JP2009167167A - アミノピリミジン化合物製造の原料化合物とその製造方法 - Google Patents

アミノピリミジン化合物製造の原料化合物とその製造方法 Download PDF

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Abstract

【課題】２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジンまたはアミノピリミジン類似化合物の新規な製造方法に関連する製造方法を提供する。
【解決手段】一般式（１）：
Figure 2009167167

（Ｒは炭化水素基である）を有するヒドロキシピリミジン化合物を製造する方法であって、ジヒドロピリミジノン化合物を酸化することからなる方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、下記一般式（８）を有するアミノピリミジン化合物の製造に関するものであり、
Figure 2009167167
（一般式（８）中、Ｒは炭化水素基であり、そしてＲ1およびＲ2はそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基である）
特には、下記一般式（３）を有する２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジン化合物の製造に関する。
Figure 2009167167
（式中、Ｒは炭化水素基を表す）
非特許文献１には、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジン化合物が、下記一般式を有するコレステロール低下剤（HMG-CoA還元酵素阻害薬：S-4522）を製造するための中間化合物として使用できることが記載され、そして該コレステロール低下剤は今日では、ロスバスタチンのカルシウム塩またはロスバスタチンカルシウムとして一般に知られている。
Figure 2009167167
特許文献１には、下記工程からなる２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジン化合物の製造方法が記載されている：
イソブチリル酢酸メチルと４−フルオロベンゾニトリルを反応させて、２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタン酸メチルを生成させる工程、および
２−［１−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）メチレン］−４−メチル−３−オキソペンタン酸エステルを、Ｎ−メチルメタンスルホン酸アミドとシアノゲンクロライドとの反応で得られたＮ−シアノ−Ｎ−メチルメタンスルホン酸アミドと反応させて、４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトキシカルボニル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジンを生成させる工程。
その合計収率（イソブチリル酢酸メチルの量を基準にして）は４５．５％であることが記載されている。
特許文献１に記載された方法は、収率が高くなく、出発物質の一つとして有毒なシアノゲンクロライドを用いる必要があるために、工業的製造には不利であると思われる。
国際公開第ＷＯ ０１／０４１００号パンフレット Bioorg. Med. Chem.、１９９７年、第５巻、ｐ．４３７
従って、本発明の目的は、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジンまたはアミノピリミジン類似化合物の新規な製造方法を提供することにあり、特には、好適におよび／または有毒な化合物を用いることなく該化合物を与える、および／または高収率および／または高純度で該化合物を与える新規な製造方法を提供することにある。
本発明の別の目的は、工業的製造に好ましく使用できる２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジン化合物またはアミノピリミジン類似化合物の新規な製造方法を提供することにある。
本明細書は、一般式（３）を有する２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジン化合物を製造する方法であって、
Figure 2009167167
（式中、Ｒは炭化水素基である）
一般式（１）を有するヒドロキシピリミジン化合物を、
Figure 2009167167
（式中、Ｒは、前記と同義である）
一般式（２）を有する有機スルホン酸ハライド、

Ｒ’ＳＯ2Ｘ （２）
（式中、Ｒ’は炭化水素基であり、そしてＸはハロゲン原子である）
または一般式（２ａ）を有する有機スルホン酸無水物

（Ｒ’ＳＯ2）2Ｏ （２ａ）
（式中、Ｒ’は前記と同義である）
と反応させる工程、および
得られた反応生成物をＮ−メチル−Ｎ−メタンスルホン酸アミドと反応させる工程、
からなる方法を開示する。
また、本明細書は、上記に同定した一般式（１）を有するヒドロキシピリミジン化合物も開示する。
さらに、本明細書は、一般式（１）のヒドロキシピリミジン化合物を製造する方法であって、一般式（４）を有するジヒドロピリミジノン化合物を酸化することからなる方法も開示する。
Figure 2009167167
（式中、Ｒは炭化水素基である）
さらに、本明細書は、一般式（４）を有するジヒドロピリミジノン化合物も開示する。
さらにまた、本明細書は、一般式（４）のジヒドロピリミジノン化合物を製造する方法であって、一般式（５）を有するイソブチリル酢酸エステルを、
Figure 2009167167
（式中、Ｒは、炭化水素基である）
４−フルオロベンズアルデヒドおよび尿素と、プロトン性化合物および金属塩の存在下で反応させることからなる方法も開示する。
さらにまた、本明細書は、一般式（８）を有するアミノピリミジン化合物を製造する方法であって、
Figure 2009167167
（式中、Ｒは炭化水素基であり、そしてＲ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基である）
一般式（６）を有する２−置換ピリミジン化合物を、
Figure 2009167167
（式中、Ｒは前記と同義であり、そしてＸはハロゲン原子または有機スルホニルオキシ基である）
一般式（７）を有するアミン化合物
Figure 2009167167
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ、前記と同義である）
と反応させることからなる方法も開示する。
さらにまた、本明細書は、一般式（９）を有するハロゲノピリミジン化合物も開示する。
Figure 2009167167
（式中、Ｒは炭化水素基であり、そしてＨalはハロゲン原子である）
さらにまた、本明細書は、一般式（９）のハロゲノピリミジン化合物を製造する方法であって、前記一般式（１）のヒドロキシピリミジン化合物をハロゲン化剤と反応させることからなる方法も開示する。
さらにまた、本明細書は、一般式（１０）を有する有機スルホニルオキシピリミジン化合物も開示する。
Figure 2009167167
（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立に、炭化水素基である）
さらにまた、本明細書は、一般式（１０）の有機スルホニルオキシピリミジン化合物を製造する方法であって、前記一般式（１）のヒドロキシピリミジン化合物を、一般式（２）を有する有機スルホン酸ハライド、

Ｒ’ＳＯ2Ｘ （２）
（式中、Ｒ’は、炭化水素基であり、そしてＸは、ハロゲン原子である）
または一般式（２ａ）を有する有機スルホン酸無水物

（Ｒ’ＳＯ2）2Ｏ （２ａ）
（式中、Ｒ’は、前記と同義である）
と反応させることからなる方法も開示する。
さらにまた、本明細書は、一般式（３）の２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジン化合物を製造する方法であって、
（Ｉ）一般式（５）のイソブチリル酢酸エステルを、４−フルオロベンズアルデヒドおよび尿素と、プロトン性化合物および金属塩の存在下で反応させる工程、
（II）工程（Ｉ）の反応生成物を酸化する工程、
（III）工程（II）の酸化生成物を、一般式（２）の有機スルホン酸ハライドまたは一般式（２ａ）の有機スルホン酸無水物と反応させる工程、および
（IV）工程（III）の反応生成物を、Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホン酸アミドと反応させる工程、
からなる方法も開示する。
上記の方法において、工程（III）及び（IV）は同じ反応混合物中で連続的に実施することができる。
本発明により製造されたピリミジン化合物、特に２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジン化合物は、コレステロール低下剤（HMG-CoA還元酵素阻害薬）製造のための中間化合物として有用である。一般式（３）の化合物は、欧州特許出願公開第０５２１４７１号、Bioorg. Med. Chem.、１９９７年、第５巻、ｐ．４３７及び国際公開第ＷＯ ００／４９０１４号に開示された方法によって、HMG-CoA還元酵素阻害薬に変換することができる。なお、一般式（３）又は一般式（８）の化合物を如何にしたら、HMG-CoA還元酵素阻害薬、特にロスバスタチンカルシウムなどのロスバスタチンまたは薬学的に許容性の塩に変換できるかについて明示するために、これら参考文献の開示内容も参照として本明細書の記載とする。
本明細書に開示される一般式（３）の２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジンの代表的な製造方法は、以下のように図示される：
Figure 2009167167
上記に示した反応図式の各工程について、以下に詳細に述べる。
［工程（Ｉ）］
工程（Ｉ）において、一般式（５）のイソブチリル酢酸エステルを、
Figure 2009167167
（Ｒは炭化水素基である）
４−フルオロベンズアルデヒドおよび尿素と、プロトン性化合物と金属塩の存在下で反応させる。
本明細書に開示される反応に含まれる化合物の一般式においてＲで表される炭化水素基（すなわち、炭化水素の基）は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルなどのアルキル基、特に炭素原子数１〜６のアルキル基、とりわけ炭素原子数１〜４のアルキル基；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのシクロアルキル基；ベンジル、フェニルエチルまたはフェニルプロピルなどのアラルキル基；または、フェニルまたはメチルフェニルなどのアリール基である。炭化水素基は、ノルマル、イソおよび第三級など任意の異性体配置をとることができる。置換基が係る反応を阻害しないならば、炭化水素基は１個以上の置換基を有していてもよい。
プロトン性化合物は、塩酸、硫酸、硫酸水素カリウム、硫酸水素ナトリウム、硝酸またはリン酸などの無機酸又はその塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−ブロモベンゼンスルホン酸などの有機スルホン酸；酢酸、プロピオン酸、酪酸または安息香酸などの有機カルボン酸；メタノール、エタノールまたはプロパノールなどのアルコールである。好ましいのは、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酢酸などのプロトン酸である。最も好ましいのは硫酸である。プロトン性化合物は、単独で用いても、組み合わせて用いてもよい。
プロトン性化合物は、イソブチリル酢酸エステル１モル当り、好ましくは０．０１乃至３モル、より好ましくは０．１乃至１モルの量で用いることができる。
反応に用いられる金属塩は、塩化銅(Ｉ)、塩化銅(II)、酢酸銅(II)、塩化鉄(II)、塩化鉄(III)、塩化アルミニウム、臭化ニッケル(II)、塩化スズ(IV)、四塩化チタン、または臭化マグネシウムである。好ましいのは、塩化銅(Ｉ)、塩化銅(II)、塩化鉄(III)、および臭化ニッケル(II)である。最も好ましいのは塩化銅(Ｉ)である。金属塩は結晶水を含んでいてもよい。金属塩は、単独で用いても組み合わせて用いてもよい。
金属塩は、イソブチリル酢酸エステル１モル当り、好ましくは０．００１乃至５モル、より好ましくは０．０１乃至０．１モルの量で用いることができる。
４−フルオロベンズアルデヒドは、イソブチリル酢酸エステル１モル当り、好ましくは０．５乃至１０モル、より好ましくは０．９乃至１．１モルの量で用いることができる。
尿素は、イソブチリル酢酸エステル１モル当り、好ましくは０．５乃至１０モル、より好ましくは１．５乃至２モルの量で用いることができる。
反応は、溶媒の存在下でも不在下でも行うことができる。溶媒が所望とする反応を阻害しない限り、使用する溶媒に関して特に制限はない。使用できる溶媒の例としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、sec−ブチルアルコールおよびt−ブチルアルコールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジメトキシエタンなどのエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリルおよびイソブチロニトリルなどのニトリル類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムおよび四塩化炭素などのハロゲン化脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；クロロベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素類；および、ニトロベンゼンなどのニトロ化芳香族炭化水素類を挙げることができる。好ましいのは、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、およびクロロベンゼンである。特に好ましいのは、メタノール、エタノール、およびイソプロピルアルコールである。溶媒は、単独で用いても組み合わせて用いてもよい。
溶媒は、イソブチリル酢酸エステル１モル当り、好ましくは０．１乃至１０リットル、より好ましくは０．３乃至２リットルの量で用いることができる。溶媒の量は、反応混合物の均一性や分散性に応じて変えることができる。
反応は、イソブチリル酢酸エステル、４−フルオロベンズアルデヒドおよび尿素を溶媒中、プロトン性化合物と金属塩の存在下で、不活性ガス雰囲気にて反応させることにより行うことができる。好ましくは−１０乃至２００℃、より好ましくは３０乃至１００℃の温度で反応を行うことができる。環境圧力に関しては特に制限はない。
反応で得られた生成物、すなわち一般式（４）のジヒドロピリミジノン化合物は、蒸留、晶析、再結晶およびカラムクロマトグラフィーなどの従来法に従って分離、精製することができる。
［工程（II）］
工程（II）において、一般式（４）のジヒドロピリミジノン化合物、すなわち工程（Ｉ）の反応生成物を酸化して、一般式（１）のヒドロキシピリミジン化合物を得る。
酸化（または、脱水素酸化）は、各種の従来法により行うことができる。好ましいのは、酸化操作を簡便に行えること、そして反応生成物の後処理が容易であることから、硝酸を使用する酸化である。
硝酸は、一般式（４）のジヒドロピリミジノン化合物１モル当り、好ましくは１乃至２０モル、より好ましくは３乃至１５モルの量で用いることができる。濃度が好ましくは４０乃至８０％、より好ましくは５０乃至７０％である硝酸を好ましく用いることができる。
酸化は、溶媒の存在下でも不在下でも行うことができる。溶媒が所望とする反応を阻害しない限り、使用する溶媒に関して特に制限はない。好ましい溶媒の例としては、酢酸、プロピオン酸および酪酸などのカルボン酸を挙げることができる。溶媒は、単独で用いても組み合わせて用いてもよい。
溶媒は、ジヒドロピリミジノン化合物１ｇ当り、好ましくは０．１乃至７ｍＬ、より好ましくは０．５乃至３ｍＬの量で用いることができる。溶媒の量は、反応混合物の均一性や分散性に応じて変えることができる。
酸化は、ジヒドロピリミジノン化合物および硝酸を溶媒中、不活性ガス雰囲気にて反応させることにより行うことができる。好ましくは−１０乃至１００℃、より好ましくは０乃至５０℃の温度で酸化を行うことができる。周囲圧力に関しては特に制限はない。反応系に亜硝酸ナトリウムなどの反応開始剤を導入して、酸化速度を促進してもよい。
反応で得られた生成物、すなわち一般式（１）のヒドロキシピリミジン化合物は、蒸留、晶析、再結晶およびカラムクロマトグラフィーなどの従来法に従って分離、精製することができる。
［工程（III）及び（IV）］
工程（III）及び（IV）において、一般式（１）のヒドロキシピリミジン化合物、すなわち工程（II）の反応生成物を、一般式（２）の有機スルホン酸ハライド、

Ｒ’ＳＯ2Ｘ （２）
または一般式（２ａ）の有機スルホン酸無水物

（Ｒ’ＳＯ2）2Ｏ （２ａ）
と反応させ、そして得られた反応生成物をＮ−メチル−Ｎ−メタンスルホン酸アミドと反応させる。
一般式（２）及び（２ａ）において、Ｒ’は、１個以上の置換基を持ちうる炭化水素基である。炭化水素基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルなどのアルキル基、特に炭素原子数１〜６のアルキル基、とりわけ炭素原子数１〜４のアルキル基；トリフルオロメチル、ノナフルオロブチル、トリデカフルオロヘキシル、ヘプタデカフルオロオクチルおよびウンコサフルオロデシルなどのフッ素化アルキル基；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのシクロアルキル基；ベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルなどのアラルキル基；および、フェニル、ナフチル、トリル、キシリル、メシチル、トリイソプロピルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニルおよびニトロフェニルなど、未置換及び置換フェニル又はナフチル基を含むアリール基を挙げることができる。よって、置換基が係る反応を阻害しないならば、炭化水素基は１個以上の置換基を有していてもよい。炭化水素基は、ノルマル、イソおよび第三級など任意の異性体配置をとることができる。Ｒ’がアリールであるとき、特にＲ’に適したものとしては例えば、未置換または１、２又は３個の置換基を持つフェニル基またはナフチル基（特に、フェニル基）が挙げられる。置換基は独立に、例えば炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、ハロゲノおよびニトロから選ぶことができる。
一般式（２）において、Ｘは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン原子である。
スルホン酸ハライドの例としては、メタンスルホン酸フルオリド、メタンスルホン酸クロリド、エタンスルホン酸クロリド、１−プロパンスルホン酸クロリド、２−プロパンスルホン酸クロリド、トリフルオロメタンスルホン酸フルオリド、トリフルオロメタンスルホン酸クロリド、ノナフルオロブタンスルホン酸フルオリド、トリデカフルオロヘキサンスルホン酸フルオリド、ヘプタデカフルオロオクタンスルホン酸フルオリド、ウンコサフルオロデカンスルホン酸フルオリド、ベンゼンスルホン酸クロリド、１−ナフタレンスルホン酸クロリド、２−ナフタレンスルホン酸クロリド、ｐ−トルエンスルホン酸フルオリド、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸クロリド、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸クロリド、ｐ−メトキシベンゼンスルホン酸クロリド、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸クロリド、および２−ニトロベンゼンスルホン酸クロリドを挙げることができる。好ましいのは、トリフルオロメタンスルホン酸フルオリド、ベンゼンスルホン酸クロリド、１−ナフタレンスルホン酸クロリド、２−ナフタレンスルホン酸クロリド、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸クロリド、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸クロリド、ｐ−メトキシベンゼンスルホン酸クロリド、およびｐ−クロロベンゼンスルホン酸クロリドである。特に好ましいのは、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸クロリド、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸クロリド、およびｐ−メトキシベンゼンスルホン酸クロリドである。
スルホン酸無水物の例としては、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸無水物、およびｐ−トルエンスルホン酸無水物を挙げることができる。好ましいのは、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸無水物、およびｐ−トルエンスルホン酸無水物である。特に好ましいのは、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、およびｐ−トルエンスルホン酸無水物である。
スルホン酸ハライドまたはスルホン酸無水物は、ヒドロキシピリミジン化合物１モル当り、好ましくは０．１乃至２０モル、より好ましくは０．５乃至５モル、最も好ましくは１乃至２モルの量で用いることができる。
次の工程で、Ｎ−メチルメタンスルホン酸アミドは、ヒドロキシピリミジン化合物１モル当り、好ましくは０．１乃至３０モル、より好ましくは１乃至５モルの量で用いることができる。
工程（III）及び（IV）の反応は、塩基の存在下で好ましく行うことができる。塩基の例としては、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔ−ペントキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；および、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの第三級アミンを挙げることができる。好ましいのは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ペントキシド、トリエチルアミン、およびピリジンである。特に好ましいのは、炭酸カリウム、ナトリウムｔ−ペントキシド、およびトリエチルアミンである。最も好ましいのは、炭酸カリウム、およびナトリウムｔ−ペントキシドである。塩基は単独で用いてもよいし組み合わせて用いてもよい。
塩基は、ヒドロキシピリミジン化合物１モル当り、好ましくは０．１乃至３０モル、より好ましくは１乃至５モルの量で用いることができる。反応開始前に塩基の全量を反応系に導入してもよいし、あるいは反応開始後に塩基を少しずつ反応系に添加してもよい。
反応は、溶媒の存在下でも、不在下でも行うことができる。溶媒が反応を阻害しない限り、使用する溶媒に関して特に制限はない。溶媒の例としては、水；アセトン、メチルエチルケトンおよびジエチルケトンなどのケトン類；ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸エチル、酢酸プロピルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトニトリルおよびプロピオニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノンなどの尿素類を挙げることができる。好ましいのは、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびジメチルスルホキシドである。特に好ましいのは、酢酸エチル、酢酸ブチル、およびアセトニトリルである。最も好ましいのは、酢酸ブチル、およびアセトニトリルである。溶媒は、単独で用いても、組み合わせて用いてもよい。
溶媒は、ヒドロキシピリミジン化合物１モル当り、好ましくは０．０１乃至１００リットル、より好ましくは０．５乃至５リットルの量で用いることができる。溶媒の量は、反応混合物の均一性や分散性に応じて変えることができる。
反応は、ヒドロキシピリミジン化合物および有機スルホン酸ハライドまたはスルホン酸無水物を溶媒中、塩基の存在下で、不活性ガス雰囲気にて撹拌しながら反応させることにより行うことができる。好ましくは−３０乃至２５０℃、より好ましくは０乃至１５０℃の温度で反応を行うことができる。周囲圧力に関しては特に制限はない。
反応で得られた生成物、すなわち一般式（３）の２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジン化合物は、蒸留、晶析、再結晶およびカラムクロマトグラフィーなどの従来法に従って分離、精製することができる。
下記工程（Ｖ）及び（VI）において、一般式（３）の２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジン化合物および一般式（８）の他のピリミジン化合物は、一般式（１）のヒドロキシピリミジン化合物から、一般式（６）の２−置換ピリミジン化合物を経て製造することができる。
Figure 2009167167
一般式（８）において、Ｒは、前記と同義であり、そしてＲ1およびＲ2はそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基である。
［工程（Ｖ）］
工程（Ｖ）において、一般式（１）のヒドロキシピリミジン化合物を、塩素化剤などのハロゲン化剤、一般式（２）の有機スルホン酸ハライド、

Ｒ’ＳＯ2Ｘ （２）
（式中、Ｒ’は、前記と同義であり、そしてＸはハロゲン原子である）
または一般式（２ａ）の有機スルホン酸無水物

（Ｒ’ＳＯ2）2Ｏ （２ａ）
（式中、Ｒ’は、前記と同義である）
と反応させる。
ハロゲン化剤の例としては、オキシ塩化リン、および塩化チオニルが挙げられる。ハロゲン化剤は単独で用いても組み合わせて用いてもよい。
ハロゲン化剤は、ヒドロキシピリミジン化合物１モル当り、好ましくは０．１乃至５０モル、より好ましくは１乃至２０モル、最も好ましくは１．５乃至１０モルの量で用いることができる。
有機スルホン酸ハライドおよびスルホン酸無水物の例としては、前述したものがある。
有機スルホン酸ハライドまたはスルホン酸無水物は、ヒドロキシピリミジン化合物１モル当り、好ましくは０．１乃至２０モル、より好ましくは０．５乃至５モル、最も好ましくは１乃至２モルの量で用いることができる。
反応は、溶媒の存在下でも、不在下でも行うことができる。溶媒が反応を阻害しない限り、溶媒に関して特に制限はない。溶媒の例としては、トルエンなどの芳香族炭化水素類；クロロベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素類；ニトロベンゼンなどのニトロ化芳香族炭化水素類；塩化メチレンおよび１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；水（ハロゲン化剤用ではない）；アセトニトリルおよびプロピオニトリルなどのニトリル類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのカルボン酸エステル類；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンなどのケトン類；および、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類を挙げることができる。好ましいのは、酢酸ブチル、トルエン、塩化メチレン、アセトニトリル、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。溶媒は、単独で用いても組み合わせて用いてもよい。
ハロゲン化剤を使用する反応では、溶媒は、ヒドロキシピリミジン化合物１モル当り、好ましくは０．０１乃至１０リットル、より好ましくは０．１乃至２リットルの量で用いることができる。溶媒の量は、反応混合物の均一性や分散性に応じて変えることができる。
スルホン酸クロリドまたはスルホン酸無水物を使用する反応では、溶媒は、ヒドロキシピリミジン化合物１モル当り、好ましくは０．１乃至５０リットル、より好ましくは０．５乃至２リットルの量で用いることができる。溶媒の量は、反応混合物の均一性や分散性に応じて変えることができる。
反応は、ヒドロキシピリミジン化合物とハロゲン化剤を溶媒中、不活性ガス雰囲気にて撹拌しながら反応させることにより行うことができる。好ましくは０乃至２００℃、より好ましくは５０乃至１２０℃の温度で反応を行うことができる。環境圧力に関しては特に制限はない。
反応は、ヒドロキシピリミジン化合物とスルホン酸ハライドまたはスルホン酸無水物を溶媒中、不活性ガス雰囲気にて撹拌しながら反応させることにより行うことができる。好ましくは−３０乃至２００℃、より好ましくは０乃至５０℃の温度で反応を行うことができる。周囲圧力に関しては特に制限はない。
反応で得られた生成物、すなわちクロロピリミジン化合物またはスルホニルオキシピリミジン化合物などの２−置換ピリミジン化合物は、蒸留、晶析、再結晶およびカラムクロマトグラフィーなどの従来法に従って分離、精製することができる。
［工程（VI）］
工程（VI）において、工程（Ｖ）で製造したクロロピリミジン化合物またはスルホニルオキシピリミジン化合物などの２−置換ピリミジン化合物を、一般式（７）を有するアミン化合物と反応させる。
Figure 2009167167
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ、前記と同義である）
Ｒ1およびＲ2の基の例としては、水素原子；メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルなどのアルキル基；メタンスルホニルなどのアルキルスルホニル基；および、ベンゼンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアリールスルホニル基を挙げることができる。
アミン化合物は、２−置換ピリミジン化合物１モル当り、好ましくは０．１乃至３０モル、より好ましくは１乃至５モルの量で用いることができる。
反応は、塩基の存在下で行うことが好ましい。塩基の例としては前述したものがある。
塩基は、２−置換ピリミジン化合物１モル当り、好ましくは０．１乃至３０モル、より好ましくは１乃至５モルの量で用いることができる。
反応は、溶媒の存在下でも不在下でも行うことができる。溶媒が反応を阻害しない限り、溶媒に関して特に制限はない。溶媒の例としては、水；アセトン、メチルエチルケトンおよびジエチルケトンなどのケトン類；ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどのエーテル類；酢酸エチル、酢酸プロピルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトニトリルおよびプロピオニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノンなどの尿素類を挙げることができる。好ましいのは、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびジメチルスルホキシドである。特に好ましいのは、酢酸エチル、酢酸ブチル、およびアセトニトリルである。溶媒は、単独で用いても、組み合わせて用いてもよい。
溶媒は、２−置換ピリミジン化合物１モル当り、好ましくは０．０１乃至１００リットル、より好ましくは０．５乃至５リットルの量で用いることができる。溶媒の量は、反応混合物の均一性や分散性に応じて変えることができる。
反応は、２−置換ピリミジン化合物とアミン化合物を溶媒中、塩基の存在下で、不活性ガス雰囲気にて撹拌しながら反応させることにより行うことができる。好ましくは−２０乃至２５０℃、より好ましくは２５乃至１５０℃の温度で反応を行うことができる。周囲圧力に関しては特に制限はない。
反応は、二つの分離液相中で、相転移触媒の存在下で行うことができる。相転移触媒の例としては、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムフルオリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラペンチルアンモニウムブロミド、テトラヘキシルアンモニウムブロミド、テトラヘプチルアンモニウムブロミド、テトラオクチルアンモニウムブロミド、ベンジルジメチルテトラデシルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、フェニルトリメチルアンモニウムクロリド、フェニルトリメチルアンモニウムヨージド、およびヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロリドを挙げることができる。好ましいのは、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、およびヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロリドである。最も好ましいのは、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、およびヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロリドである。
相転移触媒は、２−置換ピリミジン化合物１モル当り、０．０１乃至０．５モル、好ましくは０．０５乃至０．２モルの量で用いることができる。
反応で得られた生成物、すなわち一般式（３）の２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジン化合物または一般式（８）の他のアミノピリミジン化合物は、蒸留、晶析、再結晶およびカラムクロマトグラフィーなどの従来法に従って分離、精製することができる。
本発明について、下記の限定しない実施例により更に説明する。
４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−３，４−２（１Ｈ）−ジヒドロピリミジノンの製造
撹拌装置、温度計および還流冷却器を備えた内容積５００ｍＬのガラス製フラスコに、イソブチリル酢酸メチル２８．８ｇ（０．２モル）、４−フルオロベンズアルデヒド２４．８ｇ（０．２モル）、尿素２１．０ｇ（０．３５モル）、塩化銅(Ｉ)２００ｍｇ（２ミリモル）、硫酸２ｍｌ、およびメタノール２００ｍＬを入れた。フラスコの内容物を撹拌しながら還流下で６４〜６５℃で２４時間加熱して反応を行った。結晶生成物が沈殿した。結晶生成物を濾紙上に集め、メタノールで洗浄して、下記の特性を有する無色の結晶生成物として、４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−３，４−２（１Ｈ）−ジヒドロピリミジノン４９．７ｇを得た。収率は８５％であった（イソブチリル酢酸メチルの量を基準にして）。
融点： ２２３〜２２５℃
ＵＶ λmax（ＣＨ3ＣＮ、ｎｍ）：１９４．３、２７８．６
ＩＲ（ＫＢｒ法、ｃｍ-1）：３２９６、３２２９、３１３７、２９６３、１６８５、１６２９、１５０４、１２２５、１０９７
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、δ（ｐｐｍ））：１．１４（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．９Ｈｚ）、３．５２（３Ｈ，ｓ）、４．０−４．２（１Ｈ，ｍ）、５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．１−７．２（２Ｈ，ｍ）、７．２−７．３（２Ｈ，ｍ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、８．９１（１Ｈ，ｓ）
ＨＲＭＳ：２９２．１２４７（理論値（Ｃ15Ｈ17ＦＮ2Ｏ3（Ｍ＋））２９２．１２２３）
４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−３，４−２（１Ｈ）−ジヒドロピリミジノンの製造
実施例１において、塩化銅(Ｉ)２００ｍｇ（２ミリモル）を塩化鉄(III)六水和物５．４１ｇ（２０ミリモル）に変更したこと以外は、実施例１の操作を繰り返した。４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−３，４−２（１Ｈ）−ジヒドロピリミジノン３５．６ｇを得た。収率は６１％であった（イソブチリル酢酸メチルの量を基準にして）。
４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジンの製造
撹拌装置と温度計を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、硝酸（６０〜６１％、比重：１．３８）１１ｍｌ（１４４ミリモル）を入れた。この硝酸に、実施例１と同様にして製造した４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−３，４−２（１Ｈ）−ジヒドロピリミジノン４．００ｇ（１３．７ミリモル）を室温で緩やかに加え、そして混合物を室温で３０分間反応させた。反応終了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１４０ｍＬ中に入れて中和した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機液体部分を分離して、減圧下で濃縮した。残留物をトルエンで結晶化させた。結晶生成物を濾過器上に集め、トルエンで洗浄して、下記の特性を有する無色の結晶生成物として、４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジン３．６４ｇを得た。収率は９２％であった（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−３，４−２（１Ｈ）−ジヒドロピリミジノンの量を基準にして）。
融点： １９３℃（分解）
ＵＶ λmax（ＣＨ3ＣＮ、ｎｍ）：１９６．６、２４３．２、３１７．９
ＩＲ（ＫＢｒ法、ｃｍ-1）：２９９１、２８８７、１７１７、１６５３、１５８９、１４３３、１２８０、１２２３
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、δ（ｐｐｍ））：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．０−３．２（１Ｈ，ｍ）、３．５６（３Ｈ，ｓ）、７．３−７．４（２Ｈ，ｍ）、７．５−７．６（２Ｈ，ｍ）、１２．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＨＲＭＳ：２９０．１０５４（理論値（Ｃ15Ｈ15ＦＮ2Ｏ3（Ｍ＋））２９０．１０６７）
４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジンの製造
撹拌装置と温度計を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、実施例１と同様にして製造した４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−３，４−２（１Ｈ）−ジヒドロピリミジノン２．９２ｇ（１０ミリモル）、および酢酸５ｍｌを入れた。この混合物に、硝酸（６０〜６１％、比重：１．３８）３．７４ｍｌ（５０ミリモル）を緩やかに加えた。混合物に更に、亜硝酸ナトリウム０．０７ｇ（１ミリモル）を加え、そして室温で１時間反応を行った。反応終了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬ中に入れて中和した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機液体部分を分離して、減圧下で濃縮した。残留物をトルエンで結晶化させた。結晶生成物を濾過器上に集め、トルエンで洗浄して、無色の結晶生成物として、４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジン２．６１ｇを得た。収率は９０％であった（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−３，４−２（１Ｈ）−ジヒドロピリミジノンの量を基準にして）。
４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジンの製造
撹拌装置と温度計を備えた内容積２００ｍＬのガラス製フラスコに、硝酸（６０〜６１％、比重：１．３８）５４．０ｇ（７３５ミリモル）を入れた。この硝酸に、実施例１と同様にして製造した４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−３，４−２（１Ｈ）−ジヒドロピリミジノン３０．６ｇ（１０５ミリモル）を室温で緩やかに加え、そして混合物を室温で３０分間反応させた。反応終了後、反応混合物を水１６２ｍＬに注いだ。この水性混合物に水酸化ナトリウム水溶液（４８重量％）６１ｇを加えて中和し、結晶生成物を沈殿させた。結晶生成物を濾過により集め、乾燥して、無色の結晶生成物として、４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジン２７．６ｇを得た。収率は９１％であった（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−３，４−２（１Ｈ）−ジヒドロピリミジノンの量を基準にして）。
４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジンの製造
撹拌装置と温度計を備えた内容積２Ｌのガラス製フラスコに、硝酸（６０〜６１％、比重：１．３８）３２３．３ｇ（３．０９モル）を入れた。次いで、この濃硝酸を１０℃まで冷却した。この硝酸に、亜硝酸ナトリウム２．３６ｇ（３４．２ミリモル）を加え、更に実施例１と同様にして製造した４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−３，４−２（１Ｈ）−ジヒドロピリミジノン１００ｇ（３４２ミリモル）を緩やかに加えた。この混合物を１０〜１２℃の温度で２時間反応させた。反応終了後、反応混合物に水９７０ｍＬを注いだ。次に、この水性混合物に水酸化ナトリウム水溶液（４８重量％）２５７ｇを加えて中和し、結晶生成物を沈殿させた。結晶生成物を濾過により集め、乾燥して、無色の結晶生成物として、４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジン９３．３ｇを得た。収率は９４％であった（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−３，４−２（１Ｈ）−ジヒドロピリミジノンの量を基準にして）。
４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジンの製造
撹拌装置、温度計および還流冷却器を備えた内容積２００ｍＬのガラス製フラスコに、４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジン５．８１ｇ（２０ミリモル）、炭酸カリウム（旭硝子(株)製、ロットNo.1111632、粒径分布：７５〜２５０μｍ：１４％、７５μｍパス：８６％）３．５９ｇ（２６ミリモル）、および酢酸ブチル４０ｍＬを入れた。この混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド４．１９ｇ（２２ミリモル）を撹拌しながら緩やかに加え、そして４０℃で４時間反応を行った。次いで、反応混合物を室温まで冷却した。冷却した反応混合物に、Ｎ−メチルメタンスルホン酸アミド２．８４ｇ（２６ミリモル）、および炭酸カリウム（上記と同じ）４．１５ｇ（３０ミリモル）を加えた。混合物を還流しながら１１０〜１２５℃で２時間加熱して反応を行った。反応終了後、混合物を室温まで冷却した。冷却した混合物に水２５ｍＬおよびアセトン２０ｍＬを加え、そして有機液体部分を分離した。有機液体部分を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥した有機液体部分を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をヘプタンで結晶化させて、淡黄色の結晶生成物として、４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジン６．５８ｇを得た。収率は８６％であった（４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジンの量を基準にして）。
４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジンの製造
撹拌装置、温度計および還流冷却器を備えた内容積１０００ｍＬのガラス製フラスコに、４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジン５０．０ｇ（１７２ミリモル）、ナトリウムｔ−ペントキシド２０．８ｇ（１８９ミリモル）、およびアセトニトリル３４４ｍＬを入れ、そして得られた混合物を０〜１０℃で３０分間撹拌した。混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド３６．１ｇ（１８９ミリモル）を緩やかに加え、そして室温で５時間反応を行った。次いで、反応混合物を０〜１０℃の温度まで冷却した。冷却した反応混合物に、Ｎ−メチルメタンスルホン酸アミド２８．２ｇ（２５８ミリモル）、およびナトリウムｔ−ペントキシド２６．５ｇ（２４１ミリモル）を加えた。混合物を０〜１０℃で１時間維持した後、還流しながら７５〜８２℃で２時間加熱して反応を行った。反応終了後、混合物を室温まで冷却した。冷却した混合物に水３４４ｍＬを加えた。この水性混合物を０〜１０℃まで冷却し、１時間撹拌して、結晶生成物を沈殿させた。結晶生成物を濾過して集め、乾燥して、淡黄色の結晶生成物として、４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジン４５．３ｇを得た。収率は６８％であった（４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジンの量を基準にして）。
イソブチリル酢酸メチル、４−フルオロベンズアルデヒド及び尿素からの４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジンの製造
１）撹拌装置、温度計および還流冷却器を備えた内容積２００Ｌのガラス内張り反応器に、イソブチリル酢酸メチル２４．４ｋｇ（１６９モル）、４−フルオロベンズアルデヒド２０．０ｋｇ（１６１モル）、尿素１６．９ｇ（２８２モル）、塩化銅(Ｉ)０．２ｋｇ（２モル）、硫酸３．０ｋｇ、およびメタノール８０．４ｋｇを入れた。この混合物を還流しながら６４〜６６℃で２０時間加熱して反応を行った。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却して、結晶生成物を沈殿させた。結晶生成物を濾紙上に集め、メタノールで洗浄して、無色の結晶生成物として、４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−３，４−２（１Ｈ）−ジヒドロピリミジノン４３．４ｋｇを得た。
２）撹拌装置と温度計を備えた内容積２００Ｌのガラス内張り反応器に、希硝酸６２．５ｋｇ（６１５．６モル）、および亜硝酸ナトリウム０．５ｋｇ（６．８モル）を入れた。この混合物に、上記のようにして製造した４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−３，４−２（１Ｈ）−ジヒドロピリミジノン２０．０ｋｇ（６８．４ミリモル）を冷却しながら緩やかに加えた。得られた混合物を低温（１０℃）で反応させた。反応終了後、反応混合物に水酸化ナトリウムの水／メタノール溶液を加えて中和した。次いで、混合物に水酸化ナトリウム水溶液を加えた。得られた混合物を減圧下に置いてメタノールを留去した。残留物に、アセトン９６．５ｋｇおよび水９６．５ｋｇを加えた。次に、この水性残留物に酢酸を加えて中和し、結晶生成物を沈殿させた。結晶生成物を濾紙上に集め、アセトン／水混合液で洗浄して、４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジン１７．９ｋｇを得た。
３）撹拌装置、温度計および還流冷却器を備えた内容積２００Ｌのガラス内張り反応器に、上記のようにして製造した４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジン１７．９ｋｇ（６２．０モル）、酢酸ブチル１０７．７ｋｇ、炭酸カリウム（旭硝子(株)製、ロットNo.1111632、粒径分布：７５〜２５０μｍ：１４％、７５μｍパス：８６％）１１．１ｋｇ（８０．３モル）、およびｐ−トルエンスルホン酸クロリド１２．９ｋｇ（６７．７モル）を入れた。この混合物を６０℃で２時間加熱して反応を行った。次いで、反応混合物を室温まで冷却した。冷却した反応混合物に、Ｎ−メチルメタンスルホン酸アミド８．８ｋｇ（８０．６モル）、および炭酸カリウム１２．９ｋｇ（９３．３モル）を加え、そして反応を行うために得られた混合物を１２２〜１２５℃で３時間加熱した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却した。冷却した混合物にアセトンおよび水を加え、そして有機液体部分を分離した。次に、有機液体部分を順に水酸化ナトリウム水溶液（３重量％）、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。洗浄した有機液体部分を減圧下で濃縮した。残留物にイソプロピルアルコールおよび水を加えて、結晶生成物を沈殿させた。結晶生成物を濾紙で濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄した。洗浄した結晶生成物およびアセトン８５．７ｋｇを、撹拌装置、温度計および還流冷却器を備えた内容積２００Ｌのガラス内張り反応器に入れた。この混合物を５０〜５５℃で撹拌して、結晶生成物をアセトンに溶解させた。不溶分をラインフィルタで取り除いた。次に、溶液に水５８．３ｋｇを加えて結晶生成物を沈殿させた。結晶生成物を濾紙上に集め、アセトン／水混合液で洗浄して、４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジン１９．５ｋｇを得た。
２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジンの製造
撹拌装置、温度計および還流冷却器を備えた内容積２５ｍＬのガラス製フラスコに、４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジン１．００ｇ（３．４３ミリモル）、およびオキシ塩化リン３．４ｍｌ（３．７ミリモル）を入れた。この混合物を還流しながら１００〜１０６℃で１．５時間加熱して反応を行った。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、そして氷／水混合物中に注いだ。得られた水性混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。中和した水性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル部分を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥した酢酸エチル部分を濾過し、減圧下で濃縮して、下記の特性を有する無色の結晶生成物として、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジン１．０３ｇを得た。収率は９７％であった（４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジンの量を基準にして）。
融点： ９９〜１０１℃
ＵＶ λmax（ＣＨ3ＣＮ、ｎｍ）：１９４．７、２７６．５
ＩＲ（ＫＢｒ法、ｃｍ-1）：２９８０、１７２８、１５４２、１５０８、１２２７、１０８６
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、δ（ｐｐｍ））：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ）、３．１−３．２（１Ｈ，ｍ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、７．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６−７．７（２Ｈ，ｍ）
ＨＲＭＳ：３０８．０６９５（理論値（Ｃ15Ｈ14ＣｌＦＮ2Ｏ2（Ｍ＋））３０８．０７２８）
２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジンの製造
撹拌装置、温度計および還流冷却器を備えた内容積２５ｍＬのガラス製フラスコに、４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジン１．００ｇ（３．４３ミリモル）、塩化チオニル０．５ｍＬ（３．９ミリモル）、トルエン３．４４ｍｌ、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１１ｍＬを入れた。この混合物を８０℃で３時間加熱して反応を行った。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、そして氷／水混合物中に注いだ。得られた水性混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。中和した水性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル部分を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥した酢酸エチル部分を濾過し、減圧下で濃縮して、無色の結晶生成物として、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジン０．８０ｇを得た。収率は７６％であった（４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジンの量を基準にして）。
４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジンの製造
撹拌装置、温度計および還流冷却器を備えた内容積２５ｍＬのガラス製フラスコに、Ｎ−メチルメタンスルホン酸アミド５４６ｍｇ（５ミリモル）、ナトリウムｔ−ペントキシド５５１ｍｇ（５ミリモル）、アセトニトリル１０ｍＬ、および２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジン３０９ｍｇ（１ミリモル）を入れた。この混合物を還流しながら８１〜８２℃で３時間加熱して反応を行った。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却した。冷却した混合物に水１０ｍＬを加え、そして水性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル部分を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥した酢酸エチル部分を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（カラム：ワコーゲルC-200、溶
離剤：ヘキサン／酢酸エチル（２：１、容量比））。４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジン３３９ｍｇを得た。収率は８９％であった（２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジンの量を基準にして）。
４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−メタンスルホニルオキシピリミジンの製造
内容積１００ｍＬのガラス製フラスコに、４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジン１０．０ｇ（３４．４ミリモル）、トリエチルアミン５．２２ｇ（５８．５ミリモル）、およびアセトニトリル３４ｍｌを入れた。フラスコ内の混合物を氷浴で０〜５℃まで冷却した。冷却した混合物にメタンスルホン酸クロリド５．１２ｇ（４４．７ミリモル）を緩やかに加え、そして得られた混合物を２０〜２５℃で２時間反応させた。反応終了後、反応混合物に水６０ｍＬを加えた。水性反応混合物をトルエンで抽出し、トルエン部分を分離した。トルエン部分を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥した混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をメタノールで結晶化させて、下記の特性を有する無色の結晶生成物として、４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−メタンスルホニルオキシピリミジン１１．３ｇを得た。収率は８９％であった（４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジンの量を基準にして）。
融点： １１０〜１１１℃
ＵＶ λmax（ＣＨ3ＣＮ、ｎｍ）：１９３．７、２７６．８
ＩＲ（ＫＢｒ法、ｃｍ-1）：２９８０、１７２４、１５６２、１３９１、１２５０、１１７５、１０７９、９７１
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、δ（ｐｐｍ））：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．６０（３Ｈ，ｓ）、７．１−７．２（２Ｈ，ｓ）、７．６−７．８（２Ｈ，ｍ）
ＨＲＭＳ：３６８．０８４２（理論値（Ｃ15Ｈ17ＦＮ2Ｏ5Ｓ（Ｍ＋））３６８．０８９２）
４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ピリミジンの製造
内容積２００ｍＬのガラス製フラスコに、４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジン２７．６ｇ（９５．１ミリモル）、トリエチルアミン１２．５ｇ（１２３ミリモル）、およびアセトニトリル９５ｍｌを入れた。フラスコ内の混合物を氷浴で０〜５℃まで冷却した。冷却した混合物にｐ−トルエンスルホン酸クロリド２０．０ｇ（１０５ミリモル）を緩やかに加え、そして得られた混合物を２０〜２５℃で１時間反応させた。反応終了後、反応混合物に水９５ｍＬを加えた。水性反応混合物をトルエンで抽出し、トルエン部分を分離した。トルエン部分を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥した混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をメタノールで結晶化させて、下記の特性を有する無色の結晶生成物として、４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ピリミジン３５．９ｇを得た。収率は８５％であった（４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジンの量を基準にして）。
融点： ９４〜９６℃
ＵＶ λmax（ＣＨ3ＣＮ、ｎｍ）：１９４．９、２７５．２
ＩＲ（ＫＢｒ法、ｃｍ-1）：２９６１、１７３４、１５３９、１３８９、１３５２、１２４７、１０９０、９８０
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、δ（ｐｐｍ））：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、３．０−３．２（１Ｈ，ｍ）、３．７４ Ｊ＝８．５Ｈｚ）
ＨＲＭＳ：４４４．１１５５（理論値（Ｃ32Ｈ21ＦＮ2Ｏ5Ｓ（Ｍ＋））４４４．１１９４）
４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−ベンゼンスルホニルオキシピリミジンの製造
実施例１３において、ｐ−トルエンスルホン酸クロリドをベンゼンスルホン酸クロリド１８．５ｇ（１０５ミリモル）に変更したこと以外は、実施例１３の操作を繰り返した。
下記の特性を有する淡黄色の結晶生成物として、４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−ベンゼンスルホニルオキシピリミジン３９．３ｇを得た。収率は９６％であった（４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジンの量を基準にして）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、δ（ｐｐｍ））：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．０−３．１（１Ｈ，ｍ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、７．１−７．２（２Ｈ，ｍ）、７．５−７．７（５Ｈ，ｍ）、８．１−８．２（２Ｈ，ｍ）
４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルオキシ）ピリミジンの製造
実施例１３において、ｐ−トルエンスルホン酸クロリドを２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸クロリド２３．０ｇ（１０５ミリモル）に変更したこと以外は、実施例１３の操作を繰り返した。
下記の特性を有する淡黄色の結晶生成物として、４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルオキシ）ピリミジン３７．７ｇを得た。収率は８４％であった（４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジンの量を基準にして）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、δ（ｐｐｍ））：１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、２．６７（６Ｈ，ｓ）、３．０−３．１（１Ｈ，ｍ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、７．００（２Ｈ，ｓ）、７．０−７．２（２Ｈ，ｍ）、７．４−７．５（２Ｈ，ｍ）
４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシ）ピリミジンの製造
実施例１３において、ｐ−トルエンスルホン酸クロリドを２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸クロリド３１．８ｇ（１０５ミリモル）に変更したこと以外は、実施例１３の操作を繰り返した。
下記の特性を有する淡黄色の結晶生成物として、４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシ）ピリミジン４７．１ｇを得た。収率は８９％であった（４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジンの量を基準にして）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、δ（ｐｐｍ））：１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１９（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．８−２．９５（１Ｈ，ｍ）、２．９５−３．１（１Ｈ，ｍ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、４．１−４．３（２Ｈ，ｍ）、７．０−７．１（２Ｈ，ｍ）、７．２０（２Ｈ，ｓ）、７．４−７．５（２Ｈ，ｍ）
４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニルオキシ）ピリミジンの製造
実施例１３において、ｐ−トルエンスルホン酸クロリドをｐ−メトキシベンゼンスルホン酸クロリド２１．７ｇ（１０５ミリモル）に変更したこと以外は、実施例１３の操作を繰り返した。
下記の特性を有する無色の結晶生成物として、４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニルオキシ）ピリミジン３９．９ｇを得た。収率は９１％であった（４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジンの量を基準にして）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、δ（ｐｐｍ））：１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．０−３．２（１Ｈ，ｍ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、６．９９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ）、７．０−７．２（２Ｈ，ｍ）、７．５−７．７（２Ｈ，ｍ）、８．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ）
４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）ピリミジンの製造
実施例１３において、ｐ−トルエンスルホン酸クロリドをｐ−クロロベンゼンスルホン酸クロリド２２．２ｇ（１０５ミリモル）に変更したこと以外は、実施例１３の操作を繰り返した。
下記の特性を有する無色の結晶生成物として、４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）ピリミジン３９．９ｇを得た。収率は８９％であった（４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジンの量を基準にして）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、δ（ｐｐｍ））：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．０−３．２（１Ｈ，ｍ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、７．１−７．２（２Ｈ，ｍ）、７．５−７．７（４Ｈ，ｍ）、８．０−８．１（２Ｈ，ｍ）
４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−（２−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）ピリミジンの製造
実施例１３において、ｐ−トルエンスルホン酸クロリドを２−ニトロベンゼンスルホン酸クロリド２３．３ｇ（１０５ミリモル）に変更したこと以外は、実施例１３の操作を繰り返した。
下記の特性を有する乳白色の結晶生成物として、４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−（２−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）ピリミジン２８．０ｇを得た。収率は６２％であった（４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジンの量を基準にして）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、δ（ｐｐｍ））：１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．０−３．２（１Ｈ，ｍ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、７．１−７．２（２Ｈ，ｍ）、７．５−７．６（２Ｈ，ｍ）、７．７−８．０（３Ｈ，ｍ）、８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．１Ｈｚ）
４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジンの製造
撹拌装置、温度計および還流冷却器を備えた内容積２５ｍＬのガラス製フラスコに、Ｎ−メチルメタンスルホン酸アミド１９６ｍｇ（１．８ミリモル）、ナトリウムｔ−ペントキシド１９８ｍｇ（１．８ミリモル）、アセトニトリル７．５ｍＬ、および４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ピリミジン６６７ｍｇ（１．５ミリモル）を入れた。この混合物を還流しながら８１〜８２℃で１．５時間加熱して反応を行った。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却した。冷却した混合物に水１０ｍＬを加え、そして水性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル部分を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥した酢酸エチル部分を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（カラム：ワコーゲルC-200、溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル（２：１、容量比））。４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジン４２８ｍｇを得た。収率は７５％であった（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ピリミジンの量を基準にして）。
２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジンの製造
撹拌装置、温度計およびガス導入管を備えた内容積２５ｍＬのガラス製フラスコに、４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−メタンスルホニルオキシピリミジン１．００ｍｇ（２．７１ミリモル）、およびテトラヒドロフラン８．１ｍＬを氷冷しながら入れた。反応を行うために、この混合物をアンモニアガス雰囲気にて室温で１２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水１０ｍＬを加えた。次いで、水性混合物をトルエンで抽出した。トルエン部分を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥したトルエン部分を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（カラム：ワコーゲルC-200、溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル（２：１、容量比））。２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジン０．６３ｇを得た。収率は８０％であった（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−メタンスルホニルオキシピリミジンの量を基準にして）。
４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−Ｎ−メチルアミノピリミジンの製造
撹拌装置、温度計および滴下漏斗を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−メタンスルホニルオキシピリミジン６．００ｍｇ（１６．３ミリモル）を入れた。フラスコに４０重量％メチルアミン水溶液５．０６ｇ（６５．２ミリモル）を、氷冷しながら緩やかに滴下した。反応を行うために、得られた混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水１６ｍＬを加えた。次いで、水性混合物をトルエンで抽出した。トルエン部分を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥したトルエン部分を濾過し、減圧下で濃縮して、４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−Ｎ−メチルアミノピリミジン４．８１ｇを得た。収率は９７％であった（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−メタンスルホニルオキシピリミジンの量を基準にして）。
４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシピリミジンの製造
撹拌装置、温度計および還流冷却器を備えた内容積３００ｍＬのガラス製フラスコに、４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジン８．７ｇ（３０．０ミリモル）、トリエチルアミン３．０ｇ（３０．０ミリモル）、およびトルエン１５０ｍＬを入れた。フラスコ内の混合物を氷浴で０℃まで冷却した。冷却した混合物にトリフルオロメタンスルホン酸無水物８．４６ｇ（３０．０ミリモル）を緩やかに加え、そして得られた混合物を同じ温度で３時間反応させた。反応終了後、反応混合物に水９０ｍＬを加えた。水性反応混合物から有機液体部分を分離した。有機液体部分を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（カラム：ワコーゲルC-200、溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル（８：２、容量
比））。無色油として、下記の特性を有する４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシピリミジン８．４６ｇを得た。収率は７４％であった（４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジンの量を基準にして）。
ＩＲ（ＫＢｒ法、ｃｍ-1）：３４２１、２９７８、１７３７、１５７０、１４２９、１２２２、１１３６、９７３、８５１
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、δ（ｐｐｍ））：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．１−３．２（１Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、７．１−７．２（２Ｈ，ｍ）、７．７−７．８（２Ｈ，ｍ）
ＨＲＭＳ：４２２．０５８５（理論値（Ｃ16Ｈ14Ｆ4Ｎ2Ｏ5Ｓ（Ｍ＋））４２２．０５６０））
４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシピリミジンの製造
撹拌装置、温度計および還流冷却器を備えた内容積３００ｍＬのガラス製フラスコに、４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジン２．９ｇ（１０．０ミリモル）、トリエチルアミン１．７ｇ（１６．８ミリモル）、およびトルエン５０ｍＬを入れた。フラスコ内の混合物を氷浴で０℃まで冷却した。冷却した混合物にトリフルオロメタンスルホン酸クロリド２．４ｇ（１４．１ミリモル）を緩やかに加え、そして得られた混合物を同じ温度で３時間反応させた。反応終了後、反応混合物に水３０ｍＬを加えた。水性反応混合物から有機液体部分を分離した。有機液体部分を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（カラム：ワコーゲルC-200、溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル（８：２、容量比
））。無色油として、下記特性を有する４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシピリミジン２．８ｇを得た。収率は６６％であった（４−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニルピリミジンの量を基準にして）。
４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジンの製造
撹拌装置、温度計および還流冷却器を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシピリミジン３．０ｇ（７ミリモル）、炭酸カリウム（和光純薬(株)製、特級）１．４５ｇ（１０．５ミリモル）、および酢酸ブチル１４ｍＬを入れた。この混合物を還流しながら１２２〜１２５℃で３時間加熱して反応を行った。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物に水１０ｍＬおよびアセトン７ｍＬを加え、そして有機液体部分を分離した。有機液体部分を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（カラム：ワコーゲルC-200、溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル（５：１、容量比））。白色の結晶生成物として、４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジン２．１ｇを得た。収率は７８％であった（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシピリミジンの量を基準にして）。
４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジンの製造
撹拌装置、温度計および還流冷却器を備えた内容積５０ｍＬのガラス製フラスコに、４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ピリミジン１．１ｇ（２．５ミリモル）、Ｎ−メチルメタンスルホン酸アミド０．５５ｇ（５．０ミリモル）、炭酸カリウム（和光純薬(株)製、特級）０．６９ｇ（５．０ミリモル）、テトラブチルアンモニウムブロミド０．３２ｇ（１．０ミリモル）、トルエン２０ｍＬ、および水５ｍＬを入れた。この混合物を還流しながら８５℃で２８時間加熱して反応を行った。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物に水１０ｍＬおよびアセトン７ｍＬを加え、そして有機液体部分を分離した。有機液体部分を高性能液体クロマトグラフィーにより分析した。４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）ピリミジン０．６ｇが生成したことを確認した。収率は６３％であった（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−メトシキカルボニル−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ピリミジンの量を基準にして）。

Claims (20)

  1. 一般式（１）：
    Figure 2009167167
     （式中、Ｒは炭化水素基である）
    を有するヒドロキシピリミジン化合物を製造する方法であって、
    一般式（４）：
    Figure 2009167167
     （式中、Ｒは、上記と同義である）
    を有するジヒドロピリミジノン化合物を酸化することからなる方法。
  2. ジヒドロピリミジノン化合物を硝酸を用いて酸化する請求項１に記載の方法。
  3. ジヒドロピリミジノン化合物を、一般式（５）：
    Figure 2009167167
     （式中、Ｒは、請求項１で定義した通りである）
    を有するイソブチリル酢酸エステルと４−フルオロベンズアルデヒドおよび尿素とを、プロトン性化合物と金属塩の存在下で反応させることにより製造する請求項１に記載の方法。
  4. プロトン性化合物がプロトン酸である請求項３に記載の方法。
  5. プロトン酸が硫酸である請求項４に記載の方法。
  6. 金属塩が塩化銅(Ｉ)である請求項３に記載の方法。
  7. 一般式（４）：
    Figure 2009167167
     （式中、Ｒは、炭化水素基である）
    を有するジヒドロピリミジノン化合物を製造する方法であって、
    一般式（５）：
    Figure 2009167167
     （式中、Ｒは、上記と同義である）
    を有するイソブチリル酢酸エステルを、４−フルオロベンズアルデヒドおよび尿素と、プロトン性化合物と金属塩の存在下で反応させることからなる方法。
  8. プロトン性化合物がプロトン酸である請求項７に記載の方法。
  9. プロトン酸が硫酸である請求項８に記載の方法。
  10. 金属塩が塩化銅(Ｉ)である請求項７に記載の方法。
  11. 一般式（８）：
    Figure 2009167167
     （式中、Ｒは、炭化水素基であり、そしてＲ1およびＲ2はそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基である）
    を有するアミノピリミジン化合物を製造する方法であって、
    一般式（６）：
    Figure 2009167167
     （式中、Ｒは、前記と同義であり、そしてＸは、ハロゲン原子または有機スルホニルオキシ基である）
    を有する２−置換ピリミジン化合物を、一般式（７）：
    Figure 2009167167
     （式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ、前記と同義である）
    を有するアミン化合物と反応させることからなる方法。
  12. Ｒ1がメチルであり、そしてＲ2がメタンスルホニルである請求項１１に記載の方法。
  13. ２−置換ピリミジン化合物とアミン化合物との反応を塩基の存在下で行う請求項１１に記載の方法。
  14. 一般式（９）を有するハロゲノピリミジン化合物。
    Figure 2009167167
     （式中、Ｒは炭化水素基であり、そしてＨalはハロゲン原子である）
  15. Ｒが、炭素原子数１〜１０のアルキル基、炭素原子数３〜６のシクロアルキル基、炭素原子数１〜３のアルキル部を持つアリールアルキル基、またはアリール基である請求項１４に記載のハロゲノピリミジン化合物。
  16. Ｈalが塩素原子である請求項１４に記載のハロゲノピリミジン化合物。
  17. 請求項１４に記載のハロゲノピリミジン化合物を製造する方法であって、一般式（１）：
    Figure 2009167167
     （式中、Ｒは炭化水素基である）
    を有するヒドロキシピリミジン化合物をハロゲン化剤と反応させることからなる方法。
  18. ハロゲン化剤がオキシ塩化リンまたは塩化チオニルである請求項１７に記載の方法。
  19. 一般式（１０）：
    Figure 2009167167
     （式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に炭化水素基である）
    を有する有機スルホニルオキシピリミジン化合物を製造する方法であって、一般式（１）：
    Figure 2009167167
     （式中、Ｒは、炭化水素基である）
    を有するヒドロキシピリミジン化合物を、一般式（２）：

    Ｒ’ＳＯ2Ｘ （２）

    （式中、Ｒ’は、炭化水素基であり、そしてＸは、ハロゲン原子である）
    を有する有機スルホン酸ハライド、または一般式（２ａ）：

    （Ｒ’ＳＯ2）2Ｏ （２ａ）

    （式中、Ｒ’は、前記と同義である）
    を有する有機スルホン酸無水物と反応させることからなる方法。
  20. その後に、一般式（８）の化合物をＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害薬に変換する請求項１１に記載の方法。
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