CN103910644B - β-烯胺酮酯类化合物及其合成方法和应用 - Google Patents

β-烯胺酮酯类化合物及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一系列β-烯胺酮酯类化合物及其合成方法和应用。所述的β-烯胺酮酯类化合物以β-羰基酸酯和叠氮为原料，在强碱性催化剂的催化下一步反应获得。整个合成方法原料易得，简单易操作，产率高；所得β-烯胺酮酯类化合物对人体宫颈癌细胞株Hela和人体肝癌细胞株7404均具有较好的活性。所述的β-烯胺酮酯类化合物具有如下结构式：

Description

β-烯胺酮酯类化合物及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一系列β-烯胺酮酯类化合物及其合成方法和应用。
背景技术
β-烯胺酮(酯)化合物分子中含有N—C＝C—Z(Z＝COR，CO2R)结构单元,它们是合成一系列具有生物活性和药理活性物质α-和β-氨基酸、肽、生物碱和吡唑等的重要中间体。β-烯胺酮(酯)的传统合成方法是用芳烃等作带水剂、在盐酸等质子酸催化下由1,3-二羰基化合物和胺合成，但这种方法存在反应温度高、产率低、污染环境和后处理繁烦等不足。目前尚未发现以β-羰基酸酯和叠氮为原料，在强碱性催化剂的催化下一步反应获得β-烯胺酮酯类化合物的相关报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一系列结构新颖的β-烯胺酮酯类化合物，以及它们的合成方法和它们在制药领域中的应用。
本发明涉及下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为烷基或芳基；
R2为烷基；
R3为烷基或芳基。
上述化合物中R1进一步优选为甲基、乙基、丙基、苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基或3-(三氟甲基)苯基；R2进一步优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、丙基、正丁基或戊基；R3进一步优选为正戊基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、萘基或3-苯苯基。
制备上述式(I)所示化合物的合成方法，主要包括以下步骤：在强碱催化剂存在条件下，由式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物在非质子极性溶剂中反应，制得目标物粗品；
其中，
R1为烷基或芳基；
R2为烷基；
R3为烷基或芳基；
所述的强碱催化剂为叔丁醇钾、氢氧化钾或氢氧化钠；
所述反应在常温或加热条件下进行。
上述合成方法中，R1进一步优选为甲基、乙基、丙基、苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基或3-(三氟甲基)苯基；R2进一步优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、丙基、正丁基或戊基；R3进一步优选为正戊基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、萘基或3-苯苯基。
上述合成方法中，式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物的摩尔比优选为1：2～5。式(Ⅲ)所示化合物优选是分多次加入到反应体系中，这样一方面可以有效减少副反应(特别是式(Ⅱ)所示化合物中R1为芳基时)，另一方面使反应更完全，进而提高产率。优选是将式(Ⅲ)所示化合物分2～3次加入到反应体系中，当将式(Ⅲ)所示化合物分为更多次加入到反应体系中时，反应产率与分成2～3次加入到反应体系中相差不大。
上述合成方法中，反应是否完全可采用薄层层析(TLC)跟踪检测。反应完全后冷却到室温，将反应物过滤，滤液倒入水中，加入萃取试剂进行萃取，收集萃取相，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂所得残留物即为β-烯胺酮酯类化合物粗品。优选反应在常温至100℃条件下进行，进一步优选在50～70℃条件下进行；当反应在50～70℃条件下进行时，反应至完全大约需要8～10h的时间。所述的萃取试剂可以是乙酸乙酯、乙醚或二氯甲烷等低沸点溶剂，优选采用乙酸乙酯。
上述合成方法中，所述的非质子极性溶剂可以是N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或甲苯等，当非质子极性溶剂的选择为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜时，反应的产率更高(副反应减少)。非质子极性溶剂的用量通常为能够溶解参加反应的原料即可，具体地，1mmol的式(Ⅱ)所示化合物和1mmol的式(Ⅲ)所示化合物以及相应用量的催化剂，通常用2～6mL的非质子极性溶剂来溶解。
上述合成方法中，所述强碱催化剂的用量通常为式(Ⅱ)所示化合物摩尔量的2～5倍，优选为式(Ⅱ)所示化合物摩尔量的2.5～3.5倍。
申请人发现，在本发明所述合成方法中，当选用的强碱催化剂为三乙胺、碳酸钾或碳酸铯时，反应没有本发明所述通式(I)结构的产物生成。
由上述方法制得的是式(I)化合物的粗品，可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高式(I)化合物的纯度。通常采用硅胶薄层色谱或硅胶柱层析来进行纯化，在将制得的目标化合物粗品硅胶薄层色谱或上硅胶柱层析时，通常用由体积比为1：5～100的乙酸乙酯和石油醚组成的洗脱剂洗脱，收集洗脱液，洗脱液减压蒸除溶剂，得到纯化后的目标物。所述组成洗脱剂的乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1：5～20，更优选为1：5～10。
本发明还包括式(I)所述化合物或其医学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比，本发明以叔丁醇钾、氢氧化钾或氢氧化钠为催化剂，由式(Ⅱ)所示化合物(β-羰基酸酯)和式(Ⅲ)所示化合物(叠氮)在非质子极性溶剂中反应，一步构建得到β-烯胺酮酯类化合物。整个合成方法原料易得，简单易操作，产率高；所得β-烯胺酮酯类化合物对人体宫颈癌细胞株Hela和人体肝癌细胞株7404均具有较好的活性。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。
实施例1：化合物1a的合成
在封管中加入0.5mmol(0.0652g)乙酰乙酸乙酯,1.5mmol(0.1995g)的苄基叠氮，1mmol(0.224g)的叔丁醇钾及2ml N,N-二甲基甲酰胺，封口，在50℃下搅拌反应8h,待反应物冷却到室温后，将反应物过滤，滤液倒入20mL水中，并用20mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水(3×15mL)洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，经硅胶薄层色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：10)得淡黄色油状液体1a 142mg，产率81％。
对所得淡黄色油状液体1a进行分析，其波谱特性如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.56(s,1H),7.43–7.36(m,3H),7.31–7.28(m,2H),7.26–7.21(m,3H),7.12-7.10(m,2H),4.23(d,J＝6.2Hz,3H),3.67(q,J＝7.0Hz,3H),2.35(s,3H),0.70(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ196.40,169.72,167.98,137.41,134.15,129.32,128.78,128.41,127.61,127.34,126.94,104.81,77.33,77.08,76.82,59.95,48.48,29.32,13.41.
因此，可以确定所得淡黄色油状液体1a为(E)-2-(苄基氨基-苯基-亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯，其结构式如下式所示：
实施例2：化合物2a的合成
封管中加入0.6mmol(0.0696g)乙酰乙酸甲酯,0.8mmol(0.1064g)的苄基叠氮，2.4mmol(0.2693g)的叔丁醇钾及2ml N,N-二甲基甲酰胺，封口，在50℃下搅拌反应4h后，补加入0.8mmol(0.1064g)苄基叠氮,继续保温搅拌反应4h,待反应物冷却到室温后，将反应物过滤，滤液倒入20mL水中，并用20mL乙醚萃取，用饱和食盐水(3×15mL)洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，经硅胶薄层色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：10)得淡黄色油状液体2a 139mg，产率78％。
对所得淡黄色油状液体2a进行分析，其波谱特性如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.54(s,1H),7.40–7.37(m,,3H),7.31–7.28(m,2H),7.26–7.25(m,1H),7.22–7.20(m,2H),7.12–7.11(m,2H),4.24(d,J＝6.5Hz,2H),3.17(s,3H),2.34(s,3H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ196.3,170.2,168.2,137.3,134.1,129.3,128.8,128.4,127.6,127.1,126.9,104.7,77.3,77.1,76.8,50.9,48.5,29.3.
因此，可以确定所得淡黄色油状液体2a为(E)-2-(苄基氨基-苯基-亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯，其结构式如下式所示：
实施例3：化合物3a的合成
封管中加入1.4mmol(0.2215g)乙酰乙酸叔丁酯,2.1mmol(0.2793g)的苄基叠氮，2.8mmol(0.3136g)的叔丁醇钾及5ml N,N-二甲基甲酰胺，封口，在60℃下搅拌反应4h后，补加入2.1mmol(0.2793g)苄基叠氮,继续保温搅拌反应5h,待反应物冷却到室温后，将反应物过滤，滤液倒入20mL水中，并用20mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水(3×15mL)洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，经硅胶薄层色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：5)得黄色油状液体3a 224mg，产率85％。
对所得黄色油状液体3a进行分析，其波谱特性如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.36(s,1H),7.42–7.37(m,3H),7.30–7.27(m,2H),7.26–7.23(m,3H),7.11–7.10(m,2H),4.18(d,J＝6.5Hz,2H),2.31(s,3H),1.05(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ195.9,168.9,166.7,137.6,133.9,129.2,128.7,128.4,127.8,127.5,127.0,106.8,79.83,48.30,29.69,29.00,27.45,1.01.
因此，可以确定所得黄色油状液体3a为(E)-2-(苄基氨基-苯基-亚甲基)-3-氧代丁酸叔丁酯，其结构式如下式所示：
实施例4：化合物4a的合成
封管中加入0.75mmol(0.108g)乙酰乙酸异丙酯,1.125mmol(0.1496g)的苄基叠氮，3.75mmol(0.420g)的叔丁醇钾及2ml N,N-二甲基甲酰胺，封口，在65℃下搅拌4h后，补加入1.5mmol(0.1995g)苄基叠氮，继续保温搅拌反应6h,待反应物冷却到室温后，将反应物过滤，滤液倒入20mL水中，并用20mL二氯甲烷萃取，用饱和食盐水(3×15mL)洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，经硅胶薄层色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：8)得淡黄色油状液体4a 223mg，产率82％。
对所得淡黄色油状液体4a进行分析，其波谱特性如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.50(s,1H),7.43–7.36(m,3H),7.31–7.22(m,5H),7.11–7.10(m,2H),4.62(q,1H),4.20(d,J＝6.5Hz,1H),4.20(d,J＝6.0Hz,2H),2.34(s,3H),0.77(s,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ196.12,169.12,167.40,137.48,133.98,129.30,128.74,128.41,127.57,126.95,105.33,67.28,48.37,29.69,29.22,21.11,1.01.
因此，可以确定所得淡黄色油状液体4a为(E)-2-(苄基氨基-苯基-亚甲基)-3-氧代丁酸异丙酯，其结构式如下式所示：
实施例5：化合物5a的合成
封管中加入0.8mmol(0.1264g)乙酰乙酸异丁酯,1.5mmol(0.1995g)的苄基叠氮，1.6mmol(0.090g)的氢氧化钾及2.5mlN,N-二甲基甲酰胺，封口，在70℃下搅拌反应4h后，补加入1.5mmol(0.1995)苄基叠氮,继续保温搅拌反应5h,待反应物冷却到室温后，将反应物过滤，滤液倒入20mL水中，并用20mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水(3×15mL)洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，经硅胶薄层色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：8)得淡黄色油状液体5a 299mg，产率79％。
对所得淡黄色油状液体5a进行分析，其波谱特性如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.53(s,1H),7.40–7.36(m,3H),7.31–7.22(m,5H),7.12–7.11(m,2H),4.23(d,J＝6.5Hz,2H),3.39(d,J＝7.0Hz,2H),2.34(s,3H),0.67(d,J＝6.7Hz,6.5H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ196.15,169.85,167.58,137.45,134.01,129.33,128.75,128.43,127.58,127.37,126.95,105.15,70.60,53.41,48.47,29.26,27.29,19.16.
因此，可以确定所得淡黄色油状液体5a为(E)-2-(苄基氨基-苯基-亚甲基)-3-氧代丁酸异丁酯，其结构式如下式所示：
实施例6：化合物6a的合成
封管中加入1.36mmol(0.2151g)丁酰乙酸乙酯,3.4mmol(0.4522g)的苄基叠氮，0.272g的氢氧化钠及3ml N,N-二甲基甲酰胺，封口，在70℃下搅拌反应4h后，补加入3.4mmol(0.4522g)苄基叠氮,继续保温搅拌反应4.5h,待反应物冷却到室温后，将反应物过滤，滤液倒入20mL水中，并用20mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水(3×15mL)洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，经硅胶薄层色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：6)得黄色油状液体6a 251mg，产率78％。
对所得黄色油状液体6a进行分析，其波谱特性如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.51(s,1H),7.41–7.36(m,3H),7.31–7.22(m,5H),7.13–7.11(m,2H),4.22(d,J＝6.5Hz,2H),3.66(q,J＝7.0Hz,2H),2.64(t,J＝7.5Hz,2H),1.67(m,2H),0.95(t,J＝7.5Hz,3H),0.71(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ198.72,169.66,167.39,137.52,134.14,129.25,128.72,128.52,128.34,127.54,127.48,127.00,104.89,59.93,48.45,42.56,18.80,14.03,13.39.
因此，可以确定所得黄色油状液体6a为(E)-2-(苄基氨基-苯基-亚甲基)-3-氧代-己酸乙酯，其结构式如下式所示：
实施例7：化合物7的合成
封管中加入0.9mmol(0.173g)苯甲酰乙酸乙酯,0.9mmol(0.197g)的苄基叠氮，1.8mmol(0.2016g)的叔丁醇钾及5ml N,N-二甲基甲酰胺，封口，在70℃下搅拌反应4h后，补加入1.8mmol(0.2394g)苄基叠氮,继续保温搅拌反应6h,待反应物冷却到室温后，将反应物过滤，滤液倒入20mL水中，并用20mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水(3×15mL)洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，经硅胶薄层色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：7)得黄色油状液体7(7a and 7b)260mg，产率70％。
对所得黄色油状液体7进行分析，出现了两个物质的峰，具体的波谱特性如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.39and 10.06(s,1H each),7.69–7.67and 7.53–7.52(m,2H each),7.44–7.27(m,18H),7.24–7.14(m,8H),4.27and 4.21(d,J＝6.0Hz,2H each),4.02and 3.54(q,J＝7.5,2H each),0.92and 0.59(t,J＝7.0Hz each,2H each).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ195.3and 193.8,169.4and 169.3,168.4and 166.4,142.7and 141.2,138.0and 137.2,133.3and 133.1,131.5and 129.9,129.5and 129.3,128.84and 128.79,128.7and 128.5,128.3and 128.1,127.9and 127.8,127.7and 127.6,127.3and 127.1,126.6and 104.2,100.2and 60.1,59.4and 48.5,48.3and 29.7,13.9and 13.21.
因此，可以确定所得黄色油状液体7中含有两个化合物(7a and 7b)，分别为(E)-2-苯甲酰基-3-苄基氨基-3-苯基-丙烯酸乙酯和(Z)-2-苯甲酰基-3-苄基氨基-3-苯基-丙烯酸乙酯，它们的结构式分别如下式所示：
Mixture of two diastereoisomers(3:2)
实施例8：化合物8a的合成
封管中加入0.7mmol(0.091g)乙酰乙酸乙酯,1.05mmol(0.1712g)的4-甲氧基苄基叠氮，2.1mmol(0.2352g)的叔丁醇钾及3.5ml N,N-二甲基甲酰胺，封口，在60℃下搅拌反应4h后，补加入1.05mmol(0.1712g)苄基叠氮,继续保温搅拌反应4h,待反应物冷却到室温后，将反应物过滤，滤液倒入20mL水中，并用20mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水(3×15mL)洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，经硅胶薄层色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：5)得黄色油状液体8a 264mg，产率92％。
对所得黄色油状液体8a进行分析，其波谱特性如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.35(s,1H),7.09-7.07(m,2H),6.97-6.95(m,2H),6.84-6.82(m,2H),4.11(d,J＝6.1Hz,2H),3.74(d,J＝1.5Hz,3H),3.68(d,J＝1.5Hz,3H),3.64(q,J＝7Hz,2H)2.24(s,3H),0.70(t,J＝7Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ191.01,165.29,162.98,155.63,154.25,124.78,124.11,123.50,121.63,109.04,100.18,72.65,72.40,72.14,55.22,50.60,50.51,43.20,24.44,8.85.
因此，可以确定所得黄色油状液体8a为(E)-2-[(4-甲氧基苄基氨基)-(4-甲氧基-苯基)-亚甲基]-3-氧代-丁酸乙酯，其结构式如下式所示：
实施例9：化合物9a的合成
封管中加入0.7mmol(0.110g)乙酰乙酸叔丁酯,1.05mmol(0.1712g)的4-甲氧基苄基叠氮，2.1mmol(0.2352g)的叔丁醇钾及3.5ml二甲基亚砜，封口，在60℃下搅拌4h后，补加入1.05mmol(0.1712g)4-甲氧基苄基叠氮,继续搅拌反应4h,待反应物冷却到室温后，将反应物倒入20mL水中，并用20mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水(3×15mL)洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，经快速硅胶薄层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：5)得浅黄色晶体9a 285mg，产率93％。
对所得浅黄色晶体9a进行分析，其波谱特性如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.17(s,1H),7.10–7.08(m,2H),6.96–6.95(m,2H),6.85–6.84(m,2H),6.75–6.73(m,2H),4.06(d,J＝6.5Hz,2H),3.76(s,3H),3.70(s,3H),2.21(s,3H),1.03(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ195.3,169.2,166.6,160.3,159.0,129.8,129.2,128.3,126.3,114.1,113.8,107.0,79.8,77.4,77.1,76.8,55.4,55.3,47.8,29.0,27.6.
因此，可以确定所得浅黄色晶体9a为(E)-2-[(4-甲氧基苄基氨基)-(4-甲氧基-苯基)-亚甲基]-3-氧代丁酸叔丁酯，其结构式如下式所示：
实施例10：化合物10a的合成
封管中加入0.7mmol(0.101g)乙酰乙酸异丙酯,1.05mmol(0.1712g)的4-甲氧基苄基叠氮，2.45mmol(0.2744g)的叔丁醇钾及3.5ml二甲基亚砜，封口，在60℃下搅拌4h后，补加入1.05mmol(0.1712g)4-甲氧基苄基叠氮,继续搅拌反应4h,待反应物冷却到室温后，将反应物倒入20mL水中，并用20mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水(3×15mL)洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，经快速硅胶薄层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：5)得黄色油状液体10a 276mg，产率93％。
对所得黄色油状液体10a进行分析，其波谱特性如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.34(s,1H),7.15-7.13(m,2H),7.02-7.00(m,2H),6.89-6.87(m,2H),6.80-6.79(m,2H),4.62(q,J＝6.0Hz,1H),4.14(d,J＝6.0Hz,2H),3.79(d,J＝1.5Hz,3H),3.74(d,J＝1.0Hz,3H),2.28(s,3H),0.81(d,J＝7.0Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ195.5,169.5,167.2,160.4,159.0,129.6,129.0,128.3,126.2,114.1,113.8,105.5,77.4,77.1,76.9,67.3,55.4,55.3,47.9,29.1,21.3.
因此，可以确定所得黄色油状液体10a为(E)-2-[(4-甲氧基苄基氨基)-4-甲氧基-苯基)-亚甲基]-3-氧代丁酸异丙酯，其结构式如下式所示：
实施例11：化合物11a的合成
封管中加入0.7mmol(0.110g)乙酰乙酸叔丁酯,1.05mmol(0.2027g)的3，5-二甲氧基苄基叠氮，2.1mmol(0.2352g)的叔丁醇钾及3.5ml二甲基亚砜，封口，在60℃下搅拌4h后，补加入1.5mmol(0.2896g)3,5-二甲氧基苄基叠氮,继续搅拌反应4h,待反应物冷却到室温后，将反应物倒入20mL水中，并用20mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水(3×15mL)洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，经快速硅胶薄层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：5)得黄色油状液体11a 325mg，产率93％。
对所得黄色油状液体11a进行分析，其波谱特性如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.28(s,1H),6.49-6.48(m,1H),6.35-6.35(m,2H),6.33-6.32(m,1H),6.26-6.25(m,2H),4.14(d,J＝6.0Hz,2H),3.74(s,6H),3.70(s,6H),2.30(s,3H),1.11(s,9H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ196.0,168.9,166.6,161.0,160.8,140.3,135.4,106.4,105.6,105.0,101.7,99.3,79.8,77.3,77.0,76.8,55.4,55.4,48.4,29.1,27.5.
因此，可以确定所得黄色油状液体11a为(E)-2-[(3,5-二甲氧基-苄基氨基)-(3,5-二甲氧基-苯基)-亚甲基]-3-氧代丁酸叔丁酯，其结构式如下式所示：
实施例12：化合物12a的合成
封管中加入0.7mmol(0.110g)乙酰乙酸叔丁酯,1.05mmol(0.1544g)的4-甲基苄基叠氮，2.1mmol(0.2352g)的叔丁醇钾及3.5ml二甲基亚砜，封口，在60℃下搅拌4h后，补加入1.05mmol(0.1544g)4-甲基苄基叠氮,继续搅拌反应4h,待反应物冷却到室温后，将反应物倒入20mL水中，并用20mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水(3×15mL)洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，经快速硅胶薄层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：5)得白色片状晶体12a 265mg，产率93％。
对所得白色片状晶体12a进行分析，其波谱特性如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.32(s,1H),7.23-7.22(m,2H),7.16-7.15(m,2H),7.12-7.11(d,2H),7.03-7.02(m,2H),4.16(d,J＝6.5Hz,2H),2.41(s,3H)2.33(s,3H),2.32(s,3H),1.10(s,9H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ195.50,169.10,167.02,139.26,137.17,134.60,131.04,129.37,129.03,127.67,126.92,106.74,79.75,77.33,77.08,76.83,48.09,29.02,27.49,21.35,21.08.
因此，可以确定所得白色片状晶体12a为(E)-2-[(4-甲基-苄氨基)-对-甲苯基-亚甲基]-3-氧代丁酸叔丁酯，其结构式如下式所示：
实施例13：化合物13的合成
封管中加入0.9mmol(0.199g)4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯,0.9mmol(0.197g)的苄基叠氮，1.8mmol(0.2016g)的叔丁醇钾及4ml N,N-二甲基甲酰胺，封口，在70℃下搅拌反应4h后，补加入2.7mmol(0.3024g)苄基叠氮,继续保温搅拌反应6h,待反应物冷却到室温后，将反应物过滤，滤液倒入20mL水中，并用20mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水(3×15mL)洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，经硅胶薄层色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：7)得黄色油状液体13(13a and 13b)261mg，产率70％。
对所得黄色油状液体13进行分析，出现了两个物质的峰，具体的波谱特性如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.26and 9.94(s,1H each)7.71–7.69and 7.54–7.52(m,2H each),7.43-7.15(m,20H)6.86–6.84and6.79–6.77(m,2H each),4.24and 4.19(d,J＝6.0Hz each,2H each),4.05and 3.59(q,J＝7.5Hz each,2H each),3.81(s,6H),1.00and 0.66(t,J＝7.5Hz each,3H each).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ193.9and 192.7,169.7and 169.1,167.9and 165.5,162.5and 161.2,138.2and 137.3,135.0and 133.8,133.5and 133.1,131.2(2C),129.4and 129.2,128.8and 128.8,128.4and 127.7,128.2and 128.2,127.5and 127.3,127.1and 127.1,113.2and 113.0,104.0and 100.0,60.2and 59.4,55.4and55.3,48.5and 48.3,14.2and 13.4.
因此，可以确定所得黄色油状液体13中含有两个化合物(13a和13b)，分别为(E)-3-苄基-2-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-丙烯酸乙酯和(Z)-3-苄基-2-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-丙烯酸乙酯，它们的结构式分别如下式所示：
Mixture of two diastereoisomers(3:2)
申请人对上述制得的化合物9a进行了抗肿瘤活性实验。
具体是以人肝癌细胞7404和人宫颈癌细胞HeLa为受试细胞株；用MTT法对化合物进行了体外抗肿瘤活性测试。
将细胞以约104个/mL的密度接种于96孔板，每孔接种200μL，置于CO2培养箱中培养24h，然后按预设的浓度梯度加入待测样品，每一梯度3个重复。对照物加入等体积的溶解样品用的溶剂，空白孔为三蒸水，培养72h后，每孔加入20μL的MTT(5mg/mL)，然后置于37℃培养箱中温育4h，抽取上清液后加入200μL的DMSO，震荡15分钟溶解沉淀，随后用酶标仪检查OD值。用下式求出样品在一定浓度下样品对细胞的抑制率:
抑制率＝[(对照OD-空白OD)-(给药OD-空白OD)]/(对照OD-空白OD)×100％以抑制率对药物浓度作图，求出每个样品的IC50值，结果如下述表1所示：
表1：化合物对不同细胞株的IC50值
化合物 Hela人宫颈癌细胞(μmol/L) 7404人肝癌细胞(μmol/L)
9a 21.1 19.0

Claims (7)

1.下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基或3-(三氟甲基)苯基；
R2为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正丙基、正丁基或戊基；
R3为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基或萘基。
2.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：主要包括以下步骤：在强碱催化剂存在条件下，由式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物在非质子极性溶剂中反应，制得目标物粗品；
其中，
R1为苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基或3-(三氟甲基)苯基；
R2为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正丙基、正丁基或戊基；
R3为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基或萘基；
所述的强碱催化剂为叔丁醇钾、氢氧化钾或氢氧化钠；
所述反应在常温或加热条件下进行。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述反应在常温至100℃条件下进行。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述反应在50～70℃条件下进行。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的非质子极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或甲苯。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述强碱催化剂的用量为式(Ⅱ)所示化合物摩尔量的2～5倍。
7.根据权利要求2～6中任一项所述的方法，其特征在于：还包括纯化步骤：具体是将制得的目标物粗品进行硅胶薄层色谱或硅胶柱层析，得到纯化后的目标物。
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