CZ299566B6

CZ299566B6 - Zpusob výroby simvastatinu

Info

Publication number: CZ299566B6
Application number: CZ20080099A
Authority: CZ
Inventors: Taoka@Naoaki; Inoue@Kenji
Original assignee: Kaneka Corporation
Priority date: 1998-12-10
Filing date: 1999-12-10
Publication date: 2008-09-03
Also published as: CA2320163A1; DE69922348D1; EP1055671A4; CN1493570A; CA2320163C; EP1055671A1; EP1055671B1; EP1533308B1; CN1122029C; CN1226296C; JP5048709B2; DE69922348T2; CZ299522B6; US6331641B1; ES2234323T3; JP4440476B2; WO2000034264A1; HUP0103021A3; EP1533308A3; ATE283849T1

Abstract

Zpusob výroby simvastatinu, který nalézá široké uplatnení jako inhibitor HMG-CoA reduktázy, který zahrnuje deacylaci lovastatinu anorganickou zásadoua sekundárním nebo terciárním alkoholem a podrobení vzniklého diolu obsahujícího laktonovou skupinuselektivnímu ochránení ketalovou nebo acetalovou chránicí skupinou, acylaci a odštepení chránicí skupiny spojené s laktonizací za vzniku simvastatinu.

Description

Způsob výroby simvastatinu, který nalézá široké uplatnění jako inhibitor HMG-CoA reduktázy, který zahrnuje deacylaci lovastatinu anorganickou zásadou a sekundárním nebo terciárním alkoholem a podrobení vzniklého diolu obsahujícího laktonovou skupinu selektivnímu ochránění ketalovou nebo acetalovou chránící skupinou, acylaci a odštěpení chránící skupiny spojené s laktonizaci za vzniku simvastatinu.

CZ 291566 B6

Způsob výroby simvastatinu

Oblast techniky

Předmětný vynález se týká způsobu výroby simvastatinu, který zahrnuje deacylaci lovastatinu anorganickou zásadou a sekundárním nebo terciárním alkoholem za vzniku diolu obsahujícího laktonovou skupinu, který je postupně selektivně ochráněn ketalovou nebo acetalovou chránící skupinou, acylován a laktonizován odstraněním chránící skupiny. Je známo, že simvastatin je io sloučenina, kterou je možné použít jako inhibitor HMG-CoA reduktázy.

Dosavadní stav techniky

Skupina dosud známých technologií výroby simvastatinu zahrnuje, mimo jiné, (1) způsob zahrnující hydrolýzu lovastatinu hydroxidem lithným, laktonizaci za vzniku diolu obsahujícího laktonovou skupinu, selektivní silylaci terc-butyldimethylsilanem (TBDS), acylaci a desilylaci, který byl popsán v patentu Spojených států amerických US 4 444 784, (2) způsob, který zahrnuje přímou methylaci draselné soli lovastatinu, který byl popsán v patentu Spojených států americ20 kých US 4 582 915 a (3) způsob, který zahrnuje přímou methylaci monoalkylamidu lovastatinu, který byl popsán v patentu Spojených států amerických US 4 820 850.

Hydrolýzu ve výše uvedeném způsobu (1) je třeba provádět při vysoké teplotě a po dlouhou dobu, takže jak výtěžek, tak produktivita tohoto způsobu je nízká. Dále je tento způsob kompli25 kován tím, že stupeň selektivní silylace a následující stupně nejsou dostatečně selektivní, takže není dosahováno požadovaného celkového výtěžku produktu. Při shora uvedeném způsobu (2) zůstává v reakční směsi přítomna část nezreagovaného výchozího lovastatinu, takže je produkt třeba přečistit poměrně komplikovaným způsobem. V případě uvedeného způsobu (3) je třeba reakci provádět při mimořádně nízké teplotě. Aby bylo tedy možné výše uvedené způsoby používat v komerčním měřítku, je třeba ve všech případech provést výrazná zlepšení.

Podstata vynálezu

Při zkoumání možnosti výroby simvastatinu, která by probíhala s vysokou účinností a bez použití nákladných činidel za relativně mírných podmínek, byl nalezen nový způsob, který zahrnuje deacylaci lovastatinu anorganickou zásadou a sekundárním nebo terciárním alkoholem, selektivní chránění vzniklého diolu obsahujícího laktonovou skupinu ketalovou nebo acetalovou chrániči skupinu, acylaci a stupeň, ve kterém dochází k souběžnému odštěpení chránící skupiny a laktoni40 zaci za vzniku simvastatinu. Uvedený způsob výroby simvastatinu je předmětem tohoto vynálezu.

Předmětný vynález se tedy týká způsobu výroby simvastatinu vzorce 6,

CZ 291566 B6 který zahrnuje reakci lovastatinu vzorce 1 s anorganickou zásadou a sekundárním nebo terciárním alkoholem za vzniku triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce 2

postupné okyselení a laktonizaci triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce 2 za vzniku diolu obsahujícího laktonovou skupinu vzorce 3;

reakci triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce 2 nebo diolu obsahujícího laktonovou skupinu vzorce 3 s kyselinou a sloučeninou obecného vzorce (RO)₂CR'R², kde

R je nižší alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku;

-2CZ 291566 B6

R¹ a R² mohou být stejné nebo různé a jsou atomy vodíku, nižší alkylové skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo arylové skupiny nebo aralkylové skupiny, které mohou být substituované, nebo

R¹ a R² spolu mohou být na svých volných koncích spojené a mohou tak tvořit kruh za vzniku derivátů triolu obsahujícího karboxylovou skupinu obecného vzorce 4

(4), ve kterém R, R¹ a R² mají shora uvedený význam, ío reakci derivátu triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce 4 s 2,2-dimethylbutyrylchloridem za vzniku derivátu simvastatinu obecného vzorce 5;

<5>, ve kterém R, R¹ a R² mají shora uvedený význam;

a rekci derivátu simvastatinu vzorce 5 s kyselinou v protickém rozpouštědle za vzniku simvastatinu vzorce 6.

Předmětný vynález se dále týká způsobu výroby diolu obsahujícího laktonovou skupinu vzorce 3, který zahrnuje reakci lovastatinu vzorce 1 s anorganickou zásadou a sekundárním nebo terciár20 ním alkoholem za vzniku triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce 2, postupné okyselení a laktonizaci triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce 2 za vzniku diolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce 2 za vzniku diolu obsahujícího laktonovou skupinu vzorce 3.

Předmětný vynález se dále týká způsobu výroby derivátu triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce 4,

-3 CZ 291566 B6 který zahrnuje reakci triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce 2 nebo diolu obsahujícího laktonovou skupinu vzorce 3 se sloučeninou obecného vzorce (RO)₂CR'R², ve které R, R¹ a R²mají shora uvedený význam, za vzniku derivátu triolu obsahujícího karboxyalovou skupinu vzorce 4 .

Předmětný vynález se dále týká způsobu výroby derivátu simvastatinu vzorce 5, který zahrnuje reakci derivátu triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce 4 s 2,2-dimethylbutyrylchloridem za vzniku derivátu simvastatinu vzorce 5.

Předmětný vynález se dále týká způsobu výroby simvastatinu, který zahrnuje reakci derivátu simvastatinu vzorce 5 s protickým rozpouštědlem a kyselinou za vzniku simvastatinu vzorce 6.

Konečně se předmětný vynález týká derivátu triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce 4 a derivátu simvastatinu vzorce 5.

Lovastatin, jehož vzorec byl výše uveden pod číslem 1, a který se používá jako výchozí sloučenina při způsobu výroby podle předmětného vynálezu, je možné vyrábět způsobem popsaným v patentu Spojených států amerických US 4 444 784, který zahrnuje fermentaci kmene mikro20 organismů náležejícího do rodu Aspargillus.

Nový způsob výroby podle předmětného vynálezu zahrnuje deacylací lovastatinu vzorce 1 anorganickou zásadou a sekundárním nebo terciárním alkoholem a laktonizaci získané deacylované sloučeniny za vzniku diolu obsahujícího laktonovou skupinu vzorce 3, selektivní chránění ketalovou nebo acetalovou chránící skupinou, acylací a odštěpení chránící skupiny spojené s laktonizaci za vzniku simvastatinu shora uvedeného vzorce 6, přičemž celý tento proces probíhá s vysokou účinností ajeho podrobný popis je uveden v následujících odstavcích.

Nejprve je lovastatin vzorce 1 ponechán reagovat s anorganickou zásadou a sekundárním nebo terciárním alkoholem za vzniku triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce 2. Konkrétně reaguje lovastatin vzorce 1 s anorganickou zásadou v přítomnosti rozpouštědla, kterým je sekundární nebo terciární alkohol, v inertní atmosféře, jako je dusíková atmosféra, za vzniku triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce 2. Reakce probíhá při teplotě 60 až 100 °C po dobu 1 až 60 hodin.

Uvedeným sekundárním nebo terciárním alkoholem je výhodně sekundární nebo terciární alkohol, ve kterém uhlovodíkovou část tvoří alkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku. Skupina takovýchto alkoholů zahrnuje sekundární alkoholy, jako je isopropylalkohol, sek-butylalkohol a cyklohexanol, a terciární alkoholy, jako je terc-butylalkohol, bez jakéhokoli omezení na uvedené příklady. Výhodně se používá isopropylalkohol nebo terc-butylalkohol.

Skupina shora uvedených anorganických zásad zahrnuje hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný atd.; a alkoxidy alkalických kovů, jako je terc-butoxid draselný, isopropoxid sodný atd., bez jakéhokoli omezení na uvedené příklady.

Výhodněji se používá hydroxid draselný. Uvedená anorganická zásada se obvykle používá v množství od 1 do 10 molámích ekvivalentů lovastatinu vzorce 1.

Dále je získaný triol obsahující karboxylovou skupinu vzorce 2 okyselen a laktonizován za vzniku diolu obsahujícího laktonovou skupinu vzorce 3. Konkrétně je reakční směs získaná při shora popsané reakci zahuštěna při sníženém tlaku a zbytek je okyselen anorganickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková a kyselina sírová, a extrahován organickým rozpouštědlem. Zahuštěním extraktu při sníženém tlaku je získán okyselený triol obsahující karboxylovou skupinu vzorce 2, k jehož laktonizaci dochází zahříváním v organickém rozpouštědle pod zpětným chladičem (refluxováním), přičemž vzniklý produkt je ponechán vykrystalizovat z organického roz-4CZ 291566 B6 pouštědla. Krystalický produkt je poté ze směsi odfiltrován a usušen, čímž se získá diol obsahující laktonovou skupinu vzorce 3. Obvykle výhodně nedochází k izolaci triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce 2, ale tento triol je podroben laktonizační reakci ve formě koncentrátu shora popsané okyselené reakční směsi.

Skupina organických rozpouštědel používaných pro zahřívání pod zpětným chladičem (refluxování) zahrnuje mj. toluen, hexan, ethylacetát a isopropylacetát, bez jakéhokoli omezení na uvedené příklady. Skupina organických rozpouštědel používaných pro krystalizací zahrnuje mj. toluen, hexan, ethylacetát a isopropylacetát, opět bez jakéhokoli omezení na uvedené příklady.

Dále dochází v organickém rozpouštědle k reakci triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce 2 nebo diolu obsahujícího laktonovou skupinu vzorce 3 s kyselinou a ketalem nebo acetalem za vzniku derivátu triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce 4. Reakce probíhá při teplotě od 20 do 60 °C po dobu 1 až 10 hodin.

Obecným vzorcem (RO)₂CR’R² zvěděného ketalu nebo acetalu se rozumí dialkoxyketal nebo acetalu se rozumí dialkoxyketal nebo acetal. V uvedeném obecném vzorci představuje R nižší alkylovou skupinu obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, jako je methylová skupina ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina atd., přičemž výhodně je R methylová skupina. Substituenty R¹ a R² mohou být stejné nebo různé a každý z nich představuje atom vodíku; nižší alkylovou skupinu obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, terc-butylovou skupinu atd.; arylovou skupinu, která může být substituována, jako je fenylová skupina, p-chlorfenylová skupina atd.; nebo aralkylovou skupinu, jako je benzylová skupina, p-chlorbenzylová skupina atd., nebo substituenty R¹ a R² spolu mohou být svými volnými konci spojeny a tvořit kruh. Výhodně oba substituenty R¹ a R² představují methylovou skupinu. Ketal nebo acetal by měl teoretický být používán v ekvimolámím množství k diolu obsahujícímu laktonovou skupinu vzorce 3, ale ve skutečnosti se používá v množství od 1 do 10 molámích ekvivalentů.

Jako příklad výše uvedené kyseliny je možné uvést kyselinu p-toluensulfonovou, methansulfonovou kyselinu, kamforsulfonovou kyselinu, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu chlorovodíkovou nebo kyselinu sírovou, přičemž všechny tyto kyseliny fungují v reakční směsi jako katalyzátory a používají se v množství od 0,01 do 1 molámího ekvivalentu diolu obsahujícího laktonovou skupinu vzorce 3.

Výše uvedeným organickým rozpouštědlem by mělo být takové rozpouštědlo, které nemá nepříznivé účinky na průběh reakce a zároveň je vybráno ze skupiny zahrnující například methylenchlorid, aceton, toluen, hexan, ethylacetát, methylterc-butylether, atd., bez jakéhokoli omeze40 ní na uvedené příklady.

Po skončení reakce je obvykle reakční směs neutralizována zásadou, jako je pyridin, a zahuštěna při sníženém tlaku, přičemž se získává produkt, kterým je derivát triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce 4.

Tento derivát triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce 4 dále reaguje s 2,2-dimethylbutyrylchloridem v přítomnosti organické zásady a terciárního aminu za vzniku derivátu simvastatinu vzorce 5. Reakce probíhá při teplotě do 40 do 120 °C po dobu 1 až 100 hodin.

Uvedená organická zásada je vybrána ze skupiny zahrnující, mimo jiné, pyridin, 2-pikotin, 3pikolin a 4-pikolin, bez jakéhokoli omezení na tento výčet. Shora uvedený terciární amin je vybrán ze skupiny zahrnující 4-dimethylaminopyridin, 4-pyrrolidinopyridin apod., bez omezení na uvedené příklady. Tyto sloučeniny se používají v množství od 10 do 60 mol, respektive od 0,091 do 1 mol, vztaženo na derivát triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce 4.

-5CZ 291566 B6

Takto získaná reakční směs se zahušťuje při sníženém tlaku a následně je naředěná organickým rozpouštědlem, jako je ethylacetát, promyta kyselinou a nakonec znovu zahuštěn při sníženém tlaku, čímž je získán derivát simvastatinu vzorce 5.

Poslední stupněm je reakce tohoto derivátu simvastatinu vzorce 5 s kyselým katalyzátorem a protickým rozpouštědlem výhodně malým množstvím vody, v organickém rozpouštědle, přičemž dochází k přeměně tohoto derivátu na simvastatin vzorce 6. Reakce probíhá při teplotě od 20 do 60 °C po dobu 1 až 10 hodin.

ío Uvedený kyselý katalyzátor je vybrán ze skupiny zahrnujícím, mimo jiné, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, methansulfonovou kyselinu, kamforsulfonovou kyselinu a kyselinu trifluoroctovou, bez omezení na uvedený výčet, přičemž tento kyselý katalyzátor se používá v množství od 0,01 do 1 mol na mol derivátu simvastatinu vzorce 5.

Objem použité vody se pohybuje od 1 do 100 procent objemu použitého organického rozpouštědla.

Shora uvedené organické rozpouštědlo je vybrané ze skupiny zahrnující acetonitril, tetrahydrofuran (THF), methanol apod., bez omezení na tyto příklady.

Druh shora uvedeného protického rozpouštědla rovněž není nikterak omezen, takže toto protické rozpouštědlo může být vybráno ze skupiny zahrnující vedle vody i methanol, ethanol, n-propanol, isopropylalkohol atd.

Po zahuštění získané reakční směsi při sníženém tlaku dochází postupně ke krystalizaci zbytku z organického rozpouštědla, jako je cyklohexan, odfiltrování vzniklých krystalů ajejich sušení, čímž je získán simvastatin vzorce 6.

Příklady provedená vynálezu

Následující příklady jsou zde uvedeny za účelem dalšího vysvětlení předmětného vynálezu by jakkoli omezovaly jeho rozsah.

V následujících příkladech (konkrétně v příkladech 7, 8 a 9) byl kvalitativní a kvantitativní obsah triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce 2 a/nebo diolu obsahujícího laktonovou skupinu vzorce 3 stanovován pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie za následujících podmínek (nastavení parametrů A).

Nastavení parametrů A

Přístroj: LC-10A, výrobce Shimadzu Corporation

Kolona: Kolona ODS, výrobce Nakalai-Tesque, náplň Cosmosil 5C18-AR-300

Eluční soustava: Acetonitril/0,1 % vodný roztok kyseliny fosforečné v poměru 100 objemových dílů/50 objemových dílů Průtok: 1,5 mililitru/minutu

Detekce: UV detekce pracující při vlnové délce 238 nanometrů

Teplota: 45 °C

Kvantitativní obsah sloučenin vzorců 3, 4, 5 a 6 odvozených od triolu obsahujícího karboxylovou 50 skupinu byl stanoven pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie za následujících podmínek (nastavení parametrů B).

Nastavení parametrů B

Přístroj: LC-10A, výrobce Shimadzu Corporation

-6CZ 291566 B6

Kolona: Kolona ODS, výrobce Nakalai-Tesque, Náplň Cosmosil 5C18-AR-300

Eluční soustava: Acetonitri 1/0,1 % vodný roztok kyseliny fosforečné v poměru 150 objemových dílů/50 objemových dílům Průtok: 1,0 mililimetr/minutu

Detekce: UV detektor pracující při vlnové délce 238 nanometrů

Teplota: 45 °C

Příklad 1 ío Diol obsahující laktonovou skupinu vzorce 3

K roztoku 7,92 gramu hydroxidu draselného (KOH) ve 300 mililitrech terc-butylalkoholu bylo přidáno 8,09 gramu (20 milimol) lovastatinu a tato směs byla 30 minut míchána při teplotě místnosti v argonové atmosféře. Poté byla zvýšena teplota a směs byla 4 hodiny míchána a refluxována. Výsledná reakční směs byla zahuštěna při sníženém tlaku, naředěna vodou, okyselena kyselinou fosforečnou na pH 3,5 a extrahována ethylacetátem. Získaný extrakt byl opět při sníženém tlaku zahuštěn a byl získán hnědý olej, který byl následně rozpuštěn v 200 mililitrech isopropylacetátu. Ke vzniklému roztoku bylo přidáno 65 mikrolitrů (1 milimol) methansulfonové kyseliny a následně byl zahuštěn při sníženém tlaku na přibližně 1/5 svého původního objemu.

Tento zbytek byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, ochlazen na teplotu -20 °C a míchán. Vzniklá suspenze byla přefiltrována a pevné podíly byly sušeny ve vakuu. Byla získána bílá krystalická látka, jejíž analýzou bylo zjištěno, že se jedná o požadovaný produkt.

Příklad 2

2,2-Dimethyl-6(R)-(2-(8_(S)-hydroxy-2(S),6(R)-dimethyl-l,2,6,7,8a(R)-hexahydronaftyll(S))ethyl)—4(R)— (methyloxykarbonyl)methyl-l,3-dioxan (sloučenina vzorce 4)

K roztoku 1,62 gramu (5 milimol) diolu obsahujícího laktonovou skupinu v 25 mililitrech methylenchloridu bylo přidáno 3,69 mililitru (30 milimol) 2,2-dimethoxypropanu a 48 miligramů (0,25 milimol) p-toluensulfonové kyseliny a vzniklá reakční směs byla 1 hodinu míchána při teplotě místnosti v argonové atmosféře. Reakční směs byla zneutralizována pyridinem, zahuštěna při sníženém tlaku a získaný koncentrát byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu. Byl získán čirý olej, jehož analýzou bylo zjištěno, že se jedná o požadovaný produkt.

NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ: 0,89 (d, 3H), 1,1-1,9 (m, 16H), 1,2 (d, 3H), 2,2-2,6 (m, 5H), 3,65 (s, 3H), 3,85 (m, IH), 4,2 (m, IH), 4,3 (m, IH), 5,5 (Bt, IH), 5,78 (dd, IH), 6,0 (d, IH).

Příklad 3

2,2-Dimethyl-6(R)-(2-(8-(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S)-6(R)-dimethyl-l,2,6,7,8,8a(R)hexahydronaftyl-l(S)ethyl-4(R)—(methyloxykarbonyl)methy 1-1,3-dioxan (sloučenina vzorce 5)

K roztoku 1,96 gramu (5 milimol) 2,2-dimethyl-6(R)-(2-(8-(S)-hydroxy-2(S),6(R)-dimethyl45 1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaftyl-l (S))ethyl)-4(R)-methyloxykarbonyl)methyl-l ,3-dioxanu v 16,2 mililitru (40 milimol) pyridinu bylo přidáno 122 miligramů (1 milimol) 4-dimethylaminopyridinu a 2,69 gramu (20 milimol) 2,2-dimethylbutyrylchloridu a vzniklá směs byla 6 hodin míchána při teplotě 100 °C. Směs byla zahuštěna při sníženém tlaku a naředěna ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta 10 procentním vodným roztokem kyseliny citrónové a zahuštěna při sníženém tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu. Byl získán čirý olej, jehož analýzou bylo zjištěno, že se jedná o požadovaný produktu.

-7CZ 291566 B6

NMR (CDC1₃, 400 MHz) δ: 0,88 (t, 3H), 0,89 (d, 3H), 1,08 (d, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,12 (s, 3H),

1,2-1,7 (m, 11H), 1,35 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,88-2,6 (m, 5H), 3,65 (s, 3H), 3,7 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 5,5 (bt, 1H), 5,78 (dd, 1H), 6,0 (d, 1H).

Příklad 4

Simvastatin (sloučenina vzorce 6)

K roztoku 2,45 gramu (5 milimolů) 2,2-dimethyl-6(R)-(2-(8-(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)10 2(S),6(R)-dimethyl-l,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaftyl-l(S))-dimethyl-l,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaftyl-l(S))ethyl)-4(R)-(methyloxykarbonyl)methyl-l,3-dioxanu ve 45 mililitrech acetonitrilu bylo přidáno 5 mililitrů 1 N kyseliny chlorovodíkové a směs byla 4 hodiny míchána při teplotě místnosti. Reakční směs byla zahuštěna při sníženém tlaku, extrahována cyklohexanem a zahuštěním extraktu došlo kjeho krystalizací. Vzniklá suspenze byla přefdtrována a pevné podíly byly sušeny ve vakuu. Byla získána bílá krystalická látka, jejíž analýzou bylo zjištěno, že se jedná o požadovaný produkt.

Příklad 5

Diol obsahující laktonovou skupinu (sloučenina vzorce 3)

K roztoku 7,92 gramu hydroxidu draselného (KOH) ve 100 mililitrech isopropylalkoholu bylo přidáno 8,09 gramu (20 milimol) lovastatinu a tato směs byla 30 minut míchána při teplotě místnosti v argonové atmosféře. Poté byla zvýšena teplota a směs byla 4 hodiny míchána a refluxována. Výsledná reakční směs byla zahuštěna při sníženém tlaku, naředěna vodou, okyselena kyselinou fosforečnou na pH 3,5 a extrahována 200 mililitry isopropylacetátu. K extraktu bylo přidáno 65 mikrolitrů (1 milimol) methansulfonové kyseliny a následně byla směs zahuštěna při sníženém tlaku na přibližně 1/5 svého původního objemu. Zbytek byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a ochlazením na teplotu -20 °C byl ponechán zkrystalizovat. Vzniklá suspenze byl přefdtrována a pevné podíly byly sušeny ve vakuu. Byla získána bílá krystalická látka, jejíž analýzou bylo zjištěno, že se jedná o požadovaný produkt.

Příklad 6

Simvastatin (sloučenina vzorce 6)

K roztoku (5 milimol) bílých krystalů diolu obsahujícího laktonovou skupinu, jejichž příprava byla popsána v příkladu 5, ve 25 mililitrech methylenchloridu bylo přidáno 3,69 mililitru (30 milimol) 2,2-dimethoxypropanu a 48 miligramů (0,25 milimolů) p-toluensulfonové kyseliny a směs byla 1 hodinu míchána při teplotě místnosti v argonové atmosféře. K této reakční směsi byl před jejím zahuštěním při sníženém tlaku přidán pyridin.

K roztoku zbytku, který byl získán v předcházejícím stupni, v 16,2 mililitru (40 millimolech) pyridinu bylo přidáno 122 miligramů (1 milimol) 4-dimethylaminopyridinu a 2,69 gramu (20 mi45 limol) 2,2-dimethylbutyrylchloridu a vzniklá směs byla 6 hodin míchána při teplotě 100 °C. Směs byla zahuštěna při sníženém tlaku a naředěna ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta lOprocentmím vodným roztokem kyseliny citrónové a zahuštěna při sníženém tlaku.

K roztoku tak získaného zbytku ve 45 mililitrech acetonitrilu bylo přidáno 5 mililitrů IN kyseliny chlorovodíkové a směs byla míchána 4 hodiny při teplotě místnosti, zahuštěna při sníženém tlaku a extrahována cyklohexanem. Zahuštěním extraktu došlo kjeho krystalizaci, vzniklá suspenze byla přefiltrována a pevné podíly byly sušeny ve vakuu. Byla získána bílá krystalická látka, jejíž analýzou bylo zjištěno, že se jedná o požadovaný produkt.

-8CZ 291566 B6

Příklad 7

2.2- Dimethyl-6(R)-(2-(8-(S)-hydroxy-2(S),6(R)-dimethyl-l,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaftyl5 1 (S))ethyl)-4(R)-(methyloxykarbonyl)methyl-l ,3-dioxan (sloučenina vzorce 4)

Bylo deacylováno 8,09 gramu (20 milimol) lovastatinu za stejných podmínek jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že jako rozpouštědlo byl použit 2-propanol, a okyselením kyselinou fosforečnou byl připraven vodný roztok. Produkt, kterým byl triol obsahující karboxylovou skupinu, byl ío z tohoto vodného roztoku extrahován toluenem a získaný toluenový extrakt, jehož hmotnost byla

305 gramů, byl zahuštěn při sníženém tlaku na přibližně 1/3 svého původního množství, takže byly odstraněny zbytky vody přítomné v tomto extraktu. Poté bylo k takto zahuštěnému extraktu přidáno 12,5 gramu (120 milimol) 2,2-dimethoxypropanu. Výsledná směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. Jednu hodinu od počátku rekce byl ze směsi odebrán vzorek, který byl analyzován vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), aby se potvrdilo, že došlo k vytvoření požadovaného derivátu triolu obsahujícího karboxylovou skupinu (sloučeniny vzorce 4) v minimálně 90 procentním výtěžku. Reakční směs byla neutralizována pyridinem, naředěna vodou a míchána, aby došlo k extrakci pyridiniové soli p-toluensulfonové kyseliny, methanolu a acetonu, vznikajících jako vedlejší produkty, do vodné fáze. Oddělený toluenový roztok byl při sníženém tlaku zahuštěn, čímž došlo k odstranění vody a zbytkového dimethoxypropanu přítomných v tomto roztoku, a bylo získáno 80,1 gramu toluenového roztoku požadovaného derivátu triolu obsahujícího karboxylovou skupinu (sloučeniny vzorce 4).

Příklad 8

2.2- Dimethyl-6(R)-(2-(8-(S)-{2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(R)-dimethyl-l,2,6,7,8,8a (R)hexahydronaftyl-l(S))ethyl)-4(R)-(methyloxykarbonyl)methyl-l ,3-dioxan (sloučenina vzorce 5)

Ke 40,0 gramům toluenového roztoku derivátu triolu obsahujícího karboxylovou skupinu (sloučeniny vzorce 4), získaného v příkladu 7, bylo přidáno 15,8 gramu (2000 milimol) pyridinu, 122 miligramů (1 milimol) 4-dimethylaminopyridinu a 5,38 gramu (40 milimol) 2,2-dimethylbutyrylchloridu a vzniklá směs byla 6 hodin míchána při teplotě 100 °C. Po šesti hodinách od zahájení reakce byla část reakční směsi kvantifikována vysokoúčinnou kapalinovou chromato35 grafií (HPLC), aby se potvrdil vznik požadovaného derivátu simvastatinu (sloučeniny vzorce 5) s alespoň 70 procentním stupněm konverze. Po osmi hodinách od počátku reakce byla ke směsi přidána voda a směs byla míchána další tři hodiny při teplotě místnosti, aby došlo k rozložení zbývajícího chloridu kyseliny na odpovídající karboxylovou kyselinu. Tento vodný roztok byl oddělen, čímž došlo k odstranění ve vodě rozpustných nečistot, včetně uvedené karboxylové kyseliny a pyridinu. Zbylý organický roztok byl dále třikrát promyt vodou a bylo získáno 42 gramů toluenového roztoku požadované sloučeniny (sloučeniny vzorce 5), který obsahoval do 1 procenta zbytkového pyridinu.

Příklad 9

Simvastatin (sloučenina vzorce 6)

K 20 gramům toluenového roztoku derivátu simvastatinu (sloučeniny vzorce 5) získaného v příkladu 8 bylo přidáno 20 mililitrů 1 N kyseliny chlorovodíkové a směs byla intenzivně míchána při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. Po deseti hodinách bylo chromatografií na tenké vrstvě (TLC) potvrzeno, že výchozí derivát simvastatinu (sloučenina vzorce 5) v podstatě zcela zreagoval a po přidání 200 mililitrů toluenu byla oddělena vodná vrstva. Organická vrstva byla postupně promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Poté bylo ke směsi

-9CZ 291566 B6 přidáno 38 miligramů (0,2 milimol) p-toluensulfonové kyseliny a zahříváním a refluxováním v dusíkové atmosféře byla zahájena laktonizační reakce. Po šesti hodinách byla odebrána část reakční směsi, která byla analyzována vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií. Výsledky této analýzy ukázaly, že požadovaný simvastatin vznikl se stupněm konverze minimálně 95 procent.

Po ochlazení byla k reakční směsi přidána voda, kterou byla směs zároveň za míchání promyta. Toluenová fáze byla zahušťována do okamžiku, kdy došlo k oddělení krystalů simvastatinu ze směsi. V okamžiku, kdy byl zaznamenán počátek krystalizace, byla směs ochlazena na teplotu 5 °C a vakuovou filtrací byl ze směsi připomínající suspenzí oddělen pevný materiál, který byl promyt toluenem a sušen ve vakuu při teplotě 50 °C. Analýzou tohoto usušeného produktu ío vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií bylo zjištěno, že se jedná o simvastatin, jehož čistota byla 93 procent.

Podle způsobu výroby, který je předmětem tohoto vynálezu, je možné z lovastatinu vyrobit s vysokou účinností simvastatin, který nachází široké uplatnění jako inhibitor HMG-CoA reduktázy.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Způsob výroby derivátu triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce 4 (4),

25 kde

R je nižší alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku;

30 R¹ a R² spolu mohou být na svých volných koncích spojené a mohou tak tvořit kruh, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce 2

-10CZ 291566 B6 (2), nebo diolu obsahujícího laktonovou skupinu vzorce 3 (3), s kyselinou a sloučeninou obecného vzorce (RO)₂CR'R², kde substituenty R, R¹ a R² mají shora uvedený význam, za vzniku triolu obsahujícího karboxylovou skupinu vzorce 4.

2. Způsob výroby derivátu simvastatinu vzorce 5 (5),

15 kde

R je nižší alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku;

R¹ a R² mohou být stejné nebo různé ajsou atomy vodíku, nižší alkylové skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, nebo arylové skupiny nebo aralkylové skupiny, které mohou být substituované, nebo

-11 CZ 291566 B6