HU228303B1 - Eljárás 2-amino-4-(4-fluorfenil)-6-alkil-pirimidin-5-karboxilát-származékok elõállítására - Google Patents
Eljárás 2-amino-4-(4-fluorfenil)-6-alkil-pirimidin-5-karboxilát-származékok elõállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU228303B1 HU228303B1 HU0202006A HUP0202006A HU228303B1 HU 228303 B1 HU228303 B1 HU 228303B1 HU 0202006 A HU0202006 A HU 0202006A HU P0202006 A HUP0202006 A HU P0202006A HU 228303 B1 HU228303 B1 HU 228303B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- alkyl
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 38
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- -1 2-amino-4- (4-fluorophenyl) -6-isopropylpyridine-5-carboxylic acid Chemical compound 0.000 claims description 20
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 16
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 8
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 7
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 7
- AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1 AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UXBCHKIZBUCCHD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[amino-(4-fluorophenyl)methylidene]-4-methyl-3-oxopentanoate Chemical compound COC(=O)C(C(=O)C(C)C)=C(N)C1=CC=C(F)C=C1 UXBCHKIZBUCCHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Natural products N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC=C1C#N GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CWVONUMJRUZWAX-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 CWVONUMJRUZWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 58
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 40
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 11
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LZMAQYXBFYTTTM-UHFFFAOYSA-N n-cyano-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound N#CN(C)S(C)(=O)=O LZMAQYXBFYTTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(C)(=O)=O UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N cyanogen chloride Chemical compound ClC#N QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MJBWDEQAUQTVKK-IAGOWNOFSA-N aflatoxin M1 Chemical compound C=1([C@]2(O)C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O MJBWDEQAUQTVKK-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ALIOTQKCOLLPGP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C1=NC(N)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C(O)=O ALIOTQKCOLLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [Na+].CCC(C)(C)[O-] CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- GEZMEIHVFSWOCA-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(F)C=C1 GEZMEIHVFSWOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOSMHBDKKKMIEF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(diethylamino)-6-diethylazaniumylidenexanthen-9-yl]-5-[3-[3-[4-(1-methylindol-3-yl)-2,5-dioxopyrrol-3-yl]indol-1-yl]propylsulfamoyl]benzenesulfonate Chemical compound C1=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC3=CC(N(CC)CC)=CC=C3C(C=3C(=CC(=CC=3)S(=O)(=O)NCCCN3C4=CC=CC=C4C(C=4C(NC(=O)C=4C=4C5=CC=CC=C5N(C)C=4)=O)=C3)S([O-])(=O)=O)=C21 DOSMHBDKKKMIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHDOPXQMNJDYDK-UHFFFAOYSA-N 2-oxononanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(=O)C(O)=O SHDOPXQMNJDYDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000985284 Leuciscus idus Species 0.000 description 1
- 239000005590 Oxyfluorfen Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005583 Pyrin Human genes 0.000 description 1
- 108010059278 Pyrin Proteins 0.000 description 1
- 101100409194 Rattus norvegicus Ppargc1b gene Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOCVOPQNSIJBAN-UHFFFAOYSA-N [C-]#N.I Chemical compound [C-]#N.I KOCVOPQNSIJBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;potassium Chemical compound [K].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UFQITTHZCDMLIQ-UHFFFAOYSA-N acetyl 4-fluorobenzoate Chemical compound CC(=O)OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 UFQITTHZCDMLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N cyanogen fluoride Chemical compound FC#N CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical class CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N monoethyl amine Natural products CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQAGDCZPBKZIOS-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-cyanomethanesulfonamide Chemical compound CCCCN(C#N)S(C)(=O)=O VQAGDCZPBKZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWEVLNFORKGIOH-UHFFFAOYSA-N n-cyano-n-hexylmethanesulfonamide Chemical compound CCCCCCN(C#N)S(C)(=O)=O KWEVLNFORKGIOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBLLROIEWFDLLB-UHFFFAOYSA-N n-cyano-n-pentylmethanesulfonamide Chemical compound CCCCCN(C#N)S(C)(=O)=O FBLLROIEWFDLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical group 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [K+].CCC(C)(C)[O-] ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CN=CN=C1 IIVUJUOJERNGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229910021336 sodium silicide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrabromide Chemical compound Br[Ti](Br)(Br)Br UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XROWMBWRMNHXMF-UHFFFAOYSA-J titanium tetrafluoride Chemical compound [F-].[F-].[F-].[F-].[Ti+4] XROWMBWRMNHXMF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ELJÁRÁS 2-AMlNO-4»<4-F'HJÖRFENIL)-ő-ALKIL-PIRIMIDIN-S-KARBOXÍLÁT-SZÁRMAZÉROK ELŐÁLLÍTÁSÁRA
A találmány az (I) általános képletű vegyületek új eljárással történő előállítására vonatkozik.
Az (1) általános képletű vegyületek gyógyhatású anyagok, például HMö-Co A reduktáz Inhibitorok előállításának fontos köztitermékei. Az (!) általános képletű vegyületek előállítását a szakirodalomban. ismertették (JP-A 06 256318 számú japán szabadalmi leírás és Watanabe, M'. és munkatársai: Rioorg. M-ed. Chem. 5 2, 437-444 (1997)}.
A JP-A 06 256318 számú japán szabadalmi leírásban ismertetett eljárás hátránya, hogy három lépesre van szükség a
2--amino-4-(4-fluorfenil)~6-izopropil-pirimtdín-5-karbonsav előállításához.
Watanabe, M. és munkatársai az etil-4-(4-floo-rfes.il)-6-ízop.rop i 1 - 2 - ( N -m e t án s z u 1 f o ni 1 - N - m e 111 a m 1 η o) p .1 r i m i d I n - 5 - k a r boxilát előállítását ismertették [Bloorg. Med. Chem. 5/2. 437444 (1997)}. Ezen eljárás első lépésében p-íluorbenzaldehidet. alakítottak ál telítetlen ketoészterré etil-lzobntirilaeetát alkalmazásával, amelyet ezután a második lépésben S-metílizolíokarbamid-hidrögénsznlíáttai eikiokondenzáhak, ezután a harmadik lépésben dehldratáíták, így állították elő a megfelelő pirlmídin-származékot A negyedik lépésben azután ezt m-klór-perbenzoesav alkalmazásával oxidálták, igy állították elő a megfelelő szulfonilplrlmldiu-származékot, amelyet az ötödik lépésben rnetlianűnnal reagálíattak, ezután meiánszulfonílX ♦
-kloríddal. kezdtek. így állították elő a 4-(4-fluo'rfeníl)-6-izoprop 11-2 -(H-metánszulfonil-H-metil-amino)-pirImi din-5-karboxílátot.
Ezen. eljárás hátránya egyrészt, hegy több reakció-lépésre van szükség, másrészt, hegy a kívánt, termék csak gyenge kitermeléssel képződik.
Találmányunk célja az (I) általános képletű vegyületek iparilag jel alkalmazható gazdaságos eljárásának kidolgozása.
Ezt a célt a találmányunk szerinti új eljárással kívánjuk megvalósítani.
A találmányunk szerinti megoldásban az (I) általános képletü vegyüietet, a képletben
R jelentése hidrogénatom vagy ~SO2Rl általános képletű csoport;
Rl jelentése 1 -6 szénatoraes alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
RJ jelentése 1-6 szénatornos alkilcsoport;
R* jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; úgy állítjuk elő, hogy az
1, lépésben egy (11) általános képletű vegyüietet, a képletben R’’ és R* jelentése a tárgyi körben megadott, egy Lewis sav jelenlétében 4-fluorbenzcmjtríllel reagáltatjuk, így állítjuk elő a (ΙΠ) általános képletű vegyüietet, amelynek képletében R? és R' jelentése a fenti, és a
2. lépesben a (Ili) általános képletű vegyüietet egy (IV) általános képlet» vegyülettel, a képletben R és R2 jelentése a fenti, reagál-tatjuk, így állítjuk elő az (I) általános képietű vegyületet.
A leírásban 441-6 szénatomos alkilw kifejezésen 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot értünk, mint a metil-, etil-, propti-, izopropil-, hntíl·, tere-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy penülcsoport, ennek izomerei vagy hexilesoport és és ennek izomerei.
A (Π) általános képietű vegyüietek a kereskedelemben hozzáférhető szerves szintézis vegyüietek és a szakirodalomban ismert módon állíthatók elő [Chem. Bericbfe, 91, 759 (1958)] vagy. A 4-fíuorbenzonhn.l a kereskedelemben hozzáférhető szerves szintézis vegyüíet.
Az i. lépésben alkalmazott Lewis sav egy célszerűen megválasztott aprotíkus Lewis sav, mint az on-tetraklorid, títán-tetraklorid vagy az. alnmínium-klorid. Előnyösen ón-tetrakioridoí használunk.
Az 1. lépést célszerűen egy szerves oldószer jelenlétében végezzük. Az alkalmazott szerves oldószerek lehetnek példáid aromás szénhidrogének, klórozott aromás és alifás szénhidrogének. Az alkalmazott aromás szénhidrogének előnyösen toluol, benzol vagy xlíol. Az alkalmazott klórozott aromás szénhidrogén előnyösen .klórbenzol; az alkalmazott klórozott alifás szénhidrogén előnyösen 1,2-dÍklőretán. Különösen előnyösen toluolt vagy 1,2-dikloretánt használunk.
Az 1. lépésben a reakciót célszerűen -5 SC és 140 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 60 °C és 100 °C közötti hőmérs é k 1 e te n v é g e ζ z ű k.
* ♦ perc és 6 óra közötti reakcióidő elteltével hidrolízist hajtunk végre, majd a (Hí) általános képietű vegyületet ismert •eljárásokkal, például cxirakcíóval izolálhatjuk vagy izolálás nélkül közvetlenül használjuk fel a 2. lépésben.. A (Hl) általános képletö köztiíermékeí előnyösen izoláljuk..
A (JÍI) általános képletö vegyületek cisz- és transzizomerek lehetnek.
A 2. lépesben a (Hí) általános képietű vegyületet a (IV) általános képletö vegyülettel reagált aljuk, Így állítjuk elő az (t) általános képletö végterméket.
Találmányunk szerinti eljárás egyrészt olyan (1) általános képletö vegyületek előállítására vonatkozik, amelyek képletében R és R2 jelentése hidrogénatom. Ezeket a. vegyületeket a (Itt) általános képletö vegyület ciánamiddal történő reakciójával alti tjük elő.
A ciánaraiddal végzett reakciót célszerűen egy szerves oldószer jelenlétében, víz és egy szerves oldószer keveréke jelenlétében vagy víz jelenlétében végezzük. Különösen előnyösen vizet alkalmazunk, A szerves oldószerek közül különösen előnyös a toiuol vagy az etil-acetáí. A vizes keverékben alkalmazott szerves oldószerek előnyösen alkoholok, mint a metanol, észterek, mint a dioxán vagy aromás szénhidrogének, mint a toiuol vagy az N.N-dimeíiiacetarnid.
A ciánamiddal végzett reakciót célszerűen 10 ÖC és I2Ö °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 40 °C és 100 GC közötti, hőmérsékleten végezzük. A kémhatást célszerűen pH 3 és pH 9 közötti, tartományba, előnyösen pH 4 és pH 7 közötti tartományba állítjuk be, Összesen 1 óra és 20 óra közötti teljes reak«φ φ· * X φ· * « ««φ. ♦ » ♦ eióídő után a kapott (I): általános képletö vegyületeket ismert e 1 j ár ás o k k aI íe 1 d ol g ózz uk.
Találmányunk, egyik előnyös kiviteli alakját az (I) általános képletü 2~amlno~4-(4~flnorfenil)~6~izopropíÍpirlmidin-5-karbonsav-észter-származékok előállítása képezi, a képletben R' jelentése az (I) általános képletnél megadott, amelynek 1. lépésében egy (Ha) általános képlete aikiiizobutkíl-acetát-származékot, a képletben IV jelentése a fent megadott, egy Lewis sav jelenlétében 4-floorbenzonÍtriilel reagáltatunk, így állítjuk elő az (Illa) általános képletü 2-P~amino~l~(4-íÍnorfe«il)~ metilén]-4-metil- 3-oxopentánsav-észter-származékot, amelynek képletében IV jelentése a fent megadott, és a 2. lépésben a (Itta) általános képletü vegyüietet (IVa) általános képletü ciánamid-származékkal, a képletben R és R“ jelentése hidrogénatom, reagáltatjuk, így állítjuk elő az (la) általános képletü végterméket.
R~: helyettesítő jelentése előnyösen raetiicsoporf.
A (III) általános képletü vegyületek újak és szintén találm á n y 0 n k tárgyát k épe z í k.
Találmányunk kiterjed az olyan (I.) általános képletü vegyületek előállítására is, amelyek képletében R jelentése -SÖ2RÍ általános képletü csoport, ahol R? és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. Ezek az (Ib) általános képletü 4-(4-fl«orfenil)-6-aIkíi-2-(N-alkán.szüIfdníl-'N-aIkilamino)pirimidin-5-karbonsav-észter-származékoknak feleinek meg, amelyek képletében R!, R\ R' és lV jelentése azonosan vagy különbözően 1-6 szénaíomos alkilcsoport. Ezek a vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (IUb) általános képletü 2-[ 1 -amino-1-(4X# * ♦ ♦ X w + « «»♦. * ♦ » » * > * * X ««X * χ. « « ♦ * »χ fluorfeni.l;).-metiÍén.]-4-alkil-3-oxoaÍkánsav-észter-szár'mazékot, a képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott, egy adott esetben izolált vagy in situ előállított (IV b.) általános képletü N-ciano-N-alkílalkánszulfonamíd-származékkaL a képletben R{ és R2 jelentése 1-6 szénatomos: alkilcsoport, reagáltatunk.
A reakciót egy bázis vagy egy Lewis sav jelenlétében végezhet) ük.
Bázisként alkáliíém-vegyületek alkalmazhatók, mint az alkáiifem-hídridek, al káli fém-karbonátok, alkáli fém-alkoxido k vagy alkáliíém-szilazánok. Az alkalmas alkálifém-karbonátok lítium-, nátrium- vagy kálium-karbonátok. Az alkalmazott alkáliíem-hidríd kálium-, lítium- vagy nátrium-hidrid lehet, előnyösen nátriurn-hidridet használunk. Az alkalmazóit alkálifém-alkoxid nátrium-vágy kálium-terc-pentoxid vagy nátrium- vagy kálium-terc-buioxid lehet, előnyösen nátrium-terc-pentoxidot vagy nátrium-terc-hutoxidot használunk. Az alkalmazott alkálifém-szilazán nátrimm-hexametí idiszilazán vagy kálium-hexametildíszliazán lehet. Bázisként előnyösen alkálifém-hidridet vagy alkálifém-afkoxidol használunk.
A reakciót célszerűen egy poláros szerves oldószerben egy bázis jelenlétében végezzük. Az alkalmazott poláros oldószer például Ν,Ν-dimetíiacetamid, izopropanol, terc-butanok toluol, dimetiIformamid, tetrahidrofurán, 1,4-dixoán vagy ezek keveréke lehet, N-alkilalkánszulfouamídok. például N-metí Imetánszulfonamid és hasonlók alkalmazhatok. oldószerként. A reakciót előnyösen N-alkilalkánszolíonamidban és terc-bufanolban végezzük.
X * 4 4 « * «444
44* ** 4 4 ** 4*4
Ί
A. reakciót egy bázis jelenlétében ~1. Ö '°C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen Ö °€ és 80 közötti hőmérsékleten végezzük.
A (íllb) általános képletű vegyületek és a (IVh) általános képletű vegyületek reakcióját egy Lewis sav jelenlétében végezzük, célszerűen olyan oldószerben, amely a Lewis savra nézve inért. Az alkalmazható inért oldószerek például aromás szénhidrogének és klórozott aromás vagy alifás szénhidrogének. Az alkalmazott aromás szénhidrogének előnyösen toluol vagy xilol, Á.z alkalmazott klórozott aromás szénhidrogén előnyösen klórbenzol, az alkalmazott klórozott alifás szénhidrogén előnyösen diklórmetán vagy 1,2-diklőretán,
A reakciót egy Lewis sav jelenlétében végezhetjük 20 °C és '150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 80 *C és 120 ®C közötti hőmérsékleten.
Megfelelő Lewis savak példán! a titáa-ieiraklorid, titán-tetrabromid és az ön-tetraklorid. Ezek közül előnyös a titán-teíraklorid.
A Lewis sav mennyisége a (IHb) általános képletű vegyületre számítva 0,1 molekvivalens és 2 molekvivalens közötti, óra és 24 óra közötti reakcióidő elteltével az (Ib) általános képletű végterméket ismert feldolgozási eljárásokkal izolálhatjuk.
Egy elén yös kiviteli alak szerint (1b) általános képletű
4-14-fluor íetül)-6-Ízopropil ~2-(N-rnetánszu.l főni! )-N~ metil amino)-pirimidin-5~karboxilát végterméket izolálunk (ez olyan (Ϊ) általános képletű vegyület, amelynek képletében R?, R2 és R3 * φ * Λ φφ ««φ χ 4 4 φ Λ 4 «
4 ♦♦ * * φ jelentése azonosan metiicsoport és R4 jelentése izopropilcsoport).
Az (IVb) általános képletű vegyületet célszerűen úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet, a képletben R1 és R2 jelentése 1-6 szénatomos aikilcsoport, egy bázis jelenlétében clán-halogenlddel reagáltatunk.
A megfelelő bázisokat fentebb ismertettük.
Az alkalmazott cián-halogenid cián-fluorid, cián-kloríd, cián -broraid vagy cián-jodid lehet. Előnyösen cidn-klondof vagy cián-brotnidoí használnak.
A reakciót a fent ismertetett poláros szerves oldószerekben végezhetjük, A reakciót előnyösen tetrahidrof urán bán végezzük.
A reakciót célszerűen -20 °C és 50 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen ~!<) °'C és +20 °C közötti hőmérsékleten végezzük .
Háromnegyed óra és 1 óra közötti reakcióidő elteltével a ífVb) általános képletű vegyületet, amely a szakirodalomban rnég nem ismert, a szakember számára ismert eljárásokkal izolálhatjuk.
Ezen (IVb) általános képletű vegyületek is találmányunk tárgyát képezik.
A (IVb) általános képletű vegyületek ín situ képződnek, azaz a. megfelelő kiindulási anyagokból közvetlenül a reakcióban állítjuk elő izolálás nélkül. Azonban ezek külön is előállíthatók, majd izolálhatok a reakcióban történő felhasználás céljából.
Á (ÍVb) általános képletű vegyületek például a kővetkezők; N-ciano-IN-mctílmetánsuznlfonamid, N-eiano-N-etil-metánszul· ♦ * * »» ♦♦ X «« » χ Ϋ ♦ < χ χ * + « χ ♦ * χ ♦ « fon araid, N-ciano-N-propilraetánszuifonaraid, N-ciano-N-buttlmetánszuílonamid, N-ciano-N-peníIImetánsznlfonamid és N-ciano-N-hexilmetánszulfonaraid. Ez a vegyület előnyösen N-clano~N-rn éti Inieíánszul fonatni d.
Az (1.) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, a képletben Ró és R4 jelentése a fenti megadott, egy (IV) általános képletű vegyülettel reagál tatjuk.
A reakciót a (ΠΙ): általános képletű vegyület és a (IV) általános képlett! vegyület reakciójával analóg módon végezzük egy bázis jelenlétében poláros szerves oldószerben -10 °C és I5Ö °C közötti hőmérsékleten.
A reakcióban bázisként és oldószerként a (III) általános képletű vegyület és a (IV) általános képletű vegyület reakciójának ismertetésénél felsorolt bázisok és oldószerek alkalmazhatók.
Egyik előnyös kiviteli alakban az (Ilb) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületet egy poláros szerves oldószerben ö és 80 C'C közötti hőmérsékleten egy bázis jelenlétében (IVb) általános képletű vegyöleítel reagál tatj uk.
A (VI) általános képletű vegyületek 1-6 szénatomos alkil-nitriiek és 1-6 szénatomos alkil-4-fluorbenzoilaeetát reakciójával is előállíthatok Lewis sav jelenlétében. A (VI) általános képletben előnyösen R' jelentése me ti lesöpört és R4 jelentése izopropilesopori. A Lewls sav előnyösen őn-tetrakíorid. A reakciót célszerűen egy poláros oldószerben végezzük. Megfelelő oldószerek a (Π) általános képletű vegyület (ΠΙ) általános képΗ) « «, X « ♦ « «» » # ♦ * · ♦
XX X ♦ ♦ «» «« ♦ X ♦ lelő vegyülettel végzett reakciójánál fentebb felsorolt oldószerek. Az 1. lépés szerinti reakciói célszerűen -5 '°C és 140 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 60 *C és 1ÖÍ) °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A. (VI) általános képletű vegyületek újak és Hiányunk tárgyához tartoznak..
Példák
M e ti 1 - 2 ~ {1 - & nú η ο ~ 1 ~ {4 ~ Π szintén >-OXO[(Hla) általános képletű vegyület, ahol R jelentése metilcsoport, toluol, ön-tetraklorid]
1,50 g (1:0,0 mmol, 96 % koncentrációjú) metil-lzobutiril-acetálot és 1,24 g (10 mmol, 98 %-os koncentrációjú) 4-fluorbenzonltrilt oldunk 1Ö ml toluolbaa, és 2,63 g ,(lö mmol, 99 % koncentrációjú) ön-tetrakloridoi adunk hozzá szobahőmérsékleten 6 pere alatt. 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a keveréket 80 -sC-ra melegítjük. 2,5 óra -elteltévéi a .szuszpenziót ismét szobahőmérsékletre hűtjük és 10 ml vízzel kezeljük, 5 ml •etil-acetáttal hígítjuk, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 5 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az összeöntöit szerves fázisokat, magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban bepároljuk, így 3,50 g nyersterméket kapunk halványsárga ragadós szilárd anyag formájában. A szilárd anyagot etil-acetárban oldjak és flasli kromaíográfiával tisztítjuk 5:1 és 1:1 közőtti n-hexán/e t i 1 - ac-e-tát e.í egy beη, V ákuurn ban bepától j nk, így 1,4-4 g metil-2-[ 1 -amino-1 -(4-ΓΙ«οτΙοηί1)-ηιοΐίΙόη1-4-ηιοί11-3Φ ΦΦ ΦΦ φφ
ΦΧ χ Φ 9 « · Φ φ ΦΦΦ Φ*φ Φ Φ φ β Φ Φ * *ΦΦ ΦΦ X» φφ
-oxopen'tanoátot állítunk elő .színtelen szilárd anyag formájában
54,3 % kitermeléssel, amelynek koncentrációja >99 9b.
Olvadáspont; 85,8-86,6 °Ch 2, Példa
M © t i 1~ 2 -11 - a m i η o - i - (4 ~ Π « o rfe η i I) ,m e tilénl~4 -metíí~3~oxopentanoáí [(Illa) általános képletü vegyüiet, ahol R3 jelentése roetilesöpört, toluol. ón-teitaklorid]
22,53 g (0,1.5 mól, 96 %. koncentrációjú) meül-izohüítril-acetátot és 18,54 g (0,15 mól, 98 %-os .koncentrációjú) 4~fiuorbenzoniírih oldunk 150 mi toluolban, és 43,32 g (0,165 mmol. 99 % koncentrációjú) ón-tetrakforldot adunk hozzá szobahőmérsékleten 12 perc alatt. A keveréket fél órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 80 öC~ra melegítjük. 3 óra elteltével a szuszpenziót Ismét szobahőmérsékletre hűtjük és 150 ral vízzel kezeljük. WO mi etil-acetáttal hígítjuk, és a fázisokat elválasztjuk, A vizes fázist kétszer lÖÖ ml stii-aeetáttai extraháljuk, majd az összeöntött szerves fázisokat 100 ml telített vizes uátriam-hidrogéu-karbonát-oldattal és 100 ml IN nátrinm-hidroxid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk, Vak uuntban bepároijuk, így 46,46 g nyersterméket állítunk elő sárgás színű szilárd anyag formájában. A szilárd anyagot 50 ml n-hexán és 5 ml toluol keverékében oldjuk visszafolyató· hűtő alatt végzett forralás közben és forrón szűrjük, A termék a szünetből hűtés közben kicsapódik. Zsugorított üvegszűrőn át szűrjük, a szüröpogácsái kétszer 40 ml n~hexánnal mossuk, így
32,42 g 2-[í-ammo-1-(4-fluorfeni l)metílén]-4-metÍ1-3-oxopen» ♦ * tanoátot állítunk elő spektroszkőpiailag tiszta szilárd anyag formájában, kitermelése 80,7 % és koncentrációja 99,0 %.
Olvadáspont: 84,()-84,9 °C.
’H-NMR (DMSO-á6, 400 MHz): δ - 0,98 (d, 6H); 3,06 (sept, IH); 3,24 (s,3H); 7,27 (t, 2H); 7,35 (m, 2H); 8,38 is, IH): 10,59 (s, IH).
UC-NMR (DMSO-á<j, 100 MHz): δ - 1.9,45 (q); 36,04 (d); 50,74 (q); 191,54 (s); 115,11 isd): 11.5,33 (sd); 129,16 (dd):
129,25 (dd); 133,68 (.sd); 161,46,54 (s); 163,91 is); 165,59 (s); 169,71 (4); 201,10 (s).
3. Példa
M e t i 1 - 2 -fi-a minő-1 -< 4 - f í u » r íe a i S) m et i I é n ] -4 - m e t i Ϊ - 3 - « χ o peataaoát [(IUa) általános képletű vegyület, ahol R' jelentése metílc'Soport, tohwl, ön-íetrakloíídj
75,09 g (0,50 mól, 96 % koncentrációjú) metU-izobutíril-acetáíot és 61,80 g (0,50 mól, 98 %-os koncentrációjú) 4-fluorbenzonltrílt oldunk 500 ml tolaolban, és 144,7 g (0.5.5 mól, 99 % koncentrációjú) őn-tetrakloridot adunk hozzá szobahőmérsékleten 16 pere alatt. Fél órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a keveréket 80 °-C-ra melegítjük. 3 óra elteltével normál nyomáson ledesztiilálnnk 175 ml toluolt, és a keveréket szobahőmérsékletre hütjük. Ezután 450 ml telített nátrinm-karbonát-oldattal és 300 ml etil-aceíáttal kezeljük, A szerves, fázist elválasztjuk, és a vizes fázist (300 ml vízzel történő hígítás után) ismét 300 ml etíl-acetáttal extraháíjuk. Áz összeöntött szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert 40 °€-on 25 mbar vákuumban eltávolítjuk. 127,2 g * *
♦.· nyerstermékei állítunk elő halvány sárgás szilárd anyag formájában, amelyet 160 ml n-hexánban oldunk (enyhén zavaros, oldat). Forró szűrés után jeges fürdőn hűljük, így 99,8 g metil-2-[ 1 -amino-1 -(4-fluorfenil)metilén jM-metil-á-oxopentanoátoi kapunk szűrés után halvány sárga szilárd anyag formájában
74,5 %-os kitermeléssel, koncentrációja 99,3 %, Olvadáspont; 86,4-87,8 :-C.
M e t ί 1 - .2 -11 - a mi n «-1 - 0
-4-metíl-3[(Itta) általános képletö vegyület, ahol R”' jelentése metílesoport, 1,2-diklóretán, alumíníum-kiorid j
754 mg (5,00 mmol, 96 %. koneentráeiójú) metíl-ízobuííni-acetátot és 618 mg (5,00 mmol, 98 %-os koncentrációjú) 4-fluorbenzonitrí It oldunk 5 rnl 1,2-díklóretánban, és szobahőmérsékleten 673 mg (5,00 mól) alumínínm-kloríddal kezeljük. 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a keveréket 80 °C-ra melegítjük. 19 óra elteltével - a keverék HPL analízis szerint
13,9 terül et% terméket tartalmaz - a keveréket szobahőmérsékletre hütjük, és 5 ml vízzel kezeljük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist háromszor 5 ml diklórmetánnal extraháíjuk.. Az osszeöntöíi szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 1,01 g nyersterméket állítunk elő, amely 3 % (30 mg) metíl-é-íl-amlno-l-(4-fluorfeníi)metUén]~4-meíil-3Oxopentanoátot tartalmaz SHNMR spektruma szerint.
<«·»
5, Példa
Me ti 1-2-fi-amin o-l-(4-fluorfenil)met 11 én]-4-met il-3-o.xepentaaoát [(Óla) általános képletú vegyület, ahol jelentése metikso.port, toluoi, ón-íetraklorid]
75,09 g (Ö,5Ö mól, 96 % koncentrációjú) metíl-izobulitil-aeetátot és 61,8 g (9,59 mól, 98 %-os koncentrációjú) 4-ÍIuorhenzonítriit oldunk 5ÖÖ ml toluolban, és 144,72 g (0,55 mól, % koncentrációjú) ón-íehakloridot adunk hozza szobahőmérsékleten 15 perc alatt. Fel órán át. szobahőmérsékleten tartjuk, majd a keveréket 80 °'C~ra melegítjük, 3 óta elteltével a szuszpenziót 10 °C-ra kötjük és 500 ml vízzel kezeljük. A keveréket
100 mi díklóretánnal hígítjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist kétszer 1ÖÖ ml IN nátnum-hidroxid-Oldattal mossuk. Vákuumban bepároljuk. így 12 5.5 g nyersterméket kapunk sárgás színű szilárd anyag formájában. A szilárd anyagot vísszafolyató hütő alatt forralva 160 ml n-hexánban oldjuk és forrón szűrjük, A termék a szűr létből hűtés közben kicsapódik. Zsugorított üvegszörön szűrjük, és a szüropogáesát 130 ml n-hexánnal mossuk, így 79,8 g metií-2-[l-amino-í-(4-fluorfenil)metilénj~4-metll~3--oxöpeníanoáiof állítunk elő spektroszkőplaiiag tiszta szilárd anyag formájában ŐÖ.7 %-os kitermeléssel, koncentrációja 98,.7 %. Olvadáspont; 88.4-89,3 °C.
6. Példa
M e ti 1 -2 - a sin η o - 4 ~ ( 4 - f 1» o r fe η i 1) - 6 - i ,ζ ο p r e p 11 p 1 r i m 1 d i n ~ 5 ~ [(fa) általános képletö. vegyület, ahol R' jelentése rrsetlicsöpört, víz] ! 3 3 g (5,00 ϊ» m ο I) m e t í 1 - 2 ~ [1 - a® i η ο I - (4 - fi u er f e n i 1) m e tilén]-4-m.etib3-oxopentanoát 4,20 g (50,0 mmol) 50 %-os koncentrációjú vizes ciánamid-oldattal. képzett szuszpenzióját vísszafolyatő hütő alatt forraljuk, 17 óra elteltével szobahőmérsékletre hűljük, 5 mi etil-acetáttal és 5 ml vízzel kezeljük. A feloldatlan szilárd anyagot kiszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer S ml etil-acetáttal extraháljuk. Az össze öntött szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 0,97 g nyersterméket megtisztítunk szílikagélen fiash kromatográfíával, eluensként mettién-kloridot használunk. Így 12 Ló g me ti .l-2~ami.no-4-(4- fluor feni 1)-6-IzopropIlpirímidín-5-karhoxiiá.tot állítunk elő színtelen, szilárd anyag formájában 8,4 %-os kitermeléssel. Olvadáspont: 146,2147,0 LL fH-N'MR (DMSO-d6, 400 MHz): δ - 1,08 (d, ÓH); 3,04 (sept, ÍH); 3,57 (s, 3H); 7,05 (s, szeles, 2H); 7,28 (m, 2H); 7,53 (tn, 2H).
7. Példa
Metil~2-araíno-4-(4“O«orfenil)“ó~izopropiIpirimldin-5-karhüxilát.
[(la) általános képletű vegyület, ahol R6 jelentése metílcsöpört, Ν,Ν-dimeíilacetamid)
5,00 g (18,7 mmol) metil-2-11 -amino-1-(4~fiuoríenil)metilénj-4-meííl-3-oxopenianoátot 5 ml Ν,Ν-dírnetilacetamíddal és 15,71 g (187 mmol) 50 %-os koncentrációjú vizes ciánamid-oldattal kezelünk és vísszaíolyato hűtő alatt forraljuk. 5 óra elteltével az oldatot 50 ml vízre öntjük, A keveréket jeges fürdőn lehűtjük, és a lerakódé csapadékot szűrőn leszívatva izo16 aljuk. Szárítás után 2,72 g nyersterméket kapunk sárgás színű szilárd anyag formájában. Flash kromatográfiai hajtunk végre 150 g szílíkagélen, eluensként 3:2 arányú hexán/etil-acelát elegye! használunk, így 1,19 g meul~2-amlno~4-(4-fluorfenil)-6-Izopropiípirimidin-S-karboxirátot Izolálunk színtelen szilárd anyag formájában 22,0 %-os kitermeléssel. Olvadáspont: 145146 T.
8, Példa föYh) általános képiéin vegyület, ahol R‘ és R2 jelentése metílesoportj
12,22 g (0.2S mól) náírium-hidrídet (55 %-os olajban) 100 ml n-bexánba.n kétszer szuszpendálunk nitrogén alatt, és az
| olajat egy zsugorított. | üveg | szűrővel | eltávolítjuk. A hexánnal át.~ |
| nedvesített nátrium-!. | Odrié | let 200 | mi tetrahídrofuránban fel- |
| vesszük, es óvatosan | 2 Al | -on 22,91 | ü g (0,20 mól, 95 %-os kon- |
| eeniráclojű) N-metíh | metár | mzulfona | aniddal kezeljük. Gázfej! ő- |
| dést észlelünk. A telj | es mí | tmnylség | hozzáadása után (ez 25 per- |
| eig tart) a hötőfördőt | : eltá | volt tjük, | es a keveréket szobahőmér- |
sékleten 3 óra 40 percig reagáltaíjuk, amíg hidrogén fejlődés már nem észlelhető. A keveréket ezután jeges, fürdő alkalmazásával ismét lehűtjük, és óvatosan 20,0 g (0,32 mól, 99 %-os koncentrációjú) cián-kloridot .adunk hozzá 40 perc alatt (a reakció enyhén exoterm), 0 °C és 5 °C között 45 percig reagáltaíjuk, majd a reakoíóclegyet 200 ml jeges vízbe öntjük. A fázisokat el választjuk, és a vizes fázist egyszer 200 ml és kétszer 3 00 mi dietil-éterrel extraháljuk, A szerves fázist összeöntjük és magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és vákuumban végzett bepárlás «tán 26,5 7 g nyersterméket állítunk elő sárgás színű kétfázisú olaj formájában, amely hűtőszekrényben részben kikristályosodik. Vákuumban végzett desztiHálás után (forráspont 0,01 mbar nyomáson 90-95 °C) 17,24 g N-eíano-N-rnetÍlmeíánszulfonamidot állítunk elő színtelen olaj formájában, amely a hűtőszekrényben kikristályosodik, kitermelése 61,7 %, gázkromatográfiával meghatározott koncentrációja 96,0 %. Olvadáspont: 29-30 °C.
9. Példa
N-Ciano-N - m e 111 m e t á n s z uI f ο a araid [(IVb) általános képletü vegyület, ahol R1 és R2 jelentése metil c soport]
36,65 g (0,84 mól) nátríam-hidrídet (55 %-os olajban) 200 ml n~hexánban háromszor szuszpendálu.nk nitrogén alatt, és az olajat egy zsugorított üvegszűrő alkalmazásával eltávolítjuk. Á hexántól nedves nátrium-hídrídet 600 ml tetrahidrofuránban felvesszük ős óvatosan 2 °C-on 68,94 g (0,60 mól, 95 %-os koncentrációjú) N-mctllmetánszulfohámlddal kezeljük. Gáz fejlődést észlelünk,. Á teljes mennyiséget 45 perc alatt adjuk, hozzá, majd a hütőíürdőt eltávolítjuk, és a keveréket szobahőmérsékleten 4 óra 25 percen át reagáItatjuk, amíg hidrogénfejlődés már nem észlelhető. Ezután jeges fürdővel isméi lehűtjük, és óvatosan 1 óra 45 perc alatt 59,6 g (0,96 mól, 99 %-os koncentrációjú) clán-kieridot adunk hozzá (enyhén exoterm reakció). 0 °C ős 5 C közötti hőmérsékleten 20 percig végzett reakció után a reakclóelegyet 6-ÖÖ ml jeges vízre öntjük. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 500 ml dietil-éterrel .extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat magnézium-szuí-
faion szárítjuk. Szűrés és vákuumban végzett koncentrálás után 99,22 g nyersterméket állítunk elő, amely 15 ^C-on kristályosodik. Szűrés után 70,56 g nyersterméket izolálunk ragadós .színtelen szilárd anyag formájában. Vákuumban desztilláljuk (forráspont 90-95 %1, 0,0! mbar nyomáson), így 57,4 g N-ciano-N~metil-met:án.szulfonamidot állítunk elő színtelen olaj formájában. amely hűtőszekrényben kristályosodik, kitermelése
71,3 % (gázkromatográfiával meghatározott koncentrációja >99 %). Olvadáspont; 29,0-30,0 ÖC.
’H-NMR (DMSO-dy 400 MHz): δ - 3,28 (s, 3H); 3,48 (s, Í3C-NMR (DMSO 109,35 <s>.
10. Példa
100 MHz); δ - 35,46 (q); 37,74 (q);
N - Cl a η ο -N - m e ti frn e t á « s z u 1 f ο n a m i d '[(IVb) általános képletü vegyület, ahol R! és R2 jelentése egyformán met ilcsoport}
36,7 g (0,84 mól) nátríum-hidridet (55 %-os olajban) 200 ml n-hexánban háromszor szuszpendálunk nitrogén alatt, és az olajat egy zsugorított üvegszűrő alkalmazásával eltávolítjuk.
A hexántól nedves nátrium-hidrádét 600 ml tetrahidrofüránban felvesszük, és óvatosan 2 °C-on 68,94 g (0,60 mól, 95 %-os koncentrációjú) N-metilmetánszulfouamiddai kezeljük. Gáz fejlődést -észlelőnk. A teljes mennyiséget 3Ö perc alatt adjuk hozzá,, majd a bűtőfürdöt el táv o látjuk, és a keveréket szobahőmérsékleten 4 órán át reagáltatjuk, amíg hidrogénfejlodés már nem észlelhető. Ezután jeges fürdővel ismét lehűtjük, és óvatosan 2 óra alatt 59,6 g (0,96 mól, 99 %-os koncentrációjú) ciánΦΦ * Λ
kloridot adunk hozzá (enyhén exoterm reakció). 0 SC és- 5 °C közötti hőmérsékleten 20 percig végzett reakció után a reakcióelegyet 600 mi jeges vízre Öntjük. 500 ml dietil-éter hozzáadása után a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 50ö ml dletfi-éterrel extraháljuk. Az ősszeöntött szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és vákuumban végzett koncentrálás után 99,22 g nyersterméket állítunk elő, amely 15 °C-on kristályosodik. Szűrés után S6,5 g nyersterméket izolálunk ragadós színtelen szilárd anyag formájában. Vákuumban desztilláljuk (forráspont 0,01 mbar nyomáson 91-93 °C), igy 72,9 g N'-ci.ano~N~meiilm.etánsxulfonamidoí állítunk elő színtelen olaj formájában, amely hűtőszekrényben kikristályosodik, kitermelése 90,6 % (gázkromatográfiával meghatározott koncentrációja >99 99).
1.1. Példa
Meti l~4-{4~fíuorfe».i 1)-6-1ízopropiÍ-2-(N~met-ánszulfo&il- N - m e t ί 1 a m ί η o) p i r i m í d i n - 5 ~ ka r fo ο x i 1 á t [(Ib) általános képletű vegyület, ahol R.!, R4 és R' jelentése egyaránt metifesopon, R* jelentése izopropiiesoporí, nátrium-híúrid]
2,66 g (10,0 mmol) metil-2-[l-amino-1-í4~íiuoríenil)raeíilén j-4-metii-3~oxopentanoátot adunk 12 g N,N-dímetilacetamídhox és 2,70 g (20,0 mmol) N-ciano-N-metilmetánszulfonamídhoz. Ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten 2 óra alatt 440 mg (11,0 mmol) nátrium-hídridet (ő0 %-os olajban) adunk. Naranesvörös átlátszó oldatot kapunk. Szobahőmérsékleten tartjuk 6 órán át, majd a reakcióelegyet 25 ml vízbe öntjük. A szuszpenzíót jeges fürdőn 30 percig keverjük, és a csapadékot * ·* χΦ Φφ* * ♦ * kiszűrjük, majd kétszer lü ml vízzel mossuk. Nagy vákuumban szárítjuk, így 1,11 g (29,1 56-os) meiil-H-(4~fluorfeníl)~6-izöpro pii-2-(N-metánszulfonil-N-metil amin oj-pirímldin··5 --karboxilátot állítunk elő halvány bézs színű anyag formájában. A termék metil “2 -~|1 - amino- !~(4-fluorfeni!)'meí!lén)-4-metil-3-oxopentanoát nyomokat tartalmaz, (DMSO-tP, 400 MHz): § - 1,15 (d, 6H): 3,1? (sept, 1H); 3,50 is, 3H): 3,58 (s, 3H); 3,73 fs,3Hy; 7,39· (m, 2H): 7.69 (m. 2H).
- (N - m e f á n s z u I f ο n i I S katboxilá I ((le) általános képietű vegyüíet:, ahol R?, Rz és R? jelentése egyaránt metilcsoport, R jelentése íxopropilcsoport, nátrlum-terc-pentoxídj
2,66 g (10,0 mmol) metil-2-[l-amino-1 -(4-fluorfentl)metí~ iénl~4-meiíí~3~axopentanoátüí adunk 7 g N,N-dimetilacetamid~ hoz és 2,70 g (20,0 mmol) N-eiano-N-metílmetánszulfonamídhoz. Ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten 3 éra alatt 1,21 g (11,0 mmol) nátrium-tere-peníoxidot és 5 g dimetílacetamídot adunk. Narancsvörös átlátszó oldatot kapunk. 2.5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a reakeióeíegyet 25 ml vízbe öntjük. A szuszpenziót 30 percig jeges fürdőn keverjük, a csapadékot kiszűrjük, és 10 ml vízzel mossuk. Nagy vákuumban szárítjuk, így 1,65 g metil-4~(4-fluOrfenil)-6-izopropíl~2-(N--metánszu 1 főni 1-N-metil ami no)-píri mi din-5 - karboxi látót állítunk elő halvány bézs színű anyag formásában, Kitermelés:
« A ¢4 ♦ Φ ♦ A
MetH-4-(4-fluorfenií)-6-iz
-metánszalfoníl[(Ib) általános képletö vegyület, ahol R.\ R és R? jelentése egyaránt metilcsoport, R4 jelentése izopropiicsoport, nátrium- h í úri d ]
10,0 g (37,7 mmol) met.il-2-[l-:am3no-í-(4-fl'Uorfeníl)metilénj-4~metil-3~oxopentanoátoí adunk 45 ml N,N~dimetílacetamídhoz és 15,2 g (113 mmol) N-ciano-N-metilmetánszulfonamidhoz, Ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten 3,50 g (88,7 mmol) nátrium-hidrldet (60 %-os olajban) adunk. Narancsvörös átlátszó oldatot kapunk, A reakcióelegyet 120 ml vízbe öntjük, és jeges fürdőn 30 percig keverjük. A csapadékot kiszűrjük, és lö ml vízzel mossuk. Nagy vákuumban szárítjuk, így 4,60 g nyersterméket kapunk halvány bézs színű anyag formájában, lHNMR spektrum alapján a szilárd anyag 84:16 arányú termék/krinduiási anyagkeverékből áll, amely 27 %~os metil-4-(4ffuor fen 11)-ö-izopropí 1-2-(N-rnetán szül foníl-N-rn etil ami nojpírimidin-5-karb'OXÍlát kitermelésnek felel meg.
14. Példa
W! e t í l - 4 - (4 ~ f i a o r f e n i 1) ~ 6 -1 z © p r ο p II - 2 - ( N - m e t á n s z η 1 f ο η i 1 ((Ib) általános képletö vegyület, ahol R1, R2 és R3 jelentése egyaránt metilcsoport, R* jelentése izopropiicsoport, nátrium-hrdnd, a (IVb) általános képietű. vegyület in situ képződik]
2,65 g (10,0 mmol) metii-2-[l-amíno-l-(4-fluorfenil)metilén]-4-metil-3-oxopentanoáíot adunk 5 g N.N-dimetííacetamídhoz és 2,30 g (20.0 mmol) N-meílimetánszulfonamidhoz. Ehhez *
az oldathoz szobahőmérsékleten 470 mg (20,0 mmol) rrátrlum-hídridet (60 %-os olajban) adunk, A reakciöoldatot 2,40 g (40,0 mól) eián-klorlddal kezeljük szobahőmérsékleten, 20 óra elteltével a keveréket 40 ml vízre öntjük, és a sárgás színű szuszpenziót jeges fürdővel lehűtjük, A kiváló csapadékot kiszűrjük és 20 ml vízzel mossuk. Vákuumban végzett szárítás után 2,22 g nyersterméket kapunk halvány bézs színű szilárd anyag formájában, amely az ’H-NMR spektruma szerint 70:30 arányú kiindulási anyag/lermek keverékből áll, amely 22 %-os m etil-4-(4-fluor fenil)-6~ izopropí 1-2-(N-meíán szül fon! l-N-meülamlno)-pinmídin-5karbex.liáínak felel meg.
15. Példa
M e t ϊ I -4 - ( 4 - f l u o r f e n i S) - 6 - i z o p r o p í 1 - 2 - (N - m ε t á a s z a I f ο n i 1 - N - m e t í í a m í ϊϊ o) p i r i ns i d í π - 5 - k a r b ö,«i I á t ((lb) általános képletű vegyület, ahol IV, R2 és RJ jelentése egyaránt metiicsoport, R'f jelentése Izopropí lesöpört, nátrium-hidrid, a (ÍVb) általános képletű vegyület in situ képződik]
13,3 g (50,0 mmol) metil-2-[l-amino-1 -f4-fiuorfenil)metííenj~4~metll-3-oxopentanoátot adunk 2.5. g N.N-dimetilacefamldboz és 10,9 g (100,0 mmol) N-metiímetánszulfonamidhoz. Ehhez az oldathoz 25 ^C-on 3,60 g (90,0 mmol) nátrium-hibridet adunk 60 %-os olajban. Erős habzást észlelünk. 25 0Έθη 15 percig tartjuk, majd 6,0 g (100,0 mmol) eián-kloridgázt vezetünk bele 20 perc alatt, Narancsszínű szuszpenzió képződik. Ezt 25 °C-o« 2 órán át keverjük, és Ismét 2,40 g (60,0 mmol) nátrium-hidridet (60 %-os olajban), majd 6,0 g (100,0 mmol) elán-kloridöt adunk hozzá. A keveréket 25 öC~on ismét 1 órán á.t keverjük, majd további 3,60 g (90,0 mmol) nátrium* * ga ”· ♦· ’* **
-hidrádét adunk hozzá 60 %-oa olajban. A reakcióelegyet 200 ml jeges vizes keverékre öntjük, és Ö c,C-on 1 órán át keverjük, A képződő szilárd anyagot kiszűrjük és 100 ml vízzel mossuk. Nagy vákuumban végzett szárítás után 14,62 g nyerstermékei kapunk bézs színű szilárd anyag formájában. 8,22 g igy kapott szilárd anyagot aceton/víz keverékben áíkrlstályosítunk. 4,24 g terméket kapunk halvány bézs színű szilárd anyag formájában, amely 29 %-os kitermelésnek felel meg. gázkromatográfiával meghatározott koncentrációja 72 %.
I6< Példa
Metil-4-(4-fluerfe«íi)-6~izopropil-2-(N-metánsz.uífonil- N - m e ti 1 a m i n a) p i r i m i d í s - 5 - k a r b o x i 1 á t [(Ib) általános képletö vegyület. ahol R!, IV és jelentése egyaránt meti lesöpört, R4 jelentése izopropilcsoporf, nátrium-hidrid, a (IVb) általános képletű vegyület in sítu képződik]
13,3 g (50,0 mmol) m.eti(-2-|’l-amino-1 -(4-fluorfenil)rnetilénj-d-metíl-o-oxopeníanoátöl hozzáadunk 25 g Ν,Ν-dimetiIacetamldhoz és 10,9 g (100,0 mmol) N~metiimetánszu!fon~ araidhoz. Ehhez az oldathoz 25 °C-on 3,60 g (90,0 mmol) nátrium-hidridet adunk 60 %-o-s olajban. Erős habzási észlelünk, 25 percig tartjuk 25 ’C-on. majd 6,0 g (100,0 mmol) clán-kioridot adunk hozzá 12 pere alatt. Közben a hőmérséklet ideiglenesen 32 °C-ra emelkedik. Narancsszínű szuszpenzió képződik. Ezt 25 °C-on 1 óra 25 percen át keverjük, és Ismét 2,40 g (60,0 mmol) nátrium-hidridet (őö %-os olajban), majd 3,0 g (50,0 mmol) eián-kioridot adunk hozzá. A keveréket 25 °C-on ismét 1 óra 40 percen át keverjük, majd további 2,40 g 60,0 mmol nátrium-hidridet és 3,0 g (50,0 rnmol) cián-kíoridot * « adunk hozzá 60 %-os olajban. Újabb 2,40 g (60,0 mrao-l) nátrinm-hidrid (60 %-os olajban) hozzáadása után a reakcióelegyet 200 ml jeges vizes keverékbe öntjük. A berendezést 50 mi vízzel mossuk, és a keveréket 0 °Oon 1 órán át keverjük. A képződő szilárd anyagot kiszűrjük és 50 mi vízzel mossuk. Nagy vákuumban végzett szárítás után 10,47 g nyersterméket kapunk bézs színű szilárd anyag formájában. 8,00 g így kapott szilárd anyagot aceton./víz keverékben átkristályosí.tunk. 5,50 g termékei kapunk halvány bézs színű szilárd anyag formájában, amely
30,2 %-os kitermelésnek felei meg. gázkromatográfiával meghatározott koncentrációja 80 %.
17. Példa
Metíi~4-(4Ouörfeöíl)-6~iznpropÍl-2-(N-metánsznlfoníl- N - m e 111 a m 1 η η) p I r lm 1 d I n - 5 - k a r b © χ í 1 á t f(lb) általános képletű vegyület, ahol R!, R? és R” jelentése egyaránt metllesoport, R4 jelentése izopropilesopori, nátrium-hldrid, a (IVb) általános képletű vegyület In situ képződik]
13,3 g (50,0 mmol) metil-2-U-amino-1 -(4-íTuorfenii)metilén'j-4-metil-3-oxopentaneátot adunk 50,0 g (0,46 mól) N-metíimetánszulfonamidhoz. Ehhez az oldathoz 25 c'C-on 12,0 g (0,30 mól) nátríum-hídrídet (60 %-os olajban) adunk 1. óra 45 pere alatt. Erős habképződést észlelünk. A jobb követhetőség biztosítása céljából adagolás közben ismételten 30,0 g (0,275 mól) N-metil-metánszulfonamidot adunk hozzá. 25 °C-on 30 pere elteltével 15,0 g (0-.,25 mól) eián-kiorid gázt vezetünk, bele- 50 percen át. A szuszpenziót egy autoklávba visszük át és 60 °C~on 18,5 órán át keverjük, A reakcióelegyet 200 ml jég/víz keverékre öntjük és 0 '°C-on 30 percig keverjük. A képződő *
«4 4* 4
X i x « « 4 « * * *
X «44 >X* « * * « « 4 4 4 *
44* X* 4* ** 4 * * szilárd anyagot kiszűrjük és 50 ml vízzel mossuk. Nagy vákuumban szárítjuk, igy 18,71 g nyersterméket állítunk elő bézs színű szilárd anyag formájában. Ezen szilárd anyag 10,0 g-ját aceton/víz keverékből átkristályosítjuk. 5,40 g meíil-4-(4~fíuorfeni! )-ö-izopropil-2~(N~metán szül fonil -N-metil amino )~pirírnídín-S-karboxíláiot állítunk elő színtelen szilárd anyag formájában 50,6 %-os kitermeléssel, amelynek koncentrációja gázkromatográfiával meghatározott 95,5 %.
IS. Példa
M eí j I - 4 - ( 4 - fi u ® r f ε n i 1} ~ 6 - i z n p r o p il - 2 - (N - m e t á nt s z η I f ο n i I ~
- N - ni e 1i1 a m i η ο) p í r i m i d i n - 5 - k a r b ο x i 1 á t [(Ib) általános képletű vegyület, ahol R', R? és RJ jelentése egyaránt metilcsoport, R4 jelentése izopropilcsoport, nátrium-íerc-perstoxíd, a (IVb) általános képleté vegyület in síin képződik Ί
13,3 g (50,0 mmol) meíil-2-(l-amino-1 -(4~fluorfeníl)metilén]:-4-metíí-3-oxopentarsoáíot adunk 50,0 g (0,46 mól) N-metilmeíánszulíonamidhoz, Ehhez az oldathoz 25 °Oon 33,0 g (0,30 mól) nátrium-terc-pentöxidüt adunk 20 perc alatt. Sárgás színű sűrű szuszpenzio képződik. 3 0 pere elteltével 25 °C-on 15,0 g (0,25 mól) cíán-klorid gázt vezetünk bele 25 perc alatt. A szuszpenzio már könnyebben keverhető, ezt egy autóklávba. visszük át és 60 'Ά-οη 17 órán át keverjük. A reakcióelegyet 200 ml jeg/víz keverékre öntjük, és 0 °C-on 30 percig keverjük. A képződő szilárd anyagot kiszűrjük és 50 ml vízzel mossuk. Nagy vákuumban szárítjuk, így 20,81 g nyersterméket állítunk elő bézs színű szilárd anyag formájában, amelynek 'koncentrációja gázkromatográfiával meghatározott körülbelül 68 %. Ez ♦ »« *♦ ** * « < * Λ * · * * *'**'* * $ * « X Φ
74.1 %-os metil-4-(4~fíuorfenil)-ó-ízöpröpil-2~(N~meíánszülfonil-N-metilamino)'p-h'imidin~5-karboxilát kitermelésnek felel meg.
19. Példa
M e t11 - 4 - ( 4 - f 1a o r f e »í 1) - ö -1 se ο p r ο p í I - 2 - - (N - m et á » s ζ «I £ o a i I - N - m e i 11 a m in o) p í r 1 m i d 1 a - 5 - k a r b ο x í 1 á t ((lb) általános képletű vegyüiet, ahol. R!, R és R.’’ jelentése egyaránt m-etilcsoport, R4 jelentése ízopropilc-s-oport, titán-tetrakloriá, klórbenzol}
1.0,0 g (37,7 mmol) me:til-2-(l-amino-l-(4-flu-orfeníl)metllénj-4-metíl-'3-oxopentanoáto-t' adunk 50 ml klórbenzolhoz és
10.1 7 g (75,4 mmoi) N-ciano-N-metilmetáns-zulfonamídhoz, és a keveréket szobahőmérsékleten 7,22 g (37,7 mmol) titán-tetrafcloriddal kezeljük. Exoterm reakció megy végbe. A vöröses narancssárga színű szuszpenziót 110 °C és 120 &C közötti hőmérsékletre melegítjük és 3,5 órán át keverjük. Ezután szobahőmérsékletre hűljük és 30 ml vízzel kezeljük. Á szerves fázist elválasztjuk. és- a vizes- fázist 30 ml metilén-kloriddal -extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat 30 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldatot vízsugár vákuumban koncentráljuk és vákuumban szárítjuk, így H,48g nyersterméket állítunk elő ragadós szilárd anyag formájában
37,8 %-os kitermeléssel, amelynek koncentrációja HPLC eljárással meghatározott 47.,3 %.
20. Példa
Me tíl-4~(4-fíuorfen il)-ó-í zopropí 1-2-(N-n?etánsznifonll- N ~ m e 111 a m 1 π o) p i r i m í d i u - 5 - ka r b o x í í á t φ ·*' ··>·*?
[(Ib) általános képletű vegyület, ahol RL R~ és R jelentése egyaránt meti lesöpöri, R4 jelentése izopropilcsoport, tltán-ietraklorld, klórbenzol]
Ö,Ö g (37,7 mmol) metll.-2-(i~amíno-i-(4-fluorfeníl)metilén]~4~meíi!-3-oxopeníaneáíot adunk 50 ml klórbenzolhoz és 10,17 g (75,4 mmol) N-cíano-N-metilmetánszulfonamídhoz, és a keveréket szobahőmérsékleten 14,45 g (75,4 mmol) titán-tetrakloriddal kezeljük. Exoterm reakció megy végbe, A vöröses narancssárga színű szoszpenzlőí 110 °C-ra melegítjük és
17,5 órán át keverjük. Ezután szobahőmérsékletre hütjük és 30 ml vízzel kezeljük, A szerves fázist elválasztjuk, -és a vizes fázist kétszer 30 ml meíilén-klomddal extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat 30 ml vízzel mossuk, és magnéziumszulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldatot vízsugár-vákuumban koncentráljuk és vákuumban szárítjuk, így '12,92 g nyersterméket állítunk elő barnás színű olaj formájában 23,3 %-os kitermeléssel, amelynek HPLC eljárással meghatározott koncentrációja 25,9 %.
21. Példa
Metil-4-(4-fluorfenil)~é-izopropil-2-(N-metánsznlfonil- N - m e t ί I a nn η o) p í r í m i d i n - 5 - k a r b ο x 11á i [(lb) általános képletű vegyület, ahol R!, R2 es Rf jelentése egyaránt metilcsoport, R4 jelentése izopropilcsoport, titán-íetraklorid, toluol]
10,0 g (37,7 mmol) metH-2-|l-amíno-I-(4-nuorfenil)raeti!én]-4-metil-3-oxopentanoátot adunk 50 ml toluoíhoz és 10,17 g (75,4 mmol) N-eiano-N-unetílmetánszulfonamídhoz, és a keveréket szobahőmérsékleten 3,61 g (18,9 mmol) tltán-teíra< « *«.« X* *Φ ** » kloridda! kezeljük, Exoterm reakció megy végbe, A vöröses narancssárga színű szuszpenzíöt 1 10 °€-ra melegítjük és 4,5 órán át keverjük. Ezután szobahőmérsékletre hütjük, és 30 ml vízzel kezeljük, A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 30 ml etil-aeetáttal extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat 30 ml vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldat vizsugár-vákuamban történő koncentrálása után vákuumban szárítjuk, így 11,54 g nyersterméket állítunk elő ragadós olaj formájában 13,5 %-os kitermeléssel, amelynek HFEC eljárással meghatározott koncentrációja lő,8 %.
22. Példa
MetFt~4~<4- FI u o r f e η í!) - 6 - í z σ p ro p i 1 - 2 - ( N - m e t á n s z «I f ο n s I - N - m e ü I a m 1 π a) p i r i m i d i n - 5 - k a r b ο χ ί I á t ((Ib) általános képletű vegyület, ahol R\ R2 és R? jelentése egyaránt metüesopoft, R4 jelentése ízopropilcsopott, titán· í e t r a k 1 o r 1 d, klórbenzol ]:
10,9 g (37,7 mmol) metil-2-[l-amino-1-(4-fiuorfen.í i)mstíIén]~4~Tneíií-3-oxöpentanoáíot adunk 50 ml klórbenzolhoz és 5,08 g {37,7 mmol) N-eíano-N-metílmetánszulfonarnidhoz, és a keveréket szobahőmérsékleten 7,22 g (37,7 mmol) titántetrakloriddal kezeljük. Exoterm reakció megy végbe, A vöröses narancssárga színű szuszpenzíöt 110 °C és 120 °C közötti hőmérsékletre melegítjük, és 5 órán át keverjük. Ezután szobahőmérsékletre hűljük, és 30 ml vízzel kezeljük, A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 30 ml metílén-kloriddal extraháljuk, Az összeöntött szerves fázisokat 30 ml. vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és az oldat vízsugár szivattyúval végzett koncentrálása után vákuumban, szá* w29 ..... ......
rí tjük, így .12,02 g nyersterméket állítunk elő ragadós olaj formájában, amely kitermelése 15,0' %> HPLC eljárással meghatározott koncentrációja 17,9 %.
23, Példa
MetíI“3~amino-2-[l-(4-fl«orfenil)metanoílj-4-metiIpent~
-2-enoát [(VI) általános, képletü vegyület, ahol R' és R* jelentése egyformán metilcsoport]
5,Ö'Ö g (24,2 mmol, koncentrációja 95 %) metil-4-fluorbenzoilaceíátoi és 1,69 g (24,2 mmol, koncentrációja 98 %) ízobutíronítrílf oldunk 25 ml tolnaiban, és 7,01 g (26,6 mmol, koncentrációja >99 %) ön-tetrakíoridot adunk hozzá szobahőmérsékleten 10 perc alatt, 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a keveréket 80 °C-ra melegítjük. 11,5 óra elteltével a szuszpenzíöt Ismét szobahőmérsékletre bütjük és 25 ml vízzel kezeljük, A keveréket 10 ml etil-acetáttal hígítjuk, és a fázisokat elválasztjuk, A szerves fázist kétszer íö ml IN nátrium-h.ídroxíd-oidatul mossuk és magnézium-szulfáton végzett szárítás után 40 °C-on 25 mbar vákuumban koncentráljuk. 6,18 g nyersterméket kapunk sárga színű olaj formájában. Szílikagéien kromatografáljuk, eiuensként 1,5 : 1 arányú hexán/etil-acetát elegyet használunk, így 3,84 g 3-amino-2-f l-(4-fluörfenil)meUnoíij-4-m.eíIípent-2~enoátot állítunk elő olaj formájában 59,0 %-os kitermeléssel, amelynek HPtC eljárással meghatározott koncentrációja 98,6 %.
'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ - 0,98 (d); 1,25 fd); 2,90 (sept); 3,34 (s); 3.,47 (s); 3,52 (sept); 5,50 (s,. széles); 5,90 (s, * * φ ♦ φ széles): 7,08 (m): 7,50 (dd): 7,85 (dd): 9,04 (s, széles): í0,86 (s, széles), í3C-NMR (D.MSO-d\ 100 MHz): S - 20,68 (q); 20,76 (q);
| 30,58 (d); | 30,78 | (d | ); 50,57 | (q): 51,1? | (q); 9 | 6,86 | (s): 10 |
| (s); 114,85 | (d); 11 | 5, | 06 (d); 1 | 15,16 (d); | 115,37 | (d); | 128,67 |
| 128,76 (d); | 131,3 | 3 | (d); 131 | ,42 (d); 1 | 36,98 | (s); | 1 37,01 |
| 139,37 (s); | 139,4 | 0 | (s); 162 | ,4 8 ts); 1 | 64,0 4 | (S)t | 164,95 |
| 166,56 ís): | 169, | 3 3 | (s); 171 | 3,33 (s): 1 | 71,58 | (s): | 175,91 |
193,24 (s): 104.40 (s).
M e t ü - 3 ~ a m i η e - 2 - [ 1 ~ (4 -2-enoát [(VI) általános képletü vegyüiet, ahol R' és RI* jelentése egyformán meti lesöpört]
39,2 g (0,20 mmol) 4-ffuorbenzoífacetátot és 16,8 g (0,24 mmol, koncentrációja >99 %) Izobutironiírilt oldunk 200 ml toluolban, és 57,9 g (0,2.2 mmol, koncentrációja >99 '%) ón-tetrakloridot adunk hozzá szobahőmérsékleten 10 perc alatt, 30 percig szobahőmérsékleten, tartjuk, majd a keveréket 80 *Cra melegítjük. 8 óra elteltével a szuszpenziót ismét szobahőmérsékletre hűljük és 200 mi vízzel kezeljük. A keveréket 200 mi etil-acetáttal hígítjuk, és a fázisokat elválasztjuk, A szerves fázist kétszer 40 ml IN nátrium-hidroxfd-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton végzett szárítás után 40 °C-oq 25 mbar vákuumban koncentráljuk. így 50,9 g nyersterméket kapunk sárga színű olaj formájában. 12,0 g nyersterméket szilikagélen kromaíögrafálunk, eluensként 90:10 arányú hexán/izopropanol elegyet használunk, íny 10,08 g metíl~3~amino-2-il-(4-íluor~ ·”>
fenil)m.eíanoilj-4-metilpent~2-enoátot állítunk elő sárgás színű olaj formájában 86,3 %-os kitermeléssel, amelynek koucemrádója >99 %.
25. Példa
MetO-4~{4-fluorfe»O)-6~Í2«pF«pil-2~{N~metánszalfönil-N-metllaminojpírimídiu-S-karboxilát {(Ib) általános képletü vegyület, ahol R5, Rr és· R' jelentése egyaránt metilcsoport, R4 jelentése izopropi lesöpört]
2,65 g (10,0 mmol) meííl~3-amino-2--(í-(4~fluorfenil)metanoíi]-4-metiipeni-2~enoátot adunk 5,52 g (50,0 mmol) N-metilmetánsznlfonamldhoz, és 1,48 g (20,0 mmol) terc-butanolhoz. 2 percig 23 °C és 52 °C közötti hőmérsékleten tartjuk, majd 4,95 g (50,O mmol) nátrinm-terc-hutoxidot adunk ehhez az oldathoz. Sárgás színű ragadós szuszpenzió képződik. 1 óra elteli 2,00 g (32,5 mmol) cián-klorid gázt vezetünk bele 25 °C-on 20 perc alatt. A szuszpenziőt, amely most mát jobban keverhető, 18 órán át 60 °C-on keverjük. A reakclóelegyet 20 ml vízre öntjük. A képződő szilárd anyagot kiszűrjük és kétszer 5 ml vízzel mossuk. Nagy vákuumban végzett szárítás után 740 mg nyersterméket kapunk bézs színű szilárd anyag formájában, amelynek HPLC eljárással meghatározott koncentrációja 70,0 %. Ez 13,6 %-os metll-4-(4-fiu.o.rfcn!l)-ó-izopro'pil-2(N -metánszolfonil-N-metilaminolpírimídin-S-karboxílát kitermelésnek felel meg.
26. Péída
M e t i 1 ~ 4 - (4 ~ f I ύ.·ο r f e η Π ) ~ 6 - i zo p r o p i I ~ 2 - ( N - m et á n s z u I fon í 1 ~
- N - m etil a m í« o) p i r h« i d í a - 5 - k a r b ο χ i I á t ((Ib) általános képletű vegyölet,. ahol Rl, R2 és RJJelentése egyaránt metílesoport, R4 jelentése izopropllc-soport]
2,5 0 g (9,42 m m ο 1) m et 1 1 - 3 - a ml η o- 2- (1-(4 - fi u o r fe η 11) m e t anoil]-4~tneülpent-2-enoátot adunk 2,08 g (28,3 mmol) N-metilmetánszulfonamldhoz és 3,49 g (47,1 mmol) tere-feuíanolhoz, valamint 3,79 g (28.3 mmol) N:-clano-N-metilmetánszulfonamidhoz. Ehhez a szüszpenzióhoz szobahőmérsékleten 15 perc múlva (exoterm folyamat megy végbe)!,87 g (18,8 mmol) nátrium-terc-butoxidoí adunk, 76 °C-on 4 órán át tartjuk', majd a szuszpenziót 20 g jeges vízbe öntjük, A szuszpenziót jeges fürdőben keverjük, és a csapadékot kiszűrjük, majd kétszer 2,5 mi vízzel mossuk. Nagy vákuumban szárítjuk, igy 1.61 g metil-4-(4-fluorfeni l)-6~lzoprop íl-2-(N-metánszulfonil-N-meti lamlno)pirímídin-S-karboxilátot kapunk halvány bézs színű szilárd anyag formájában 9,8 %-os- kitermeléssel, amelynek HPLC eljárással meghatározott koncentrációja 21,9 %.
27. Példa
MetII-4-(4~fiuorfeaíÍ)-6~izopropü-2»(N-meíánszuIfonil~
-N-metOamlno)pirimidia~5-karhoxílat [(Ib) általános képletű vegyület, ahol R.\ R2 és R'5 jelentése egyaránt metílesoport, R7 jelentése izopropilesoport, nátrium-terc-butoxid, a (IVb) általános képletű vegyület in situ képződik]
132,6 g (0,0 mól) metil-2--[l-amino~l-(4~ftuorfeníl)met.iIénj-4-metil-3~oxopentanoátot adunk. 276,2 g (2,50 mól) N-metiimetánszuifonamidhoz és 74,1 g (1,00 mól) terc-butanoihoz, Ehhez a szuszpenzióhoz 30 c'C-on 243,7 g (2,50 mól) náirium-iere-butoxidot adunk olyan részletekben, hogy a hő♦ φ <-♦ ♦ Κ X ΦΦ *♦ * Φφ mérséklet ne haladja meg a 60 oC~ot, Sárgás színű sűrű szuszpenzió képződik, 28 °C-on tartjuk 20 percig, majd a keveréket 50 °C~ra. melegítjük és 100.0 g. (1,63 mól) eíán-klorid gázt vezetünk bele I óra alatt. A szuszpenziót, ami most már könnyebben keveredik, 60 C-on 19,5 órán át keverjük. A reakcíőelegyet 750 mi vízre öntjük és szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. A képződő szilárd anyagot kiszűrjük, és kétszer 250 rnl vízzel, majd kétszer 20Ü mi hideg metanollal mossuk. Nagy vákuumban szárítjuk, így 119,1 g nyersterméket állítunk elő bézs színű szilárd anyag formájában, amely HPLC eljárással meghatározott koncentrációja 90,1 %. Ez 56,3 %-os metil~4-(4- fluor feni 1)-6-izopropil-2-(H~me tán szül főni l-N-metilaminojpirirnldin~5-karhoxiláí kitermelésnek felel meg,
28, Példa
~ ( N - m e t á aszni fa η ΐ 1 [(Ib) általános képletü vegyület, ahol R?, R2 és R7 jelentése egyformán metí lesöpört, R* jelentése ízopropí lesöpört, NaOtBu, N~meíilmetánsznlfonamld, N-ciano-N-metilnretánszulfonamid]
2,97 g: (11,2 mmol) metü-2-j 1-arníno-1 ~(4-fíuorfenil)metílén]-4-metíl-3-oxopentanoátot adunk 2,45 g (22,4 mmol) N-metilmetánszulfonamidboz (MMSA) és 4,19 g (55,9 mmol) terc-butanolhoz, valamint 4,51 g (36,6 mmol) N-ciano-N-metilmetánszulfonamidhoz (CMMS). Ehhez a szuszpenzióhoz részletekben szobahőmérsékleten 2,22 g (22,4 mmol) nátrium-tere-butoxidot adunk. Narancssárga színű szuszpenzió képződik. Ezt 50 °'C-.ra melegítjük és 51) f-’C-on 19,9 órán át keverjük. A sznszpenziőí 2Ö g jeges vízre öntjük, és a csapadékot kiszűrjük, « » > * majd kétszer 5 ml vízzel mossuk. Nagy vákuumban szárítjuk, így 2,91 g raetíí~4-'í4~fíuorfenil)“6-izopropíí-2-('N-raetánszu!fon 11 - N -me111 am iη o) p i ri m i di. a - 5 - k arbοx i 1 á 1 ot ál 1 í t unk el ő fe a Iván v bézs színű szilárd anyag formájában., amelynek HFLC eljárással megbatározott koncentrációja 76,4 %, ez 52,1 %-os kitermelésnek felel meg,
Claims (23)
- Szabad a Imi lg éay p «n t o k1, Eljárás az (I) általános képletü vegyület, a képletbenR jelentése hidrogénatom vagy -SO2R5 általános képletü csoport;R! jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;R·’ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; előállítására, azzal jellemezve, hogy az1. lépésben egy (II) általános képletü vegyüietet, a képletben R' és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, egy Lewis sav jelenlétében á-nuerhenzonitnllel reagáltatunk, így állítjuk elő a (ΊΠ) általános képletü vegyüietet, amelynek képletében R' és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, és a
- 2. lépésben a (111) általános képletú vegyüietet egy (IV) általános képletü vegyülettel, a képletben R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatjuk, Így állítjuk elő az (1) általános képletü vegyüietet.2, Eljárás az (la) általános képletü 2-amino-4-(4~fíuorfenil)-6 -izopropilpiri mi dín-5-karbonsav- ész tér-származékok, a képletben RJ jelentése az I, igénypontban megadott, előállítására, azzal jellemezve, hogy az I. lépésben egy (11a) általános képletü aJkilizobutirii-aeeíái-származékoí, a képletben R' jelentése az I. igénypontban megadott, egy Lewis sav jelenlétében 4-fiuorbenzonitrliIel reagáltatunk, így állítjuk elő az (Illa) általános képletü 2-[ 1 - amino-1^(4-nuorfeniI)mctifén].-4-metil-3oxopentánsav-észter-származékot, a képletben RJ jelentése a * * fent megadott, és a 2. lépésben a (Illa) általános képletü vegyületet (IVa) általános képletü ciánaraid-sxármazékkal. a képletben. R és 8? jelentése hidrogénatom, reagáltatok, így állítjuk elő az (ía) általános képletü végterméket,
- 3. A 2. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy RJ jelentésében metllcsoporíoí tartalmazó (ía) általános képletü vegyületet állítunk elő.
- 4. Á 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az I. lépésben Lewis savként ón-tetrakloridot használunk.
- 5. A 2-4. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1. lépést egy szerves oldószer jelenlétében végezzük.
- 6. A 2-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1. lépésben a reakciót -5 °C és 140 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
- 7. A 2-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2. lépést egy szerves oldószer jelenlétében, víz és egy szerves oldószer keveréke jelenlétében vagy víz jelen 1 é t e ben v é ge z z ük.
- 8. A 2-7. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2, lépésben a reakciót 10 °C es 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
- 9. A 2-8, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a (Illa) általános képlete köztiterméket izoláljuk.
- 10. A (lila) általános képletü 2-[l-a.mínO-l-(4~fluofemj)metiíénj~4-rnetil-3-oxopentánsav-észter-származék, a képletben Ró jelentése az 1. igénypontban meghatározott.
- 11. Metil~2~(l -ami no-1 -(4-fluofenil|-metilénj-4-metí 1-3-oxopentanoát.
- 12. Eljárás (1b) általános képletü 4»(4-fluorfenil)-6-alkH-2-N-aÍkánszulfonil~N-aíkiiamino)-pirimidin~5-karbonsav-észter-származék, a képletben R\ B?, R3 és R4 jelentése azonosan vagy különbözően 1-6 szénatomos alkllcsoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy (HIö) általános képletü 2-[l-amíno-l~ -(4-flnoríeníl)-meíi1én}*4-alkíl-3-oxoalkánsav-észter-származékot, a képletben R* és R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, egy adott esetben izolált vagy in situ előállított (IVb) általános képletü N-eiano-N-alküalkáaszulfonamid-származékkal, a képletben R! és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, reagáitatunk, így állítjuk elő az (íb) általános képletü vegyületet.
- 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót poláros szerves oldószerben egy bázis jelenlétében végezzük.
- 14. A 12. vagy 1.3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót -1Ü °C és 150 '°C közötti hőmérsékleten végezzük.
- 15. Á 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót egy ínért oldószerben egy Lewis sav jelenlétében végezzük.
- 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót titán-tetraklorid jelenlétében végezzük.
- 17. A 15. vagy 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 2Ö 9C és ISO °C közötti hőmérsékleten végezzük.V ΐ*
- 18. Eljárás (IVb) általános képletű N-crano-'N-alkilalkán- sznlíona-.míd-szárm.azé.k5 a képletben R; és R~ jelentése 1-6 szénatornos alkilcsoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy egy bázis- jelenlétében egy (V) általános képletű N-alkllalkánszuítönamíd-szárrnazék, a képletben R’ és R jelentés 1-6 szénatomos alkilcsoport, alkalmazásával cián-halogenidet állítunk elő,
- 19. (IVb) általános képletű N-ciano-N-alkílaikánszulfonamíd-származék, a képletben Rl és Rr jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
- 2 0. N - C1 a η o - N - m e 11 lm e t á n s n z u 1 íb n a m i ά.
- 21. Eljárás az (I) általános képiéin vegyület, a képletben R, Rf, RÁ R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban meghatározott, előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyüietet, a képletben R': és R4 jelentése az 1. Igénypontban meghatározott, egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
- 22. Eljárás az (ih) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a 21. igénypont szerinti (VI) általános képletű vegyüietet egy bázis jelenlétében poláros oldószerben (IVb) általános képletű vegyületteh a képletben R' és R2 jelentése 1-6 szénatornos alkilcsoport, reagáltatunk ~3 *€ és 140 CC közötti hőmérsékleten.
- 23. (VI) általános képletű vegyüiet, a képletben RJ és R4 jelentése az 1, igénypontban megadott.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99113711 | 1999-07-13 | ||
| EP99120417 | 1999-10-14 | ||
| US18546500P | 2000-02-28 | 2000-02-28 | |
| US18537100P | 2000-02-28 | 2000-02-28 | |
| EP00106303 | 2000-03-23 | ||
| PCT/EP2000/006099 WO2001004100A1 (en) | 1999-07-13 | 2000-06-30 | Process for preparing 2-amino-4-(4-fluorphenyl)-6-alkylpyrimidine-5-carboxylate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0202006A2 HUP0202006A2 (hu) | 2002-12-28 |
| HUP0202006A3 HUP0202006A3 (en) | 2003-02-28 |
| HU228303B1 true HU228303B1 (hu) | 2013-03-28 |
Family
ID=27513029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0202006A HU228303B1 (hu) | 1999-07-13 | 2000-06-30 | Eljárás 2-amino-4-(4-fluorfenil)-6-alkil-pirimidin-5-karboxilát-származékok elõállítására |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6579984B1 (hu) |
| EP (1) | EP1194414B1 (hu) |
| JP (1) | JP4649813B2 (hu) |
| KR (1) | KR100649927B1 (hu) |
| CN (1) | CN1164577C (hu) |
| AT (1) | ATE307120T1 (hu) |
| AU (1) | AU6266600A (hu) |
| CA (1) | CA2378782C (hu) |
| CZ (1) | CZ304307B6 (hu) |
| DE (1) | DE60023296T2 (hu) |
| ES (1) | ES2251392T3 (hu) |
| HK (1) | HK1046682B (hu) |
| HU (1) | HU228303B1 (hu) |
| NO (2) | NO328103B1 (hu) |
| PL (1) | PL211797B1 (hu) |
| SK (1) | SK285993B6 (hu) |
| WO (1) | WO2001004100A1 (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0003305D0 (en) * | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| AU2002318041B2 (en) | 2001-07-13 | 2008-01-03 | Astrazeneca Uk Limited | Preparation of aminopyrimidine compounds |
| GB0218781D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| EP1578731B1 (en) | 2002-12-16 | 2009-11-11 | AstraZeneca UK Limited | Process for the preparation of pyrimidine compounds |
| GB0428328D0 (en) * | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical process |
| EP2423195A1 (en) | 2010-07-26 | 2012-02-29 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of statins or pharmaceutically acceptable salts thereof |
| EP3915367A1 (en) | 2010-08-18 | 2021-12-01 | BioSplice Therapeutics, Inc. | Diketones and hydroxyketones as catenin signaling pathway activators |
| LT2968249T (lt) | 2013-02-22 | 2019-03-12 | Samumed, Llc | Gama-diketonai, kaip wnt/beta-katenino signalinio kelio aktyvikliai |
| CN103910644B (zh) * | 2014-04-21 | 2015-06-24 | 广西师范大学 | β-烯胺酮酯类化合物及其合成方法和应用 |
| CN107106549B (zh) | 2014-08-20 | 2020-06-16 | 萨穆梅德有限公司 | 用于治疗和预防老化皮肤和皱纹的γ–二酮 |
| CN110483341A (zh) * | 2019-07-23 | 2019-11-22 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种1-氰基-n-甲基甲磺酰胺的合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4013706A (en) * | 1973-11-14 | 1977-03-22 | Sucreries Du Soissonnais Et Compagnie Sucriere | Derivatives of substituted urea, acyl ureas, and sulphonyl ureas, and a process for producing the same |
| DE3717815A1 (de) * | 1987-05-27 | 1988-12-15 | Bayer Ag | Fungizide mittel auf basis von substituierten cyanamiden |
| JP2648897B2 (ja) * | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| JP3197971B2 (ja) * | 1993-03-01 | 2001-08-13 | 塩野義製薬株式会社 | ５−カルボアルコキシピリミジン誘導体の合成方法 |
-
2000
- 2000-06-30 DE DE60023296T patent/DE60023296T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-30 CA CA002378782A patent/CA2378782C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-30 WO PCT/EP2000/006099 patent/WO2001004100A1/en active IP Right Grant
- 2000-06-30 CZ CZ2002-61A patent/CZ304307B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-30 KR KR1020027000488A patent/KR100649927B1/ko active IP Right Grant
- 2000-06-30 PL PL353058A patent/PL211797B1/pl unknown
- 2000-06-30 EP EP00949231A patent/EP1194414B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-30 JP JP2001509711A patent/JP4649813B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-30 AU AU62666/00A patent/AU6266600A/en not_active Abandoned
- 2000-06-30 US US10/030,077 patent/US6579984B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-30 AT AT00949231T patent/ATE307120T1/de active
- 2000-06-30 SK SK22-2002A patent/SK285993B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-30 ES ES00949231T patent/ES2251392T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-30 CN CNB008116768A patent/CN1164577C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-30 HU HU0202006A patent/HU228303B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-11 NO NO20020163A patent/NO328103B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-11-13 HK HK02108215.0A patent/HK1046682B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-23 US US10/443,797 patent/US6710178B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-03-23 US US10/806,315 patent/US6984757B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-06-23 NO NO20092393A patent/NO334937B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2556986C2 (ru) | Способ синтеза диарилпиримидинового ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы | |
| JPH11511441A (ja) | キナゾリン誘導体の製造方法 | |
| US8153790B2 (en) | Process for the preparation and purification of etravirine and intermediates thereof | |
| HU228303B1 (hu) | Eljárás 2-amino-4-(4-fluorfenil)-6-alkil-pirimidin-5-karboxilát-származékok elõállítására | |
| JP2002037787A (ja) | ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体の製造法 | |
| EP0900214B1 (en) | Process for preparation of pyrimidine derivatives | |
| JPS6354714B2 (hu) | ||
| EP3422855B1 (en) | Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids | |
| US6252076B1 (en) | Process for preparation of pyrimidine derivatives | |
| EP3224257B1 (en) | Novel method for preparing thienopyrimidine compound and intermediates used therein | |
| JPH10139765A (ja) | ピリミジン誘導体の製造方法 | |
| KR100249594B1 (ko) | 5-알콕시(1,2,4)트리아졸로(1,5-c)피리미딘-2(3h)-티온화합물, 및 2,2'-디티오비스(5-알콕시(1,2,4)트리아졸로(1,5-c)-피리미딘) 및 2-클로로설포닐-5-알콕시(1,2,4)트리아졸로(1,5-c)피리미딘 화합물의 제조에 있어서의 이의 용도 | |
| US20040192695A1 (en) | Method for producing 4-(heteroaryl-methyl)-halogen-1(2h)-phthalazinones | |
| HU219231B (en) | N-5-protected 2,5-diamino-4,6-dichloro-pyrimidine derivatives , process for producing them and intermediates | |
| JP6293758B2 (ja) | ４−クロロ−２，５−ジメトキシピリミジンから２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを調製するための方法 | |
| HU196061B (en) | Process for production of pirimidine-derivatives | |
| WO2011021216A2 (en) | Improved process for the preparation of 4-(1,1-dimethylethyl)-n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)[2,2'-bipyrimidin]-4-yl]benzenesulfonamide | |
| JP4887454B2 (ja) | ピリミジニルピラゾール化合物の製造方法 | |
| US20040158062A1 (en) | Process for the production of quinazolines | |
| CZ298235B6 (cs) | Zpusob výroby N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamidu | |
| JP2000063377A (ja) | 置換ピリジンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |