RU2556986C2 - Способ синтеза диарилпиримидинового ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы - Google Patents

Способ синтеза диарилпиримидинового ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы Download PDF

Info

Publication number
RU2556986C2
RU2556986C2 RU2011129982/04A RU2011129982A RU2556986C2 RU 2556986 C2 RU2556986 C2 RU 2556986C2 RU 2011129982/04 A RU2011129982/04 A RU 2011129982/04A RU 2011129982 A RU2011129982 A RU 2011129982A RU 2556986 C2 RU2556986 C2 RU 2556986C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
etravirine
dimethylbenzonitrile
carried out
Prior art date
Application number
RU2011129982/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011129982A (ru
Inventor
Мукунд Кешав ГУРЖАР
Голакчандра Сударшан Майкап
Шашикант Гангарам ДЖОШИ
Девисинг Рамешсинг ПАРДЕШИ
Мангеш Горакханат КЭМБЛ
Самит Сатиш МЕХТА
Original Assignee
Эмкьюар Фармасьютикалз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эмкьюар Фармасьютикалз Лимитед filed Critical Эмкьюар Фармасьютикалз Лимитед
Publication of RU2011129982A publication Critical patent/RU2011129982A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2556986C2 publication Critical patent/RU2556986C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к простому и рентабельному способу синтеза диарилпиримидинового ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы, такого как этравирин. Способ получения этравирина включает стадии a) конденсации 2,4,6-трихлорпиримидина с 3,5-диметил-4-гидроксибензонитрилом в присутствии основания в инертном растворителе с получением 4-[(2,6-дихлор)-4-пиримидинилокси]-3,5-диметилбензонитрила (соединение формулы (V)); b) превращения соединения формулы (V), в 4-[[6-хлор-2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрил (соединение формулы (VI)), конденсацией с 4-аминобензонитрилом с использованием алкоксида в качестве основания; c) необязательно, очистки соединения формулы (VI); d) аммонолиза соединения формулы (VI) с образованием 4-[[6-амино-2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрила (соединение формулы (IV)) и e) бромирования соединения формулы (IV), в инертном растворителе с образованием этравирина. Предпочтительно стадию (a) осуществляют в присутствии 1,4-диоксана в качестве инертного растворителя, и N,N-диизопропилэтиламина в качестве основания; стадию (b) осуществляют в присутствии третичного бутоксида калия в качестве основания, с использованием инертного растворителя, выбранного из этанола, 1-метил-2-пирролидона, N,N-диметилформамида, 1,4-диоксана, тетрагидрофурана, диметилсульфоксида, тетралина, сульфолана и ацетонитрила. Преимущественно, инертный растворитель на стадии (b) представляет собой 1-метил-2-пирролидон. Стадию (c) обычно осуществляют с использованием для промывки этилацетата. Стадию (d) осуществляют с использованием водного раствора аммиака в 1,4-диоксане при температуре 120-130°

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу синтеза ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы. В частности, настоящее изобретение относится к способу синтеза диарилпиримидинового ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы, такого как этравирин.
Уровень техники
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI) являются ключевым компонентом высокоактивной антиретровирусной терапии (HAART) из-за их способности нацеливать аллостерический связывающий «карман» на фермент обратную трнаскриптазу, что приводит к развитию широкого спектра активности против мутаций HIV RT. HAART стала стандартом лечения в случае заражения вирусом иимунодефицита человека (ВИЧ) с 1996 и привела в существенному возрастанию выживаемости. Диарилпиримидины представляют собой второе поколение NNRTI и применимы для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов с вирусами, устойчивыми к NNRTI. Этравирин (I), ранее ТМС 125 и химически известный как 4-[[6-амино-5-бром-2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрил, представляет собой NNRTI, одобренный в 2008 для применения в сочетании с другими антиретровирусными средствами для подвергавшихся лечению взрослых пациентов с ВИЧ-инфекциями с множественной лекарственной устойчивостью. Этравирин продается во всем мире в виде пероральных таблеток и впервые раскрыт De Corte et al. в US 7037917.
Figure 00000001
De Corte et al. в US 7037917 предлагают способ получения диарилпиримидиновых производных, согласно которому соединение формулы (II) греют с аммиаком в присутствии инертного растворителя, такого как 1,4-диоксан, в автоклаве при 150°С в течение 4 суток.
Figure 00000002
Davis et al. в Drug of the Future, 2005, 30(5): 462-468, раскрывают, что промежуточное соединение (II) можно получить двумя различными способами. Первый способ показывает, что 5-бром-2,4,6-трихлорпиримидин вводят во взаимодействие с 4-аминобензонитрилом с помощью диизопропилэтиламина в кипящем диоксане с образованием диариламина, который затем вводят во взаимодействие с 4-гидрокси-3,5-диметилбензонитрилом, и получают промежуточное соединение формулы (II) (схема 1).
Схема 1
Figure 00000003
Второй способ синтеза соединения формулы (II) показывает, что 4-гуанидинобензонитрил циклизуют с диэтилмалонатом с помощью этоксида натрия, и получают 4-(4,6-дигидроксипиримидин-2-иламино)бензонитрил, который после обработки РОСl3 дает соответствующее дихлорпроизводное. Дальнейшее бромирование бромом в присутствии бикарбоната натрия в водном метаноле дает 4-(4-бром-4,6-дихлорпиримидин-2-иламино)бензонитрил, который после конденсации с натриевой солью циано-2,6-диметилфенолята в присутствии N-метилпирролидона и диоксана дает промежуточное соединение формулы (II) (схема 2).
Схема 2
Figure 00000004
Однако вышеуказанная процедура синтеза диарилпиримидиновых NNRTI страдает от недостатка, которым является очень медленная конверсия соединения формулы II в конечное соединение. Взаимодействие соединения формулы (II) с аммиаком даже в кипящем диоксане требует четверо суток для завершения, и полученный выход не является очень удовлетворительным.
Недавно De Kock et al. в US 2008/0194602 сообщили, что производные диарилпиримидиноксида обладают ингибирующими свойствами на репликацию ВИЧ. Производные диарилпиримидиноксида получают из соответствующих производных диарилпиримидина формулы III с помощью N-окисления третичного азота пиримидинового цикла.
Figure 00000005
Имеются различные способы, описанные для синтеза производных диарилпиримидина формулы III, которые сведены на схеме 3.
Схема 3
Figure 00000006
Halogenation - галогенирование
Одним из наиболее предпочтительных способов, описанных для синтеза производных диарилпиримидина формулы III, является галогенирование соединения формулы (IV). Также сообщается, что соединение (IV) получают из 4-аминобензонитрила и цианамида. Такое взаимодействие проводят в воде в присутствии сильной кислоты и получают 4-цианофенилгуанидин, который затем вводят во взаимодействие с алкилмалоновым эфиром в присутствии сильного основания и при повышенной температуре. Затем полученный 4,6-дигидроксипиримидин обрабатывают галогенирующим агентом. Затем производное пиримидина вводят во взаимодействие с 4-замещенным бензонитриллом и затем дополнительно с аммиаком, и получают промежуточные соединения формулы (IV).
Хотя способ, раскрытый в данном случае, относится к синтезу N-оксидных производных, а не конкретно этравирина, этот же способ можно использовать для синтеза этравирина. Однако указанный способ также страдает от такого ограничения, как использование в нем цианамида, который является высокотоксичным соединением.
Таким образом, из описанного выше очевидно, что хотя NNRTI, такие как этравирин, являются главной опорой терапии для лечения ВИЧ-инфекций, однако не сообщается о способах, которые являются безопасными, экономичными и удовлетворительными для коммерческого синтеза таких NNRTI. Следовательно, существует потребность в разработке альтернативного рентабельного и безопасного способа синтеза диарилпиримидиновых NNRTI.
Цели изобретения
Целью настоящего изобретения является простой рентабельный и эффективный способ синтеза диарилпиримидиновых NNRTI.
Другой целью настоящего изобретения является простой рентабельный и эффективный способ синтеза этравирина.
Еще одной целью настоящего изобретения является способ синтеза этравирина с использованием соединения формулы (V), т.е. 4-[(2,6-дихлор)-4-пиримидинилокси]-3,5-диметилбензонитрила.
Еще одной целью настоящего изобретения является способ синтеза соединения формулы (VI) 4-[[6-хлор-2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрила из соединения формулы (V), т.е. 4-[(2,6-дихлор)-4-пиримидинилокси]-3,5-диметилбензонитрила.
Раскрытие изобретения
В своих усилиях разработать простой рентабельный способ синтеза этравирина авторы настоящего изобретения обнаружили, что диарилпиримидиновые NNRTI можно получить с использованием недорогого исходного материала, такого как 2,4,6-трихлорпиримидин, и производного гидроксибензонитрила. Затем полученное производное пиримидина обрабатывают подходящими производными аминобензонитрила, и получают промежуточные диарилпиримидины, которые можно легко превратить в диарилпиримидиновые NNRTI, обладающие активностью против ВИЧ.
Авторы настоящего изобретения разработали простой и коммерчески практически осуществимый способ синтеза этравирина. Типичный способ синтеза этравирина включает стадии:
1) конденсации 2,4,6-трихлорпиримидина с 3,5-диметил-4-гидроксибензонитрилом с получением соединения формулы (V);
2) превращения соединения формулы (V) в соединение формулы (VI) конденсацией с 4-аминобензонитрилом;
3) аммонолиза соединения формулы (VI) с образованием соединения формулы (IV); и
4) галогенирования соединения формулы (IV) с образованием этравирина. Настоящее изобретение также относится к новому, простому и эффективному способу конверсии соединения формулы (V) в соединение формулы (VI). Типично, указанный способ включает конденсацию соединения формулы (V) с 4-аминобензонитрилом в подходящем растворителе с образованием соединения формулы (VI).
Таким образом, настоящее изобретение относится к подходящему для крупномасштабного производства простому, экономичному и эффективному способу синтеза диарилпиримидиновых NNRTI.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к практически осуществимому коммерчески способу синтеза этравирина.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к простому способу конверсии соединения формулы (V) в соединение формулы (VI).
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение относится к простому, экономичному и практически осуществимому коммерчески способу получения диарилпиримидиновых NNRTI. В частности, настоящее изобретение относится к новому способу синтеза этравирина. Типично, настоящее изобретение относится к способу синтеза этравирина с использованием соединения формулы (V), т.е. 4-[(2,6-дихлор)-4-пиримидинилокси]-3,5-диметилбензонитрила, и 4-аминобензонитрила, как показано на схеме 4.
Схема 4
Figure 00000007
Base - основание, aq.ammonia - водн. аммиак, Halogenation - галогенирование.
В вышеуказанной процедуре 2,4,6-трихлорпиримидин вводят во взаимодействие с 3,5-диметил-4-гидроксибензонитрилом, с образованием соединения формулы (V), в инертном растворителе, таком как этанол, N-метил-2-пирролидон, N,N-диметилформамид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, тетралин, сульфолан, ацетонитрил и т.п. Взаимодействие предпочтительно осуществляют при температурах образования флегмы и, необязательно, в присутствии основания. Предпочтительно в качестве растворителя используют 1,4-диоксан и в качестве основания N,N-диизопропилэтиламин.
Затем полученное соединение формулы (V) конденсируют с 4-аминобензонитрилом с образованием соединения формулы (VI). Конденсация соединения формулы (V) с 4-аминобензонитрилом является самой критической стадией по настоящему изобретению. Авторы настоящего изобретения нашли, что кислая среда типично неблагоприятна для такого взаимодействия. Когда указанную реакцию конденсации осуществляют в присутствии кислотного катализатора, такого как 1 N НСl, и в инертном растворителе, таком как диметилформамид или N-метилпирролидон, реакция не протекает так гладко, как желательно для получения нужных продуктов. Даже в присутствии неорганических оснований, таких как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, реакции не удаются. Присутствие органических оснований, таких как диэтиламин, пиридин, дибутилмочевина, также не приводит к инициации реакции конденсации.
Однако авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что реакцию конденсации соединения формулы (V) с 4-аминобензонитрилом с образованием соединения формулы (VI) можно осуществить в присутствии алкоксидов, таких как третичный бутоксид калия, третичный бутоксид натрия. Указанную реакцию можно осуществить в присутствии инертного растворителя с использованием алкоксида в качестве основания. Предпочтительно, в качестве растворителя используют N-метилпирролидон, и в качестве основания используют третичный бутоксид калия. Третичный бутоксид калия можно использовать для указанной реакции в количестве до четырех молярных эквивалентов. Предпочтительно, для проведения указанной реакции конденсации используют два молярных эквивалента.
Взаимодействие полученного таким образом соединения формулы (VI) с водным аммиаком в кипящем диоксане дает соединение формулы (IV). Неожиданно обнаружилось, что из-за отсутствия заместителя брома в пиримидиновом цикле в положении 5 указанное взаимодействие проходит до завершения за 10-12 часов вместо 96 часов, как указано в способе известного уровня техники. Предпочтительно для взаимодействия используют 25% водный раствор аммиака. Хотя реакцию осуществляют с использованием диоксана в качестве растворителя и температуры 120-130°С, однако для такого взаимодействия можно использовать другие инертные растворители, указанные в данном описании ранее.
Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение формулы (VI) можно очистить промывкой этилацетатом. Большинство нежелательных примесей и изомеров удаляется промывкой раствора этилацетатом. Типично обработку промывкой этилацетатом проводят при 60-70°С с последующей фильтрацией при комнатной температуре, и получают нужный продукт в чистой форме.
Затем полученное соединение (IV) можно легко превратить в нужный продукт этравирин гелогенированием его свободным галогеном, например, свободным бромом, или используя соединения доноры галогена. Реакцию галогенирования предпочтительно проводят в подходящем инертном растворителе. Предпочтительными растворителями являются метиленхлорид или эфир.
Таким образом, настоящее изобретение относится к эффективному, простому и рентабельному способу синтеза этравирина. Способ типично включает стадии:
1) конденсации 2,4,6-трихлорпиримидина с 3,5-диметил-4-гидроксибензонитрилом в присутствии основания в инертном растворителе с получением соединения формулы (V);
2) превращения соединения формулы (V) в соединение формулы (VI) конденсацией с 4-аминобензонитрилом с использованием алкоксида в качестве основания;
3) необязательно, очистки соединения формулы (VI);
4) аммонолиза соединения формулы (VI) с образованием соединения формулы (IV); и
5) галогенирования соединения формулы (IV) в инертном растворителе с образованием этравирина.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу получения этравирина с использованием соединения формулы (V) и 4-аминобензонитрила.
Настоящее изобретение также относится к простому способу конденсации соединения формулы (V) с 4-аминобензонитрилом.
Принципы, предпочтительные воплощения и типы операций по настоящему изобретению описаны в описании далее. Однако не следует подразумевать, что изобретение, которое предполагается для охраны, ограничивается определенными раскрытыми формами, так как их следует рассматривать как иллюстративные, а не ограничительные. Вариации и изменения могут быть осуществлены специалистами в данной области техники без отхода от сущности изобретения.
Изобретение поясняется далее с помощью последующих пояснительных примеров, однако указанные примеры никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения.
Примеры
Пример 1
Синтез 4-[(2,6-дихлор)-4-пиримидинилокси]-3,5-диметилбензонитрила (соединение-V)
2,4,6-Трихлорпиримидин (100 г, 0,545 моль) растворяют в 1,4-диоксане (300 мл), и при перемешивании добавляют 3,5-диметил-4-гидроксибензонитрил (80,1 г, 0,545 моль). Добавление к полученному раствору N,N-диизопропилэтиламина (141,00 г, 1,09 моль) осуществляют в течение 30 минут. Реакционную массу греют при 70°С и перемешивают в течение 2,0 часов. Реакционную массу постепенно охлаждают до 15°С, и полученный продукт фильтруют при 12-15°С с последующей промывкой остатка на фильтре 50 мл 1,4-диоксана. Наконец, остаток на фильтре промывают водой (200 мл), и получают нужный продукт. Температура плавления 208-210°С.
Выход 128 г, выход в %=80%.
Пример 2
Синтез 4-[[6-хлор-2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрила (соединение - VI)
Соединение - V (100 г, 0,34 моль) растворяют в N-метилпирролидоне (500 мл), и при перемешивании добавляют 4-аминобензонитрил (40,12 г, 0,34 моль). Реакционную массу охлаждают до 0°С. Добавление к полученному раствору трет-бутоксида калия (76,3 г, 0,68 моль) осуществляют порциями в течение 1,0 часа при 0-10°С. Реакционную массу постепенно, в течение 1-2 часов, приводят к комнатной температуре. Затем реакционную массу постепенно добавляют в холодную воду (2,0 л), поддерживая температуру реакционной массы ниже 20°С. Реакционную массу фильтруют, и остаток на фильтре промывают 200 мл воды. Влажный остаток на фильтре снова разводят в 1,0 л воды при температуре ниже 20°С и фильтруют. Полученный продукт очищают с использованием этилацетата (2×300 мл) при 60-70°С с последующей фильтрацией при 10-15°С.
Выход 50 г.
Пример 3
Синтез 4-[[6-амино-2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрила (соединение - IV)
К раствору соединения - VI (100 г, 0,266 моль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляют водный аммиак (25%) (600 мл), и реакционную массу нагревают в автоклаве до 120°С и выдерживают при 120-125°С в течение 10-12 часов. Реакционную массу охлаждают до 50°С и снова нагревают до 70-80°С, при которых постепенно добавляют воду (200 мл). Реакционную массу постепенно охлаждают до 10°С и фильтруют, и получают влажный остаток на фильтре, который сушат, и получают нужный продукт.
Выход 75 г, выход в %=80%.
Пример 4
Синтез этравирина
Соединение - IV (100 г, 0,28 моль) растворяют в метиленхлориде (800 мл) и охлаждают до температуры 0-5°С. При 0-5°С постепенно добавляют жидкий бром (47,2 г, 0,294 моль), растворенный в 200 мл метиленхлорида. Реакционную массу перемешивают при 0-5°С в течение 4 час. К реакционной смеси добавляют холодную воду (800 мл), и доводят рН до 9-10 путем постепенного добавления раствора гидроксида натрия при 0-5°С. При 0-5°С добавляют раствор метабисульфита натрия, и реакционную массу перемешивают при 0-10°С в течение 1 часа, поддерживая рН реакционной массы при 8-9. Реакционную массу фильтруют, и остаток на фильтре промывают 200 мл воды. Влажный продукт сушат при 50-60°С и перекристаллизовывают из ацетона.
Выход 100 г.
Температура плавления 252-254°С.

Claims (8)

1. Способ получения этравирина, включающий стадии:
a) конденсации 2,4,6-трихлорпиримидина с 3,5-диметил-4-гидроксибензонитрилом в присутствии основания в инертном растворителе с получением соединения формулы (V), т.е. 4-[(2,6-дихлор)-4-пиримидинилокси]-3,5-диметилбензонитрила;
b) превращения соединения формулы (V), т.е. 4-[(2,6-дихлор)-4-пиримидинилокси]-3,5-диметилбензонитрила, в соединение формулы (VI), т.е. 4-[[6-хлор-2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрил, конденсацией с 4-аминобензонитрилом с использованием алкоксида в качестве основания;
c) необязательно, очистки соединения формулы (VI), т.е. 4-[[6-хлор-2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрила;
d) аммонолиза соединения формулы (VI), т.е. 4-[[6-хлор-2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрила, с образованием соединения формулы (IV), т.е. 4-[[6-амино-2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрила; и
e) бромирования соединения формулы (IV), т.е. 4-[[6-амино-2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрила, в инертном растворителе с образованием этравирина.
2. Способ получения этравирина по п. 1, где стадию (a) осуществляют в присутствии 1,4-диоксана в качестве инертного растворителя, и N,N-диизопропилэтиламина в качестве основания.
3. Способ получения этравирина по п. 1, где стадию (b) осуществляют в присутствии третичного бутоксида калия в качестве основания.
4. Способ получения этравирина по п. 1, где стадию (b) осуществляют с использованием инертного растворителя, выбранного из этанола, 1-метил-2-пирролидона, N,N-диметилформамида, 1,4-диоксана, тетрагидрофурана, диметилсульфоксида, тетралина, сульфолана и ацетонитрила.
5. Способ получения этравирина по п. 6, где инертный растворитель представляет собой 1-метил-2-пирролидон.
6. Способ получения этравирина по п. 1, где стадию (c) осуществляют с использованием промывки этилацетатом.
7. Способ получения этравирина по п. 1, где стадию (d) осуществляют с использованием водного раствора аммиака в 1,4-диоксане при температуре 120-130°C.
8. Способ получения этравирина по п. 1, где стадию (e) осуществляют с использованием свободного галогена.
RU2011129982/04A 2009-06-22 2010-06-18 Способ синтеза диарилпиримидинового ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы RU2556986C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1479MU2009 2009-06-22
IN1479/MUM/2009 2009-06-22
PCT/IN2010/000422 WO2010150279A2 (en) 2009-06-22 2010-06-18 Process for synthesis of diarylpyrimidine non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011129982A RU2011129982A (ru) 2013-01-27
RU2556986C2 true RU2556986C2 (ru) 2015-07-20

Family

ID=43386984

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011129982/04A RU2556986C2 (ru) 2009-06-22 2010-06-18 Способ синтеза диарилпиримидинового ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20110196156A1 (ru)
EP (1) EP2342186B1 (ru)
JP (1) JP5406934B2 (ru)
AP (1) AP2858A (ru)
BR (1) BRPI1004934A2 (ru)
CO (1) CO6430461A2 (ru)
ES (1) ES2527103T3 (ru)
IL (1) IL214862A (ru)
RU (1) RU2556986C2 (ru)
UA (1) UA106972C2 (ru)
WO (1) WO2010150279A2 (ru)
ZA (1) ZA201108690B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2728555C1 (ru) * 2019-12-24 2020-07-30 Общество с ограниченной ответственностью "Балтфарма" Способ получения этравирина

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011017079A1 (en) 2009-07-27 2011-02-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation and purification of etravirine and intermediates thereof
GR1007010B (el) 2009-10-08 2010-10-07 Χημικα Και Βιοφαρμακευτικα Εργαστηρια Πατρων Αε (Cbl-Patras), Ινσουλινοειδη πεπτιδια
WO2012147104A1 (en) 2011-04-26 2012-11-01 Mylan Laboratories Ltd Novel process for the preparation of etravirine
WO2012170647A1 (en) * 2011-06-09 2012-12-13 Assia Chemical Industriew Ltd. Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof
US20130123498A1 (en) 2011-10-19 2013-05-16 Maja Sepelj MAJER Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof
CN103373965B (zh) * 2012-04-24 2016-04-27 上海迪赛诺药业有限公司 依曲韦林及其中间体的制备方法
WO2013159286A1 (zh) * 2012-04-24 2013-10-31 上海迪赛诺药业有限公司 依曲韦林及其中间体的制备方法
CN102675220B (zh) * 2012-05-28 2014-03-19 南京药石药物研发有限公司 一种制备依曲韦林的方法及其中间体
CN104447573B (zh) * 2014-11-27 2016-11-09 山东大学 一种依曲韦林的制备方法
CN111675661B (zh) * 2020-06-28 2021-08-24 山东大学 一种含有反式双键的二芳基嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006079656A1 (en) * 2005-01-27 2006-08-03 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 2-( 4-cyanophenylamino) pyrimidine derivatives
WO2006087387A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 2-(4-cyanophenylamino) pyrimidine oxide derivatives
WO2006035068A3 (en) * 2004-09-30 2006-08-31 Tibotec Pharm Ltd Hiv inhibiting 5-carbo- or heterocyclic substituted pyrimidines
WO2006094930A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 2-(4-cyanophenyl)-6-hydroxylaminopyrimidines

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA70966C2 (ru) 1998-11-10 2004-11-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Пиримидины, которые ингибируют репликацию вич
OA12029A (en) * 1999-09-24 2006-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral compositions.
US20100034827A1 (en) * 2006-07-24 2010-02-11 Gilead Sciences, Inc. Novel hiv reverse transcriptase inhibitors
WO2010131118A2 (en) * 2009-05-12 2010-11-18 Pliva Hrvatska D.O.O. Polymorphs of etravirine and processes for preparation thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006035068A3 (en) * 2004-09-30 2006-08-31 Tibotec Pharm Ltd Hiv inhibiting 5-carbo- or heterocyclic substituted pyrimidines
WO2006079656A1 (en) * 2005-01-27 2006-08-03 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 2-( 4-cyanophenylamino) pyrimidine derivatives
WO2006087387A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 2-(4-cyanophenylamino) pyrimidine oxide derivatives
WO2006094930A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 2-(4-cyanophenyl)-6-hydroxylaminopyrimidines

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
& 2403244 . WO 200816522А2 A1,07.02.2008. *
& RU 2398768 С2. DONALD W.LUDOVICI et al,.Evolution of Anti "HIV Drug Candidates.Part 3: DiarylPyrimidine(DAPY)Analogues, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001,11,2235-2239 . BART DESPIEGELEER et al., Synthesis and HPLC-purification of [77 Br]TNCl25-R165335(ETRAVIRINE), a new anti-HIV drug of the DAPY-NNRTI class, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceutical, 2006,49,683-686. *
& RU 2401261 С2 . *
& RU 2403245 С2. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2728555C1 (ru) * 2019-12-24 2020-07-30 Общество с ограниченной ответственностью "Балтфарма" Способ получения этравирина

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012509314A (ja) 2012-04-19
WO2010150279A3 (en) 2011-02-24
UA106972C2 (ru) 2014-11-10
IL214862A (en) 2015-07-30
ES2527103T3 (es) 2015-01-20
US20110196156A1 (en) 2011-08-11
CO6430461A2 (es) 2012-04-30
EP2342186A4 (en) 2012-03-21
EP2342186A2 (en) 2011-07-13
WO2010150279A2 (en) 2010-12-29
AP2011005715A0 (en) 2011-06-30
EP2342186B1 (en) 2014-09-17
JP5406934B2 (ja) 2014-02-05
ZA201108690B (en) 2013-01-30
BRPI1004934A2 (pt) 2016-11-29
RU2011129982A (ru) 2013-01-27
IL214862A0 (en) 2011-11-30
AP2858A (en) 2014-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2556986C2 (ru) Способ синтеза диарилпиримидинового ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы
CA2848631C (en) Rilpivirine hydrochloride
IL166626A (en) Process for the preparation of calcium salt of rosvestin
US8153790B2 (en) Process for the preparation and purification of etravirine and intermediates thereof
CA2834257C (en) Process for rilpivirine
JP5580385B2 (ja) ４−［（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−ピリミジニル）アミノベンゾニトリルの製造方法
JP3160297B2 (ja) ピリミジン誘導体の製造方法
JPH10139765A (ja) ピリミジン誘導体の製造方法
SK285993B6 (sk) Spôsob výroby derivátov pyrimidínu substituovaných aminoskupinou a ich medziprodukty
WO2012011129A2 (en) Novel polymorph of bis[(e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-iso-propyl-2-[methyl (methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt
JP2005263672A (ja) アミノピリミジン化合物の製造方法
CN101475535A (zh) 多取代n-daco类衍生物及其合成方法及用途
WO2014068588A2 (en) Process for the synthesis of etravirine and its intermediates
CA2379545A1 (en) Novel carboxylic acid derivatives with 5,6 substituted pyrimidine ring, the production and utilization thereof as endothelin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190619