK-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-2-(4-hydroxy-6-oxo-1h-pyrimidin-2-yl)acetamide Chemical compound OC1=CC(O)=NC(CC(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=N1 HQXODYASXLBIOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005029 naphthylthio group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S* 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910001392 phosphorus oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus hexaoxide Chemical compound O1P(O2)OP3OP1OP2O3 VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003639 thymyl group Chemical group C1(=CC(C)=CC=C1C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
Definitions
- the present invention relates to a method for producing a triclonal pyrimidine compound.
- EP 826674 A1 and US 2004/92402 A1 disclose that triclo oral pyrimidine compounds are useful as pharmaceutical and agrochemical intermediates for psychotropic and herbicidal agents.
- the present invention is a.
- R represents a hydrogen atom; a halogen atom; a mercapto group; a cyano group; a nitro group; a halogen atom, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, or 3 to 8 carbon atoms.
- An alkyl group which may be substituted with at least one substituent selected from the group consisting of an amino group and a disubstituted rubamoyl group having 2 to 14 carbon atoms; an alkoxy group; an alkenyl group; an alkynyl group; -6 alkyl group, alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, cycloalkyl group having 5 to 6 carbon atoms, halogen atom, alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms, carbon number 2 to 1 4 disubstituted amino group, nitro group, An aryl group which may be substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a cyano group and a disubstituted rubamoyl group having 2 to 14 carbon atoms; or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms , A benzyl group, 6 to 10 carbon atoms, a halogen atom,
- dihydropyrimidine compounds (1) From the group consisting of dihydroxypyrimidine compounds (hereinafter abbreviated as dihydropyrimidine compounds (1)), sulfuryl chloride, hydrogen chloride, thionyl chloride, phosgene, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride and phosphorus trichloride.
- Formula (2) characterized by reacting at least one selected chlorinating agent in the presence of an organic base
- triclonal pyrimidine compound (2) A method for producing a triclonal pyrimidine compound represented by formula (hereinafter abbreviated as triclonal pyrimidine compound (2));
- a reaction between a dihydroxypyrimidine compound represented by the formula (1) and a saltysulfuryl An obtained reaction mixture or a treated product thereof and at least one chlorinating agent selected from the group consisting of hydrogen chloride, thionyl chloride, phosgene, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride and phosphorus trichloride, The method for producing a triclonal pyrimidine compound as described in 1> above, which is reacted in the presence of an organic base;
- ⁇ 6> The method for producing a trichloropyrimidine compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 5> above, wherein the chlorinating agent is phosphorus oxychloride;
- halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
- alkyl group examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-propyl group, an isobutyl group, sec Examples thereof include linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as —butyl group, tert —butyl group, n-pentyl group, and n-hexyl group.
- alkyl groups include halogen atoms, cycloalkyl groups having 3 to 6 carbon atoms, aryl groups having 6 to 14 carbon atoms, heteroaryl groups having 3 to 8 carbon atoms, alkoxy groups having 1 to 3 carbon atoms, carbon It consists of an alkylthio group having 1 to 3 primes, an arylthio group having 6 to 14 carbon atoms, a cyano group, a nitro group, a disubstituted amino group having 2 to 14 carbon atoms and a disubstituted rubamoyl group having 2 to 14 carbon atoms. It may be substituted with at least one substituent selected from the group described above.
- Examples of the halogen atom are the same as those described above.
- Examples of the cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms include cyclopropyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group and the like.
- Examples of the aryl group having 6 to 14 carbon atoms include a phenyl group, a naphthyl group, an anthranyl group, and a phenanthryl group.
- heteroaryl group having 3 to 8 carbon atoms examples include pyrrolyl, furyl, chenyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyridazyl, pyrimidyl, benzofuryl, indolyl, quinolyl Group, quinazolyl group, purine group and the like.
- alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms include a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group.
- Examples of the alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms include a methylthio group, an ethylthio group, and a propylthio group.
- Examples of arylthio groups having 6 to 14 carbon atoms include phenylthio groups and naphthylthio groups.
- Examples of the disubstituted amino group having 2 to 14 carbon atoms include a dimethylamino group, a jetylamino group, a diisopropylamino group, a diphenylamino group, a dibenzylamino group, and a methylbenzilamino group.
- disubstituted carbamoyl group having 2 to 14 carbon atoms examples include dimethylcarbamoyl group, jetylcarbamoyl group, dibenzylcarbamoyl group, benzylmethylcarbamoyl group and the like.
- alkyl group substituted with such a substituent examples include a bromomethyl group, a chloromethyl group, a odomethyl group, a fluoromethyl group, a trichloromethyl group, a 2-chloroethyl group, a 2-bromoethyl group, and a 2-chloroethyl group.
- Difluoromethyl group trifluoromethyl group, 2,3-dichlorodichloro group, 2,2-(ditrifluoromethyl) ethyl group, cyclopropylmethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, benzyl group, 1— Naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, 2-anthranylmethyl group, N-pyrrolylmethyl group, 2-furylmethyl group, 2-phenylmethyl group, 2-oxazolylmethyl group, 3-isoxazolylmethyl group Group, 2-thiazolylmethyl group, 2-imidazolylmethyl group, 4-pyridylmethyl group, 4-pyridazi Methyl, 2 - pyrimidylmethyl group, 2-base Nzofuriru methyl group, 3 - indolylmethyl group, 2-quinolylmethyl group, 2-Kinazorirumechiru group, 7-Prylmethyl group, Meth
- Alkoxy groups include linear or branched carbon such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, etc. Examples of the alkoxy group include 1 to 6.
- alkenyl group examples include alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms such as vinyl group, 2-propenyl group, 2-butenyl group, 2-pentenyl group, 2-hexenyl group, and aryl group.
- alkynyl group examples include alkynyl groups having 2 to 4 carbon atoms such as propargyl group and 1-butene-3-yl group.
- aryl groups include aryl groups having 6 to 14 carbon atoms such as phenyl, naphthyl, and anthranyl groups.
- Such aryl groups include alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl groups having 2 to 4 carbon atoms, cycloalkyl groups having 5 to 6 carbon atoms, halogen atoms, alkoxy groups having 1 to 3 carbon atoms, and 2 to 4 carbon atoms. Substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a disubstituted amino group having 2 to 14 carbon atoms, a nitro group, a cyano group, and a disubstituted rubamoyl group having 2 to 14 carbon atoms. May be.
- Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group.
- Examples of the alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms include vinyl group, 2-propenyl group, 2-butenyl group, and aryl group.
- Examples of the cycloalkyl group having 5 to 6 carbon atoms include a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
- the xy group include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, and an isopropoxy group.
- the alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms include a propargyl group and a 1-butene-3-yl group.
- the halogen atom, the disubstituted amino group having 2 to 14 carbon atoms and the disubstituted carbamoyl group having 2 to 14 carbon atoms are the same as those described above.
- aryl groups substituted with such substituents include 2-tolyl group, 3-tolyl group, 4-tolyl group, 2-ethylphenyl group, 4-ethylphenyl group, 2-propylphenyl group, and 4-propyl.
- Heteroaryl groups include pyrrolyl, furyl, chenyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyridazyl, pyrimidyl, benzofuryl, indolyl, quinolyl, quinazolyl, prill And a heteroaryl group having 3 to 8 carbon atoms such as a pyrimidyl group, a thymyl group, a cytosyl group, an adenyl group and a guanyl group.
- heteroaryl groups are alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, benzyl groups, and 6 to 1 carbon atoms.
- aryl group halogen atom, alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, nitro group, cyano group and And may be substituted with at least one substituent selected from the group consisting of a disubstituted amino group having 2 to 14 carbon atoms.
- Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a t tert -butyl group.
- Examples of the aryl group having 6 to 10 carbon atoms include a phenyl group and a naphthyl group.
- Examples of the halogen atom, the alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, and the disubstituted amino group having 2 to 14 carbon atoms are the same as those described above.
- heteroaryl group substituted with such a substituent examples include 1-methyl-2-pyryl group, 1-tert-butyl-2-pyrrolyl group, 3-methyl-2-furyl group, 3-methyl-2 —Chenyl group, 4-methyl—2-year-old xazolyl group, 4-isopropyl-2-oxazolyl group, 4-tert-butyl group, 4-year-old xazolyl group, 4-benjirou, 2-year-old xazolyl group, 4--hue Two-roof 2-year-old xazolyl group, 4-mononaphthyl-2-oxazolyl group, 4-methyl-2-thiazolyl group, 4-one isopropyl-1-2-thiazolyl group, 4-one benzil 2-thiazolyl group, 1-methyl-2-imidazolyl Group, 1-benzyl-2-imidazolyl group, 4-dimethylamino-2-pyridyl group, 4-jetylamino-2-pyridy
- Examples include 9-adenyl group, 8-fluoro-9-guanyl group, 8-methoxy-9-guanyl group, and 8-dimethylamino-9-guanyl group.
- Dihydroxypyrimidine compounds (1) include 4,6-dihydroxypyrimidine, 2-chloromethyl-4,6-dihydroxypyrimidine, 2-fluoromethyl-4,6-dihydroxypyrimidine, 2-trichloromethyl-4,6-dihydroxypyrimidine, 2 — (2-Chloroethyl) 1,4,6-Dihydroxypyrimidine, 2-— (2-Bromoethyl) — 4,6-Dihydroxypyrimidine, 2-Difluoromethyl-1,4,6-Dihydroxypyrimidine, 2-Trifluoromethyl-4, 6-dihydroxypyrimidine, 2- [2,2-di (trifluoromethyl) ethyl] —4,6-dihydroxypyrimidine, 2-cyclohexylmethyl-1,4-6-dihydroxypyrimidine, 2-benzyl-1,4,6-dihydroxy Pyrimidine, 2— (1-Naphtylmethyl) 1,6-Dihydroxypyrimidine, 2 (2-Anthranylmethyl) 1,4-6-d
- dihydroxypyrimidine compound (1) a commercially available product may be used, or a product produced according to a known method may be used.
- sulfuryl chloride a commercially available product is usually used.
- the amount of sulfuryl chloride used is usually 1 mol or more per 1 mol of the dihydroxypyrimidine compound (1), and there is no particular upper limit. A large excess amount may be used also as a solvent.
- Pyrimidine compound (1) 1. 1 to 4 moles per mole The
- the chlorinating agent at least one selected from the group consisting of hydrogen chloride, thionyl chloride, phosgene, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride and phosphorus trichloride is used, and phosphorus oxychloride is preferable.
- the chlorinating agent a commercially available product is usually used. The amount used varies depending on the type of chlorinating agent, but is usually 0.6 mol or more per 1 mol of the dihydroxypyrimidine compound (1), and there is no particular upper limit. When using a chlorinating agent that is liquid at the reaction temperature, a large excess of chlorinating agent may also be used as a solvent. Preferably, 1 to 4 mol of chlorinating agent is used per 1 mol of the dihydroxypyrimidine compound (1).
- organic bases examples include tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaniline, pyridine compounds such as 2-methyl-5-ethylpyridine, pyridine, etc., and tertiary amines are preferred. Triethylamine is more preferred.
- the organic base a commercially available one is usually used. The amount used is usually 2 mol or more per 1 mol of the dihydroxypyrimidine compound (1), and there is no particular upper limit, but preferably 2 to 4 per 1 mol of the dihydroxypyrimidine compound (1). Is a mole.
- the reaction is carried out by mixing the dihydroxypyrimidine compound (1), sulfuryl chloride, the chlorinating agent and the organic base, and the mixing order is not particularly limited.
- the reaction temperature is usually 5 0 to 1 3 0 ⁇ , preferably 6 5 to 1 0 0 ⁇ .
- the reaction time is usually 1 to 48 hours.
- the reaction may be carried out under normal pressure conditions or under pressurized conditions.
- the progress of the reaction can be confirmed by usual analysis means such as gas chromatography, high performance liquid chromatography, NMR, IR and the like.
- the triclonal pyrimidine compound (2) can be taken out by subjecting the resulting reaction mixture to conventional post-treatments such as concentration, extraction, and filtration.
- the extracted trifluoropyrimidine compound (2) may be further purified by ordinary purification means such as distillation, column chromatography, recrystallization and the like.
- the dihydroxypyrimidine compound (1) is reacted with salt sulfuryl, and the resulting reaction mixture or the treated product thereof is reacted with the chlorinating agent in the presence of an organic base.
- a method for producing a pyrimidine compound will be described.
- the reaction between the dihydroxypyrimidine compound (1) and sulfuryl chloride is usually carried out by mixing the two. Such a reaction is preferably carried out in the presence of an organic solvent.
- organic solvents include halogenated aromatic hydrocarbon solvents such as black benzene and dichlorobenzene, aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, heptane, and cyclohexane, dichloromethane, black mouth form, carbon tetrachloride, Examples thereof include halogenated aliphatic hydrocarbon solvents such as 1,2-dichloroethane, halogenated aromatic hydrocarbon solvents are preferable, and black-end benzene is more preferable. Two or more organic solvents may be mixed and used. The amount of the organic solvent used is not particularly limited, but is usually 100 parts by weight or less with respect to 1 part by weight of the dihydroxypyrimidine compound (1).
- the reaction temperature of the reaction between the dihydroxypyrimidine compound (1) and sulfuryl chloride is usually 0 to 100, preferably 20 to 6 O :. This reaction may be carried out under normal pressure conditions or under pressurized conditions.
- the progress of the reaction can be confirmed by ordinary analytical means such as gas chromatography, high performance liquid chromatography, NMR, IR.
- the mixing order of the dihydroxypyrimidine compound (1) and sulfuryl chloride is not particularly limited, but it is preferable to add salty sulfuryl to the dihydroxypyrimidine compound (1).
- the reaction mixture may be subjected to usual post-treatments such as washing, concentration, filtration, and crystallization to obtain a treated product containing the product, and the treated product is used in the next reaction. It may be used.
- the “processed product” may be a product isolated from the reaction mixture.
- the chlorinating agent at least one selected from the group consisting of hydrogen chloride, thionyl chloride, phosgene, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride and phosphorus trichloride is used, and phosphorus oxychloride is preferable.
- the chlorinating agent a commercially available product is usually used. The amount used is salt Although depending on the type of the priming agent, the amount is usually 0.6 mol or more per mol of the dihydroxypyrimidine compound (1), and there is no particular upper limit. When using a chlorinating agent that is liquid at the reaction temperature, a large excess of chlorinating agent may also be used as a solvent. Preferably, 1 to 4 mol of chlorinating agent is used with respect to 1 mol of the dihydroxypyrimidine compound (1).
- Examples of the organic base include tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropyledylamine, dimethylaniline, and pyridine compounds such as 2-methyl-15-ethylpyridine, pyridine, etc., and tertiary amines are preferred, and triedyramine.
- tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropyledylamine, dimethylaniline
- pyridine compounds such as 2-methyl-15-ethylpyridine, pyridine, etc.
- tertiary amines are preferred, and triedyramine.
- the amount used is usually 2 mol or more per 1 mol of the dihydroxypyrimidine compound (1), and there is no particular upper limit, but preferably 2 to 4 per 1 mol of the dihydroxypyrimidine compound (1). Is a mole.
- the reaction temperature obtained by reacting the dihydroxypyrimidine compound (1) with salt sulfuryl is usually from 50 to 1 30 T: 6 5 ⁇ ; I 0 0.
- the reaction may be carried out under normal pressure conditions or under pressurized conditions.
- the progress of the reaction can be confirmed by usual analysis means such as gas chromatography, high performance liquid chromatography, NMR, IR and the like.
- the reaction mixture obtained by reacting the dihydroxypyrimidine compound (1) and sulfuryl chloride or the reaction product thereof with the chlorinating agent is carried out by mixing the two in the presence of an organic base.
- an organic base Is not particularly limited.
- the reaction mixture obtained by reacting the dihydroxyrimidine compound (1) and the salty sulfuryl or the treated product and the chlorinating agent are mixed, and the organic base is added to the resulting mixture. .
- the triclonal pyrimidine compound (2) can be taken out by subjecting the resulting reaction mixture to conventional post-treatments such as concentration, extraction, and filtration.
- the extracted trifluoropyrimidine compound (2) may be further purified by ordinary purification means such as distillation, column chromatography, recrystallization and the like.
- Triclo oral pyrimidine compounds (2) include 4, 5, 6-triclo oral pyrimidine, 2-Chloromethyl- 4, 5, 6-Trichloro-oral pyrimidine, 2-Fluoromethyl- 4, 5, 6-Triclo-oral pyrimidine, 2-Trichloromethyl- 4, 5, 6-Triclo-oral pyrimidine, 2- (2-Chloroethyl) 1-4 , 5, 6-Trichloro oral pyrimidine, 2-Difluoromethyl —4, 5, 6-Trichloro oral pyrimidine, 2-Trifluoromethyl mono 4, 5, 6-Triclo oral pyrimidine, 2-cyclohexylmethyl mono 4, 5, 6-triclo-mouthed pyrimidine, 2-benzil 1,4,5, 6-triclo-mouthed pyrimidine, 2-— (1-naphthylmethyl) —4, 5, 6 —triclo-mouthed pyrimidine, 2 -— (2-anthranylmethyl) 1-4 , 5, 6-trichloropyrimidine, N-pyrrolylmethyl—
- the obtained organic layer was washed with 15 g of a 5% aqueous sodium hydroxide solution and further washed with 15 g of water.
- the obtained organic layer was concentrated to obtain 104.7 g of a solution containing 4,5,6-trichloropyrimidine.
- the solution was analyzed by high performance liquid chromatography—internal standard method. As a result, the content of 4,5,6-trichloropyrimidine was 3.7%, and the yield was 47%.
- a 4,5,6-triclomouth pyrimidine compound useful as a pharmaceutical and agrochemical intermediate can be obtained in high yield.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
式（１）（式中、Ｒは、水素原子等を表わす。）で示されるジヒドロキシピリミジン化合物と塩化スルフリルと、塩化水素、塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化リン、五塩化リンおよび三塩化リンからなる群から選ばれる少なくとも1つの塩素化剤とを、有機塩基の存在下に反応させることを特徴とする式（２）（式中、Ｒは上記と同一の意味を表わす。）で示されるトリクロロピリミジン化合物の製造方法。
Description
明 細 書 トリクロ口ピリミジン化合物の製造方法 技術分野
本発明は、 トリクロ口ピリミジン化合物の製造方法に関する。 背景技術
EP 826674 A1および US 2004/92402 A1には、 トリクロ口ピリミジン化合物が、 向 精神薬や除草剤の医農薬中間体として有用であることが開示されている。
かかるトリクロ口ピリミジン化合物の製造方法として、 Journal of Chemical Society, 3478 (1955) には、 4 , 6—ジヒドロキシピリミジンと塩ィ匕ヨウ素とを反応させて、 5— クロロー 4， 6—ジヒドロキシピリミジンを得、 得られた 5—クロ口一 4， 6—ジヒドロ キシピリミジンとォキシ塩化リンとを反応させる方法が記載されている。
US 2004/9240 A1には、 4， 6—ジヒドロキシピリミジンと塩酸を反応させて 4—ク ロロ一 6—ヒドロキシピリミジンを得、 得られた 4—クロ口一 6—ヒドロキシピリミジン とアンチホルミンとを反応させて 4 , 5—ジクロロ一 6—ヒドロキシピリミジンを得、 得 られた 4 , 5—ジクロロー 6—ヒドロキシピリミジンと塩化チォニルとを反応させる方法 が開示されている。 発明の開示
本発明は、
< 1 > 式 （1 )
で示されるジヒドロキシピリミジン化合物 （以下、 ジヒドロピリミジン化合物 （1 ) と略 記する。） と塩化スルフリルと、 塩化水素、 塩化チォニル、 ホスゲン、 ォキシ塩化リン、 五塩化りンおよび三塩化リンからなる群から選ばれる少なくとも 1つの塩素化剤とを、 有 機塩基の存在下に反応させることを特徴とする式 （2 )
(式中、 Rは上記と同一の意味を表わす。）
で示されるトリクロ口ピリミジン化合物 （以下、 トリクロ口ピリミジン化合物 （2 ) と略 記する。） の製造方法；
< 2 > 式 （1 ) で示されるジヒドロキシピリミジン化合物と塩ィ匕スルフリルとを反応さ
せ、 得られた反応混合物またはその処理物と、 塩化水素、 塩化チォニル、 ホスゲン、 ォキ シ塩化リン、 五塩化リンおよび三塩化りンからなる群から選ばれる少なくとも 1つの塩素 化剤とを、 有機塩基の存在下に反応させる前項ぐ 1 >に記載のトリクロ口ピリミジン化合 物の製造方法；
< 3 > 有機塩基が、 卜リエチルァミンである前項 < 1 >または < 2 >に記載のトリクロ 口ピリミジン化合物の製造方法；
< 4 > 式（1 )で示されるジヒドロキシピリミジン化合物と塩化スルフリルとの反応を、 有機溶媒の存在下に実施する前項 < 2 >に記載のトリクロ口ピリミジン化合物の製造方 法；
< 5 > 有機溶媒が、 クロ口ベンゼンである前項 < 4 >に記載のトリクロ口ピリミジン化 合物の製造方法；
< 6 > 塩素化剤が、 ォキシ塩化リンである前項 < 1〉〜< 5 >のいずれかに記載のトリ クロ口ピリミジン化合物の製造方法；
< 7 > Rが、 水素原子である前項ぐ 1 >〜< 6 >のいずれかに記載のトリクロ口ピリミ ジン化合物の製造方法；等を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
まず、 ジヒドロキシピリミジン化合物 （1 ) について説明する。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、 アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—プチ ル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t —ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へ キシル基等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数 1〜 6のアルキル基が挙げられる。
かかるアルキル基は、 ハロゲン原子、 炭素数 3 ~ 6のシクロアルキル基、 炭素数 6〜 1 4のァリール基、 炭素数 3〜 8のへテロァリ一ル基、 炭素数 1〜3のアルコキシ基、 炭 素数 1〜3のアルキルチオ基、 炭素数 6 ~ 1 4のァリールチオ基、 シァノ基、 ニトロ基、 炭素数 2 ~ 1 4の二置換アミノ基および炭素数 2〜1 4の二置換力ルバモイル基からな
る群から選ばれる少なくとも 1つの置換基で置換されていてもよい。
ハロゲン原子としては、 前記したものと同様のものが挙げられる。 炭素数 3 ~ 6のシ クロアルキル基としては、 シクロプロピル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等が 挙げられる。 炭素数 6〜1 4のァリール基としては、 フエニル基、 ナフチル基、 アントラ ニル基、 フエナントリル基等が挙げられる。 炭素数 3〜8のへテロアリール基としては、 ピロリル基、 フリル基、 チェニル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 チアゾリル 基、 イミダゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジル基、 ピリミジル基、 ベンゾフリル基、 イン ドリル基、 キノリル基、 キナゾリル基、 プリン基等が挙げられる。 炭素数 1〜3のアルコ キシ基としては、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基等が挙げられる。 炭素数 1〜3 のアルキルチオ基としては、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基等が挙げられ る。 炭素数 6 ~ 1 4のァリ一ルチオ基としては、 フエ二ルチオ基、 ナフチルチオ基等が挙 げられる。 炭素数 2〜1 4の二置換アミノ基としては、 ジメチルァミノ基、 ジェチルアミ ノ基、 ジイソプロピルアミノ基、 ジフエニルァミノ基、 ジベンジルァミノ基、 メチルベン ジルァミノ基等が挙げられる。 炭素数 2〜1 4の二置換カルパモイル基としては、 ジメチ ルカルバモイル基、 ジェチルカルバモイル基、 ジベンジルカルバモイル基、 ベンジルメチ ルカルバモイル基等が挙げられる。
かかる置換基で置換されたアルキル基の具体例としては、 ブロモメチル基、 クロロメ チル基、 ョードメチル基、フルォロメチル基、 トリクロロメチル基、 2—クロ口ェチル基、 2—ブロモェチル基、 2—ョ一ドエチル基、ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 2 , 3 —ジクロロプロピル基、 2 , 2— (ジトリフルォロメチル） ェチル基、 シクロプロ ピルメチル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基、 ベンジル基、 1—ナ フチルメチル基、 2—ナフチルメチル基、 2—アントラニルメチル基、 N—ピロリルメチ ル基、 2 —フリルメチル基、 2—チェニルメチル基、 2—ォキサゾリルメチル基、 3—ィ ソォキサゾリルメチル基、 2—チアゾリルメチル基、 2 —イミダゾリルメチル基、 4—ピ リジルメチル基、 4—ピリダジルメチル基、 2 —ピリミジルメチル基、 2—べンゾフリル メチル基、 3 —インドリルメチル基、 2—キノリルメチル基、 2—キナゾリルメチル基、
7—プリルメチル基、 メトキシメチル基、 2—メトキシェチル基、 エトキシェチル基、 2 —エトキシェチル基、 プロポキシメチル基、 2—プロポキシェチル基、 メチルチオメチル 基、 フエ二ルチオメチル基、 シァノメチル基、ニトロメチル基、 ジメチルァミノメチル基、 ジェチルァミノメチル基、 ジイソプロピルアミノメチル基、 ジフエニルァミノメチル基、 ジベンジルァミノメチル基、 メチルベンジルァミノメチル基、 ジメチルカルバモイルメチ ル基、 ジェチルカルバモイルメチル基、 ジベンジルカルバモイルメチル基、 ベンジルメチ ルカルバモイルメチル基等が挙げられる。
アルコキシ基としては、 メトキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 イソプロポキ シ基、 n—ブトキシ基、 イソブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 n—へキシルォキシ基 等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数 1〜 6のアルコキシ基が挙げられる。
アルケニル基としては、 ビニル基、 2—プロぺニル基、 2—ブテニル基、 2—ペンテ ニル基、 2—へキセニル基、 ァリル基等の炭素数 2〜 6のアルケニル基が挙げられる。
アルキニル基としては、 プロパルギル基、 1ーブテン— 3—ィル基等の炭素数 2〜4 のアルキニル基が挙げられる。
ァリール基としては、 フエニル基、 ナフチル基、 アントラニル基等の炭素数 6 ~ 1 4 のァリール基が挙げられる。
かかるァリール基は、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 2〜4のアルケニル基、 炭 素数 5〜6のシクロアルキル基、 ハロゲン原子、 炭素数 1 ~ 3のアルコキシ基、 炭素数 2 〜4のアルキニル基、 炭素数 2〜1 4の二置換アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基および炭素 数 2 ~ 1 4の二置換力ルバモイル基からなる群から選ばれる少なくとも 1つの置換基で置 換されていてもよい。
炭素数 1 ~ 6のアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t —プチル基等が挙げられる。 炭素数 2〜4のアルケニル基としては、 ビニル基、 2—プロ ぺニル基、 2—ブテニル基、 ァリル基等が挙げられる。 炭素数 5 ~ 6のシクロアルキル基 としては、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等が挙げられる。 炭素数 1 ~ 3のアルコ
キシ基としては、 メトキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 イソプロボキシ基等が挙 げられる。 炭素数 2〜4のアルキニル基としては、 プロパルギル基、 1ーブテン— 3—ィ ル基等が挙げられる。 ハロゲン原子、 炭素数 2〜1 4の二置換アミノ基および炭素数 2 ~ 1 4の二置換カルパモイル基としては、 前記したものと同様のものが挙げられる。
かかる置換基で置換されたァリール基の具体例としては、 2—トリル基、 3—トリル 基、 4一トリル基、 2—ェチルフエニル基、 4一ェチルフエニル基、 2—プロピルフエ二 ル基、 4一プロピルフエニル基、 2— t e r t —ブチルフエニル基、 4— t e r t—ブチ ルフエ二ル基、 2 , 4 , 6—トリー t e r t —ブチルフエニル基、 2—ペンチルフエ二ル 基、 4ースチリル基、 4一 （2—プロぺニル） フエニル基、 4一 （2—ブテニル） フエ二 ル基、 4—シクロへキシルフェニル基、 4ービフエニル基、 3—フルオロフェニル基、 3 —クロ口フエニル基、 ペン夕フルオロフェニル基、 4—メトキシフエ二ル基、 4—ェトキ シフエ二ル基、 4一 n—プロポキシフエニル基、 4—イソプロポキシフエニル基、 4一（2 一プロピニル） フエニル基、 4—ジメチルァミノフエニル基、 4ージェチルァミノフエ二 ル基、 4ージイソプロピルアミノフエ二ル基、 4ージフエニルァミノフエニル基、 4—ジ ベンジルァミノフエニル基、 4—メチルベンジルァミノフエニル基、 4—ニトロフエニル 基、 4—シァノフエニル基、 4一ジメチルカルバモイルフエ二ル基、 4一ジェチルカルバ モイルフエ二ル基、 4—ジベンジルカルバモイルフエ二ル基、 4—ベンジルメチルカルバ モイルフエ二ル基、 2—フルオロー 1 一ナフチル基、 2 _クロロー 1 一ナフチル基、 2— ニトロ一 1一ナフチル基、 1ーメチルー 2—アントラセニル基等が挙げられる。
ヘテロァリール基としては、 ピロリル基、 フリル基、 チェニル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 イミダゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジル基、 ピリ ミジル基、 ベンゾフリル基、 インドリル基、 キノリル基、 キナゾリル基、 プリル基、 ピリ ミジル基、 チミル基、 シトシル基、 アデニル基、 グァニル基等の炭素数 3 ~ 8のへテロア リール基が挙げられる。
かかるヘテロァリール基は、 炭素数 1〜4のアルキル基、 ベンジル基、 炭素数 6〜1
0のァリール基、 ハロゲン原子、 炭素数 1 ~ 3のアルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基およ
び炭素数 2〜 1 4の二置換ァミノ基からなる群から選ばれる少なくとも 1つの置換基で置 換されていてもよい。
炭素数 1〜4のアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピ ル基、 t e r t —ブチル基等が挙げられる。 炭素数 6〜1 0のァリール基としては、 フエ ニル基、 ナフチル基等が挙げられる。 ハロゲン原子、 炭素数 1〜3のアルコキシ基および 炭素数 2 ~ 1 4の二置換アミノ基としては、 前記したものと同様のものが挙げられる。
かかる置換基で置換されたへテロァリール基の具体例としては、 1ーメチルー 2—ピ 口リル基、 1一 t e r t—ブチル— 2—ピロリル基、 3—メチルー 2—フリル基、 3—メ チル— 2—チェニル基、 4—メチル—2—才キサゾリル基、 4—イソプロピル一 2—ォキ サゾリル基、 4 - t e r t一プチルー 2—才キサゾリル基、 4一べンジルー 2—才キサゾ リル基、 4—フエ二ルー 2—才キサゾリル基、 4一ナフチル— 2—ォキサゾリル基、 4— メチル—2—チアゾリル基、 4一イソプロピル一 2—チアゾリル基、 4一べンジルー 2— チアゾリル基、 1—メチルー 2—イミダゾリル基、 1—ベンジル— 2—イミダゾリル基、 4—ジメチルアミノー 2—ピリジル基、 4ージェチルァミノ一 2 ピリジル基、 4—ジィ ソプロピルァミノ— 2—ピリジル基、 4—ジベンジルァミノ一 2—ピリジル基、 4—メチ ルベンジルアミノー 2—ピリジル基、 4 , 6—ジフルオロー 2—ピリミジル基、 4 , 6— ジクロロ一 2—ピリミジル基、 4， 6—ジブロモ— 2—ピリミジル基、 4 , 6—ジョ一ド —2—ピリミジル基、 2—フルオロー 3—ベンゾフリル基、 2—メトキシー 3—べンゾフ リル基、 1 —メチルー 3—インドリル基、 1 —ベンジルー 3—インドリル基、 1—ベンジ ルー 2—フルオロー 3—インドリル基、 1 一ベンジル一 4—フルオロー 3—インドリル基、 1一べンジルー 5—フルオロー 3—インドリル基、 1—ベンジルー 5—メトキシー 3—ィ ンドリル基、 1 —ベンジル一 2—シァノ— 3—インドリル基、 1—ベンジル— 2—ニトロ 一 3—インドリル基、 5—フルオロー 2—キノリル基、 5—クロロー 2—キノリル基、 5 ーブロモー 2—キノリル基、 5—ョード— 2—キノリル基、 5 , 6—ジクロロー 2—キナ ゾリル基、 8—フルオロー 7—プリル基、 8—クロ口— 7—プリル基、 8—ブロモ—7— プリル基、 8—ョードー 7—プリル基、 8—シァノー 7—プリル基、 8—二トロー 7—プ
リル基、 6—フルオロー 1ーチミル基、 6—メトキシ— 1—チミル基、 6—ジメチルアミ ノー 1—チミル基、 6—ジベンジルァミノ— 1ーチミル基、 5—フルオローシトシル基、
8—フルオロー 9一アデニル基、 8—メトキシー 9一アデニル基、 8—ジメチルァミノ—
9—アデニル基、 8—フルオロー 9—グァニル基、 8—メトキシ— 9—グァニル基、 8— ジメチルアミノー 9—グァニル基等が挙げられる。
ジヒドロキシピリミジン化合物 （1) としては、 4， 6—ジヒドロキシピリミジン、 2—クロロメチルー 4， 6—ジヒドロキシピリミジン、 2—フルォロメチルー 4, 6—ジ ヒドロキシピリミジン、 2—トリクロロメチルー 4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 2— (2—クロロェチル） 一 4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 2— （2—ブロモェチル） ― 4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 2—ジフルォロメチル一 4, 6—ジヒドロキシピリミ ジン、 2—トリフルォロメチルー 4， 6—ジヒドロキシピリミジン、 2— [2， 2—ジ（ト リフルォロメチル） ェチル] —4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 2—シクロへキシルメ チル一 4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 2—ベンジル一 4， 6—ジヒドロキシピリミジ ン、 2— （1—ナフチルメチル） 一4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 2— (2—アント ラニルメチル） 一4， 6—ジヒドロキシピリミジン、 N—ピロリルメチル一4， 6—ジヒ ドロキシピリミジン、 2— (2—フリルメチル） —4， 6—ジヒドロキシピリミジン、 2 一 （2—チェニルメチル） —4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 2— （2—ォキサゾリル メチル） 一 4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 2— (2—イミダゾリルメチル） —4, 6 —ジヒドロキシピリミジン、 2— （4一ピリジルメチル） 一 4, 6—ジヒドロキシピリミ ジン、 2— (2—べンゾフリルメチル） 一4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 2— （3— インドリルメチル） 一 4， 6—ジヒドロキシピリミジン、 2— (7—プリルメチル） 一 4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 2—メトキシメチルー 4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 2- (2—メトキシェチル） 一4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 2—メチルチオメチル -4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 2—フエ二ルチオメチル一4， 6—ジヒドロキシピ リミジン、 2—シァノメチルー 4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 2—二トロメチル _4， 6—ジヒドロキシピリミジン、 2—ジメチルアミノメチルー 4, 6—ジヒドロキシピリミ
ジン、 2—ジイソプロピルアミノメチルー 4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 2—ジベン ジルァミノメチル—4， 6—ジヒドロキシピリミジン、 2—ジメチルカルバモイルメチル -4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 2—ジベンジルカルバモイルメチルー 4, 6—ジヒ ドロキシピリミジン、 2—メトキシ— 4， 6—ジヒドロキシピリミジン、 2—エトキシ一 4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 2—イソプロポキシ一4, 6—ジヒドロキシピリミジ ン、 2— （2—プロぺニル） —4， 6—ジヒドロキシピリミジン、 2— （1—ブテン— 3 —ィル） 一4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 4一トリル一 4， 6—ジヒドロキシピリミ ジン、 4—ェチルフエニル一 4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 4—プロピルフエ二ルー 4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 2， 4， 6—トリ— t e r t—ブチルフエニル一 4， 6—ジヒドロキシピリミジン、 2—ペンチルフエ二ルー 4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 4ースチリルー 4， 6—ジヒドロキシピリミジン、 4— (2—プロべニル） フエニル— 4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 4— (2—ブテニル） フエニル一 4, 6—ジヒドロキシピ リミジン、 4—シクロへキシルフェニル一4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 2— (4- ビフエ二ル） 一4， 6—ジヒドロキシピリミジン、 2— (3—フルオロフェニル） 一 4， 6—ジヒドロキシピリミジン、 2—ペン夕フルオロフェニル一4， 6—ジヒドロキシピリ ミジン、 2— (4—メトキシフエ二ル） 一4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 2— （4一 ジメチルァミノフエニル） 一 4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 2— （4—ジイソプロピ ルァミノフエニル） 一 4， 6—ジヒドロキシピリミジン、 2— (4—ニトロフエニル） 一 4， 6—ジヒドロキシピリミジン、 2— (4—シァノフエニル） 一 4, 6—ジヒドロキシ ピリミジン、 2— （4—ジメチルカルバモイルフエ二ル） 一4, 6—ジヒドロキシピリミ ジン、 2— (2—フルオロー 1一ナフチル） 一4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 2— (2 一二トロー 1一ナフチル） 一4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 2— (1—メチル—2— アントラセニル） 一4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 2— (1—メチル一 2—ピロリル） 一 4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 2— (3—メチル一2—フリル） 一4， 6—ジヒド ロキシピリミジン、 2— (3—メチル一2—チェニル） 一4, 6—ジヒドロキシピリミジ ン、 2— (4—メチル一2—ォキサゾリル） 一4， 6—ジヒドロキシピリミジン、 2— (4
一イソプロピル—2—ォキサゾリル） —4， 6—ジヒドロキシピリミジン、 2— （4一べ ンジルー 2—ォキサゾリル） —4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 2— (4—メチルー 2 —チアゾリル） 一 4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 2— (4—イソプロピル一 2—チア ゾリル） 一4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 2— (4—ベンジル— 2—チアゾリル） ― 4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 2— (1—メチル—2—イミダゾリル） —4, 6—ジ ヒドロキシピリミジン、 2— (4—ジメチルァミノ一 2—ピリジル） —4, 6—ジヒドロ キシピリミジン、 2— (4, 6—ジクロロー 2—ピリミジル） 一4, 6—ジヒドロキシピ リミジン、 2— (2—メトキシ一 3—べンゾフリル） 一 4， 6—ジヒドロキシピリミジン、 2 - (1—ベンジルー 2—フルオロー 3—インドリル） 一4, 6—ジヒドロキシピリミジ ン、 2— (5—フルオロー 2—キノリル） 一 4， 6—ジヒドロキシピリミジン、 2— (8 一フルオロー 7—プリル） 一4， 6—ジヒドロキシピリミジン、 2— (6—フルオロー 1 —チミル） 一4， 6—ジヒドロキシピリミジン、 2— (5—フルォロ—シトシル） 一4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 2— （8—メトキシ一 9—アデニル） 一4, 6—ジヒドロ キシピリミジン、 2— (8—ジメチルァミノ— 9—グァニル） 一4， 6—ジヒドロキシピ リミジン、 2—シァノ一4, 6—ジヒドロキシピリミジン、 2—二トロ一 4, 6—ジヒド ロキシピリミジン、 2—メルカプト一 4， 6—ジヒドロキシピリミジン等が挙げられる。
ジヒドロキシピリミジン化合物 （1) としては、 市販のものを用いてもよいし、 公知 の方法に従って製造したものを用いてもよい。
ジヒドロキシピリミジン化合物（1) と塩化スルフリルと、塩化水素、塩化チォニル、 ホスゲン、 ォキシ 化リン、 五塩化リンおよび三塩化リンからなる群から選ばれる少なく とも 1つの塩素化剤とを、 有機塩基の存在下に反応させて、 トリクロ口ピリミジン化合物 (2) を製造する方法について、 説明する。
塩化スルフリルとしては、 通常、 市販のものが用いられる。
塩化スルフリルの使用量は、 ジヒドロキシピリミジン化合物 （1) 1モルに対して、 通常 1モル以上であり、 その上限は特になく、 溶媒を兼ねて大過剰量を用いてもよいが、 好ましくは、 ジヒドロキシピリミジン化合物 （1) 1モルに対して、 1. 1〜4モルであ
る。
塩素化剤としては、 塩化水素、 塩化チォニル、 ホスゲン、 ォキシ塩化リン、 五塩化リ ンおよび三塩化リンからなる群から選ばれる少なくとも 1つが用いられるが、 ォキシ塩化 リンが好ましい。 塩素化剤としては、 通常、 市販のものが用いられる。 その使用量は、 塩 素化剤の種類により異なるが、 ジヒドロキシピリミジン化合物 （1 ) 1モルに対して、 通 常、 0 . 6モル以上であり、 その上限は特にない。 反応温度において液体である塩素化剤 を用いる場合は、 溶媒を兼ねて大過剰量の塩素化剤を用いてもよい。 好ましくは、 ジヒド ロキシピリミジン化合物 （1 ) 1モルに対して、 1〜4モルの塩素化剤が用いられる。
有機塩基としては、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァ ミン、 ジメチルァニリン等の 3級ァミン、 2 —メチル—5—ェチルピリジン、 ピリジン等 のピリジン化合物等が挙げられ、 3級ァミンが好ましく、 トリェチルァミンがより好まし い。 有機塩基としては、 通常、 市販のものが用いられる。 その使用量は、 ジヒドロキシピ リミジン化合物 （1 ) 1モルに対して、 通常 2モル以上であり、 その上限は特にないが、 好ましくは、 ジヒドロキシピリミジン化合物 （1 ) 1モルに対して、 2〜4モルである。
反応は、 ジヒドロキシピリミジン化合物 （1 ) と塩化スルフリルと塩素化剤と有機塩 基とを混合することにより実施され、 その混合順序は特に限定されない。
反応温度は、 通常 5 0 ~ 1 3 0 Τλ 好ましくは 6 5〜 1 0 0 Τである。
反応時間は、 通常 1 ~ 4 8時間である。
反応は、 常圧条件下で実施してもよいし、 加圧条件下で実施してもよい。 反応の進行 は、 ガスクロマトグラフィー、 高速液体クロマトグラフィー、 NM R、 I R等の通常の分 析手段により確認することができる。
反応終了後、 得られる反応混合物に、 濃縮、 抽出、 濾過等の通常の後処理を施すこと により、 トリクロ口ピリミジン化合物 （2 ) を取り出すことができる。 取り出したトリク ロロピリミジン化合物 （2 ) は、 蒸留、 カラムクロマトグラフィ、 再結晶等の通常の精製 手段により、 さらに精製してもよい。
続いて、 ジヒドロキシピリミジン化合物 （1 ) と塩ィ匕スルフリルとを反応させ、 得ら れた反応混合物またはその処理物と、前記塩素化剤とを、有機塩基の存在下に反応させて、 トリクロ口ピリミジン化合物を製造する方法について、 説明する。
ジヒドロキシピリミジン化合物 （1 ) と塩化スルフリルとの反応は、 通常、 その両者 を混合することにより実施される。 かかる反応は、 有機溶媒の存在下に実施することが好 ましい。 有機溶媒としては、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭 化水素溶媒、 ペンタン、 へキサン、 ヘプタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素溶媒、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化脂 肪族炭化水素溶媒等が挙げられ、 ハロゲン化芳香族炭化水素溶媒が好ましく、 クロ口ベン ゼンがより好ましい。 2種以上の有機溶媒を混合して用いてもよい。 有機溶媒の使用量は 特に限定されないが、 ジヒドロキシピリミジン化合物 （1 ) 1重量部に対して、 通常 1 0 0重量部以下である。
ジヒドロキシピリミジン化合物 （1 ) と塩化スルフリルとの反応の反応温度は、 通常 0 ~ 1 0 0で、 好ましくは 2 0〜6 O :である。 本反応は、 常圧条件下で実施してもよい し、 加圧条件下で実施してもよい。
反応の進行は、 ガスクロマトグラフィー、 高速液体クロマトグラフィー、 NMR、 I R等の通常の分析手段により確認することができる。
ジヒドロキシピリミジン化合物 （1 ) と塩化スルフリルの混合順序は特に限定されな いが、 ジヒドロキシピリミジン化合物 （1 ) に塩ィ匕スルフリルを加えることが好ましレ^ 反応終了後、 得られる反応混合物をそのまま次の反応に用いてもよいし、 該反応混合 物に、 洗浄、 濃縮、 濾過、 晶析等の通常の後処理を施して、 生成物を含む処理物を得、 該 処理物を次の反応に用いてもよい。 ここで、 「処理物」 は、 反応混合物から単離された生 成物であってもよい。
塩素化剤としては、 塩化水素、 塩化チォニル、 ホスゲン、 ォキシ塩化リン、 五塩化り ンおよび三塩化リンからなる群から選ばれる少なくとも 1つが用いられるが、 ォキシ塩化 リンが好ましい。 塩素化剤としては、 通常、 市販のものが用いられる。 その使用量は、 塩
素化剤の種類により異なるが、 ジヒドロキシピリミジン化合物 （1 ) 1モルに対して、 通 常、 0 . 6モル以上であり、 その上限は特にない。 反応温度において液体である塩素化剤 を用いる場合は、 溶媒を兼ねて大過剰量の塩素化剤を用いてもよい。 好ましくは、 ジヒド ロキシピリミジン化合物 （1 ) 1モルに対して、 1 ~ 4モルの塩素化剤が用いられる。
有機塩基としては、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルエヂルァ ミン、 ジメチルァニリン等の 3級ァミン、 2—メチル一 5—ェチルピリジン、 ピリジン等 のピリジン化合物等が挙げられ、 3級ァミンが好ましく、 トリエヂルァミンがより好まし レ^ 有機塩基としては、 通常、 市販のものが用いられる。 その使用量は、 ジヒドロキシピ リミジン化合物 （1 ) 1モルに対して、 通常 2モル以上であり、 その上限は特にないが、 好ましくは、 ジヒドロキシピリミジン化合物 （1 ) 1モルに対して、 2〜4モルである。
ジヒドロキシピリミジン化合物 （1 ) と塩ィ匕スルフリルとを反応させて得られる反応 混合物またはその処理物と塩素化剤との反応の反応温度は、 通常 5 0〜1 3 0 T：、 好まし くは 6 5〜； I 0 0でである。
反応は、 常圧条件下で実施してもよいし、 加圧条件下で実施してもよい。 反応の進行 は、 ガスクロマトグラフィー、 高速液体クロマトグラフィー、 NM R、 I R等の通常の分 析手段により確認することができる。
ジヒドロキシピリミジン化合物 （1 ) と塩化スルフリルとを反応させて得られる反応 混合物またはその処理物と塩素化剤との反応は、 有機塩基の存在下に、 両者を混合するこ とにより実施され、 混合順序は特に限定されない。 好ましくは、 ジヒドロキシ リミジン 化合物 （1 ) と塩ィ匕スルフリルとを反応させて得られる反応混合物またはその処理物と塩 素化剤とを混合し、 得られる混合物に有機塩基を加えていくことが好ましい。
反応終了後、 得られる反応混合物に、 濃縮、 抽出、 濾過等の通常の後処理を施すこと により、 トリクロ口ピリミジン化合物 （2 ) を取り出すことができる。 取り出したトリク ロロピリミジン化合物 （2 ) は、 蒸留、 カラムクロマトグラフィ、 再結晶等の通常の精製 手段により、 さらに精製してもよい。
トリクロ口ピリミジン化合物 （2 ) としては、 4 , 5 , 6—トリクロ口ピリミジン、
2—クロロメチルー 4, 5, 6—トリクロ口ピリミジン、 2—フルォロメチルー 4， 5, 6—トリクロ口ピリミジン、 2—トリクロロメチルー 4, 5, 6—トリクロ口ピリミジン、 2 - (2—クロロェチル） 一4, 5， 6—トリクロ口ピリミジン、 2—ジフルォロメチル —4, 5, 6—トリクロ口ピリミジン、 2—トリフルォロメチル一 4， 5, 6—トリクロ 口ピリミジン、 2—シクロへキシルメチル一4， 5， 6—トリクロ口ピリミジン、 2—べ ンジル一4, 5， 6—トリクロ口ピリミジン、 2— (1—ナフチルメチル） —4, 5， 6 —トリクロ口ピリミジン、 2— (2—アントラニルメチル） 一 4， 5, 6—トリクロロピ リミジン、 N—ピロリルメチル—4, 5, 6—トリクロ口ピリミジン、 2— (2—ォキサ ゾリルメチル） —4, 5, 6—トリクロ口ピリミジン、 2— (2—イミダゾリルメチル） -4, 5, 6—トリクロ口ピリミジン、 2— (4—ピリジルメチル） ー4， 5， 6—トリ クロ口ピリミジン、 2— (3—インドリルメチル） 一4, 5， 6—トリクロ口ピリミジン、 2 - (7—プリルメチル） 一4， 5, 6—トリクロ口ピリミジン、 2—メトキシメチル一
4, 5， 6—トリクロ口ピリミジン、 2— （2—メトキシェチル） 一4， 5, 6—トリク ロロピリミジン、 2—メチルチオメチル一4, 5, 6—トリクロ口ピリミジン、 2—フエ 二ルチオメチル一4， 5， 6—トリクロ口ピリミジン、 2—シァノメチル一4， 5， 6 - トリクロ口ピリミジン、 2—ニトロメチル一4， 5， 6—トリクロ口ピリミジン、 2—ジ メチルアミノメチル一 4, 5， 6—トリクロ口ピリミジン、 2—ジメチルカルバモイルメ チル— 4, 5， 6—トリクロ口ピリミジン、 2—ジベンジルカルバモイルメチルー 4， 5, 6—トリクロ口ピリミジン、 2—メトキシ一 4, 5， 6—トリクロ口ピリミジン、 2—ィ ソプロポキシ一4, 5, 6—トリクロ口ピリミジン、 2— （2—プロべニル） 一4， 5， 6—トリクロ口ピリミジン、 2— (1—ブテン一 3—ィル） 一4, 5, 6—トリクロロピ リミジン、 4一トリル一 4, 5， 6—トリクロ口ピリミジン、 4一ェチルフエ二ルー 4，
5, 6—トリクロ口ピリミジン、 4ースチリル一 4, 5, 6—トリクロ口ピリミジン、 4 — (2—ブテニル） フエ二ルー 4, 5, 6—トリクロ口ピリミジン、 2— (4—ビフエ二 ル） 一 4， 5， 6—トリクロ口ピリミジン、 2— (3—フルオロフェニル） 一4, 5， 6 —トリクロ口ピリミジン、 2—ペン夕フルオロフェニル一4, 5， 6—トリクロ口ピリミ
ジン、 2— (4—メトキシフエ二ル） 一 4, 5， 6—トリクロ口ピリミジン、 2— (4- ジメチルァミノフエニル） 一4, 5, 6—トリクロ口ピリミジン、 2— (4—ジイソプロ ピルアミノフエ二ル） 一4, 5, 6—トリクロ口ピリミジン、 2— (4—ニトロフエニル) —4， 5， 6—トリクロ口ピリミジン、 2— (4—シァノフエ二ル） 一 4, 5, 6—トリ クロ口ピリミジン、 2— （4—ジメチルカルバモイルフエ二ル） 一 4, 5， 6—トリクロ 口ピリミジン、 2— (2—フルオロー 1一ナフチル） 一4, 5, 6—トリクロ口ピリミジ ン、 2— (2—ニトロ一 1—ナフチル） 一4， 5， 6—トリクロ口ピリミジン、 2— (1 一メチル一 2—アントラセニル） 一4, 5， 6—トリクロ口ピリミジン、 2— (1—メチ ル一2—ピロリル） 一4, 5, 6—トリクロ口ピリミジン、 2— (3—メチル一2—フリ ル） -4, 5, 6—トリクロ口ピリミジン、 2— （3—メチル—2—チェニル） 一4， 5, 6—トリクロ口ピリミジン、 2— (4—メチル一2—ォキサゾリル） 一 4， 5， 6—トリ クロ口ピリミジン、 2— （4—イソプロピル一 2—ォキサゾリル） 一4， 5, 6—トリク ロロピリミジン、 2— （4—ベンジル— 2—ォキサゾリル） —4， 5， 6—トリクロロピ リミジン、 2— (4—メチル一 2—チアゾリル） —4, 5， 6—トリクロ口ピリミジン、 2 - (4一イソプロピル一 2—チアゾリル） 一4， 5, 6—トリクロ口ピリミジン、 2— (4—ベンジル一 2—チアゾリル） 一4, 5， 6—トリクロ口ピリミジン、 2— (1—メ チル— 2—イミダゾリル） 一 4, 5, 6—トリクロ口ピリミジン、 2— (4—ジメチルァ ミノー 2—ピリジル） 一4, 5, 6—トリクロ口ピリミジン、 2— (4， 6—ジクロロー 2—ピリミジル） 一 4， 5, 6—トリクロ口ピリミジン、 2— (2—メトキシ一 3—ベン ゾフリル） —4, 5， 6—トリクロ口ピリミジン、 2— （1—ベンジル一 2—フルオロー 3—インドリル） 一4， 5， 6—トリクロ口ピリミジン、 2— (5—フルォロ一 2—キノ リル） 一4, 5, 6—トリクロ口ピリミジン、 2— (8—フルオロー 7—プリル） —4, 5, 6—トリクロ口ピリミジン、 2— (6—フルオロー 1—チミル） 一4, 5, 6—トリ クロ口ピリミジン、 2— (5—フルォロ一シトシル） 一 4， 5, 6—トリクロ口ピリミジ ン、 2— (8—メトキシ一 9—アデニル） 一 4， 5, 6—トリクロ口ピリミジン、 2— (8 —ジメチルァミノ一 9ーグァニル） 一4, 5, 6—トリクロ口ピリミジン、 2—シァノー
4, 5, 6—トリクロ口ピリミジン、 2—メルカプト一 4， 5， 6—トリクロ口ピリミジ ン、 2—ニトロ一 4, 5, 6—トリクロ口ピリミジン等が挙げられる。 実施例
以下、 本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、 本発明はこれらの実施例に限 定されるものではない。 実施例 1
10 OmL 3つ口フラスコに、 4, 6—ジヒドロキシピリミジン 5. 0 gおよびォキ シ塩化リン 34. 2 gとを加えた。 得られた混合物を、 30でに調整した後、 塩化スルフ リル 12. 04 gを滴下した。 得られた混合物を同温度で 3時間保持した後、 トリェチル ァミン 9. 0 gを滴下した。 得られた混合物を 85でで16時間保持した。 得られた反応 混合物を、 室温まで冷却し、 トルエン 50 gを加えた。 さらに 40でに調整した温水を 2 5g加え、 有機層と水層に分離した。 得られた有機層を、 5%水酸化ナトリウム水溶液 1 5 gで洗浄し、 さらに、 水 15gで洗浄した。 得られた有機層を濃縮し、 4， 5， 6—ト リクロロピリミジンを含む溶液 104. 7gを得た。 該溶液を高速液体クロマトグラフィ —内部標準法にて分析したところ、 4, 5， 6—トリクロ口ピリミジンの含量は、 3. 7% であり、 収率は 47%であった。 実施例 2
100 OmL 4つ口フラスコに、 4, 6—ジヒドロキシピリミジン 89. 7 gおよび クロ口ベンゼン 179. 3gとを加えた。 得られた混合物を 40でに調整し、 塩化スルフ リル 129. 6 gを 1時間かけて滴下した。 得られた混合物を同温度で 6時間保持した。 得られた反応混合物に、 同温度でォキシ塩化リン 269. 9 gを加えた。 さらに、 トリェ チルァミン 178. l gを、 内温 40〜80でで 2時間かけて滴下した。 滴下終了後、 得 られた混合物を 83でで 10時間保持した。 得られた反応混合物を室温まで冷却した。
別の 1000mL4つ口フラスコに、 水 269. 0 gを加え、 40でに調整した。 そ こに、 得られた反応混合物を 30分かけて滴下した。 滴下中の内温は、 30〜50 であ つた。 ラヂォライト （登録商標） を用いて、 得られた混合物を濾過し、 得られた濾液を有 機層と水層に分離した。 水層をクロ口ベンゼン 44. 8 gで抽出し、 得られたクロ口ベン ゼン層と先に得た有機層とを混合レた。 混合後の有機層を水 44. 8 gで洗浄した後、 減 圧条件下で濃縮し、 黒色の油状物 169. 2 gを得た。 該油状物 高速液体クロマトグラ フィ一内部標準法にて分析したところ、 該油状物には 4， 5, 6—トリクロ口ピリミジン が 126. 9 g含まれていた。 収率は 86%であった。 実施例 3
100 OmL 4つ口フラスコに、 4, 6—ジヒドロキシピリミジン 90. O gとクロ 口ベンゼン 180. O gとを加えた。 得られた混合物を 4 O :に調整し、 塩化スルフリル 130. 0 gを 20分かけて滴下した。 得られた混合物を同温度で 8時間保持した。 得ら れた反応混合物に、 同温度でォキシ塩化リン 271. 0 gを 30分かけて滴下した。 さら に、 トリェチルァミン 178. 7 gを、 内温 40〜75"Cで 90分かけて滴下した。 滴下 終了後、 得られた混合物を 85でで 10時間保持した。 得られた反応混合物を 27 まで 冷却した後、 水 270. 0 gを 30分かけて滴下した。 滴下中の内温は 40〜 50でであ つた。 得られ 混合物を、 同温度で 1時間攪拌した後、 有機層と水層に分離した。 水層を クロ口ベンゼン 90. 0gで抽出し、 得られたクロ口ベンゼン層と先に得た有機層とを混 合した。 混合後の有機層を水 45. 0 gで洗浄し、 4, 5， 6—トリクロ口ピリミジンを 含む溶液 395. 6 gを得た。 該溶液を高速液体クロマトグラフィー内部標準法にて分析 したところ、該溶液には 4, 5, 6—トリクロ口ピリミジンが 119. 2 g含まれていた。 収率は 81 %であった。
得られた溶液 395. 6 gを 6. 7 kP aで濃縮し、 得られた油状物を 9 l^Zl. 3 kP aで蒸留し、 4， 5, 6—トリクロ口ピリミジン 104. 0 g (純度： 99. 6%) を得た。
産業上の利用可能性
本発明によれば、 医農薬中間体として有用な 4, 5, 6—トリクロ口ピリミジン化合 物を収率よく得ることができる。
Claims
請 求 の 範 囲
(式中、 Rは、 水素原子；ハロゲン原子；メルカプト基；シァノ基；ニトロ基；ハロゲン 原子、 炭素数' 3〜 6のシクロアルキル基、 炭素数 6〜1 4のァリール基、 炭素数 3〜8の ヘテロァリール基、 炭素数 1 ~ 3のアルコキシ基、 炭素数 1〜3のアルキルチオ基、 炭素 数 6 ~ 1 4のァリ一ルチオ基、 シァノ基、 ニトロ基、 炭素数 2〜1 4の二置換アミノ基お よび炭素数 2〜1 4の二置換力ルバモイル基からなる群から選ばれる少なくとも 1つの置 換基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ基；アルケニル基；アルキニル基； 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 2〜4のアルケニル基、 炭素数 5〜 6のシクロアルキ ル基、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜3のアルコキシ基、 炭素数 2〜4のアルキニル基、 炭素 数 2〜1 4の二置換アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基および炭素数 2〜1 4の二置換力ルバ モイル基からなる群から選ばれる少なくとも 1つの置換基で置換されていてもよいァリー ル基；または、 炭素数 1〜4のアルキル基、 ベンジル基、 炭素数 6〜 1 0のァリール基、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜3のアルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基および炭素数 2〜1 4 の二置換アミノ基からなる群から選ばれる少なくとも 1つの置換基で置換されていてもよ いへテロァリール基を表わす。）
で示されるジヒドロキシピリミジン化合物と塩ィ匕スルフリルと、塩化水素、塩化チォニル、 ホスゲン、 ォキシ塩化リン、 五塩化リンおよび三塩化リンからなる群から選ばれる少なく とも 1つの塩素化剤とを、 有機塩基の存在下に反応させることを特徴とする式 （2 )
(式中、 Rは上記と同一の意味を表わす。）
で示されるトリクロ口ピリミジン化合物の製造方法。
2 . 式 （1 ) で示されるジヒドロキシピリミジン化合物と塩化スルフリルと を反応させ、 得られた反応混合物またはその処理物と、 塩化水素、 塩化チォニル、 ホスゲ ン、 ォキシ塩化リン、 五塩ィ匕リンおよび三塩化リンからなる群から選ばれる少なくとも 1 つの塩素化剤とを、 有機塩基の存在下に反応させる請求の範囲第 1項に記載のトリクロ口 ピリミジン化合物の製造方法。
3 . 有機塩基が、 トリェチルァミンである請求の範囲第 1項または第 2項に 記載のトリクロ口ピリミジン化合物の製造方法。
4. 式 （1 ) で示されるジヒドロキシピリミジン化合物と塩化スルフリルと の反応を、 有機溶媒の存在下に実施する請求の範囲第 2項に記載のトリクロ口ピリミジン 化合物の製造方法。
5 . 有機溶媒が、 クロ口ベンゼンである請求の範囲第 4項に記載のトリクロ 口ピリミジン化合物の製造方法。
6 . 塩素化剤が、 ォキシ塩化リンである請求の範囲第 1項または第 2項に記 載のトリクロ口ピリミジン化合物の製造方法。
7 . Rが、 水素原子である請求の範囲第 1項または第 2項に記載のトリクロ 口ピリミジン化合物の製造方法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12/532,683 US8158787B2 (en) | 2007-03-28 | 2008-03-26 | Process for producing trichloropyrimidine compound |
| CN2008800097955A CN101646657B (zh) | 2007-03-28 | 2008-03-26 | 三氯嘧啶化合物的制造方法 |
| EP08739618A EP2128141A4 (en) | 2007-03-28 | 2008-03-26 | PROCESS FOR PRODUCING TRICHLOROPYRIMIDINE COMPOUND |
| IL201011A IL201011A0 (en) | 2007-03-28 | 2009-09-17 | Process for producing trichloropyrimidine compound |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007-083954 | 2007-03-28 | ||
| JP2007083954 | 2007-03-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2008117884A1 true WO2008117884A1 (ja) | 2008-10-02 |
Family
ID=39788612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/JP2008/056505 WO2008117884A1 (ja) | 2007-03-28 | 2008-03-26 | トリクロロピリミジン化合物の製造方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8158787B2 (ja) |
| EP (1) | EP2128141A4 (ja) |
| JP (1) | JP2008266316A (ja) |
| CN (1) | CN101646657B (ja) |
| IL (1) | IL201011A0 (ja) |
| TW (1) | TW200902504A (ja) |
| WO (1) | WO2008117884A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102250016B (zh) * | 2011-05-19 | 2012-11-07 | 绍兴文理学院 | 一种4,5,6-三氯嘧啶的制备方法 |
| KR20230133944A (ko) * | 2017-03-16 | 2023-09-19 | 가부시키가이샤 한도오따이 에네루기 켄큐쇼 | 유기 화합물, 발광 소자, 발광 장치, 전자 기기, 및 조명 장치 |
| CN109776426B (zh) * | 2019-03-18 | 2022-03-01 | 河南中医药大学 | 一种利用紫外光催化反应制备2,4-二氯-5-氟嘧啶的方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997030965A1 (en) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Shionogi & Co., Ltd. | PROCESS FOR THE PREPARATION OF α-ALKOXYPHENYLACETIC ACID DERIVATIVES |
| JPH09263563A (ja) * | 1996-01-23 | 1997-10-07 | Ube Ind Ltd | プロトカテキュアルデヒドの製法 |
| JPH10500668A (ja) * | 1994-03-25 | 1998-01-20 | ユニフェルジテイト・ヘント・ラボラトリウム・オルガニスヘ・ヘミー・ファクルテイト・ラントボウクンディヘ・エン・トゥヘパステ・ビオロヒスヘ・ウェテンスハッペン | β−アゴニストおよびβ−アンタゴニストの微量を検査するための分析方法 |
| EP0826674A1 (en) | 1995-04-03 | 1998-03-04 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Novel pyrimidine derivatives efficacious as psychotropic drug and process for the production thereof |
| JPH11236346A (ja) * | 1997-12-12 | 1999-08-31 | Clariant Gmbh | ３−クロロ−４− フルオロベンゾイルクロリドの製造方法 |
| US20040009240A1 (en) | 2001-07-11 | 2004-01-15 | Ranjitsinh Solanki | Herbal formulation |
| US20040092402A1 (en) | 2000-11-08 | 2004-05-13 | Takashi Kuragano | Pyrimidine derivatives and herbicides containing the same |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3431698A1 (de) * | 1984-08-29 | 1986-03-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 5,5-dichlor-4,5-dihydro-6-hydroxy-2-trichlormethyl-pyrimidin-4-on, ein verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
| US4642398A (en) * | 1986-01-06 | 1987-02-10 | Mallinckrodt, Inc. | Preparation of fluoronitrobenzene compounds in dispersion of potassium fluoride |
| US5696301A (en) * | 1996-01-23 | 1997-12-09 | Ube Industries, Ltd. | Process for preparing protocatechualdehyde |
| DE10226220A1 (de) * | 2002-06-13 | 2003-12-24 | Bayer Cropscience Ag | Verfahren zur Herstellung von 4,6-Dichlor-5-fluorpyrimidin |
| CN100497318C (zh) * | 2005-01-14 | 2009-06-10 | 上海华谊（集团）公司 | 2，4，6-三氯嘧啶的制备方法 |
| KR20090015076A (ko) | 2006-04-27 | 2009-02-11 | 스미또모 가가꾸 가부시키가이샤 | 불화칼륨 분산액 및 그것을 이용하는 불소 함유 유기 화합물의 제조 방법 |
-
2008
- 2008-03-25 TW TW097110483A patent/TW200902504A/zh unknown
- 2008-03-25 JP JP2008077976A patent/JP2008266316A/ja active Pending
- 2008-03-26 WO PCT/JP2008/056505 patent/WO2008117884A1/ja active Application Filing
- 2008-03-26 EP EP08739618A patent/EP2128141A4/en not_active Withdrawn
- 2008-03-26 US US12/532,683 patent/US8158787B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-03-26 CN CN2008800097955A patent/CN101646657B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-09-17 IL IL201011A patent/IL201011A0/en unknown
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10500668A (ja) * | 1994-03-25 | 1998-01-20 | ユニフェルジテイト・ヘント・ラボラトリウム・オルガニスヘ・ヘミー・ファクルテイト・ラントボウクンディヘ・エン・トゥヘパステ・ビオロヒスヘ・ウェテンスハッペン | β−アゴニストおよびβ−アンタゴニストの微量を検査するための分析方法 |
| EP0826674A1 (en) | 1995-04-03 | 1998-03-04 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Novel pyrimidine derivatives efficacious as psychotropic drug and process for the production thereof |
| JPH09263563A (ja) * | 1996-01-23 | 1997-10-07 | Ube Ind Ltd | プロトカテキュアルデヒドの製法 |
| WO1997030965A1 (en) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Shionogi & Co., Ltd. | PROCESS FOR THE PREPARATION OF α-ALKOXYPHENYLACETIC ACID DERIVATIVES |
| JPH11236346A (ja) * | 1997-12-12 | 1999-08-31 | Clariant Gmbh | ３−クロロ−４− フルオロベンゾイルクロリドの製造方法 |
| US20040092402A1 (en) | 2000-11-08 | 2004-05-13 | Takashi Kuragano | Pyrimidine derivatives and herbicides containing the same |
| US20040009240A1 (en) | 2001-07-11 | 2004-01-15 | Ranjitsinh Solanki | Herbal formulation |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| CHESTERFIELD, J. ET AL.: "Pyrimidines, Part VIII. Halogeno- and Hydrazino-pyrimidines.", JOURNAL OF CHEMICAL SOCIETY, 1955, pages 3478 - 3481, XP055353639 * |
| GERSHON, H. ET AL.: "Pyrimidines. IV. 2-, 5-, and 2,5-Substituted Chloropyrimidines", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTY, vol. 7, no. 6, 1964, pages 808 - 811 * |
| JOURNAL OF CHEMICAL SOCIETY, 1955, pages 3478 |
| LAROCK, R. C., COMPEREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS, 1999, pages 619 - 622 , 689-693 , 703 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL201011A0 (en) | 2010-05-17 |
| EP2128141A4 (en) | 2011-06-15 |
| TW200902504A (en) | 2009-01-16 |
| EP2128141A1 (en) | 2009-12-02 |
| CN101646657B (zh) | 2012-08-08 |
| CN101646657A (zh) | 2010-02-10 |
| US20100160630A1 (en) | 2010-06-24 |
| JP2008266316A (ja) | 2008-11-06 |
| US8158787B2 (en) | 2012-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101184734B (zh) | 治疗细胞增殖紊乱的化合物和方法 | |
| US8981115B2 (en) | Process for the synthesis of halogenated cyclic compounds | |
| KR100888408B1 (ko) | 아미노피리미딘 화합물의 제조 방법 | |
| US8558000B2 (en) | 4-pyridinone compounds and their use for cancer | |
| US8334381B2 (en) | Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of imatinib | |
| JP5406934B2 (ja) | ジアリールピリミジン非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤の合成方法 | |
| WO2006015842A1 (en) | 4-piperazinyl-pyrimidine compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor | |
| US20190284158A1 (en) | 4-((6-(2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation | |
| WO2008117884A1 (ja) | トリクロロピリミジン化合物の製造方法 | |
| US10160770B2 (en) | Method for preparing thienopyrimidine compound and intermediates used therein | |
| EP1200414B1 (en) | Process for the preparation of substituted pyrimidines | |
| US6559307B2 (en) | Process for the preparation of substituted pyrimidines | |
| JPH05239034A (ja) | 新規ジアミン類 | |
| JPH05279344A (ja) | Ｎ−５保護した２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンおよびその製造方法 | |
| JPH0447671B2 (ja) | ||
| JP2004501900A (ja) | 塩素化ピリミジンの製造法 | |
| WO2011021216A2 (en) | Improved process for the preparation of 4-(1,1-dimethylethyl)-n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)[2,2'-bipyrimidin]-4-yl]benzenesulfonamide | |
| US8124765B2 (en) | Synthesis of 4/5-pyrimidinylimidazoles via sequential functionalization of 2,4-dichloropyrimidine | |
| US20190276403A1 (en) | T-butyl 2-carbamothioyl-2-(3-(5-(4-cyanophenoxy)pyridin-2-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-3,3-difluoro-2-hydroxypropyl)hydrazine-1-carboxylate and processes of preparation | |
| JP6479486B2 (ja) | ４−アルコキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造方法 | |
| JP2000063377A (ja) | 置換ピリジンの製造方法 | |
| US20210380540A1 (en) | Process for the preparation of rilpivirine | |
| JPH0348905B2 (ja) | ||
| JP2000229949A (ja) | 含窒素ヘテロ環誘導体 | |
| JP2004505020A (ja) | 塩素化ピリミジンの合成 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 200880009795.5 Country of ref document: CN |
|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 08739618 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2008739618 Country of ref document: EP |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 201011 Country of ref document: IL |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 12532683 Country of ref document: US |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 6326/CHENP/2009 Country of ref document: IN |