NO326173B1 - Fremgangsmate for fremstilling av aminopyrimidinforbindelser samt pyrimidinforbindelser - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av aminopyrimidinforbindelser samt pyrimidinforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO326173B1
NO326173B1 NO20040122A NO20040122A NO326173B1 NO 326173 B1 NO326173 B1 NO 326173B1 NO 20040122 A NO20040122 A NO 20040122A NO 20040122 A NO20040122 A NO 20040122A NO 326173 B1 NO326173 B1 NO 326173B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
reaction
group
isopropyl
Prior art date
Application number
NO20040122A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20040122L (no
Inventor
Akio Matsushita
Mizuho Oda
Yasuhiro Kawachi
Jun-Ichi Chika
Original Assignee
Astrazeneca Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Uk Ltd filed Critical Astrazeneca Uk Ltd
Publication of NO20040122L publication Critical patent/NO20040122L/no
Publication of NO326173B1 publication Critical patent/NO326173B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte for fremstilling av aminopyrimidinforbindelser samt pyrimidinforbindelser.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig fremstilling av en 2-(N-metyl-N-metansulfonylamino)pyrimidinforbindelse som har følgende formel (3): hvor R representerer en hydrokarbylgruppe, mer spesielt fremstilling av aminopyrimidinforbindelser med følgende formel (8):
[i formel (8), er R en hydrokarbylgruppe, og hver av R<1> og R2 er uavhengig et hydrogenatom, en alkylgruppe, en alkylsulfonylgruppe, eller en arylsulfonylgruppe].
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Bioorg. Med. Chem., 5, 437 (1997) beskriver at 2-(N-metyl-N-metansulfonylamino)pyrimidinforbindelsen kan anvendes som en mellomproduktforbindelse for fremstilling av et kolesterolreduksjonsmiddel (HMG-CoA-reduktaseinhibitor: S-4522) med følgende formel:
og som nå generelt er kjent som kalsiumsaltet av rosuvastatin eller fosuvastatinkalsium.
WO 01/04100 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av 2-(N-metyl-N-metansulfonylamino)pyrimidinforbindelsen som omfatter følgende trinn: omsetning av metylisobutyrylacetat med 4-fluor-benzonitril for å fremstille 2-[l-amino-l-(4-fluorfenyl)metylen]-4-metyl-3-oksopentanat; og
omsetning av 2-[ 1 -amino-1 -(4-fluorfenyl)metylen]-4-metyl-3-oksopentanat med N-cyano-N-metyl-metansulfonamid som blir oppnådd ved omsetning mellom N-metylmetansulfonamid og cyanogenklorid, for å fremstille 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-(N-metansulfonyl-N-metylamino)pyrimidin.
Det er beskrevet at det totale utbyttet (basert på mengden av metylisobutyrylacetat) er 45,5 %.
Det fremgår at fremgangsmåten beskrevet i WO 01/04100 er ufordelaktig for industriell fremstilling på grunn av at utbyttet ikke er høyt og det er nødvendig å anvende toksisk cyonogenklorid som én av utgangsforbindelsene.
Følgelig er det en hensikt ifølge oppfinnelsen å tilveiebringe en ny fremgangsmåte for fremstilling av en 2-(N-metyl-N-metansulfonylamino)pyrimidin eller en analog aminopyrimidinforbindelse derav, mer spesielt å tilveiebringe en ny fremgangsmåte som tilveiebringer forbindelsen mer hensiktsmessig og/eller uten anvendelse av en toksisk forbindelse og/eller tilveiebringer forbindelsen i et høyt utbytte og/eller med høy renhet.
Det er en annen hensikt ifølge oppfinnelsen å tilveiebringe en ny fremgangsmåte for fremstilling av en 2-(N-metyl-N-metansulfonylamino)pyrimidinforbindelse eller en analog aminopyrimidinforbindelse derav som fortrinnsvis kan anvendes i industriell fremstilling.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av en 2-(N-metyl-N-metansulfonylamino)pyrimidin som har formelen (3):
hvor R er en hydrokarbylgruppe, kjennetegnet ved at den omfatter følgende trinn: omsetning av en hydroksypyrimidinforbindelse med formelen (1): hvor R er det samme som ovenfor, med et organisk sulfonylhalid som har formel (2): hvor R' er en hydrokarbylgruppe og X er et halogenatom, eller et organisk sulfonsyreanhydrid med formelen (2a):
hvor R' har samme betydning som ovenfor, og
omsetning av det resulterende reaksjonsproduktet med N-metyl-N-metansulfonamid.
Oppfinnelsen omfatter også en hydroksypyrimidinforbindelse med ovenfor identifiserte formel (1).
Oppfinnelsen omfatter videre en fremgangsmåte for fremstilling av en hydroksypyrimidinforbindelse med formel (1), som omfatter oksidering av en dihydropyrimidinonforbindelse med formel (4):
hvor R er en hydrokarbylgruppe.
Oppfinnelsen omfatter videre en dihydropyrimidinonforbindelse med formel (4).
Oppfinnelsen omfatter videre en fremgangsmåte for fremstilling av en dihydropyrimidinonforbindelse med formel (4), som omfatter omsetning av en isobutyrylacetatester med formel (5):
hvor R er en hydrokarbylgruppe, med 4-fluorbenzaldehyd og urea i nærvær av en protonforbindelse og et metallsalt.
Oppfinnelsen omfatter videre en fremgangsmåte for fremstilling av en aminopyrimidinforbindelse med formel (8):
hvor R er en hydrokarbylgruppe, og hver av R 1 og R 9er uavhengig hydrogenatom, en alkylgruppe, en alkylsulfonylgruppe, eller en arylsulfonylgruppe, som omfatter omsetning av en 2-substituert pyrimidinforbindelse som har formel (6): hvor R er lik som ovenfor, og X er et halogenatom eller en organisk sulfonyloksygruppe, med en aminforbindelse med formel (7):
hvor hver av R<1> og R2 er lik som ovenfor.
Oppfinnelsen omfatter videre en halogeno-pyrimidinforbindelse med formel (9):
hvor R er en hydrokarbylgruppe, og Hal er et halogenatom.
Oppfinnelsen omfatter videre en fremgangsmåte for fremstilling av halogenopyrimidinforbindelsen med formel (9), som omfatter omsetning av en hydroksypyrimidinforbindelse ifølge ovennevnte formel (1) med et halogeneringsmiddel.
Oppfinnelsen omfatter videre en organisk sulfonyloksypyrimidinforbindelse med formel (10):
hvor hver av R og R' er uavhengig en hydrokarbylgruppe.
Oppfinnelsen omfatter videre en fremgangsmåte for fremstilling av en organisk sulfonyloksypyrimidinforbindelse med formel (10), som omfatter omsetning av en hydroksypyrimidinforbindelse ifølge ovennevnte formel (1) med et organisk sulfonylhalid med formel (2): hvor R' er en hydrokarbylgruppe, og X er et halogenatom, eller en organisk sulfonsyreanhydrid med formel (2a):
hvor R' er samme som ovenfor.
Oppfinnelsen omfatter videre en fremgangsmåte for fremstilling av en 2-(N-metyl-N-metansulfonylamino)pyrimidin ifølge formel (3) som omfatter følgende trinn: (I) omsetning av en isobutyrylacetatester ifølge formel (5) med 4-fluorbenzaldehyd og urea i nærvær av en protonforbindelse og et metallsalt; (II) oksidering av reaksjonsproduktet ifølge trinn (I); (III) omsetning av oksideringsproduktet ifølge trinn (II) med et organisk sulfonylhalid ifølge formel (2) eller et organisk sulfonsyreanhydrid ifølge formel (2a); og (IV) omsetning av reaksjonsproduktet ifølge trinn (III) med N-metyl-N-metansulfonamid.
I ovennevnte fremgangsmåte kan trinnene (III) og (IV) bli utført kontinuerlig i samme r-eaksjonsblanding.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Den representative fremgangsmåten for fremstilling av 2-(N-metyl-N-metansulfonylamino)pyrimidin ifølge formel (3) ifølge foreliggende oppfinnelse er skjematisk illustrert som følger:
Hvert trinn i ovenfor illustrerte reaksjonsskjema er illustrert nedenfor i større detalj.
Trinn ( I)
I trinn (I) blir en isobutyrylacetatester ifølge følgende formel (5):
[R er en hydrokarbylgruppe] omsatt med 4-fluorbenzaldehyd og urea i nærvær av en protonforbindelse og et metallsalt.
Hydrokarb yl gruppen (dvs. hydrokarbongruppen) representert ved R i formlene til forbindelsene involvert i reaksjonene ifølge oppfinnelsen kan være en alkylgruppe så som metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, eller decyl, mer spesielt en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer og spesielt en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer; en sykloalkylgruppe så som syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, eller sykloheksyl; en aralkylgruppe så som benzyl, fenyletyl, eller fenylpropyl; eller en arylgruppe så som fenyl eller metylfenyl. Hydrokarbylgruppen kan inneha en hvilken som helst isomerkonfigurasjon som normal, iso og tertiær. Hydrokarbylgruppen kan ha én eller flere substituenter, forutsatt at substituentene ikke forstyrrer den involverte reaksjonen.
Protonforbindelsen kan være en uorganisk syre eller saltet derav så som saltsyre, svovelsyre, kaliumhydrogensulfat, natriumhydrogensulfat, salpetersyre eller fosforsyre; en organisk sulfonsyre så som metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, eller p-brombenzensulfonsyre; en organisk karboksylsyre så som eddiksyre, propionsyre, smørsyre eller benzosyre; en alkohol så som metanol, etanol eller propanol. Foretrukket er protonsyrer så som saltsyre, svovelsyre, p-toluensulfonsyre og eddiksyre. Mest foretrukket er svovelsyre. Protonforbindelsene kan bli anvendt enkeltvis eller i kombinasjon.
Protonforbindelsen kan bli anvendt i en mengde på fortrinnsvis 0,01-3 mol, mer foretrukket 0,1-1 mol, pr. 1 mol av isobutyrylacetatesteren.
Metallsaltet anvendt i reaksjonen kan være kobber(I) klorid, kobber(II) klorid, kobber(II) acetat, jern(II) klorid, jern(III) klorid, aluminiumklorid, nikkel(II) bromid, tinn(IV) klorid, titantetraklorid, eller magnesiumbromid. Foretrukket er kobber(I) klorid, kobber(II) klorid, jern(III) klorid og nikkel(II) bromid. Mest foretrukket er kobber(I) klorid. Metallsaltene kan inneholde krystallisasjonsvann. Metallsaltene kan bli anvendt enkeltvis eller i kombinasjon.
Metallsaltet kan bli anvendt i en mengde på fortrinnsvis 0,001-5 mol, mer foretrukket 0,01-0,1 mol, pr. 1 mol av isobutyrylacetatester.
4-fluorbenzaldehyd kan bli anvendt i en mengde på fortrinnsvis 0,5-10 mol, mer foretrukket 0,9-1,1 mol, pr. 1 mol isobutyrylacetatester.
Urea kan bli anvendt i en mengde på fortrinnsvis 0,5-10 mol, mer foretrukket 1,5-2 mol, pr. 1 mol isobutyrylacetatester.
Reaksjonen kan bli utført i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel. Det er ingen spesifikke begrensninger med hensyn til anvendt løsningsmiddel, dersom ikke løsningsmidlet forstyrrer den ønskede reaksjonen. Eksempler på anvendbare løsningsmidler innbefatter alkoholer så som metanol, etanol, n-propylalkohol, isopropylalkohol, n-butylalkohol, isobutylalkohol, sec-butylalkohol og t-butylalkohol; etere så som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran og dimetoksyetan; nitriler så som acetonitril, propionitril, butyronitril og isobutyronitril; halogenene alifatiske hydrokarboner så som diklormetan, dikloretan, kloroform, og karbontetraklorid; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; halogenene aromatiske hydrokarboner så som klorbenzen; og nitrerte aromatiske hydrokarboner så som nitrobenzen. Foretrukket er metanol, etanol, n-propylalkohol, isopropylalkohol, n-butylalkohol, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, acetonitril, butyronitril, isobutylonitril, diklormetan, dikloretan, kloroform, toluen, xylen og klorbenzen. Spesielt foretrukket er metanol, etanol og isopropylalkohol. Løsningsmidlene kan bli anvendt enkeltvis eller i kombinasjon.
Løsningsmidlet kan bli anvendt i en mengde på fortrinnsvis 0,1-10 liter, mer foretrukket 0,3-2 liter, pr. 1 mol av isobutyrylacetatester. Mengden kan variere avhengig av homogenisiteten og dispergerbarheten til reaksjonsblandingen. Reaksjonen kan bli utført ved omsetning av isobutyrylacetatester, 4-fluorbenzaldehyd og urea, i et løsningsmiddel i nærvær av en protonforbindelse og et metallsalt under intert gassatmosfære. Reaksjonen kan bli utført ved en temperatur på fortrinnsvis -10-200°C, mer foretrukket 30-100°C. Det er ingen spesifikke begrensninger med hensyn på omgivende trykk.
Det resulterende produktet til reaksjonen, dvs., en dihydropyrimidinonforbindelse ifølge formel (4), kan bli isolert og renset ifølge konvensjonelle prosedyrer så som destillering, krystallisering, rekrystallisering og kolonnekromatografi.
Trinn ( II)
I trinn (II) blir en dihydropyrimidinonforbindelse ifølge formel (4), dvs. reaksjonsproduktet ifølge trinn (I), oksidert for å tilveiebringe en hydroksypyrimidinforbindelse ifølge formel (1).
Oksidasjonen (eller dehydrogeneringsoksidasjonen) kan bli utført på forskjellige konvensjonelle måter. Foretrukket er oksidasjon som anvender salpetersyre, på grunn av at denne oksidasjonsprosedyren lett blir utført og post-behandling av reaksjonsproduktet er enkelt.
Salpetersyre kan bli anvendt i en mengde på fortrinnsvis 1-20 mol, mer foretrukket 3-15 mol, pr. 1 mol av dihydropyrimidinonforbindelsen i formel (4). Salpetersyre i en konsentrasjon på fortrinnsvis 40-80 %, mer foretrukket 50-70 %, kan fortrinnsvis bli anvendt.
Oksidasjonen kan bli utført i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel. Det er ingen spesifikke begrensninger med hensyn til anvendt løsningsmiddel, idet løsningsmidlet ikke må forstyrre den ønskede reaksjonen. Eksempler på foretrukne løsningsmidler innbefatter karboksylsyrer så som eddiksyre, propionsyre og smørsyre. Løsningsmidlene kan bli anvendt enkeltvis eller i kombinasjon.
Løsningsmidlet kan bli anvendt i en mengde på fortrinnsvis 0,1-7 ml, mer foretrukket 0,5-3 mol, pr. 1 g dihydropyrimidinonforbindelse. Mengden kan variere avhengig av homogenisitet og dispergerbarheten til reaksjonsblandingen.
Oksidasjonen kan bli utført ved en omsetning av dihydropyrimidinonforbindelsen og salpetersyre i et løsningsmiddel under inertgassatmosfære. Oksidasjonen kan bli utført ved en temperatur på fortrinnsvis -10 til 100°C, mer foretrukket 0-50°C. Det er ingen spesifikke begrensninger med hensyn på omgivende trykk. En reaksjonsinitiator så som natriumnitritt kan bli inkorporert i reaksjonssystemet for å akselerere oksidasjonsraten.
Det resulterende produktet til reaksjonen, dvs. hydroksypyrimidinforbindelsen ifølge foremel (1) kan bli isolert og renset ifølge konvensjonelle prosedyrer så som krystallisering, destillering, omkrystallisering og kolonnekromatografi.
Trinnene ( III) og ( IV)
I trinnene (III) og (IV) blir en hydroksypyrimidinforbindelse ifølge formel (1), dvs., reaksjonsproduktet ifølge trinn (II), omsatt med et organisk sulfonylhalid ifølge formel (2): eller et organisk sulfonsyreanhydrid ifølge formel (2a):
og
omsetning av det resulterende reaksjonsproduktet med N-metyl-N-metansulfonamid.
I formlene (2) og (2a) er R' en hydrokarbylgruppe som kan ha én eller flere substituenter. Eksempler på hydrokarbylgrupper innbefatter alkylgrupper så som metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heptyl, oktyl, nonyl og decyl, mer spesielt en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer og spesielt en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer; fluorinerte alkylgrupper så som trifluormetyl, nonafluorbutyl, tridekafluorheksyl, heptadekafluoroktyl, og unkosafluordecyl; sykloalkylgrupper så som syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl og sykloheksyl; aralkylgrupper så som benzyl, fenyletyl og fenylpropyl; og arylgrupper, inkludert usubstituerte og substituerte fenyl- eller naftylgrupper, så som fenyl, naftyl, tolyl, xylyl, mesityl, triisopropylfenyl, metoksyfenyl, klorfenyl, og nitrofenyl. Hydrokarbylgruppen kan følgelig ha én eller flere substituenter, forutsatt at substituentene ikke forstyrrer den involverte reaksjonen. Hydrokarbylgruppen kan inneha en hvilken som helst isomerkonfigurasjon så som normal, iso og tertiær. En spesielt egnet verdi for R' når den er aryl innbefatter, f.eks., en fenyl- eller naftylgruppe (spesielt fenyl) som er usubstituert eller som bærer 1, 2 eller 3 substituenter. Substituentene kan bli uavhengig valgt fra, f.eks., alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, halogen og nitro.
I formel (2) er X et halogenatom så som fluor, klor, brom og jod.
Eksempler på sulfonylhalider innbefatter metansulfonylfluorid, metansulfonylklorid, etansulfonylklorid, 1-propansulfonylklorid, 2-propansulfonylklorid, trifluormetansulfonylfluorid, trifluormetansulfonylklorid, nonafluorbutansulfonylfluorid, tridekafluorheksansulfonylfluorid, heptadekafluoroktansulfonylfluorid, unkosafluordekansulfonylfluorid, benzensulfonylklorid, 1-naftalensulfonylklorid, 2-naftalensulfonylklorid, p-toluensulfonylfluorid, p-toluensulfonylklorid, 2,4,6-trimetylbenzensulfonylklorid, 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylklorid, p-metoksybenzensulfonylklorid, p-klorbenzensulfonylklorid, og 2-nitrobenzensulfonylklorid. Foretrukket er trifluormetansulfonylfluorid, benzensulfonylklorid, 1-naftalensulfonylklorid, 2-naftalensulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid, 2,4,6-trimetylbenzensulfonylklorid, 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylklorid, p-metoksybenzensulfonylklorid, og p-klorbenzensulfonylklorid. Spesielt foretrukket er p-toluensulfonylklorid, 2,4,6-trimetylbenzensulfonylklorid, 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylklorid, og p-metoksybenzensulfonylklorid.
Eksempler på sulfonsyreanhydrider innbefatter metan-sulfonsyreanhydrid, trifluormetansulfonsyreanhydrid, benzensulfonsyreanhydrid og p-toluensulfonsyreanhydrid. Foretrukket er trifluormetansulfonsyreanhydrid, benzensulfonsyreanhydrid og p-toluensulfonsyreanhydrid. Spesielt foretrukket er trifluormetansulfonsyreanhydrid og p-toluensulfonsyreanhydrid.
Sulfonylhalid eller sulfonsyreanhydrid kan bli anvendt i en mengde på fortrinnsvis 0,1-20 mol, mer foretrukket 0,5-5 mol, mest foretrukket 1-2 mol, pr. 1 mol av ydroksypyrimidinforbindelsen.
I påfølgende trinn kan N-metylmetansulfonamid bli anvendt i en mengde på fortrinnsvis 0,1-30 mol, mer foretrukket 1-5 mol, pr. 1 mol av hydroksypyrimidinforbindelsen.
Reaksjonene i trinnene (III) og (IV) kan fortrinnsvis bli utført i nærvær av en base. Eksempler på baser innbefatter alkalimetallkarbonater så som natriumkarbonat og kaliumkarbonat; alkalimetallhydrogenkarbonater så som natriumhydrogenkarbonat; alkalimetallhydroksider så som litiumhydroksid, natriumhydroksid og kaliumhydroksid, alkalimetallalkoksider så som natriummetoksid, natrium t-butoksid, kalium t-butoksid og natrium t-pentoksid; og tertiære aminer så som trietylamin, triisopropylamin, diisopropyletylamin og pyridin. Foretrukket er natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalium t-butoksid, natrium t-pentoksid, trietylamin og pyridin. Spesielt foretrukket er kaliumkarbonat, natrium t-pentoksid og trietylamin. Mest foretrukket er kaliumkarbonat og natrium t-pentoksid. Basene kan bli anvendt enkeltvis eller i kombinasjon.
Basen kan bli anvendt i en mengde på fortrinnsvis 0,1-30 mol, mer foretrukket 1-5 mol, pr. 1 mol hydroksypyrimidinforbindelse. Den hele mengden av basen kan bli inkorporert i reaksjonssystemet før reaksjonen begynner, eller så kan basen bli porsjonsvis tilsatt til reaksjonssystemet etter at reaksjonen begynner.
Reaksjonen kan bli utført i nærvær eller fravær av løsningsmiddel. Det er ingen spesifikke begrensninger med hensyn til løsningsmidlet, idet løsningsmidlet ikke forstyrrer reaksjonen. Eksempel på løsningsmidler innbefatter vann; ketoner så som aceton, metyletylketon og dietylketon; etere så som dietyleter og tetrahydrofuran; estere så som etylacetat, propylacetat og butylacetat; nitriler så som acetonitril og propionitril; amider så som N,N-dimetylformamid og N-metylpyrrolidon; sulfoksider så som dimetylsulfoksid; ureaer så som N,N'-dimetylimidazolinon. Foretrukket er aceton, tetrahydrofuran, etylacetat, butylacetat, acetonitril, N,N-dimetylformamid og dimetylsulfoksid. Spesielt foretrukket er etylacetat, butylacetat og acetonitril. Mest foretrukket er butylacetat og acetonitril. Løsningsmidlene kan bli anvendt enkeltvis eller i kombinasjon.
Løsningsmidlet kan bli anvendt i en mengde på fortrinnsvis 0,01-100 liter, mer foretrukket 0,5-5 liter, pr. 1 mol av hydroksypyrimidinforbindelsen. Mengden kan variere avhengig av homogenisitet og dispergerbarheten til reaksjonsblandingen.
Reaksjonen kan bli utført ved omsetning av hydroksypyrimidinforbindelsen og organisk sulfonylhalid eller sulfonsyreanhydrid i et løsningsmiddel i nærvær av en base med omrøring under intert gassatmosfære. Basen kan bli tilsatt porsjonsvis. Reaksjonen kan bli utført ved en temperatur på fortrinnsvis -30-250°C, mer foretrukket 0-150°C. Det er ingen spesifikke begrensninger med hensyn til omgivende trykk.
Det resulterende produktet til reaksjonen, dvs. 2-(N-metyl-N-metankarbonsulfonylamin)pyrimidinforbindelsen med formel (3), kan bli isolert og renset ifølge konvensjonelle prosedyrer så som destillasjon, krystallisering, omkrystallisering og kolonnekromatografi.
2-(N-metyl-N-metansulfonylamin)pyrimidinforbindelsen med formel (3) og andre pyrimidinforbindelser ifølge formel (8), kan bli fremstilt fra
hydroksypyrimidinforbindelsen ifølge formel (1) via en 2-substituert pyrimidinforbindelse ifølge formel (6) i følgende trinn (V) og (VI):
I formel (8) har R den samme betydningen som beskrevet ovenfor, og hver av R1 og R er uavhengig et hydrogenatom, en alkylgruppe, en alkylsulfonylgruppe eller arylsulfonylgruppe.
Trinn ( V)
I trinn (V) blir en hydroksypyrimidinforbindelse ifølge formel (1) omsatt med et halogeneringsmiddel så som et klorineringsmiddel, et organisk sulfonylhalid ifølge formel (2): hvor R' har samme betydning som ovenfor og X er et halogenatom, eller et organisk sulfonsyreanhydrid ifølge formel (2a):
hvor R' har samme betydning som ovenfor.
Eksempler på halogeneringsmidler innbefatter fosforoksyklorid og tionylklorid. Halogeneringsmidlene kan bli anvendt enkeltvis eller i kombinasjon.
Halogeneringsmidlet kan bli anvendt i en mengde på fortrinnsvis 0,1-50 mol, mer foretrukket 1-20 mol, mest foretrukket 1,5-10 mol, pr. 1 mol av hydroksypyrimidinforbindel sen.
Eksempler på organiske sulfonylhalider og sulfonsyreanhydrider er de som er beskrevet ovenfor.
Organisk sulfonylhalid eller sulfonsyreanhydrid kan bli anvendt i en mengde på fortrinnsvis 0,1-20 mol, mer foretrukket 0,55 mol, mest foretrukket 1-2 mol, pr. 1 mol av hydroksypyrimidinforbindelsen.
Reaksjonen kan bli utført i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel. Det er ingen spesifikke begrensninger med hensyn på løsningsmiddel, bortsett fra at løsningsmidlet ikke forstyrrer reaksjonen. Eksempler på løsningsmidler innbefatter aromatiske hydrokarboner så som toluen; halogenene aromatiske hydrokarboner så som klorbenzen; nitrerte hydrokarboner så som nitrobenzen; halogenene alifatiske hydrokarboner så som metylenklorid og 1,2-dikloretan; amider så som N,N-dimetylformamid; vann (ikke for et halogeneringsmiddel); nitriler så som acetonitril og propionitril; karboksylsyreestere så som etylacetat, propylacetat, butylacetat; ketoner så som aceton, metyletylketon, dietylketon; og etere så som dietyleter og tetrahydrofuran. Foretrukkede er butylacetat, toluen, metylenklorid, acetonitril, klorbenzen, nitrobenzen og N,N-dimetylformamid. Løsningsmidlene kan bli anvendt enkeltvis eller i kombinasjon.
Løsningsmidlet kan bli anvendt i reaksjonen ved anvendelse av halogeneringsmidlet i en mengde på fortrinnsvis 0,01-10 liter, mer foretrukket 0,1-2 liter, pr. 1 mol hydroksypyrimidinforbindelse. Mengden kan variere avhengig av homogenisitet og dispergerbarheten til reaksjonsblandingen.
Løsningsmidlet kan bli anvendt i reaksjonen som anvender sulfonylklorid eller sulfonsyreanhydrid i en mengde på fortrinnsvis 0,1-50 liter, mer foretrukket 0,5-2 liter, pr. 1 mol av hydroksypyrimidinforbindelsen. Mengden kan variere avhengig av homogenisitet og dispergerbarheten til reaksjonsblandingen.
Reaksjonen kan bli utført ved omsetning av hydrokstpyrimidinforbindelsen og halogeneringsmidlet, i et løsningsmiddel med omrøring under inert gass atmosfære. Reaksjonen kan bli utført ved en temperatur på fortrinnsvis 0-200°C, mer foretrukket 50-120°C. Det er ingen spesifikke begrensninger med hensyn til omgivende trykk.
Reaksjonen kan bli utført ved omsetning av hydroksypyrimidinforbindelsen og sulfonylhalidet eller sulfonylanhydridet i et løsningsmiddel med omrøring under intert gassatmosfære. Reaksjonen kan bli utført ved en temperatur på fortrinnsvis -30 til 200°C, mer foretrukket 0-50°C. Det er ingen spesifikke begrensninger med hensyn til omgivende trykk.
Det resulterende reaksjonsproduktet, dvs. en 2-substituert pyrimidinforbindelse så som en klorpyrimidinforbindelse eller en sulfonyloksypyrimidinforbindelse kan bli isolert og renset ifølge konvensjonelle prosedyrer så som destillering, krystallisering, omkrystallisering og kolonnekromatografi.
Trinn ( VP
I trinn (VI) blir 2-substituert pyrimidinforbindelse, så som en klorpyrimidinforbindelse eller en sulfonyloksypyrimidinforbindelse fremstilt i trinn (V) omsatt med en aminforbindelse som har formel (7):
hvor hver av R<1> og R<2> er de samme som ovenfor.
Eksempler på grupper av R<1> og R2 innbefatter et hydrogenatom, alkylgrupper så som metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl og heksyl; alkylsulfonylgrupper så som metansulfonyl; og arylsulfonylgrupper så som benzensulfonyl og p-toluensulfonyl.
Aminforbindelsen kan bli anvendt i en mengde på fortrinnsvis 0,1-30 mol, mer foretrukket 1-5 mol, pr. 1 mol av 2-substituert pyrimidinforbindelse.
Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av en base. Eksempler på baser er de som er beskrevet ovenfor.
Basen kan fortrinnsvis anvendes i en mengde på fortrinnsvis 0,1-30 mol, mer foretrukket 1-5 mol, pr. 1 mol av 2-substituert pyrimidinforbindelse.
Reaksjonen kan bli utført i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel. Det er ingen spesifikke begrensninger med hensyn til løsningsmiddel, bortsett fra at løsningsmidlet ikke må forstyrre reaksjonen. Eksempler på løsningsmidler innbefatter vann; ketoner så som aceton, metyletylketon og dietylketon; etere så som dietyleter og tetrahydrofuran; estere så som etylacetat, propylacetat og butylacetat; nitriler så som acetonitril og propionitril; amider så som N,N-dimetylformamid og N-metylpyrrolidon; sulfoksider så som dimetylsulfoksid; ureaer så som N,N'-dimetylimidazolidinon. Foretrukket er aceton, tetrahydrofuran, etylacetat, butylacetat, acetonitril, N,N-dimetylformamid og dimetylsulfoksid. Spesielt foretrukket er etylacetat, butylacetat og acetonitril. Løsningsmidlene kan bli anvendt enkeltvis eller i kombinasjon.
Løsningsmidlet kan bli anvendt i en mengde på fortrinnsvis 0,01-100 liter, mer foretrukket 0,5-5 liter, pr. 1 mol av 2-substituert pyrimidinforbindelse. Mengden kan variere avhengig av homogenisitet og dispergerbarheten til reaksjonsblandingen.
Reaksjonen kan bli utført ved omsetningen av 2-substituert pyrimidinforbindelse og aminforbindelse i et løsningsmiddel i nærvær av en base med omrøring under inert gassatmosfære. Reaksjonen kan bli utført ved en temperatur på fortrinnsvis -20 til 250°C, mer foretrukket 25-150°C. Det er ingen spesifikke begrensninger med hensyn til omgivende trykk.
Reaksjonen kan bli utført i to separate væskefaser i nærvær av en faseoverføringskatalysator. Eksempler på faseoverføringskatalysatorer innbefatter tetrametylammoniumklorid, tetrametylamminiumbromid, tetraetylammoniumfluorid, tetraetylammoniumklorid, tetraetylammoniumbromid, tetrapropylammoniumbromid, tetrapropylammoniumiodid,
tetrabutylammoniumfluorid, tetrabutylammoniumklorid,
tetrabutylammoniumbromid, tetrabutylammoniumiodid,
tetrapentylammoniumbromid, tetraheksylammoniumbromid, tetraheptylammoniumbromid, tetraoktylammoniumbromid,
benzyldimetyltetradecyl-ammoniumklorid, benzyltrietylammoniumklorid, fenyltrimetylammoniumklorid, fenyltrimetylammoniumiodid, og heksadesyltrimetylammoniumklorid. Foretrukket er tetrabutylammoniumklorid, tetrabutylammoniumbromid, tetrabutylammoniumiodid,
benzyltrietylammoniumklorid, og heksadesyltrimetylammoniumklorid. Mest foretrukket er tetrabutylammoniumbromid, benzyltrietylammoniumklorid og heksadesyltrimetylammoniumklorid.
Faseoverføringskatalysatoren kan bli anvendt i en mengde på 0,01-0,5 mol, fortrinnsvis 0,05-0,2 mol, pr. 1 mol av 2-substituert pyrimidinforbindelse.
Det resulterende reaksjonsproduktet, dvs. en 2-(N-metyl-N-metansulfonylamino)pyrimidinforbindelse ifølge formel (3) eller andre aminopyrimidinforbindelser ifølge formel (8), kan bli isolert og renset ifølge konvensjonelle prosedyrer så som destillasjon, krystallisering, omkrystallisering eller kolonnekromatografi.
Foreliggende oppfinnelse er videre beskrevet i følgende ikke-begrensende eksempler.
[Eksempel 1] Fremstilling av 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-3,4-2 (lH)-dihydropyrimidon
I en 500 ml-volum glassflaske utstyrt med en rører, et termometer og en reflukskondensator ble det plassert 28,8 g (0,2 mol) metylisobutyrylacetat, 24,8 g (0,2 mol) 4-fluorbenzaldehyd, 21,0 g (0,35 mol) urea, 200 mg (2 mmol) kobber(I) klorid, 2 ml svovelsyre og 200 ml metanol. Innholdet av flasken ble oppvarmet til 64-65°C i 24 timer under tilbakeløp med omrøring for å utføre reaksjonen. Det ble presipitert krystallinsk produkt. Det krystallinske produktet ble samlet på et filterpapir og vasket med metanol for å oppnå 49,7 g 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-3,4-2(lH)-dihydropyrimidinon som et fargeløst krystallinsk produkt med nedenfor angitte karaktertrekk. Utbyttet var 85 % (basert på mengden av metylisobutyrylacetat).
sm.p.: 223-225°C
UV Xmaks (CH3C, nm): 194,3, 278,6
IR (KBr, cm"<1>): 3296, 3229, 3137, 2963, 1685, 1629, 1504, 1225, 1097.
'H-NMR (DMSO-de, 8 (ppm)): 1,14 (6H, dd, J=6,8, 6,9 Hz), 3,52 (3H, s), 4,0-4,2 (1H, m), 5,15 (1H, d, J=3,4 Hz), 7,1-7,2 (2H, m), 7,2-7,3 (2H, m), 7,76 (1H, d, J=3,2 Hz), 8,91 (1H, s).
HRMS: 292,1247 (teoretisk verdi (C15H17FN2O3 (M+)) 292,1223)
[Eksempel 2] Fremstilling av 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-3,4-2(lH-dihydropyrimidinon.
Prosedyrene i eksempel 1 ble gjentatt med unntagelse av erstatning av 200 mg (2 mmol) av kobber(I) klorid med 5,41 g (20 mmol) jem(III) klorid-heksahydrat. Det ble oppnådd 35,6 g 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-3,4-2(1 H)-dihydropyrimidinon. Utbyttet var 61 % (basert på mengden av metyl i sobutyryl acetat).
[Eksempel 3] Fremstilling av 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin
I en 50 ml-volum glassflaske utstyrt med en rører og et termometer ble det plassert II ml (144 mol) salpetersyre (60-61 %, sp.gr.: 1,38). Til salpetersyren ble det sakte tilsatt ved romtemperatur 4,00 g (13,7 mmol) 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-3,4-2(lH)-dihydropyrimidinon fremstilt på samme måte som i eksempel 1, og blandingen ble utsatt for reaksjon i 30 min. ved romtempertur. Etter at reaksjonen var fullført ble reaksjonsblandingen nøytralisert ved å plassere blandingen i 140 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat. Den organiske flytende delen ble separert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra toluen. Det krystallinske produktet ble samlet på et filter og vasket med toluen for å oppnå 3,64 g 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-pyrimidin som et fargeløst krystallinsk produkt med nedenfor angitte karaktertrekk. Utbyttet var 92 % (basert på mengden av 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-3,4-2(lH)-dihydropyrimidinon).
Sm.p.: 193°C (dekomponert)
UV Xmaks (CH3CN, nm): 196,6, 243,2, 317,9
IR (KBr, cm"<1>): 2991, 2887, 1717, 1653, 1589, 1433, 1280, 1223.
'H-NMR (DMSO-d6, 5 (ppm)): 1,23 (6H, d, J=6,8 Hz), 3,0-3,2 (1H, m), 3,56 (3H, s), 7,3-7,4 (2H, m), 7,5-7,6 (2H, m), 12,25 (1H, brs).
HRMS: 290,1054 (teoretisk verdi (C,5H15FN203(M+)) 290,1067)
[Eksempel 4] Fremstilling av 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin
I en 50 ml-volum glassflaske utstyrt med en rører og et termometer ble det plassert 2,92 g (10 mmol) 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-3,4-2(lH)-dihydropyrimidinon fremstilt på samme måte som i eksempel 1 og 5 ml eddiksyre. Til blandingen ble det sakte tilsatt 3,74 ml (50 mmol) salpetersyre (60-61 %, sp.gr.: 1,38). Til blandingen ble det ytterligere tilsatt 0,07 g (1 mmol) natriumnitritt, og reaksjonen ble utført i 1 time ved romtempertur. Etter at reaksjonen var fullført ble reaksjonsblandingen nøytralisert ved å plassere blandingen i 50 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat. Den organiske flytende delen ble separert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra toluen. Det krystallinske produktet ble samlet på et filter og vasket med toluen for å oppnå 2,61 g 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-pyrimidin som et fargeløst krystallinsk produkt. Utbyttet var 90 % (basert på mengdena v 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-3,4-2(lH)-dihydropyrimidinon).
[Eksempel 5] Fremstilling av 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin
I en 200 ml-volum glassflaske utstyrt med en rører og et termometer ble det plassert 54,0 g (735 mmol) salpetersyre (60-61 %, sp.gr.: 1,38). Til salpetersyren ble det sakte tilsatt ved romtemperatur 30,6 g (105 mmol) 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-3,4-2(lH)-dihydropyrimindinon fremstilt på samme måte som i eksempel 1, og blandingen ble utsatt for reaksjon i 30 min. ved romtemperatur. Etter at reaksjonen var fullført ble reaksjonsblandingen helt i 162 ml vann. Den vandige blandingen ble nøytralisert ved tilsetning av 61 g vandig natriumhydroksidløsning (48 vekt%) for å presipitere et krystallinsk produkt. Det krystallinske produktet ble samlet ved filtrering og tørket for å oppnå 27,6 g 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksy-karbonylpyrimidin som et fargeløst krystallinsk produkt. Utbyttet var 91 % (basert på mengden av 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-3,4-2(lH)-dihydro-pyrimidinon).
[Eksempel 6] Fremstilling av 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin
I en 2 1-volum glassflaske utstyrt med en rører og et termometer ble det plassert 323,3 g (3,09 mol) salpetersyre (60-61 %, sp.gr.: 1,38). Konsentrert salpetersyre ble deretter avkjølt til 10°C. Til salpetersyren ble det tilsatt 2,36 g (34,2 mmol) natriumnitritt, og det ble ytterligere sakte tilsatt 100 g (342 mmol) 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-3,4-2(lH)-dihydropyrimidinon fremstilt på samme måte som i eksempel 1. Blandingen ble utsatt for reaksjon i 2 timer ved en temperatur på 10-12°C. Når reaksjonen var fullført ble 970 ml vann helt inn i reaksjonsblandingen. Den vandige blandingen ble deretter nøytralisert ved tilsetning av 257 g vandig natriumhydroksidløsning (48 vekt%) for å presipitere et krystallinsk produkt. Det krystallinske produktet ble samlet ved filtrering og tørket for å oppnå 93,3 g 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin som et fargeløst krystallinsk produkt. Utbyttet var 94 %
(basert på mengden av 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-3,4-2(lH)-dihydropyrimidinon).
[Eksempel 7] Fremstilling av 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-(N-metyl-N-metansulfonyl-amino)pyrimidin
I en 200 ml-volum glassflaske utstyrt med en rører, et termometer og en reflukskondensator ble det plasert 5,81 g (20 mmol) 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin, 3,59 g (26 mmol) kaliumkarbonat (tilgjengelig fra Asahi Glass Works, Co., Ltd., Lot nr. 1111632, partikkelstørrelsesfordeling: 75-250 um: 14 %, 75 um pass: 86 %), og 40 ml butylacetat. Til blandingen ble det sakte tilsatt 4,19 g (22 mmol) p-toluensulfonylklorid under røring, og reaksjonen ble utført ved 40°C i 4 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. Til den avkjølte reaksjonsblandingen ble det tilsatt 2,84 g (26 mmol) N-metylmetansulfonamid og 4,15 g (30 mmol) kaliumkarbonat (samme som ovenfor). Blandingen ble oppvarmet til 110-125°C i to timer under tilbakeløp for å utføre en reaksjon. Når reaksjonen var fullført ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Til den avkjølte blandingen ble det tilsatt 25 ml vann og 20 ml aceton, og den organiske flytende delen ble separert. Den organiske flytende delen ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Den tørre organiske flytende delen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra heptan, for å oppnå 6,58 g 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-(N-metyl-N-metansulfonylamino)pyrimidin som et svakt gult krystallinsk produkt. Utbyttet var 86 % (basert på mengden av 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin).
[Eksempel 8] Fremstilling av 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-(N-metyl-N-metansulfonyl-amino)pyrimidin
I en 1000 ml-volum glassflaske utstyrt med en rører, et termometer og en tilbakeløpskondensator ble det plassert 50,0 g (172 mmol) 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin, 20,8 g (189 mmol) natrium t-pentoksid, og 344 ml acetonitril, og den resulterende blandingen ble omrørt ved 0-10°C i 30 min. Til blandingen ble det sakte tilsatt 36,1 g (189 mmol) p-toluensulfonylklorid, og reaksjonen ble utført i 5 timer ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til en temperatur på 0-10°C. Til den avkjølte reaksjonsblandingen ble det tilsatt 28,2 g (258 mmol) N-metylmetansulfonamid og 26,5 g (241 mmol) natrium t-pentoksid. Blandingen ble holdt ved 0-10°C i 1 time og deretter oppvarmet til 75-82°C i 2 timer under tilbakeløp for å utføre en reaksjon. Etter at reaksjonen var fullført ble blandingen avkjølt til romtemperatur. Til den avkjølte blandingen ble det tilsatt 344 ml vann. Den vandige blandingen ble avkjølt til 0-10°C og omrørt i 1 time og presipiterte et krystallinsk produkt. Det krystallinske produktet ble samlet ved filtrering og tørket, for å oppnå 45,3 g 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-(N-metyl-N-metansulfonylamino)pyrimidin som et svakt gult krystallinsk produkt. Utbyttet var 68 % basert på mengden av 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-pyrimidin).
[Eksempel 9] Fremstilling av 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-(N-metyl-N-metansulfonyl-amino)pyrimidin fra metylisobutyrylacetat, 4-fluorbenzaldehyd og urea.
1) I en 200 1-volum glass-kledt reaksjonsbeholder utstyrt med en rører, et termometer og en tilbakeløpskondensator ble det plassert 24,4 kg (169 mol) metylisobutyrylacetat, 20,0 kg (161 mol) 4-fluorbenzaldehyd, 16,9 kg (282 mol) urea, 0,2 kg (2 mol) kopper(I) klorid, 3,0 kg svovelsyre og 80,4 kg metanol. Blandingen ble oppvarmet til 64-66°C i 20 timer under tilbakeløp for å utføre reaksjonen. Etter at reaksjonen var fullført, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, for å presipitere et krystallinsk produkt. Det krystallinske produktet ble samlet på et filterpapir og vasket med metanil for å oppnå 43,4 kg 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-3,4-2(lH)-dihydropropyrimidinon som et fargeløst krystallinsk produkt. 2) I en 200 1-volum glass-kledt reaksjonsbeholder utstyrt med en rører og et termometer ble det plassert 62,5 kg (615,6 mol) av fortynnet salpetersyre og 0,5 kg (6,8 mol) natriumnitritt. Til blandingen ble det sakte tilsatt under avkjøling 20,0 kg (68,4 mmol) 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-3,4-2(lH)-dihydropyrimidinon fremstilt som ovenfor. Den resulterende blandingen ble utsatt for reaksjonen ved en lav temperatur (10°C). Etter at reaksjonen var fullført ble reaksjonsblandingen nøytralisert ved tilsetning av en vandig metanolløsning av natriumhydroksid. Deretter ble en vandig natriumhydroksidløsning tilsatt til blandingen. Den resulterende blandingen ble plassert ved redusert trykk for å destillere metanol ut. Til resten ble det tilsatt 96,5 kg aceton og 96,5 kg vann. Den vandige resten ble deretter nøytralisert ved tilsetning av eddiksyre for å presipitere et krystallinsk produkt. Det krystallinske produktet ble samlet på et filterpapir og vasket med en aceton/vann-blanding for å gi 17,9 kg 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin. 3) I en 200 1-volum glass-kledt reaksjonsbeholder utstyrt med en rører, et termometer og en tilbakeløpskondensator ble det plassert 17,9 kg (62,0 mol) 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin fremstilt som ovenfor, 107,7 kg butylacetat, 11,1 kg (80,3 mol) kaliumkarbonat (tilgjengelig fra Asahi Glass Works, Co., Ltd., Lot nr. 1111632, partikkelstørrelsesfordeling: 75-250 |xm: 14 %, 75 jxm pass: 86 %), og 12,9 kg (67,7 mol) p-toluensulfonylklorid. Blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 2 timer for å utføre reaksjonen. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. Til den avkjølte blandingen ble det tilsatt 8,8 kg (80,6 mol) N-metylmetansulfonamid og 12,9 kg (93,3 mol) kaliumkarbonat, og den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 122-125°C i 3 timer, for å utføre reaksjonen. Etter at reaksjonen var fullført ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. Til den avkjølte blandingen ble det tilsatt aceton og vann, og den organiske flytende delen ble separert. Den organiske flytende delen ble deretter vasket suksessivt med vandig natriumhydroksidløsning (3 vekt%) og en mettet vandig natriumkloridløsning. Den vaskede organiske flytende delen ble konsentrert under redusert trykk. Isopropylalkohol og vann ble tilsatt til resten av den av det resulterte i presipitering av et krystallinsk produkt. Det krystallinske produktet ble filtrert på et filterpapir og vasket med isopropylalkohol. Det vaskede krystallinske produktet og 85,7 kg aceton ble plassert i en 200 1-volum glass-kledt reaksjonsbeholder utstyrt med en rører, et termometer og en reflukskondensator. Blandingen ble omrørt ved 50-55°C for å oppløse det krystallinske produktet i aceton. Det uoppløelige stoffet ble fjernet med et linjefilter. Deretter ble 58,3 kg vann tilsatt til løsningen for å presipitere et krystallinsk produkt. Det krystallinske produktet ble samlet på et filterpapir og vasket med en aceton/vann-blanding for å gi 19,5 kg 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-(N-metyl-N-metansulfonylamino)pyrimidin.
[Eksempel 10] Fremstilling av 2-klor-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoks ykarb onylpyr imid in
I en 25 ml-volum glassflaske utstyrt med en rører, et termometer og en tilbakeløpskondensator ble det plassert 1,00 g (3,43 mmol) 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin og 3,4 ml (3,7 mmol) av fosforoksyklorid. Blandingen ble oppvarmet til 100-106°C i 1,5 timer under tilbakeløp for å utføre reaksjonen. Etter at reaksjonen var fullført ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og helt i en is/vann-blanding. Den resulterende vandige blandingen ble nøytralisert med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Den nøytraliserte vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatdelen ble separert, vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Den tørkede etylacetatdelen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk for å oppnå 1,03 g 2-klor-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksy-karbonylpyrimidin som et fargeløst krystallinsk produkt med de nedenfor nevnte karaktertrekkene. Utbyttet var 97 %
(basert på mengden av 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin).
Sm.p.: 99-101°C
UV XmiU (CH3CN, nm): 194,7, 276,5
IR (KBr, cm"<1>): 2980, 1728, 1542, 1508, 1227, 1086.
'H-NMR (DMSO-d6, 8 (ppm)): 1,33 (6H, d, J=6,8 Hz), 3,1-3,2 (1H, m), 3,76 (3H, s), 7,15 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,6-7,7 (2H, m).
HRMS: 308,0695 (teoretisk verdi (Ci5Hi4ClFN202(M+)) 308,0728)
[Eksempel 11] Fremstilling av 2-klor-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin
I en 25 ml-volum glassflaske utstyrt med en rører, et termometer og en tilbakeløpskondensator ble det plassert (1,00 g (3,43 mmol) 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin, 0,5 ml (3,9 mmol) tionylklorid, 3,44 ml toluen, og 0,11 ml N,N-metylformamid. Blandingen ble oppvarmet til 80°C i 3 timer for å utføre reaksjonen. Når reaksjonen var fullført ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og helt i en is/vann-blanding. Den resulterende vandige blandingen ble nøytralisert med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Den nøytraliserte vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatdelen ble separert, vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Den tørkede etylacetatdelen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk for å oppnå 0,80 g 2-klor-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin som et fargeløst krystallinsk produkt. Utbyttet var 76 % (basert på mengden av 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin).
[Eksempel 12] Fremstilling av 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-(N-metyl-N-metansulfonyl-amino)pyrimidin
I en 25 ml-volum glassflaske utstyrt med en rører, et termometer og en reflukskondensator ble det plassert 546 mg (5 mmol) N-metylmetansulfonamid, 551 mg (5 mmol) natrium t-pentoksid, 10 ml acetonitril og 309 mg (1 mmol) 2-klor-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin. Blandingen ble oppvarmet til 81-82°C i 3 timer under tilbakeløp for å utføre reaksjonen. Når reaksjonen var fullført ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. Til den avkjølte blandingen ble det tilsatt 10 ml vann, og den vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatdelen ble separert og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Den tørkede etylacetatdelen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (kolonne: Wako Gel C-200, elueringsmiddel: heks an/etyl acetat (2:1, volumforhold)). Det ble oppnådd 339 mg 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-(N-metyl-N-metansulfonylamino)pyrimidin. Utbyttet var 89 % (basert på mengden av 2-klor-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin).
[Eksempel 13] Fremstilling av 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-metansulfonyloksypyrimidin
I en 100 ml-volum glassflaske ble det plassert 10,0 g (34,4 mmol) 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin, 5,22 g (58,5 mmol) trietylamin, og 34 ml acetonitril. Blandingen i flasken ble avkjølt til 0-5°C i et isbad. Til den avkjølte blandingen ble det sakte tilsatt 5,12 g (44,7 mmol) metansulfonylklorid, og den resulterende blandingen ble utsatt for omsetning ved 20-25°C i 2 timer. Etter at reaksjonen var fullført ble det til reaksjonsblandingen tilsatt 60 ml vann. Den vandige reaksjonsblandingen ble ekstrahert med toluen og toluendelen ble separert. Toluendelen ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Den tørkede blandingen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra metanol for å gi 11,3 g 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-metansulfonyloksypyrimidin som et fargeløst krystallinsk produkt som har nedenfor angitte karaktertrekk. Utbyttet var 89 % (basert på mengden av 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin).
Sm.p.: 110-111°C
UV Xmaks (CH3CN, nm): 193,7, 276,8
IR (KBr, cm-<1>): 2980, 1724, 1562, 1391, 1250, 1175, 1079, 971.
'H-NMR (CDC13, 8 (ppm): 1,33 (6H, d, J=6,6 Hz), 3,20 (1H, m), 3,60 (3H, s), 7,1-7,2 (2H, s), 7,6-7,8 (2H, m).
HRMS: 368,0842 (teoretisk verdi (C15Hi7FN205S(M+)) 368,0892
[Eksempel 14] Fremstilling av 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-(p-toluensulfonyloksy)pyrimidin
I en 200 ml-volum glassflaske ble det plassert 27,6 g (95,1 mmol) 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin, 12,5 g (123 mmol) trietylamin og 95 ml acetonitril. Blandingen i flasken ble avkjølt til 0-5°C i et isbad. Til den avkjølte blandingen ble det sakte tilsatt 20,0 g (105 mmol) p-toluensulfonylklorid, og den resulterende blandingen ble utsatt for reaksjon ved 20-25°C i 1 time. Etter at reaksjonen var fullført ble det til reaksjonsblandingen tilsatt 95 ml vann. Den vandige reaksjonsblandingen ble ekstrahert med toluen og toluendelen ble separert. Toluendelen ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Den tørkede blandingen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra metanol for å gi 35,9 g 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-(p-toluen-sulfonyloksy)pyrimidin som et fargeløst krystallinsk produkt som har nedenfor angitte karaktertrekk. Utbyttet var 85 % (basert på mengden av 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin).
Sm.p.: 94-96°C
UV Xmaks (CH3CN, nm): 194,9, 275,2
IR (KBr, cm<1>): 2961, 1734, 1539, 1389, 1352, 1247, 1090, 980.
'H-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 1,23 (6H, d, J=6,8 Hz), 2,45 (3H, s), 3,0-3,2 (1H, m), 3,74 J=8,5 Hz).
HRMS: 444,1155 (teoretisk verdi (C32H2iFN205S(M+)) 444,1194
[Eksempel 15] Fremstilling av 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-benzensulfonyloksypyrimidin
Prosedyrene i eksempel 13 ble gjentatt med unntagelse av erstatning av p-toluensulfonylklorid med 18,5 g (105 mmol) benzensulfonylklorid.
Det ble oppnådd 39,3 g 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-benzensulfonyloksy-pyrimidin som et lysegult krystallinsk produkt med nedenfor nevnte karaktertrekk. Utbyttet var 96 % (basert på mengden av 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin).
'H-NMR (CDCI3 8 (ppm)): 1,21 (6H, d, J=6,4 Hz), 3,0-3,1 (1H, m), 3,73 (3H, s), 7,1-7,2 (2H, m), 7,5-7,7 (5H, m), 8,1-8,2 (2H, m).
[Eksempel 16] Fremstilling av 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-(2,4,6-trimetylbenzensulfonyloksy)pyrimidin
Prosedyrene i eksempel 13 ble gjentatt med unntagelse av erstatning av p-toluensulfonylklorid med 23,0 g (105 mmol) 2,4,6-trimetylbenzensulfonylklorid.
Det ble oppnådd 37,7 g 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-(2,4,6-trimetylbenzen-sulfonyloksy)pyrimidin som et lysegult krystallinsk produkt med nedenfor angitte karaktertrekk. Utbyttet var 84 % (basert på mengden av 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin).
'H-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 1,17 (6H, d, J=6,8 Hz), 2,34 (3H, s), 2,67 (6H, s), 3,0-3,1 (1H, m), 3,73 (3H, s), 7,00 (2H, s), 7,0-7,2 (2H, m), 7,4-7,5 (2H, m).
[Eksempel 17] Fremstilling av 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-(2,4,6-triisopropylbenzensulfonyloksy)pyrimidin
Prosedyrene i eksempel 13 ble gjentatt med unntagelse av erstatning av p-toluensulfonylklorid med 31,8 g (105 mmol) 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylklorid.
Det ble oppnådd 47,1 g 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-(2,4,6-triisopropylbenzensulfonyloksy)pyrimidin som et lysegult krystallinsk produkt som har nedenfor angitte karaktertrekk. Utbyttet var 89 % (basert på mengden av 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin).
'H-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 1,12 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,19 (12H, d, J=6,8 Hz), 1,27 (6H, d, J=7,l Hz), 2,8-2,95 (1H, m), 2,95-3,1 (1H, m), 3,73 (3H, s), 4,1-4,3 (2H, m), 7,0-7,1 (2H, m), 7,20 (2H, s), 7,4-7,5 (2H, m).
[Eksempel 18] Fremstilling av 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-(p-metoksybenzensulfonyloksy)-pyrimidin
Prosedyrene i eksempel 13 ble gjentatt med unntagelse av erstatning av p-toluensulfonylklorid med 21,7 g (105 mmol) p-metoksybenzensulfonylklorid.
Det ble oppnådd 39,9 g 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-(p-metoksybenzensulfonyloksy)pyrimidin som et fargeløst krystallinsk produkt med nedenfor angitte karaktertrekk. Utbyttet var 91 % (basert på mengden av 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin).
'H-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 1,25 (6H, d, J=6,8 Hz), 3,0-3,2 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,99 (2H, dd, J=2,0, 9,0 Hz), 7,0-7,2 (2H, m), 7,5-7,7 (2H, m), 8,07 (2H, dd, J=2,2, 9,0 Hz).
[Eksempel 19] Fremstilling av 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-(p-klorbenzensulfonyloksy)-pyrimidin
Prosedyrene i eksempel 13 ble gjentatt med unntagelse av erstatning av p-toluensulfonylklorid med 22,2 g (105 mmol) p-klorbenzensulfonylklorid.
Det ble oppnådd 39,9 g 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-(p-klorbenzensulfonyloksy)pyrimidin som et fargeløst krystallinsk produkt med nedenfor nevnte karaktertrekk. Utbytte var 89 % (basert på mengden av 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin).
'H-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 1,23 (6H, d, J=6,6 Hz), 3,0-3,2 (1H, m), 3,74 (3H, s), 7,1-7,2 (2H, m), 7,5-7,7 (4H, m), 8,0-8,1 (2H, m).
[Eksempel 20] Fremstilling av 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-(2-nitrobenzensulfonyloksy)-pyrimidin
Prosedyren i eksempel 13 ble gjentatt med unntagelse av erstatning av p-toluensulfonylklorid med 23,3 g (105 mmol) 2-nitrobenzensulfonylklorid.
Det ble oppnådd 28,0 g 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-(2-nitrobenzensulfonyloksy)pyrimidin som et gjennomsiktig krystallinsk produkt med nedenfor nevnte karaktertrekk. Utbyttet var 62 % (basert på mengden av 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin).
'H-NMR (CDCI3, 8 (ppm)): 1,17 (6H, d, J=6,8 Hz), 3,0-3,2 (1H, m), 3,75 (3H, s), 7,1-7,2 (2H, m), 7,5-7,6 (2H, m), 7,7-8,0 (3H, m), 8,33 (1H, dd, J=l,7, 8,1 Hz).
[Eksempel 21] Fremstilling av 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-(N-metyl-N-metansulfonylamino)pyrimidin
I en 25 ml-volum glassflaske utstyrt med en rører, et termometer og en tilbakeløskondensator ble det plassert 196 mg (1,8 mmol) N-metylmetansulfonamid, 198 mg (1,8 mmol) natrium t-pentoksid, 7,5 ml acetonitril, og 667 mg (1,5 mmol) 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-(p-toluensulfonyloksy)pyrimidin. Blandingen ble oppvarmet til 81-82°C i 1,5 timer under tilbakeløp for å utføre reaksjonen. Etter at reaksjonen var fullført ble reaksjonsblandingen avfølt ved romtemperatur. Til den avfølte blandingen ble det tilsatt 10 ml vann, og den vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatdelen ble separert og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Den tørkede etylacetatdelen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kolonne: Wako Gel C-200, elueringsmiddel: heksan/etylacetat (2:1, volumforhold)). Det ble oppnådd 428 mg 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-(N-metyl-N-metansulfonylamino)-pyrimidin. Utbyttet var 75 % (basert på mengden av 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-(p-toluensulfonyloksy)pyrimidin).
[Eksempel 22] Fremstilling av (2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin
I en 25 ml-volum glassflaske utstyrt med en rører, et termometer og en gassinnførsel ble plassert under isavkjølende 1,00 g (2,71 mmol) 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-metansulfonyloksypyrimidin og 8,1 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer under gassformig ammoniakkatmosfære for å utføre reaksjonen. Etter at reaksjonen var fullført ble 10 ml vann tilført reaksjonsblandingen. Den vandige blandingen ble deretter utsatt for ekstrahering med toluen. Toluendelen ble separert, vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Den tørkede toluendelen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kolonne: Wako Gel C-200, elueringsmiddel: heksan/etylacetat (2:1, volumforhold)). Det ble oppnådd 0,63 g 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin. Utbyttet var 80 %
(basert på mengden av 4-(4-fluorfenyl-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-metansulfonyloksypyrimidin). 6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin [Eksempel 23] Fremstilling av (4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-N-metylaminopyrimidin
I en 50 ml-volum glassflaske utstyrt med en rører, et termometer og en skylletrakt ble det plassert 6,00 g (16,3 mmol) 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-metansulfonyloksypyrimidin. Inn i flasken ble det sakte tilført under isavkjøling 5,06 g (65,2 mmol) av vandig 40 vekt% metylaminløsning. Den resulterende blandingen ble omrørt i 1 time ved samme temperatur for å utføre reaksjonen. Etter at reaksjonen var fullført ble 16 ml vann tilsatt til reaksjonsblandingen. Den vandige blandingen ble deretter utsatt for ekstrahering med toluen. Toluendelen ble separert, vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Den tørkede toluendelen ble filtrert og konsentrert ved redusert trykk for å gi 4,81 g 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-N-metylaminopyrimidin. Utbyttet var 97 % (basert på menden av 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-metansulfonyloksypyrimidin).
[Eksempel 24] Fremstilling av 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-trifluormetansulfonyloksypyrimidin
I en 300 ml-volum glassflaske utstyrt med en rører, et termometer og en tilbakeløpskondensator ble det plassert 8,7 g (30,0 mmol) 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin, 3,0 g (30,0 mmol) trietylamin, og 150 ml toluen. Blandingen i flasken ble avkjølt til 0°C i et isbad. Til den avkjølte blandingen ble det sakte tilsatt 8,46 g (30,0 mmol) trifluormetansulfonsyreanhydrid, og den resulterende blandingen ble utsatt for reaksjon i tre timer ved den samme temperaturen. Etter at reaksjonen var fullført ble det til reaksjonsblandingen tilsatt 90 ml vann. Fra den vandige reaksjonsblandingen ble en organisk flytende del separert. Den organiske flytende delen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kolonne: Wako Gel C-200, elueringsmiddel: heks an/etyl acetat (8:2, volumforhold)). Det ble oppnådd 8,46 g 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-trifluormetansulfonyloksypyrimidin med nedenfor angitte karaktertrekk som en fargeløs olje. Utbyttet var 74 % (basert på mengden av 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin).
IR (KBr, cm-<1>): 3421, 2978, 1737, 1570, 1429, 1222, 1136, 973, 851
'H-NMR (CDC13, 8 (ppm)): 1,33 (6H, d, J=6,6 Hz), 3,1-3,2 (1H, m), 3,80 (3H, s), 7,1-7,2 (2H, m), 7,7-7,8 (2H, m)
HRMS: 422,0585 (teoretisk verdi (Ci6Hi4F4N202S(M+)) 422,0560
[Eksempel 25] Fremstilling av 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-trifluormetansulonyloksypyrimidin
I en 300 ml-volum glassflaske utstyrt med en rører, et termometer og en tilbakeløpskondensator ble det plassert 2,9 g (10,0 mmol) 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin, 1,7 g (16,8 mmol) trietylamin, og 50 ml toluen. Blandingen i flasken ble avkjølt ved 0°C i et isbad. Til den avkjølte blandingen ble det sakte tilsatt 2,4 g (14,1 mmol) trifluormetansulfonylklorid, og den resulterende blandingen ble utsatt for omsetning i 3 timer ved samme temperatur. Etter at reaksjonen var fullført ble det til reaksjonsblandingen tilsatt 30 ml vann. Fra den vandige reaksjonsblandingen ble en organisk flytende del separert. Den organiske flytende delen ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kolonne: Wako Gel C-200, elueringsmiddel: heks an/etyl acetat (8:2, volumforhold)). Det ble oppnådd 2,8 g 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-trifluormetansulfonyloksypyrimidin med de nedenfor nevnte karaktertrekkene som en fargeløs olje. Utbyttet var 66 % (basert på mengden av 4-(4-fluorfenyl)-2-hydroksy-6-isopropyl-5-metoksykarbonylpyrimidin).
[Eksempel 26] Fremstilling av 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-(N-metyl-N-metansulfonylamino)pyrimidin
I en 50 ml-volum glassflaske utstyrt med en rører, et termometer og en tilbakeløpskondensator ble det plassert 3,0 g (7 mmol) 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-trifluormetansulfonyloksypyrimidin, 1,45 g (10,5 mmol) kaliumkarbonat (tilgjengelig fra Wako Junyaku Co., Lted., (spesial kvalitet), og 14 ml butylacetat. Blandingen ble oppvarmet til 122-125°C i 3 timer under tilbakeløp for å utføre reaksjonen. Etter at reaksjonen var fullført ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 10 ml vann og 7 ml aceton, og den organiske flytende delen ble separert. Den organiske flytende delen ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kolonne: Wako Gel C-200, elueringsmiddel: heks an/etyl acetat (5:1, volumforhold)). Det ble oppnådd 2,1 g 4.(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-(N-metyl-N-metanslufonylamino)pyrimidin som et hvitt krystallinsk produkt. Utbyttet var 78 %
(basert på mengden av 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-trifluormetansulfonyloksypyrimidin).
[Eksempel 27] Fremstilling av 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-(N-metyl-N-metansulfonylamino)pyrimidin
I en 50 ml-volum glassflaske utstyrt med en rører, et termometer og en tilbakeløpskondensator ble det plassert 1,1 g (2,5 mmol) 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-(p-toluensulfonyloksy)pyrimidin, 0,55 g (5,0 mmol) N-metylmetansulfonamid, 0,69 g (5,0 mmol) kaliumkarbonat (tilgjengelig fra Wako Junyaku Co., Ltd., spesial kvalitet), 0,32 g (1,0 mmol) tetrabutylamminiumbromid, 20 ml toluen og 5 ml vann. Blandingen ble oppvarmet til 85°C i 28 timer under tilbakeløp for å utføre reaksjonen. Når reaksjonen var fullført ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 10 ml vann og 7 ml aceton, og den organiske flytende delen ble separert. Den organiske flytende delen ble analysert ved høyytelseskromatografi. Det ble bekreftet at 0,6 g 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-(N-metyl-N-metansulfonylamino)pyrimidin var blitt produsert. Utbyttet var 63 %
(basert på mengden av 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-5-metoksykarbonyl-2-(p-toluensulfonyloksy)pyrimidin).
[Industriell anvendbarhet]
Pyrimidinforbindelsen, spesielt 2-(N-metyl-N-metansulfonylamino)pyrimidinforbindelsen, fremstilt ifølge denne oppfinnelsen er av verdi som et mellomprodukt for fremstilling av et kolesterolreduserende middel (HMG-CoA reduktasemiddel). Forbindelsen med formel (3) kan bli omdannet til en HMG Co A reduktaseinhibitor ved prosessene beskrevet i europeisk patentsøknad publikasjon nr. 0521471, Bioorg. Med. Chem., 5, 437 (1997) og internasjonal patentsøknad nr. WO 00/49014. Beskrivelsene av disse referansene er inkorporert heri som referanse for å demonstrere hvordan en forbindelse ifølge formel (3) eller formel (8) kan bli omdannet til en HMG CoA reduktaseinhibitor, spesielt, rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, så som rosuvastatinkalsium.

Claims (38)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-(N-metyl-N-metansulfonylamino)pyrimidinforbindelsen med formel (3): hvor R er en hydrokarbylgruppe, karakterisert ved at den omfatter følgende trinn: omsetning av en hydroksypyrimidinforbindelse med formelen (1): hvor R er det samme som ovenfor, med et organisk sulfonylhalid som har formel (2): hvor R' er en hydrokarbylgruppe og X er et halogenatom, eller et organisk sulfonsyreanhydrid med formelen (2a): hvor R' har samme betydning som ovenfor, og omsetning av det resulterende reaksjonsproduktet med N-metyl-N-metansulfonamid.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at både reaksjonen av hydroksypyrimidinforbindelsen med organisk sulfonylhalid eller organisk sulfonsyreanhydrid og reksjonen av resulterende reaksjonsprodukt med N-metyl-N-metansulfonamid blir utført i nærvær av en base.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at hydroksy-pyrimidinforbindelsen blir fremstilt ved oksidering av dihydropyrimidinonforbindelse som har formel (4): hvor R er det samme som definert i krav 1.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at dihydropyrimidinonforbindelsen blir oksidert ved anvendelse av salpetersyre.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at dihydropyrimidinonforbindelsen fremstilles ved omsetning av en isobutyrylacetatester som har formel (5): hvor R er det samme som definert i krav 1, med 4-fluorbenzaldehyd og urea i nærvær av en protonforbindelse og et metallsalt.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at protonforbindelsen er en protonsyre.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at protonsyren er svovelsyre.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at metallsaltet er kobber(I) klorid.
9. Hydroksypyrimidinforbindelse, karakterisert ved at den har formel (1): hvor R er en hydrokarbylgruppe.
10. Hydroksypyrimidinforbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at R er en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer, en sykloalkylgruppe med 3-6 karbonatomer, en aryl-alkylgruppe med en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, eller en arylgruppe.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av hydroksypyrimidinforbindelsen ifølge krav 9, karakterisert ved at den omfatter oksidering av en dihydropyrimidinonforbindelse med formel (4): hvor R er en hydrokarbylgruppe.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at dihydropyrimidinonforbindelsen blir oksidert ved anvendelse av salpetersyre.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at dihydropyrimidinonforbindelsen fremstilles ved omsetning av en isobutyrylacetatester med formel (5): hvor R er det samme som definert i krav 11, med 4-fluorbenzaldehyd og urea i nærvær av en protonforbindelse og et metallsalt.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at protonforbindelsen er en protonsyre.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at protonsyren er svovelsyre.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at metallsaltet er kobber(I) klorid.
17. Dihydropyrimidinonforbindelse, karakterisert ved at den har formel (4): hvor R er en hydrokarbylgruppe.
18. Hydroksypyrimidinonforbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at R er en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer, en sykloalkylgruppe med 3-6 karbonatomer, en aryl-alkylgruppe med en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, eller en arylgruppe.
19. Fremgangsmåte for fremstilling av dihydropyrimidinonforbindelsen ifølge krav 17, karakterisert ved at den omfatter omsetning av en isobutyrylacetatester med formel (5): hvor R er det samme som definert i krav 17, med 4-fluorbenzaldehyd og urea i nærvær av en protonforbindelse og et metallsalt.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at protonforbindelsen er en protonsyre.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at protonsyren er svovelsyre.
22. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at metallsaltet er kobber(I) klorid.
23. Fremgangsmåte for fremstilling av en aminopyrimidinforbindelse med formel (8): hvor R er en hydrokarbylgruppe, og hver av R<1> og R<2> er uavhengig hydrogenatom, en alkylgruppe, en alkylsulfonylgruppe, eller en arylsulfonylgruppe, karakterisert ved at den omfatter omsetning av en 2-substituert pyrimidinforbindelse med formel (6): hvor R er det samme som ovenfor, og X er et halogenatom eller en organisk sulfonyloksygruppe, med en aminforbindelse med formel (7): hvor R 1 og R 0er det samme som ovenfor.
24. Fremgangsmåte ifølge krav 23, karakterisert ved at R 1 er metyl og R <0>er metansulfonyl.
25. Fremgangsmåte ifølge krav 23, karakterisert ved at omsetning av 2-substituert pyrimidinforbindelse med aminforbindelsen blir utført i nærvær av en base.
26. Halogenpyrimidinforbindelse, karakterisert ved at den har formel (9): hvor R er en hydrokarbylgruppe, og Hal er et halogenatom.
27. Halogenpyrimidinforbindelse ifølge krav 26, karakterisert ved at R er en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer, en sykloalkylgruppe med 3-6 karbonatomer, en aryl-alkylgruppe med en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en arylgruppe.
28. Halogenpyrimidinforbindelsen ifølge krav 26, karakterisert ved at Hal er et kloratom.
29. Fremgangsmåte for fremstilling av halogenpyrimidinforbindelsen ifølge krav 26, karakterisert ved at den omfatter omsetning av en hydroksypyrimidinforbindelse med formel (1): hvor R er en hydrokarbylgruppe, med et halogeneringsmiddel.
30. Fremgangsmåte ifølge krav 29, karakterisert ved at halogeneringsmidlet er fosforoksyklorid eller tionylklorid.
31. Organisk sulfonyloksypyrimidinforbindelse, karakterisert ved at den har formel (10): hvor hver av R og R' uavhengig er en hydrokarbylgruppe.
32. Organisk sulfonyloksypyrimidinforbindelse ifølge krav 31, karakterisert ved at hver av R og R' er uavhengig en alkylgruppe med 1-10 karbonatomer, en sykloalkylgruppe med 36 karbonatomer, en arylalkylgruppe med en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, eller en arylgruppe.
33. Fremgangsmåte for fremstilling av organisk sulfonyloksypyrimidinforbindelse ifølge krav 31, karakterisert ved at den omfatter omsetning av en hydroksypyrimidinforbindelse med formel (1): hvor R er en hydrokarbylgruppe, med en organisk sulfonylhalid med formel (2): hvor R' er en hydrokarbylgruppe, og X er et halogenatom, eller et organisk sulfonsyreanhydrid med formel (2a): hvor R' har samme betydning som ovenfor.
34. Fremgangsmåte for fremstilling av en 2-(N-metyl-N-metansulfonylamino)pyrimidinforbindelse med formel (3): hvor R er en hydrokarbylgruppe, karakterisert ved at den omfatter følgende trinn: (I) omsetning av en isobutyrylacetatester med følgende formel (5): hvor R er en hydrokarbylgruppe, med 4-fluorbenzaldehyd og urea i nærvær av en protonforbindelse og et metallsalt; (II) oksidering av reaksjonsproduktet i trinn (I); (III) omsetning av oksidasjonsproduktet ifølge trinn (II) med en organisk sulfonylhalid med formel (2): hvor R' er en hydrokarbylgruppe, og X er et halogenatom, eller et organisk sulfonsyreanhydrid med formel (2a): hvor R' har samme betydning som ovenfor; og (IV) omsetning av reaksjonsproduktet ifølge trinn (III) med N-metyl-N-metansulfonamid.
35. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R'er en substituert eller usubstituert arylgruppe.
36. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den blir etterfulgt av omdanning av forbindelsen ifølge formel (3) til rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
37. Fremgangsmåte ifølge krav 34, karakterisert ved at den blir fulgt av omdanning av forbindelsen ifølge formel (3) til rosuvastatin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
38. Fremgangsmåte ifølge krav 23, karakterisert ved at den blir etterfulgt av omdanning av forbindelsen ifølge formel (8) til en HMG CoA reduktaseinhibitor.
NO20040122A 2001-07-13 2004-01-12 Fremgangsmate for fremstilling av aminopyrimidinforbindelser samt pyrimidinforbindelser NO326173B1 (no)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001213417 2001-07-13
JP2001213418 2001-07-13
JP2001310900 2001-10-09
JP2001360339 2001-11-27
JP2002007015 2002-01-16
JP2002042076 2002-02-19
PCT/JP2002/007129 WO2003006439A1 (en) 2001-07-13 2002-07-12 Preparation of aminopyrimidine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20040122L NO20040122L (no) 2004-01-12
NO326173B1 true NO326173B1 (no) 2008-10-13

Family

ID=27554967

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20040122A NO326173B1 (no) 2001-07-13 2004-01-12 Fremgangsmate for fremstilling av aminopyrimidinforbindelser samt pyrimidinforbindelser

Country Status (28)

Country Link
US (4) US7304156B2 (no)
EP (1) EP1417180B1 (no)
JP (2) JP4359141B2 (no)
KR (1) KR100888408B1 (no)
CN (2) CN1301977C (no)
AR (2) AR034772A1 (no)
AT (1) ATE349431T1 (no)
AU (1) AU2002318041B2 (no)
BR (1) BR0211072A (no)
CA (1) CA2453505C (no)
CO (1) CO5560574A2 (no)
CY (1) CY1107551T1 (no)
DE (1) DE60217126T2 (no)
DK (1) DK1417180T3 (no)
EG (1) EG24848A (no)
ES (1) ES2278032T3 (no)
HK (1) HK1064384A1 (no)
HU (1) HUP0401248A3 (no)
IL (2) IL159741A0 (no)
IS (1) IS2399B (no)
MX (1) MXPA04000322A (no)
MY (1) MY133579A (no)
NO (1) NO326173B1 (no)
NZ (1) NZ531033A (no)
PL (1) PL366831A1 (no)
PT (1) PT1417180E (no)
SI (1) SI1417180T1 (no)
WO (1) WO2003006439A1 (no)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
ATE349431T1 (de) 2001-07-13 2007-01-15 Astrazeneca Uk Ltd Herstellung von aminopyrimidinverbindungen
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
EP1375493A1 (en) 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2004054986A2 (en) * 2002-12-16 2004-07-01 Astrazeneca Uk Limited Process for the preparation of pyrimidine compounds
GB0312896D0 (en) * 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
UY28501A1 (es) * 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0324791D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
GB0514078D0 (en) * 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
US8455640B2 (en) * 2006-05-03 2013-06-04 Msn Laboratories Limited Process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof
ES2567171T3 (es) 2006-10-09 2016-04-20 Msn Laboratories Private Limited Nuevo procedimiento para la preparación de estatinas y sus sales farmacéuticamente aceptables
TW200831469A (en) * 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
CN101323597B (zh) * 2007-06-11 2012-09-05 安徽省庆云医药化工有限公司 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(n-甲基-n-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲醛的制备方法
CN101376647B (zh) * 2007-08-31 2010-12-08 中山奕安泰医药科技有限公司 一种用于合成瑞舒伐他汀中间体及瑞舒伐他汀的合成方法
WO2009150668A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Delhi University Dihydropyridimidinone compounds for the treatment of cardiovascular diseases and process for preparing the same
US8487105B2 (en) 2009-01-19 2013-07-16 Msn Laboratories Limited Process for preparing pitavastatin, intermediates and pharmaceuctically acceptable salts thereof
US8987444B2 (en) 2010-01-18 2015-03-24 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of amide intermediates and their use thereof
EP2423195A1 (en) 2010-07-26 2012-02-29 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of statins or pharmaceutically acceptable salts thereof
CN101955463B (zh) * 2010-08-04 2012-01-04 重庆博腾制药科技股份有限公司 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法
CN102584717B (zh) * 2011-01-17 2014-12-10 浙江九洲药业股份有限公司 用于制备罗苏伐他汀的中间体及相关制备方法和用途
CN103483269B (zh) * 2012-06-13 2016-04-27 上海迪赛诺药业有限公司 瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法
WO2013185309A1 (zh) * 2012-06-13 2013-12-19 上海迪赛诺药业有限公司 瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法
CN103864697A (zh) * 2012-12-11 2014-06-18 润泽制药(苏州)有限公司 瑞舒伐中间体主链醇的制备方法
CN104059024B (zh) * 2014-06-16 2016-04-06 浙江大学 瑞舒伐他汀中间体的制备方法及中间体化合物
CN107428703B (zh) * 2015-01-23 2021-01-12 灿盛制药有限公司荷兰公司 用于制备他汀前体的改进的方法
CN104817505A (zh) * 2015-04-23 2015-08-05 南京博优康远生物医药科技有限公司 一种制备n-[4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异丙基-嘧啶-2-基]-n-甲基甲磺酰胺的方法
CN109912522B (zh) * 2017-12-12 2021-04-13 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 制备三唑啉硫酮化合物的方法
CN109081815A (zh) * 2018-11-12 2018-12-25 甘肃农业大学 一种新型亲电试剂甲磺酸嘧啶酯的制备方法
CN111138369A (zh) * 2019-12-17 2020-05-12 上海雅本化学有限公司 瑞舒法他汀中间体的制备方法
BR112022019387A2 (pt) * 2020-03-27 2022-11-16 Dong A St Co Ltd Derivados de aminopirimidina e seu uso como moduladores de receptores de aril hidrocarbonetos
CN112174898B (zh) * 2020-11-06 2021-05-04 浙江宏元药业股份有限公司 一种连续氧化二氢嘧啶酮制备羟基嘧啶的新方法

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4645858A (en) * 1982-03-22 1987-02-24 G. D. Searle & Co. Pentanedioic acid derivatives
US4625039A (en) * 1983-12-21 1986-11-25 Sandoz Pharm. Corp. 4-trisubstituted silyl protected hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl-aldehyde intermediates
US4650890A (en) * 1984-04-03 1987-03-17 Sandoz Corp. Preparation of olefinic compounds and intermediates thereof
US4613610A (en) * 1984-06-22 1986-09-23 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives
US4677211A (en) * 1984-06-29 1987-06-30 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Preparation of lactones
US4957971A (en) * 1986-07-07 1990-09-18 Warner-Lambert Company Trans-6-(2-(N-heteroaryl-3,5-disubstituted)pyrazol-4-yl)-ethyl)-or ethenyl)tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US5102893A (en) * 1986-07-07 1992-04-07 Warner-Lambert Company Trans-6-(2-(n-heteroaryl-3,5-disubstituted)pyrazol-4-yl)-ethyl- or ethenyl)tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4808621A (en) 1986-07-07 1989-02-28 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(N-heteroaryl-3,5-disubstituted)pyrazol-4-yl)-ethyl]- or ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
DE3739882A1 (de) * 1987-11-25 1989-06-08 Bayer Ag Substituierte hydroxylamine
DE3741508A1 (de) 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Wasserloesliche disazoverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als farbstoffe
DE3741509A1 (de) * 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
GB2244706B (en) 1988-02-18 1992-07-15 Bristol Myers Co Preparation of antihypercholesterolemic tetrazole intermediates
EP0367895A1 (en) 1988-10-06 1990-05-16 Sandoz Ag Pyrimidinyl-substituted hydroxyacids, lactones and esters and pharmaceutical compositions containing them
FR2665159B1 (fr) 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IE914005A1 (en) * 1990-12-14 1992-06-17 Zeneca Ltd Novel intermediates
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
US5278313A (en) * 1992-03-27 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors
ATE158579T1 (de) * 1992-07-02 1997-10-15 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von (3r,5s)6-hydroxy- 3,5-0-isopropyliden-3,5-dihydroxy-hexansäure- tert.-butylester
JP3197971B2 (ja) 1993-03-01 2001-08-13 塩野義製薬株式会社 ５−カルボアルコキシピリミジン誘導体の合成方法
SK60097A3 (en) 1994-11-16 1998-01-14 Synaptic Pharma Corp Dihydropyrimidines, pharmaceutical composition containing same and use thereof
DE19517186A1 (de) 1995-05-11 1996-11-14 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung substituierter 2-Fluor-pyrimidine
FR2741620B1 (fr) 1995-11-28 1997-12-26 Oreal Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline
US6278001B1 (en) * 1995-11-28 2001-08-21 L'oréal Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping
CZ184098A3 (cs) 1995-12-14 1998-11-11 Merck And Co., Inc. Způsob výroby dihydropyrimidinonů
JP2001512724A (ja) 1997-08-05 2001-08-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド α１ａアドレナリン受容体拮抗薬
JP4440476B2 (ja) * 1998-12-10 2010-03-24 株式会社カネカ シンバスタチンの製造方法
GB9903472D0 (en) 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
EP1193259A4 (en) 1999-06-23 2003-01-29 Ajinomoto Kk dihydropyrimidine
WO2001004336A1 (de) 1999-07-09 2001-01-18 Forschungszentrum Jülich GmbH Verfahren zur reduktion von keto-carbonsäuren und deren estern
WO2001004100A1 (en) * 1999-07-13 2001-01-18 Lonza Ag Process for preparing 2-amino-4-(4-fluorphenyl)-6-alkylpyrimidine-5-carboxylate
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
AU2000254249A1 (en) 2000-03-28 2001-10-08 Biocon India Limited Synthesis of (r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-
GB0011120D0 (en) * 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
GB0011163D0 (en) 2000-05-10 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compound
US8374574B1 (en) 2000-07-06 2013-02-12 Motorola Mobility Llc Method and apparatus for storing a message for playback during a user-initiated emergency telephone call from a wireless device
NL1015744C2 (nl) * 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
PL367133A1 (en) * 2001-06-06 2005-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing chiral diol sulfones and dihydroxy acid hmg coa reductase inhibitors
SE0102299D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
CN101880227A (zh) 2001-07-06 2010-11-10 西巴特殊化学品控股有限公司 一种用于制备适合于制备他汀类衍生物的中间体化合物的方法及其中间体
ATE349431T1 (de) 2001-07-13 2007-01-15 Astrazeneca Uk Ltd Herstellung von aminopyrimidinverbindungen
CN1545502A (zh) 2001-08-22 2004-11-10 �������⻯ѧƷ�ع����޹�˾ 吲哚衍生物的制备方法
EP1323717A1 (en) * 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
US6835838B2 (en) 2002-01-28 2004-12-28 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
KR100511533B1 (ko) 2002-04-09 2005-08-31 임광민 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법
US20050222415A1 (en) 2002-05-21 2005-10-06 Yatendra Kumar Process for the preparation of rosuvastatin
EP1375493A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
SI1578733T1 (sl) 2002-12-10 2011-07-29 Ranbaxy Lab Ltd Postopek za pridobitev rosuvastatina
WO2004054986A2 (en) 2002-12-16 2004-07-01 Astrazeneca Uk Limited Process for the preparation of pyrimidine compounds
WO2004103977A2 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the preparation of pyrimidine derivatives
GB0312896D0 (en) * 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
UY28501A1 (es) * 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0321827D0 (en) * 2003-09-18 2003-10-15 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
DE10352659B4 (de) * 2003-11-11 2007-09-13 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung von Statinen und Tetrahydropyranonderivate zur Verwendung in dem Verfahren
WO2005054207A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of pyrimidine derivatives
EP1697338A2 (en) 2003-12-24 2006-09-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
GB0406757D0 (en) 2004-03-26 2004-04-28 Avecia Ltd Process and compounds
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
CA2498978A1 (en) 2005-02-28 2006-08-28 Apotex Pharmachem Inc. An improved process for the preparation of atorvastatin and intermediates
GB0514078D0 (en) 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
TW200831469A (en) * 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
EP2314945B1 (en) 2008-10-29 2017-07-26 Mitsubishi Electric Corporation Air conditioner

Also Published As

Publication number Publication date
DK1417180T3 (da) 2007-04-10
MY133579A (en) 2007-11-30
EP1417180B1 (en) 2006-12-27
US20110160455A1 (en) 2011-06-30
CO5560574A2 (es) 2005-09-30
EG24848A (en) 2010-10-27
CN1301977C (zh) 2007-02-28
JP4359141B2 (ja) 2009-11-04
KR20040030051A (ko) 2004-04-08
HK1064384A1 (en) 2005-01-28
CY1107551T1 (el) 2013-03-13
JP2004536849A (ja) 2004-12-09
IL159741A (en) 2009-06-15
MXPA04000322A (es) 2005-09-08
US8614320B2 (en) 2013-12-24
JP5016583B2 (ja) 2012-09-05
JP2009167167A (ja) 2009-07-30
US20040176401A1 (en) 2004-09-09
CN1527821A (zh) 2004-09-08
PT1417180E (pt) 2007-03-30
SI1417180T1 (sl) 2007-04-30
HUP0401248A2 (hu) 2004-10-28
ATE349431T1 (de) 2007-01-15
US20120277432A1 (en) 2012-11-01
DE60217126D1 (de) 2007-02-08
ES2278032T3 (es) 2007-08-01
BR0211072A (pt) 2004-12-14
US7816528B2 (en) 2010-10-19
HUP0401248A3 (en) 2004-11-29
IS2399B (is) 2008-09-15
WO2003006439A1 (en) 2003-01-23
KR100888408B1 (ko) 2009-03-13
EP1417180A1 (en) 2004-05-12
NZ531033A (en) 2005-07-29
DE60217126T2 (de) 2007-10-04
IS7103A (is) 2004-01-12
US7304156B2 (en) 2007-12-04
PL366831A1 (en) 2005-02-07
NO20040122L (no) 2004-01-12
CA2453505A1 (en) 2003-01-23
US20080058520A1 (en) 2008-03-06
AR082864A2 (es) 2013-01-16
AR034772A1 (es) 2004-03-17
IL159741A0 (en) 2004-06-20
AU2002318041B2 (en) 2008-01-03
CN1763016A (zh) 2006-04-26
CN100349877C (zh) 2007-11-21
EP1417180A4 (en) 2004-10-27
US8222412B2 (en) 2012-07-17
CA2453505C (en) 2011-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO326173B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av aminopyrimidinforbindelser samt pyrimidinforbindelser
AU2002318041A1 (en) Preparation of aminopyrimidine compounds
WO2008043978A1 (en) Preparation of azoxystrobin
WO2008151510A1 (fr) Préparation de 4-(fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(n-methyl-n-methylsulfonylamino)- 5-formyl-pyrimidine
JP4649813B2 (ja) ２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−アルキルピリミジン−５−カルボキシレートの製造方法
RU2301801C2 (ru) Способ получения сульфониламинопиримидиновых соединений (варианты), промежуточные продукты и способы их получения
TWI245759B (en) Preparation of aminopyrimidine compounds
US20210380540A1 (en) Process for the preparation of rilpivirine
ZA200400214B (en) Preparation of aminopyrimidine compounds.
UA77678C2 (en) A process for preparation of aminopyrimidine compounds, intermediary compound (variants), a process for preparation thereof (variants)