MXPA04000322A - Preparacion de compuestos de aminopirimidina. - Google Patents

Preparacion de compuestos de aminopirimidina.

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Abstract

La presente invencion se refiere a un compuesto de 2-(N-metil-N-metanosulfonilamino) pirimidina de la formula (3): [R es un grupo hidrocarbilo] que se prepara por las etapas de: (I) hacer reaccionar un ester de isobutiril- acetato con 4-fluorobenzaldehido y urea, en presencia de un compuesto protonico y una sal de metal; (II) oxidar el producto de reaccion de la etapa (I); (III) hacer reaccionar el producto de oxidacion de la etapa (II) con un haluro de sulfonilo organico o un anhidrido de sulfonilo organico; y (IV) hacer reaccionar el producto de reaccion de la etapa (III) con N-metil-N-metanosulfonamida.

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Bioorg. Med. Chem. , 5, 437 (1997) describe que el compuesto 2- (N-metilo-N-metanosulfonilamino) pirimidina se emplea como un compuesto intermediario para producir un agente de reducción de colesterol (inhibidor de HMG-CoA reductasa: S-4522) que tiene la siguiente fórmula: y que es ahora generalmente conocido como la sal de calcio de rosuvastatina o calcio de rosuvastatina . WO 01/04100 describe un proceso para preparar el compuesto de . 2- (N-metil-N-metanosulfonilamino) pirimidina que comprende las etapas de: hacer reaccionar isobutirilacetato de metilo con 4-fluoro- benzonitrilo para producir 2- [ 1-amino-l- ( 4-::luoro-fenil) mutilen] -4-metil-3-oxopentanato de metilo; y hacer reaccionar el 2- [1-amino-l- (4-fluororenil) mutilen] -4-metil-3-oxopentanato con N-ciano-N-metil-metanosulfonilamida, la cual se tiene por reacción entre N-metilmetanosulfonilamida y cloruro de cianógeno, para producir 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2- (N-metanosulfonil-N-metilamino ) pirimidina . Se describe que la producción total (basada en la cantidad de isobutirilacetato de metilo) es de 45.5%. Parece que el proceso descrito en WO 01/04100 es del ventajoso para la preparación industrial, debido a que la producción no es elevada y es necesario emplear cloruro de cianógeno tóxico como uno de los compuestos de partida. Por consiguiente, es un objeto de la invención proporcionar un proceso novedoso para preparar un compuesto de 2- (N-metil-N-metanosulfonilamino) pirimidina o un análogo de aminopirimidina del mismo, más particularmente proporcionar un proceso . novedoso que proporcione el compuesto más convenientemente y/o sin emplear un compuesto tóxico y/o proporcionar el compuesto en producción elevada y/o pureza elevada. Es otro objeto de la invención proporcionar un proceso novedoso para preparar un compuesto de 2- (N-metil-N-metanosulfonilamino) pirimidina para un compuesto análogo de aminopirimidina del mismo que sea favorablemente empleado en la preparación industrial. LA INVENCIÓN La presente invención reside en un proceso para preparar una 2- (N-metil-N-metanosulfonilamino) pirimidina que tiene la fórmula (3) : [R es un grupo hidrocarbilo] , que comprende las etapas de: hacer reaccionar un compuesto de hidroxipirimidina que tiene la fórmula (1) : en la cual R es la misma como anteriormente, con un haluro de sulfonilo orgánico que tiene la fórmula (2) : R'S02X (2) en la cual R' es un grupo hidrocarbilo y X es un átomo de halógeno, o un anhídrido sulfónico orgánico que tiene la fórmula (2a) : (R'S02)2 O (2a) en la cual R' es la misma como anteriormente, y hacer reaccionar el producto de reacción resultante con N-metil-N-metanosulfonamida . La invención también reside en un compuesto de hidroxipirimidina que tiene la fórmula (1) identificada anteriormente . La invención además reside en un método para preparar un compuesto de hidroxipirimidina de la fórmula (1) , que comprende oxidar un compuesto de dihidropirimidinona que tiene la fórmula (4): en donde R es un grupo hidrocarbilo . La invención además reside el un compuesto de dihidropirimidinona que tiene la fórmula (4) . La invención además reside en un método para preparar un compuesto de dihidropirimidinona de la fórmula (4), que comprende hacer reaccionar un éster de isobutirilacetato que tiene la fórmula (5) : en la , cual R es un grupo hidrocarbilo, con 4-fluorobenzaldehido y urea, en presencia de un compuesto protónico y una sal de metal. La invención además reside en un método para preparar un compuesto de aminopirimidina que tiene la fórmula ( 8 ) : en donde R es un grupo hidrocarbilo, y cada uno de R1 y R2 independientemente es átomo de hidrógeno,, un grupo alquiló, un grupo alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de 2-pirimidina sustituida que tiene la fórmula (6) : en donde R es la misma como anteriormente, y X es un átomo de halógeno para un grupo sulfoniloxi orgánico, con un compuesto de amina que tiene la fórmula (7) : en donde cada una de R1 y R2 es la misma como anteriormente, La invención además reside en un compuesto de halógenopirimidina que tiene la fórmula (9) : en donde R es un grupo hidrocarbilo, y Hal es un átomo de halógeno.
La invención además reside en un método para preparar el compuesto de halógenopirimidina de la fórmula (9), que comprende hacer reaccionar un compuesto de hidroxi pirimidina de la fórmula (1) antes mencionada con un agente de halogenación . La invención además reside en un compuesto de sulfoniloxipirimidina que tiene la fórmula (10): en donde cada una de R y Rf independientemente es un grupo hidrocarbilo . La invención además reside en un método para preparar un compuesto de sulfoniloxipirimidina orgánico de la fórmula (10), que comprende hacer reaccionar un compuesto de hidroxipirimidina de la fórmula (1) antes mencionada con un haluro de sulfonilo orgánico que tiene la fórmula (2) : R'S02X (2) en donde R' es un grupo hidrocarbilo, y X es un átomo de halógeno, o un anhídrido sulfónico orgánico que tiene la fórmula (2a) : (R'S02)20 (2a) en la cual R' en la misma como anteriormente. La invención además reside en un proceso para preparar una 2- (N-metil-N-metanosulfonilamino) pirimidina de la fórmula (3) que comprende las etapas de: (I) hacer reaccionar, un éster de isobutirilacetato de la fórmula (5) con 4-fluorobenzaldehido y urea, en presencia de un compuesto protónico y una sal de metal; (II) oxidar el producto de reacción de la etapa (I) ; (III) hacer reaccionar el producto de oxidación de la etapa (II) con un haluro de sulfonilo orgánico de la fórmula (2) o un anhídrido sulfónico orgánico de la fórmula (2a) ; y (IV) hacer reaccionar el producto de reacción de la etapa (III) con N-metil-N-metanosulfonamida . En el proceso antes mencionado, las etapas (III) y (IV) se pueden llevar a cabo continuamente en la misma mezcla de reacción.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El proceso representativo para la preparación de 2- (N-metil-N-metanosulfonilamino) pirimidina de la fórmula (3) de acuerdo a la presente invención esta esquemáticamente ilustrado como sigue: Cada etapa en el esquema de reacción antes ilustrado, se describe enseguida en más detalle.
Etapa (I) En la etapa (I) , un éster de isobutirilacetato la siguiente fórmula (5) : [R es un grupo hidrocarbilo] , se hace reaccionar con 4-fluorobenzaldehido y urea, en presencia de un compuesto protónico y una sal de metal. El grupo hidrocarbilo (i.e., grupo hidrocarbono) representado por R en las fórmulas de los compuestos involucrados en la reacciones de la invención puede ser un grupo alquiló tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, o decilo, más particularmente un grupo hexilo que tiene de 1-6 átomos de carbono y especialmente un grupo alquilo que tiene de 1-4 átomos de carbono; un grupo cicloalquilo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; un grupo aralquilo tal como del bencilo, feniletilo o fenilpropilo; o un grupo arilo tal como fenilo como metilfenilo. El grupo hidrocarbilo puede tomar cualesquiera de las configuraciones del isómero tal como normal, iso, y terciario. El grupo hidrocarbilo puede tener uno más sustituyentes, con la condición de que dichos sustituyentes no perturben la reacción involucrada. El compuesto protónico puede ser un ácido inorgánico o su sal tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, hidrógenosulfato de potasio, sulfato hidrógeno de sodio, ácido nítrico, o ácido fosfórico; un ácido sulfónico orgánico tal como ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosul ónico, ácido p- toluenosulfónico, como ácido p-bromobencenosulfónico; un ácido carboxílico orgánico tal como ácido acético, ácido propionico, ácido butírico, ácido benzoico; un alcohol tal como metanol, etanol, o propanol. Los preferidos son los ácidos protónico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluenosulfónico, y ácido acético. El más preferido es el ácido sulfúrico. Los compuestos protónico pueden ser empleados solos o en combinación. El compuesto protónico puede ser empleado en una cantidad de, preferiblemente, 0.01 a 3 mol., más preferiblemente de 0.1 a 1 mol., por una mol. del éster de isobuti ilacetato . La sal de metal empleada en la reacción puede ser cloruro de cobre (I), cloruro de cobre (II), acetato de cobre (II), cloruro de hierro (II), cloruro de hierro (III), cloruro de aluminio, bromuro de níquel (II), cloruro de estaño (IV), tetracloruro de titanio, como bromuro de magnesio. Los preferidos son el cloruro de cobre (I), cloruro de cobre (II), cloruro de hierro (III) y bromuro de níquel (II) . El más preferido es el cloruro de cobre (I) . Las sales de metal pueden contener agua de cristalización. Las sales de metal pueden ser empleadas solas o en combinación . La sal de metal puede ser empleada en una cantidad de preferiblemente, 0.001 a 5 mol., más preferiblemente de 0.01 a 0.1 mol., por una mol. del éster de isobutirilacetato . El 4-fluorobenzaldehído puede ser empleado en una cantidad de, preferiblemente, 0.5 a 10 mol., más preferiblemente de 0.9 a 1.1 mol., por una mol. del éster de isobutirilacetato . La urea puede ser empleada en una cantidad de, preferiblemente, 0.5 a 10 mol., más preferiblemente de 1.5 a 2 mol., por una mol. del éster de isobutirilacetato. La reacción se puede llevar a cabo en pres€;ncia o ausencia de un solvente. No existen limitaciones especificas con respecto al solvente empleado, hasta que el solvente no perturbe la reacción deseada. Ejemplos de los solventes que pueden ser empleados incluyen alcoholes tal como metanol, etanol, alcohol n-propilico, alcohol isopropilico, alcohol n-butilico, alcohol isobutilico, alcohol sec-butílico, y alcohol t-butilico; éteres tal como éter dietílico, éter diisopropilico, tetrahidrofurano, y dimetoxietano; nítrilos tal como acetonitrilo, propionitrilo , butironitri lo, e isobutironitrilo; hidrocarburos alifáticos halogenados tal como diclorometano, dicloroetano, cloroformo, y tetracloruro de carbono; hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno, y xileno; hidrocarburos aromáticos halogenados tal como clorobenceno; e hidrocarburos aromáticos nitrados tal como nitrobenceno . Los preferidos son metanol, etanol, alcohol n-propilico, alcohol isopropílico, alcohol n-butilico, éter diisopropllico, 1 tetrahidrofurano, dimetoxietano, acetonitrilo, butironitrilo, isobutilonitrilo, diclorometano, dicloroetano, cloroformo, tolueno, xileno y clorobenceno . Especialmente preferidos son el metanol, etanol, y alcohol isopropílico . Los solventes pueden ser empleados solos o en combinación. El solvente puede ser empleado en una cantidad de, preferiblemente 0.1 a 10 litros, más preferiblemente de 0.3 a 2 litros, por una mol del éster de isobutirilacetato. La cantidad puede variar dependiendo de la homogeneidad y dispersabilidad de la mezcla de reacción. La reacción se puede llevar a cabo al hace reaccionar el éster de isobutirilacetato, 4-fluorobenzaldehido, y urea, en un solvente en la presencia de un compuesto protónico y una sal de metal bajo atmósfera de gas inerte. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de, preferiblemente -10 a 200 °C, más preferiblemente de 30 a 100 °C. No existen limitaciones especificas con respecto a la presión que la circunda. El producto resultante de la reacción, que es, un compuesto de dihidropirimidinona de la fórmula (4), se puede aislar y purificar de acuerdo a los procedimientos convencionales tal como destilación, cristalización, recristalización, y cromatografía de columna.
Etapa (II) En la etapa (II) , un compuesto de dihidropirimidinona de la fórmula (4) , que es, el producto de reacción de la etapa (I) , se oxida para dar un compuesto de hidroxipirimidina de la fórmula (1) . La oxidación (u oxidación de deshidrogenaci ón) se puede realizar en diferentes maneras convencionales. La preferida es oxidación utilizando ácido nítrico, debido a que este procedimiento de oxidación se lleva a cabo fácilmente y el post-tratamiento del producto de reacción es fácil · £1 ácido nítrico puede ser empleado en una cantidad de, preferiblemente 1 a 20 mol., más preferiblemente de 3 a 15 mol., por una mol del compuesto de dihidropirimidinona de la fórmula (4) . El ácido nítrico de una concentración de, pre eriblemente 40 a 80%, más preferiblemente de 50 a 70%, puede ser preferiblemente empleado. La oxidación se puede realizar en presencia o ausencia de un solvente. No existen limitaciones específicas con respecto al solvente empleado, hasta que el solvente no perturbe la reacción deseada. Ejemplos de los solventes preferidos incluyen ácidos carboxílico tal como ácido acético, ácido propionico, y ácido butírico. El solvente puede ser empleado sólo o en combinación.
El solvente puede ser empleado en una cantidad de, preferiblemente 0.1 a 7 mL, más preferiblemente de 0.5 a 3 mL, por 1 g del compuesto de dihidropirimidinona . La cantidad; puede variar dependiendo de la homogeneidad y dispersabilidad de la mezcla de reacción. La oxidación se puede conducir al hace reaccionar el compuesto de dihidropirimidinona y ácido nítrico en un solvente bajo atmósfera de gas inerte. La oxidación se puede llevar a cabo a una temperatura de, preferiblemente -10 a 100°C, más preferiblemente de 0 a 50°C. No existen limitaciones específicas con respecto a la presión que la circunda. Un iniciador de reacción tal como nitrito de sodio puede ser incorporado en el sistema de reacción para acelerar la velocidad de oxidación. El producto resultante de la reacción, que es, el compuesto de hidroxipirimidina de la fórmula (1) , puede ser aislado . y purificado de acuerdo a los procedimientos convencionales tal como destilación, cristalización, recristalización, y cromatografía de columna.
Etapas (III) y (IV) En las etapas (III) y (IV) , un compuesto de hidroxipirimidina de la fórmula (1) , que es, el producto de reacción de la etapa (II) , se hace reaccionar con un haluro de sulfonilo orgánico de la fórmula (2) : R'302X (2) o un anhídrido sulfónico orgánico de la fórmula (2a) : (R'S02)20 (2a) y , hacer reaccionar el producto de reacción resultante con N-metil-N-metanosulfonamida. En las fórmulas (2) y (2a) , R' es un grupo hidrocarbilo el cual puede tener uno o más sustituyentes . Ejemplos de los grupos hidrocarbilo incluyen grupos alquilo tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, heptilo, octilo, nonílo, y decilo, más particularmente un grupo alquilo que tiene de 1-6 átomos de carbono y especialmente un grupo alquilo que tiene de 1-4 átomos de carbono; grupos alquilo fluorados tal como trifluorometilo, nonafluorobutilo, tridecafluorohexilo, heptadecafluoro-octilo, y uncosafluorodecilo; grupos cicloalquilo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo; grupos aralquilo tal como bencilo, feniletilo, y fenilpropilo; y grupos arilo, incluyen grupos fenilo o naftilo insustituidos y sustituidos, tal como fenilo, naftilo, tolilo, xililo, mesitilo, triisopropil::enilo, metoxifenilo, clorofenilo y nitrofenilo. Por consiguiente, el grupo hidrocarbilo puede tener uno o más sustituyentes, con la condición de que los sustituyentes no perturben la reacción involucrada. El grupo hidrocarbilo puede tomar cualquiera de las configuraciones de isómero tai como normal, iso, y terciario. Un valor particularmente adecuado para R' cuando ésta es arilo incluye, por ejemplo un grupo fenilo o naftilo (particularmente fenilo) , el cual es insustituidos o lleva 1, 2 o 3 sustituyentes . Los sustituyentes pueden ser independientemente seleccionados de, por ejemplo, alquilo que tiene de 1-4 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1-4 átomos de carbono, halógeno y nitro. En la fórmula (2), X es un átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo. Ejemplos de los haluros de sulfonilo incluyen fluoruro de metanosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de etanosulfonilo, cloruro de 1-propanosulfonilo, cloruro de 2-propanosulfonilo, fluoruro de trifluorometanosulfonilo, cloruro de trifluorometanosulfo-nilo, fluoruro de nonafluorobutanosulfonilo, fluoruro de tridecafluorohexanosulfonilo, fluoruro de heptadecano::luoro-octanosulfonilo, fluoruro de uncosafluorodecanosulíonilo, cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de 1-naftalensulfonilo, cloruro de 2-naftalensulfonilo, fluoruro de p-toluensulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de 2, 4, 6-trimetilbencensulfonilo, cloruro de 2,4, 6-triisopropilbencensulfonilo, cloruro de p-metoxibencensulfonilo, cloruro de p-clorobencenosulfonilo, y cloruro de 2-nitrobencensulfonilo . Los preferidos son fluoruro de trifluorometanosulfonilo, cloruro de bencensulfonilo, cloruro de 1-naftalensulfonilo, cloruro de 2-naftalensulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de 2, 4, 6-trimetilbencensulfonilo, cloruro de 2,4, 6-triisopropilbencensulfonilo, cloruro de p-metoxibencensulfonilo y cloruro de p-clorobencenosul onilo . Particularmente preferidos son el cloruro de p-toluenosulfo-nilo, cloruro de 2, 4, 6-trimetilbencensulfonilo, cloruro de 2,4, 6-triisopropilbencensulfonilo, y cloruro de p-metoxibencensulfonilo . Ejemplos de los anhídridos sulfónicos incluyen el anhídrido metanosulfónico, anhídrido trifluorometanosulfó-nico, anhídrido bencenosulfónico, y anhídrido p-toluenosulfónico . Los preferidos son el anhídrido trifluorometanosulfónico, anhídrido bencenosulfónico, y anhídrido p-toluenosulfónico . Particularmente preferidos son el anhídrido trifluorometanosulfónico y el anhídrido p-toluenosulfónico . El haluro de sulfonílo o anhídrido sulfónico puede ser empleado en una cantidad de, preferiblemente 0.1 a 20 mol., más preferiblemente de 0.5 a 5 mol., más preferiblemente de 1 a 2 mol., por una mol del compuesto de hidroxipirimidina . En la etapa subsecuente, N-metilmetanosulfonamida puede ser empleada en una cantidad de, preferiblemente 0.1 a 30 mol., más preferiblemente de 1 a 5 mol., por una mol. del compuesto de hidroxipirimidina . Las reacciones de las etapas (III) y (IV) pueden ser preferiblemente realizadas en presencia de una base. Ejemplos de las bases incluyen carbonatos de metal alcalino tal como carbonato de sodio y carbonato de potasio; hidrogenocarbonatos de metal alcalino tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; alcoxidos de metal alcalino tal como metóxido de sodio, t-butóxido de de sodio, t-butóxido de potasio y t-pentóxido de sodio; y aminas terciarias tal como trietilamina, triisopropilamina, diisopropiletilamina y piridina. Las preferidas son carbonato de sodio, carbonato de potasio, t-butóxido de potasio, t-pentóxido de sodio, trietilamina y piridina. Particularmente preferidas son el carbonato de calcio, t-pentóxido de sodio, y trietilamina. Más preferidas son el carbonato de potasio y el t-pentoxido de sodio. Las bases pueden ser empleadas solas o en combinación. La base puede ser empleada en una cantidad de, preferiblemente 0.1 a 30 mol., más preferiblemente de 1 a 5 mol., por una mol. del compuesto de hidroxipirimidina. La cantidad completa de la base puede ser incorporada en el sistema de reacción antes de que ésta inicie, como la base puede ser adicionada en partes al sistema de reacción después de que la reacción inicie.
La reacción puede ser realizada en presencia o ausencia de un solvente. No existen limitaciones especificas con respecto al solvente, hasta que el solvente no perturbe la reacción. Ejemplos de los solventes incluyen agua; cetonas tal como acetona, metil etil cetona y dietil cetona; éteres tal como dietil éter y tetrahidrofurano; esteres tal como acetato de etilo, acetato de propilo y acetato de butilo; nitrilos tal como acetonitrilo y propionitrilo; amidas tal como ?,?-dimetilformamida y N-metilpirroiidona; sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido ; ureas tal come ?,?'-dimetilimidazolinona . Las preferidas son acetona, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de butilo, acetonitrilo, N, N-dimetilformamida y dimetilsulfóxido . Particularmente preferidos son acetato de etilo, acetato de butilo y acetonitrilo. Los más preferidos son acetato de butilo y acetonitrilo. Los solventes pueden ser empleados solos o en combinación. El solvente puede ser empleado en una cantidad de, preferiblemente 0.01 a 100 litros, más preferiblemente de 0.5 a 5 litros, por una mol del compuesto de hidroxipirimidina. La cantidad puede variar dependiendo de la homogeneidad y dispersabilidad de la mezcla de reacción. La reacción puede ser realizada al hacer reaccionar el compuesto de hidroxipirimidina y el haluro de sulfonilo orgánico o anhídrido sulfónico en un solvente en presencia de una base con agitación bajo una atmósfera de gas inerte. La base puede ser adicionada en porciones. La reacción puede ser llevada a cabo a una temperatura de, preferiblemente -30 a 250°C, más preferiblemente ce 0 a 150 °C. No existen limitaciones especificas con respecto a la presión que la circunda. El producto resultante de la reacción, que es, el compuesto de 2- (N-metil-N-metanocarbonsulfonilamino) -pirimidina de la fórmula (3) , puede ser aislado y purificado de acuerdo a los procedimientos convencionales tal como destilación, cristalización, recristalización, y cromatografía de columna. El compuesto de 2- (N-metil-N-metanosulfonilamino) -pirimidina de la fórmula (3) y otros compuestos de pirimidina de la fórmula (8) se pueden preparar de un compuesto de hidroxipirimidina de la fórmula (1) vía un compuesto de pirimidina 2-sustituido de la. fórmula (6) en las siguientes etapas (V) y (VI) : (VI) En la fórmula (8), R tiene el mismo significado como el descrito anteriormente, y cada una de R1 y R2 independientemente es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilsulfonilo, o un grupo arilsulfonilo.
Etapa (V) En la etapa (V) , un compuesto de hidroxipirimidina de la fórmula (1) se hace reaccionar con un agente de halogenación tal como un agente de cloración, un haluro de sulfonilo orgánico de la fórmula (2): R'S02X (2) en la cual R' tiene el mismo significado como anteriormente y X es un átomo de halógeno, o un anhídrido sulfónico orgánico de la fórmula (2a) : (R'S02)20 (2a) en la cual R' tiene el mismo significado como anteriormente. Ejemplos de los agentes de halogenación incluyen oxicloruro de fósforo y cloruro de tionilo. Los agentes de halogenación pueden ser empleados solos o en combinación. Los agentes de halogenación pueden ser empleados en una cantidad de, preferiblemente 0.1 a 50 mol., más preferiblemente de 1 a 20 mol., más preferiblemente de 1.5 a 10 mol., por una mol. del compuesto de hidroxipirimidina.
Ejemplos de los haluros de sulfonilo orgánicos y anhídridos sulfónicos son aquellos descritos anteriormentee. El haluro de sulfonilo orgánico o anhídrido sulfónico puede ser empleado en una cantidad de, preferiblemente 0.1 a 20 mol., más preferiblemente de 0.5 a 5 mol., todavía más preferiblemente de 1 a 2 mol., por una mol. del compuesto de hidroxipirimidina . La reacción se puede realizar en presencia o ausencia de un solvente. No existen limitaciones específicas con respecto al solvente, hasta que el solvente no perturbe la reacción. Ejemplos de los solventes incluyen hidrocarburos aromáticos tal como tolueno; hidrocarburos aromáticos tal como clorobenceno; hidrocarburos nitrados tal como nitrobenceno; hidrocarburos alifáticos halogenados tal como cloruro de metileno y 1, 2-dicloroetano; amidas tal como N, N-dimetilformamida; agua (no para un agente de halogenación) ; nitrilos tal como acetonitrilo y propionitrilo, ésteres del ácido carboxílico tal como acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo; cetonas tal como acetona, metil etil cetona; y éteres tal como éter de dietilo y tetrahidrofurano . Los preferidos son acetato de butilo, tolueno, cloruro de metileno, acetonitrilo, clorobenceno, nitrobenceno, y N, N-dimetilformamida . Los solventes pueden ser empleados solos o en combinación.
El solvente puede ser empleado en la reacción utilizando el agente de halogenación en una cantidad de, preferiblemente 0.01 a 10 litros, más preferiblemente de 0.1 a 2 litros, por una mol del compuesto de hidroxipirimidina . La cantidad puede variar dependiendo de la homogeneidad y dispersabilidad de la mezcla de reacción. El solvente puede ser empleado en la reacción utilizando el cloruro de sulfonilo o anhídrido sulfónico en una cantidad de, preferiblemente 0.1 a 50 litros, más preferiblemente de 0.5 a 2 litros, por una mol del compuesto de hidroxipirimidina. La cantidad puede variar dependiendo de la homogeneidad y dispersabilidad de la mezcla de reacción . La reacción se puede llevar a cabo al hacer reaccionar el compuesto de hidroxipirimidina y el agente de halogenación, en un solvente con agitación bajo atmósfera inerte. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de, preferiblemente 0 a 200 °C, más preferiblemente de 50 a 120 °C. No existen limitaciones específicas con respecto a la presión que la circunda. La reacción se puede llevar a cabo al hacer reaccionar el compuesto de hidroxipirimidina y el haluro de sulfonilo o anhídrido de sulfonilo en un solvente con agitación bajo atmósfera inerte. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de, preferiblemente -30 a 200 °C, más preferiblemente de O a 50 °C. No existen limitaciones especificas con respecto a la presión que la circunda. El producto resultante de la reacción, que es, un compuesto de pirimidina 2-sustituida tal como un compuesto de cloropirimidina o un compuesto de sulfoniloxipirimidina, puede ser aislado y purificado de acuerdo a los procedimientos convencionales tal como destilación, cristalización, recristalización, y cromatografía de columna .
Etapa (VI) En la etapa (VI), el compuesto de pirimidina 2-sustituida tal como un compuesto de cloropirimidina o un compuesto de . sulfoniloxipirimidina preparado en la etapa (V) , se hace reaccionar con un compuesto de amina que tiene la fórmula (7 ) : en donde cada una de R1 y R2 es la misma como anteriormente. Ejemplos de los grupos de R1 y R2 incluyen un átomo de hidrógeno, grupos alquilo tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, y hexilo; grupos alquilsulfonilo tal como metanosulfonilo, y grupos arilsulfonilo tal como bencensulfonilo y p- toluensulfonilo. El compuesto de amina puede ser empleado en una cantidad de, preferiblemente 0.1 a 30 mol., más preferiblemente de 1 a 5 mol., por una mol. del compuesto de pirimidina 2-sustituida . La reacción preferiblemente se realiza en presencia de una base. Ejemplos de las bases son aquellos descritos anteriormente. La base puede ser preferiblemente empleada en una cantidad de, preferiblemente 0.1 a 30 mol., más preferiblemente de 1 a 5 mol., por una mol. del compuesto de pirimidina 2-sustituida. La reacción se puede realizar en presencia o ausencia de un solvente. No existen limitaciones especificas con respecto al solvente, hasta que el solvente no perturbe la reacción. Ejemplos de los solventes incluyen el agua; cetonas tal como acetona, metil etil cetona, y dietilcetona, éteres tal como éter de dietilo y tetrahidrofurano; ásteres tal como acetato de etilo, acetato de propilo, y acetato de butilo, nitrilos tal como acetonitrilo y propionitrilo; amidas tal como N, -dimetilformamida y N-metilpirrolidona; sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido, ureas tal como N,N-dimetilimidazolidinona . Las preferidas son acetona, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de butilo, acetonitrilo, N, N-dimetilformamida, y dimetilsulfóxido . Particularmente preferidos son el acetato de etilo, acetato de butilo y acetonitrilo. Los solventes pueden ser empleados solos o en combinación. El solvente puede ser empleado en una cantidad de, preferiblemente 0.01 a 100 litros, más preferiblemente de 0.5 a 5 litros, por una mol del compuesto de pirimidina 2-sustituída. La cantidad puede variar dependiendo de la homogeneidad y dispersabilidad de la mezcla de reacción. La reacción se puede conducir al hace reaccionar el compuesto de pirimidina 2-sustituída y el compuesto de amina en un solvente en presencia de una base con agitación bajo atmósfera de gas inerte. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de, preferiblemente -20 a 250 CC, más preferiblemente de 25 a 150°C. No existen limitaciones especificas con respecto a la presión que la circunda. La reacción se puede conducir en dos fases de líquido separadas en presencia de un catalizador de transferencia de fase. Ejemplos de los catalizadores de transferencia de fase incluyen cloruro de tetrametilamonio, bromuro de tetrametilamonio, fluoruro de tetraetilamonio, cloruro de tetraetilamonio, bromuro de tetraetilamonio, bromuro de tetrapropilamonio, yoduro de tetrapropilamonio, fluoruro de tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilaruonio, yoduro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrapentilamonio, bromuro de tetrahexilamonio, bromuro de tetraheptilamonio, bromuro de tetraoctilamonio, cloruro de bencildimetiltetradecilamonio, cloruro de benciltrietilamonio; cloruro de feniltrimetilamonio, yoduro de feniltrimetilamonio , y cloruro de hexadeciltrimetilamonio . Los preferidos son cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, yoduro de tetrabutilamonio, cloruro de benciltrietilamonio, y cloruro de hexadeciltrimetilamonio. Los más preferidos son bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de benciltrietilamonio, y cloruro de hexadeciltrimetilamonio. El catalizador de transferencia de fase puede ser empleado en una cantidad de 0.01 a 0.5 mol., preferiblemente de 0.05 a 0.2 mol., por una mol. del compuesto de pirimidina 2-sustituida , El producto resultante de la reacción, que es, un compuesto de 2- (N-metil-N-metanosulfonilamino) pirimidina de la fórmula (3) u otros compuestos de aminopirimidina de la fórmula (8), pueden ser aislados y purificados de acuerdo a procedimientos convencionales tal como destilación, cristalización, recristalización, o cromatogra ía de columna . La presente invención esta adicionalmente descrita por los siguientes ejemplos no limitativos.
[Ejemplo 1] Preparación de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-3, 4-2 ( 1H) -dihidropirimidinona En un matraz de vidrio de 500mL de volumen, equipado con un agitador, un termómetro y un condensador de reflujo, se colocaron 28.8 g (0.2 mol.) de isobutirilacetato de metilo, 24.8 g (0.2 mol) de 4-fluorobenzaldehído, 21.0 g (0.35 mol) de urea, 200 mg (2 mol) de cloruro de cobre (I), 2 mL de ácido sulfúrico, y 200 mL de metanol. El contenido del matraz se calentó a 64-65°C durante 24 horas bajo reflujo con agitación, para llevar a cabo la reacción. Precipitó un producto cristalino. El producto cristalino se recolectó en un papel filtro y se lavó con metancl para obtener 49.7 g de 4- (4- luorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-3, 4-2 (1H) -dihidropirimidinona como un producto cristalino incoloro que tiene las características mencionadas enseguida.. La producción fue de 85% (basada en la cantidad del isobutirilacetato de metilo) . p.e.: 223-225°C UV Amax (CH3CN, nm) : 194.3, 278.6 IR (KBr, cm"1) : 3296, 3229, 3137, 2963, 1685, 1629, 1504, 1225, 1097. RMN-^ (DMS0-d6 , d (ppm) ) : 1.14 (6H, dd, J=6.8, 6.9Hz), 3.52 (3H, s), 4.0-4.2 (1H, m) , 5.15 (1H, d, J=3.4Hz), 7.1-7.2 (2H, m) , 7.2-7.3 (2H, m) , 7.76 (lh, d, J=3.2Hz), 8.91 (1H, s) - E RH: 292.1247 (valor teórico (C15Hi7 203 ( +) ) 292.1223) [Ejemplo 2] Preparación de 4- ( 4-fluorofenil ) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-3 , 4-2 ( 1H) -dihidropirimididona El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió excepto que se reemplazaron los 200 mg (2 mol.) de cloruro de cobre (I) con 5.41 g (20 mmol.) de cloruro de hierro (III) -hexahidratado. Se obtuvieron 35.6 g de 4-(4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-3, 4-2 (1H) -dihidropirimididona. La producción fue de 61% (basado en la cantidad del isobutirilaceto de metilo) .
[Ejemplo 3] Preparación de 4- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina. En un matraz de vidrio de 50 mL de volumen, equipado con un agitador y un termómetro se colocaron 11 mL (144 mmol.) de ácido nítrico (60-61%, sp.gr.: 1.38). Se adicionaron lentamente al ácido nítrico, a temperatura ambiente, 4.00 g (13.7 mmol.) de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-3, 4-2 (1H) -dihidropirimidinona, preparada de la misma manera que en el Ejemplo 1, y se sometió la mezcla a reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después que la reacción se completo, la mezcla de reacción se neutralizó al colocar la mezcla en 140 mL de una solución de carbonato hidrógeno de sodio, acuosa, saturada. La mezcla de reacción fue después extraída con acetato de etilo. La porción de líquido orgánico se separó y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir del tolueno. El producto cristalino se recolectó en un filtro y se lavó con tolueno para obtener 3.64 g de 4- ( -fluorofenil) -2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidi-na como un producto cristalino incoloro que tiene las características mencionadas enseguida. La producción fue de 92% (basada en la cantidad de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarboníl-3, 4-2 (1H) -dihidropirimidinona) . p.e.: 193°C (descomposición) UV Amax (CH3CN, nm) : 196.6, 243.2, 317.9 IR (KBr, cirf1) : 2991, 2887, 1717, 1653, 1589, 1433, 1280, 1223. RMN-LH (DMSO-d6 , d (ppm) ) : 1.23 (6H, d, J=6.8Hz), 3.0-3.2 (1H, m) , 3.56 (3H, s) , 7.3-7.4 (2H, m) , 7.5-7.6 (2H, m) , 12.25 (1H, ampl.). EMRH: 290.1054 (valor teórico (Ci5HisFN203 (M+) ) 290.1067 ) [Ejemplo 4] Preparación de 4- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina En un matraz de vidrio de 50 mL de volumen, equipado con un agitador y un termómetro se colocaron 2.92 g (10 mmol . ) de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-3, 4-2 (1H) -dihidropirimidinona preparada de la misma manera que en el Ejemplo 1 y 5 mL de ácido acético. A la mezcla se le adicionaron lentamente 3.74 mL (50 mmol.) de ácido nítrico (60-61%, sp. gr.: 1.38) . A la mezcla se le adicionaron además 0.07 g (1 mmol.) de nitrito de sodio, y la reacción se llevo a cabo durante una hora a temperatura ambiente.. Después de que la reacción se completó, la mezcla de reacción se neutralizó al colocar la mezcla en 50 mL de una solución de carbonato hidrógeno de sodio, acuosa, saturada. La mezcla de reacción se extrajo después con acetato de etilo. La porción liquida orgánica se separó y concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de tolueno. El producto cristalino se recolectó en un filtro y se lavó con tolueno para obtener 2.61 g de 4- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidi-na como un producto cristalino incoloro. La producción fue de 90% (basada en la cantidad de 4- (4~fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-3, 4-2 (1H) -dihidropirimidinona) .
[Ejemplo 5] Preparación de 4- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina En un matraz de vidrio de 200 mL de volumen, equipado con un agitador y un termómetro se colocaron 54.0 g (735 mmol.) de ácido nítrico (60-61%, sp. gr. : 1.38) . Al ácido nítrico se le adicionaron lentamente, a temperatura ambiente, 30.6 g (105 mmol.) de 4- ( 4-fluorofenil ) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-3, 4-2 (1H) -dihidropirimidinona) preparada de la misma manera que en el Ejemplo 1, y la mezcla se sometió a reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de que la reacción se completó, la mezcla de reacción se vació en 162 mL de agua. La mezcla acuosa se neutralizó al adicionar 61 g de una solución de hidrógeno de sodio, acuosa (48% en pese) para precipitar un producto cristalino. El producto cristalino se recolectó por filtración y se seco para obtener 27.6 g de 4- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpiri-midina como un producto cristalino incoloro. La producción fue de 91% (basada en la cantidad de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-3, 4-2 (1H) -dihidropirimidinona) .
[Ejemplo 6] Preparación de 4- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina En un matraz de vidrio de 2 L de volumen, equipado con un agitador y un termómetro se colocaron 323.3 g (3.09 mol.) de ácido nítrico (60-61%, sp. gr. : 1.38) . El ácido nítrico concentrado fue después enfriado a 10 °C. Al ácido nítrico se le adicionaron 2.36 g (34.2 mmol.) de nitrito de sodio y se le adicionaron además lentamente 100 g (342 mmol.) de 4- ( -fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-3 , -2 ( 1H) -dihidro-pirimidinona) preparada de la misma manera que en el Ejemplo 1. La mezcla se sometió a reacción durante 2 horas a una temperatura de 10-12 °C. Después de que la reacción se completó, se vaciaron 970 inL de agua en la mezcla de reacción. La mezcla acuosa se neutralizó después al adicionar 257 g de una solución de hidrógeno de sodio, acuosa (48% en peso) para precipitar un producto cristalino. El producto cristalino se recolectó por filtración y se seco para obtener 93.3 g de 4- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidi-na como un producto cristalino incoloro. La producción fue de 94% (basada en la cantidad de 4- ( 4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-3, 4-2 (1H) -dihidropirimidinona) . [Ejemplo 7] Preparación de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2- (N-metil-N-metanosulfonilamino) pirimidina En un matraz de vidrio de 200 mL de volumen, equipado con un agitador, un termómetro y un condensador de reflujo, se colocaron 5.81 g (20 mmol.) de 4- (4-fluorof nil) -2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidi-na, 3.59 g (26mmol.) de carbonato de potasio (disponible de Asahi Glass Works, Co., Ltd., Lot No. 1111632, distribución de tamaño de partícula: 75-250 µp?: 14%, paso 75 \im: 86%) , y 40 mL de acetato de butilo. A la mezcla se le adicionaron lentamente 4.19 g (22 mmol.) de cloruro de p-toluensulfonilo bajo agitación, y la reacción se llevo a cabo a 40°C durante 4 horas. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción enfriada se le adicionaron 2.84 g (26 mmol.) de N-metilmetanosulfonamida y 4.15 g (30 mmol.) de carbonato de potasio (como anteriormente) . Se calentó la mezcla a 110-125°C durante 2 horas bajo reflujo para llevar a cabo la reacción. Después de que la reacción se completó, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, A la mezcla enfriada se le adicionaron 25 mL de agua y 20 mL de acetona, y la porción liquida orgánica se separó. La porción liquida orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio, acuosa, saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La porción liquida orgánica seca se filtró y concentró bajo presión reducida. Se cristalizó el residuo a partir de heptano, para obtener 6.58 g de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2- (N-metil-N-raetanosulfonil-amino) pirimidina como un producto cristalino amarillo pálido. La producción fue de 86% (basada en la cantidad de 4- ( 4-fluorofenil) -2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina) .
[Ejemplo 8] Preparación de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2- (N-metil-N-metanosulfonilamino) pirimidina En un matraz de vidrio de 1000 mL de volumen, equipado con un agitador, un termómetro y un condensador de reflujo, se colocaron 50.0 g (172 mmol.) de 4- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidi-na, 20.8 g (189 mmol.) de t-pentóxido de sodio, y 344 mL de acetonitrilo, y la mezcla resultante se agitó a 0-10°C durante 30 minutos. A la mezcla se le adicionaron lentamente 36.1 g :(189 mmol.) de cloruro de p-toluensulfonilo, y se llevó a cabo la reacción durante 5 horas a temperatura ambiente. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 0-10 °C. A la mezcla de reacción enfriada se le adicionaron 28.2 g (258 mmol.) de N-metilmetanosulfonamida y 26.5 g (241 mmol.) de t-pentóxido de sodio. La mezcla se mantuvo a 0-10 °C durante una hora y después se calentó a 75~82°C durante 2 horas bajo reflujo, para llevar a cabo la reacción. Después de que la reacción se completó, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla enfriada se le adicionaron 344 mL de agua. La mezcla acuosa se enfrió a 0-10 °C y se agitó durante una hora, precipitando un producto cristalino. El producto cristalino se recolectó por filtración y se seco para obtener 45.3 g de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2- (N-metil-N-metanosulfonilamino) pirimidina como un producto cristalino amarillo pálido. La producción fue de 68% (basada en la cantidad de 4- ( 4-fluorofenil ) -2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpírimidina) .
[Ejemplo 9] Preparación de 4- ( -fluorofenil ) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2- (N-metil-N-metanosulfonilamino) pirimidina a partir de isobutirilacetato de metilo, 4-fluorobenzaldehido y urea 1) En un recipiente de reacción revestido de vidrio de 200 L de volumen, equipado con un agitador, un termómetro y un condensador de reflujo, se colocaron 24.4 kg (169 mol.) de isobutirilacetato de metilo, 20.0 kg (161 mol.) de 4-fluorobenzaldheído, 16.9 kg (282 mol.) de urea, 0.2 kg (2 mol.) de cloruro de cobre (I), 3.0 kg de ácido sulfúrico y 80.4 kg de rnetanol. Se calentó la mezcla a 64-66°C durante 20 horas bajo reflujo, para llevar a cabo la reacción. Después de que la reacción se completó, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, para precipitar un producto cristalino. El producto cristalino se recolectó en un filtro de papel y se lavó con metanol para obtener 43.4 kg de 4- (4-fluorofenil) ~6-isopropil-5-metoxicarbonil-3, 4-2 (1H) -dishidropirimidinona, como un producto cristalino incoloro. 2) En un recipiente de reacción revestido de vidrio de 200 L de volumen, equipado con un agitador y un termómetro, se colocaron 62.5 kg (615.6 mol.) de ácido 9 nítrico diluido y 0.5 kg (6.8 mol.) de nitrito de sodio. A la mezcla se le adicionaron lentamente, bajo enfriamiento, 20.0 kg (68.4 mmol.) de 4- (4-fluorofenil) -6~isopropil-5~ metoxicarbonil-3 , -2 ( 1H) -dihidropirimidinona, preparada como anteriormente. La mezcla resultante se sometió a reacción a una baja temperatura (10°C) . Después de que la reacción se completo, la mezcla de reacción se neutralizó por adición de una solución de metanol acuosa de hidróxido de sodio. Subsecuentemente, una solución de hidróxido de sodio, acuosa, se adicionó a la mezcla. La mezcla resultante se colocó bajo presión reducida para destilar metanol. Al residuo se le adicionaron 96.5 kg de acetona y 96.5 kg de agua. Después, el residuo acuoso se neutralizó al adicionar ácido acético para precipitar un producto cristalino. Se recolectó el producto cristalino en un papel filtro y se lavó con una mezcla de acetona/agua, para dar 17.9 kg de 4- (4-fluorofenil ) -2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpiri-midina. 3) En un recipiente de reacción revestido de vidrio de 200 L de volumen, equipado con un agitador, un termómetro y un condensador de reflujo, se colocaron .1.9 kg (62.0 mol.) de 4- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonil-pirimidina, preparada como anteriormente, 107.7 kg de acetato de butilo, 11.1 kg (80.3 mol.) de carbonato de potasio (disponible de Asahi Glass Works, Co., Ltd., Lote No. 1111632, distribución de tamaño de partícula: 75-250 µp?: 14%, paso de 75 µ?t?: 86%), y 12.9 kg (67.7 mol.) de cloruro de p-toluenosulfonilo . Se calentó la mezcla a 60°C durante 2 horas, para llevar a cabo la reacción. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla enfriada se le adicionaron 8.8 kg (80.6 mol.) de N-metilmetanosulfonamida y 12.9 kg (93.3 mol.) de carbonato de potasio, y la mezcla resultante se calentó a 122-125 °C durante 3 horas para llevar a cabo la reacción. Después de que la reacción se completó, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla enfriada se le adicionó acetona y agua, y la porción líquida orgánica se separó. Después la porción líquida orgánica, se lavó sucesivamente con una solución de hidróxido de sodio, acuosa (3% en peso) y una solución de cloruro de sodio acuosa, saturada. La porción líquida orgánica lavada se concentró bajo presión reducida. Se adicionaron alcohol isopropílico y agua al residuo, resultando la precipitación de un producto cristalino. El producto cristalino se filtró en un papel filtro y se lavó con alcohol isopropílico. El producto cristalino lavado y 85.7 kg de acetona se colocaron en un recipiente de reacción revestido de vidrio de 200 L de volumen, equipado con un agitador, un termómetro y un condensador de reflujo. La mezcla se agita a 50-55 "C, para disolver el producto cristalino en acetona. Lo insoluble se removió con un filtro de linea. Subsecuentemente, 58.3 kg de agua se adicionaron a la solución, para precipitar un producto cristalino. El producto cristalino se recolectó en un papel filtro y se lavó con una mezcla de acetona/agua, para dar 19.5 kg de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2- (N-metil-N-metanosulfonilamino) pirimidina .
[Ejemplo 10] Preparación de 2-cloro-4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina En un matraz de vidrio de 55 mL de volumen, equipado con un agitador, un termómetro y un condensador de reflujo, se colocaron 1.00 g (3.43 mmol.) de 4-(4-fluorofenil) -2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidi-na y 3.4 mL (3.7 mmol.) de oxicloruro de fósforo. La mezcla se calentó a 100-106°C durante 1.5 horas bajo reflujo, para llevar a cabo la reacción. Después de que la reacción se completo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se vació en una mezcla de hielo/agua. La mezcla acuosa resultante se neutralizó con una solución de carbonato hidrógeno de sodio, acuosa, saturada. La mezcla acuosa neutralizada se extrajo con acetato de etilo. La porción de acetato de etilo se separó, se lavó con una solución de cloruro de sodio anhidro, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La porción de acetato de etilo seca se filtró y concentró bajo presión reducida, para obtener 1.03 g de 2-cloro-4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina, como un producto cristalino incoloro que tiene las características mencionadas enseguida. La producción fue de 97% (basada en la cantidad de 4- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonil-pirimidina) . p.e.: 99-101°C UV Xmax (CH3CN, nm) : 194.7, 276.5 IR (KBr, cm"1) : 2980, 1728, 1542, 1508, 1227, 1086. RMN-1H (DMSO-d6 , d (ppm) ) : 1.33 (6H, d, J=6.8Hz), 3.1-3.2 (1H, m) , 3.76 (3H, s) , 7.15 (2H, t, J=8.5Hz), 7.6-7.7 (2H, m) . EMRH: 308.0695 (valor teórico (Ci5H14F 202 (M+) ) 308.0728 ) [Ejemplo 11] Preparación de 2-cloro-4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina En un matraz de vidrio de 25 mL de volumen, equipado con un agitador, un termómetro y un condensador de reflujo, se . colocaron 1.00 g (3.43 mmol.) de 4- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidi-na, 0.5 mL (3.9 mmol.) de cloruro de tionilo, 3.44 mL de tolueno, y 0.11 mL de N, N-dimetilformamida . La mezcla se calentó a 80 °C durante 3 horas, para llevar a cabo la reacción. Después de que la reacción se completo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se vació en una mezcla de hielo/agua. La mezcla acuosa resultante se neutralizó con una solución de carbonato hidrógeno de sodio, acuosa, saturada. La mezcla acuosa neutralizada se extrajo con acetato de etilo. La porción de acetato de etilo se separó, se lavó con una solución de cloruro de sodio, acuosa saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La porción de acetato de etilo seca se filtró y concentró bajo presión reducida, para obtener 0.80 g de 2-cloro-4- ( 4-fluorofenil) -6-isopropil~5-metoxicarbonilpirimidina, como un producto cristalino incoloro. La producción fue de 76% (basada en la cantidad de 4- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-6-isopropil-5-metox.icarbonilpirimidina) .
[Ejemplo 12] Preparación de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2- (N-metil-N-metanosulfonilamino) pirimidina En un matraz de vidrio de 25 mL de volumen, equipado con un agitador, un termómetro y un condensaidor de reflujo, se colocaron 546 mg (5 mmol . ) de N-metilmetanosulfonamida, 551 mg (5 mmol.) de t-pentóxido de sodio, 10 mL de acetonitrilo, y 309 mg (1 mmol.) de 2-cloro-4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina . La mezcla se calentó a 81-82°C durante 3 horas bajo reflujo, para llevar a cabo la reacción. Después de que la reacción se completo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla enfriada se le adicionaron 10 mL de agua, y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. La porción de acetato de etilo se separó, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La porción de acetato de etilo seca se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo de purificó por cromatografía de columna de gel gel de sílice (columna: Wako Gel C-200, eluyente: hexano/acetato de etilo (2:1, proporción en volumen)). Se obtuvieron 339 mg de 4- ( 4-fluorofenil ) -6-isopropil~5-metoxicarbonil-2- (N-metil-N-metanosulfonilamino) pirimidina . La producción fue de 89% (basada en la cantidad de 2-cloro-4- (4-fluoro enil) -6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina) .
[Ejemplo 13] Preparación de 4- ( 4-fluorofenil ) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-metanosulfoniloxipirimidina En un matraz de vidrio de 100 mL de volumen, se colocaron 10.0 g (34.4 mmol . ) de 4- ( -fluoro enil ) -2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina, 5.22 g (58.5 mmol.) de trietílamina, y 34 mL de acetonitrilo . La mezcla en el matraz se enfrió a 0-5 °C en un baño de hielo. A la mezcla enfriada se le adicionó lentamente 5.12 g (44.7 mmol.) de cloruro de metanosulfonilo, y la mezcla resultante se sometió a reacción a 20-25 °C durante 2 horas. Después de que la reacción se completo, a la mezcla de reacción se le adicionaron 60 mL de agua. La mezcla de reacción acuosa se extrajo con tolueno y la porción de tolueno se separó. La porción de tolueno se lavó con una solución de cloruro de sodio, acuosa, saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla seca se filtro y concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de metanol, para dar 11.3 g de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicar-bonil-2-metanosulfoniloxipirimidina como un producto cristalino incoloro que tiene las características mencionadas enseguida. La producción fue de 89% (basada en la cantidad de 4- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina) . p.e.: 110-111°C Amax (CH3CN, nm) : 193.7, 276.8 IR (KBr, cm"1) : 2980, 1724, 1562, 1391, 1250, 1175, 1079, 971. RMN-1H (CDC13, 6(ppm)) : 1.33 (6H, d, J=6.6Hz), 3.20 (1H, m) , 3.60 (3H, s), .7.1-7.2 (2H, s), 7.6-7.8 (2H, m) . EMRH: 368.0842 (valor teórico (Ci5Hi7FN205S (M+) ) 368.0892 ) [Ejemplo 14] Preparación de 4- (4-fluorofenil) -6~isopropil-5-metoxicarbonil-2- (p-toluenosulfoniloxi) pirimidina En un matraz de vidrio de 200 mL de volumen, se colocaron 27.6 g (95.1 mmol.) de 4- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina, 12.5 g (123 mmol.) de trietilamina, y 95 mL de acetonitrilo . La mezcla del matraz se enfrió a 0-5°C en un baño de hielo. A la mezcla enfriada se le adicionaron lentamente 20.0 g (105 mmol.) de cloruro de p-toluenosulfonilo, y la mezcla resultante se sometió a reacción a 20-25°C durante una hora. Después de que la reacción se completó, a la mezcla de reacción se le adicionaron 95 mL de agua. La mezcla de reacción acuosa se extrajo con tolueno y la porción de tolueno se separó. La porción de tolueno se lavó con una solución de cloruro de sodio, acuosa, saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla seca se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de metanol, para dar 35.9 g de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil~2- (p-toluenosulfoniloxi ) pirimidi-na como un producto cristalino incoloro que tiene las características mencionadas enseguida. La producción fue de 85% (basada en la cantidad de 4- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina) . p.e.: 94-96°C UV Amax (CH3CN, nm) : 194.9, 275.2 IR (KBr, cm"1) : 2961, 1734, 1539, 1389, 1352, 1247, 1090, 980. RMN-:H (CDC13, d (ppm) ) : 1.23 (6H, d, J=6.8Hz), 2.45 (3H, s) , 3.0-3.2 (1H, m) , 3.74 J8.5Hz). EMRH: 444.1155 (valor teórico (C32H21FN205S (M+) ) 444.1194) [Ejemplo 15] Preparación de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxícarbonil-2 -bencensulfoniloxipirimidina Los procedimientos del ejemplo 13 se repitieron excepto que el cloruro de p-toluensulfonilo se reemplazo con 18.5 g (105 mmol . ) de cloruro de bencensulfonilo . Se obtuvieron 39.3 g de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-bencensulfoniloxipirimidina como un producto cristalino amarillo pálido que tiene las características mencionadas enseguida. La producción fue de 96% (basada en la cantidad de 4- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina) . RMN-1H (CDC13, 5(ppm)) : 1.21 (6H, d, J=6.4Hz; , 3.0-3.M1H, m) , 3.73 (3H, s) , 7.1-7.2 (2H, m) , 7.5-7.7 (5H, m) , 8.1-8.2 (2H, m) .
[Ejemplo 16] Preparación de 4- ( 4-fluorofenil) -6-isopropil~5-metoxicarbonil-2- (2,4, 6-trimetilbencensulfoniloxi ) pirimidina Los procedimientos del ejemplo 13 se repitieron excepto que el cloruro de p-toluensulfonilo se reemplazo con 23.0 g (105 mmol.) de cloruro de 2,4,6-trimetilbencensulfonilo. Se obtuvieron 37.7 g de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2- (2,4, 6-trimetilbencensulfoniloxi ) pirimidina como un producto cristalino amarillo pálido que tiene las características mencionadas enseguida. La producción fue de 84% (basada en la cantidad de 4- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina) . RMN-1!! (CDCI3, 5(ppm)) : 1.17 (6H, d, J=6.8Hz), 2.34(3H, s), 2.67 (6H, s), 3.0-3.1 (1H, m) , 3.73 (3H, s), 7.00 (2H, s), 7.0-7.2 (2H, m) , 7.4-7.5 (2H, m) .
[Ejemplo 17] Preparación de 4- (4~fluorofenil ) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2- (2-, 4, 6-triisopropilbencensulfoniloxi ) piri-midina Los procedimientos del ejemplo 13 se repitieron excepto que el cloruro de p-toluensulfonilo se reemplazo con 31.8 g (105 mmol.) de cloruro de 2, 4, 6-triisopropilbencensulfonilo . Se obtuvieron 47.1 g de 4- ( 4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2- (2, 4, 6-triisopropilbencensulfo-niloxi) pirimidina como un producto cristalino amarillo pálido que tiene las características mencionadas enseguida. La producción fue de 89% (basada en la cantidad de 4-{4-fluorofenil) -2-hidroxi- 6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidi-na) . RMN-1!! (CDCI3, 5(ppm)) : 1.12 (6H, d, J=6.6Hz), 1.19(12H, d J=6.8Hz), 1.27 (6H, d, J=7.1Hz), 2.8-2.95 (1H, m) , 2.95-3.1 (1H, m) , 3.73(3H, s) , 4.1-4.3 (2H, m) , 7.0-7.1 (2H, m), 7.20 (2H, s) , 7.4-7.5 (2H, m) .
[Ejemplo 18] Preparación de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2- (p-metoxibencensulfoniloxi ) pirimidina Los procedimientos del ejemplo 13 se repitieron excepto que el cloruro de p-toluensulfonilo se reemplazo con 21.7 g (105 mmol.) de cloruro de p-metoxibencensulfonilo . Se obtuvieron 39.9 g de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2- (p-metoxibencensulfoniloxi ) pirimidina como un producto cristalino incoloro que tiene las características mencionadas enseguida. La producción fue de 91% (basada en la cantidad de 4- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina) . RMN-1H (CDCI3, d(???a)): 1.25 (6H, d, J=6.8Hz), 3.0-3.2(1H, m) , 3.74 (3H, s) , 3.88 (3H, s) , 6.99 (2H, dd, J=2.0, 9.0Hz), 7.0-7.2 (2H, m) , 7.5-7.7 (2H, m) , 8.07 (2H, dd, J=2.2, 9.0Hz).
[Ejemplo 19] Preparación de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2- (p-clorobencensulfoniloxi) pirimidina Los procedimientos del ejemplo 13 se repitieron excepto que el cloruro de p-toluensulfonilo se reemplazo con 22.2 g (105 mmol.) de cloruro de p-clorobencensulfonilo . Se obtuvieron 39.9 g de 4- ( 4- luorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2- (p-clorobencensulfoniloxi ) irimidina como un producto cristalino incoloro que tiene las características mencionadas enseguida. La producción fue de 89% (basada en la cantidad de 4- (4- luorofenil) -2-hidroxi-6-isopropil-5-m toxicarbonilpirimidina) . RMN-1H (CDCI3, d(??p ): 1.23 (6H, d, J=6.6Hz), 3.0-3.2 (1H, m) , 3.74 (3H, s), 7.1-7.2 (2H, m) , 7.5-7.7. (4H, m) , 8.0-8.1 (2H, m) .
[Ejemplo 20] Preparación de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2- (2-nitrobencensulfoniloxi) pirimidina Los procedimientos del ejemplo 13 se repitieron excepto que el cloruro de p-toluensulfonilo se reemplazo con 23.3 g (105 mmol.) de cloruro de 2-nitrobencensulfonilo . Se obtuvieron 28.0 g de 4~ (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil~2- (2-nitrobencensulfoniloxi) piri-midina como un producto cristalino opaco que tiene las características mencionadas enseguida. La producción fue de 62% (basada en la cantidad de 4- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonil-pirimidina ) . RMN-^ (CDCI3, d(??p ): 1.17 (6H, d, J=6.8Hz), 3.0-3.2(1H, m) , 3.75 (3H, s), 7.1-7.2 (2H, m) , 7.5-7.6 (2H, m) , 7.7-8.0 (3H, m) , 8.33 (1H, dd, J=1.7, 8.1Hz).
[Ejemplo 21] Preparación de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2- (N-metil-N-metanosulfonilamino) irimidina En un matraz de vidrio de 25 mL de volumen, equipado con un agitador, un termómetro y un condensador de reflujo, se colocaron 196 mg (1.8 mmol . ) de N-metilmetanosulfonamida, 198 mg (1.8 mmol.) de t-pentóxido de sodio, 7.5 mL de acetonitrilo, y 667 mg (1.5 mmol.) de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2- (p-toluensulfo-niloxi) pirimidina. La mezcla se calentó a 81-82°C durante 1.5 horas bajo reflujo, para llevar a cabo la reacción. Después de que la reacción se completo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla enfriada se le adicionaron 10 mL de agua, y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. La porción de acetato de etilo se separó, y secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La porción de acetato de etilo seca se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice (columna: Wako Gel C-200, eluyente: hexano/acetato de etilo (2:1, proporción de volumen)) . Se obtuvieron 428 mg de 4-(4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2- (N-metil-N-metanosulfonilamino) pirimidina . La producción fue de 75% (basado en la cantidad de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2- (p-toluensulfoniloxi) pirimidina) .
[Ejemplo 22] Preparación de (2-amino-4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina En un matraz de vidrio de 25 mL de volumen, equipado con un agitador, un termómetro y una entrada de gas, se colocaron bajo enfriamiento en hielo 1.00 g (2.71 mmol. ) de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-metanosul-foniloxipirimidina y 8.1 mL de tetrahidrofurano . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas bajo una atmósfera de amonio gaseoso, para llevar a cabo la reacción. Después de que la reacción se completo, se adicionaron 10 mL de agua a la mezcla de reacción. Después, la mezcla acuosa se sometió a extracción con tolueno. La porción de tolueno se separó, se lavó con una solución de cloruro de sodio, acuosa, saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La porción de tolueno seca se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice (columna: Wako Gel C-2'00, eluyente: hexano/acetato de etilo (2:1, proporción de volumen)) . Se obtuvieron 0.63 g de 2-amino-4- ( 4-fluorofenil ) -6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidina. La producción fue de 80% (basado en la cantidad de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-metansulfoniloxipirimidina) .
[Ejemplo 23] Preparación de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-N-metilaminopirimidina En un matraz de vidrio de 50 mL de volumen, equipado con un agitador, un termómetro y un embudo de goteo, se colocaron 6.00 g (16.3 mmol.) de 4-(4-fluorofenil ) -6-ísopropil-5-metoxicarboni1-2-metanosulfoniloxipirimidina . Dentro del matraz se dejaron gotear bajo enfriamiento con hielo, 5.06 g (65.2 mmol.) de solución de metilamina al 40%, acuosa. La mezcla resultante se agitó durante una hora a la misma temperatura para llevar a cabo la reacción. Después de que la reacción se completo, se adicionaron 16 mL de agua a la mezcla de reacción. Después, la mezcla acuosa se sometió a extracción con tolueno. La porción de tolueno se separó, se lavó con una solución de cloruro de sodio, acuosa, saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La porción de tolueno seca se filtró y concentró bajo presión reducida para dar 4.81 g de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-N-metilaminopirimidina . La producción fue de 97% (basado en la cantidad de 4- ( -fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-metanosulfoniloxipirimidina) .
[Ejemplo 24] Preparación de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-trifluorometanosulfoniloxipirimidina En un matraz de vidrio de 300 mL de volumen, equipado con un agitador, un termómetro y un condensador de reflujo, se colocaron 8.7 g (30.0 mmol.) de 4-(4- fluorofenil) -2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimi-dina, 3.0 g (30.0 mmol . ) de trietilamina, y 150 mL de tolueno. La mezcla en el matraz se enfrió a 0°C en un baño de hielo. A la mezcla enfriada se le adicionaron lentamente 8.46 g (30 mmol.) de anhídrido trifluorometanosulfónico, y la mezcla resultante se sometió a reacción durante 3 horas a la misma temperatura. Después de que la reacción se completo, a la mezcla de reacción se le adicionaron 90 mL de agua. A partir de la mezcla de reacción, acuosa, se separó una porción líquida orgánica. La porción líquida orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice (columna: Wako Gel C-200, eluyente: hexano/acetato de etilo (8:2, proporción de volumen)). Se obtuvieron 8.46 g de 4-(4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-trifluorometanosulfoniloxipirimidina que tiene las características mencionadas enseguida, como un aceite incoloro. La producción fue de 74% (basado en la cantidad de 4- (4-fluorofenil) -2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpi imidi-na) . IR (KBr, cm"1) : 3421, 2978, 1737, 1570, 1429, 1222, 1136, 973, 851. RMN-1H (CDC13, 5(ppm)): 1.33 (6H, d, J=6.6H?), 3.1-3.2 (1H, m) , 3.80 (3H, s), 7.1-7.2 (2H, m) , 7.7-7.8 (2H, m) . EMRH: 422.0585 (valor teórico (C16H14F4N205S (M+) ) 422.0560 ) [Ejemplo 25] Preparación de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-trifluorometanosulfoniloxipirimidina En un matraz de vidrio de 300 mL de volumen, equipado con un agitador, un termómetro y un condensador de reflujo, se colocaron 2.9 g (10.0 mmol.) de 4- (4-fluorofenil ) -2-hidroxi-6-isopropil-5-metoxicarbonilpirimidi-na, 1.7 g (16.8 mmol.) de trietilamina, y 50 mL de tolueno. La mezcla en el matraz se enfrió a 0°C en un baño de hielo. A la mezcla enfriada se le adicionaron lentamente 2.4 g (14.1 mmol.) de cloruro de trifluorometanosulfonilo, y la mezcla resultante se sometió a reacción durante 3 horas a la misma temperatura. Después de que la reacción se completo, a la mezcla de reacción se le adicionaron 30 mL de agua. A partir de la mezcla de reacción, acuosa, se separó una porción liquida orgánica. La porción liquida orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice (columna: Wako Gel C-200, eluyente: hexano/acetato de etilo (8:2, proporción de volumen)) . Se obtuvieron 2.8 g de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-trifluorometanosulfoniloxipirimidina que tiene las características mencionadas enseguida, como un aceite incoloro. La producción fue de 66% (basado en la cantidad de 4- (4- fluorofenil) -2-hidroxi-6-isopropil~5-metoxicarbonilpirimidi-na) .
[Ejemplo 26] Preparación de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2- (N-metil-N-metanosulfonilamino) pirimidina En un matraz de vidrio de 50 rrtL de volumen, equipado con un agitador, un termómetro y un condensador de reflujo, se colocaron 3.0 g (7.0 mmol.) de 4-(4-fluorofenil) -6-isopropil~5-metoxicarbonil-2-trifluorometano-sulf niloxipirimidina, 1.45 g (10.5 mmol.) de carbonato de potasio (disponible de ako Junyaku Co., Ltd., grado especial), y 14 mL de acetato de butilo. La mezcla se calentó a 122-125°C durante 3 horas bajo reflujo, para llevar a cabo la reacción. Después de que la reacción se completo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le adicionaron 10 mL de agua y 7 mL de acetona, y se separó la porción liquida orgánica. La porción liquida orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio, acuosa, saturada y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice (columna: Wako Gel C-200, eluyente: hexano/acetato de etilo (5:1, proporción de volumen)) . Se obtuvieron 2.1 g de 4-(4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2- (N-metil-N-meta-nosulfonilamino) pirimidina como un producto cristalino blanco. La producción fue de 78% (basado en la cantidad de 4- ( 4-fluorofenil) ~6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-trifluorometanosulfoniloxipirimidina) .
[Ejemplo 27] Preparación de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2- (N-metil-N-metanosulfonilamino) pirimidina En un matraz de vidrio de 50 mL de volumen, equipado con un agitador, un termómetro y un condensador de reflujo, se colocaron 1.1 g (2.5 mmol.) de 4-(4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil~2- (p-toluensulfo-niloxi) pirimidina, 0.55 g (5.0 mmol.) de N-metilmetanosulfonamida, 0.69 g (5.0 mmol.) de carbonato de potasio (disponible de Ako Junyaku Co., Ltd., grado especial), 0.32 g (1.0 mmol.) de bromuro de tetrabutilamonio, 20 mL de tolueno y 5 mL de agua. La mezcla se calentó a 85 °C durante 28 horas bajo reflujo, para llevar a cabo la reacción. Después de que la reacción se completo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le adicionaron 10 mL de agua y 1 mL de acetona, y se separó la porción liquida orgánica. La porción liquida orgánica se analizó por medio de cromatografía de líquido de alta resolución. Se confirmó que se produjeron 0.6 g de 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2-(N-metil-N-meta-nosulfonilamino) pirimidina . La producción fue de 63% (basado en la cantidad de 4- ( 4-fluorofenil) -6-isopropil-5-metoxicarbonil-2- (p-toluensulfoniloxi) pirimidi-na) .
[Utilidad Industrial] El compuesto de pirimidina, particularmente, el compuesto de 2- (N-metil-N-metanosulfonilamino) pirimidina, preparado mediante la invención, es de valor corno un compuesto intermediario para la producción de un agente de reducción de colesterol (agente de HMG-CoA reductasa). El compuesto de la fórmula (3) puede ser convertido a un inhibidor de HMG-CoA reductasa por el proceso descrito en la Publicación de la Solicitud de Patente Europea No. 0521471, Bioor. Med. Chem., 5 437 (1997) y la Solicitud de Patente Internacional No. WO 00/49014. Las descripciones de estas referencias están incorporadas en la presente como referencia, para demostrar como un compuesto de fórmula (3) o fórmula (8), puede ser convertido a un inhibidor de HMG CoA reductasa, en particular, rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como calcio de rosuvastatina.

Claims (38)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un proceso para preparar un compuesto de 2- (N-metil-N-metanosulfonilamino) pirimidina que tiene la :;órmula (3) : en la cual R es un grupo hidrocarbilo, que comprende las etapas de: hacer reaccionar un compuesto de hidroxipirimidina que tiene la fórmula (1) : en la cual R es la misma como anteriormente, con un haluro de sulfonilo orgánico que tiene la fórmula (2) : R'S02X (2) en la cual R' es un grupo hidrocarbilo y X es un átomo de halógeno, o un anhídrido sulfónico orgánico que tiene la fórmula (2a) : (R'S02)20 (2a) en la cual R' tiene el mismo significado como anteriormente, y hacer reaccionar el producto de reacción resultante con N-metil-N-metanosulfonamida .
  2. 2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde tanto la reacción del compuesto de hidroxipirimidina con el haluro de sulfonilo orgánico o el anhidrido sulfónico orgánico como la reacción del producto resultante con N-metil-Nmetanosulfonamida, se realizan en presencia de una base.
  3. 3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de hidroxipirimidina se prepara por oxidación del compuesto de dihidropirimidinona que tiene la fórmula (4) : en donde R es la misma como se definió en la reivindicación 1.
  4. 4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el compuesto de dihidropirimidinona se oxida utilizando ácido nítrico.
  5. 5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el compuesto de dihidropirimidinona se prepara al hacer reaccionar un éster de butirilacetato que tiene la fórmula (5) : en la cual R es la misma como se definió en la reivindicación 1, con 4-fluorobenzaldehído y urea, en presencia de un compuesto protónico y una sal de metal.
  6. 6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el compuesto protónico es un ácido protónico.
  7. 7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el ácido protónico es ácido sulfúrico.
  8. 8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la sal de metal es cloruro de cobre (I) .
  9. 9. Un compuesto de hidroxipirimidina que tiene la fórmula (1) : en la cual R es un grupo hidrocarbilo .
  10. 10. El compuesto de hidroxipirimidina de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R es un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalqu:_lo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilalquilo que tiene una porción alquilo de 1-3 átomos de carbono, o un grupo arilo.
  11. 11. Un método para preparar el compuesto de hidroxipirimidina de acuerdo con la reivindicación 9, el cual comprende oxidar un compuesto de dihidropirimidinona que tiene la fórmula (4) : en donde R es un grupo hidrocarbilo.
  12. 12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el compuesto de dihidropirimidinona es oxidado utilizando ácido nítrico. "
  13. 13. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el compuesto de dihidropirimidinona es preparado al hacer reaccionar un éster de isobutirilacetato que tiene la fórmula ( 5) : en la cual R es la misma como se definió en la reivindicación 11, con 4-fluorobenzaldehído y urea, en presencia de un compuesto protónico y una sal de metal.
  14. 14. El método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el compuesto protónico es un ácido protónico.
  15. 15. El método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el ácido protónico es ácido sulfúrico.
  16. 16. El método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la sal de metal es cloruro de cobre (I) .
  17. 17. Un compuesto de dihidropirimidinona que tiene la fórmula (4) : en donde R es un grupo hidrocarbilo .
  18. 18. El compuesto de hidroxipirimidinona de acuerdo con la reivindicación 17, en donde R es un grupo alqu lo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalqu^lo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilalquilo que tiene una porción alquilo de 1-3 átomos de carbono, o un grupo arilo.
  19. 19. Un método para preparar el compuesto de dihidropirimidinona de acuerdo con la reivindicación 17, el cual comprende hacer reaccionar un éster de isobutiril-acetato que tiene la fórmula (5) : en la cual R es la misma como se definió en la reivindicación 17, con 4-fluorobenzaldeh do y urea, en presencia de un compuesto protónico y una sal de metal.
  20. 20. El método de acuerdo con la reivindicación en donde el compuesto protónico es un ácido protónico.
  21. 21. El método de acuerdo con la reivindicación en donde el ácido protónico es ácido sulfúrico.
  22. 22. El método de acuerdo con la reivindicación en donde la sal de metal es cloruro de cobre (I) .
  23. 23. Un método para preparar un compuesto aminopirimidina que tiene la fórmula (8): en donde R es un grupo hidrocarbilo, y cada una de R1 y R2 independientemente es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilsulfonilo, o un grupo arilsul onilo, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de pirimidina 2-sustituida que tiene la fórmula (6) : en donde R es la misma como se definió anteriormente un átomo de halógeno o un grupo sulfoniloxi orgánico compuesto de amina que tiene la fórmula (7): en donde cada una de R1 y R2 es la misma como se definió anteriormente .
  24. 24. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde R1 es metilo y R2 es metanosulfonilo .
  25. 25. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la reacción del compuesto de pirimidina 2-sustituida con el compuesto de amina se realiza en presencia de una base.
  26. 26. Un compuesto de halogenopirimidina que tiene la fórmula (9) : en donde R es un grupo hidrocarbilo , y Hal es un átomo de halógeno.
  27. 27. El compuesto de halogenopirimidina de acuerdo con la reivindicación 26, en donde R es un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalqu^lo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilalquilo que tiene una porción alquilo de 1-3 átomos de carbono, o un grupo arilo.
  28. 28. El compuesto de halogenopirimidina de acuerdo con la reivindicación 26, en donde Hal es un átomo de cloro.
  29. 29. Un método para preparar el compuesto de halogenopirimidina de acuerdo con la reivindicación 26, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de hidroxipi-rimidina que tiene la fórmula en donde R es un grupo hidrocarbilo, con un agente de halogenación .
  30. 30. El método de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el agente de halogenación es oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo.
  31. 31. ''Un compuesto de sulfoniloxipirimidina orgánico que tiene la fórmula (10) : en donde cada una de R y R' , independientemente, es un grupo hidrocarbilo.
  32. 32. El compuesto de sulfoniloxipirimidina orgánico de acuerdo con la reivindicación 31, en donde cada una de R y R', independientemente, es un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilalquilo que tiene una porción alquilo de 1-3 átomos de carbono, o un grupo arilo.
  33. 33. Un método para preparar el compuesto de sulfoniloxipirimidina de acuerdo con la reivindicación 31, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de hidroxipiri idina que tiene la fórmula (1) : en donde R es un grupo hidrocarbilo, con un nal aro de sulfonilo orgánico que tiene la fórmula (2) : R'S02X (2) en donde R1 es un grupo hidrocarbilo, y X es un átomo de halógeno, o un anhídrido sulfónico orgánico que tiene la fórmula (2a) : (R'SO2)20 (2a) en la cual R* tiene el mismo significado como anteriormente.
  34. 34. Un proceso para preparar un compuesto de 2- (N- metil-Nmetanosulfonilamino) pirimidina que tiene la fórmula (3) : en la cual R es un grupo hidrocarbilo, el cual comprende las etapas de: (I) hacer reaccionar un éster de isobutirilacetato de la siguiente fórmula (5) : en donde R es un grupo hidrocarbilo, con un 4-fluorobenzaldehído y urea, en presencia de un compuesto protónico y una sal de metal; (II) oxidar el producto de reacción de la etapa (I) ; (III) hacer reaccionar el producto de oxidación de la etapa. (II) con un haluro de sulfonilo orgánico que tiene la fórmula (2) : R'S02X (2) en la cual R' es un grupo hidrocarbilo, y X es un átomo de halógeno, o un anhídrido sulfónico orgánico que tiene la fórmula (2a) : (R'S02)20 (2a) en la cual R' tiene el mismo significado como anteriormente; y (IV) hacer reaccionar el producto de reacción de la etapa (III) con N-metil-N-metanosul onamída .
  35. 35. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R' es un grupo arilo sustituido o insustituido .
  36. 36. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, seguido por la conversión del compuesto de fórmula (3) a rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misra .
  37. 37. El proceso de acuerdo con la reivindicación 34, seguido por la conversión del compuesto de la fórmula (3) a rosuvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  38. 38. El método de acuerdo con la reivindicación 23, seguido por la conversión del compuesto de la fórmula (8) a un inhibidor de HMG CoA reductasa.
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