PL211797B1 - Sposób wytwarzania 2-amino-4-(4-fluorofenylo)-6-alkilopirymidyno-5-karboksylanu oraz nowe związki pośrednie i sposoby ich wytwarzania - Google Patents

Sposób wytwarzania 2-amino-4-(4-fluorofenylo)-6-alkilopirymidyno-5-karboksylanu oraz nowe związki pośrednie i sposoby ich wytwarzania

Info

Publication number
PL211797B1
PL211797B1 PL353058A PL35305800A PL211797B1 PL 211797 B1 PL211797 B1 PL 211797B1 PL 353058 A PL353058 A PL 353058A PL 35305800 A PL35305800 A PL 35305800A PL 211797 B1 PL211797 B1 PL 211797B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
general formula
methyl
compound
formula
Prior art date
Application number
PL353058A
Other languages
English (en)
Other versions
PL353058A1 (pl
Inventor
Ulrich Veith
Original Assignee
Lonza Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lonza Ag filed Critical Lonza Ag
Publication of PL353058A1 publication Critical patent/PL353058A1/pl
Publication of PL211797B1 publication Critical patent/PL211797B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1, w którym R, R2, R3 i R4 mają znaczenie określone poniżej, oraz nowych związków pośrednich i sposobów ich wytwarzania.
Związki o wzorze ogólnym 1 są ważnymi związkami pośrednimi do wytwarzania związków aktywnych farmaceutycznie, przykładowo inhibitorów reduktazy HM-Co A. W japońskiej publikacji patentowej nr JP-A-06 256318 oraz w publikacji Watanabe M. i wsp., Bioorg. Med. Chem. 1997, Tom 5, nr 2, strony 437-444 opisano sposoby wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1.
Sposób opisany w JP-A-06256318 ma tę niedogodność, że trzy etapy są nieodzowne aby otrzymać kwas 2-amino-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-pirymidyno-5-karboksylowy.
Sposób wytwarzania 4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metanosulfonylo-N-metyloamino)-pirymidyno-5-karboksylanu etylu opisany został przez Watanabe M. i wsp., Bioorg. Med. Chem. 1997, Tom 5, nr 2, strony 437-444. W sposobie tym w pierwszym etapie p-fluorobenzaldehyd przekształca się stosując izobutyrylooctan etylu w nienasycony ketoester, który w drugim etapie poddaje się cyklokondensacji z kwaśnym siarczanem S-metyloizotiomocznika, a następnie odwodnieniu w trzecim etapie z wytworzeniem odpowiedniej pirymidyny. W czwartym etapie związek ten utlenia się stosując kwas m-chlorobenzoesowy z wytworzeniem odpowiedniej sulfonylopirymidyny, którą z kolei w etapie piątym poddaje się reakcji z metyloaminą, a następnie obróbce chlorkiem metanosulfonylu otrzymując 4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metanosulfonylo-N-metyloamino)pirymidyno-5-karboksylan etylu.
Wadą omówionego sposobu jest z jednej strony to, że konieczne jest przeprowadzenie wielu reakcji w procesie wieloetapowym, zaś z drugiej - fakt, że pożądany związek otrzymuje się z umiarkowaną wydajnością.
Celem obecnego wynalazku jest zatem opracowanie ekonomicznego i stosowalnego przemysłowo sposobu wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1.
Cel ten został osiągnięty dzięki opracowaniu rozwiązania według obecnego wynalazku.
Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór lub grupę o wzorze -SO2R1, R1 oznacza C1-6-alkil, R2 oznacza wodór lub C1-6-alkil, R3 oznacza C1-6-alkil i R4 oznacza C1-6-alkil, według wynalazku polega na tym, że w pierwszym etapie związek o wzorze ogólnym 2, w którym R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z 4-fluorobenzonitrylem w obecności kwasu Lewisa, w obecności rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze od -5 do 140°C, otrzymując związek o wzorze ogólnym 3, w którym R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, a w drugim etapie otrzymany związek o wzorze ogólnym 3 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 4, w którym R i R2 mają wyżej podane znaczenie, w temperaturze od 10 do 120°C, otrzymując końcowy produkt o wzorze ogólnym 1.
Korzystnie, sposobem według wynalazku otrzymuje się związek o wzorze ogólnym 1, w którym każdy z podstawników R i R2 oznacza atom wodoru, zaś R4 oznacza grupę izopropylową. Ten szczególny przypadek związku o wzorze ogólnym 1 ilustruje wzór ogólny 1a.
Korzystnie, w związku tym R3 oznacza grupę metylową.
W sposobie według wynalazku, korzystnie w pierwszym etapie jako kwas Lewisa stosuje się czterochlorek cyny.
W sposobie według wynalazku, korzystnie drugi etap prowadzi się w obecności rozpuszczalnika organicznego, mieszaniny rozpuszczalnika organicznego i wody albo wody.
Korzystnie, w sposobie według wynalazku, wyodrębnia się związek pośredni o wzorze ogólnym 3a.
Wynalazek dotyczy także nowych estrów kwasu 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-metylo-3-oksopentanowego o wzorze ogólnym 3a, w którym R3 oznacza C1-6-alkil.
Korzystnym nowym związkiem jest 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)-metyleno]-4-metylo-3-oksopentanian metylu.
Wynalazkiem objęty jest również sposób wytwarzania estrów kwasu 4-(4-fluorofenylo)-6-alkilo-2-N-alkanosulfonylo-N-alkiloamino)-pirymidyno-5-karboksylowego o wzorze ogólnym 1b, w którym R1 R2, R3 oraz R4 są takie same lub różne i oznaczają grupy C1-6-alkilowe, polegający na tym, że estry kwasu 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-alkilo-3-oksoalkanowego o wzorze ogólnym 3b, w którym R3 i R4 oznaczają grupy C1-6-alkilowe poddaje się reakcji z N-cyjano-N-alkiloalkanosulfonamidem, ewentualnie wyodrębnionym lub wytworzonym in situ, o wzorze ogólnym 4b, w którym R1 i R2 oznaczają grupy C1-6-alkilowe, otrzymując końcowy produkt o wzorze ogólnym 1b.
PL 211 797 B1
W sposobie tym, korzystnie reakcję prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku organicznym w obecnoś ci zasady, zwł aszcza w temperaturze od -10 do 150°C.
Alternatywnie, w sposobie tym, reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku inertnym w obecności kwasu Lewisa, zwłaszcza w obecności czterochlorku tytanu, korzystnie w temperaturze od 20 do 150°C.
Powyższe związki pośrednie N-cyjano-N-alkiloalkanosulfonamidy o wzorze ogólnym 4b, w którym R1 i R2 oznaczają grupy C1-6-alkilowe, według wynalazku wytwarza się w sposób polegający na tym, że chlorowcocyjan poddaje się reakcji z N-alkiloalkanosulfonamidem o wzorze ogólnym 5, w którym R1 i R2 są C1-6-alkilami, w obecności zasady.
Wskazane związki pośrednie -N-cyjano-N-alkiloalkanosulfonamidy o wzorze ogólnym 4b, w którym R1 i R2 oznaczają grupy C1-6-alkilowe, są związkami nowymi i z tego powodu są przedmiotem obecnego wynalazku.
Korzystnym takim związkiem jest N-cyjano-N-metylometanosulfonamid.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór lub grupę o wzorze -SO2R1, R1 oznacza C1-6-alkil, R2 oznacza wodór lub C1-6-alkil, R3 oznacza C1-6-alkil i R4 oznacza C1-6-alkil, polegającego na tym, że związek o wzorze ogólnym 6, w którym R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 4, w którym R, R1 i R2 mają wyż ej podane znaczenie.
1
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania związków o wzorze 1b, w którym R1 oznacza C1-6-alkil, R oznacza wodór lub C1-6-alkil, R oznacza C1-6-alkil i R4 oznacza C1-6-alkil, polegającego na tym, że związek o wzorze 6, w którym R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się w obecności zasady reakcji ze związkiem o wzorze 4b w polarnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od -5 do 140°C.
Związki pośrednie, o wzorze ogólnym 6, w którym każdy z podstawników R3 i R4 oznacza C1-6-alkil, są także związkami nowymi i są objęte obecnym wynalazkiem.
Przez określenie C1-6-alkil rozumie się tu i poniżej liniowe i rozgałęzione grupy alkilowe mające 1-6 atomów węgla takie, jak przykładowo metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, tert-butyl, izobutyl, secbutyl, pentyl i jego izomery oraz heksyl i jego izomery.
Związki o wzorze ogólnym 2 mogą być wytworzone zgodnie z Chem, Berichte 1958, 91, 759 lub są dostępnymi w obrocie syntetycznymi związkami organicznymi. 4-fluorobenzonitryl jest dostępnym w obrocie syntetycznym zwią zkiem organicznym.
Kwas Lewisa stosowany w pierwszym etapie jest dogodnie aprotycznym kwasem Lewisa takim, jak przykładowo czterochlorek cyny, czterochlorek tytanu lub chlorek glinu. Korzystnie stosuje się czterochlorek cyny.
Pierwszy etap dogodnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika organicznego. Stosowanymi rozpuszczalnikami organicznymi mogą być przykładowo węglowodory aromatyczne, chlorowane węglowodory aromatyczne i alifatyczne. Stosowanymi aromatycznymi węglowodorami są korzystnie toluen, benzen lub ksylen. Stosowanym chlorowanym węglowodorem aromatycznym jest korzystnie chlorobenzen, stosowanym chlorowanym węglowodorem alifatycznym jest korzystnie 1,2-dichloroetan. Toluen i 1,2-dichloroetan są szczególnie korzystnymi rozpuszczalnikami.
W pierwszym etapie reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze od -5 do 140°C, korzystnie w temperaturze 60 do 100° C.
Po prowadzeniu reakcji przez okres 30 minut do 6 godzin oraz po przeprowadzonej następnie hydrolizie, związek o wzorze ogólnym 3 może być wyodrębniony znanymi sposobami takimi, jak przykładowo na drodze ekstrakcji, bądź może być użyty bezpośrednio, bez wyodrębniania, w drugim etapie sposobu. Korzystnie, otrzymany związek pośredni (o wzorze ogólnym 3) wyodrębnia się.
Związki o wzorze 3, obejmują izomery cis i trans.
W drugim etapie, związek o wzorze ogólnym 3 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 4 otrzymując produkt końcowy o wzorze ogólnym 1.
2
Obecny wynalazek obejmuje z jednej strony związki o wzorze ogólnym 1, w którym R i R2 są wodorami. Związki te wytwarza się poddając związek o wzorze ogólnym 3 reakcji z cyjanamidem, to jest ze związkiem o wzorze ogólnym 4, w którym R i R2 są wodorami.
Reakcję z cyjanamidem dogodnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika organicznego, mieszaniny wody z rozpuszczalnikiem organicznym lub wody. Wodę stosuje się szczególnie korzystnie. Stosowanymi organicznymi rozpuszczalnikami są korzystnie toluen i octan etylu. Rozpuszczalnikami organicznymi stosowanymi korzystnie w mieszaninie z wodą są korzystnie alkohole takie, jak
PL 211 797 B1 przykładowo metanol, etery takie, jak przykładowo dioksan lub węglowodory aromatyczne, takie jak przykładowo toluen lub N,N-dimetyloacetamid.
Reakcję z cyjanamidem dogodnie prowadzi się w temperaturze 10 do 120°C, korzystnie w 40 do 100°C. Wartość pH utrzymuje się dogodnie w granicach od 3 do 9, korzystnie od 4 do 7. Po prowadzeniu reakcji przez okres -ogółem - 1 do 20 h, otrzymuje się związki o wzorze ogólnym 1, które mogą być poddawane dodatkowej obróbce według znanych sposobów.
W szczególnym przykł adzie realizacji wynalazku estry kwasu 2-amino-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyno karboksylowego o wzorze ogólnym 1a, w którym R3 ma znaczenie wskazane w definicji wzoru ogólnego 1 wytwarza się tak, ż e w pierwszym etapie izobutyrylooctan alkilu o wzorze ogólnym 2a, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się w obecności kwasu Lewisa reakcji z 4-fluorobenzonitrylem otrzymują c ester kwasu 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-metylo-3-oksopentanowego o wzorze ogólnym 3a, a w drugim etapie otrzymany związek o wzorze ogólnym 3a poddaje się reakcji z cyjanamidem o wzorze ogólnym 4, w którym R i R2 oznaczają wodór, otrzymując końcowy produkt o wzorze ogólnym 1a.
Podstawnikiem R3 jest korzystnie metyl.
Związki o wzorze ogólnym 3 są związkami nowymi i stanowią także przedmiot obecnego wynalazku.
Wynalazek odnosi się także do związków o wzorze ogólnym 1, w których R oznacza grupę o wzorze - SO2R1, zaś R1 i R2 oznaczają C1-6-alkil. Takie estry kwasu 4-(4-fluorofenylo)-6-alkilo-2-(N-alkanosulfonylo-N-alkiloamino)piramidyno-5-karboksylowego o wzorze ogólnym 1b, w którym R1, R2, R3 oraz R4 są takie same lub różne i oznaczają grupę C1-6-alkilową, wytwarza się zgodnie z wynalazkiem tak, że estry kwasu 2-[1-amiono-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-alkilo-3-oksoalkanowego o wzorze ogólnym 3b, w którym R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z N-cyjano-N-alkiloalkanosulfonamidami, ewentualnie wyodrębnionymi lub wytworzonymi in situ, o wzorze ogólnym 4b, w którym każ dy z podstawników R1 i R2 oznacza grupę C1-6-alkilową .
Reakcję można prowadzić albo w obecności zasady, albo w obecności kwasu Lewisa.
Zasadami, które można stosować są związki metali alkalicznych takie, jak przykładowo wodorki metali alkalicznych, węglany metali alkalicznych, alkoholany metali alkalicznych lub silazany metali alkalicznych. Nadającymi się do stosowania węglanami metali alkalicznych są węglan litu, sodu lub potasu. Stosowanymi wodorkami metali alkalicznych mogą być wodorek litu lub sodu, przy czym korzystnie stosuje się wodorek sodu. Stosowanymi alkoholanami metali alkalicznych mogą być t-pentanolan sodu lub potasu albo t-butanolan sodu lub potasu, korzystnie t-pentanolan sodu albo t-butanolan sodu. Stosowanym silazanem metalu alkalicznego może być heksametylodisilazan sodu albo heksametylodisilazan potasu. Zasadą korzystnie stosowaną jest wodorek metalu alkalicznego lub alkoholan metalu alkalicznego.
Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności zasady w polarnym rozpuszczalniku organicznym. Stosowanym polarnym rozpuszczalnikiem organicznym może być przykładowo N,N-dimetyloacetamid, izopropanol, tert-butanol, toluen, dimetyloformamid, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan lub ich mieszaniny. N-alkiloalkanosulfonamidy takie, jak przykładowo N-metylometanosulfonamid są również odpowiednimi rozpuszczalnikami. Reakcję korzystnie prowadzi się w N-alkiloalkanosulfonamidzie i tert-butanolu.
Reakcję można prowadzić w obecności zasady w temperaturze od -10 do 150°C, korzystnie od 0 do 80°C.
Reakcję związków o wzorze ogólnym 3b ze związkami o wzorze 4b w obecności kwasu Lewisa dogodnie prowadzi się w rozpuszczalniku inertnym względem kwasu Lewisa. Inertnymi rozpuszczalnikami, które mogą być stosowane są przykładowo węglowodory aromatyczne, chlorowane węglowodory aromatyczne i alifatyczne. Stosowanymi węglowodorami aromatycznymi są korzystnie toluen lub ksylen. Stosowanym chlorowanym węglowodorem aromatycznym jest korzystnie chlorobenzen, a stosowanymi chlorowanymi węglowodorami alifatycznymi są korzystnie dichlorometan i 1,2-dichloroetan.
Reakcję w obecności kwasu Lewisa można prowadzić w temperaturze od 20 do 150°C, korzystnie od 80 do 120°C.
Odpowiednimi kwasami Lewisa są przykładowo TiCl4, TiBr4 lub SnCl4. Czterochlorek tytanu jest korzystnym kwasem Lewisa.
Ilość kwasu Lewisa wynosi 0,1 do 2 molowych równoważników w przeliczeniu na związek o wzorze ogólnym 3b.
PL 211 797 B1
Po prowadzeniu reakcji przez 1h do 24 godzin produkt końcowy - związek o wzorze 1b, może być wyodrębniony znanymi metodami.
W korzystnym przykładzie realizacji wynalazku wyodrębnionym koń cowym produktem o wzorze ogólnym 1b jest 4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metanosulfonylo-N-metyloamino)-pirymidyno-5-karboksylan etylu (R1=R2=R3=metyl, R4=izopropyl).
Związki o wzorze ogólnym 4b dogodnie wytwarza się zgodnie z wynalazkiem tak, że związek o wzorze ogólnym 5, w którym R1 i R2 są C1-6-alkilami poddaje się reakcji z chlorowcocyjanem w obecności zasady.
Odpowiednimi zasadami są zasady opisane wyżej.
Stosowanym chlorowcocyjanem może być fluorocyjan, chlorocyjan, bromocyjan lub jodocyjan. Korzystnie stosuje się chlorocyjan lub bromocyjan.
Również i tę reakcję można prowadzić w polarnych rozpuszczalnikach organicznych opisanych wyżej. Reakcję korzystnie prowadzi się w tetrahydrofuranie.
Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze od -20 do 50°C, korzystnie w temperaturze od -10 do 20°C.
Po prowadzeniu reakcji przez okres ¾ h do 1 godziny, związki o wzorze 4b, które dotychczas nie były opisane w literaturze, mogą być wyodrębnione w sposób znanym biegłym w sztuce.
Powyżej omówione związki o wzorze ogólnym 4b stanowią również przedmiot obecnego wynalazku.
Związki o wzorze ogólnym 4b mogą być wytworzone in situ, co oznacza, że tworzą się one bezpośrednio z odpowiednich związków wyjściowych podczas reakcji, bez ich wyodrębniania. Jednakże można je również wytworzyć i wyodrębnić oddzielnie w celu późniejszego wykorzystania w omawianej reakcji.
Przykładami związków o wzorze 4b są N-cyjano-N-metylometanosulfonamid, N-cyjano-N-etylometanosulfonamid, N-cyjano-N-propylometanosulfonamid, N-cyjano-N-butylometanosulfonamid, N-cyjano-N-pentylometanosulfonamid oraz N-cyjano-N-heksylometanosulfonamid. N-cyjano-N-metylometanosulfonamid jest związkiem korzystnym.
Związki o wzorze ogólnym 1 mogą także być wytworzone zgodnie z wynalazkiem tak, że związek o wzorze ogólnym 6, w którym i R3 mają znaczenie określone wyżej, jak we wzorze ogólnym 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 4.
Reakcję prowadzi się analogicznie jak reakcję związków o wzorze ogólnym 3 ze związkami o wzorze ogólnym 4, korzystnie w obecności zasady, w polarnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od -10 do 150°C.
Odpowiednie zasady i rozpuszczalniki odpowiadają zasadom i rozpuszczalnikom wymienionym w zwią zku z reakcją zwią zków o wzorze ogólnym 3 ze zwi ą zkami o wzorze ogólnym 4.
W korzystnym przykł adzie realizacji, zwią zki o wzorze 1b wytwarza się zgodnie z wynalazkiem tak, że związek o wzorze 6 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 4b w polarnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od 0 do 80°C, w obecności zasady.
Związki o wzorze 6 można wytworzyć na drodze reakcji C1-6-alkilonitryli z 4-fluorobenzoilooctanem C1-6-alkilu w obecności kwasu Lewisa. Korzystny jest związek o wzorze 6, w którym R3 oznacza metyl, a R4 oznacza izopropyl. Korzystnym kwasem Lewisa jest czterochlorek cyny. Reakcję dogodnie prowadzi się w rozpuszczalniku polarnym. Odpowiednie rozpuszczalniki odpowiadają rozpuszczalnikom wymienionym wyżej w związku z reakcją związków o wzorze ogólnym 2 ze związkami o wzorze ogólnym 3. Reakcję , jak w pierwszym etapie głównego sposobu według wynalazki, dogodnie prowadzi się w temperaturze od -5 do 140°C, korzystnie 60 do 100°C.
Związki o wzorze ogólnym 6 są związkami nowymi i również stanowią przedmiot obecnego wynalazku.
Przykłady:
P r z y k ł a d 1. 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-metylo-3-oksopentanian metylu - związek o wzorze 3a, R3=metyl, toluen, SnCl4.
1,50 g izobutyrylooctanu metylu (10,0 mmoli, stężenie 96%) oraz 1,24 g 4-fluorobenzonitrylu (10 mmoli, stężenie 98%) rozpuszczono w 10 ml toluenu i zadano 2,63 g czterochlorku cyny (10 mmoli, stężenie 99%) w temperaturze pokojowej w przeciągu 6 minut. Po 3 h w temperaturze pokojowej mieszaninę ogrzano do 80°C. Po 2,5 h zawiesinę ponownie ochłodzono do temperatury pokojowej i zadano 10 ml wody. Całość rozcieńczono 5 ml octanu etylu i rozdzielono fazy. Po wyekstrahowaniu fazy wodnej octanem etylu (2 x 5 ml) połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu. Po
PL 211 797 B1 zatężeniu pod próżnią otrzymano 3,50 g surowego produktu w postaci jasno żółtej kleistej substancji stałej. Otrzymaną stałą substancję rozpuszczono w octanie etylu i oczyszczano metodą chromatografii na kolumnie typu „flash (n-heksan/octan etylu 5:1 do 1:1). Po zatężeniu pod próżnią otrzymano 1,44 g 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-metylo-3-oksopentanianu metylu.
Wydajność: 54,3% (stężenie >99%) postać - bezbarwne ciało stałe.
Temperatura topnienia: 85,8-86,6°C
P r z y k ł a d 2. 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-metylo-3-oksopentanian metylu - związek o wzorze 3a, R3=metyl, toluen, SnCl4
22,53 g izobutyrylooctanu metylu (0,15 mola, stężenie 96%) oraz 18,54 g 4-fluorobenzonitrylu (0,15 mola, stężenie 98%) rozpuszczono w 150 ml toluenu i zadano 43,32 g czterochlorku cyny (0,165 mola, stężenie 99%) w temperaturze pokojowej w przeciągu 12 minut. Po pół godzinie w temperaturze pokojowej mieszaninę ogrzano do 80°C. Po 3 h zawiesinę ponownie ochłodzono do temperatury pokojowej i zadano 150 ml wody. Całość rozcieńczono 100 ml octanu etylu i rozdzielono fazy. Po wyekstrahowaniu fazy wodnej octanem etylu (2 x 100 ml) połączone fazy organiczne przemyto 100 ml nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu i 100 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu, a następnie wysuszono nad siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod próż nią otrzymano 46,46 g surowego produktu w postaci żółtawej substancji stałej. Otrzymaną stałą substancję rozpuszczono w mieszaninie 50 ml n-heksanu i 5 ml toluenu pod chłodnicą zwrotną i na gorąco przesączono. Z przesączu produkt wytrącił się podczas studzenia. W wyniku przesączenia przez spiek oraz przemycia placka filtracyjnego 2 x 40 ml n-heksanu otrzymano 32,42 g 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-metylo-3-oksopentanianu metylu w postaci spektroskopowo czystej substancji stałej.
Wydajność: 80,7% (stężenie 99,0%)
Temperatura topnienia: 84,0-84,9°C 1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) δ = 0,98 (d, 6H), 3,06 (sept., 1H), 3,24 (s, 3H), 7,27 (t, 2H), 7,35 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 10,59 (s, 1H).
13C NMR (DMSO- d6 100 MHz) δ = 19,45 (q), 36,04 (d), 50,74 (q), 101,54 (s), 115,11 (sd), 115,33 (sd), 129,16 (dd), 129,25 (dd), 133,68 (sd), 161,46,54 s), 163,91 (s), 165,59 (s), 169,71 (s), 201,10 (s).
P r z y k ł a d 3. 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-metylo-3-oksopentanian metylu - związek o wzorze 3a, R3=metyl, toluen, SnCl4
75,09 g izobutyrylooctanu metylu (0,50 mola, stężenie 96%) oraz 61,80 g 4-fluorobenzonitrylu (0,50 mola, stężenie 98%) wprowadzono do 500 ml toluenu i zadano 144,7 g czterochlorku cyny (0,55 mola, stężenie 99%) w temperaturze pokojowej w przeciągu 16 minut. Po pół godzinie w temperaturze pokojowej gęstą zawiesinę ogrzano do 80°C. Po 3 h oddestylowano 175 ml toluenu pod ciśnieniem normalnym, mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i zadano 450 ml nasyconego roztworu węglanu sodu oraz 300 ml octanu etylu. Po wysuszeniu połączonych faz organicznych nad siarczanem sodu rozpuszczalnik usunięto pod próżnią (40°C/2,5 x 103 Pa [25 mbarów]). Otrzymano 127,2 g surowego produktu w postaci lekko żółtawej substancji stałej, którą rozpuszczono w 160 g n-heksanu (lekko mętny roztwór). Po przesączeniu na gorąco i następnie ochłodzeniu w kąpieli lodowej otrzymano po odsączeniu 99,8 g 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)-metyleno]-4-metylo-3-oksopentanianu metylu w postaci jasno żółtej substancji stałej.
Wydajność: 74,5% (stężenie 99,3%)
Temperatura topnienia: 86,4-87,8°C
P r z y k ł a d 4. 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-metylo-3-oksopentanian metylu - związek o wzorze 3a, R3=metyl, 1,2-dichloroetan, AICI3
754 mg izobutyrylooctanu metylu (5,00 mmoli, stężenie 96%) oraz 618 mg 4-fluorobenzonitrylu (5,00 mmoli, stężenie 98%) wprowadzono do 5 ml 1,2 dichloroetanu i zadano 673 mg chlorku glinu (5,00 moli) w temperaturze pokojowej. Po 1 h w temperaturze pokojowej mieszaninę ogrzano do 80°C. Po 19 h - mieszanina zawierała 13,9 powierzchniowych procent produktu według analizy HPLC - mieszaninę ochł odzono do temperatury pokojowej i zadano wodą (5 ml). Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (3x5 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Otrzymano 1,01 g surowego produktu, który zawierał 3% (30 mg) 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-metylo-3-oksopentanianu metylu według widma 1H-NMR.
P r z y k ł a d 5. 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-metylo-3-oksopentanian metylu - związek o wzorze 3a, R3=metyl, toluen, SnCl4
PL 211 797 B1
75,9 g izobutyrylooctanu metylu (0,50 mola, stężenie 96%) oraz 61,80 g 4-fluorobenzonitrylu (0,50 mola, stężenie 98%) rozpuszczono w 500 ml toluenu i zadano 144,72 g czterochlorku cyny (0,55 mola, stężenie 99%) w temperaturze pokojowej w przeciągu 15 minut. Po pół godzinie w temperaturze pokojowej mieszaninę ogrzano do 80°C. Po 3 h zawiesinę oziębiono do 10°C i zadano 500 ml wody. Mieszaninę rozcieńczono 100 ml dwuchloroetanu i rozdzielono fazy. Fazę organiczną dwukrotnie przemyto 2 x 100 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu. Po zatężeniu pod próżnią otrzymano 125,5 g surowego produktu w postaci żółtawej substancji stałej. Otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w 160 g n-heksanu pod chłodnicą zwrotną i przesączono na gorąco. Podczas studzenia, z przesączu wytrącił się produkt. Po odsączeniu na spieku i przemyciu placka filtracyjnego 130 ml n-heksanu otrzymano 79,8 g 2-[1-ammo-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-metylo-3-oksopentanianu metylu w postaci spektroskopowo czystej substancji stałej.
Wydajność: 60,7% (stężenie 98,7%)
Temperatura topnienia: 88,4-89,3°C
P r z y k ł a d 6. 2-amino-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyno-5-karboksylan metylu - zwią zek o wzorze 1a, R3=metyl, woda
Zawiesinę 1,33 g 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-metylo-3-oksopentanianu metylu (5,00 mmoli) w 4,20 g wodnego roztworu cyjanamidu o stężeniu 50% (50,0 mmoli) ogrzewano do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 17 h całość oziębiono do temperatury pokojowej i zadano octanem etylu (5 ml) i wodą (5 ml). Części nierozpuszczone odsączono. Oddzielono fazę organiczną, a fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 5 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Surowy produkt (0,97 g) oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie typu „flash na żelu krzemionkowym (eluent: chlorek metylenu). Otrzymano 121,6 mg 2-ammo-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyno-5-karboksylanu metylu w postaci stałej - substancja bezbarwna.
Wydajność: 8,4%
Temperatura topnienia: 146,2-147,0°C 1H NMR (DMSO-d6 400 MHz) δ = 1,08 (d, 6H), 3,04 (sept., 1H), 3,57 (s, 3H), 7,05 (s, szeroki, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,53 (m, 2H).
P r z y k ł a d 7. 2-amino-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyno-5-karboksylan metylu - zwią zek o wzorze 1a, R3=metyl, N,N-dimetyloacetamid
5,00 g 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-metylo-3-oksopentanianu metylu (18,7 mmoli) zadano 5 ml N,N-dimetyloacetamidu oraz w 15,71 g wodnego roztworu cyjanamidu o stężeniu 50% (187 mmoli) i ogrzewano do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po 5 h roztwór wlano do 50 ml wody. Całość oziębiono w kąpieli lodowej, a wytrącony osad oddzielono przez odsączenie na sączku próżniowym. Po wysuszeniu uzyskano 2,72 g surowego produktu w postaci żółtawej substancji stałej. Po chromatografii na kolumnie typu „flash (150 g żelu krzemionkowego, eluent: heksan/octan etylu 3:2) wydzielono 1,19 g 2-amino-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyno-5-karboksylanu metylu w postaci bezbarwnej stałej substancji.
Wydajność: 22,0%
Temperatura topnienia: 145-146°C
P r z y k ł a d 8. N-cyjano-N-metylometanosulfonamid - związek o wzorze 4b, R1=R2-metyl
12,22 g (0,28 mola) wodorku sodu (55% w oleju) dwukrotnie zawieszano w 100 ml n-heksanu w atmosferze azotu i uwolniono od oleju przez odsączenie na spieku. Zwilżony heksanem wodorek sodu rozprowadzono 200 ml tetrahydrofuranu i w 2°C ostrożnie zadano 22,98 g (0,20 mola) N-metylometanosulfonamidu (stężenie 95%). Obserwowano wydzielanie gazu. Po zakończeniu dodawania (25 minut) kąpiel chłodzącą usunięto i prowadzono reakcję mieszaniny w temperaturze pokojowej przez 3 h i 40 minut aż do momentu, w którym nie obserwowano już wydzielania wodoru. Mieszaninę następnie ponownie oziębiono stosując kąpiel lodową i wprowadzono w sposób ciągły 20,0 g (0,32 mola) chlorocyjanu (stężenie 99%) w ciągu 40 minut (proces lekko egzotermiczny). Po reakcji przeprowadzonej przez 40 min w temperaturze 0-5°C, mieszaninę reakcyjną przelano do 200 ml wody z lodem. Fazy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano eterem dwuetylowym - raz porcją 200 ml i dwa razy porcjami po 100 ml. Fazy organiczne połączono i wysuszono nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu i zatężeniu pod próżnią otrzymano 26,57 g surowego produktu w postaci żółtawego oleju rozdzielonego na dwie fazy, który w lodówce częściowo wykrystalizował. Po przedestylowaniu pod próżnią (temperatura wrzenia 90-95°C/l Pa [0,01 mbara]) otrzymano 17,24 g N-cyjano-N-metylometanosulfonamidu w postaci bezbarwnego oleju, krystalizującego w lodówce.
PL 211 797 B1
Wydajność: 61,7% (stężenie 96,0% - CG)
Temperatura topnienia: 29-30°C
P r z y k ł a d 9. N-cyjano-N-metylometanosulfonamid - związek o wzorze 4b, R1=R2=Inetyl
36,65 g (0,84 mola) wodorku sodu (55% w oleju) trzykrotnie zawieszano w 200 ml n-heksanu w atmosferze azotu i uwolniono od oleju przez odsączenie na spieku. Zwilżony heksanem wodorek sodu rozprowadzono 600 ml tetrahydrofuranu i w 2°C ostrożnie zadano 68,94 g (0,60 mola) N-metylometanosulfonamidu (stężenie 95%). Obserwowano wydzielanie gazu. Po zakończeniu dodawania (45 minut) kąpiel chłodzącą usunięto i prowadzono reakcję mieszaniny w temperaturze pokojowej przez 4 h i 25 minut aż do momentu, w którym nie obserwowano już wydzielania wodoru. Mieszaninę następnie ponownie oziębiono stosując kąpiel lodową i wprowadzono w sposób ciągły 59,6 g (0,96 mola) chlorocyjanu (stężenie 99%) w ciągu 1 h i 45 minut (proces lekko egzotermiczny). Po reakcji przeprowadzonej przez 20 min w temperaturze 0-5°C, mieszaninę reakcyjną przelano do 600 ml wody z lodem. Fazy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano eterem dwuetylowym - 2 x 500 ml. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu i zatężeniu pod próżnią otrzymano 99,22 g surowego produktu, który wykrystalizował w temperaturze 15°C. Przez odsączenie wyodrębniono 70,56 g surowego produktu w postaci bezbarwnej kleistej substancji stałej. Po przedestylowaniu pod próżnią (temperatura wrzenia 90-95°C/l Pa [0,01 mbara]) otrzymano 57,4 g N-cyjanoN-metylometanosulfonamidu w postaci bezbarwnego oleju, krystalizującego w lodówce.
Wydajność: 71,3% (stężenie >99% - CG)
Temperatura topnienia: 29 - 30°C 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ = 3,28 (s, 3H), 3,48 (s, 3H).
13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ = 35,46 (q), 37,74 (q), 109,35 (s).
P r z y k ł a d 10. N-cyjano-N-metylometanosulfonamid - związek o wzorze 4b, R1=R2=metyl
36,7 g (0,84 mola) wodorku sodu (55% w oleju) trzykrotnie zawieszano w 200 ml n-heksanu w atmosferze azotu i uwolniono od oleju przez odsączenie na spieku. Zwilżony heksanem wodorek sodu rozprowadzono 600 ml tetrahydrofuranu i w 2°C ostrożnie zadano 68,94 g (0,60 mola) N-metylometanosulfonamidu (stężenie 95%). Obserwowano wydzielanie gazu. Po zakończeniu dodawania (30 minut) kąpiel chłodzącą usunięto i prowadzono reakcję mieszaniny w temperaturze pokojowej przez 4 h aż do momentu, w którym nie obserwowano już wydzielania wodoru. Mieszaninę następnie ponownie oziębiono stosując kąpiel lodową i wprowadzono w sposób ciągły 59,6 g (0,96 mola) chlorocyjanu (stężenie 99%) w ciągu 2 h (proces lekko egzotermiczny). Po reakcji przeprowadzonej przez 20 min w temperaturze 0-5°C, mieszaninę reakcyjną przelano do 600 ml wody z lodem. Po dodaniu 500 ml eteru dwuetylowego fazy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano 500 ml eteru dwuetylowego. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu i zatężeniu pod próżnią otrzymano 99,22 g surowego produktu, który wykrystalizował w temperaturze 15°C. Przez odsączenie wyodrębniono 86,5 g surowego produktu w postaci bezbarwnej kleistej substancji stałej. Po przedestylowaniu pod próżnią (temperatura wrzenia 91-93°C/l Pa [0,01 mbara]) otrzymano 72,9 g N-cyjano-N-metylometanosulfonamidu w postaci bezbarwnego oleju, krystalizującego w lodówce.
Wydajność: 90,6% (stężenie >99% - CG)
P r z y k ł a d 11. 4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metanosulfonylo-N-metyloamino)-pirymidyno-5-karboksylan metylu - związek o wzorze 1b, R1=R2=R3=metyl, R4=izopropyl, NaH
2,66 g (10,0 mmoli) 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-metylo-3-oksopentanianu metylu wprowadzono do 12 g N,N-dimetyloacetamidu wraz z 2,70 g (20,0 mmoli) N-cyjano-N-metylometanosulfonamidu. Do tego roztworu dodano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 h 440 mg (11,0 mmoli) wodorku sodu (60% w oleju). Otrzymano pomarańczowo-czerwony klarowny roztwór. Po 6 h w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną przelano do 25 ml wody. Zawiesinę mieszano w kąpieli lodowej przez 30 minut, po czym osad odsączono i przemyto wodą (2 x 10 ml). Po wysuszeniu w wysokiej próżni otrzymano 1,11 g (29,1%) 4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metanosulfonylo-N-metyloamino)pirymidyno-5-karboksylanu metylu w postaci blado beżowej substancji stałej. Produkt nadal zawierał ślady 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-metylo-3-oksopentanianu metylu.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ=1,15 (d, 6H), 3,17 (sept., 1H), 3,50 (s, 3H), 3,58 (s, 3H),
3,73 (s, 3H), 7,39 (m, 2H), 7,69 (m, 2H).
P r z y k ł a d 12. 4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N -metanosulfonylo-N -metyloamino)-pirymidyno-5-karboksylan metylu - związek o wzorze 1b, R1=R2=R3=metyl, R4=izopropyl, tert-pentanolan sodu
PL 211 797 B1
2,66 g (10,0 mmoli) 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-metylo-3-oksopentanianu metylu wprowadzono do 7 g N,N-dimetyloacetmidu wraz z 2,70 g (20,0 mmoli) N-cyjano-N-metylometanosulfonamidu. Do tego roztworu dodano w temperaturze pokojowej w ciągu 3 h 1,21 g (11,0 mmoli) tert-pentanolanu sodu w 5 g dimetyloacetamidu. Otrzymano pomarańczowo-czerwony klarowny roztwór. Po 2,5 h w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną przelano do 25 ml wody. Zawiesinę mieszano w kąpieli lodowej przez 30 minut, po czym osad odsączono i przemyto wodą (10 ml). Po wysuszeniu w wysokiej próżni otrzymano 1,65 g surowego produktu w postaci blado beżowej substancji stałej, która zawierała 676,5 mg 4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metanosulfonylo-N-metyloamino)pirymidyno-5-karboksylanu metylu.
Wydajność: 17,7%
P r z y k ł a d 13. 4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metanosulfonylo-N-metyloamino)pirymidyno-5-karboksylan metylu - związek o wzorze 1b, R1=R2=R3=metyl, R4=izopropyl, NaH 10,0 g (37,7 mmoli) 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-metylo-3-oksopentanianu metylu wprowadzono do 45 g N,N-dimetyloacetmidu wraz z 15,2 g (113 mmoli) N-cyjano-N-metylometano-sulfonamidu. Do tego roztworu dodano w temperaturze pokojowej 3,50 g (88,7 mmoli) wodorku sodu (60% w oleju). Otrzymano pomarańczowo-czerwony klarowny roztwór. Mieszaninę reakcyjną przelano do 120 ml wody i całość mieszano w kąpieli lodowej przez 30 minut. Osad odsączono i przemyto wodą (10 ml). Po wysuszeniu w wysokiej próżni otrzymano 4,60 g surowego produktu w postaci blado beżowej substancji stałej. Na podstawie widma 1H NMR otrzymana substancja stała zawierała mieszaninę produktu i związku wyjściowego w stosunku 84:16, co odpowiada 27% wydajności 4-(4-flu-orofenylo)-6izopropylo-2-(N-metanosulfonylo-N-metyloamino)pirymidyno-5-karboksylanu metylu.
P r z y k ł a d 14. 4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metanosulfonylo-N-metyloamino)pirymidyno-5-karboksylan metylu - związek o wzorze 1b, R1=R2=R3=metyl, R4=izopropyl, NaH, związek o wzorze ogólnym 4b tworzony in situ
2,65 g (10,0 mmoli) 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-metylo-3-oksopentanianu metylu wprowadzono do 5 g N,N-dimetyloacetmidu wraz z 2,30 g (20,0 mmoli) N-metylometanosulfonamidu. Do tego roztworu dodano w temperaturze pokojowej 470 mg (20,0 mmoli) wodorku sodu (60% w oleju). Do mieszaniny reakcyjnej dodano w temperaturze pokojowej 2,40 g (40,0 mmoli) chlorocyjanu. Po 20 h mieszaninę przelano do 40 ml wody i uzyskaną żółtawą zawiesinę ochłodzono w kąpieli lodowej. Wytrącony osad odsączono i przemyto 20 ml wody. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano 2,22 g surowego produktu w postaci blado beżowej substancji stałej, która zgodnie z widmem 1H NMR zawierała mieszaninę związku wyjściowego i produktu w stosunku 70:30, co odpowiada 22% wydajności 4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metanosulfonylo-N-metyloamino)pirymidyno-5-karboksylanu metylu.
P r z y k ł a d 15. 4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metanosulfonylo-N-metyloamino)pirymidyno-5-karboksylan metylu - związek o wzorze 1b, R1=R2=R3=metyl, R4=izopropyl, NaH, związek o wzorze ogólnym 4b tworzony in situ
13,3 g (50,0 mmoli) 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-metylo-3-oksopentanianu metylu wprowadzono do 25 g N,N-dimetyloacetamidu wraz z 10,9 g (100 mmoli) N-metylometanosulfonamidu. Do tego roztworu, w temperaturze 25°C dodano 3,60 g (90,0 mmoli) wodorku sodu (60% w oleju). Obserwowano intensywne pienienie. Po 15 minutach w temperaturze 25°C dodano 6,0 g (100 mmoli) gazowego chlorocyjanu w ciągu 20 minut. Otrzymano pomarańczowo-czerwoną zawiesinę, którą mieszano ponownie w temperaturze 25°C przez godzinę, po czym dodano dalsze 3,60 g (90,0 mmoli) wodorku sodu (60% w oleju). Mieszaninę reakcyjną przelano do wody z lodem (200 ml) i mieszano w temperaturze 0°C przez 1 h. Uzyskaną stałą substancję odsą czono i przemyto 100 ml wody. Po wysuszeniu w wysokiej próżni otrzymano 14,62 g surowego produktu w postaci beżowej substancji stałej. 8,22 g tej substancji stałej poddano rekrystalizacji z mieszaniny aceton/woda. Otrzymano 4,24 g produktu w postaci blado beżowej substancji stałej, co odpowiada wydajności 29% (stężenie 72% -CG).
P r z y k ł a d 16. 4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metanosulfonylo-N-metyloamino)pirymidyno-5-karboksylan metylu - związek o wzorze 1b, R1=R2=R3=metyl, R4=izopropyl, NaH, związek o wzorze ogólnym 4b tworzony in situ
13,3 g (50,0 mmoli) 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-metylo-3-oksopentanianu metylu wprowadzono do 25 g N,N-dimetyloacetmidu wraz z 10,9 g (100 mmoli) N-metylometanosulfonamidu. Do tego roztworu, w temperaturze 25°C dodano 3,60 g (90,0 mmoli) wodorku sodu (60% w oleju). Obserwowano intensywne pienienie. Po 25 minutach w temperaturze 25°C dodano 6,0 g (100 mmoli) gazowego chlorocyjanu w ciągu 12 minut. W trakcie tej operacji temperatura wzrosła do 32°C. Otrzy10
PL 211 797 B1 mano pomarańczową zawiesinę. Całość mieszano w temperaturze 25°C przez 1 h i 25 minut i dodano 2,40 g (60,0 mmoli) wodorku sodu (60% w oleju), a następnie dalsze 3,0 g (50,0 mmoli) chlorocyjanu. Całość mieszano w temperaturze 25°C ponownie przez 1 h i 40 minut zanim dodano dalsze 2,40 g (60,0 mmoli) wodorku sodu (60% w oleju) i 3,0 g (50,0 mmoli) chlorocyjanu. Po dodaniu kolejnych 2,40 g (60,0 mmoli) wodorku sodu (60% w oleju) mieszaninę reakcyjną przelano do mieszaniny wody z lodem (200 ml), urzą dzenie przemyto 50 ml wody i cał o ść mieszano w temperaturze 0° C przez 1 h. Uzyskaną stałą substancję odsączono i przemyto 50 ml wody. Po wysuszeniu w wysokiej próżni otrzymano 10,47 g surowego produktu w postaci beżowej substancji stałej. 8,00 g tej substancji stałej poddano rekrystalizacji z mieszaniny aceton/woda. Otrzymano 5,50 g produktu w postaci blado beżowej substancji stałej, co odpowiada wydajności 30,2% (stężenie 80% -CG).
P r z y k ł a d 17. 4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metanosulfonylo-N-metyloamino)pirymidyno-5-karboksylan metylu - związek o wzorze 1b, R1=R2=R3=metyl, R4=izopropyl, NaH, związek o wzorze ogólnym 4b tworzony in situ
13,3 g (50,0 mmoli) 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-metylo-3-oksopentanianu metylu wprowadzono do 50 g (0,46 mola) N-metylometanosulfonamidu. Do tego roztworu, w temperaturze 25°C dodano 12,0 g (0,30 mola) wodorku sodu (60% w oleju) w ciągu 1 h i 45 minut. Obserwowano intensywne pienienie. Aby zapewnić lepszą mieszalność podczas dodawania wprowadzono dodatkowe 30 g (0,275 mola) N-metylometano-sulfonamidu. Po 30 minutach w temperaturze 25°C dodano 15,0 g (0,25 mola) gazowego chlorocyjanu w ciągu 50 minut. Zawiesinę przeniesiono do autoklawu i mieszano w temperaturze 60°C przez 18,5 h. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody z lodem (200 ml) i mieszano w temperaturze 0° C przez 30 minut. Uzyskaną stałą substancję odsą czono i przemyto 50 ml wody. Po wysuszeniu w wysokiej próżni otrzymano 18,71 g surowego produktu w postaci beżowej substancji stałej. 10,0 g tej substancji stałej poddano rekrystalizacji z mieszaniny aceton/woda. Otrzymano 5,40 g 4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metanosulfonylo-N-metyloamino)pirymidyno-5-karboksylanu metylu w postaci bezbarwnej substancji stałej.
Wydajność: 50,6% (stężenie 95,5%-CG).
P r z y k ł a d 18. 4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metanosulfonyIo-N-metyloamino)pirymidyno-5-karboksylan metylu - związek o wzorze 1b, R1=R2=R3=metyl, R4=izopropyl, tert-pentanolan sodu, związek o wzorze ogólnym 4b tworzony in situ
13,3 g (50,0 mmoli) 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-metylo-3-oksopentanianu metylu wprowadzono do 50,0 g (0,46 mola) N-metylometanosulfonamidu. Do tego roztworu, w temperaturze 25°C dodano w ciągu 20 minut 33,0 g (0,30 mola) tert-pentanolanu sodu. Uzyskano żółtawą gęstą zawiesinę. Po 30 minutach w temperaturze 25°C dodano 15,0 g (0,25 mola) gazowego chlorocyjanu w cią gu 25 minut. Zawiesinę , którą po tej operacji ł atwiej był o mieszać , przeniesiono do autoklawu i mieszano w temperaturze 60°C przez 17 h. Mieszaninę reakcyjną przelano do mieszaniny wody z lodem (200 ml) i cał o ść mieszano w temperaturze 0° C przez 30 minut. Uzyskaną stałą substancję odsączono i przemyto 50 ml wody. Po wysuszeniu w wysokiej próżni otrzymano 20,81 g surowego produktu w postaci beżowej substancji stałej, mającej stężenie około 68% (CG). To odpowiada wydajności 74,1% 4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metanosulfonylo-N-metyloamino)pirymidyno-5-karbo-ksylanu metylu.
P r z y k ł a d 19. 4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metanosulfonylo-N-metyloamino)pirymidyno-5-karboksylan metylu - związek o wzorze 1b, R1=R2=R3=metyl, R4=izopropyl, TiCl4, chlorobenzen
10,0 g (37,7 mmoli) 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-metylo-3-oksopentanianu metylu wprowadzono do 50 g chlorobenzenu wraz z 10,17 g (75,4 mmoli) N-cyjano-N-metylometanosulfonamidu i mieszaninę zadano w temperaturze pokojowej 7,22 g (37,7 mmoli) czterochlorku tytanu. Reakcja zachodziła egzotermicznie. Czerwono-pomarańczowo zabarwioną zawiesinę ogrzano do 110-120°C i mieszano przez 3,5 h. Następnie oziębiono ją do temperatury pokojowej i zadano 30 ml wody. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu (30 ml). Połączone fazy organiczne przemyto 30 ml wody i wysuszono nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu i zatężeniu roztworu pod próż nią wytworzoną przez pompkę wodną , a nastę pnie wysuszeniu pod próżnią otrzymano 11,48 g surowego produktu w postaci kleistej substancji stałej.
Wydajność: 37,8% (stężenie 47,3% - HPLC).
P r z y k ł a d 20. 4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metanosulfonyIo-N-metyloamino)pirymidyno-5-karboksylan metylu - związek o wzorze 1b, R1=R2=R3=metyl, R4=izopropyl, TiCl4, chlorobenzen
10,0 g (37,7 mmoli) 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-metylo-3-oksopentanianu metylu wprowadzono do 50 g chlorobenzenu wraz z 10,17 g (75,4 mmoli) N-cyjano-N-metylometanosulfoPL 211 797 B1 namidu i mieszaninę zadano w temperaturze pokojowej 14,45 g (75,4 mmoli) czterochlorku tytanu. Reakcja zachodziła egzotermicznie. Czerwono-pomarańczowo zabarwioną zawiesinę ogrzano do 110°C i mieszano przez 17,5 h. Następnie oziębiono ją do temperatury pokojowej i zadano 30 ml wody. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 30 ml). Połączone fazy organiczne przemyto 30 ml wody i wysuszono nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu i zatężeniu roztworu pod próżnią wytworzoną przez pompkę wodną, a następnie wysuszeniu pod próżnią otrzymano 12,92 g surowego produktu w postaci brązowawego oleju.
Wydajność: 23,3% (stężenie 25,9% - HPLC).
P r z y k ł a d 21. 4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metanosulfonylo-N-metyloamino)pirymidyno-5-karboksylan metylu - związek o wzorze 1b, R1=R2=R3=metyl, R4=izopropyl, TiCl4, toluen
10,0 g (37,7 mmoli) 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-metylo-3-oksopentanianu metylu wprowadzono do 50 g toluenu wraz z 10,17 g (75,4 mmoli) N-cyjano-N-metylometanosulfonamidu i mieszaninę zadano w temperaturze pokojowej 3,61 g (18,9 mmoli) czterochlorku tytanu. Reakcja zachodziła egzotermicznie. Czerwono-pomarańczowo zabarwioną zawiesinę ogrzano do 110°C i mieszano przez 4,5 h, Następnie oziębiono ją do temperatury pokojowej i zadano 30 ml wody. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (30 ml). Połączone fazy organiczne przemyto 30 ml wody i wysuszono nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu i zatężeniu roztworu pod próżnią wytworzoną przez pompkę wodną, a następnie wysuszeniu pod próżnią otrzymano 11,54 g surowego produktu w postaci lepkiego oleju.
Wydajność: 13,5% (stężenie 16,8% - HPLC).
P r z y k ł a d 22. 4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metanosulfonyIo-N-metyloamino)pirymidyno-5-karboksylan metylu - związek o wzorze 1b, R1=R2=R3=metyl, R4=izopropyl, TiCl4, chlorobenzen
10,0 g (37,7 mmoli) 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-metylo-3-oksopentanianu metylu wprowadzono do 50 g chlorobenzenu wraz z 5,08 g (37,7 mmoli) N-cyjano-N-metylometanosulfonamidu i mieszaninę zadano w temperaturze pokojowej 7,22 g (37,7 mmoli) czterochlorku tytanu. Reakcja zachodziła egzotermicznie. Czerwono-pomarańczowo zabarwioną zawiesinę ogrzano do 110 - 120°C i mieszano przez 5 h. Następnie oziębiono ją do temperatury pokojowej i zadano 30 ml wody. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 30 ml). Połączone fazy organiczne przemyto 30 ml wody i wysuszono nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu i zatężeniu roztworu pod próż nią wytworzoną przez pompkę wodną , a nastę pnie wysuszeniu pod próżnią otrzymano 12,02 g surowego produktu w postaci lepkiego oleju.
Wydajność: 15,0% (stężenie 17,9% - HPLC).
P r z y k ł a d 23. 3-amino-2-[1-(4-fluorofenylo)metanoilo]-4-metylopent-2-enian metylu - związek o wzorze 6, R3=metyl, R4=izopropyl,
5,00 g 4-fluorobenzoilooctanu metylu (24,2 mmoli, stężenie 95%) i 1,69 g izobutyronitrylu (24,2 mmoli, stężenie 98%) rozpuszczono w 25 ml toluenu i w temperaturze pokojowej zadano 7,01 g czterochlorku cyny (26,6 mmola, stężenie >99%) w przeciągu 10 minut. Po 3 h w temperaturze pokojowej mieszaninę ogrzano do 80°C. Po 11,5 h zawiesinę ochłodzono ponownie do temperatury pokojowej i zadano 25 ml wody. Mieszaninę rozcień czono 10 ml octanu etylu i rozdzielono fazy. Fazę organiczną przemyto dwukrotnie 10 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu i zatężono pod próżnią (40°/2,5 x 103 Pa [25 mbarów]) po wysuszeniu na siarczanem magnezu. Otrzymano 6,18 g surowego produktu w postaci żółtego oleju. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu 1,5:1) otrzymano 3,84 g 3-amino-2-[1-(4-fluorofenylo)metanoilo]-4-metylopent-2-enianu metylu w postaci oleju.
Wydajność: 59,0% (stężenie 98,6% - HPLC)
CG-MS: M+= 265 1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ = 0,98 (d), 1,25 (d), 2,90 (sept.), 3,34 (s), 3,47 (s), 3,52 (sept.),
5,50 (s, szeroki), 5,90 (s, szeroki), 7,08 (m), 7,50 (dd), 7,85 (dd), 9,04 (s, szeroki), 10,86 (s, szeroki).
13C NMR (CDCl3, 100 ΜΗζ)δ = 20,68 (q), 20,76 (q), 30,58 (d), 30,78 (d), 50,57 (q), 51,18 (q), 96,86 (s), 101,09 (s), 114,85 (d), 115,06 (d), 115,16 (d), 115,37 (d), 128,67 (d), 128,76 (d), 131,33 (d),
131,42 (d), 136,98 (s), 137,01 (s), 139,37 (s), 139,40 (s), 162,48 (s), 164,04 (s), 164,95 (s), 166,56 (s), 169,33 (s), 170,33 (s), 171,58 (s), 175,91 (s), 193,24 (s), 194,40 (s).
P r z y k ł a d 24. 3-amino-2-[1-(4-fluorofenylo)metanoilo]-4-metylopent-2-enian metylu - związek o wzorze 6, R3=R4=metyl
39,2 g 4-fluorobenzoilooctanu metylu (0,20 mmola) i 16,8 g izobutyronitrylu (0,240 mola, stężenie >99%) rozpuszczono w 200 ml toluenu i w temperaturze pokojowej zadano 57,9 g czterochlorku
PL 211 797 B1 cyny (0,22 mmola, stężenie >99%) w przeciągu 10 minut. Po 30 minutach w temperaturze pokojowej mieszaninę ogrzano do 80°C. Po 8 h zawiesinę ochłodzono ponownie do temperatury pokojowej i zadano 200 ml wody. Mieszaninę rozcień czono 200 ml octanu etylu i rozdzielono fazy. Fazę organiczną przemyto dwukrotnie 40 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu i zatężono pod próżnią (4072,5 x 103 Pa [25 mbarów]) po wysuszeniu na siarczanem magnezu. Otrzymano 50,9 g surowego produktu w postaci ż ó łtego oleju. Po chromatografii 12,0 g tego surowego produktu na ż elu krzemionkowym (eluent: heksan/izopropanol 90:10) otrzymano 10,08 g 3-amino-2-[1-(4-fluorofenylo)metanoilo]-4-metylopent-2-enianu metylu w postaci żółtawego oleju.
Wydajność: 86,3% (stężenie >99%)
P r z y k ł a d 25. 4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metanosulfonylo-N-metyloamino)pirymidyno-5-karboksylan metylu - związek o wzorze 1b, R1=R2=R3=metyl, R4=izopropyl,
2,65 g (10,0 mmoli) 3-amino-2-[1-(4-fluorofenylo)metanoilo]-4-metylo-pent-2-enianu metylu wprowadzono do 5,52 g (50 mmoli) N-metylometanosulfonamidu i 1,48 g (20,0 mmoli) tert-butanolu. Do tego roztworu, przez 2 minuty w temperaturze pomiędzy 23 i 52°C dodano 4,95 g (50,0 mmoli) tertbutanolanu sodu. Otrzymano żółtawą, gęstą zawiesinę. Po 1 h, w temperaturze 25°C dodano 2,00 g (32,5 mmoli) gazowego chlorocyjanu w ciągu 20 minut. Zawiesinę, którą po tym łatwiej było mieszać, mieszano w temperaturze 60°C przez 18 h. Mieszaninę reakcyjną przelano do wody z lodem (20 ml). Uzyskaną stałą substancję odsączono i przemyto wodą (2 x 5 ml). Po wysuszeniu w wysokiej próżni otrzymano 740 mg surowego produktu w postaci beżowej substancji stałej o stężeniu 70,0% (HPLC). To odpowiadało wydajności 13,6% 4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metanosulfonylo-N-metyloamino)pirymidyno-5-karboksylanu metylu.
P r z y k ł a d 26. 4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metanosulfonylo-N-metyloamino)pirymidyno-5-karboksylan metylu - związek o wzorze 1b, R1 =R2=R3=metyl, R4=izopropyl,
2,50 g (9,42 mmoli) 3-amino-2-[1-(4-fluorofenylo)metanoilo]-4-metylopent-2-enianu metylu wprowadzono do 2,08 g (28,3 mmoli) N-metylometanosulfonamidu i 3,49 g (47,1 mmoli) tert-butanolu wraz 3,79 g (28,3 mmoli) N-cyjano-N-metylometanosulfonamidu. Do tego roztworu, przez 15 minut w temperaturze pokojowej dodano 1,87 g (18,8 mmoli) tert-butanolanu sodu (reakcja egzotermiczna). Po 4 h, w temperaturze 76°C zawiesinę mieszaniny reakcyjnej przelano do 20 g wody z lodem. Zawiesinę mieszano w kąpieli lodowej i stałą substancję odsączono i przemyto wodą (2 x 2,5 ml). Po wysuszeniu w wysokiej próżni otrzymano 1,61 g 4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metanosulfonylo-N-metyloamino)pirymidyno-5-karboksylanu metylu, w postaci blado beżowej substancji stałej.
Wydajność: 9,8% (stężenie 21,9% - HPLC)
P r z y k ł a d 27. 4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metanosulfonylo-N-metyloamino)pirymidyno-5-karboksylan metylu - związek o wzorze 1b, R1=R2=R3=metyl, R4=izopropyl, tert-butanolan sodu, związek o wzorze ogólnym 4b tworzony in situ
132,6 g (0,50 mola) 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-metylo-3-oksopentanianu metylu wprowadzono do 276,2 g (2,5 mola) N-metylometanosulfonamidu i 74,1 g (1,00 mol) tert-butanolu. Do tej zawiesiny, w temperaturze 30°C dodano porcjami 243,7 g (2,50 mole) tert-butanolanu sodu tak, żeby temperatura nie przekroczyła 60°C. Uzyskano żółtawą gęstą zawiesinę. Po 20 minutach w temperaturze 28°C mieszaninę ogrzano do 50°C i dodano 100,0 g (1, mola) gazowego chlorocyjanu w ciągu jednej godziny. Zawiesinę, którą po tej operacji łatwiej było mieszać, mieszano w temperaturze 60°C przez 19,5 h. Mieszaninę reakcyjną przelano do mieszaniny wody z lodem (750 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Uzyskaną stałą substancję odsączono i przemyto najpierw wodą (2 x 250 ml), a następnie zimnym metanolem (2 x 200 ml). Po wysuszeniu w wysokiej próżni otrzymano 119.1 g surowego produktu w postaci beżowej substancji stałej, mającej stężenie 90,1% (HPLC). To odpowiada wydajności 56,3% 4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metanosulfonylo-N-metyloamino)pirymidyno-5-karboksylanu metylu.
P r z y k ł a d 28. 4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-(N-metanosulfonylo-N-metyloamino)pirymidyno-5-karboksylan metylu - związek o wzorze 1b, R1=R2=R3=metyl, R4=izopropyl, NaOtBu, MMSA, CMMSA
2,97 g (11,2 mmoli) 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-metylo-3-oksopentanianu metylu wprowadzono do 245 g (22,4 mmoli) N-metylometanosulfonamidu (MMSA) i 4,19 g (55,9 mmoli) tertbutanolu wraz z 4,51 g (36,6 mmoli) N-cyjano-N-metylometanosulfonamidu (CMMSA). Do tej zawiesiny, w temperaturze pokojowej dodano porcjami 2,22 g (22,4 mmole) tert-butanolanu sodu. Uzyskano pomarańczowo zabarwioną zawiesinę. Zawiesinę tę ogrzano do temperatury 50°C i mieszano w temperaturze 50°C przez 19,9 h. Zawiesinę przelano do 20 g wody z lodem i wytrącony osad odsączono
PL 211 797 B1 i przemyto wodą (2 x 5 ml). Po wysuszeniu w wysokiej próż ni otrzymano 2,91 g 4-(4-fluorofenylo)-6-izo-propylo-2-(N-metanosulfonylo-N-metyloamino)pirymidyno-5-karboksylanu metylu w postaci blado beżowej substancji stałej, o stężeniu 76,4% (HPLC), co odpowiada wydajności 52,1%.

Claims (20)

1. Sposób wytwarzania zwią zków o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór lub grupę o wzorze -SO2R1, R1 oznacza C1-6-alkil, R2 oznacza wodór lub C1-6-alkil, R3 oznacza C1-6-alkil i R4 oznacza C1-6-alkil, znamienny tym, że w pierwszym etapie związek o wzorze ogólnym 2, w którym R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z 4-fluorobenzonitrylem w obecności kwasu Lewisa, w obecności rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze od -5 do 140°C, otrzymując związek o wzorze ogólnym 3, w którym R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, a w drugim etapie otrzymany związek o wzorze ogólnym 3 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 4, w którym R i R2 mają wyżej podane znaczenie, w temperaturze od 10 do 120°C, otrzymując końcowy produkt o wzorze ogólnym 1.
2
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że każdy z podstawników R i R2 oznacza atom wodoru, zaś R4 oznacza grupę izopropylową.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, ż e R3 oznacza grupę metylową.
4. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że w pierwszym etapie jako kwas Lewisa stosuje się czterochlorek cyny.
5. Sposób wed ług zastrz. 1, znamienny tym, ż e drugi etap prowadzi się w obecnoś ci rozpuszczalnika organicznego, mieszaniny rozpuszczalnika organicznego i wody albo wody.
6. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e wyodrę bnia się zwią zek poś redni o wzorze ogólnym 3a.
7. Estry kwasu 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-metylo-3-oksopentanowego o wzorze ogólnym 3a, w którym R3 oznacza C1-6-alkil.
8. 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)-metyleno]-4-metylo-3-oksopentanian metylu.
9. Sposób wytwarzania estrów kwasu 4-(4-fluorofenylo)-6-alkilo-2-N-alkanosulfonylo-N-alkiloamino)-pirymidyno-5-karboksylowego o wzorze ogólnym 1b, w którym R1, R2, R3 oraz R4 są takie same lub różne i oznaczają grupy C1-6-alkilowe, znamienny tym, że estry kwasu 2-[1-amino-1-(4-fluorofenylo)metyleno]-4-alkilo-3-oksoalkanowego o wzorze ogólnym 3b, w którym R3 i R4 oznaczają grupy C1-6-alkilowe poddaje się reakcji z N-cyjano-N-alkiloalkanosulfonamidem, ewentualnie wyodrębnionym lub wytworzonym in situ, o wzorze ogólnym 4b, w którym R1 i R2 oznaczają grupy C1-6-alkilowe, otrzymując końcowy produkt o wzorze ogólnym 1b.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku organicznym w obecności zasady.
11. Sposób według zastrz. 9 albo 10, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze od -10 do 150°C.
12. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku inertnym, w obecności kwasu Lewisa.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności czterochlorku tytanu.
14. Sposób według zastrz. 12 albo 13, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze od 20 do 150°C.
15. Sposób wytwarzania N-cyjano-N-alkiloalkanosulfonamidów o wzorze ogólnym 4b, w którym R1 i R2 oznaczają grupy C1-6-alkilowe, znamienny tym, że chlorowcocyjan poddaje się reakcji z N-alkiloalkanosulfonamidem o wzorze ogólnym 5, w którym R1 i R2 są C1-6-alkilami, w obecności zasady.
16. N-cyjano-N-alkiloalkanosulfonamidy o wzorze ogólnym 4b, w którym R1 i R2 oznaczają grupy C1-6-alkilowe.
17. N-cyjano-N-metylometanosulfonamid.
18. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór lub grupę o wzorze -SO2R1, R1 oznacza C1-6-alkil, R2 oznacza wodór lub C1-6-alkil, R3 oznacza C1-6-alkil i R4 oznacza C1-6-alkil, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 6, w którym R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 4, w którym R, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie.
PL 211 797 B1
19. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1b, w którym R1 oznacza C1-6-alkil, R2 oznacza wodór lub C1-6-alkil, R3 oznacza C1-6-alkil i R4 oznacza C1-6-alkil, znamienny tym, że związek o wzorze 6, w którym R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się w obecności zasady reakcji ze związkiem o wzorze 4b w polarnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od -5 do 140°C.
20. Związki o wzorze ogólnym 6, w którym każdy z podstawników R3 i R4 oznacza C1-6-alkil.
PL353058A 1999-07-13 2000-06-30 Sposób wytwarzania 2-amino-4-(4-fluorofenylo)-6-alkilopirymidyno-5-karboksylanu oraz nowe związki pośrednie i sposoby ich wytwarzania PL211797B1 (pl)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99113711 1999-07-13
EP99120417 1999-10-14
US18537100P 2000-02-28 2000-02-28
US18546500P 2000-02-28 2000-02-28
EP00106303 2000-03-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL353058A1 PL353058A1 (pl) 2003-10-06
PL211797B1 true PL211797B1 (pl) 2012-06-29

Family

ID=27513029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL353058A PL211797B1 (pl) 1999-07-13 2000-06-30 Sposób wytwarzania 2-amino-4-(4-fluorofenylo)-6-alkilopirymidyno-5-karboksylanu oraz nowe związki pośrednie i sposoby ich wytwarzania

Country Status (17)

Country Link
US (3) US6579984B1 (pl)
EP (1) EP1194414B1 (pl)
JP (1) JP4649813B2 (pl)
KR (1) KR100649927B1 (pl)
CN (1) CN1164577C (pl)
AT (1) ATE307120T1 (pl)
AU (1) AU6266600A (pl)
CA (1) CA2378782C (pl)
CZ (1) CZ304307B6 (pl)
DE (1) DE60023296T2 (pl)
ES (1) ES2251392T3 (pl)
HK (1) HK1046682B (pl)
HU (1) HU228303B1 (pl)
NO (2) NO328103B1 (pl)
PL (1) PL211797B1 (pl)
SK (1) SK285993B6 (pl)
WO (1) WO2001004100A1 (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0003305D0 (en) * 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
DK1417180T3 (da) 2001-07-13 2007-04-10 Astrazeneca Uk Ltd Fremstilling af aminopyrimidinforbindelser
GB0218781D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
KR101060215B1 (ko) 2002-12-16 2011-08-29 아스트라제네카 유케이 리미티드 피리미딘 화합물의 제조 방법
GB0428328D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
EP2423195A1 (en) 2010-07-26 2012-02-29 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of statins or pharmaceutically acceptable salts thereof
ES2652363T3 (es) 2010-08-18 2018-02-01 Samumed, Llc Dicetonas e hidroxicetonas como activadores de la vía de señalización de catenina
RU2680716C2 (ru) 2013-02-22 2019-02-26 СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи γ-ДИКЕТОНЫ В КАЧЕСТВЕ АКТИВАТОРОВ WNT/β-КАТЕНИНОВОГО СИГНАЛЬНОГО ПУТИ
CN103910644B (zh) * 2014-04-21 2015-06-24 广西师范大学 β-烯胺酮酯类化合物及其合成方法和应用
EP3206686B1 (en) 2014-08-20 2019-10-09 Samumed, LLC Gamma-diketones for treatment and prevention of aging skin and wrinkles
CN110483341A (zh) * 2019-07-23 2019-11-22 上海药明康德新药开发有限公司 一种1-氰基-n-甲基甲磺酰胺的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4013706A (en) 1973-11-14 1977-03-22 Sucreries Du Soissonnais Et Compagnie Sucriere Derivatives of substituted urea, acyl ureas, and sulphonyl ureas, and a process for producing the same
DE3717815A1 (de) * 1987-05-27 1988-12-15 Bayer Ag Fungizide mittel auf basis von substituierten cyanamiden
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
JP3197971B2 (ja) 1993-03-01 2001-08-13 塩野義製薬株式会社 ５−カルボアルコキシピリミジン誘導体の合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
HK1046682B (zh) 2005-04-08
US20030199695A1 (en) 2003-10-23
EP1194414A1 (en) 2002-04-10
CN1164577C (zh) 2004-09-01
PL353058A1 (pl) 2003-10-06
ATE307120T1 (de) 2005-11-15
HK1046682A1 (en) 2003-01-24
NO20020163D0 (no) 2002-01-11
DE60023296T2 (de) 2006-07-20
HUP0202006A2 (hu) 2002-12-28
SK285993B6 (sk) 2008-01-07
WO2001004100A1 (en) 2001-01-18
CZ304307B6 (cs) 2014-02-26
JP4649813B2 (ja) 2011-03-16
JP2003504359A (ja) 2003-02-04
ES2251392T3 (es) 2006-05-01
NO20092393L (no) 2002-01-11
KR100649927B1 (ko) 2006-11-27
DE60023296D1 (de) 2006-03-02
HUP0202006A3 (en) 2003-02-28
CN1370151A (zh) 2002-09-18
AU6266600A (en) 2001-01-30
US6710178B2 (en) 2004-03-23
SK222002A3 (en) 2002-06-04
CA2378782A1 (en) 2001-01-18
NO328103B1 (no) 2009-12-07
KR20020012007A (ko) 2002-02-09
EP1194414B1 (en) 2005-10-19
US20040181065A1 (en) 2004-09-16
NO334937B1 (no) 2014-07-21
US6579984B1 (en) 2003-06-17
HU228303B1 (hu) 2013-03-28
CZ200261A3 (cs) 2002-05-15
NO20020163L (no) 2002-01-11
US6984757B2 (en) 2006-01-10
CA2378782C (en) 2009-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002318041B2 (en) Preparation of aminopyrimidine compounds
AU2002318041A1 (en) Preparation of aminopyrimidine compounds
WO2006067456A2 (en) Process for preparing rosuvastatin
NO334937B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av N-cyano-N-alkylalkansulfonamider og 4-fenylpyrimidiner samt slike forbindelser
US6187926B1 (en) Process for producing quinolone derivatives
US5266697A (en) Process for the production of 2-substituted 4,6-dialkoxypyrimidines
HU219231B (en) N-5-protected 2,5-diamino-4,6-dichloro-pyrimidine derivatives , process for producing them and intermediates
US5208337A (en) Process for the preparation of aminopyrimidines
PL195166B1 (pl) Sposób wytwarzania N-[5-(difenylofosfinoilometylo)-4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylopirymidyn-2-ylo]-N-metylometanosulfonamidu
US6160115A (en) Process for preparing N-[5-(diphenylphosphinoylmethyl)-4-(4-fluorophenyl)-6-isopropylpyrimidin -2-yl]-N-methylmethanesulfonamide