SK285993B6 - Spôsob výroby derivátov pyrimidínu substituovaných aminoskupinou a ich medziprodukty - Google Patents

Spôsob výroby derivátov pyrimidínu substituovaných aminoskupinou a ich medziprodukty Download PDF

Info

Publication number
SK285993B6
SK285993B6 SK22-2002A SK222002A SK285993B6 SK 285993 B6 SK285993 B6 SK 285993B6 SK 222002 A SK222002 A SK 222002A SK 285993 B6 SK285993 B6 SK 285993B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
fluorophenyl
reaction
Prior art date
Application number
SK22-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK222002A3 (en
Inventor
Ulrich Veith
Original Assignee
Lonza Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lonza Ag filed Critical Lonza Ag
Publication of SK222002A3 publication Critical patent/SK222002A3/sk
Publication of SK285993B6 publication Critical patent/SK285993B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Opísaný je spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca -SO2R1, R1 znamená alkylovúskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, R3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pri ktorom sa v prvom stupni zlúčenina všeobecného vzorca (II) nechá zreagovať v prítomnosti Lewisovej kyseliny so 4-fluórbenzonitrilom tak, že sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (III) av druhom stupni sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca (III) nechá zreagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV), pričom sa získa konečný produkt všeobecného vzorca (I).

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nového spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I)
(I).
v ktorom R, R2, R3 a R4 znamenajú, ako sa uvádza.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú dôležité medziprodukty na prípravu farmaceutický aktívnych zlúčenín, napríklad inhibítorov HMG-Co A reduktáz. Japonský patentový spis A 06 256318 a Watanbe M. a spol.: Bioorg. Med. Chem. 1997, 5(2), 437 až 444 opisujú spôsoby výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Spôsob, ktorý sa opisuje v japonskom patentovom spise A 06 256318 má nevýhodu v tom, že na získanie 2-amino-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny sú potrebné tri stupne.
Spôsob výroby etylesteru 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny opisuje Watanab M. a spol.: Bioorg. Med. Chem. 1997, 5(2), 437 až 444. Pri tomto spôsobe sa v prvom stupni 4-fluórbenzaldehyd premieňa použitím etylesteru izobutyryloctovej kyseliny na nenasýtený ketoester, ktorý sa potom v druhom stupni cyklokondenzuje s hydrogensíranom metylizotiomočoviny a následne sa v treťom stupni dehydratuje, takže sa získa zodpovedajúci pyrimidín. V štvrtom stupni sa potom táto zlúčenina oxiduje použitím 3-chlórperbenzoovej kyseliny, čím sa získa zodpovedajúci sulfonylpyrimidín, ktorý sa potom v piatom stupni nechá zreagovať s metylamínom, potom sa spracuje s metánsulfonylchloridom, takže sa získa etylester 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)pyrimidín-5 -karboxylovej kyseliny.
Nevýhodou tohto spôsobu na jednej strane je to, že je nevyhnutných veľa reakčných stupňov, a na druhej strane to, že požadovaný produkt sa získa iba v malom výťažku.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu bolo vyrobiť dostupný, ekonomický, priemyselne uskutočniteľný spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Tento predmet sa dosiahne novým spôsobom podľa patentového nároku 1.
Podľa vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
(I).
v ktorom
R znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca —SO2R1,
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a
R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, vyrábajú tak, že v prvom stupni sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)
(II), v ktorom R3 a R4 znamenajú, ako sa uvádza, nechá zreagovať v prítomnosti Lewisovej kyseliny so 4-fluórbenzonitrilom, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (III)
(III).
v ktorom R3 a R4 znamenajú, ako sa uvádza, a v druhom stupni sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca (III) nechá zreagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)
R2 i <IV)'
NC R v ktorom R a R2 znamenajú, ako sa uvádza neskôr, takže sa získa konečný produkt všeobecného vzorca (I).
„Alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka“ sa tu a nižšie chápe tak, že znamená lineárne a rozvetvené alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je napríklad metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, Zerc-butylová, izobutylová a sefc-butylová skupina, pentylová skupina a jej izoméry a hexylová skupina a j ej izoméry.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa môžu vyrábať podľa Chem. Berichte 1958, 97, 75, alebo sú komerčne dostupné organické syntetické chemikálie. 4-Fluórbenzonitril je komerčne dostupná organická syntetická chemikália.
Lewisova kyselina, ktorá sa používa v prvom stupni, znamená vhodnú aprotickú Lewisovu kyselinu, ako je napríklad chlorid ciničitý, chlorid titaničitý alebo chlorid hlinitý. Výhodne sa používa chlorid ciničitý.
Prvý stupeň sa vhodne uskutočňuje v prítomnosti organického rozpúšťadla. Organické rozpúšťadlá, ktoré sa používajú, môžu byť napríklad aromatické uhľovodíky a chlórované aromatické a alifatické uhľovodíky. Používané aromatické uhľovodíky sú výhodne toluén, benzén alebo xylén. Používaný chlórovaný aromatický uhľovodík je výhodne chlórbenzén; používaný chlórovaný alifatický uhľovodík je výhodne 1,2-dichlóretán. Zvlášť výhodne sa používajú toluén a 1,2-dichlóretán.
Reakcia v prvom stupni sa vhodne uskutočňuje pri teplote od -5 do 140 °C, výhodne pri 60 až 100 °C.
Po 30-minútovom až 6-hodinovom reakčnom čase a následnej hydrolýze sa zlúčeniny všeobecného vzorca (III) môžu izolovať známymi spôsobmi, ako je napríklad extrakcia, alebo sa môžu používať v druhom stupni priamo, bez ďalšej izolácie. Medziprodukt všeobecného vzorca (III) sa výhodne izoluje.
Medzi zlúčeniny všeobecného vzorca (III) patria cis a trans izoméry.
V druhom stupni sa zlúčenina všeobecného vzorca (III) nechá zreagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV). Získa sa tak konečný produkt všeobecného vzorca (I).
Na jednej strane tento vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R a R2 znamenajú atóm vodíka. Tieto zlúčeniny sa vyrábajú reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (III) s kyanamidom.
Reakcia s kyanamidom sa vhodne uskutočňuje v prítomnosti organického rozpúšťadla, v zmesi vody s organickým rozpúšťadlom alebo vo vode. Zvlášť výhodne sa používa voda. Organické rozpúšťadlá, ktoré sa používajú, výhodne znamenajú toluén alebo etylacetát. Používané organické rozpúšťadlá ako zmes s vodou výhodne znamenajú alkoholy, ako je napríklad metanol, étery, ako je napríklad dioxán, alebo aromatické uhľovodíky, ako je napríklad toluén alebo N,N-dimetylacetamid.
Reakcia s kyanamidom sa vhodne uskutočňuje pri teplote 10 až 120 °C, výhodne pri 40 až 100 °C. Vhodné pH je v rozsahu od 3 do 9, výhodne v rozsahu od 4 do 7. Po 1-hodinovom až 20-hodinovom celkovom reakčnom čase sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sa môžu spracovať podľa známych spôsobov.
Vo zvláštnom uskutočnení sa estery 2-amino-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (la)
(la), v ktorom R3 znamená, ako sa uvádza vo všeobecnom vzorci (I), vyrábajú tak, že sa v prvom stupni alkylizobutyrylacetát všeobecného vzorca (Ila)
(Ha), v ktorom R3 znamená, ako sa uvádza, nechá zreagovať v prítomnosti Lewisovej kyseliny so 4-fluórbenzonitrilom, takže sa získa ester 2-[ 1 -amino-l-(4-fluórfenyl)metylén]-4-metyl-3-oxopentánovej kyseliny všeobecného vzorca (Illa)
(Hla), a v druhom stupni sa zlúčenina všeobecného vzorca (Hla) nechá zreagovať s kyanamidom všeobecného vzorca (IVa)
R2
I ncn^r (IVa), v ktorom R a R2 znamenajú atóm vodíka, takže sa získa konečný produkt všeobecného vzorca (la).
Skupina R3 výhodne znamená metylovú skupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sú nové a sú tiež predmetom tohto vynálezu.
Ďalej tento vynález zahŕňa prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená skupinu všeobecného vzorca —SO2R1 a R1 a R2 znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Tieto estery 4-(4-fluórfenyl)-6-alkyl-2-(N-alkán-sulfonyl-N-alkylamino)-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (Ib)
(Ib), v ktorom R1, R2, R3 a R4 sú identické alebo rôzne a znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sa môžu vyrábať tak, že sa estery 2-[l -amino- l-(4-fluór-fenyl)-metylén]-4-alkyl-3-oxoalkánovej kyseliny všeobecného vzorca (Illb)
v ktorom R3 a R4 znamenajú, ako sa uvádza, nechajú zreagovať s N-kyan-N-alkylalkánsulfonamidmi, prípadne sa izolujú alebo sa pripravia in situ, všeobecného vzorca (IVb)
(IVb), v ktorom R1 a R2 znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Reakcia sa môže uskutočňovať buď v prítomnosti zásady, alebo v prítomnosti Lewisovej kyseliny.
Zásady, ktoré sa môžu používať, znamenajú zlúčeniny alkalických kovov, ako sú napríklad hydridy alkalických kovov, uhličitany alkalických kovov, alkoxidy alkalických kovov alebo silazany alkalických kovov. Uhličitany alkalických kovov, ktoré sa môžu používať, sú uhličitan lítny, sodný alebo draselný. Hydrid alkalického kovu, ktorý sa používa, môže znamenať hydrid draselný, lítny alebo sodný; výhodne sa používa hydrid sodný. Alkoxid alkalického kovu, ktorý sa používa, môže znamenať Zerc-pentoxid sodný alebo draselný, alebo zerc-butoxid sodný alebo draselný, výhodne Zerc-pentoxid sodný alebo Zerc-butoxid sodný. Silazan alkalického kovu, ktorý sa používa, môže znamenať hexametyldisilizan sodný alebo hexametyldisilizan draselný. Zásada, ktorá sa používa, výhodne znamená hydrid alkalického kovu alebo alkoxid alkalického kovu.
Reakcia sa vhodne uskutočňuje v prítomnosti zásady v polárnom organickom rozpúšťadle. Používané poláme organické rozpúšťadlo môže znamenať napríklad Ν,Ν-dimetylacetamid, izopropanol, Zerc-butanol, toluén, dimetylformarnid, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán alebo ich zmesi. Ako rozpúšťadlá sú podobne vhodné N5
-alkylalkánsulfonamidy, ako je napríklad N-metylmetán-sulfonamid. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v N-alkylalkánsulfonamide a ŕerc-butanole.
Reakcia sa môže uskutočňovať v prítomnosti zásady pri teplote v rozsahu od -10 do 150 °C, výhodne od 0 do 80 °C.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (IHb) so zlúčeninami všeobecného vzorca (IVb) v prítomnosti Lewisovej kyseliny sa vhodne uskutočňuje v takom rozpúšťadle, ktoré je inertné proti Lewisovej kyseline. Inertné rozpúšťadlá, ktoré sa môžu používať, sú napríklad aromatické uhľovodíky a chlórované aromatické a alifatické uhľovodíky. Aromatické uhľovodíky, ktoré sa používajú, sú výhodne toluén alebo xylén. Chlórovaný aromatický uhľovodík, ktorý sa používa, je výhodne chlórbenzén; chlórované alifatické uhľovodíky, ktoré sa používajú, sú výhodne dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán.
Reakcia v prítomnosti Lewisovej kyseliny sa môže uskutočňovať pri teplote v rozsahu od 20 do 150 °C, výhodne od 80 do 120 °C.
Ako Lewisove kyseliny sú vhodné napríklad TiCl4, TiBr4 alebo SnCl4. Výhodný je chlorid titaničitý.
Množstvo Lewisovej kyseliny je 0,1 až 2 moláme ekvivalenty, vztiahnuté na zlúčeninu všeobecného vzorca (IHb).
Po 1 až 24-hodinovom reakčnom čase sa konečné produkty všeobecného vzorca (lb) môžu izolovať známymi spôsobmi spracovania.
Vo výhodnom uskutočnení je konečný izolovaný produkt všeobecného vzorca (lb) etylester 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny (R1 = R2 = = R3 = metylová skupina, R4 = izopropylová skupina).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IVb) sa vhodne pripravujú tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (V)
R2
(V), v ktorom R1 a R2 znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nechá zreagovať s halogénkyánom v prítomnosti zásady.
Vhodné zásady znamenajú zásady, ktoré sa opisujú skôr.
Halogénkyán, ktorý sa používa, môže znamenať fluórkyán, chlórkyán, brómkyán alebo jódkyán. Výhodne sa používa chlórkyán alebo brómkyán.
Táto reakcia sa môže tiež uskutočňovať v polárnych organických rozpúšťadlách, ktoré sa opisujú. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v tetrahydrofuráne.
Reakcia sa vhodne uskutočňuje pri teplote v rozsahu od -20 do 50 °C, výhodne pri teplote od -10 do +20 °C.
Po 3/4 až 1-hodinovom reakčnom čase sa potom zlúčeniny všeobecného vzorca (IVb), ktoré ešte v literatúre neboli opísané, môžu izolovať spôsobom známym zručnému odborníkovi z oblasti techniky.
Tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (IVb) sú tiež predmetom tohto vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IVb) sa môžu vyrábať in situ, t. j. vyrábajú sa priamo zo zodpovedajúcich východiskových materiálov bez izolácie počas reakcie. Môžu sa však vyrábať a izolovať tiež oddelene, aby sa potom použili na reakciu.
Príklady zlúčenín všeobecného vzorca (IVb) sú: N-kyán-N-metylmetánsulfonamid, N-kyán-N-etylmetánsulfonamid, N-kyán-N-propylmetánsulfonamid, N-kyán-N-butylmetánsulfonamid, N-kyán-N-pentylmetánsulfonamid a N-kyán-N-hexylmetánsulfonamid. Výhodný je N-kyán-N-metylmetánsulfonamid.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu vyrábať tiež tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (VI)
(VI), v ktorom R3 a R4 znamenajú každý alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nechá zreagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV).
Reakcia sa uskutočňuje analogicky ako reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (III) so zlúčeninami všeobecného vzorca (IV), výhodne v prítomnosti zásady v organickom rozpúšťadle pri teplote od -10 do 150 °C.
Vhodné zásady a rozpúšťadlá zodpovedajú zásadám a rozpúšťadlám, ktorých zoznam sa uvádza pod reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (III) so zlúčeninami všeobecného vzorca (IV).
Vo výhodnom uskutočnení sa zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib) vyrábajú tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (VI) nechá zreagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (IVb) v polárnom organickom rozpúšťadle pri teplote od 0 do 80 °C v prítomnosti zásady.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sa môžu vyrábať reakciou alkylnitrilov s 1 až 6 atómami uhlíka s alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)-4-fluórbenzoylacetátom v prítomnosti Lewisovej kyseliny. Výhodnou je zlúčenina všeobecného vzorca (VI), v ktorom R3 znamená metylovú skupinu a R4 znamená izopropylovú skupinu. Lewisova kyselina výhodne znamená chlorid ciničitý. Reakcia sa vhodne uskutočňuje v polárnom rozpúšťadle. Vhodné rozpúšťadlá zodpovedajú tým rozpúšťadlám, ktoré sa uvádzajú pod uvedenou reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III). V prvom stupni sa reakcia vhodne uskutočňuje pri teplote od -5 do 140 °C, výhodne pri 60 až 100 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sú nové a sú tiež predmetom tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Metylester 2-[l-amino-l-(4-fluórfenyl)metylén]-4-metyl-3-oxopentánovej kyseliny (zlúčenina všeobecného vzorca (Hla), v ktorom R3 znamená metylovú skupinu; toluén, SnCl4)
1,50 g metylesteru izobutyryloctovej kyseliny (10,0 mmólov, koncentrácia 96 %) a 1,24 g 4-fluórbenzonitrilu (10 mmólov, koncentrácia 98 %) sa rozpustí v 10 ml toluénu a nechá sa zreagovať počas 6 minút pri teplote miestnosti s 2,63 g chloridu cíničitého (10 mmólov, koncentrácia 99 %). Po 3 hodinách pri teplote miestnosti sa zmes zohreje na 80 °C. Po 2,5-hodine sa suspenzia opäť ochladí na teplotu miestnosti a nechá sa zreagovať s 10 ml vody. Zriedi sa 5 ml etylacetátu a fázy sa oddelia. Po extrakcii vodnej fázy etylacetátom (2 x 5 ml) sa spojené organické fázy vysušia nad síranom horečnatým. Po vákuovom zahustení sa získa
3,50 g surového produktu vo forme svetložltej lepkavej pevnej látky. Táto pevná látka sa rozpustí v etylacetáte a vyčistí sa bleskovou chromatografiou (hexán/etylacetát v pomere 5 : 1 až 1 : 1). Po vákuovom zahustení sa získa 1,44 g metylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluórfenyl)metylén]-4-metyl-3-oxopentánovej kyseliny. Výťažok 54,3 % (koncentrácia vyššia ako 99 %) vo forme bezfarebnej pevnej látky. Teplota topenia 85,8 až
86,6 °C.
Príklad 2
Metylester 2-[l-amino-l-(4-fluórfenyl)metylén]-4-metyl-3-oxopentánovej kyseliny (zlúčenina všeobecného vzorca (Hla), v ktorom R3 znamená metylovú skupinu; toluén, SnCl4)
22,53 g metylesteru izobutyryloctovej kyseliny (0,15 molov, koncentrácia 96 %) a 18,54 g 4-fluórbenzonitrilu (0,15 mmólov, koncentrácia 98 %) sa rozpustí v 150 ml toluénu a nechá sa zreagovať počas 12 minút pri teplote miestnosti s 43,32 g chloridu cíničitého (0,165 molov, koncentrácia 99 %). Po pol hodine pri teplote miestnosti sa zmes zohreje na 80 °C. Po 3 hodinách sa suspenzia ochladí na teplotu miestnosti a nechá sa zreagovať so 150 ml vody. Zriedi sa 100 ml etylacetátu a fázy sa oddelia. Po extrakcii vodnej fázy etylacetátom (2 x 100 ml) sa spojené organické fázy premyjú 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml IN roztoku hydroxidu sodného a vysušia nad síranom horečnatým. Po vákuovom zahustení sa získa 46,46 g surového produktu vo forme slabožltej pevnej látky. Táto pevná látka sa rozpusti v zmesi 50 ml hexánu a 5 ml toluénu za varu pod spätným chladičom a za horúca sa sfiltruje. Produkt sa po ochladení filtrátu vyzráža. Sfiltrovaním cez frítu a premytím filtračného koláča 2 x 40 ml hexánu sa získa 32,42 g metylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluórfenyl)metylén]-4-metyl-3-oxopentánovej kyseliny vo forme spektroskopicky čistej pevnej látky. Výťažok 80,7 % (koncentrácia viac ako 99,0 %). Teplota topenia 84,0 až
84,9 °C. 'H NMR spektrum (DMSO-d6, 400 MHz, δ): 0,98 (d, 6 H), 3,06 (septet, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 7,27 (t, 2 H), 7,35 (m, 2 H), 8,38 (s, 1 H), 10,59 (s, IH). 13C NMR spektrum (DMSO-d6, 100 MHz, δ): 19,45 (q). 36,04 (d), 50,74 (q), 101,54 (s), 115,11 (sd), 115,33 (sd), 129,16 (dd), 129,25 (dd), 133,68 (sd), 161,46 (s), 163,91 (s), 165,59 (s), 169,71 (s), 201,10 (s).
Príklad 3
Metylester 2-[l-amino-l-(4-fluórfenyl)metylén]-4-metyl-3-oxopentánovej kyseliny (zlúčenina všeobecného vzorca (Hla), v ktorom R3 znamená metylovú skupinu; toluén, SnCl4)
75,09 g metylesteru izobutyryloctovej kyseliny (0,50 molov, koncentrácia 96 %) a 61,80 g 4-fluórbenzonitrilu (0,50 mmólov, koncentrácia 98 %) sa pridá do 500 ml toluénu a nechá sa zreagovať počas 16 minút pri teplote miestnosti so 144,7 g chloridu cíničitého (0,55 molov, koncentrácia 99 %). Po pol hodine pri teplote miestnosti sa hustá suspenzia zohreje na 80 °C. Po 3 hodinách sa za normálneho tlaku oddestiluje 175 ml toluénu a zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a nechá sa zreagovať so 450 ml nasýteného uhličitanu sodného a 300 ml etylacetátu. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza (po zriedení 300 ml vody) sa opäť extrahuje 300 ml etylacetátu. Po vysušení spojených organických fáz nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo vákuovo (40 °C/2,5 Pa) odstráni. Získa sa 127,2 g surového produktu vo forme nepatrne slabožltej pevnej látky, ktorá sa rozpustí v 160 ml hexánu (nepatrne zakalený roztok). Po sfiltrovaní za horúca, nasledovným ochladením v ľadovom kúpeli a po odfiltrovaní sa získa 99,8 g metylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluórfenyl)metylén]-4-metyl-3-oxopentánovej kyseliny vo forme svetložltej pevnej látky. Výťažok 74,5 % (koncentrácia 99,3 %). Teplota topenia 86,4 až 87,8 °C.
Príklad 4
Metylester 2-[l-amino-l-(4-fluórfenyl)metylén]-4-metyl-3-oxopentánovej kyseliny (zlúčenina všeobecného vzorca (Hla), v ktorom R3 znamená metylovú skupinu; 1,2-dichlóretán, A1C13)
754 mg metylesteru izobutyryloctovej kyseliny (5,00 mmólov, koncentrácia 96 %) a 618 mg 4-fluórbenzonitrilu (5,00 mmólov, koncentrácia 98 %) sa pridá do 5 ml 1,2-dichlóretánu a nechá sa reagovať pri teplote miestnosti so 673 mg chloridu hlinitého. Po jednej hodine pri teplote miestnosti sa zmes zohreje na 80 °C. Po 19 hodinách zmes obsahovala 13,9 plošných percent produktu podľa analýzy HPLC - zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a nechala sa zreagovať s vodou (5 ml). Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (3x5 ml). Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým a vákuovo sa zahustia. Získa sa 1,01 g surového produktu, ktorý podľa 'H NMR spektra obsahoval 3 % (30 mg) metylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluórfenyl)metylén]-4-metyl-3-oxopentánovej kyseliny.
Príklad 5
Metylester 2-[l-amino-l-(4-fluórfenyl)metylén]-4-metyl-3-oxopentánovej kyseliny (zlúčenina všeobecného vzorca (Hla), v ktorom R3 znamená metylovú skupinu; toluén, SnCl4)
75,09 g metylesteru izobutyryloctovej kyseliny (0,50 molov, koncentrácia 96 %) a 61,8 g 4-fluórbenzonitrilu (0,50 mmólov, koncentrácia 98 %) sa rozpustí v 500 ml toluénu a nechá sa zreagovať v priebehu 15 minút pri teplote miestnosti so 144,72 g chloridu cíničitého (0,55 molov, koncentrácia 99 %). Po pol hodine pri teplote miestnosti sa zmes zohreje na 80 °C. Po 3 hodinách sa suspenzia ochladí na 10 °C a nechá sa zreagovať s 500 ml vody. Zmes sa zriedi 100 ml dichlóretánu a fázy sa oddelia. Organická fáza sa premyje 2 x 100 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Po vákuovom zahustení sa získa 125,5 g surového produktu vo forme nažltlej pevnej látky. Táto pevná látka sa rozpustí v 160 ml hexánu za varu pod spätným chladičom a za horúca sa sfíltruje. Produkt sa po ochladení z filtrátu vyzráža. Sfiltrovanim cez fritu a premytím filtračného koláča 130 ml hexánu sa získa 79,8 g metylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluórfenyl)metylén]-4-metyl-3-oxo-pentánovej kyseliny vo forme spektroskopicky čistej pevnej látky. Výťažok 60,7 % (koncentrácia 98,7 %). Teplota topenia 88,4 až 89,3 °C.
Príklad 6
Metylester 2-amino-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropylpyrimidín-5-karboxylovej kyseliny (zlúčenina všeobecného vzorca (la), v ktorom R3 znamená metylovú skupinu; voda)
Suspenzia 1,33 g metylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluórfenyl)metylén]-4-metyl-3-oxopentánovej kyseliny (5,00 mmólov) v 4,20 g 50 % vodného roztoku kyanamidu (50,0 mmólov) sa zohreje k varu pod spätným chladičom. Po 17 hodinách sa ochladí na teplotu miestnosti a nechá sa zreagovať s etylacetátom (5 ml) a vodou (5 ml). Nerozpustená pevná látka sa odfiltruje. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2x5 ml). Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým a vákuovo sa zahustia. Surový produkt (0,97 g) sa vyčistí bleskovou chromatografiou na silikagéli (eluent: metylénchlorid). Získa sa
121,6 mg metylesteru 2-amino-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropylpyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej pevnej látky. Výťažok 8,4 %. Teplota topenia 146,2 až 147,0 °C. ’H NMR spektrum (DMSO-d6, 400 MHz, δ): 1,08 (d, 6 H), 3,04 (septet, 1 H), 3,57 (s, 3 H), 7,05 (s, široký signál, 2 H), 7,28 (m, 2 H), 7,53 (m, 2H).
Príklad 7
Metylester 2-amino-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropylpyrimidín-5-karboxylovej kyseliny (zlúčenina všeobecného vzorca (la), v ktorom R3 znamená metylovú skupinu; N,N-dimetylacetamid)
5,00 g metylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluórfenyl)metylén]-4-metyl-3-oxopentánovej kyseliny (18,7 mmólov) sa nechá zreagovať s 5 ml Ν,Ν-dimetylacetamidu a 15,71 g 50 % vodného roztoku kyanamidu (187 mmólov) a zohreje sa k varu pod spätným chladičom. Po 5 hodinách sa roztok naleje do 50 ml vody. Zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli a usadená zrazenina sa izoluje odsatím cez filter. Po vysušení sa získa 2,72 g surového produktu vo forme nažltlej pevnej látky. Po bleskovej chromatografii (150 g silikagélu, eluent: hexán/etylacetát 3 ; 2) sa izoluje 1,19 g metylesteru 2-amino-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropylpyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej pevnej látky. Výťažok 22,0 %. Teplota topenia 145 až 146 °C.
Príklad 8
N-Kyán-N-metylmetánsulfonamid (zlúčenina všeobecného vzorca (IVb), v ktorom R1 ~ R2 ~ metyl)
12,22 g (0,28 molov) hydridu sodného (55 % v oleji) sa dvakrát suspenduje v 100 ml hexánu pod dusíkom, aby sa pomocou frity zbavil oleja. Hydrid sodný zvlhčený hexánom sa prenesie do 200 ml tetrahydrofuránu a opatrne sa pri 2 °C nechá zreagovať s 22,98 g (0,20 molov) N-metylmetánsulfonamidu (koncentrácia 95 %). Pozorovalo sa vyvíjame plynu. Keď sa pridávanie skončilo (25 minút), chladiaci kúpeľ sa odstráni a zmes sa potom nechá reagovať 3 hodiny a 40 minút pri teplote miestnosti tak dlho, pokiaľ sa pozoruje vyvíjanie vodíka. Táto zmes sa potom opäť ochladí pomocou ľadového kúpeľa a v priebehu 40 minút sa opatrne pridá 20,0 g (0,32 molov) chlórkyanu (koncentrácia 99 %) (nepatrne exotermická reakcia). Potom sa zmes nechá reagovať 45 minút pri teplote 0 až 5 °C. Reakčná zmes sa naleje do 200 ml ľadovej vody. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje raz 200 ml a dvakrát 100 ml dietyléteru. Organické fázy sa spoja a vysušia sa nad síranom horečnatým. Po sfiltrovaní a vákuovom zahustení sa získa 26,57 g surového produktu vo forme nažltlého dvojfázového oleja, ktorý v chladničke čiastočne vykryštalizoval. Po vákuovom oddestilovaní (teplota varu 90 až 95 °C/0,001 Pa) sa získa 17,24 g N-kyan-N-metylmetánsulfonamidu vo forme bezfarebného oleja, ktorý vykryštalizoval v chladničke. Výťažok 61,7 % [koncentrácia: 96,0 % (GC)]. Teplota topenia 29 až 30 °C.
Príklad 9
N-Kyan-N-metylmetánsulfonamid (zlúčenina všeobecného vzorca (IVb), v ktorom R1 - R2 - metyl)
36,65 g (0,84 molov) hydridu sodného (55% v oleji) sa trikrát suspenduje v 200 ml hexánu pod dusíkom, aby sa pomocou frity zbavil oleja. Hydrid sodný zvlhčený hexánom sa prenesie do 600 ml tetrahydrofuránu a opatrne sa pri 2 °C nechá zreagovať so 66,94 g (0,60 molov) N-metylmetánsulfonamidu (koncentrácia 95 %). Pozorovalo sa vyvíjanie plynu. Keď sa pridávanie skončilo (45 minút), chladiaci kúpeľ sa odstráni a zmes sa potom nechá reagovať 4 hodiny a 25 minút pri teplote miestnosti tak dlho, pokiaľ sa pozoruje vyvíjanie vodíka. Táto zmes sa potom opäť ochladí pomocou ľadového kúpeľa a v priebehu 1 hodiny a 45 minút sa opatrne pridá 59,6 g (0,96 molov) chlórkyanu (koncentrácia 99 %) (nepatrne exotermická reakcia). Potom sa zmes nechá reagovať 20 minút pri teplote 0 až 5 °C. Reakčná zmes sa potom naleje do 600 ml ľadovej vody. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dvakrát 500 ml dietyléteru. Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým. Po sfiltrovaní a vákuovom zahustení sa získa 99,22 g surového produktu, ktorý sa prekryštalizuje pri 15 °C. Po sfiltrovaní sa izoluje 70,56 g surového produktu vo forme lepkavej, bezfarebnej pevnej látky. Po vákuovom oddestilovaní (teplota varu 90 až 95 °C/0,001 Pa) sa získa 57,4 g N-kyán-N-metylmetánsulfonamidu vo forme bezfarebného oleja, ktorý vykryštalizoval v chladničke. Výťažok 71,3 % [koncentrácia vyššia ako 99 % (GC)]. Teplota topenia 29,0 až 30,0 °C. ’H NMR spektrum (DMSO-d6, 400 MHz, δ): 3,28 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H). 13C NMR spektrum (DMSO-d6, 100 MHz, δ): 35,46 (q), 37,74 (q), 109,35 (s).
Príklad 10
N-Kyán-N-metylmetánsulfonamid (zlúčenina všeobecného vzorca (IVb), v ktorom R1 = R2 = metyl)
36,7 g (0,84 molov) hydridu sodného (55 % v oleji) sa trikrát suspenduje v 200 ml hexánu pod dusíkom, aby sa pomocou frity zbavil oleja. Hydrid sodný zvlhčený hexánom sa prenesie do 600 ml tetrahydrofuránu a opatrne sa pri 2 °C nechá zreagovať so 66,94 g (0,60 molov) N-metylmetánsulfonamidu (koncentrácia 95 %). Pozorovalo sa vyvíjanie plynu. Keď sa pridávanie skončilo (30 minút), chladiaci kúpeľ sa odstráni a zmes sa potom nechá reagovať 4 hodiny pri teplote miestnosti tak dlho, pokiaľ sa pozoruje vyvíjanie vodíka. Táto zmes sa potom opäť ochladí pomocou ľadového kúpeľa a v priebehu 2 hodín sa opatrne pridá 59,6 g (0,96 molov) chlórkyanu (koncentrácia 99 %) (nepatrne exotermická reakcia). Potom sa zmes nechá reagovať 20 minút pri teplote 0 až 5 °C. Reakčná zmes sa potom naleje do 600 ml ľadovej vody. Po pridaní 500 ml dietyléteru sa fázy oddelia a vodná fáza sa extrahuje dvakrát 500 ml dietyléteru. Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým. Po sfiltrovaní a vákuovom zahustení sa získa 99,22 g surového produktu, ktorý sa prekryštalizuje pri 15 °C. Po sfiltrovaní sa izoluje 86,5 g surového produktu vo forme lepkavej, bez farebnej pevnej látky. Po vákuovom oddestilovaní (teplota varu 91 až 93 cC/0,01 Pa) sa získa 72,9 g N-kyán-N-metylmetánsulfonamidu vo forme bezfarebného oleja, ktorý vykryštalizoval v chladničke. Výťažok
90,6 % [koncentrácia vyššia ako 99 % (GC)J.
Príklad 11
Metylester 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny (zlúčenina všeobecného vzorca (lb), v ktorom R1 = R2 = R3 = metylová skupina a R4 znamená izopropylovú skupinu; NaH)
2,66 g (10,0 mmólov) metylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluórfenyl)metylén]-4-metyl-3-oxopentánovej kyseliny sa pridá k 12 g Ν,Ν-dimetylacetamidu spolu s 2,70 g (20,0 mmólov) N-kyan-N-metylmetánsulfonamidu. K tomuto roztoku sa pri teplote miestnosti v priebehu 2 hodín pridá 440 mg (11,0 mmólov) hydridu sodného (60 % v oleji). Získa sa oranžovo-červený číry roztok. Po 6 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčný roztok naleje do 25 ml vody. Suspenzia sa mieša 30 minút v ľadovom kúpeli. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa vodou (2 x 10 ml). Po vysušení pri vysokom vákuu sa získa 1,11 g (29,1 %) metylesteru 6-izopropyl-2-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)pyrimidm-5-karboxylovej kyseliny vo forme svetlobéžovej pevnej látky. Tento produkt ešte obsahoval stopy metylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluórfenyl)metylén]-4-metyl-3-oxopentánovej kyseliny. 'H NMR spektrum (DMSO-d6, 400 MHz, δ): 1,15 (d, 6 H), 3,17 (septet, 1 H), 3,50 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 7,39 (m, 2 H), 7,69 (m, 2 H).
Príklad 12
Metylester 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny (zlúčenina všeobecného vzorca (lb), v ktorom R1 = R2 = R3 = metylová skupina a R4 znamená izopropylovú skupinu; terc-pentoxid sodný)
2,66 g (10,0 mmólov) metylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluórfenyl)metylén]-4-metyl-3-oxopentánovej kyseliny sa pridá k 7 g Ν,Ν-dimetylacetamidu spolu s 2,70 g (20,0 mmólov) N-kyan-N-metylmetánsulfonamidu. K tomuto roztoku sa pri teplote miestnosti v priebehu 3 hodín pridá 1,21 g (11,0 mmólov) ŕerc-pentoxidu sodného v 5 g dimetylacetamidu. Získa sa oranžovo-červený číry roztok. Po 2,5-hodine pri teplote miestnosti sa reakčný roztok naleje do 25 ml vody. Suspenzia sa mieša 30 minút v ľadovom kúpeli. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa vodou (10 ml). Po vysušení pri vysokom vákuu sa získa produkt vo forme svetlobéžovej pevnej látky, ktorá obsahuje 676,5 mg metylesteru 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny. Výťažok 17,7 %.
Príklad 13
Metylester 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny (zlúčenina všeobecného vzorca (lb), v ktorom R1 = R2 = R3 = metylová skupina a R4 znamená izopropylovú skupinu; NaH)
10,0 g (37,7 mmólov) metylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluórfenyl)metylén]-4-metyl-3-oxopentánovej kyseliny sa pridá k 45 ml Ν,Ν-dimetylacetamidu spolu s 15,2 g (113 mmólov) N-kyan-N-metylmetánsulfonamidu. K tomuto roztoku sa pri teplote miestnosti pridá 3,50 g (88,7 mmólov) hydridu sodného (60 % v oleji). Získa sa oranžovo-červený viskózny roztok. Tento reakčný roztok sa naleje do 120 ml vody a mieša sa 30 minút v ľadovom kúpeli. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa vodou (10 ml). Po vysušení pri vysokom vákuu sa získa
4,60 g surového produktu vo forme svetlobéžovej pevnej látky. Podľa 'H NMR spektra táto pevná látka obsahovala zmes (84 : 16) produktu/východiskového materiálu, čo zodpovedá výťažku 27 % metylesteru 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metánsulfonyl-N-metyl-amino)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny.
Príklad 14
Metylester 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny (zlúčenina všeobecného vzorca (lb), v ktorom R1 = R2 = R3 = metylová skupina a R4 znamená izopropylovú skupinu; NaH, zlúčenina všeobecného vzorca (IVb) vyrobená in situ)
2,65 g (10,0 mmólov) metylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluórfenyl)metylén]-4-metyl-3-oxopentánovej kyseliny sa pridá k 5 g Ν,Ν-dimetylacetamidu spolu s 2,30 g (20,0 mmólov) N-metylmetánsulfonamidu. K tomuto roztoku sa pri teplote miestnosti pridá 470 mg (20,0 mmólov) hydridu sodného (60 % v oleji). Reakčný roztok sa nechá zreagovať s 2,40 g (40,0 mmólov) chlórkyánu pri teplote miestnosti. Po 20 hodinách sa zmes naleje do 40 ml vody a nažitia suspenzia sa ochladí v ľadovom kúpeli. Vylúčená zrazenia sa odfiltruje a premyje sa vodou (20 ml). Po vákuovom vysušení sa získa 2,22 g surového produktu vo forme svetlobéžovej pevnej látky, ktorá podľa 'H NMR spektra obsahovala zmes (70 : 30) východiskového materiálu/produktu, čo zodpovedá výťažku 22 % metylesteru 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny.
Príklad 15
Metylester 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny (zlúčenina všeobecného vzorca (lb), v ktorom R1 = R2 = R3 = metylová skupina a R4 znamená izopropylovú skupinu; NaH, zlúčenina všeobecného vzorca (IVb) vyrobená in situ))
13,3 g (50,0 mmólov) metylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluórfenyl)metylén]-4-metyl-3-oxopentánovej kyseliny sa pridá k 25 g Ν,Ν-dimetylacetamidu spolu s 10,9 g (100,00 mmólov) N-metylmetánsulfonamidu. K tomuto roztoku sa pri 25 °C pridá 3,60 g (90,0 mmólov) hydridu sodného (60 % v oleji). Pozorovalo sa intenzívne penenie. Po 15 minútach pri 25 °C sa pridá v priebehu 20 minút 6,0 g (100,0 mmólov) plynného chlórkyánu. Vytvorí sa oranžovo zafarbená suspenzia. Táto suspenzia sa mieša 2 hodiny pri 25 °C a potom sa opäť pridá 2,40 g (60,0 mmólov) hydridu sodného (60 % v oleji) a potom 6,0 g (100,0 mmólov) chlórkyánu. Táto zmes sa opäť mieša 1 hodinu pri 25 °C a pridá sa ďalších 3,60 g (90,0 mmólov) hydrodu sodného (60 % v oleji). Reakčná zmes sa naleje do zmesi ľadu s vodou (200 ml) a mieša sa jednu hodinu pri 0 °C. Výsledná pevná látka sa odfiltruje a premyje sa 100 ml vody. Po vysušení pri vysokom vákuu sa získa 14,62 g surového produktu vo forme béžovej pevnej látky. 8,22 g tejto pevnej látky sa prekryštalizuje zo zmesi acetón/voda. Získa sa 4,24 g produktu vo forme svetlobéžovej pevnej látky, čo zodpovedá výťažku 29 % [koncentrácia (GC) 72%].
Príklad 16
Metylester 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny (zlúčenina všeobecného vzorca (lb), v ktorom R1 = R2 = R3 = metylová skupina a R4 znamená izopropylovú skupinu; NaH, zlúčenina všeobecného vzorca (IVb) vyrobená in situ)
13,3 g (50,0 mmólov) metylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluórfenyl)metylén]-4-metyl-3-oxopentánovej kyseliny sa pridá k 25 g Ν,Ν-dimetylacetamidu spolu s 10,9 g (100,00 mmólov) N-metylmetánsulfonamidu. K tomuto roztoku sa pri teplote 25 °C pridá 3,60 g (90,0 mmólov) hydridu sodného (60 % v oleji). Pozorovalo sa intenzívne penenie. Po 25 minútach pri 25 °C sa pridá v priebehu 12 minút 6,0 g (100,0 mmólov) plynného chlórkyánu. Počas tejto doby teplota dočasne stúpla na 32 °C. Vytvorí sa oranžovo zafarbená suspenzia. Táto suspenzia sa mieša 1 hodinu a 25 minút pri 25 °C a potom sa opäť pridá 2,40 g (60,0 mmólov) hydridu sodného (60 % v oleji) a potom 3,0 g (50,0 mmólov) chlórkyánu. Táto zmes sa opäť mieša 1 hodinu a 40 minút pri 25 °C, skôr ako sa pridá ďalších 2,40 g (60,0 mmólov) hydridu sodného (60 % v oleji) a 3,0 g (50,0 mmólov) chlórkyánu. Po pridaní ďalších 2,40 mg (60,0 mmólov) hydridu sodného (60 % v oleji) sa reakčná zmes naleje do zmesi ľadu s vodou (200 ml). Zariadenie sa premyje 50 ml vody a zmes sa mieša jednu hodinu pri 0 °C. Výsledná pevná látka sa odfiltruje a premyje sa 50 ml vody. Po vysušení pri vysokom vákuu sa získa
10,47 g surového produktu vo forme béžovej pevnej látky. 8,00 g tejto pevnej látky sa prekryštalizuje zo zmesi acetón/voda. Získa sa 5,50 g produktu vo forme svetlobéžovej pevnej látky, čo zodpovedá výťažku
30,2 % [koncentrácia (GC) 80 %].
Príklad 17
Metylester 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)pyrimidm-5-karboxylovej kyseliny (zlúčenina všeobecného vzorca (lb), v ktorom R1 = R2 = R3 = metylová skupina a R4 znamená izopropylovú skupinu; NaH, zlúčenina všeobecného vzorca (IVb) vyrobená in situ)
13,3 g (50,0 mmólov) metylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluórfenyl)metylén]-4-metyl-3-oxopentánovej kyseliny sa pridá k 50,0 g (0,46 molov) N-metylmetánsulfonamidu. K tomuto roztoku sa pri teplote 25 °C v priebehu 1 hodiny a 45 minút pridá 12,0 g (0,30 molov) hydridu sodného (60 % v oleji). Pozorovalo sa intenzívne penenie. Aby sa zabezpečila lepšia miešateľnosť, pridá sa počas pridávania opäť 30,0 g (0,275 molov) N-metylmetánsulfonamidu. Po 30 minútach pri 25 °C sa pridá v priebehu 50 minút 15,0 g (0,25 molov) plynného chlórkyánu. Suspenzia sa prenesie do autoklávu a mieša sa 18,5 hodiny pri 60 °C. Reakčná zmes sa naleje do zmesi ľadu s vodou (200 ml) a mieša sa 30 minút pri 0 °C. Výsledná pevná látka sa odfiltruje a premyje sa 50 ml vody. Po vysušení pri vysokom vákuu sa získa 18,71 g surového produktu vo forme béžovej pevnej látky. 10,0 g tejto pevnej látky sa prekryštalizuje zo zmesi acetón/voda. Získa sa 5,40 g metylesteru 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny ako bezfarebná pevná látka. Výťažok 50,6 % [koncentrácia 95,5 % (GC)]
Príklad 18
Metylester 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny (zlúčenina všeobecného vzorca (lb), v ktorom R1 = R2 = R3 = metylová skupina a R4 znamená izopropylovú skupinu; terc-pentoxid sodný, zlúčenina všeobecného vzorca (IVb) vyrobená in situ)
13,3 g (50,0 mmólov) metylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluórfenyl)metylén]-4-metyl-3-oxopentánovej kyseliny sa pridá k 50,0 g (0,46 molov) N-metylmetánsulfonamidu. K tomuto roztoku sa pri teplote 25 °C v priebehu 20 minút pridá 33,0 g (0,30 molov) terc-pentoxidu sodného. Vytvorí sa nažltlá, hustá suspenzia. Po 30 minútach pri 25 °C sa pridá v priebehu 25 minút 15,0 g (0,25 molov) plynného chlórkyánu. Suspenzia, ktorá teraz bola ľahšie miešateľná, sa prenesie do autoklávu a mieša sa 17 hodín pri 60 °C. Reakčná zmes sa naleje do zmesi ľadu s vodou (200 ml) a mieša sa 30 minút pri 0 °C. Výsledná pevná látka sa odfiltruje a premyje sa 50 ml vody. Po vysušení pri vysokom vákuu sa získa 20,81 g surového produktu vo forme béžovej pevnej látky, ktorá má koncentráciu asi 68 % (GC). To zodpovedá výťažku 74,1 % metylesteru 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny.
Príklad 19
Metylester 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny (zlúčenina všeobecného vzorca (Ib), v ktorom R1 = R2 = R3 = metylová skupina a R4 znamená izopropylovú skupinu; TiCl4, chlórbenzén)
10,0 g (37,7 mmólov) metylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluórfenyl)metylén]-4-metyl-3-oxopentánovej kyseliny sa pridá k 50,0 ml chlórbenzénu s 10,17 g (75,4 mmólov) N-kyán-N-metylmetánsulfonamidu. Táto zmes sa pri teplote miestnosti nechá zreagovať s 7,22 g (37,7 mmólov) chloridu titaničitého. Reakcia prebieha exotermicky. Červeno-oranžovo zafarbená suspenzia sa zohreje na 110 až 120 °C a mieša sa 3,5-hodiny. Potom sa ochladí na teplotu miestnosti a nechá sa zreagovať s 30 ml vody. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom (30 ml). Spojené organické fázy sa premyjú 30 ml vody a vysušia sa nad síranom horečnatým. Po sfiltrovaní a vákuovom zahustení roztoku vodnou vývevou a vákuovom vysušení sa získa 11,48 g surového produktu vo forme lepkavej pevnej látky. Výťažok 37,8 % [koncentrácia (HPLC)
47,3 %].
Príklad 20
Metylester 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)pyrimidm-5-karboxylovej kyseliny (zlúčenina všeobecného vzorca (Ib), v ktorom R1 - R2 - R3 - metylová skupina a R4 znamená izopropylovú skupinu; TiCl4, chlórbenzén)
10,0 g (37,7 mmólov) metylesteru 2-[l-amino- l-(4-fluórfenyl)metylén]-4-metyl-3-oxopentánovej kyseliny sa pridá k 50 ml chlórbenzénu spolu s 10,17 g (75,4 mmólov) N-kyán-N-metylmetánsulfonamidu. Táto zmes sa nechá zreagovať pri teplote miestnosti so 14,45 g (75,4 mmólov) chloridu titaničitého. Reakcia sa uskutočňuje exotermicky. Červeno-oranžovo zafarbená suspenzia sa zohreje na 110 °C a mieša sa 17,5-hodín. Potom sa ochladí na teplotu miestnosti a nechá sa zreagovať s 30 ml vody. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom (2 x 30 ml). Spojené organické fázy sa premyjú 30 ml vody a vysušia sa nad síranom horečnatým. Po sfiltrovaní a vákuovom zahustení vodnou vývevou roztoku a vákuovom vysušení sa získa 12,92 g surového produktu vo forme hnedastého oleja. Výťažok 23,3 % [koncentrácia (HPLC) 25,9 %].
Príklad 21
Metylester 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny (zlúčenina všeobecného vzorca (Ib), v ktorom R1 = R2 = R3 = metylová skupina a R4 znamená izopropylovú skupinu; TiCl4, toluén)
10,0 g (37,7 mmólov) metylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluórfenyl)metylén]-4-metyl-3-oxopcntánovej kyseliny sa pridá k 50 ml toluénu spolu s 10,17 g (75,4 mmólov) N-kyan-N-metylmetánsulfonamidu. Táto zmes sa nechá zreagovať pri teplote miestnosti s 3,61 g (18,9 mmólov) chloridu titaničitého. Reakcia sa uskutočňuje exotermicky. Červeno-oranžovo zafarbená suspenzia sa zohreje na 110 °C a mieša sa 4,5-hodiny. Potom sa ochladí na teplotu miestnosti a nechá sa zreagovať s 30 ml vody. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (30 ml). Spojené organické fázy sa premyjú 30 ml vody a vysušia sa nad síranom horečnatým. Po sfiltrovaní a vákuovom zahustení roztoku vodnou vývevou a vákuovom vysušení sa získa 11,54 g surového produktu vo forme lepkavého oleja. Výťažok 13,5 % [koncentrácia (HPLC) 16,8 %].
Príklad 22
Metylester 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny (zlúčenina všeobecného vzorca (Ib), v ktorom R1 = R2 = R3 = metylová skupina a R4 znamená izopropylovú skupinu; TiCl4, chlórbenzén)
10,0 g (37,7 mmólov) metylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluórfenyl)metylén]-4-metyl-3-oxopentánovej kyseliny sa pridá k 50 ml chlórbenzénu spolu s 5,08 g (37,7 mmólov) N-kyan-N-metylmetánsulfonamidu. Táto zmes sa nechá zreagovať pri teplote miestnosti s 7,22 g (37,7 mmólov) chloridu titaničitého. Reakcia sa uskutočňuje exotermicky. Červeno-oranžovo zafarbená suspenzia sa zohreje na 110 až 120 °C a mieša sa 5 hodín. Potom sa ochladí na teplotu miestnosti a nechá sa zreagovať s 30 ml vody. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom (2 x 30 ml). Spojené organické fázy sa premyjú 30 ml vody a vysušia sa nad síranom horečnatým. Po sfiltrovaní roztoku a vákuovom zahustení vodnou vývevou a vákuovom vysušení sa získa 12,08 g surového produktu vo forme lepkavého oleja. Výťažok 15,0 % [koncentrácia (HPLC) 17,9 %].
Príklad 23
Metylester 3-amino-2-[l-(4-fluórfenyl)metanoyl]-4-metylpent-2-énovej kyseliny (zlúčenina všeobecného vzorca (VI), v ktorom R3 = R4 = metylová skupina)
5,00 g metylesteru 4-fluórbenzoyloctovej kyseliny (24,2 mmólov), koncentrácia 95 %) a 1,69 g izobutyronitrilu (24,2 mmólov, koncentrácia 98 %) sa rozpustí v 25 ml toluénu a nechá sa reagovať 10 minút so 7,01 g chloridu ciničitého (26,6 mmólov, koncentrácia viac ako 99 %) pri teplote miestnosti. Po 3 hodinách sa pri teplote miestnosti zohreje na 80 °C. Po 11,5 hodine sa suspenzia opäť ochladí na teplotu miestnosti a nechá sa zreagovať s 25 ml vody. Zmes sa zriedi 10 ml etylacetátu a fázy sa oddelia. Organická fáza sa premyje dvakrát 10 ml IN roztoku hydroxidu sodného a po vákuovom vysušení nad síranom horečnatým sa vákuovo zahustí (40 °C/2,5 Pa). Získa sa 6,18 g surového produktu vo forme žltého oleja. Po chromatografii na silikagéli (elúcia zmesou hexán/etylacetát v pomere 1,5 : 1) sa získa 3,84 g metylesteru 3-amino-2-[l-(4-fluórfenyl)metanoyl]-4-metylpent-2-énovej kyseliny vo forme oleja. Výťažok 50,0 %, koncentrácia (HPLC):
98,6 %. Hmotnostné spektrum (GC-MS): M+ 265. 'íl NMR spektrum (CDC13, 400 MHz, δ): 0,98 (d), 1,25 (d), 2,90 (septet), 3,34 (s), 3,47 (s), 3,52 (septet), 5,50 (s, široký), 5,90 (s, široký), 7,08 (m), 7,50 dd), 7,85 (dd), 9,04 (s, široký), 10,86 (s, široký). *H NMR spektrum (CDClj, 100 MHz, δ): 20,68 (q), 20,76 (q), 30,58 (d), 30,78 (d), 50,57 (q), 51,17 (q), 96,86 (s), 101,09 (s), 114,85 (d), 115,06 (d), 115,16 (d), 115,37 (d), 128,67 (d), 128,76 (d), 131,33 (d), 131,42 )d), 136,98 (s), 137,01 (s), 139,37 (s), 139,40 (s), 162,48 (s), 164,04 (s), 164,95 (s), 166,56 (s), 169,33 (s), 170,33 (s), 171,58 (s), 175,91 (s), 193,24 (s) a 194,40 (s).
Príklad 24
Metylester 3-amino-2-[l-(4-fluórfenyl)metanoyl]-4-metylpent-2-énovej kyseliny (zlúčenina všeobecného vzorca (VI), v ktorom R3 = R4 = metylová skupina)
39,2 g metylesteru 4-fluórbenzoyloctovej kyseliny (0,20 molov) a 16,8 g izobutyronitrilu (0,24 molov, koncentrácia > 99 %) sa rozpustí v 200 ml toluénu a nechá sa reagovať 10 minút s 57,9 g chloridu ciničitého (0,22 molov, koncentrácia viac ako 99 %) pri teplote miestnosti. Po 30 minútach sa pri teplote miestnosti zmes zohreje na 80 °C. Po 8 hodinách sa suspenzia opäť ochladí na teplotu miestnosti a nechá sa zreagovať s 200 ml vody. Zmes sa zriedi 200 ml etylacetátu a fázy sa oddelia. Organická fáza sa premyje dvakrát 40 ml IN roztoku hydroxidu sodného a po vysušení nad síranom horečnatým sa vákuovo zahustí (40 °C/2,5 Pa). Získa sa 50,9 g surového produktu vo forme žltého oleja. Po chromatografii 12,0 g surového produktu na silikagéli (elúcia zmesou hexán/izopropanol v pomere 90 : 10) sa získa 10,08 g metylesteru 3-amino-2-[l-(4-fluórfenyl)metanoyl]-4-metylpent-2-énovej kyseliny vo forme nažltlého oleja. Výťažok 86,3 %, koncentrácia: viac ako 99 %.
Príklad 25
Metylester 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny (zlúčenina všeobecného vzorca (lb), v ktorom R1 = R2 = R3 = metylová skupina a R4 znamená izopropylovú skupinu)
2,65 g (10,0 mmólov) metylesteru 3-amino-2-[l-(4-fluórfenyl)metanoyl]-4-metylpent-2-énovej kyseliny sa pridá k 5,52 g (50,0 mmólov) N-metylmetán-sulfonamidu a 1,48 g (20,0 mmólov) terc-butanolu. K tomuto roztoku sa po 2 minútach pri teplote medzi 23 a 52 °C pridá 4,95 g (50,0 mmólov) terc-butoxidu sodného. Vytvorí sa nažltlá, hustá suspenzia. Po 1 hodine sa počas 20 minút pri 25 °C pridajú 2,00 g (32,5 mmólov) plynného chlórkyánu. Suspenzia, ktorá sa teraz ľahšie miešala, sa mieša 18 hodín pri 60 °C. Reakčná zmes sa vleje do vody (20 ml). Výsledná pevná látka sa odfiltruje a premyje sa vodou (2x5 ml). Po vysušení vo vysokom vákuu sa získa 740 mg surového produktu vo forme béžovej pevnej látky, ktorá má koncentráciu 70,0 % (HPLC). To zodpovedá výťažku 13,6 % metylesteru 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny.
Príklad 26
Metylester 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny (zlúčenina všeobecného vzorca (lb), v ktorom R1 = R2 = R3 = metylová skupina a R4 znamená izopropylovú skupinu)
2,50 g (9,42 mmólov) metylesteru 3-amino-2-[l-(4-fluórfenyl)metanoyl]-4-metylpent-2-énovej kyseliny sa pridá k 2,08 g (28,3 mmólov) N-metylmetánsulfonamidu a 3,49 g (47,1 mmólov) terc-butanolu spolu s 3,79 g (28,3 mmólov) N-kyán-N-metylmetánsulíonamidu. K tejto suspenzii sa pri teplote miestnosti v priebehu 15 minút pridá 1,87 g (18,8 mmólov) íerc-butoxidu sodného (exotermická reakcia). Po 4 hodinách pri 76 °C sa reakčná suspenzia naleje do 2 g ľadovej vody. Táto suspenzia sa mieša v ľadovom kúpeli a zrazenina sa odfiltruje a premyje sa vodou (2 x 2,5 ml). Po vysušení vo vysokom vákuu sa získa 1,61 g metylesteru
4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme svetlobéžového oleja. Výťažok 9,8 %, koncentrácia (HPLC): 21,9 %.
Príklad 27
Metylester 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny (zlúčenina všeobecného vzorca (Ib), v ktorom R1 = R2 = R3 = metylová skupina a R4 znamená izopropylovú skupinu; terc-butoxid sodný, zlúčenina všeobecného vzorca (IVb) vyrobená in situ)
132,6 g (0,50 molov) metylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluórfenyl)metylén]-4-metyl-3-oxopentánovej kyseliny sa pridá k 276,2 g (2,50 molov) N-metyl-metánsulfonamidu a 74,1 g (1,00 molov) íerc-butanolu. K tejto suspenzii sa pri 30 °C pridá 243,7 g (2,50 molov) íerc-butoxidu sodného po dávkach tak, aby teplota nevystúpila nad 60 °C. Vytvorí sa nažltlá hustá suspenzia. Po 20 minútach pri 28 °C sa zmes zohreje na 50 °C a po 1 hodine sa pridá 100,0 g (1,63 molov) plynného chlórkyánu. Táto suspenzia, ktorá sa teraz ľahšie mieša, sa mieša 19,5-hodiny pri 60 °C. Reakčná zmes sa naleje do vody (750 ml) a mieša sa 15 minút pri teplote miestnosti. Výsledná pevná látka sa odfiltruje a premyje sa 2 x 250 ml vody a 2 x 200 ml studeného metanolu. Po vysušení vo vysokom vákuu sa získa 119,1 g surového produktu vo forme béžovej pevnej látky, ktorá má koncentráciu 90,1 % (HPLC). To zodpovedá výťažku 56,3 % metylesteru 4-(4-fluórfenyl)-6-izo-propyl-2-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny.
Príklad 28
Metylester 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny (zlúčenina všeobecného vzorca (Ib), v ktorom R1 = R2 = R3 = metylová skupina a R4 znamená izopropylovú skupinu; /erc-butoxid sodný, MMSA, CMMSA)
2,97 g (11,2 mmólov) metylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluórfenyl)metylén]-4-metyl-3-oxopentánovej kyseliny sa pridá k 2,45 g (22,4 mmólov) N-metyl-metánsulfonamidu (MMSA) a 4,19 g (55,9 mmólov) terc-butanolu spolu so 4,51 g (36,6 mmólov) N-kyán-N-metylmetánsulfonamidu (CMMSA). K tejto suspenzii sa pri teplote miestnosti po dávkach pridá 2,22 g, (22,4 mmólov) terc-butoxidu sodného. Získa sa oranžovo zafarbená suspenzia. Tá sa zahreje na 50 °C a pri tejto teplote sa mieša 19,9 hodiny. Táto suspenzia sa naleje do ľadovej vody (20 g) a zrazenina sa odfiltruje a premyje sa vodou (2 x 5 ml). Po vysušení vo vysokom vákuu sa získa 2,91 g metylesteru 4-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-2-(N-metánsulfonyl-N-metylamino)pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny vo forme svetlo-béžovej pevnej látky, ktorá má koncentráciu 76,4 % (HPLC), čo zodpovedá výťažku 52,1 %.

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) (I), v ktorom
    R znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca —SOjR1,
    R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    R3 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a
    R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, vyznačujúci sa tým, že v prvom stupni sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) (ii).
    SK 285993 Β6 v ktorom R3 a R4 znamenajú, ako sa uvádza, nechá zreagovať v prítomnosti Lewisovej kyseliny so 4-fluórbenzonitrilom, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (III) v ktorom R3 a R4 znamenajú, ako sa uvádza, a v druhom stupni sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca (III) nechá zreagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) 'R (iv), v ktorom R a R2 znamenajú, ako sa uvádza, takže sa získa konečný produkt všeobecného vzorca (I).
  2. 2. Spôsob výroby esterov 2-arnino-4-(4-fluórfenyl)-6-izopropylpyrimidín-5-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (la) (la).
    v ktorom R3 znamená, ako sa uvádza v nároku 1,vyznačujúci sa t ý m, že sa v prvom stupni alkyl-izobutyrylacetát všeobecného vzorca (Ha) (Ha).
    v ktorom R3 znamená ako sa uvádza v nároku 1, nechá zreagovať v prítomnosti Lewisovej kyseliny so 4-fluórbenzonitrilom, takže sa získajú estery 2-[l-amino-l-(4-fluórfenyl)metylén]-4-metyl-3-oxopentánovej kyseliny všeobecného vzorca (Hla) (Hla), v ktorom R3 znamená, ako sa uvádza, a v druhom stupni sa zlúčenina všeobecného vzorca (Hla) nechá zreagovať s kyanamidom všeobecného vzorca (IVa) (IVa), v ktorom R a R2 znamenajú atóm vodíka, takže sa získa konečný produkt všeobecného vzorca (la).
  3. 3. Spôsob výroby podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že R3 znamená metylovú skupinu.
  4. 4. Spôsob výroby podľa nároku 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že sa ako Lewisova kyselina v prvom stupni používa chlorid ciničitý.
  5. 5. Spôsob výroby podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 4, vyznačuj úci peň sa uskutočňuje v prítomnosti organického rozpúšťadla.
  6. 6. Spôsob výroby podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 5, vyznačujúci v prvom stupni uskutočňuje pri teplote v rozsahu od -5 do 140 °C.
  7. 7. Spôsob výroby podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 6, vyznačujúci stupeň uskutočňuje v prítomnosti organického rozpúšťadla, v zmesi vody s organickým rozpúšťadlom alebo vo vode.
  8. 8. Spôsob výroby podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 7, vyznačujúci v druhom stupni uskutočňuje pri teplote v rozsahu od 10 do 120 °C.
  9. 9. Spôsob výroby podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 8,vyznačujúci sa medziprodukt všeobecného vzorca (Hla).
  10. 10. Estery 2-[l-amino-l-(4-fluórfenyl)metylén]-4-metyl-3-oxopentánovej kyseliny (Hla) t ý m , že prvý stut ý m , že sa reakcia t ý m , že sa druhý t ý m , že sa reakcia t ý m , že sa izoluje všeobecného vzorca (llla), v ktorom R3 znamená, ako sa uvádza v nároku 1.
  11. 11. Zlúčenina vzorca (Hla) podľa nároku 10, v ktorom R3 znamená metylovú skupinu.
  12. 12. Spôsob výroby esterov 4-(4-fluórfenyl)-6-alkyl-2-N-alkánsulfonyl-N-alkylamino)-pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (Ib) (Ib), v ktorom
    R1, R2, R3 a R4 sú identické alebo rôzne a znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, vyznačujúci sa tým, že ester 2-[l-amino-l-(4-fluórfenyl)metyIén]-4-alkyl-3-oxopentánovej kyseliny všeobecného vzorca (Illb) v ktorom R3 a R4 znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sa nechá zreagovať s N-kyano-N-alkylalkánsulfonamidom, pripadne sa izoluje alebo sa pripraví in situ, všeobecného vzorca (IVb) (IVb), v ktorom R1 a R2 znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, takže sa získa konečný produkt všeobecného vzorca (lb).
  13. 13. Spôsob výroby podľa nároku 12, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že sa reakcia uskutočňuje v polárnom organickom rozpúšťadle v prítomnosti zásady.
  14. 14. Spôsob výroby podľa nároku 12 alebo 13, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje pri teplote v rozsahu od -10 do 150 °C.
  15. 15. Spôsob výroby podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti Lewisovej kyseliny.
  16. 16. Spôsob výroby podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti chloridu titaničitého.
  17. 17. Spôsob výroby podľa nároku 15 alebo 16, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje pri teplote od 20 do 150 °C.
  18. 18. Spôsob výroby N-kyano-N-alkylalkánsulfonamidov všeobecného vzorca (IVb) (IVb), v ktorom R1 a R2 znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, vyznačujúci sa tým, že sa halogénkyán nechá reagovať s N-alkylalkánsulfonamidom všeobecného vzorca (V)
    R2
    S (V), v ktorom R1 a R2 znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v prítomnosti zásady.
  19. 19. Zlúčenina vzorca (IVb), v ktorom R1 a R2 znamenajú každý metylovú skupinu.
  20. 20. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R, R1, R2, R3 a R4 znamenajú ako sa uvádza v nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (VI) (VI), v ktorom R3 a R4 znamenajú, ako sa uvádza v nároku 1, nechá zreagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV).
  21. 21. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (lb) (lb), v ktorom R1, R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (VI) (VI), v ktorom R3 a R4 znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nechá reagovať v prítomností bázy so zlúčeninou všeobecného vzorca (IVb) (IVb), v ktorom R1 a R2 znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v polárnom organickom rozpúšťadle pri teplote od -5 do 140 °C.
  22. 22. Zlúčenina všeobecného vzorca (VI) (VI), v ktorom R3 a R4 znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
    Koniec dokumentu
SK22-2002A 1999-07-13 2000-06-30 Spôsob výroby derivátov pyrimidínu substituovaných aminoskupinou a ich medziprodukty SK285993B6 (sk)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99113711 1999-07-13
EP99120417 1999-10-14
US18537100P 2000-02-28 2000-02-28
US18546500P 2000-02-28 2000-02-28
EP00106303 2000-03-23
PCT/EP2000/006099 WO2001004100A1 (en) 1999-07-13 2000-06-30 Process for preparing 2-amino-4-(4-fluorphenyl)-6-alkylpyrimidine-5-carboxylate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK222002A3 SK222002A3 (en) 2002-06-04
SK285993B6 true SK285993B6 (sk) 2008-01-07

Family

ID=27513029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK22-2002A SK285993B6 (sk) 1999-07-13 2000-06-30 Spôsob výroby derivátov pyrimidínu substituovaných aminoskupinou a ich medziprodukty

Country Status (17)

Country Link
US (3) US6579984B1 (sk)
EP (1) EP1194414B1 (sk)
JP (1) JP4649813B2 (sk)
KR (1) KR100649927B1 (sk)
CN (1) CN1164577C (sk)
AT (1) ATE307120T1 (sk)
AU (1) AU6266600A (sk)
CA (1) CA2378782C (sk)
CZ (1) CZ304307B6 (sk)
DE (1) DE60023296T2 (sk)
ES (1) ES2251392T3 (sk)
HK (1) HK1046682B (sk)
HU (1) HU228303B1 (sk)
NO (2) NO328103B1 (sk)
PL (1) PL211797B1 (sk)
SK (1) SK285993B6 (sk)
WO (1) WO2001004100A1 (sk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0003305D0 (en) * 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
DK1417180T3 (da) 2001-07-13 2007-04-10 Astrazeneca Uk Ltd Fremstilling af aminopyrimidinforbindelser
GB0218781D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
KR101060215B1 (ko) 2002-12-16 2011-08-29 아스트라제네카 유케이 리미티드 피리미딘 화합물의 제조 방법
GB0428328D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
EP2423195A1 (en) 2010-07-26 2012-02-29 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of statins or pharmaceutically acceptable salts thereof
ES2652363T3 (es) 2010-08-18 2018-02-01 Samumed, Llc Dicetonas e hidroxicetonas como activadores de la vía de señalización de catenina
RU2680716C2 (ru) 2013-02-22 2019-02-26 СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи γ-ДИКЕТОНЫ В КАЧЕСТВЕ АКТИВАТОРОВ WNT/β-КАТЕНИНОВОГО СИГНАЛЬНОГО ПУТИ
CN103910644B (zh) * 2014-04-21 2015-06-24 广西师范大学 β-烯胺酮酯类化合物及其合成方法和应用
EP3206686B1 (en) 2014-08-20 2019-10-09 Samumed, LLC Gamma-diketones for treatment and prevention of aging skin and wrinkles
CN110483341A (zh) * 2019-07-23 2019-11-22 上海药明康德新药开发有限公司 一种1-氰基-n-甲基甲磺酰胺的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4013706A (en) 1973-11-14 1977-03-22 Sucreries Du Soissonnais Et Compagnie Sucriere Derivatives of substituted urea, acyl ureas, and sulphonyl ureas, and a process for producing the same
DE3717815A1 (de) * 1987-05-27 1988-12-15 Bayer Ag Fungizide mittel auf basis von substituierten cyanamiden
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
JP3197971B2 (ja) 1993-03-01 2001-08-13 塩野義製薬株式会社 ５−カルボアルコキシピリミジン誘導体の合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
HK1046682B (zh) 2005-04-08
US20030199695A1 (en) 2003-10-23
EP1194414A1 (en) 2002-04-10
CN1164577C (zh) 2004-09-01
PL353058A1 (en) 2003-10-06
ATE307120T1 (de) 2005-11-15
HK1046682A1 (en) 2003-01-24
NO20020163D0 (no) 2002-01-11
DE60023296T2 (de) 2006-07-20
HUP0202006A2 (hu) 2002-12-28
WO2001004100A1 (en) 2001-01-18
CZ304307B6 (cs) 2014-02-26
JP4649813B2 (ja) 2011-03-16
JP2003504359A (ja) 2003-02-04
ES2251392T3 (es) 2006-05-01
NO20092393L (no) 2002-01-11
KR100649927B1 (ko) 2006-11-27
DE60023296D1 (de) 2006-03-02
HUP0202006A3 (en) 2003-02-28
CN1370151A (zh) 2002-09-18
AU6266600A (en) 2001-01-30
US6710178B2 (en) 2004-03-23
PL211797B1 (pl) 2012-06-29
SK222002A3 (en) 2002-06-04
CA2378782A1 (en) 2001-01-18
NO328103B1 (no) 2009-12-07
KR20020012007A (ko) 2002-02-09
EP1194414B1 (en) 2005-10-19
US20040181065A1 (en) 2004-09-16
NO334937B1 (no) 2014-07-21
US6579984B1 (en) 2003-06-17
HU228303B1 (hu) 2013-03-28
CZ200261A3 (cs) 2002-05-15
NO20020163L (no) 2002-01-11
US6984757B2 (en) 2006-01-10
CA2378782C (en) 2009-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2589775A1 (en) Process for preparing rosuvastatin
CA2646795A1 (en) Process for the preparation of bosentan
NO334937B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av N-cyano-N-alkylalkansulfonamider og 4-fenylpyrimidiner samt slike forbindelser
US5883254A (en) Process for making pyrimidine derivatives
EP0990647B1 (en) Process for producing quinolone derivatives
US5266697A (en) Process for the production of 2-substituted 4,6-dialkoxypyrimidines
WO2011021216A2 (en) Improved process for the preparation of 4-(1,1-dimethylethyl)-n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)[2,2&#39;-bipyrimidin]-4-yl]benzenesulfonamide
PL171743B1 (pl) N-5-zabezpieczone2,5-diamino-4,6-dihydroksypirymidyny PL PL PL
US5208337A (en) Process for the preparation of aminopyrimidines

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20190630