KR100888408B1 - 아미노피리미딘 화합물의 제조 방법 - Google Patents

아미노피리미딘 화합물의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100888408B1
KR100888408B1 KR1020047000545A KR20047000545A KR100888408B1 KR 100888408 B1 KR100888408 B1 KR 100888408B1 KR 1020047000545 A KR1020047000545 A KR 1020047000545A KR 20047000545 A KR20047000545 A KR 20047000545A KR 100888408 B1 KR100888408 B1 KR 100888408B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
reaction
reacting
isopropyl
Prior art date
Application number
KR1020047000545A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20040030051A (ko
Inventor
마츠시타아키오
오다미즈호
가와치야스히로
치카준이치
Original Assignee
아스트라제네카 유케이 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스트라제네카 유케이 리미티드 filed Critical 아스트라제네카 유케이 리미티드
Publication of KR20040030051A publication Critical patent/KR20040030051A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100888408B1 publication Critical patent/KR100888408B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 (I) 양성자성 화합물 및 금속염 존재 하에 이소부티릴아세테이트 에스테르와 4-플루오로벤즈알데히드 및 우레아를 반응시키는 단계; (II) 상기 단계 (I)의 반응 생성물을 산화시키는 단계; (III) 상기 단계 (II)의 산화 생성물과 유기 설포닐 할라이드 또는 유기 설폰산 무수물을 반응시키는 단계; 및 (IV) 상기 단계 (III)의 반응 생성물과 N-메틸-N-메탄설폰아미드를 반응시키는 단계에 의해 하기 화학식 3의 2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)피리미딘 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 3
Figure 112004001312915-pct00035
[식 중, R은 히드로카르빌기이다]

Description

아미노피리미딘 화합물의 제조 방법{PREPARATION OF AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS}
본 발명은 하기 화학식 8의 아미노피리미딘 화합물의 제조 방법, 보다 구체적으로 하기 화학식 3의 2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)피리미딘 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112004001312915-pct00001
[식 중, R은 히드로카르빌기이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 알킬설포닐기, 또는 아릴설포닐기이다]
Figure 112008068180218-pct00036
[식 중, R은 히드로카르빌기를 나타낸다]
문헌[Bioorg. Med. Chem., 5, 437(1997)]에서는 하기 화학식으로 표시되는 2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)피리미딘 화합물을 콜레스테롤 강하제(HMG-CoA 리덕타제 억제제: S-4522)의 제조를 위한 중간 화합물로서 이용할 수 있다고 기재하고 있으며, 이 화합물은 현재 로수바스타틴의 칼슘염 또는 로수바스타틴 칼슘으로서 널리 알려져 있다.
Figure 112004001312915-pct00003
WO 01/04100은
메틸 이소부티릴아세테이트와 4-플루오로벤조니트릴을 반응시켜서 메틸 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타네이트를 제조하는 단계; 및
2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타네이트와, N-메틸메탄설폰아미드와 염화시아노겐의 반응에 의해 얻어지는 N-시아노-N-메틸메탄설폰아미드를 반응시켜서 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-(N-메탄설포닐-N-메틸아미노)피리미딘을 제조하는 단계
를 포함하는, 2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)피리미딘 화합물의 제조 방법을 기술한다.
총 수율(메틸 이소부티릴아세테이트 양 기준)이 45.5%라고 기재하고 있다.
WO 01/04100에 기재된 방법은 산업적 제조 공정에는 적합하지 않은데, 그 이유는 수율이 높지 않으며 출발 화합물 중 하나로서 독성의 염화시아노겐을 이용할 필요가 있기 때문이다.
따라서, 본 발명의 제1 목적은 2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)피리미딘 또는 이것의 유사 아미노피리미딘 화합물의 신규 제조 방법을 제공하는 것, 보다 구체적으로 보다 편리하게 및/또는 독성 화합물을 이용하지 않고 상기 화합물을 제공하는 신규 방법 및/또는 고수율 및/또는 고순도로 상기 화합물을 제공하는 신규 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 제2 목적은 2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)피리미딘 화합물 또는 산업적 제조 공정에서 유리하게 사용될 수 있는 상기 화합물의 유사 아미노피리미딘 화합물의 신규 제조 방법을 제공하는 것이다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 3의 2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)피리미딘의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 하기 화학식 1의 히드록시피리미딘 화합물과 하기 화학식 2의 유기 설포닐 할라이드, 또는 하기 화학식 2a의 유기 설폰산 무수물을 반응시키는 단계, 및
형성된 반응 생성물과 N-메틸-N-메탄설폰아미드를 반응시키는 단계를 포함한다.
화학식 3
Figure 112008068180218-pct00037
[식 중, R은 히드로카르빌기이다]
Figure 112004001312915-pct00005
[식 중, R은 상기한 바와 같다]
R'SO2X
[식 중, R'은 히드로카르빌기이고, X는 할로겐 원자이다]
(R'SO2)2O
[식 중, R'은 상기한 바와 같다]
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 히드록시피리미딘 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 4의 디히드로피리미디논 화합물을 산화시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 1의 히드록시피리미딘 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112004001312915-pct00006
[식 중, R은 히드로카르빌기이다]
본 발명은 또한 상기 화학식 4의 디히드로피리미디논 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 양성자성 화합물 및 금속염 존재 하에 하기 화학식 5의 이소부티릴아세테이트 에스테르와 4-플루오로벤즈알데히드 및 우레아를 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 4의 디히드로피리미디논 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112004001312915-pct00007
[식 중, R은 히드로카르빌기이다]
본 발명은 또한 하기 화학식 6의 2-치환 피리미딘 화합물과 하기 화학식 7의 아민 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 8의 아미노피리미딘 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 8
Figure 112004001312915-pct00008
[식 중, R은 히드로카르빌기이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 알킬설포닐기, 또는 아릴설포닐기이다]
Figure 112004001312915-pct00009
[식 중, R은 상기한 바와 같고, X는 할로겐 원자 또는 유기 설포닐옥시기이다]
Figure 112004001312915-pct00010
[식 중, R1 및 R2는 각각 상기한 바와 같다]
본 발명은 또한 하기 화학식 9의 할로게노피리미딘 화합물에 관한 것이다.
Figure 112004001312915-pct00011
[식 중, R은 히드로카르빌기이고, Hal은 할로겐 원자이다]
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 히드록시피리미딘 화합물과 할로겐화제를 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 9의 할로게노피리미딘 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 10의 유기 설포닐옥시피리미딘 화합물에 관한 것이다.
Figure 112004001312915-pct00012
[식 중, R 및 R'은 각각 독립적으로 히드로카르빌기이다]
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 히드록시피리미딘 화합물과 하기 화학식 2의 유기 설포닐 할라이드, 또는 하기 화학식 2a의 유기 설폰산 무수물을 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 10의 유기 설포닐옥시피리미딘 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 2
R'SO2X
[식 중, R'은 히드로카르빌기이고, X는 할로겐 원자이다]
화학식 2a
(R'SO2)2O
[식 중, R'은 상기한 바와 같다]
본 발명은 또한
(I) 양성자성 화합물 및 금속염 존재 하에 상기 화학식 5의 이소부티릴아세테이트 에스테르와 4-플루오로벤즈알데히드 및 우레아를 반응시키는 단계;
(II) 상기 단계 (I)의 반응 생성물을 산화시키는 단계;
(III) 상기 단계 (II)의 산화 생성물과 상기 화학식 2의 유기 설포닐 할라이드 또는 상기 화학식 2a의 유기 설폰산 무수물을 반응시키는 단계; 및
(IV) 상기 단계 (III)의 반응 생성물과 N-메틸-N-메탄설폰아미드를 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 3의 2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)피리미딘의 제조 방법에 관한 것이다.
전술한 방법에서, 단계 (III) 및 (IV)는 동일한 반응 혼합물 중에서 연속적으로 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 3의 2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)피리미딘의 대표 적인 제조 방법은 다음과 같이 개략적으로 나타낼 수 있다.
Figure 112008068180218-pct00038
상기 반응식의 각 단계를 아래에서 더 상세히 설명한다.
단계 (I)
단계 (I)에서는, 하기 화학식 5의 이소부티릴아세테이트 에스테르와 4-플루오로벤즈알데히드 및 우레아를 양성자성 화합물 및 금속염 존재 하에 반응시킨다.
화학식 5
Figure 112004001312915-pct00014
[식 중, R은 히드로카르빌기이다]
본 발명의 반응에 사용되는 화합물의 화학식에서 R로 표시되는 히드로카르빌기(즉, 탄화수소기)는 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵 틸, 옥틸, 노닐, 또는 데실, 보다 구체적으로 탄소 원자수가 1∼6인 알킬기 및 특히 탄소 원자수가 1∼4인 알킬기; 시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실; 아랄킬기, 예컨대 벤질, 페닐에틸, 또는 페닐프로필; 또는 아릴기, 예컨대 페닐 또는 메틸페닐일 수 있다. 히드로카르빌기는 n-형태, iso-형태 및 tert-형태와 같은 임의의 이성질체 형태를 취할 수 있다. 히드로카르빌기는 치환기가 해당 반응에 영향을 주지 않는다면 하나 이상의 치환기를 보유할 수 있다.
양성자성 화합물은 무기산 또는 이것의 염, 예컨대 염산, 황산, 황산수소칼륨, 황산수소나트륨, 질산 또는 인산; 유기설폰산, 예컨대 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 또는 p-브로모벤젠설폰산; 유기 카르복실산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 또는 벤조산; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올일 수 있다. 양성자성 산, 예컨대 염산, 황산, p-톨루엔설폰산 및 아세트산이 바람직하다. 가장 바람직한 것은 황산이다. 양성자성 화합물은 단독으로 또는 병용 사용될 수 있다.
양성자성 화합물은 이소부티릴아세테이트 에스테르 1 mol당 바람직하게는 0.01∼3 mol, 보다 바람직하게는 0.1∼1 mol의 양으로 사용될 수 있다.
반응에 사용되는 금속염은 염화제1구리, 염화제2구리, 아세트산제2구리, 염화제2철, 염화제3철, 염화알루미늄, 브롬화제2니켈, 염화제4주석, 사염화티탄, 또는 브롬화마그네슘일 수 있다. 바람직한 것은 염화제1구리, 염화제2구리, 염화제3철 및 브롬화제2니켈이다. 가장 바람직한 것은 염화제1구리이다. 금속염은 결정수 를 함유할 수 있다. 금속염은 단독으로 또는 병용 사용될 수 있다.
금속염은 이소부티릴아세테이트 에스테르 1 mol당 바람직하게는 0.001∼5 mol, 보다 바람직하게는 0.01∼1 mol의 양으로 사용될 수 있다.
4-플루오로벤즈알데히드는 이소부티릴아세테이트 에스테르 1 mol당 바람직하게는 0.5∼10 mol, 보다 바람직하게는 0.9∼1.1 mol의 양으로 사용될 수 있다.
우레아는 이소부티릴아세테이트 에스테르 1 mol당 바람직하게는 0.5∼10 mol, 보다 바람직하게는 1.5∼2 mol의 양으로 사용될 수 있다.
반응은 용매 존재 또는 부재 하에 수행할 수 있다. 용매가 원하는 반응에 영향을 주지 않는 한 사용할 수 있는 용매에는 특별히 제한이 없다. 사용할 수 있는 용매의 예로는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로필 알콜, 이소프로필 알콜, n-부틸 알콜, 이소부틸 알콜, sec-부틸 알콜, 및 t-부틸 알콜; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 및 이소부티로니트릴; 할로겐화 지방족 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 및 사염화탄소; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 및 크실렌; 할로겐화 방향족 탄화수소, 예컨대 클로로벤젠; 및 니트로화 방향족 탄화수소, 예컨대 니트로벤젠을 들 수 있다. 바람직한 것은 메탄올, 에탄올, n-프로필 알콜, 이소프로필 알콜, n-부틸 알콜, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 아세토니트릴, 부티로니트릴, 이소부틸로니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 톨루엔, 크실렌, 및 클로로벤젠이다. 특히 바람직한 것은 메탄올, 에탄올, 및 이소프로필 알 콜이다. 용매는 단독으로 또는 병용 사용될 수 있다.
용매는 이소부티릴아세테이트 에스테르 1 mol당 바람직하게는 0.1∼10 리터, 보다 바람직하게는 0.3∼2 리터의 양으로 사용될 수 있다. 이 양은 반응 혼합물의 균질성 및 분산성에 따라 달라질 수 있다.
반응은 불활성 기체 대기 하에 양성자성 화합물 및 금속염 존재 하에 용매 중에서, 이소부티릴아세테이트 에스테르, 4-플루오로벤즈알데히드 및 우레아를 반응시켜서 수행한다. 반응은 바람직하게는 -10∼200℃의 온도, 보다 바람직하게는 30∼100℃의 온도에서 수행할 수 있다. 주변 압력에 대해서는 특별한 제한은 없다.
반응으로부터 얻어지는 생성물, 즉 화학식 4의 디히드로피리미디논 화합물은 통상적 방법, 예컨대 증류, 결정화, 재결정화, 및 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
단계 (II)
단계 (II)에서는, 화학식 4의 디히드로피리미디논 화합물, 즉 단계 (I)의 반응 생성물을 산화시켜서 화학식 1의 히드록시피리미딘 화합물을 얻는다.
산화(또는 탈수소화 산화)는 다양한 통상적 방식으로 수행할 수 있다. 바람직한 것은 질산을 이용한 산화인데, 그 이유는 이 산화 방법은 실시가 용이하고 반응 생성물의 후처리가 용이하기 때문이다.
질산은 화학식 4의 디히드로피리미디논 화합물 1 mol당 바람직하게는 1∼20 mol, 보다 바람직하게는 3∼15 mol의 양으로 사용될 수 있다. 질산은 바람직하게는 40∼80%, 보다 바람직하게는 50∼70%의 농도로 사용될 수 있다.
산화는 용매 존재 또는 부재 하에 수행할 수 있다. 용매가 원하는 반응에 영향을 주지 않는 한 사용할 수 있는 용매에는 특별히 제한이 없다. 바람직한 용매의 예로는 카르복실산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 및 부티르산을 들 수 있다. 용매는 단독으로 또는 병용 사용할 수 있다.
용매는 디히드로피리미디논 화합물 1 g당 바람직하게는 0.1∼7 ㎖, 보다 바람직하게는 0.5∼3 ㎖의 양으로 사용될 수 있다. 이 양은 반응 혼합물의 균질성 및 분산성에 따라 달라질 수 있다.
산화는 불활성 기체 대기 하에 용매 중에서 디히드로피리미디논 화합물과 질산을 반응시켜서 수행할 수 있다. 산화는 바람직하게는 -10∼100℃, 보다 바람직하게는 0∼50℃의 온도에서 수행할 수 있다. 주변 압력에 대해서는 특별히 제한은 없다. 아질산나트륨과 같은 반응 개시제를 반응계에 혼입시켜서 산화 속도를 가속시킬 수 있다.
반응으로부터 얻어지는 생성물, 즉 화학식 1의 히드록시피리미딘 화합물은 통상적 방법, 예컨대 증류, 결정화, 재결정화 및 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
단계 (III) 및 (IV)
단계 (III) 및 (IV)에서는, 화학식 1의 히드록시피리미딘 화합물, 즉 단계 (II)의 반응 생성물을 하기 화학식 2의 유기 설포닐 할라이드 또는 하기 화학식 2a의 유기 설폰산 무수물과 반응시키고, 형성된 반응 생성물을 N-메틸-N-메탄설폰아미드와 반응시킨다.
화학식 2
R'SO2X
화학식 2a
(R'SO2)2O
상기 화학식 2 및 2a에서, R'은 하나 이상의 치환기를 보유할 수 있는 히드로카르빌기이다. 히드로카르빌기의 예로는 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실, 보다 구체적으로 탄소 원자수가 1∼6인 알킬기 및 특히 탄소 원자수가 1∼4인 알킬기; 플루오르화 알킬기, 예컨대 트리플루오로메틸, 노나플루오로부틸, 트리데카플루오로헥실, 헵타데카플루오로옥틸, 및 운코사플루오로데실; 시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실; 아랄킬기, 예컨대 벤질, 페닐에틸, 및 페닐프로필; 및 비치환 또는 치환된 페닐 또는 나프틸기를 비롯한 아릴기, 예컨대 페닐, 나프틸, 톨릴, 크실릴, 메시틸, 트리이소프로필페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐, 및 니트로페닐을 들 수 있다. 따라서, 히드로카르빌기는 치환기가 관련 반응에 영향을 주지 않는다면 하나 이상의 치환기를 보유할 수 있다. 히드로카르빌기는 n-형태, iso-형태 및 tert-형태와 같은 이성질체 형태를 취할 수 있다. R'이 아릴인 경우에 R'에 대해 특히 적합한 기의 예로는 페닐 또는 나프틸기(특히 페닐)이 있으며, 이것은 비치환된 것이거나 또는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 보유한다. 치환기는, 예를 들어 탄소 원자수가 1∼4인 알킬, 탄소 원자수가 1∼4인 알콕시, 할로게노 및 니트로 중에서 독립적으로 선택할 수 있다.
화학식 2에서 X는 할로겐 원자, 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드이다.
설포닐 할라이드의 예로는 메탄설포닐 플루오라이드, 메탄설포닐 클로라이드, 에탄설포닐 클로라이드, 1-프로판설포닐 클로라이드, 2-프로판설포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄설포닐 플루오라이드, 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드, 노나플루오로부탄설포닐 플루오라이드, 트리데카플루오로헥산설포닐 플루오라이드, 헵타데카플루오로옥탄설포닐 플루오라이드, 운코사플루오로데칸설포닐 플루오라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, 1-나프탈렌설포닐 클로라이드, 2-나프탈렌설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 플루오라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드, 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드, p-메톡시벤젠설포닐 클로라이드, p-클로로벤젠설포닐 클로라이드, 및 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드를 들 수 있다. 바람직한 것은 트리플루오로메탄설포닐 플루오라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, 1-나프탈렌설포닐 클로라이드, 2-나프탈렌설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드, 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드, p-메톡시벤젠설포닐 클로라이드, 및 p-클로로벤젠설포닐 클로라이드이다. 특히 바람직한 것은 p-톨루엔설포닐 클로라이드, 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드, 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드, 및 p-메톡시벤젠설포닐 클로라이드이다.
설폰산 무수물의 예로는 메탄설폰산 무수물, 트리플루오로메탄설폰산 무수물, 벤젠설폰산 무수물, 및 p-톨루엔설폰산 무수물을 들 수 있다. 바람직한 것은 트리플루오로메탄설폰산 무수물, 벤젠설폰산 무수물, 및 p-톨루엔설폰산 무수물이다. 특히 바람직한 것은 트리플루오로메탄설폰산 무수물 및 p-톨루엔설폰산 무수물이다.
설포닐 할라이드 또는 설폰산 무수물은 히드록시피리미딘 화합물 1 mol당 바람직하게는 0.1∼20 mol, 보다 바람직하게는 0.5∼5 mol, 가장 바람직하게는 1∼2 mol의 양으로 사용될 수 있다.
후속 단계에서는, N-메틸메탄설폰아미드를 히드록시피리미딘 화합물 1 mol당 바람직하게는 0.1∼30 mol, 보다 바람직하게는 1∼5 mol의 양으로 사용할 수 있다.
단계 (III) 및 (IV)의 반응은 바람직하게는 염기 존재 하에 수행할 수 있다. 염기의 예로는 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨 및 탄산칼륨; 알칼리 금속 탄산수소염, 예컨대 탄산수소나트륨; 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨; 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 및 나트륨 t-펜톡시드; 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민, 트리이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 및 피리딘을 들 수 있다. 바람직한 것은 탄산나트륨, 탄산칼륨, 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 t-펜톡시드, 트리에틸아민, 및 피리딘이다. 특히 바람직한 것은 탄산칼륨, 나트륨 t-펜톡시드, 및 트리에틸아민이다. 가장 바람직한 것은 탄산칼륨 및 나트륨 t-펜톡시드이다. 염기는 단독으로 또는 병용 사용할 수 있다.
염기는 히드록시피리미딘 화합물 1 mol당 바람직하게는 0.1∼30 mol, 보다 바람직하게는 1∼5 mol의 양으로 사용할 수 있다. 염기 전량을 반응이 시작되기 전 에 반응계에 혼입시킬 수 있거나, 또는 염기를 반응이 시작된 후에 반응계에 나누어서 첨가할 수도 있다.
반응은 용매 존재 또는 부재 하에 수행할 수 있다. 용매가 반응에 영향을 주지 않는 한 사용 용매는 특별히 제한되지 않는다. 용매의 예로는 물; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 및 디에틸 케톤; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 및 부틸 아세테이트; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 및 프로피오니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리돈; 설폭시드, 예컨대 디메틸설폭시드; 우레아, 예컨대 N,N'-디메틸이미다졸리논을 들 수 있다. 바람직한 것은 아세톤, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 및 디메틸설폭시드이다. 특히 바람직한 것은 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 아세토니트릴이다. 가장 바람직한 것은 부틸 아세테이트 및 아세토니트릴이다. 용매는 단독으로 또는 병용 사용될 수 있다.
용매는 히드록시피리미딘 화합물 1 mol당 바람직하게는 0.01∼100 리터, 보다 바람직하게는 0.5∼5 리터의 양으로 사용할 수 있다. 이 양은 반응 혼합물의 균질성 및 분산성에 따라 달라질 수 있다.
반응은 불활성 기체 대기 하에 교반하면서 염기 존재 하에 용매 중에서 히드록시피리미딘 화합물과 유기 설포닐 할라이드 또는 설폰산 무수물을 반응시켜 수행할 수 있다. 염기는 나누어서 첨가할 수 있다. 반응은 바람직하게는 -30∼250℃, 보다 바람직하게는 0∼150℃의 온도에서 수행할 수 있다. 주변 압력에 대해서는 특 별히 제한이 없다.
반응으로부터 얻어지는 생성물, 즉 화학식 3의 2-(N-메틸-N-메탄카본설포닐아미노)피리미딘 화합물은 통상적 방법, 예컨대 증류, 결정화, 재결정화, 및 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
화학식 3의 2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)피리미딘 화합물 및 화학식 8의 다른 피리미딘 화합물은 하기 단계 (V) 및 (VI)에서 화학식 1의 히드록시피리미딘 화합물로부터 화학식 6의 2-치환 피리미딘 화합물을 중간체로 하여 제조할 수 있다.
Figure 112004001312915-pct00015
상기 화학식 8에서, R은 상기한 바와 같으며, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 알킬설포닐기, 또는 아릴설포닐기이다.
단계 (V)
단계 (V)에서는, 화학식 1의 히드록시피리미딘 화합물을 염소화제와 같은 할로겐화제, 하기 화학식 2의 유기 설포닐 할라이드, 또는 하기 화학식 2a의 유기 설 폰산 무수물과 반응시킨다.
화학식 2
R'SO2X
[식 중, R'은 상기한 바와 같다]
화학식 2a
(R'SO2)2O
[식 중, R'은 상기한 바와 같다]
할로겐화제의 예로는 옥시염화인 및 염화티오닐을 들 수 있다. 할로겐화제는 단독으로 또는 병용 사용될 수 있다.
할로겐화제는 히드록시피리미딘 화합물 1 mol당 바람직하게는 0.1∼50 mol, 보다 바람직하게는 1∼20 mol, 가장 바람직하게는 1.5∼10 mol의 양으로 사용될 수 있다.
유기 설포닐 할라이드 및 설폰산 무수물의 예로는 전술한 것들을 들 수 있다.
유기 설포닐 할라이드 또는 설폰산 무수물은 히드록시피리미딘 화합물 1 mol당 바람직하게는 0.1∼20 mol, 보다 바람직하게는 0.5∼5 mol, 가장 바람직하게는 1∼2 mol의 양으로 사용될 수 있다.
반응은 용매 존재 또는 부재 하에 수행할 수 있다. 용매는 반응에 영향을 주지 않는 한 특별히 제한되지는 않는다. 용매의 예로는 방향족 탄화수소, 예컨대 톨 루엔; 할로겐화 방향족 탄화수소, 예컨대 클로로벤젠; 니트로화 탄화수소, 예컨대 니트로벤젠; 할로겐화 지방족 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌 및 1,2-디클로로에탄; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드; 물(할로겐화에 대한 것은 아님); 니트릴, 에컨대 아세토니트릴 및 프로피오니트릴; 카르복실산 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디에틸 케톤; 및 에테르, 예컨대 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란을 들 수 있다. 바람직한 것은 부틸 아세테이트, 톨루엔, 염화메틸렌, 아세토니트릴, 클로로벤젠, 니트로벤젠, 및 N,N-디메틸포름아미드이다. 용매는 단독으로 또는 병용 사용될 수 있다.
용매는 히드록시피리미딘 화합물 1 mol당 바람직하게는 0.01∼10 리터, 보다 바람직하게는 0.1∼2 리터의 양으로 사용될 수 있다. 이 양은 반응 혼합물의 균질성 및 분산성에 따라 달라질 수 있다.
용매는 히드록시피리미딘 화합물 1 mol당 바람직하게는 0.1∼50 리터, 보다 바람직하게는 0.5∼2 리터의 양으로 설포닐 클로라이드 또는 설폰산 무수물을 이용하는 반응에 사용될 수 있다. 이 양은 반응 혼합물의 균질성 및 분산성에 따라 달라질 수 있다.
반응은 불활성 기체 대기 하에 교반하면서 용매 중에서 히드록시피리미딘 화합물과 할로겐화제를 반응시켜 수행할 수 있다. 반응은 바람직하게는 0∼200℃, 보다 바람직하게는 50∼120℃의 온도에서 수행할 수 있다. 주변 압력에 대해서는 특별히 제한이 없다.
반응은 불활성 기체 대기 하에 교반하면서 용매 중에서 히드록시피리미딘 화합물과 설포닐 할라이드 또는 설폰산 무수물을 반응시켜 수행할 수 있다. 반응은 바람직하게는 -30∼200℃, 보다 바람직하게는 0∼50℃의 온도에서 수행할 수 있다. 주변 압력에 대해서는 특별히 제한이 없다.
반응으로부터 얻어지는 생성물, 즉 2-치환 피리미딘 화합물, 예컨대 클로로피리미딘 화합물 또는 설포닐옥시피리미딘 화합물은 통상적 방법, 예컨대 증류, 결정화, 재결정화, 및 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
단계 (VI)
단계 (VI)에서는, 단계 (V)에서 제조된 2-치환 피리미딘 화합물, 예컨대 클로로피리미딘 화합물 또는 설포닐옥시피리미딘 화합물을 하기 화학식 7의 아민 화합물과 반응시킨다.
화학식 7
Figure 112004001312915-pct00016
[식 중, R1 및 R2는 각각 상기한 바와 같다]
R1 및 R2 기의 예로는 수소 원자, 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실; 알킬설포닐기, 예컨대 메탄설포닐; 및 아릴설포닐기, 예컨대 벤젠설포닐 및 p-톨루엔설포닐을 들 수 있다.
아민 화합물은 2-치환 피리미딘 화합물 1 mol당 바람직하게는 0.1∼30 mol, 보다 바람직하게는 1∼5 mol의 양으로 사용될 수 있다.
반응은 바람직하게는 염기 존재 하에 수행할 수 있다. 염기의 예로는 전술한 것들을 들 수 있다.
염기는 2-치환 피리미딘 화합물 1 mol당 바람직하게는 0.1∼30 mol, 보다 바람직하게는 1∼5 mol의 양으로 사용될 수 있다.
반응은 용매 존재 또는 부재 하에 수행할 수 있다. 용매는 반응에 영향을 주지 않는 한 특별히 제한되지는 않는다. 용매의 예로는 물; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 및 디에틸 케톤; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 및 부틸 아세테이트; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 및 프로피오니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리돈; 설폭시드, 예컨대 디메틸설폭시드; 우레아, 예컨대 N,N'-디메틸이미다졸리디논을 들 수 있다. 바람직한 것은 아세톤, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 및 디메틸설폭시드이다. 특히 바람직한 것은 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 아세토니트릴이다. 용매는 단독으로 또는 병용 사용될 수 있다.
용매는 2-치환 피리미딘 화합물 1 mol당 바람직하게는 0.01∼100 리터, 보다 바람직하게는 0.5∼5 리터의 양으로 사용할 수 있다. 이 양은 반응 혼합물의 균질성 및 분산성에 따라 달라질 수 있다.
반응은 불활성 기체 대기 하에 교반하면서 염기 존재 하에 용매 중에서 2-치환 피리미딘 화합물과 아민 화합물을 반응시켜 수행할 수 있다. 반응은 바람직하게 는 -20∼250℃, 보다 바람직하게는 25∼150℃의 온도에서 수행할 수 있다. 주변 압력에 대해서는 특별히 제한이 없다.
반응은 상 이동 촉매 존재 하에 두개의 별개의 액체 상으로 수행할 수 있다. 상 이동 촉매의 예로는 테트라메틸암모늄 클로라이드, 테트라메틸암모늄 브로마이드, 테트라에틸암모늄 플루오라이드, 테트라에틸암모늄 클로라이드, 테트라에틸암모늄 브로마이드, 테트라프로필암모늄 브로마이드, 테트라프로필암모늄 요오다이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 요오다이드, 테트라펜틸암모늄 브로마이드, 테트라헥실암모늄 브로마이드, 테트라헵틸암모늄 브로마이드, 테트라옥틸암모늄 브로마이드, 벤질디메틸테트라데실암모늄 클로라이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 페닐트리메틸암모늄 클로라이드, 페닐트리메틸암모늄 요오다이드, 및 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드를 들 수 있다. 바람직한 것은 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 요오다이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 및 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드이다. 가장 바람직한 것은 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 및 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드이다.
상 이동 촉매는 2-치환 피리미딘 화합물 1 mol당 0.01∼0.5 mol, 바람직하게는 0.05∼0.2 mol의 양으로 사용될 수 있다.
반응으로부터 얻어지는 생성물, 즉 화학식 3의 2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)피리미딘 화합물 또는 화학식 8의 다른 아미노피리미딘 화합물은 통상적 방법, 예컨대 증류, 결정화, 재결정화, 및 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
본 발명을 하기 비제한적 실시예를 통해 추가 설명한다.
[실시예 1] 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-3,4-2(1H)-디히드로피리미디논의 제조
교반기, 온도계 및 환류 냉각기가 구비된 500 ㎖ 용량의 유리 플라스크에 메틸 이소부티릴아세테이트 28.8 g(0.2 mol), 4-플루오로벤즈알데히드 24.8 g(0.2 mol), 우레아 21.0 g(0.35 mol), 염화제1구리 200 mg(2 mmol), 황산 2 ㎖ 및 메탄올 200 ㎖를 첨가하였다. 플라스크 내용물을 교반하면서 환류 하에 64∼65℃에서 24시간 동안 가열하여 반응을 수행하였다. 결정질 생성물이 침전되었다. 결정질 생성물을 여과지에 모아서 메탄올로 세척하여, 후술하는 특성을 지닌 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-3,4-2(1H)-디히드로피리미디논 49.7 g을 무색 결정질 생성물로서 얻었다. 수율은 85%(메틸 이소부티릴아세테이트 양 기준)였다.
m.p.: 223-225℃
UV λmax (CH3CN, nm) : 194.3, 278.6
IR (KBr, cm-1): 3296, 3229, 3137, 2963, 1685, 1629, 1504, 1225, 1097.
1H-NMR (DMSO-d6, δ(ppm)): 1.14 (6H, dd, J=6.8, 6.9Hz), 3.52 (3H, s), 4.0-4.2 (1H, m), 5.15 (1H, d, J=3.4Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.76 (1H, d, J=3.2Hz), 8.91 (1H, s).
HRMS: 292.1247 (이론치 (C15H17FN2O3(M+)) 292.1223)
[실시예 2] 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-3,4-2(1H)-디히드로피리미디논의 제조
염화제1구리 200 mg(2 mmol)을 염화제3철ㆍ헥사히드레이트 5.41 g(20 mmol)으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법을 반복하였다. 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-3,4-2(1H)-디히드로피리미디논 35.6 g을 얻었다. 수율은 61%(메틸 이소부티릴아세테이트 양 기준)였다.
[실시예 3] 4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘의 제조
교반기와 온도계가 구비된 50 ㎖ 용량의 유리 플라스크에 질산(60∼61%, sp.gr.: 1.38) 11 ㎖(144 mmol)를 첨가하였다. 질산에 실시예 1에서와 동일한 방식으로 제조한 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-3,4-2(1H)-디히드로피리미디논 4.00 g(13.7 mmol)을 천천히 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분간 반응시켰다. 반응이 완료된 후 포화 탄산수소나트륨 수용액 140 ㎖에 반응 혼합물을 넣어서 반응 혼합물을 중화시켰다. 그 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 액체 부분을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로부터 결정화시켰다. 결정질 생성물을 여과지에 모아서 톨루엔으로 세척하여, 후술하는 특성을 지닌 4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보 닐-피리미딘 3.64 g을 무색의 결정질 생성물로서 얻었다. 수율은 92%(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-3,4-2(1H)-디히드로피리미디논 양 기준)였다.
m.p.: 193℃ (분해됨)
UV λmax (CH3CN, nm) : 196.6, 243.2, 317.9
IR (KBr, cm-1) : 2991, 2887, 1717, 1653, 1589, 1433, 1280, 1223.
1H-NMR (DMSO-d6, δ(ppm)): 1.23 (6H, d, J=6.8Hz), 3.0-3.2 (1H, m), 3.56 (3H, s), 7.3-7.4 (2H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 12.25 (1H, brs).
HRMS: 290.1054 (이론치 (C15H15FN2O3 (M+)) 290.1067)
[실시예 4] 4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘의 제조
교반기와 온도계가 구비된 50 ㎖ 용량의 유리 플라스크에 실시예 1에서와 동일한 방식으로 제조한 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-3,4-2(1H)-디히드로피리미디논 2.92 g(10 mmol) 및 아세트산 5 ㎖를 첨가하였다. 이 혼합물에 질산(60∼61%, sp.gr.: 1.38) 3.74 ㎖(50 mmol)를 천천히 첨가하였다. 이 혼합물에 아질산나트륨 0.07 g(1 mmol)을 더 첨가하고, 실온에서 반응을 1시간 동안 수행하였다. 반응이 완료된 후 포화 탄산수소나트륨 수용액 50 ㎖에 반응 혼합물을 첨가하여 반응 혼합물을 중화시켰다. 그 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 액체 부분을 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로부터 결정화시켰다. 결정질 생성물을 여과지에 모아서 톨루엔으로 세척하여, 무색의 결정질 생성물로서 4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 2.61 g을 얻었다. 수율은 90%[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-3,4-2(1H)-디히드로피리미디논 양 기준]였다.
[실시예 5] 4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘의 제조
교반기와 온도계가 구비된 200 ㎖ 용량의 유리 플라스크에 질산(60∼61%, sp.gr.: 1.38) 54.0 g(735 mmol)을 첨가하였다. 질산에 실시예 1에서와 동일한 방식으로 제조한 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-3,4-2(1H)-디히드로피리미디논 30.6 g(105 mmol)을 천천히 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분간 반응시켰다. 반응이 완료된 후 반응 혼합물을 물 162 ㎖에 부었다. 포화 수산화나트륨 수용액(48 중량%) 61 g을 첨가하여 수성 혼합물을 중화시켜서 결정질 생성물을 침전시켰다. 여과에 의해 결정질 생성물을 모아 건조시켜서 무색의 결정질 생성물로서 4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 27.6 g을 얻었다. 수율은 91%[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-3,4-2(1H)-디히드로피리미디논 양 기준]였다.
[실시예 6] 4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘의 제조
교반기와 온도계가 구비된 2 L 용량의 유리 플라스크에 질산(60∼61%, sp.gr.: 1.38) 323.3 g(3.09 mol)을 넣었다. 그 후 진한 질산을 10℃로 냉각시켰다. 이 질산에 아질산염나트륨 2.36 g(34.2 mmol)을 첨가하고, 추가로 실시예 1에서와 동일한 방식으로 제조한 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-3,4-2(1H)-디히드로피리미디논 100 g(342 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 10∼12℃의 온도에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 반응 혼합물에 물 970 ㎖를 부었다. 그 후 수산화나트륨 수용액(48 중량%) 257 g을 첨가하여 수성 혼합물을 중화시켜서 결정질 생성물을 침전시켰다. 여과에 의해 결정질 생성물을 모아 건조시켜서 무색의 결정질 생성물로서 4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 93.3 g을 얻었다. 수율은 94%[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-3,4-2(1H)-디히드로피리미디논 양 기준]였다.
[실시예 7] 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)피리미딘의 제조
교반기, 온도계 및 환류 냉각기가 구비된 200 ㎖ 용량의 유리 플라스크에 4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 5.81 g(20 mmol), 탄산칼륨(아사히 유리(주)에서 시판, Lot No. 1111632, 입자 크기 분포: 75∼250 ㎛: 14%, 75 ㎛ 통과: 86%) 3.59 g(26 mmol), 및 부틸 아세테이트 40 ㎖를 첨가하였다. 이 혼합물에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 4.19 g(22 mmol)을 교반하면서 천천히 첨가하고, 반응을 40℃에서 4시간 동안 수행하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물에 N-메틸메탄설폰아미드 2.84 g(26 mmol) 및 탄산칼륨(상기한 것과 동일) 4.15 g(30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110∼125℃로 환류 하에 2시간 동안 가열하여 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물에 물 25 ㎖ 및 아세톤 20 ㎖를 첨가하고, 유기 액체 부분을 분리하였다. 유기 액체 부분을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조 유기 액체 부분을 여과하여 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄으로부터 결정화하여 연황색 결정질 생성물로서 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)피리미딘 6.58 g을 얻었다. 수율은 86%[4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 양 기준]였다.
[실시예 8] 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)피리미딘의 제조
교반기, 온도계 및 환류 냉각기가 구비된 1000 ㎖ 용량의 유리 플라스크에 4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 50.0 g(172 mmol), 나트륨 t-펜톡시드 20.8 g(189 mmol) 및 아세토니트릴 344 ㎖를 첨가하고, 형성된 혼합물을 0∼10℃에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 36.1 g(189 mmol)을 천천히 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 반응을 수행하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0∼10℃로 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물에 N-메틸메탄설폰아미드 28.2 g(258 mmol) 및 나트륨 t-펜톡시드 26.5 g(241 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0∼10℃에서 1시간 동안 유지시킨 다음 환류 하에 75∼82℃로 2시간 동안 가열하여 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물에 물 344 ㎖를 첨가하였다. 수성 혼합물을 0∼10℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하자 결정질 생성물이 침전되었다. 여과에 의해 결정질 생성물을 모아 건조시켜서 연황색 결정질 생성물로서 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)피리미딘 45.3 g을 얻었다. 수율은 68%[4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 양 기준]였다.
[실시예 9] 메틸 이소부티릴아세테이트, 4-플루오로벤즈알데히드 및 우레아로부터의 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)피리미딘의 제조
1) 교반기, 온도계 및 환류 냉각기가 구비된 200 L 용량의 유리 라이닝 반응 용기에 메틸 이소부티릴아세테이트 24.4 kg(169 mol), 4-플루오로벤즈알데히드 20.0 kg(161 mol), 우레아 16.9 kg(282 mol), 염화제1구리 0.2 kg(2 mol), 황산 3.0 kg 및 메탄올 80.4 kg을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 하에 64∼66℃로 20시간 동안 가열하여 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜서 결정질 생성물을 침전시켰다. 결정질 생성물을 여과지에 모아 메탄올로 세척하여 무색 결정질 생성물로서 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-3,4-2(1H)-디히드로피리미디논 43.4 kg을 얻었다.
2) 교반기 및 온도계가 구비된 200 L 용량의 유리 라이닝 반응 용기에 묽은 질산 62.5 kg(615.6 mol) 및 아질산나트륨 0.5 kg(6.8 mol)을 첨가하였다. 이 혼합물에 전술한 바와 같이 제조한 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-3,4-2(1H)-디히드로피리미디논 20.0 kg(68.4 mmol)을 냉각시키면서 천천히 첨가하였다. 형성된 혼합물을 저온(10℃)에서 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 수산화나트륨의 수성 메탄올 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 중화시켰다. 그 후 수산화나트륨 수용액을 혼합물에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 감압 하에 두어 메탄올을 증류시켰다. 잔류물에 아세톤 96.5 kg 및 물 96.5 kg을 첨가하였다. 그 후 아세트산을 첨가하여 수성 잔류물을 중화시켜서 결정질 생성물을 침전시켰다. 결정질 생성물을 여과지에 모은 다음 아세톤/물 혼합물로 세척하여 4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 17.9 kg을 얻었다.
3) 교반기, 온도계 및 환류 냉각기가 구비된 200 L 용량의 유리 라이닝 반응 용기에 전술한 바와 같이 제조한 4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 17.9 kg(62.0 mol), 부틸 아세테이트 107.7 kg, 탄산칼륨(아사히 유리(주)에서 시판, Lot No. 1111632, 입자 크기 분포: 75∼250 ㎛: 14%, 75 ㎛ 통과: 86%) 11.1 kg(80.3 mol), 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드 12.9 kg(67.7 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하여 반응을 수행하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물에 N-메틸메탄설폰아미드 8.8 kg(80.6 mol) 및 탄산칼륨 12.9 kg(93.3 mol)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 122∼125℃에서 3시간 동안 가열하여 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물에 아세톤 및 물을 첨가하고, 유기 액체 부분을 분리하였다. 그 후 유기 액체 부분을 수산화나트륨 수용액(3 중량%) 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세척하였다. 세척된 유기 액체 부분을 감압 하에 농축시켰다. 이소프로필 알콜 및 물을 잔류물에 첨가하여 결정질 생성물을 침전시켰다. 결정질 생성물을 여과지 상에서 여과하여 이소프로필 알콜로 세척하였다. 세척된 결정질 생성물 및 아세톤 85.7 kg을 교반기, 온도계 및 환류 냉각기가 구비된 200 L 용량의 유기 라이닝 반응 용기에 첨가하였다. 이 혼합물을 50∼55℃에서 교반하여 아세톤 중에 결정질 생성물을 용해시켰다. 불용성 물질을 라인 여과지를 사용하여 제거하였다. 그 후 물 58.3 kg을 용액에 첨가하여 결정질 생성물을 침전시켰다. 결정질 생성물을 여과지에 모은 다음 아세톤/물 혼합물로 세척하여 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)피리미딘 19.5 kg을 얻었다.
[실시예 10] 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘의 제조
교반기, 온도계 및 환류 냉각기가 구비된 25 ㎖ 용량의 유리 플라스크에 4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 1.00 g(3.43 mmol) 및 옥시염화인 3.4 ㎖(3.7 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 하에 100∼106℃에서 1.5시간 동안 가열하여 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음/물 혼합물에 부었다. 형성된 수성 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시켰다. 중화된 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 부분을 분리하고 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조된 에틸 아세테이트 부분을 여 과하고 감압 하에 농축시켜서, 후술하는 특성을 지닌 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 1.03 g을 무색의 결정질 생성물로서 얻었다. 수율은 97%[4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 양 기준]였다.
m.p.: 99-101℃
UV λmax (CH3CN, nm) 194.7, 276.5
IR (KBr, cm-1) 2980, 1728, 1542, 1508, 1227, 1086.
1H-NMR (DMSO-d6, δ(ppm)): 1.33 (6H, d, J=6.8Hz), 3.1-3.2 (1H, m), 3.76 (3H, s), 7.15 (2H, t, J=8.5Hz), 7.6-7.7 (2H, m).
HRMS: 308.0695 (이론치 (C15H14ClFN202(M+)) 308.0728)
[실시예 11] 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘의 제조
교반기, 온도계 및 환류 냉각기가 구비된 25 ㎖ 용량의 유리 플라스크에 4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 1.00 g(3.43 mmol), 염화티오닐 0.5 ㎖(3.9 mmol), 톨루엔 3.44 ㎖, 및 N,N-디메틸포름아미드 0.11 ㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하여 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음/물 혼합물에 부었다. 형성된 수성 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시켰다. 중화 된 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 부분을 분리하고 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조된 에틸 아세테이트 부분을 여과하고 감압 하에 농축시켜서 무색의 결정질 생성물로서 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 0.80 g을 얻었다. 수율은 76%[4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 양 기준]였다.
[실시예 12] 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)피리미딘의 제조
교반기, 온도계 및 환류 냉각기가 구비된 25 ㎖ 용량의 유리 플라스크에 N-메틸메탄설폰아미드 546 mg(5 mmol), 나트륨 t-펜톡시드 551 mg(5 mmol), 아세토니트릴 10 ㎖ 및 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 309 mg(1 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 하에 81∼82℃에서 3시간 동안 가열하여 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물에 물 10 ㎖를 첨가하고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 부분을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조된 에틸 아세테이트 부분을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(컬럼: 와코 겔 C-200, 용출액: 헥산/에틸 아세테이트(부피비 = 2:1))로 정제하였다. 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)피리미딘 339 mg을 얻었다. 수율은 89%[2-클로로-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 양 기준]였다.
[실시예 13] 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-메탄설포닐옥시피리미딘의 제조
100 ㎖ 용량의 유리 플라스크에 4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 10.0 g(34.3 mmol), 트리에틸아민 5.22 g(58.5 mmol), 및 아세토니트릴 34 ㎖를 첨가하였다. 플라스크 내 혼합물을 얼음조에서 0∼5℃로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드 5.12 g(44.7 mmol)을 첨가하고 형성된 혼합물을 20∼25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물에 물 60 ㎖를 첨가하였다. 수성 반응 혼합물을 톨루엔으로 추출하고, 톨루엔 부분을 분리하였다. 톨루엔 부분을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조된 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 결정화하여, 후술하는 특성을 지닌 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-메탄설포닐옥시피리미딘 11.3 g을 무색의 결정질 생성물로서 얻었다. 수율은 89%[4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 양 기준]였다.
m.p.: 11O-111℃
UV λmax (CH3CN, nm) 193.7, 276.8
IR (KBr, cm-1): 2980, 1724, 1562, 1391, 1250, 1175, 1079, 971.
1H-NMR (CDCl3, δ(ppm)): 1.33 (6H, d, J=6.6HZ), 3.20 (1H, m), 3.60 (3H, s), 7.1-7.2 (2H, s), 7.6-7.8 (2H, m).
HRMS: 368.0842 (이론치 (C15H17FN205S (M+)) 368.0892)
[실시예 14] 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-(p-톨루엔설포닐옥시)피리미딘의 제조
200 ㎖ 용량의 유리 플라스크에 4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 27.6 g(95.1 mmol), 트리에틸아민 12.5 g(123 mmol), 및 아세토니트릴 95 ㎖를 첨가하였다. 플라스크 내 혼합물을 얼음조에서 0∼5℃로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 20.0 g(105 mmol)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 20∼25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물에 물 95 ㎖를 첨가하였다. 수성 반응 혼합물을 톨루엔으로 추출하고, 톨루엔 부분을 분리하였다. 톨루엔 부분을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조된 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 결정화하여, 후술하는 특성을 지닌 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-(p-톨루엔설포닐옥시)피리미딘 35.9 g을 무색의 결정질 생성물로서 얻었다. 수율은 85%[4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 양 기준]였다.
m.p. : 94-96℃
UV λmax (CH3CN, nm) 194.9, 275.2
IR (KBr, cm-1) : 2961, 1734, 1539, 1389, 1352, 1247, 1090, 980.
1H-NMR (CDCl3, δ(ppm)): 1.23 (6H, d, J=6.8Hz), 2.45 (3H, s), 3.0-3.2 (1H, m), 3.74 (J=8.5Hz).
HRMS: 444.1155 (이론치 (C32H21FN205S (M+)) 444.1194)
[실시예 15] 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-벤젠설포닐옥시피리미딘의 제조
p-톨루엔설포닐 클로라이드를 벤젠설포닐 클로라이드 18.5 g(105 mmol)으로 대체한 것으로 제외하고는 실시예 13의 방법을 반복하였다.
후술하는 특성을 지닌 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-벤젠설포닐옥시피리미딘 39.3 g을 연황색 결정질 생성물로서 얻었다. 수율은 96%[4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 양 기준]였다.
1H-NMR (CDCl3, δ(ppm)): 1.21 (6H, d, J=6.4Hz), 3.0-3.1 (1H, m), 3.73 (3H, 5), 7.1-7.2 (2H, m), 7.5-7.7 (5H, m), 8.1-8.2 (2H, m)
[실시예 16] 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-(2,4,6-트리메틸벤젠설포닐옥시피리미딘의 제조
p-톨루엔설포닐 클로라이드를 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드 23.0 g(105 mmol)으로 대체한 것으로 제외하고는 실시예 13의 방법을 반복하였다.
후술하는 특성을 지닌 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐- 2-(2,4,6-트리메틸벤젠설포닐옥시)피리미딘 37.7 g을 연황색 결정질 생성물로서 얻었다. 수율은 84%[4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 양 기준]였다.
1H-NMR (CDCl3, δ(ppm)): 1.17 (6H, d, J=6.8Hz), 2.34 (3H, 5), 2.67 (6H, s), 3.0-3.1 (1H, m), 3.73 (3H, s), 7.00 (2H, s), 7.0-7.2 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m).
[실시예 17] 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-(2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐옥시피리미딘의 제조
p-톨루엔설포닐 클로라이드를 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드 31.8 g(105 mmol)으로 대체한 것으로 제외하고는 실시예 13의 방법을 반복하였다.
후술하는 특성을 지닌 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-(2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐옥시)피리미딘 47.1 g을 연황색 결정질 생성물로서 얻었다. 수율은 89%[4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 양 기준]였다.
1H-NMR (CDCl3, δ(ppm)): 1.12 (6H, d, J=6.6Hz), 1.19 (12H, d, J=6.8Hz), 1.27 (6H, d, J=7.1Hz), 2.8-2.95 (1H, m), 2.95-3.1 (1H, m), 3.73 (3H, s), 4.1-4.3 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m), 7.20 (2H, s), 7.4-7.5 (2H, m).
[실시예 18] 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-(p-메톡시벤젠설포닐옥시)피리미딘의 제조
p-톨루엔설포닐 클로라이드를 p-메톡시벤젠설포닐 클로라이드 21.7 g(105 mmol)으로 대체한 것으로 제외하고는 실시예 13의 방법을 반복하였다.
후술하는 특성을 지닌 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-(p-메톡시벤젠설포닐옥시)피리미딘 39.9 g을 무색의 결정질 생성물로서 얻었다. 수율은 91%[4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 양 기준]였다.
1H-NMR (CDCl3, δ(ppm)): 1.25 (6H, d, J=6.8Hz), 3.0-3.2 (1H, m), 3.74 (3H, s) , 3.88 (3H, s), 6.99 (2H, dd, J=2.0, 9.0Hz), 7.0-7.2 (2H, m), 7.5-7.7 (2H, m), 8.07 (2H, dd, J=2.2, 9.0Hz).
[실시예 19] 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-(p-클로로벤젠설포닐옥시)피리미딘의 제조
p-톨루엔설포닐 클로라이드를 p-클로로벤젠설포닐 클로라이드 22.2 g(105 mmol)으로 대체한 것으로 제외하고는 실시예 13의 방법을 반복하였다.
후술하는 특성을 지닌 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-(p-클로로벤젠설포닐옥시)피리미딘 39.9 g을 무색의 결정질 생성물로서 얻었다. 수율은 89%[4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 양 기준]였다.
1H-NMR (CDCl3, δ(ppm)): 1.23 (6H, d, J=6.6Hz), 3.0-3.2 (1H, m), 3.74 (3H, s), 7.1-7.2 (2H, m), 7.5-7.7 (4H, m), 8.0-8.1 (2H, m).
[실시예 20] 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-(2-니트로벤젠설포닐옥시)피리미딘의 제조
p-톨루엔설포닐 클로라이드를 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드 23.3 g(105 mmol)으로 대체한 것으로 제외하고는 실시예 13의 방법을 반복하였다.
후술하는 특성을 지닌 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-(2-니트로벤젠설포닐옥시)피리미딘 28.0 g을 불투명 결정질 생성물로서 얻었다. 수율은 62%[4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 양 기준]였다.
1H-NMR (CDCl3, δ(ppm)): 1.17 (6H, d, J=6.8Hz), 3.0-3.2 (1H, m), 3.75 (3H, s), 7.1-7.2 (2H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 7.7-8.0 (3H, m) 8.33 (1H, dd, J=1.7, 8.1Hz).
[실시예 21] 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)피리미딘의 제조
교반기, 온도계 및 환류 냉각기가 구비된 25 ㎖ 용량의 유리 플라스크에 N-메틸메탄설폰아미드 196 mg(1.8 mmol), 나트륨 t-펜톡시드 198 mg(1.8 mmol), 아세토니트릴 7.5 ㎖ 및 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-(p-톨루엔설포닐옥시)피리미딘 667 mg(1.5 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 하에 81∼82℃에서 1.5시간 동안 가열하여 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물에 물 10 ㎖를 첨가하고, 수성 혼합물 을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 부분을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조된 에틸 아세테이트 부분을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(컬럼: 와코 겔 C-200, 용출액: 헥산/에틸 아세테이트(부피비 = 2:1))로 정제하였다. 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)피리미딘 428 mg을 얻었다. 수율은 75%[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-(p-톨루엔설포닐옥시)피리미딘 양 기준]였다.
[실시예 22] (2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘의 제조
교반기, 온도계 및 기체 유입구가 구비된 25 ㎖ 용량의 유리 플라스크에 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-메탄설포닐옥시피리미딘 1.00 g(2.71 mmol) 및 테트라히드로푸란 8.1 ㎖를 빙냉 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 기체상 암모니아 대기 하에 실온에서 12시간 동안 가열하여 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물에 물 10 ㎖를 첨가하였다. 그 후 수성 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔 부분을 분리하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조된 톨루엔 부분을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(컬럼: 와코 겔 C-200, 용출액: 헥산/에틸 아세테이트(부피비 = 2:1))로 정제하였다. 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 0.63 g을 얻었다. 수율은 80%[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-메탄설포닐옥시피리미딘 양 기준] 였다.
[실시예 23] (4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-N-메틸아미노피리미딘의 제조
교반기, 온도계 및 적가 깔때기가 구비된 50 ㎖ 용량의 유리 플라스크에 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-메탄설포닐옥시피리미딘 6.00 g(16.3 mmol)을 첨가하였다. 빙냉 하에 이 플라스크에 40 중량%의 메틸아민 수용액 5.06 g(65.2 mmol)을 천천히 적가하였다. 형성된 혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안 교반하여 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물에 물 16 ㎖를 첨가하였다. 그 후 수성 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔 부분을 분리하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조된 톨루엔 부분을 여과하고 감압 하에 농축시켜서 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피-2-N-메틸아미노피리미딘 4.81 g을 얻었다. 수율은 97%[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-메탄설포닐옥시피리미딘 양 기준]였다.
[실시예 24] 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-트리플루오로메탄설포닐옥시피리미딘의 제조
교반기, 온도계 및 환류 냉각기가 구비된 300 ㎖ 용량의 유리 플라스크에 4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 8.7 g(30.0 mmol), 트리에틸아민 3.0 g(30.0 mmol), 및 톨루엔 150 ㎖를 첨가하였다. 플라스크 내 혼합물을 얼음조에서 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물에 트리플루오로메탄설폰 산 무수물 8.46 g(30.0 mmol)을 천천히 첨가하고, 형성된 혼합물을 같은 온도에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 반응 혼합물에 물 90 ㎖를 첨가하였다. 그 후 수성 반응 혼합물로부터 유기 액체 부분을 분리하였다. 유기 액체 부분을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(컬럼: 와코 겔 C-200, 용출액: 헥산/에틸 아세테이트(부피비 = 8:2))로 정제하였다. 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-트리플루오로메탄설포닐옥시피리미딘 8.46 g을 얻었다. 수율은 74%[4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 양 기준]였다.
IR (KBr, cm-1): 3421, 2978, 1737, 1570, 1429, 1222, 1136, 973, 851
1H-NMR (CDCl3, δ(ppm)): 1.33 (6H, d, J=6.6Hz), 3.1-3.2(1H, m), 3.80 (3H, s), 7.1-7.2 (2H, m), 7.7-7.8 (2H, m)
HRMS: 422.0585 (이론치 (C16H14F4N2O5S (M+)) 422.0560)
[실시예 25] 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-트리플루오로메탄설포닐옥시피리미딘의 제조
교반기, 온도계 및 환류 냉각기가 구비된 300 ㎖ 용량의 유리 플라스크에 4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 2.9 g(10.0 mmol), 트리에틸아민 1.7 g(16.8 mmol), 및 톨루엔 50 ㎖를 첨가하였다. 플라스크 내 혼합물을 얼음조에서 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 혼합물에 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드 2.4 g(14.1 mmol)을 천천히 첨가하고, 형성된 혼합물을 같은 온도에 서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 반응 혼합물에 물 30 ㎖를 첨가하였다. 그 후 수성 반응 혼합물로부터 유기 액체 부분을 분리하였다. 유기 액체 부분을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(컬럼: 와코 겔 C-200, 용출액: 헥산/에틸 아세테이트(부피비 = 8:2))로 정제하였다. 후술하는 특성을 지닌 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-트리플루오로메탄설포닐옥시피리미딘 2.8 g을 무색 오일로서 얻었다. 수율은 66%[4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐피리미딘 양 기준]였다.
[실시예 26] 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)피리미딘의 제조
교반기, 온도계 및 환류 냉각기가 구비된 50 ㎖ 용량의 유리 플라스크에 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-트리플루오로메탄설포닐옥시피리미딘 3.0 g(7 mmol), 탄산칼륨(와코 순약 공업(주)에서 시판, 특등급) 1.45 g, 및 부틸 아세테이트 14 ㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 하에 122∼125℃로 3시간 동안 가열하여 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 물 10 ㎖ 및 아세톤 7 ㎖를 첨가하고, 유기 액체 부분을 분리하였다. 유기 액체 부분을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(컬럼: 와코 겔 C-200, 용출액: 헥산/에틸 아세테이트(부피비 = 5:1))로 정제하였다. 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)피리미딘 2.1 g을 백색 결정질 생성물로서 얻었다. 수율은 78%[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시 카르보닐-2-트리플루오로메탄설포닐옥시피리미딘 양 기준]였다.
[실시예 27] 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)피리미딘의 제조
교반기, 온도계 및 환류 냉각기가 구비된 50 ㎖ 용량의 유리 플라스크에 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-(p-톨루엔설포닐옥시)피리미딘 1.1 g(2.5 mmol), N-메틸메탄설폰아미드 0.55 g(5.0 mmol), 탄산칼륨(와코 순약 공업(주)에서 시판, 특등급) 0.69 g(5.0 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 0.32 g(1.0 mmol), 톨루엔 20 ㎖ 및 물 5 ㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 하에 85℃로 28시간 동안 가열하여 반응을 수행하였다. 반응이 완료된 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 물 10 ㎖ 및 아세톤 7 ㎖를 첨가하고, 유기 액체 부분을 분리하였다. 유기 액체 부분을 고성능 액체 크로마토그래피로 분석하였다. 이 분석에 의해 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-(N-메틸 -N-메탄설포닐아미노)피리미딘 0.6 g이 제조되었음을 확인하였다. 수율은 63%[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-메톡시카르보닐-2-(p-톨루엔설포닐옥시)피리미딘 양 기준]였다.
본 발명에 의해 제조되는 피리미딘 화합물, 특히 2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)피리미딘 화합물은 콜레스테롤 강하제(HMG-CoA 리덕타제 제제)의 제조를 위한 중간 화합물로서 유용하다. 화학식 3의 화합물은 유럽 특허 공개 공보 제0521471호, 문헌[Bioorg. Med. Chem., 5, 437(1997)] 및 국제 특허 공개 공보 WO 00/49014 에 개시된 방법에 의해 HMG-CoA 리덕타제 억제제로 전환시킬 수 있다. 상기 참고문헌의 개시 내용은, 화학식 3 또는 8의 화합물을 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 특히 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용 염, 예컨대 로수바스타틴 칼슘으로 어떻게 전환시키는지를 설명하기 위해 본 명세서에서 참고로 인용한다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 1의 히드록시피리미딘 화합물과 하기 화학식 2의 유기 설포닐 할라이드, 또는 하기 화학식 2a의 유기 설폰산 무수물을 반응시키는 단계; 및
    형성된 반응 생성물과 N-메틸-N-메탄설폰아미드를 반응시키는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 3의 2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)피리미딘 화합물의 제조 방법.
    화학식 3
    Figure 112008068180218-pct00039
    [식 중, R은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기, 벤질, 페닐에틸 또는 페닐프로필로부터 선택된 아랄킬기, 또는 페닐 또는 메틸페닐로부터 선택된 아릴기로부터 선택된 히드로카르빌기이다]
    화학식 1
    Figure 112008068180218-pct00018
    [식 중, R은 상기한 바와 같다]
    화학식 2
    R'SO2X
    [식 중, R'은 플루오르화될 수 있는 C1-10 알킬, C3-6 시클로알킬, 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 및 페닐기 또는 나프틸기로부터 선택된 아릴기(여기서, 아릴은 비치환되거나, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로게노, 및 니트로로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 보유함)로부터 선택된 히드로카르빌기이고, X는 할로겐 원자이다]
    화학식 2a
    (R'SO2)2O
    [식 중, R'은 상기한 바와 같다]
  2. 제1항에 있어서, 히드록시피리미딘 화합물과 유기 설포닐 할라이드 또는 유기 설폰산 무수물의 반응 및 형성된 반응 생성물과 N-메틸-N-메탄설폰아미드의 반응 둘 다 염기 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 히드록시피리미딘 화합물은 하기 화학식 4의 디히드로피리미디논 화합물을 산화시켜서 제조하는 것인 방법.
    화학식 4
    Figure 112004001312915-pct00019
    [식 중, R은 제1항에서 정의한 바와 같다]
  4. 제3항에 있어서, 디히드로피리미디논 화합물은 질산을 사용하여 산화시키는 것인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 디히드로피리미디논 화합물은 양성자성 화합물 및 금속염 존재 하에 하기 화학식 5의 이소부티릴아세테이트 에스테르와 4-플루오로벤즈알데히드 및 우레아를 반응시켜서 제조하는 것인 방법.
    화학식 5
    Figure 112004001312915-pct00020
    [식 중, R은 제1항에서 정의한 바와 같다]
  6. 제5항에 있어서, 양성자성 화합물은 양성자성 산인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 양성자성 산은 황산인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 금속염은 염화제1구리인 방법.
  9. 하기 화학식 1의 히드록시피리미딘 화합물.
    화학식 1
    Figure 112008068180218-pct00021
    [식 중, R은 제1항에서 정의한 바와 같다]
  10. 제9항에 있어서, R은 탄소 원자수 1∼10의 알킬기인 히드록시피리미딘 화합물.
  11. 하기 화학식 4의 디히드로피리미디논 화합물을 산화시키는 단계를 포함하는, 제9항의 히드록시피리미딘 화합물의 제조 방법.
    화학식 4
    Figure 112008068180218-pct00022
    [식 중, R은 제1항에서 정의한 바와 같다]
  12. 제11항에 있어서, 디히드로피리미디논 화합물은 질산을 사용하여 산화시키는 것인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 디히드로피리미디논 화합물은 양성자성 화합물 및 금속염 존재 하에 하기 화학식 5의 이소부티릴아세테이트 에스테르와 4-플루오로벤즈알데히드 및 우레아를 반응시켜서 제조하는 것인 방법.
    화학식 5
    Figure 112008068180218-pct00023
    [식 중, R은 제1항에서 정의한 바와 같다]
  14. 제13항에 있어서, 양성자성 화합물은 양성자성 산인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 양성자성 산은 황산인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 금속염은 염화제1구리인 방법.
  17. 하기 화학식 4의 디히드로피리미디논 화합물.
    화학식 4
    Figure 112008068180218-pct00024
    [식 중, R은 제1항에서 정의한 바와 같다]
  18. 제17항에 있어서, R은 탄소 원자수 1∼10의 알킬기인 히드록시피리미디논 화합물.
  19. 양성자성 화합물 및 금속염 존재 하에 하기 화학식 5의 이소부티릴아세테이트 에스테르와 4-플루오로벤즈알데히드 및 우레아를 반응시키는 단계를 포함하는, 제17항의 디히드로피리미디논 화합물의 제조 방법.
    화학식 5
    Figure 112008068180218-pct00025
    [식 중, R은 제1항에서 정의한 바와 같다]
  20. 제19항에 있어서, 양성자성 화합물은 양성자성 산인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 양성자성 산은 황산인 방법.
  22. 제19항에 있어서, 금속염은 염화제1구리인 방법.
  23. 하기 화학식 6의 2-치환 피리미딘 화합물과 하기 화학식 7의 아민 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 8의 아미노피리미딘 화합물의 제조 방법.
    화학식 8
    Figure 112008068180218-pct00026
    [식 중, R은 제1항에서 정의한 바와 같고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬기, 메탄설포닐, 벤젠설포닐 또는 p-톨루엔설포닐이다]
    화학식 6
    Figure 112008068180218-pct00027
    [식 중, R은 상기한 바와 같고, X는 할로겐 원자 또는 유기 설포닐옥시기이다]
    화학식 7
    Figure 112008068180218-pct00028
    [식 중, R1 및 R2는 각각 상기한 바와 같다]
  24. 제23항에 있어서, R1은 메틸이고, R2는 메탄설포닐인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 2-치환 피리미딘 화합물과 아민 화합물의 반응은 염기 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  26. 하기 화학식 9의 할로게노피리미딘 화합물.
    화학식 9
    Figure 112008068180218-pct00029
    [식 중, R은 제1항에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자이다]
  27. 제26항에 있어서, R은 탄소 원자수 1∼6의 알킬기, 탄소 원자수 3∼6의 시클로알킬기, 벤질, 페닐에틸 또는 페닐프로필로부터 선택된 아릴알킬기, 또는 페닐 또는 메틸페닐로부터 선택된 아릴기인 할로게노피리미딘 화합물.
  28. 제26항에 있어서, Hal은 염소 원자인 할로게노피리미딘 화합물.
  29. 하기 화학식 1의 히드록시피리미딘 화합물과 할로겐화제를 반응시키는 단계를 포함하는, 제26항의 할로게노피리미딘 화합물의 제조 방법.
    화학식 1
    Figure 112008068180218-pct00030
    [식 중, R은 제1항에서 정의한 바와 같다]
  30. 제29항에 있어서, 할로겐화제는 옥시염화인 또는 염화티오닐인 방법.
  31. 하기 화학식 10의 유기 설포닐옥시피리미딘 화합물.
    화학식 10
    Figure 112008068180218-pct00031
    [식 중, R 및 R'은 제1항에서 정의한 바와 같다]
  32. 제31항에 있어서, R'은 탄소 원자수 1∼10의 알킬기, 탄소 원자수 3∼6의 시클로알킬기, 벤질, 페닐에틸, 및 페닐프로필로부터 선택된 아릴알킬기, 또는 페닐, 나프틸, 톨릴, 크실릴, 메시틸, 트리이소프로필페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐, 및 니트로페닐로부터 선택된 아릴기인 유기 설포닐옥시피리미딘 화합물.
  33. 제31항에 있어서, 하기 화학식 1의 히드록시피리미딘 화합물과 하기 화학식 2의 유기 설포닐 할라이드, 또는 하기 화학식 2a의 유기 설폰산 무수물을 반응시키는 단계를 포함하는, 제31항의 유기 설포닐옥시피리미딘 화합물의 제조 방법.
    화학식 1
    Figure 112008068180218-pct00032
    [식 중, R은 제1항에서 정의한 바와 같다]
    화학식 2
    R'SO2X
    [식 중, R'은 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐 원자이다]
    화학식 2a
    (R'SO2)2O
    [식 중, R'은 상기한 바와 같다]
  34. (I) 양성자성 화합물 및 금속염 존재 하에 하기 화학식 5의 이소부티릴아세테이트 에스테르와 4-플루오로벤즈알데히드 및 우레아를 반응시키는 단계;
    (II) 상기 단계 (I)의 반응 생성물을 산화시키는 단계;
    (III) 상기 단계 (II)의 산화 생성물과 하기 화학식 2의 유기 설포닐 할라이드, 또는 하기 화학식 2a의 유기 설폰산 무수물을 반응시키는 단계; 및
    (IV) 상기 단계 (III)의 반응 생성물과 N-메틸-N-메탄설폰아미드를 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 3의 2-(N-메틸-N-메탄설포닐아미노)피리미딘 화합물의 제조 방법.
    화학식 3
    Figure 112008068180218-pct00040
    [식 중, R은 제1항에서 정의한 바와 같다]
    화학식 5
    Figure 112008068180218-pct00034
    [식 중, R은 제1항에서 정의한 바와 같다]
    화학식 2
    R'SO2X
    [식 중, R'은 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐 원자이다]
    화학식 2a
    (R'SO2)2O
    [식 중, R'은 상기한 바와 같다]
  35. 제1항에 있어서, R'은 페닐기 또는 나프틸기이고, 상기 페닐기 또는 나프틸기는 비치환되거나, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로게노 및 니트로로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 보유하는 것인 방법.
  36. 제1항에 있어서, 화학식 3의 화합물을 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용 염으로 전환시키는 단계를 수반하는 것인 방법.
  37. 제34항에 있어서, 화학식 3의 화합물을 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용 염으로 전환시키는 단계를 수반하는 것인 방법.
  38. 제23항에 있어서, 화학식 8의 화합물을 HMG-CoA 리덕타제 억제제로 전환시키는 단계를 수반하는 것인 방법.
KR1020047000545A 2001-07-13 2002-07-12 아미노피리미딘 화합물의 제조 방법 KR100888408B1 (ko)

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2001-00213418 2001-07-13
JP2001213417 2001-07-13
JP2001213418 2001-07-13
JPJP-P-2001-00213417 2001-07-13
JPJP-P-2001-00310900 2001-10-09
JP2001310900 2001-10-09
JPJP-P-2001-00360339 2001-11-27
JP2001360339 2001-11-27
JPJP-P-2002-00007015 2002-01-16
JP2002007015 2002-01-16
JP2002042076 2002-02-19
JPJP-P-2002-00042076 2002-02-19
PCT/JP2002/007129 WO2003006439A1 (en) 2001-07-13 2002-07-12 Preparation of aminopyrimidine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040030051A KR20040030051A (ko) 2004-04-08
KR100888408B1 true KR100888408B1 (ko) 2009-03-13

Family

ID=27554967

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047000545A KR100888408B1 (ko) 2001-07-13 2002-07-12 아미노피리미딘 화합물의 제조 방법

Country Status (28)

Country Link
US (4) US7304156B2 (ko)
EP (1) EP1417180B1 (ko)
JP (2) JP4359141B2 (ko)
KR (1) KR100888408B1 (ko)
CN (2) CN100349877C (ko)
AR (2) AR034772A1 (ko)
AT (1) ATE349431T1 (ko)
AU (1) AU2002318041B2 (ko)
BR (1) BR0211072A (ko)
CA (1) CA2453505C (ko)
CO (1) CO5560574A2 (ko)
CY (1) CY1107551T1 (ko)
DE (1) DE60217126T2 (ko)
DK (1) DK1417180T3 (ko)
EG (1) EG24848A (ko)
ES (1) ES2278032T3 (ko)
HK (1) HK1064384A1 (ko)
HU (1) HUP0401248A3 (ko)
IL (2) IL159741A0 (ko)
IS (1) IS2399B (ko)
MX (1) MXPA04000322A (ko)
MY (1) MY133579A (ko)
NO (1) NO326173B1 (ko)
NZ (1) NZ531033A (ko)
PL (1) PL366831A1 (ko)
PT (1) PT1417180E (ko)
SI (1) SI1417180T1 (ko)
WO (1) WO2003006439A1 (ko)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
EP1417180B1 (en) * 2001-07-13 2006-12-27 AstraZeneca UK Limited Preparation of aminopyrimidine compounds
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
EP1375493A1 (en) 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
AU2003288443B2 (en) 2002-12-16 2007-10-25 Astrazeneka Uk Limited Process for the preparation of pyrimidine compounds
GB0312896D0 (en) * 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
UY28501A1 (es) * 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0324791D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
GB0514078D0 (en) * 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
WO2007125547A2 (en) 2006-05-03 2007-11-08 Manne Satyanarayana Reddy Novel process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof
US8404841B2 (en) 2006-10-09 2013-03-26 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts thereof
TW200831469A (en) * 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
CN101323597B (zh) * 2007-06-11 2012-09-05 安徽省庆云医药化工有限公司 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(n-甲基-n-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲醛的制备方法
CN101376647B (zh) * 2007-08-31 2010-12-08 中山奕安泰医药科技有限公司 一种用于合成瑞舒伐他汀中间体及瑞舒伐他汀的合成方法
WO2009150668A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Delhi University Dihydropyridimidinone compounds for the treatment of cardiovascular diseases and process for preparing the same
WO2010089770A2 (en) 2009-01-19 2010-08-12 Msn Laboratories Limited Improved process for the preparation of highly pure (3r,5s)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl) quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(e)-heptenoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP2526099B1 (en) 2010-01-18 2016-03-30 MSN Laboratories Limited Improved process for the preparation of amide intermediates and their use thereof
EP2423195A1 (en) 2010-07-26 2012-02-29 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of statins or pharmaceutically acceptable salts thereof
CN101955463B (zh) * 2010-08-04 2012-01-04 重庆博腾制药科技股份有限公司 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法
CN102584717B (zh) * 2011-01-17 2014-12-10 浙江九洲药业股份有限公司 用于制备罗苏伐他汀的中间体及相关制备方法和用途
WO2013185309A1 (zh) * 2012-06-13 2013-12-19 上海迪赛诺药业有限公司 瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法
CN103483269B (zh) * 2012-06-13 2016-04-27 上海迪赛诺药业有限公司 瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法
CN103864697A (zh) * 2012-12-11 2014-06-18 润泽制药(苏州)有限公司 瑞舒伐中间体主链醇的制备方法
CN104059024B (zh) * 2014-06-16 2016-04-06 浙江大学 瑞舒伐他汀中间体的制备方法及中间体化合物
MX368055B (es) * 2015-01-23 2019-09-18 Dsm Sinochem Pharm Nl Bv Procedimiento mejorado para preparar un precursor de estatina.
CN104817505A (zh) * 2015-04-23 2015-08-05 南京博优康远生物医药科技有限公司 一种制备n-[4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异丙基-嘧啶-2-基]-n-甲基甲磺酰胺的方法
CN109912522B (zh) * 2017-12-12 2021-04-13 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 制备三唑啉硫酮化合物的方法
CN109081815A (zh) * 2018-11-12 2018-12-25 甘肃农业大学 一种新型亲电试剂甲磺酸嘧啶酯的制备方法
CN111138369A (zh) * 2019-12-17 2020-05-12 上海雅本化学有限公司 瑞舒法他汀中间体的制备方法
MX2022011826A (es) * 2020-03-27 2022-10-18 Dong A St Co Ltd Derivados de aminopirimidina y su uso como moduladores del receptor de hidrocarburos de arilo.
CN112174898B (zh) * 2020-11-06 2021-05-04 浙江宏元药业股份有限公司 一种连续氧化二氢嘧啶酮制备羟基嘧啶的新方法
CN116217494B (zh) * 2022-12-30 2024-07-26 浙江乐普药业股份有限公司 一种瑞舒伐他汀中间体及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05178841A (ja) * 1991-07-01 1993-07-20 Shionogi & Co Ltd ピリミジン誘導体

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4645858A (en) 1982-03-22 1987-02-24 G. D. Searle & Co. Pentanedioic acid derivatives
US4625039A (en) 1983-12-21 1986-11-25 Sandoz Pharm. Corp. 4-trisubstituted silyl protected hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl-aldehyde intermediates
US4650890A (en) 1984-04-03 1987-03-17 Sandoz Corp. Preparation of olefinic compounds and intermediates thereof
US4613610A (en) 1984-06-22 1986-09-23 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives
US4677211A (en) 1984-06-29 1987-06-30 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Preparation of lactones
US4957971A (en) 1986-07-07 1990-09-18 Warner-Lambert Company Trans-6-(2-(N-heteroaryl-3,5-disubstituted)pyrazol-4-yl)-ethyl)-or ethenyl)tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US5102893A (en) 1986-07-07 1992-04-07 Warner-Lambert Company Trans-6-(2-(n-heteroaryl-3,5-disubstituted)pyrazol-4-yl)-ethyl- or ethenyl)tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4808621A (en) 1986-07-07 1989-02-28 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(N-heteroaryl-3,5-disubstituted)pyrazol-4-yl)-ethyl]- or ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
DE3739882A1 (de) 1987-11-25 1989-06-08 Bayer Ag Substituierte hydroxylamine
DE3741508A1 (de) 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Wasserloesliche disazoverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als farbstoffe
DE3741509A1 (de) 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
GB2244706B (en) 1988-02-18 1992-07-15 Bristol Myers Co Preparation of antihypercholesterolemic tetrazole intermediates
EP0367895A1 (en) 1988-10-06 1990-05-16 Sandoz Ag Pyrimidinyl-substituted hydroxyacids, lactones and esters and pharmaceutical compositions containing them
FR2665159B1 (fr) 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IE914005A1 (en) * 1990-12-14 1992-06-17 Zeneca Ltd Novel intermediates
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
US5278313A (en) 1992-03-27 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors
SG44830A1 (en) 1992-07-02 1997-12-19 Hoechst Ag Process for preparing tert-butyl 93R,5S) -6 Hydroxy-3,5-O-Isopropylidene-3, 5-Dihydroxyhexanoate
JP3197971B2 (ja) 1993-03-01 2001-08-13 塩野義製薬株式会社 ５−カルボアルコキシピリミジン誘導体の合成方法
EE9700209A (et) 1994-11-16 1998-04-15 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihüdropürimidiinid ja nende kasutamine
DE19517186A1 (de) 1995-05-11 1996-11-14 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung substituierter 2-Fluor-pyrimidine
FR2741620B1 (fr) 1995-11-28 1997-12-26 Oreal Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline
US6278001B1 (en) 1995-11-28 2001-08-21 L'oréal Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping
AU705409B2 (en) 1995-12-14 1999-05-20 Merck & Co., Inc. Process for making dihydropyrimidinones
CA2297889A1 (en) 1997-08-05 1999-02-18 Norihiro Ikemoto Alpha 1a adrenergic receptor antagonist
KR100672269B1 (ko) 1998-12-10 2007-01-23 카네카 코포레이션 심바스타틴의 제조 방법
GB9903472D0 (en) 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
WO2000078730A1 (fr) 1999-06-23 2000-12-28 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives dihydropyrimidiniques
EP1194582A1 (de) 1999-07-09 2002-04-10 Forschungszentrum Jülich Gmbh Verfahren zur reduktion von keto-carbonsäuren und deren estern
DE60023296T2 (de) * 1999-07-13 2006-07-20 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 2-amino-4(4-fluorphenyl)-6-alkylpyrimidin-5-carbonsäureester
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
AU2000254249A1 (en) 2000-03-28 2001-10-08 Biocon India Limited Synthesis of (r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-
GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
GB0011163D0 (en) 2000-05-10 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compound
US8374574B1 (en) 2000-07-06 2013-02-12 Motorola Mobility Llc Method and apparatus for storing a message for playback during a user-initiated emergency telephone call from a wireless device
NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
US6875867B2 (en) 2001-06-06 2005-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing chiral diol sulfones and dihydroxy acid HMG CoA reductase inhibitors
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
IL159050A0 (en) 2001-07-06 2004-05-12 Ciba Sc Holding Ag Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of statin derivatives especially 7-amino 3, 5-dihydroy heptanoic acid derivatives, and intermediates thereof
EP1417180B1 (en) * 2001-07-13 2006-12-27 AstraZeneca UK Limited Preparation of aminopyrimidine compounds
CN1545502A (zh) 2001-08-22 2004-11-10 �������⻯ѧƷ�ع����޹�˾ 吲哚衍生物的制备方法
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
US6835838B2 (en) 2002-01-28 2004-12-28 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
KR100511533B1 (ko) 2002-04-09 2005-08-31 임광민 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법
EP1585736A2 (en) 2002-05-21 2005-10-19 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Process for the preparation of rosuvastatin
EP1375493A1 (en) 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
ATE501126T1 (de) 2002-12-10 2011-03-15 Ranbaxy Lab Ltd Verfahren zur herstellung von rosuvastatin
AU2003288443B2 (en) 2002-12-16 2007-10-25 Astrazeneka Uk Limited Process for the preparation of pyrimidine compounds
WO2004103977A2 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the preparation of pyrimidine derivatives
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
UY28501A1 (es) * 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0321827D0 (en) 2003-09-18 2003-10-15 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0324791D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
DE10352659B4 (de) 2003-11-11 2007-09-13 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung von Statinen und Tetrahydropyranonderivate zur Verwendung in dem Verfahren
WO2005054207A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of pyrimidine derivatives
EP1697338A2 (en) 2003-12-24 2006-09-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
GB0406757D0 (en) 2004-03-26 2004-04-28 Avecia Ltd Process and compounds
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
CA2498978A1 (en) 2005-02-28 2006-08-28 Apotex Pharmachem Inc. An improved process for the preparation of atorvastatin and intermediates
GB0514078D0 (en) 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
TW200831469A (en) * 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
WO2010050000A1 (ja) 2008-10-29 2010-05-06 三菱電機株式会社 空気調和装置

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05178841A (ja) * 1991-07-01 1993-07-20 Shionogi & Co Ltd ピリミジン誘導体

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 5, no. 2, 1997, pages 437-44 *
LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE., 1973, pages 1025-35 *

Also Published As

Publication number Publication date
AR034772A1 (es) 2004-03-17
DE60217126D1 (de) 2007-02-08
ES2278032T3 (es) 2007-08-01
WO2003006439A1 (en) 2003-01-23
KR20040030051A (ko) 2004-04-08
US20080058520A1 (en) 2008-03-06
IS2399B (is) 2008-09-15
US8614320B2 (en) 2013-12-24
US20040176401A1 (en) 2004-09-09
US7816528B2 (en) 2010-10-19
HK1064384A1 (en) 2005-01-28
AR082864A2 (es) 2013-01-16
US20110160455A1 (en) 2011-06-30
US7304156B2 (en) 2007-12-04
MXPA04000322A (es) 2005-09-08
US20120277432A1 (en) 2012-11-01
CN1301977C (zh) 2007-02-28
ATE349431T1 (de) 2007-01-15
CN100349877C (zh) 2007-11-21
US8222412B2 (en) 2012-07-17
DE60217126T2 (de) 2007-10-04
EG24848A (en) 2010-10-27
SI1417180T1 (sl) 2007-04-30
JP4359141B2 (ja) 2009-11-04
BR0211072A (pt) 2004-12-14
AU2002318041B2 (en) 2008-01-03
CA2453505A1 (en) 2003-01-23
IL159741A0 (en) 2004-06-20
EP1417180A4 (en) 2004-10-27
CN1527821A (zh) 2004-09-08
NO20040122L (no) 2004-01-12
CA2453505C (en) 2011-04-19
CY1107551T1 (el) 2013-03-13
JP2009167167A (ja) 2009-07-30
PL366831A1 (en) 2005-02-07
IS7103A (is) 2004-01-12
HUP0401248A2 (hu) 2004-10-28
HUP0401248A3 (en) 2004-11-29
PT1417180E (pt) 2007-03-30
EP1417180A1 (en) 2004-05-12
IL159741A (en) 2009-06-15
CN1763016A (zh) 2006-04-26
CO5560574A2 (es) 2005-09-30
MY133579A (en) 2007-11-30
NZ531033A (en) 2005-07-29
DK1417180T3 (da) 2007-04-10
JP5016583B2 (ja) 2012-09-05
JP2004536849A (ja) 2004-12-09
EP1417180B1 (en) 2006-12-27
NO326173B1 (no) 2008-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100888408B1 (ko) 아미노피리미딘 화합물의 제조 방법
AU2002318041A1 (en) Preparation of aminopyrimidine compounds
JP6511346B2 (ja) ハロゲン化環式化合物の合成方法
JP5275997B2 (ja) アゾキシストロビンの調製
WO2008151510A1 (fr) Préparation de 4-(fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(n-methyl-n-methylsulfonylamino)- 5-formyl-pyrimidine
CN111217759A (zh) 一种化合物及其制备方法
WO2008072078A1 (en) An improved process for preparing rosuvastatin caclium
JP4649813B2 (ja) ２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−アルキルピリミジン−５−カルボキシレートの製造方法
US8039633B2 (en) Method for producing nicotinic acid derivative or salt thereof
RU2301801C2 (ru) Способ получения сульфониламинопиримидиновых соединений (варианты), промежуточные продукты и способы их получения
TWI245759B (en) Preparation of aminopyrimidine compounds
KR100467979B1 (ko) 농·의약 합성중간체로 유용한 불소 치환기 함유헤테로고리 화합물 및 이의 제조방법
WO2013115381A1 (ja) 対称性４，６－ビス（アリールオキシ）ピリミジン化合物の製造方法
UA77678C2 (en) A process for preparation of aminopyrimidine compounds, intermediary compound (variants), a process for preparation thereof (variants)
ZA200400214B (en) Preparation of aminopyrimidine compounds.
JP2003089691A (ja) ６−（１−フルオロエチル）ピリミジン類及びその製法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130221

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140221

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150130

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee