PT1417180E - Preparação de compostos de aminopirimidina - Google Patents

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PT1417180E PT02747666T PT02747666T PT1417180E PT 1417180 E PT1417180 E PT 1417180E PT 02747666 T PT02747666 T PT 02747666T PT 02747666 T PT02747666 T PT 02747666T PT 1417180 E PT1417180 E PT 1417180E
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Akio Matsushita C O Ube Lab Ube Ind Ltd
Oda Mizuho C O Ube Lab Ube Ind Ltd
Yasuhiro Kawachi C O Ube Lab Ube Ind Ltd
Jun-Ichi Chika C O Ube Lab Ube Ind Ltd
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Astrazeneca Uk Ltd
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Description

DESCRIÇÃO "PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE AMINOPIRIMIDINA"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se à preparação de compostos de aminopirimidina com a fórmula (8) seguinte:
F
1 9 [na formula (8), Re um grupo hidrocarbilo, e cada um de R e R independentemente é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo alquilsulfonilo, ou um grupo arilsulfonilo] , mais particularmente à preparação de um composto de 2-(N-metil-N-metanossulfonilamino)pirimidina com a fórmula (3) seguinte:
F
(3) em que R representa um grupo hidrocarbilo. 1
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Bioorg. Med. Chem., 5, 437 (1997) descreve que o composto 2-(N-metil-N-metanossulfonilamino)pirimidina pode ser utilizado como um composto intermediário para a produção de um agente redutor de colesterol (inibidor de HMG-CoA redutase: S-4522) com a fórmula seguinte:
e que é agora genericamente conhecido como o sal de cálcio de rosuvastatina ou rosuvastatina cálcio. 0 documento WO 01/04100 descreve um processo para a preparação do composto 2-(N-metil-N-metanossulfonilamino) pirimidina que compreende os passos de: reacção de isobutirilacetato de metilo com 4-fluorobenzonitrilo para produzir 2-[1-amino-l-(4-fluoro-fenil)metileno]-4-metil-3-oxopentanato de metilo; e reacção do 2-[1-amino-l-(4-fluorofenil)metileno]-4-metil-3-oxopentanato com N-ciano-N-metilmetanossulfonamida que é obtida por reacção entre N-metilmetanossulfonamida e cloreto de cianogénio, para produzir 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(N-metanossulfonil-N- 2 metilamino)pirimidina.
Está descrito que o rendimento global (com base na quantidade de isobutirilacetato de metilo) é 45,5%. É evidente que o processo descrito no documento WO 01/04100 é desvantajoso para preparação industrial, porque o rendimento não é elevado e é necessário utilizar cloreto de cianogénio tóxico como um dos compostos de partida.
Em conformidade, um objectivo da invenção é proporcionar um novo processo para a preparação de uma 2-(N-metil-N-metanossulfonilamino)pirimidina ou de um composto de aminopirimidina seu análogo, mais particularmente proporcionar um novo processo que proporciona o composto mais convenientemente e/ou sem a utilização de um composto tóxico e/ou proporciona o composto em rendimento elevado e/ou pureza elevada
Outro objectivo da invenção é proporcionar um novo processo para a preparação de um composto de 2-(N-metil-N-metanossulfonilamino)pirimidina ou de um composto de aminopirimidina seu análogo que é susceptivel de utilização favorável na preparação industrial.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção consiste num processo para a preparação de uma 2-(N-metil-N-metanossulfonilamino)pirimidina de fórmula (3) : 3
F
[R é um grupo hidrocarbilo], que compreende os passos de: fazer reagir um composto hidroxipirimidina de fórmula (1):
(1) em que R é o mesmo que acima, com um halogeneto de sulfonilo orgânico de fórmula (2): R'S02X (2) em que R' é um grupo hidrocarbilo e X é um átomo de halogéneo, ou com um anidrido sulfónico orgânico de fórmula (2a): (R'S02)20 (2a) em que R' é o mesmo que acima, e 4 fazer reagir o produto de reacção resultante com N-metil-N-metanossulfonamida. A invenção também consiste num composto hidroxipirimidina de fórmula (1) definida acima. A invenção consiste ainda num método para a preparação de um composto hidroxipirimidina de fórmula (1), que compreende a oxidação de um composto di-hidropirimidinona de fórmula (4):
F
co2r (4) em que R é um grupo hidrocarbilo. A invenção consiste ainda num composto di-hidropirimidinona de fórmula (4). A invenção consiste, além disso, num método para a preparação de um composto di-hidropirimidinona de fórmula (4), que compreende fazer reagir um éster isobutirilacetato de fórmula (5) :
O
C02R (5) em que R é um grupo hidrocarbilo, 5 com 4-fluorobenzaldeido e ureia, na presença de um composto prótico e de um sal de um metal. A invenção consiste ainda num método para a preparação de um composto aminopirimidina de fórmula (8):
(8) em que R é um grupo hidrocarbilo, e cada um de R-*- e R^ , independentemente, é átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo alquilsulfonilo ou um grupo arilsulfonilo, que compreende fazer reagir um composto pirimidina 2-substituída de fórmula (6):
F
(6) em que R é o mesmo que acima, e X é um átomo de halogéneo ou um grupo sulfoniloxilo orgânico, 6 com um composto amina de fórmula (7):
em que cada um de e é o mesmo que acima. A invenção consiste além disso num composto halogenopirimidina de fórmula (9):
F
(9) em que R é um grupo hidrocarbilo, e Hal é um átomo de halogéneo. A invenção consiste, além disso, num método para a preparação do composto halogenopirimidina de fórmula (9), que compreende fazer reagir um composto hidroxipirimidina de fórmula (1) anteriormente referido com um agente halogenante. A invenção consiste, além disso, num composto sulfoniloxipirimidina orgânico de fórmula (10) : 7 (10)
(10) F
R'02S0 em que cada um de R e R', independentemente, é um grupo hidrocarbilo. A invenção consiste, além disso num método para a preparação de um composto sulfoniloxipirimidina orgânico de fórmula (10), que compreende fazer reagir um composto hidroxipirimidina de fórmula (1) acima referido, com um halogeneto de sulfonilo orgânico de fórmula (2): (2)
R'S02X em que R' é um grupo hidrocarbilo e X é um átomo de halogéneo, ou com um anidrido sulfónico orgânico de fórmula (2a): (R'S02)20 (2a) em que R' é o mesmo que acima. A invenção consiste, além disso, num processo para a preparação de uma 2-(N-metil-N-metanossulfonilamino)pirimidina de fórmula (3) que compreende os passos de: (I) reacção de um éster isobutirilacetato de fórmula (5) com 4-fluorobenzaldeído e ureia na presença de um composto prótico e um sal de um metal; 8 (II) oxidação do produto da reacção do passo (I); (III) reacção do produto de oxidação do passo (II) com um halogeneto de sulfonilo orgânico de fórmula (2) ou um anidrido sulfónico orgânico de fórmula (2a); e (IV) reacção do produto de reacção do passo (III) com N-metil-N-metanossulfonamida.
No processo acima referido, os passos (III) e (IV) podem ser realizados continuamente na mesma mistura reaccional.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO 0 processo representativo para a preparação de 2-(N-metil-N-metanossulfonilamino)pirimidina de fórmula (3) de acordo com a presente invenção está ilustrado esquematicamente como se segue:
9
Cada passo do esquema reaccional ilustrado acima está descrito adiante em mais pormenor.
Passo (I)
No passo (I), faz-se reagir um éster isobutirilacetato de fórmula (5) seguinte: C02R (5) [R é um grupo hidrocarbilo]. fazer reagir com 4-fluorobenzaldeído e ureia na presença de um composto prótico e de um sal de um metal. 0 grupo hidrocarbilo (i. e., grupo hidrocarboneto) representado por R nas fórmulas dos compostos envolvidos nas reacções da invenção pode ser um grupo alquilo, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo ou decilo, mais particularmente um grupo alquilo tendo 1-6 átomos de carbono e especialmente um grupo alquilo tendo 1-4 átomos de carbono; um grupo cicloalquilo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo; um grupo aralquilo tal como benzilo, feniletilo ou fenilpropilo; ou um grupo arilo, tal como fenilo ou metilfenilo. 0 grupo hidrocarbilo pode tomar quaisquer configurações isoméricas, tais como normal, iso e terciária. 0 grupo hidrocarbilo pode ter um ou mais substituintes, desde que os substituintes não perturbem a reacção envolvida. 0 composto prótico pode ser um ácido inorgânico ou um seu 10 sal tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, hidrogenossulfato de potássio, hidrogenossulfato de sódio, ácido nítrico ou ácido fosfórico; um ácido sulfónico orgânico, tal como ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico ou ácido p-bromobenzenossulfónico; um ácido carboxílico orgânico, tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico ou ácido benzóico; um álcool tal como metanol, etanol ou propanol. São preferidos ácidos próticos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluenossulfónico e ácido acético. 0 ácido sulfúrico é o mais preferido. Os compostos próticos podem ser utilizados individualmente ou em combinação. 0 composto prótico pode ser utilizado numa quantidade de, de um modo preferido, 0,01 a 3 mol, de um modo mais preferido 0,1 a 1 mol, por mol do éster isobutirilacetato. O sal de metal utilizado na reacção pode ser cloreto de cobre (I), cloreto de cobre (II), acetato de cobre (II), cloreto de ferro (II), cloreto de ferro (III), cloreto de alumínio, brometo de níquel (II), cloreto de estanho(IV), tetracloreto de titânio ou brometo de magnésio. São preferidos cloreto de cobre(I), cloreto de cobre (II), cloreto de ferro (III) e brometo de níquel(II). O mais preferido é o cloreto de cobre (I). Os sais de metais podem conter água de cristalização. Os sais de metais podem ser utilizados individualmente ou em combinação. O sal de metal pode ser utilizado numa quantidade de, de um modo preferido, 0,001 a 5 mol, de um modo mais preferido 0,01 a 0,1 mol, por mol do éster isobutirilacetato. O 4-fluorobenzaldeído pode ser utilizado numa quantidade de, de um modo preferido, 0,5 a 10 mol, de um modo mais preferido 0,9 a 1,1 mol, por mol do éster isobutirilacetato. 11 A ureia pode ser utilizada numa quantidade de, de um modo preferido, 0,5 a 10 mol, de um modo mais preferido 1,5 a 2 mol, por mol do éster isobutirilacetato. A reacção pode ser realizada na presença ou na ausência de um solvente. Não há limitações especificas em relação ao solvente utilizado, desde que o solvente não perturbe a reacção desejada. Exemplos dos solventes que podem ser utilizados incluem álcoois, tais como metanol, etanol, álcool n-propilico, álcool isopropilico, álcool n-butílico, álcool isobutilico, álcool sec-butílico e álcool terc-butílico; éteres tais como éter dietilico, éter diisopropilico, tetra-hidrofurano e dimetoxietano; nitrilos, tais como acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo e isobutironitrilo; hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio e tetracloreto de carbono; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos aromáticos halogenados, tal como clorobenzeno; e hidrocarbonetos aromáticos nitrados, tal como nitrobenzeno. São preferidos metanol, etanol, álcool n-propílico, álcool isopropilico, álcool n-butilico, éter diisopropilico, tetra-hidrofurano, dimetoxietano, acetonitrilo, butironitrilo, isobutironitrilo, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, tolueno, xileno e clorobenzeno. São especialmente preferidos metanol, etanol e álcool isopropilico. Os solventes podem ser utilizados individualmente ou em combinação. O solvente pode ser utilizado numa quantidade de, de um modo preferido 0,1 a 10 litros, de um modo mais preferido 0,3 a 2 litros, por mole do éster isobutirilacetato. A quantidade pode variar dependendo da homogeneidade e dispersibilidade da mistura reaccional. A reacção pode ser realizada por reacção do éster 12 isobutirilacetato, 4-fluorobenzaldeído e ureia, num solvente na presença de um composto prótico e de um sal de um metal em atmosfera de gás inerte. A reacção pode ser realizada a uma temperatura de, de um modo preferido, -10 a 200 °C, de um modo mais preferido 30 a 100 °C. Não há limitações especificas em relação à pressão envolvente. O produto resultante da reacção, isto é, um composto di-hidropirimidinona de fórmula (4), pode ser isolado e purificado de acordo com processos convencionais tais como destilação, cristalização, recristalização e cromatografia em coluna.
Passo (II)
No passo (II), o composto di-hidropirimidinona de fórmula (4), isto é, o produto de reacção do passo (I), é oxidado para dar um composto hidroxipirimidina de fórmula (1). A oxidação (ou oxidação por desidrogenação) pode ser realizada de vários modos convencionais. É preferida a oxidação utilizando ácido nítrico, porque este processo de oxidação é facilmente realizado e o pós-tratamento do produto de reacção é fácil. O ácido nítrico pode ser utilizado numa quantidade de, de um modo preferido 1 a 20 mol, de um modo mais preferido 3 a 15 mol, por mole do composto di-hidropirimidinona de fórmula (4). De um modo preferido pode ser utilizado ácido nítrico com uma concentração de um modo preferido de 40 a 80%, de um modo mais preferido de 50 a 70%. A oxidação pode ser realizada na presença ou ausência de um 13 solvente. Não há limitações específicas no que se refere ao solvente utilizado, desde que o solvente não perturbe a reacçâo desejada. Exemplos dos solventes preferidos incluem ácidos carboxílicos tais como ácido acético, ácido propiónico e ácido butírico. Os solventes podem ser utilizados individualmente ou em combinação. 0 solvente pode ser utilizado numa quantidade de, de um modo preferido 0,1 a 7 mL, de um modo mais preferido 0,5 a 3 mL, por 1 g do composto di-hidropirimidinona. A quantidade pode variar dependendo da homogeneidade e dispersibilidade da mistura reaccional. A oxidação pode ser efectuada por reacção do composto di-hidropirimidinona e ácido nítrico num solvente em atmosfera de gás inerte. A oxidação pode ser realizada a uma temperatura de, de um modo preferido -10 a 100 °C, de um modo mais preferido 0 a 50 °C. Não há limitações específicas em relação à pressão envolvente. Pode ser incorporado no sistema reaccional um iniciador da reacção tal como nitrito de sódio para acelerar a velocidade de oxidação. O produto resultante da reacção, isto é, o composto hidroxipirimidina de fórmula (1) , pode ser isolado e purificado de acordo com os processos convencionais tais como destilação, cristalização, recristalização e cromatografia em coluna.
Passos (III) e (IV)
Nos passos (III) e (IV), faz-se reagir um composto hidroxipirimidina de fórmula (1) , isto é, o produto de reacção do passo (II), com um halogeneto de sulfonilo orgânico de fórmula (2) : 14 (2)
R'S02X ou um anidrido sulfónico orgânico de fórmula (2a): (R'S02)20 (2a) e faz-se reagir o produto de reacção resultante com N-metil-N-metanossulfonamida.
Nas fórmulas (2) e (2a), R' é um grupo hidrocarbilo que pode ter um ou mais substituintes. Exemplos dos grupos hidrocarbilo incluem grupos alquilo tais como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, heptilo, octilo, nonilo e decilo, mais particularmente um grupo alquilo tendo 1-6 átomos de carbono e especialmente um grupo alquilo tendo 1-4 átomos de carbono; grupos alquilo fluorados tais como trifluorometilo, nonafluorobutilo, tridecafluoro-hexilo, heptadecafluorooctilo e uncosafluorodecilo; grupos cicloalquilo tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo; grupos aralquilo tais como benzilo, feniletilo e fenilpropilo; e grupos arilo, incluindo grupos fenilo ou naftilo não substituídos e substituídos, tais como fenilo, naftilo, tolilo, xililo, mesitilo, triisopropilfenilo, metoxifenilo, clorofenilo e nitrofenilo. Assim, o grupo hidrocarbilo pode ter um ou mais substituintes, desde que os substituintes não perturbem a reacção envolvida. 0 grupo hidrocarbilo pode ter quaisquer configurações isoméricas tais como normal, iso e terciária. Um significado particularmente adequado para R' quando é arilo inclui, por exemplo, um grupo fenilo ou naftilo (particularmente fenilo) que está não substituído ou que tem 1, 2 ou 3 substituintes. Os 15 substituintes podem ser seleccionados independentemente de, por exemplo, alquilo tendo 1-4 átomos de carbono, alcoxilo tendo 1-4 átomos de carbono, halogeno e nitro.
Na fórmula (2) , X é um átomo de halogéneo tal como flúor, cloro, bromo e iodo.
Exemplos dos halogenetos de sulfonilo incluem fluoreto de metanossulfonilo, cloreto de metanossulfonilo, cloreto de etanossulfonilo, cloreto de 1-propanossulfonilo, cloreto de 2-propanossulfonilo, fluoreto de trifluorometanossulfonilo, cloreto de trifluorometanossulfonilo, fluoreto de nonafluorobutanossufonilo, fluoreto de tridecafluoro- hexanossulfonilo, fluoreto de heptadecafluorooctanossulfonilo, fluoreto de uncosafluorodecanossulfonilo, cloreto de benzenossulfonilo, cloreto de 1-naftalenossulfonilo, cloreto de 2-naftalenossulfonilo, fluoreto de p-toluenossulfonilo, cloreto de p-toluenossulfonilo, cloreto de 2.4.6- trimetilbenzenossulfonilo, cloreto de 2.4.6- triisopropilbenzenossulfonilo, cloreto de p-metoxibenzenossulfonilo, cloreto de p-clorobenzenossulfonilo e cloreto de 2-nitrobenzenossulfonilo. São preferidos fluoreto de trifluorometanossulfonilo, cloreto de benzenossulfonilo, cloreto de 1-naftalenossulfonilo, cloreto de 2-naftalenossulfonilo, cloreto de p-toluenossulfonilo, cloreto de 2.4, 6-trimetilbenzenossulfonilo, cloreto de 2.4, β-triisopropilbenzenossulfonilo, p-metoxibenzenossulfonilo e cloreto de p-clorobenzenossulfonilo. São particularmente preferidos cloreto de p-toluenossulfonilo, cloreto de 2.4, β-trimetilbenzenossulfonilo, cloreto de 2.4.6- triisopropilbenzenossulfonilo e cloreto de p-metoxibenzenossulfonilo.
Exemplos dos anidridos sulfónicos incluem anidrido 16 metanossulfónico, anidrido trifluorometanossulfónico, anidrido benzenossulfónico e anidrido p-toluenossulfónico. São preferidos anidrido trifluorometanossulfónico, anidrido benzenossulfónico e anidrido p-toluenossulfónico. São particularmente preferidos anidrido trifluorometanossulfónico e anidrido p-toluenossulfónico. 0 halogeneto de sulfonilo ou anidrido sulfónico pode ser utilizado numa quantidade de, de um modo preferido 0,1 a 20 mol, de um modo mais preferido 0,5 a 5 mol, de um modo muito preferido ainda 1 a 2 mol por mole do composto de hidroxipirimidina.
No passo subsequente, pode utilizar-se N-metilmetanossulfonamida numa quantidade de, de um modo preferido 0,1 a 30 mol, de um modo mais preferido 1 a 5 mol por mole do composto de hidroxipirimidina.
As reacções dos passos (III) e (IV) podem ser de um modo preferido realizadas na presença de uma base. Exemplos das bases incluem carbonatos de metais alcalinos tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio; hidrogenocarbonatos de metais alcalinos tais como hidrogenocarbonato de sódio; hidróxidos de metais alcalinos tais como hidróxido de litio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; alcóxidos de metais alcalinos tais como metóxido de sódio, t-butóxido de potássio e t-pentóxido de sódio; e aminas terciárias tais como trietilamina, triisopropilamina, diisopropiletilamina e piridina. São preferidos carbonato de sódio, carbonato de potássio, t-butóxido de potássio, t-pentóxido de sódio, trietilamina e piridina. São particularmente preferidos carbonato de potássio, t-pentóxido de sódio e trietilamina. Os mais preferidos são carbonato de potássio e t-pentóxido de sódio. As bases podem ser utilizadas individualmente ou em combinação. A base pode ser utilizada numa quantidade de, de um modo 17 preferido 0,1 a 30 mol, de um modo mais preferido 1 a 5 mol, por moles do composto de hidroxipirimidina. A quantidade total de base pode ser incorporada no sistema reaccional antes de a reacção começar, ou a base pode ser adicionada em porções ao sistema reaccional depois de a reacção ter inicio. A reacção pode ser realizada na presença ou ausência de um solvente. Não há limitações especificas em relação ao solvente, desde que o solvente não perturbe a reacção. Exemplos dos solventes incluem água; cetonas tais como acetona, metiletilcetona e dietilcetona; éteres tais como éter dietilico e tetra-hidrofurano; ésteres tais como acetato de etilo, acetato de propilo, e acetato de butilo; nitrilos tais como acetonitrilo e propionitrilo; amidas tais como N,N-dimetilformamida e N-metilpirrolidona; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetilo; ureias tais como N,N'-dimetilimidazolinona. São preferidos acetona, tetra-hidrofurano, acetato de etilo, acetato de butilo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida e sulfóxido de dimetilo. São particularmente preferidos acetato de etilo, acetato de butilo e acetonitrilo. Os mais preferidos são acetato de butilo e acetonitrilo. Os solventes podem ser utilizados individualmente ou em combinação. O solvente pode ser utilizado numa quantidade de, de um modo preferido 0,01 a 100 litros, de um modo mais preferido 0,5 a 5 litros, por mole do composto de hidroxipirimidina. A quantidade pode variar dependendo da homogeneidade e dispersibilidade da mistura reaccional. A reacção pode ser realizada fazendo reagir o composto de hidroxipirimidina e o halogeneto de sulfonilo orgânico ou anidrido sulfónico num solvente na presença de uma base com agitação em atmosfera de gás inerte. A base pode ser adicionada em porções. A reacção pode ser realizada a uma temperatura de, de 18 um modo preferido -30 a 250 °C, de um modo mais preferido 0 a 150 °C. Não há limitações especificas em relação à pressão envolvente. O produto de reacção resultante, isto é, o composto de 2-(N-metil-N-metanocarbonossulfonilamino)pirimidina de fórmula (3) , pode ser isolado e purificado de acordo com os processos convencionais tais como destilação, cristalização, recristalização e cromatografia em coluna. O composto de 2-(N-metil-N-metanossulfonilamino)pirimidina de fórmula (3) e outros compostos de pirimidina de fórmula (8) podem ser preparados a partir de um composto de hidroxipirimidina de fórmula (1) através de um composto de pirimidina 2-substituída de fórmula (6) nos passos (V) e (VI) seguintes:
Na fórmula (8), R tem o mesmo significado que o descrito 12 , acima e cada um de R e R independentemente e um atomo de 19 hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo alquilsulfonilo ou um grupo arilsulfonilo.
Passo (V)
No passo (V) , faz-se reagir um composto de hidroxipirimidina de fórmula (1) com um agente halogenante tal como um agente clorante, um halogeneto de sulfonilo orgânico de fórmula (2): R'S02X (2) em que R' tem o mesmo significado que acima e X é um átomo de halogéneo, ou um anidrido sulfónico orgânico de fórmula (2a): (R'S02)20 (2a) em que R' tem o mesmo significado que acima.
Exemplos dos agentes halogenantes incluem oxicloreto de fósforo e cloreto de tionilo. Os agentes halogenantes podem ser utilizados individualmente ou em combinação. 0 agente halogenante pode ser utilizado numa quantidade de, de um modo preferido 0,1 a 50 mol, de um modo mais preferido 1 a 20 mol, de um modo muito preferido ainda 1,5 a 10 mol, por um mol do composto de hidroxipirimidina.
Exemplos dos halogenetos de sulfonilo orgânicos e anidridos sulfónicos estão entre os aqui descritos anteriormente. O halogeneto de sulfonilo orgânico ou anidrido sulfónico 20 pode ser utilizado numa quantidade de, de um modo preferido 0,1 a 20 mol, de um modo mais preferido 0,5 a 5 mol, de um modo muito preferido ainda 1 a 2 mol, por mol do composto de hidroxipirimidina. A reacção pode ser realizada na presença ou ausência de um solvente. Não há limitações especificas em relação ao solvente, desde que o solvente não perturbe a reacção. Exemplos dos solventes incluem hidrocarbonetos aromáticos, tal como tolueno; hidrocarbonetos aromáticos halogenados, tal como clorobenzeno; hidrocarbonetos nitrados tais como nitrobenzeno; hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tal como cloreto de metileno e 1,2-dicloroetano; amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida; água (não para um agente halogenante); nitrilos, tais como acetonitrilo e propionitrilo; ésteres de ácidos carboxílicos, tais como acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo; cetonas, tais como acetona, metiletilcetona, dietilcetona; e éteres tais como éter dietilico e tetra-hidrofurano. São preferidos acetato de butilo, tolueno, cloreto de metileno, acetonitrilo, clorobenzeno, nitrobenzeno e Ν,Ν-dimetilformamida. Os solventes podem ser utilizados individualmente ou em combinação. O solvente pode ser utilizado na reacção que utiliza o agente halogenante numa quantidade de, de um modo preferido 0,01 a 10 litros, de um modo mais preferido 0,1 a 2 litros, por mole do composto de hidroxipirimidina. A quantidade pode variar dependendo da homogeneidade e dispersibilidade da mistura reaccional.
O solvente pode ser utilizado na reacção que utiliza o cloreto de sulfonilo ou anidrido sulfónico numa quantidade de, de um modo preferido 0,1 a 50 litros, de um modo mais preferido 0,5 a 2 litros, por mole do composto de hidroxipirimidina. A 21 quantidade pode variar dependendo da homogeneidade e dispersibilidade da mistura reaccional. A reacção pode ser realizada fazendo reagir o composto de hidroxipirimidina e o agente halogenante, num solvente com agitação em atmosfera de gás inerte. A reacção pode ser realizada a uma temperatura de, de um modo preferido 0 a 200 °C, de um modo mais preferido 50 a 120 °C. Não há limitações específicas no que respeita à pressão envolvente. A reacção pode ser realizada fazendo reagir o composto de hidroxipirimidina e o halogeneto de sulfonilo ou anidrido de sulfonilo num solvente com agitação em atmosfera de gás inerte. A reacção pode ser realizada a uma temperatura de, de um modo preferido -30 a 200 °C, de um modo mais preferido 0 a 50 °C. Não há limitações específicas no que respeita à pressão envolvente. O produto de reacção resultante, isto é, um composto de pirimidina 2-substituída tal como um composto de sulfoniloxipirimidina, pode ser isolado e purificado de acordo com os processos convencionais tais como destilação, cristalização, recristalização e cromatografia em coluna.
Passo (VI)
No passo (VI), faz-se reagir o composto de pirimidina 2-substituída, tais como um composto de cloropirimidina ou um composto de sulfoniloxipirimidina, preparado no passo (V), com um composto amina tendo A fórmula (7): R1\ NH (7) r2/ 22 em que cada um de e é o mesmo que acima.
Exemplos dos grupos de r! e incluem um átomo de hidrogénio, grupos alquilo tais como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo e hexilo; grupos alquilsulfonilo tal como metanossulfonilo; e grupos arilsulfonilo, tais como benzenossulfonilo e p-toluenossulfonilo. 0 composto amina pode ser utilizado numa quantidade de, de um modo preferido 0,1 a 30 mol, de um modo mais preferido 1 a 5 mol, por mole do composto de pirimidina 2-substituida. A reacção é de um modo preferido realizada na presença de uma base. Exemplos das bases são as aqui descritas anteriormente. A base pode ser de um modo preferido utilizada numa quantidade de, de um modo preferido 0,1 a 30 mol, de um modo mais preferido 1 a 5 mol, por mole do composto de pirimidina 2-substituida. A reacção pode ser realizada na presença ou ausência de um solvente. Não há limitações especificas no que respeita ao solvente, desde que o solvente não perturbe a reacção. Exemplos dos solventes incluem água; cetonas, tais como acetona, metiletilcetona e dietilcetona; éteres, tais como éter dietilico e tetra-hidrofurano; ésteres, tais como acetato de etilo, acetato de propilo e acetato de butilo; nitrilos tais como acetonitrilo e propionitrilo; amidas, tais como N,N-dimetilformamida e N-metilpirrolidona; sulfóxidos tal como sulfóxido de dimetilo; ureias tal como N,N'-dimetilimidazolidinona. São preferidos acetona, tetra-hidrofurano, acetato de etilo, acetato de butilo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida e sulfóxido de dimetilo. São 23 particularmente preferidos acetato de etilo, acetato de butilo e acetonitrilo. Os solventes podem ser utilizados individualmente ou em combinação. 0 solvente pode ser utilizado numa quantidade de, de um modo preferido 0,01 a 100 litros, de um modo mais preferido 0,5 a 5 litros, por mole do composto de pirimidina 2-substituida. A quantidade pode variar dependendo da homogeneidade e dispersibilidade da mistura reaccional. A reacção pode ser realizada fazendo reagir o composto de pirimidina 2-substituida e o composto amina num solvente na presença de uma base com agitação em atmosfera de gás inerte. A reacção pode ser realizada a uma temperatura de, de um modo preferido -20 a 250 °C, de um modo mais preferido 25 a 150 °C. Não há limitações especificas no que respeita à pressão envolvente. A reacção pode ser realizada em duas fases liquidas separadas na presença de um catalisador de transferência de fase.
Exemplos dos catalisadores de transferência de fase incluem cloreto de tetrametilamónio, brometo de tetrametilamónio, fluoreto de tetraetilamónio, cloreto de tetraetilamónio, brometo de tetraetilamónio , brometc • de tetrapropilamónio, iodeto de tetrapropilamónio, fluoreto de tetrabutilamónio, cloreto de tetrabutilamónio, brometo de tetrabutilamónio, iodeto de tetrabutilamónio, brometo de tetrapentilamónio, brometo de tetra-hexilamónio, brometo de tetra-heptilamónio, brometo de tetraoctilamónio, cloreto de benzildimetiltetradecilamónio, cloreto de benziltrietilamónio, cloreto de feniltrimetilamónio, iodeto de feniltrimetilamónio e cloreto de hexadeciltrimetilamónio. São preferidos cloreto de tetrabutilamónio, brometo de tetrabutilamónio, iodeto de 24 tetrabutilamónio, cloreto de benziltrietilamónio e cloreto de hexadeciltrimetilamónio. Os mais preferidos são brometo de tetrabutilamónio, cloreto de benziltrietilamónio e cloreto de hexadeciltrimetilamónio. 0 catalisador de transferência de fase pode ser utilizado numa quantidade de 0,01 a 0,5 mol, de um modo preferido 0,05 a 0,2 mol, por mole do composto de pirimidina 2-substituída. O produto de reacção resultante, isto é, um composto 2-(N-metil-N-metanossulfonilamino)pirimidina de fórmula (3) ou outros compostos aminopirimidina de fórmula (8), pode ser isolado e purificado de acordo com os processos convencionais tais como destilação, cristalização, recristalização ou cromatografia em coluna. A presente invenção é adicionalmente descrita pelos exemplos não limitativos seguintes.
[Exemplo 1] Preparação de 4- (4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-3,4-2(1H)-di-hidropirimidinona
Num balão de vidro de 500 mL equipado com um agitador, um termómetro e um condensador de refluxo colocou-se 28,8 g (0,2 mol) de isobutirilacetato de metilo, 24,8 g (0,2 mol) de 4-fluorobenzaldeido, 21,0 g (0,35 mol) de ureia, 200 mg (2 mmol) de cloreto de cobre (I) , 2 mL de ácido sulfúrico e 200 mL de metanol. O conteúdo do balão foi aquecido a 64-65 °C durante 24 horas a refluxo com agitação, para realizar a reacção. Observou-se produto cristalino precipitado. O produto cristalino foi recolhido em papel de filtro e lavado com metanol para se obter49,7 g de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-3,4-2(1H)-di-hidropirimidinona como um produto cristalino incolor 25 com as características mencionadas adiante. O rendimento foi de 85% (com base na quantidade de isobutirilacetato de metilo). p.f. : UV λ™* (CH3CN, nm) : IV (KBr, cm-1):
223-225 °C 194,3, 278,6 3296, 3229, 3137, 2963, 1685, 1629, 1504, 1225, 1097. RMN de 1H (DMSO-d6, ô(ppm)): 1,14 (6H, dd, J=6,8, 6,9 Hz), 3,52 (3H, s), 4,0-4,2 (1H, m) , 5,15 (1H, d, J=3,4 Hz), 7,1-7,2 (2H, m) , 7,2- 7,3 (2H, m), 7,76 (1H, d, J=3,2 Hz), 8, 91 (1H, s) . HRMS: 292,1247 (valor teórico (C15H17FN2O3 (M+)) 292,1223) [Exemplo 2] Preparação de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-3,4-2(1H)-di-hidropirimidinona
Os processos do Exemplo 1 foram repetidos excepto que se substituiu 200 mg (2 mmol) de cloreto de cobre (I) por 5,41 g (20 mmol) de hexa-hidrato de cloreto de ferro(III). Obteve-se 35,6 g de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-3,4-2 (1H)-di-hidropirimidinona. O rendimento foi de 61% (com base na quantidade de isobutirilacetato de metilo).
[Exemplo 3] Preparação de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina
Num balão de vidro de 50 mL equipado com um agitador e um termómetro colocou-se 11 mL (144 mmol) de ácido nitrico (60-61%, densidade relativa: 1,38). Ao ácido nitrico adicionou-se 26 lentamente à temperatura ambiente 4,00 g (13,7 mmol) de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-3,4-2(1H)-di-hidropirimidinona preparada do mesmo modo que no Exemplo 1, e a mistura foi submetida a reacção durante 30 minutos à temperatura ambiente. Depois de completada a reacção, a mistura reaccional foi neutralizada colocando a mistura em 140 mL de solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A mistura reaccional foi então extraída com acetato de etilo. A porção líquida orgânica foi separada e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de tolueno. O produto cristalino foi recolhido num filtro e lavado com tolueno para dar 3,64 g de 4-(4 — fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina como um produto cristalino incolor tendo as características mencionadas adiante. 0 rendimento foi de 92% (com base na quantidade de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-3,4-2 (1H)-di-hidropirimidinona) . p.f.: 193 °C (decompôs-se) UV λ^χ (CH3CN, nm) : 196, 6, 243,2, 317,9 IV (KBr, cm-1): 2991, 2887, 1717, 1653, 1589, 1433, 1280, 1223. RMN de !h (DMS0-d6, δ (ppm)):1,23 (6H, d, J=6,8 Hz), 3,0-3,2 (1H, m) , 3,56 (3H, s) , 7,3-7,4 (2H, m) , 7,5-7,6 (2H, m) , 12,25 (1H, s largo). HRMS: 290,1054 (valor teórico (C15H15FN2O3 (M+)) 290,1067) [Exemplo 4] Preparação de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina
Num balão de vidro de 50 mL equipado com um agitador e um 27 termómetro colocou-se 2,92 g (10 mmol) de 4 (4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-3,4-2(1H)-di-hidropirimidinona preparada do mesmo modo que no Exemplo 1 e 5 mL de ácido acético. A mistura adicionou-se lentamente 3,74 mL (50 mmol) de ácido nítrico (60-61%, densidade relativa: 1,38). À mistura foi ainda adicionado 0,07 g(l mmol) de nitrito de sódio e a reacção foi realizada durante uma hora à temperatura ambiente. Depois de completada a reacção, a mistura reaccional foi neutralizada colocando a mistura em 50 mL de solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A mistura reaccional foi então extraída com acetato de etilo. A fracção líquida orgânica foi separada e concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de tolueno. O produto cristalino foi recolhido num filtro e lavado com tolueno para dar 2,61 g de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonil-pirimidina como um produto cristalino incolor. O rendimento foi de 90% (com base na quantidade de 4- (4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-3,4-2 (1H)-di-hidropirimidinona) .
[Exemplo 5] Preparação de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina
Num balão de vidro com volume de 200 mL equipado com um agitador e termómetro colocou-se 54,0 g (735 mmol) de ácido nítrico (60-61%, densidade relativa: 1,38). Ao ácido nítrico adicionou-se lentamente à temperatura ambiente 30,6 g (105 mmol) de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-3,4-2(1H) -di--hidropirimidinona preparada do mesmo modo que no Exemplo 1, e a mistura foi submetida a reacção durante 30 minutos à temperatura ambiente. Depois de completada a reacção, a mistura reaccional foi vertida em 162 mL de água. A mistura aquosa foi neutralizada por adição de 61 g de solução aquosa de hidróxido de sódio (48% em peso) para precipitar um produto cristalino. O produto 28 cristalino foi recolhido por filtração e seco para dar 27,6 g de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimi-dina como um produto cristalino incolor. 0 rendimento foi de 91% (com base na quantidade de 4-(4-fluoro-fenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-3,4-2(1H)-di-hidropirimidinona).
[Exemplo 6] Preparação de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina
Num balão de vidro com volume de 2 L equipado com um agitador e um termómetro colocou-se 323,3 g (3,09 mol) de ácido nítrico (60-61%, densidade específica: 1,38). O ácido nítrico concentrado foi então arrefecido a 10 °C. Ao ácido nítrico adicionou-se 2,36 g (34,2 mmol) de nitrito de sódio, e adicionou-se ainda, lentamente 100 g (342 mmol) de 4— (4 — fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-3,4-2(1H)-di-hidropirimidinona preparada do mesmo modo que no Exemplo 1. A mistura foi submetida a reacção durante 2 horas a uma temperatura de 10-12 °C. Depois de completada a reacção, verteu-se 970 mL de água na mistura reaccional. A mistura aquosa foi então neutralizada por adição de 257 g de solução aquosa de hidróxido de sódio (48% em peso) para precipitar um produto cristalino. O produto cristalino foi recolhido por filtração e seco para dar 93,3 g de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina como um produto cristalino incolor. O rendimento foi de 94% (com base na quantidade de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-3,4-2(1H)-di-hidropirimidinona) . 29 [Exemplo 7] Preparação de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(N-metil-N-metanossulfonilamino)pirimidina
Num balão de vidro com volume de 200 mL equipado com um agitador, um termómetro e um condensador de refluxo colocou-se 5,81 g (20 mmol) de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina, 3,59 g (26 mmol) de carbonato de potássio (disponível de Asahi Glass Works, Co., Ltd., N° de Lote 1111632, distribuição do tamanho de partículas: 75-250 ym: 14%, passam por 75 ym: 86%), e 40 mL de acetato de butilo. À mistura adicionou-se lentamente 4,19 g (22 mmol) de cloreto de p-toluenossulfonilo com agitação, e a reacção foi realizada a 40 °C durante 4 horas. Subsequentemente, a mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente. À mistura reaccional arrefecida adicionou-se 2,84 g (26 mmol) de N-metilmetanossulfonamida e 4,15 g (30 mmol) de carbonato de potássio (tal como acima). A mistura foi aquecida a 110-125 °C durante 2 horas a refluxo para realizar a reacção. Depois de completada a reacção, a mistura foi arrefecida à temperatura ambiente. À mistura arrefecida adicionou-se 25 mL de água e 20 mL de acetona, e a porção líquida orgânica foi separada. A porção líquida orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A porção líquida orgânica seca foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de heptano, para se obter 6,58 g de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(N-metil-N-metanossulfonilamino)pirimidina como um produto cristalino amarelo pálido. O rendimento foi de 86% (com base na quantidade de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5- metoxicarbonilpirimidina). 30 [Exemplo 8] Preparação de 4- (4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(N-metil-N-metanossulfonilamino)pirimidina
Num balão de vidro com volume de 1000 mL equipado com um agitador, um termómetro e um condensador de refluxo colocou-se 50,0 g (172 mmol) de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina, 20,8 g (189 mmol) de t-pentóxido de sódio e 344 mL de acetonitrilo, e a mistura resultante foi agitada 0-10 °C durante 30 minutos. À mistura adicionou-se lentamente 36,1 g (189 mmol) de cloreto de p-toluenossulfonilo e a reacção foi realizada durante 5 horas à temperatura ambiente. Subsequentemente, a mistura reaccional foi arrefecida até uma temperatura de 0-10 °C. À mistura reaccional arrefecida adicionou-se 28,2 g (258 mmol) de N-metilmetanossulfonamida e 26,5 g (241 mmol) de t-pentóxido de sódio. A mistura foi mantida a 0-10 °C durante uma hora e depois aquecida a 75-82 °C durante 2 horas a refluxo, para realizar a reacção. Depois de completada a reacção, a mistura foi arrefecida à temperatura ambiente. À mistura arrefecida adicionou-se 344 mL de água. A mistura aquosa foi arrefecida a 0-10 °C e agitada durante uma hora, precipitando um produto cristalino. O produto cristalino foi recolhido por filtração e seco, para se obter 45,3 g de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(N-metil-N-metanossulfonilamino)-pirimidina como um produto cristalino amarelo pálido. 0 rendimento foi de 68% (com base na quantidade de 4-(4-fluorofenil) -2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina).
[Exemplo 9] Preparação de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(N-metil-N-metanossulfonilamino)pirimidina a partir de isobutirilacetato de metilo, 4-fluorobenzaldeído e ureia 1) Num reactor com volume de 200 L revestido com vidro, 31 equipado com um agitador, um termómetro e um condensador de refluxo colocou-se 24,4 kg (169 mol) de isobutirilacetato de metilo, 20,0 kg (161 mol) de 4-fluorobenzaldeido, 16.9 kg (282-mol) de ureia, 0,2 kg (2 mol) de cloreto de cobre (I), 3,0 kg de ácido sulfúrico e 80,4 kg de metanol. A mistura foi aquecida a 64-66 °C durante 20 horas a refluxo para realizar a reacção. Depois de completada a reacção, a mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente, para precipitar um produto cristalino. O produto cristalino foi recolhido em papel de filtro e lavado com metanol para dar 43,4 kg de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-3,4-2(1H)-di-hidropirimidinona como um produto cristalino incolor. 2) Num reactor com volume de 200 L revestido com vidro, equipado com um agitador e um termómetro colocou-se 62,5 kg (615,6 mol) de ácido nítrico diluído e 0,5 kg (6,8 mol) de nitrito de sódio. À mistura adicionou-se lentamente com arrefecimento 20,0 kg (68,4 mmol) da 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-3,4-2(1H)-di-hidropirimidinona preparada como acima. A mistura resultante foi submetida a reacção a uma temperatura baixa (10 °C). Depois de completada a reacção, a mistura reaccional foi neutralizada por adição de uma solução de hidróxido de sódio em metanol aquoso. Subsequentemente, adicionou-se à mistura solução aquosa de hidróxido de sódio. A mistura resultante foi colocada sob pressão reduzida para retirar o metanol por destilação. Ao resíduo adicionou-se 96,5 kg de acetona e 96,5 kg de água. O resíduo aquoso foi então neutralizado por adição de ácido acético para precipitar um produto cristalino. O produto cristalino foi recolhido em papel de filtro e lavado com uma mistura de acetona/água, para dar 17.9 kg de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina. 32 3) Num reactor com volume de 200 L revestido com vidro equipado com um agitador, um termómetro e um condensador de refluxo colocou-se 17,9 kg (62,0 mol) de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina preparada como acima, 107,7 kg de acetato de butilo, 11,1 kg (80,3 mol) de carbonato de potássio (disponível de Asahi Glass Works, Co., Ltd., N° de Lote 1111632, distribuição do tamanho de partículas: 75-250 ym: 14%, passam 75 ym: 86%) e 12,9 kg (67,7 mol) de cloreto de p-toluenossulfonilo. A mistura foi aquecida a 60 °C durante 2 horas, para realizar a reacção. Subsequentemente, a mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente. À mistura arrefecida adicionou-se 8,8 kg (80,6 mol) de N-metilmetanossulfonamida e 12,9 kg (93,3 mol) de carbonato de potássio, e a mistura resultante foi aquecida a 122-125 °C durante 3 horas, para realizar a reacção. Depois de completada a reacção, a mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente. À mistura arrefecida adicionou-se acetona e água, e a porção líquida orgânica foi separada. A porção líquida orgânica foi então lavada sucessivamente com solução aquosa de hidróxido de sódio (3% em peso) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A porção líquida orgânica lavada foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se álcool isopropílico e água ao resíduo, resultando na precipitação de um produto cristalino. O produto cristalino foi filtrado num papel de filtro e lavado com álcool isopropílico. Colocou-se o produto cristalino lavado e 85,7 kg de acetona num reactor com volume de 200 L revestido com vidro equipado com um agitador, um termómetro e um condensador de refluxo. A mistura foi agitada a 50-55 °C, para dissolver o produto cristalino em acetona. O insolúvel foi removido com um filtro em linha. Subsequentemente, adicionou-se 58,3 kg de água à solução, para precipitar um 33 produto cristalino. 0 produto cristalino foi recolhido em papel de filtro e lavado com uma mistura de acetona/água, para se obter 19,5 kg de 4-(4-fluoro-fenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(N-metil-N-metanossulfonilamino)-pirimidina.
[Exemplo 10] Preparação de 2-cloro-4-(4-fluorofenil)6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina
Num balão de vidro com volume de 25 mL, equipado com um agitador, um termómetro e um condensador de refluxo, colocou-se 1,00 g (3,43 mmol) de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina e 3,4 mL (3,7 mmol) de oxicloreto de fósforo. A mistura foi aquecida a 100-106 °C durante 1,5 horas sob refluxo, para realizar a reacção. Depois de completada a reacção, a mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e vertida numa mistura de gelo/água. A mistura aquosa resultante foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A mistura aquosa neutralizada foi extraída com acetato de etilo. A porção de acetato de etilo foi separada, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A porção de acetato de etilo seca foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida, para se obter 1,03 g de 2-cloro-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxi-carbonilpirimidina como um produto cristalino incolor com as características mencionadas adiante. O rendimento foi de 97% (com base na quantidade de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina). p.f.: UV Xpaax (CH3CN, nm) : IV (KBr, cm--*-) :
99-101 °C 194,7, 276,5 2980, 1728, 1542, 1508, 1227, 1086. 34 RMN de 1H (DMS0-d6, δ (ppm)): 1,33 (6H, d, J=6,8 Hz), 3,1-3,2 (1H, m) , 3,76 (3H, s) , 7,15 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,6-7,7 (2H, m). HRMS: 308, 0695 (valor teórico (C15H14CIFN2O2 (M+)) 308,0728) [Exemplo 11] Preparação de 2-cloro-4-(4-fluorofenil-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina
Num balão de vidro com volume de 25 mL equipado com um agitador, um termómetro e um condensador de refluxo colocou-se 1,00 g (3,43 mmol) de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina, 0,5 mL (3,9 mmol) de cloreto de tionilo, 3,44 mL de tolueno, e 0,11 mL de N,N-dimetilformamida. A mistura foi aquecida a 80 °C durante 3 horas, para realizar a reacção. Depois de completada a reacção, a mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente, e vertida numa mistura de gelo/água. A mistura aquosa resultante foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A mistura aquosa neutralizada foi extraida com acetato de etilo. A porção de acetato de etilo foi separada, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A porção de acetato de etilo seca foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida, para dar 0,80 g de 2-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina como um produto cristalino incolor. O rendimento foi de 76% (com base na quantidade de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5- metoxicarbonilpirimidina) . 35 [Exemplo 12] Preparação de 4-(4 — fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(N-metil-N-metanossulfonilamino)pirimidina
Num balão de vidro com volume de 25 mL equipado com um agitador, um termómetro e um condensador de refluxo colocou-se 546 mg (5 mmol) de N-metilmetanossulfonamida, 551 mg (5 mmol) de t-pentóxido de sódio, 10 mL de acetonitrilo e 309 mg (1 mmol) de 2-cloro-4- (4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxi-carbonilpirimi-dina. A mistura foi aquecida a 81-82 °C durante 3 horas sob refluxo, para realizar a reacção. Depois de completada a reacção, a mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente. À mistura arrefecida adicionou-se 10 mL de água, e a mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo. A porção de acetato de etilo foi separada, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A porção de acetato de etilo seca foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (coluna: Wako Gel C-200, eluente: hexano/acetato de etilo (2:1, proporção em volume)). Obteve-se 339 mg de 4-(4- fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(N-metil-N-metanossulfonilamino) pirimidina . 0 rendimento foi de 89% (com base na quantidade de 2-cloro-4-(4—fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina).
[Exemplo 13] Preparação de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-metanossulfoniloxipirimidina
Num balão de vidro com volume de 100 mL colocou-se 10,0 g (34,4 mmol) de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonil-pirimidina, 5,22 g (58,5 mmol) de trietilamina e 34 mL de acetonitrilo. A mistura no balão foi arrefecida a 0-5 °C num banho de gelo. À mistura arrefecida adicionou-se lentamente 5,12 g (44,7 mmol) de cloreto de metanossulfonilo, e a mistura resultante foi submetida a reacção a 20-25 °C durante 2 horas. 36
Depois de completada a reacção, adicionou-se a mistura reaccional 60 mL de água. A mistura reaccional aquosa foi extraída com tolueno e a porção de tolueno foi separada. A porção de tolueno foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura seca foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de metanol, para dar 11,3 g de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-metanossulfoniloxipirimidina como um produto cristalino incolor com as características mencionadas adiante. 0 rendimento foi de 89% (com base na quantidade de 4—(4— fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina).
m. p.: 110-111 °C UV Xmax (CH3CN, nm): 193,7, 276,8 IV (KBr, cm-1): 2980, 1724, 1562, 1391, 1250, 1175, 1079, 971. RMN de 1H (CDCI3, δ (ppm)):1,33 (6H, d, J=6,6 Hz), 3,20 (1H, m), 3,60 (3H, s), 7,1-7,2 (2H, s) , 7,6- 7,8 (2H, m) .
HRMS: 368,0842 (valor teórico (C15H17FN2O5S (M+)) 368,0892) [Exemplo 14] Preparação de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(p-toluenossulfoniloxi)pirimidina
Num balão de vidro com volume de 200 mL colocou-se 27,6 g (95,1 mmol) de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina, 12,5 g (123 mmol) de trietilamina e 95 mL de acetonitrilo. A mistura do balão foi arrefecida a 0-5 °C num banho de gelo. À mistura arrefecida adicionou-se lentamente 20,0 g (105 mmol) de cloreto de p-toluenossulfonilo e a mistura resultante foi submetida a reacção a 20-25 °C durante uma hora. 37
Depois de completada a reacção, adicionou-se à mistura reaccional 95 mL de água. A mistura reaccional aquosa foi extraída com tolueno e a porção de tolueno foi separada. A porção de tolueno foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura seca foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cristalizado de metanol, para dar 35,9 g de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(p-toluenossulfoniloxi)pirimidina como um produto cristalino incolor com as características mencionadas adiante. 0 rendimento foi de 85% (com base na quantidade de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5- metoxicarbonilpirimidina). p.f.
94-96 °C UV Xmax (CH3CN, nm) : 194, 9, 275,2 IV (KBr, cm 1): RMN de 1H (CDCI3, δ 2961, 1734, 1539, 1389, 1352, 1247, 1090, 980. (ppm):1,23 (6H, d, CO II Hz), 2,45 (3H, s), 3,0-3,2 (1H, m), 3,74 J=8,5 Hz. HRMS: 444,1155 (valor teórico (C32H21FN2O5S (M+)) 444,1194) [Exemplo 15] Preparação de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-benzenossulfoniloxipirimidina
Os processos do Exemplo 13 foram repetidos excepto que se substituiu cloreto de p-toluenossulfonilo por 18,5 g (105 mmol) de cloreto de benzenossulfonilo.
Obteve-se 39,3 g de 4-(4-fluorofenil)-isopropil-5-metoxicarbonil-2-benzenossulfoniloxi-pirimidina como um produto cristalino amarelo pálido com as características mencionadas 38 adiante. 0 rendimento foi de 96% (com base na quantidade de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina). RMN de !h (CDCI3, δ (ppm)):1,21 (6H, d, J=6,4 Hz), 3,0-3,1 (1H, m), 3,73 (3H, s), 7,1-7,2 (2H, m), 7,5-7,7 (5H, m) , 8,1-8,2 (2H, m) .
[Exemplo 16] Preparação de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(2,4,6-trimetilbenzenossulfoniloxi)pirimidina
Os processos do Exemplo 13 foram repetidos excepto que se substituiu cloreto de p-toluenossulfonilo por 23,0 g (105 mmol) de cloreto de 2,4,6-trimetilbenzenossulfonilo.
Obteve-se 37,7 g de 4-(4-fluorofenil)-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(2,4,6-trimetilbenzenossulfoniloxi)pirimidina como um produto cristalino amarelo pálido com as caracteristicas mencionadas adiante. O rendimento foi de 84% (com base na quantidade de 4-(4-fluorofenil-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxi-carbonilpirimidina). RMN de !h (CDCI3, Ô (ppm)):1,17 (6H, d, J=6,8 Hz), 2,34 (3H, s), 2,67 (6H, s), 3,0-3,1 (1H, m) , 3,73 (3H, s), 7,00 (2H, s), 7,0-7,2 (2H, m) , 7,4-7,5 (2H, m) . 39 [Exemplo 17] Preparação de 4-(4 — fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(2,4,6-triisopropilbenzenossulfoniloxi)-pirimidina
Os processos do Exemplo 13 foram repetidos excepto que se substituiu cloreto de p-toluenossulfonilo por 31,8 g (105 mmol) de cloreto de 2,4,6-triisopropilbenzenossulfonilo.
Obteve-se 47,1 g de 4-(4-fluorofenil)-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(2,4,6-triisopropilbenzenossulfoniloxi)-pirimidina como um produto cristalino amarelo pálido com as caracteristicas mencionadas adiante. O rendimento foi de 89% (com base na quantidade de 4-(4-fluorofenil)2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina). RMN de 1H (CDCI3, δ (ppm)):1,12 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,19 (12H, d, J=6,8 Hz) , 1, 27 (6H, d, J= =7,1 Hz), 2,8-2,95 (1H, m) , 2,95-3,1 (1H, m), 3,73 (3H, s) , 4,1-4,3 (2H, m) , 7,0- 7,1 (2H, m) , 7,20 (2H, s), . 7,4-7,5 (2H, m) .
[Exemplo 18] Preparação de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(p-metoxibenzenossulfoniloxi)pirimidina
Os processos do Exemplo 13 foram repetidos excepto que se substituiu cloreto de p-toluenossulfonilo por 21,7 g (105 mmol) de cloreto de p-metoxibenzenossulfonilo.
Obteve-se 39,9 g de 4-(4-fluorofenil)-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(p-metoxibenzenossulfoniloxi)pirimidina como um produto cristalino incolor com as caracteristicas mencionadas 40 adiante. 0 rendimento foi de 91% (com base na quantidade de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina). RMN de !h (CDCI3, δ (ppm)):1,25 (6H, d, J=6,8 Hz), 3,0-3,2 (1H, m) , 3,74 (3H, s) , 3,88 (3H, s) , 6,99 (2H, dd, J=2,0, 9,0 Hz), 7,0-7,2 (2H, m) , 7,5-7,7 (2H, m) , 8,07 (2H, dd, J=2,2, 9, 0 Hz) .
[Exemplo 19] Preparação de 4-(4 —fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(p-clorobenzenossulfoniloxi)pirimidina
Os processos do Exemplo 13 foram repetidos excepto que se substituiu cloreto de p-toluenossulfonilo por 22,2 g (105 mmol) de cloreto de p-clorobenzenossulfonilo.
Obteve-se 39,9 g de 4-(4-fluorofenil)-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(p-clorobenzenossulfoniloxi)pirimidina como um produto cristalino incolor com as caracteristicas mencionadas adiante. O rendimento foi de 89% (com base na quantidade de 4—(4— fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonil-pirimidina). RMN de !η (CDC13, δ (ppm)):1,23 (6H, d, J=6,6 Hz), 3,0-3,2 (1H, m), 3,74 (3H, s), 7,1-7,2 (2H, m), 7,5-7,7 (4H, m) , 8,0-8,1 (2H, m) .
[Exemplo 20] Preparação de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(2-nitrobenzenossulfoniloxi)pirimidina
Os processos do Exemplo 13 foram repetidos excepto que se substituiu cloreto de p-toluenossulfonilo por 23,3 g (105 mmol) 41 de cloreto de 2-nitrobenzenossulfonilo.
Obteve-se 28,0 g de 4-(4-fluorofenil)-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(2-nitrobenzenossulfoniloxi)pirimidina como um produto cristalino opaco com as caracteristicas mencionadas adiante. O rendimento foi de 62% (com base na quantidade de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonil-pirimidina). RMNm de !h (CDCI3, δ (ppm)):1,17 (6H, d, J=6,8 Hz), 3,0-3,2 (1H, m) , 3,75 (3H, s) , 7,1-7,2 (2H, m) , 7,5-7,6 (2H, m), 7,7-8,0 (3H, m), 8,33 (1H, dd, J=1,7, 8,1 Hz).
[Exemplo 21] Preparação de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(N-metil-N-metanossulfonilamino)pirimidina
Num balão de vidro com um volume de 25 mL equipado com um agitador, um termómetro e um condensador de refluxo colocou-se 196 mg (1,8 mmol) de N-metilmetanossulfonamida, 198 mg (1,8 mmol) de t-pentóxido de sódio, 7,5 mL de acetonitrilo e 667 mg (1,5 mmol) de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(p-toluenossulfoniloxi)pirimidina. A mistura foi aquecida a 81-82 °C durante 1,5 horas sob refluxo, para realizar a reacção. Depois de completada a reacção, a mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente. À mistura arrefecida adicionou-se 10 mL de água, e a mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo. A porção de acetato de etilo foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A porção de acetato de etilo seca foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (coluna: Wako Gel C-200, eluente: hexano/acetato de etilo (2:1, proporção em volume)). 42
Obteve-se 428 mg de 4- (4-fluorofenil)-6-isopropil-5- metoxicarbonil-2-(N-metil-N-metanossulfonilamino)-pirimidina. O rendimento foi de 75% (com base na quantidade de (4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2- (p-toluenossulfoniloxi)pirimidina).
[Exemplo 22] Preparação de (2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina
Num balão de vidro com um volume de 25 mL equipado com um agitador, um termómetro e uma entrada para gases colocou-se com arrefecimento com gelo 1,00 g (2,71 mmol) de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-metanossulfoniloxipirimidina e 8,1 mL de tetra-hidrofurano. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas sob atmosfera de amoníaco gasoso, para realização da reacção. Depois de completada a reacção, adicionou-se 10 mL de água à mistura reaccional. A mistura aquosa foi então submetida a extracção com tolueno. A porção de tolueno foi separada, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A porção de tolueno seco foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (coluna: Wako Gel C-200, eluente: hexano/acetato de etilo (2:1, proporção em volume)). Obteve-se 0,63 g de 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina. O rendimento foi de 80% (com base na quantidade de 4-(4-fluorofenil)-6- isopropil-5-metoxicarbonil-2-metanossulfoniloxipirimidina). 6- isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina 43 [Exemplo 23] Preparação de (4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-N-metilaminopirimidina
Num balão de vidro de 50 mL equipado com um agitador, um termómetro e um funil de adição colocou-se 6,00 g (16,3 mmol) de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-metanossulfonil-oxipirimidina. Ao balão adicionou-se lentamente com arrefecimento com gelo 5,06 g (65,2 mmol) de solução aquosa de metilamina a 40% em peso. A mistura resultante foi agitada durante uma hora à mesma temperatura para realização da reacção. Depois de completada a reacção, adicionou-se 16 mL de água à mistura reaccional. A mistura aquosa foi então submetida a extracção com tolueno. A porção de tolueno foi separada, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A porção de tolueno seca foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 4,81 g de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-N- metilaminopirimidina. O rendimento foi 97% (com base na quantidade de 4- (4-fluoro-fenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-metanossulfonil-oxipirimidina).
[Exemplo 24] Preparação de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-trifluorometanossulfoniloxipirimidina
Num balão de vidro com um volume de 300 mL equipado com um agitador, um termómetro e um condensador de refluxo colocou-se 8,7 g (30,0 mmol) de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina, 3,0 g (30,0 mmol) de trietilamina e 150 mL de tolueno. A mistura do balão foi arrefecida a 0 °C num banho de gelo. À mistura arrefecida adicionou-se lentamente 8,46 g (30,0 mmol) de anidrido trifluorometanossulfónico, e a mistura resultante foi submetida a reacção durante 3 horas à mesma temperatura. Depois de completada a reacção, adicionou-se à 44 mistura reaccional 90 mL de água. Da mistura reaccional aquosa separou-se uma porção liquida orgânica. A porção liquida orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (coluna: Wako Gel C-200, eluente: hexano/acetato de etilo (8:2, proporção em volume)). Obteve-se 8,46 g de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-trifluorometanossulfoniloxipirimidina com as características mencionadas adiante como um óleo incolor. O rendimento foi de 74% (com base na quantidade de 4- (4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxi-carbonil-pirimidina). IV (KBr, cm-1): 3421, 2978, 1737, 1570, 1429, 1222, 1136, 973, 85 RMN de !η (CDC13, 6 (ppm) ) : 1,33 (6H, d, J=6,6 Hz), 3,1-3,2 (1H, m) , 3,80 (3H, s), 7,1-7,2 (2H, m), 7,7-7,8 (2H, m) 422,0585 HRMS: (valor teórico (C16H14F4N2O5S (M+) ) 422,0560) [Exemplo 25] Preparação de 4- (4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-trifluorometanossulfoniloxipirimidina
Num balão de vidro com um volume de 300 mL, equipado com um agitador, um termómetro e um condensador de refluxo, colocou-se 2,9 g (10,0 mmol) de 4-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina, 1,7 g (16,8 mmol) de trietilamina e 50 mL de tolueno. A mistura do balão foi arrefecida a 0 °C num banho de gelo. À mistura arrefecida adicionou-se lentamente 2,4 g (14,1 mmol) de cloreto de trifluorometanossulfonilo e a mistura resultante foi submetida a reacção durante 3 horas à mesma temperatura. Depois de completada a reacção, adicionou-se à 45 mistura reaccional 30 mL de água. Da mistura reaccional, foi separada uma porção liquida orgânica. A porção liquida orgânica foi concentrada a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (coluna: Wako Gel C-200, eluente: hexano/acetato de etilo (8:2, proporção em volume)). Obteve-se 2,8 g de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxi-carbonil-2-trifluorometanossulfoniloxipirimidina com as características mencionadas adiante como um óleo incolor. O rendimento foi de 66% (com base na quantidade de 4- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina).
[Exemplo 26] Preparação de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(N-metil-N-metanossulfonil-amino)pirimidina
Num balão de vidro de 50 mL equipado com um agitador, um termómetro e um condensador de refluxo colocou-se 3,0 g (7 mmol) de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxi-carbonil-2-trifluoro-metanossulfoniloxipirimidina, 1,45 g (10,5 mmol) de carbonato de potássio (disponível de Wako Junyaku Co., Ltd., qualidade especial) e 14 mL de acetato de butilo. A mistura foi aquecida a 122-125 °C durante 3 horas sob refluxo, para realizar a reacção. Depois de completada a reacção, a mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente. À mistura reaccional adicionou-se 10 mL de água e 7 mL de acetona, e a porçãoo líquida orgânica foi separada. A porção líquida orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (coluna: Wako Gel C-200, eluente: hexano/acetato de etilo (5:1, proporção em volume)). Obteve-se 2,1 g de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(N-metil-N-metanossulfonilamino)pirimidina como um produto cristalino branco. 0 rendimento foi de 78% (com base na quantidade de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2- 46 trifluorometanossulfoniloxipirimidina) .
[Exemplo 27] Preparação de 4- (4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(N-metil-N-metanossulfonil-amino)pirimidina
Num balão de vidro de 50 mL equipado com um agitador, um termómetro e um condensador de refluxo colocou-se 1,1 g (2,5 mmol) de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(p-toluenossulfoniloxi)pirimidina, 0,55 g (5,0 mmol) de N-metilmetanossulfonamida, 0,69 g (5,0 mmol) de carbonato de potássio (disponível de Wako Junyaku Co., Ltd., qualidade especial), 0,32 g (1,0 mmol) de brometo de tetrabutilamónio, 20 mL de tolueno e 5 mL de água. A mistura foi aquecida a 85 °C durante 28 horas sob refluxo, para realizar a reacção. Depois de completada a reacção, a mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente. À mistura reaccional adicionou-se 10 mL de água e 7 mL de acetona, e a porção líquida orgânica foi separada. A porção líquida orgânica foi analisada por cromatografia líquida de alto desempenho. Confirmou-se que foram produzidos 0,6 g de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(N-metil-N-metanossulfonilamino)pirimidina . 0 rendimento foi de 63% (com base na quantidade de 4- (4-fluorofenil)-6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(p-toluenossulfoniloxi)pirimidina).
[Utilidade Industrial]
0 composto de pirimidina, particularmente o composto 2—(N— metil-N-metanossulfonilamino)pirimidina, preparado pela invenção tem valor como composto intermediário para a produção de um agente de redução do colesterol (agente HMG-CoA redutase). O composto de fórmula (3) pode ser convertido num inibidor de HMG 47
CoA redutase pelos processos descritos na Publicação do Pedido de Patente Europeia N° 0521471, Bioorg. Med. Chem., 5, 437 (1997) e Pedido de Patente Internacional N° WO 00/49014. As descrições destas referências são aqui incorporadas por referência para demonstrar como um composto de fórmula (3) ou fórmula (8) pode ser convertido num inibidor de HMG CoA redutase, em particular rosuvastatina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como rosuvastatina cálcio.
Lisboa, 22 de Fevereiro de 2007 48

Claims (32)

  1. REIVINDICAÇÕES •metil-N- 1. Processo para a preparação de um composto 2-(N-metanossulfonilamino)pirimidina tendo a fórmula (3) F
    (3) em que R é um grupo hidrocarbilo, que compreende os passos de: tendo a fazer reagir um composto de hidroxipirimidina fórmula (1):
    em que R é o mesmo que acima, fórmula com um halogeneto de sulfonilo orgânico tendo a (2) : 1 (2) R'S02X em que R' é um grupo hidrocarbilo e X é um átomo de halogéneo, ou um anidrido sulfónico orgânico tendo a fórmula (2a): (R'S02)20 (2a) em que R' tem o mesmo significado que acima, e fazer reagir o produto de reacção resultante com N-metil-N-metanossulfonamida; em que tanto a reacção do composto de hidroxipirimidina com o halogeneto de sulfonilo orgânico ou o anidrido sulfónico orgânico, como a reacção do produto de reacção resultante com N-metil-N-metanossulfonamida são realizadas na presença de uma base.
  2. 2. Processo da reivindicação 1, em o composto de hidroxipirimidina é preparado por oxidação de um composto de di-hidropirimidinona tendo a fórmula (4): F
    C02R (4) em que R é como definido na reivindicação 1.
  3. 3. Processo da reivindicação 2, em que o composto de 2 di-hidropirimidinona é oxidado utilizando ácido nitrico. Processo da reivindicação 2, em que o composto de di-hidropirimidinona é preparado por reacção de um éster isobutirilacetato tendo afórmula (5) : O
    CO2R (5) em que R é como definido na reivindicação 1, com 4-fluorobenzaldeido e ureia na presença de um composto prótico e de um sal de um metal. Processo da reivindicação 4, em que o composto prótico é um ácido prótico. Processo da reivindicação 5, em que o ácido prótico é ácido sulfúrico. Processo dareivindicação 4, em que o sal de metal é cloreto de cobre (I). Composto de hidroxipirimidina tendo a fórmula (1): F HO
    ,C02R (1) em que R é um grupo hidrocarbilo.
  4. 9. Composto de hidroxipirimidina da reivindicação 8, em que R é um grupo alquilo tendo 1 a 10 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo tendo 3 a 6 átomos de carbono, um grupo arilalquilo tendo uma unidade alquilo tendo 1-3 átomos de carbono ou um grupo arilo.
  5. 10. Método para a preparação do composto de hidroxipirimidina da reivindicação 8, que compreende a oxidação de um composto de di-hidropirimidinona tendo a fórmula (4): F
    co2r (4) em que R é um grupo hidrocarbilo.
  6. 11. Método da reivindicação 10, em que o composto de di-hidropirimidinona é oxidado utilizando ácido nítrico.
  7. 12. Método da reivindicação 10, em que o composto de di-hidropirimidinona é preparado por reacção de um éster isobutirilacetato tendo a fórmula (5): O
    em que R é como definido na reivindicação 10, 4 com 4-fluorobenzaldeido e ureia na presença de um composto prótico e um sal de um metal.
  8. 13. Método da reivindicação 12, em que o composto prótico é um ácido prótico.
  9. 14. Método da reivindicação 13, em que o ácido prótico é ácido sulfúrico.
  10. 15. Método da reivindicação 12, em que o sal de um metal é cloreto de cobre(I).
  11. 16. Composto de di-hidropirimidinona tendo tendo a fórmula (4): F
    co2r (4) em que R é um grupo hidrocarbilo.
  12. 17. Composto de di-hidropirimidinona da reivindicação 16, em que R é um grupo alquilo tendo 1 a 10 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo tendo 3 a 6 átomos de carbono, um grupo arilalquilo tendo uma unidade alquilo com 1-3 átomos de carbono ou um grupo arilo.
  13. 18. Método para a preparação do composto de di- hidropirimidinona da reivindicação 16, que compreende fazer reagir um éster isobutirilacetato tendo a fórmula (5): 5 ο C02R (5) em que R é como definido na reivindicação 16, com 4-fluorobenzaldeido e ureia na presença de um composto prótico e um sal de um metal.
  14. 19. Método da reivindicação 18, em que o composto prótico é um ácido prótico.
  15. 20. Método da reivindicação 18, em que o ácido prótico é ácido sulfúrico.
  16. 21. Método da reivindicação 18, em que o sal de um metal é cloreto de cobre(I).
  17. 22. Método para a preparação de um composto de aminopirimidina tendo a fórmula (8):
    (8) em que R é um grupo hidrocarbilo, e cada um de R^ e R^ independentemente, é átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo alquilsulfonilo, ou um grupo arilsulfonilo, 6 que compreende fazer reagir um composto de pirimidina 2-substituída tendo a fórmula (6) : F X
    (6) em que R é o mesmo que acima, e X é um átomo de halogéneo ou um grupo sulfoniloxilo orgânico, com um composto amina tendo a fórmula (7):
    NH (7) r2/ em que cada um de E é o mesmo que acima.
  18. 23. Método da reivindicação 22, em que R·*· é metilo e é metanossulfonilo.
  19. 24. Método da reivindicação 22, em que a reacção do composto de pirimidina 2-substituída com o composto amina é realizada na presença de uma base.
  20. 25. Composto halogenopirimidina tendo a fórmula (9): 7 (9) F Hal
    em que R é um grupo hidrocarbilo e Hal é um átomo de halogéneo.
  21. 26. Composto halogenopirimidina daa reivindicação 25, em que R é um grupo alquilo tendo 1 a 10 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo tendo 3 a 6 átomos de carbono, um grupo arilalquilo tendo uma unidade alquilo com 1-3 átomos de carbono ou um grupo arilo.
  22. 27. Composto halogenopirimidina da reivindicação 25, em que Hal é um átomo de cloro.
  23. 28. Método para a preparação do composto halogenopirimidina da reivindicação 25, que compreende fazer reagir um composto hidroxipirimidina tendo a fórmula (1): F
    ,C02R (1) em que R é um grupo hidrocarbilo, com um agente halogenante.
  24. 29. Método da reivindicação 28, em que o agente halogenante é oxicloreto de fósforo ou cloreto de tionilo.
  25. 30. Composto sulfoniloxipirimidina orgânica tendo a fórmula (10) : F
    em que cada um de R e R', independentemente, é um grupo hidrocarbilo.
  26. 31. Composto sulfoniloxipirimidina orgânica da reivindicação 30, em que cada um de R e R', independentemente, é um grupo alquilo tendo 1 a 10 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo tendo 3 a 6 átomos de carbono, um grupo arilalquilo tendo uma unidade alquilo com 1-3 átomos de carbono ou um grupo arilo.
  27. 32. Método para a preparação do composto sulfoniloxipirimidina orgânica da a reivindicação 30, que compreende fazer reagir um composto hidroxipirimidina tendo a fórmula (1): 9
    em que R é um grupo hidrocarbilo, com um halogeneto de sulfonilo orgânico de fórmula (2): R'S02X (2) em que R' é um grupo hidrocarbilo e X é um átomo de halogéneo, ou um anidrido sulfónico orgânico tendo a fórmula (2a): (R'S02)20 (2a) em que R' tem o mesmo significado que acima, na presença de uma base.
  28. 33. Processo para a preparação de um composto 2-(N-metil-N-metanossulfonilamino)pirimidina tendo a fórmula (3): F
    10 (3) em que R é um grupo hidrocarbilo, que compreende os passos de: (I) fazer reagir um éster isobutirilacetato tendo a fórmula (5) seguinte: O
    em que R é um grupo hidrocarbilo, com 4-fluorobenzaldeido e ureia na presença de um composto prótico e um sal de um metal; (II) oxidar o produto de reacção do passo (I); (III) fazer reagir o produto de oxidação do passo (II) com um halogeneto de sulfonilo orgânico tendo a fórmula (2): R'S02X (2) em que R' é um grupo hidrocarbilo, e X é um átomo de halogéneo, ou um anidrido sulfónico orgânico tendo a fórmula (2a): (R'S02)20 (2a) em que R' tem o mesmo significado que acima, na presença de uma base; e (IV) fazer reagir o produto de reacção do passo (III) com N-metil-N-metanossulfonamida na presença ede uma 11 base
  29. 34. Processo da reivindicação 1, em que R' é um grupo arilo não substituído ou não substituído.
  30. 35. Processo como reivindicado na reivindicação 1, seguido por conversão do composto de fórmula (3) em rosuvastatina ou num seu sal farmaceuticamente aceitável.
  31. 36. Processo como reivindicado na reivindicação 33, seguido pela conversão do composto de fórmula (3) em rosuvastatina ou num seu sal farmaceuticamente aceitável.
  32. 37. Método como reivindicado na reivindicação 22, seguido pela conversão do composto de fórmula (8) num inibidor de HMG CoA redutase. Lisboa, 22 de Fevereiro de 2007 12
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