CN107090000B - 一种苯并硼唑7位脂肪酸的衍生物及其制备与用途 - Google Patents

一种苯并硼唑7位脂肪酸的衍生物及其制备与用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种苯并硼唑7位脂肪酸的衍生物及其制备与应用，该衍生物的结构通式为该衍生物用于制备预防和治疗肿瘤的药物。与现有技术相比，本发明衍生物能在纳摩尔级别抑制肿瘤细胞的增殖，且对人正常细胞系具有相对低的毒性，且该类化合物在裸鼠荷瘤模型中也具有明显的抑制肿瘤增殖的活性，所以可以预防和治疗肿瘤，尤其是针对卵巢癌SKOV3，乳腺癌MDA‑MB231，结肠癌HCT116等肿瘤细胞系，但不限于上述肿瘤细胞系；正常细胞系包括但不限于MCF‑10A和WI‑38等人正常细胞系。

Description

一种苯并硼唑7位脂肪酸的衍生物及其制备与用途
技术领域
本发明涉及抑制肿瘤细胞药物领域的研究，具体涉及一种苯并硼唑7位脂肪酸的衍生物及其制备与用途。
背景技术
近十年来，苯并硼唑类化合物在药物化学领域中的应用得到了飞速的发展，有望成为一类新型抗感染药物。目前已有抗真菌药物5-氟苯并硼唑(tavaborole)于2014年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗甲癣；另外，磷酸二酯酶-4抑制剂crisaborole于2016年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗过敏性皮炎(http://www.fda.gov/)。
尽管苯并硼唑类化合物被广泛应用于抗真菌，抗细菌，抗寄生虫，抗病毒和抗炎等领域(Chem.Rev.2015,115,5224-5247.；Sci.China Chem.2013,56,1372-1381.)，但目前具有较好抗肿瘤(纳摩尔级)活性的苯并硼唑类化合物尚未有报道，相关研究也较少，曾有报道苯并硼唑-查尔酮杂合物具有抗肿瘤活性，但其抑制肿瘤细胞增殖的半数抑制浓度(IC50)为微摩尔级(Bioorg.Med.Chem.2016,26,5797-5801.)。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种可以有效抑制肿瘤细胞的增殖、且对正常细胞系的毒性较低的苯并硼唑7位脂肪酸衍生物及其制备与用途。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种苯并硼唑7位脂肪酸的衍生物，该衍生物的结构通式如下所示：
通式中所述X选自N、S或O中的一种，所述n为2～6中的整数，所述R选自C1～C10、苄基、苯乙基、芳香杂环基、苯基、取代苯基、萘基、联苯基或取代联苯基中的一种。
优选的，所述C1～C10为直链烷基、支链烷基或环状烷基，所述芳香杂环基包括噻唑或呋喃，所述取代苯基中的取代基选自氢、卤素、C1～C10烷基、烷氧基、炔基、乙氧羰基、硝基、氨基或氨甲基中的一种，所述取代联苯基中的取代基选自氢、卤素、甲氧基、甲巯基、三氟甲氧基、三氟甲基、氰基或乙酰基中的一种。
最优选的，通式中所述X为N，所述n为2，所述R为取代(1,1’-联苯)-3-基，如下所示，其中，联苯上取代基优选为甲氧基和乙酰基。
上述衍生物还包括了它们的同位素化合物，外消旋体、旋光活性异构体、多晶型或其混合物以及药学上可接受的盐，如其与钠，钾，锂，钙等金属元素所形成的盐，也可为与有机胺，吡啶，生物碱等有机碱所形成的盐；还可为与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸或者甲酸、乙酸、磺酸、酒石酸等有机酸所形成的盐。
一种如上所述苯并硼唑7位脂肪酸的衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下几个步骤：
(1)将7-甲酰基苯并硼唑与Ph3P＝CH(CH2)mCOOR溶于甲苯中，搅拌反应，真空下旋蒸除去甲苯，纯化得到
(2)将步骤(1)所得和Pd/C催化剂溶于甲醇或乙醇中，在H2氛围中搅拌并过滤，滤液在真空下旋蒸除去溶剂，纯化得到
(3)步骤(2)所得溶于甲醇或乙醇中，加入过量NaOH溶液，搅拌，然后用盐酸调节pH至酸性，过滤得到固体
(4)步骤(3)所得与R-XH及EDCI溶于二氯甲烷或DMF中，搅拌，并在真空下旋蒸除去溶剂，纯化即得
上述步骤中，m为0～4中的整数，X选自N、S或O中的一种，n为2～6中的整数，R选自C1～C10、苄基、苯乙基、芳香杂环基、苯基、取代苯基、萘基、联苯基或取代联苯基中的一种。
优选的，步骤(1)所述7-甲酰基苯并硼唑与Ph3P＝CH(CH2)mCOOR的摩尔比为1：(1～3)，搅拌反应的温度为20～30℃，时间为2～24h，纯化采用硅胶柱层析。
优选的，步骤(2)所述和Pd/C催化剂的摩尔量之比为1：(0.01～1)，搅拌的温度为20～30℃，时间为2～24h，纯化采用硅胶柱层析。
优选的，步骤(3)所述搅拌的温度为20～30℃，时间为2～24h。
优选的，步骤(4)所述与R-XH及EDCI的摩尔量之比为1：(0.5～3)：(1～3)，所述搅拌的温度为20～30℃，时间为1～24h，纯化采用硅胶柱层析。
一种如上所述苯并硼唑7位脂肪酸的衍生物的应用，所述衍生物用于制备预防和治疗肿瘤的药物，由于该衍生物能在纳摩尔级别抑制肿瘤细胞的增殖，且对人正常细胞系具有相对低的毒性，且该类化合物在裸鼠荷瘤模型中也具有明显的抑制肿瘤增殖的活性，所以可以预防和治疗肿瘤，尤其是针对卵巢癌SKOV3，乳腺癌MDA-MB231，结肠癌HCT116等肿瘤细胞系，但不限于上述肿瘤细胞系；正常细胞系包括但不限于MCF-10A和WI-38等人正常细胞系。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在以下几方面：
(1)该类化合物具有较好的抑制肿瘤细胞增殖的活性，可以有效地抑制卵巢癌，乳腺癌，结肠癌等常见肿瘤细胞的增殖，并且该类化合物对人正常细胞系的毒性较低；
(2)合成简单，没有涉及非常繁琐的步骤，合成成本低。
附图说明
图1为实施例1和空白试验组小鼠平均瘤块体积的变化示意图；
图2为实施例1和空白试验组小鼠体重的变化示意图；
图3为实施例1和空白试验组小鼠处死后体内瘤块重量。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
N-苯基-3-(1-羟基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]硼唑-7-基)丙酰胺的制备流程如下所示：
具体来说，包括以下步骤：
(1)、2,6-二甲基溴苯(30.0g,162.2mmol)溶于叔丁醇(200mL)和水(200mL)混合溶剂中，然后分批加入高锰酸钾(128.0g,810.0mmol)。70℃回流过夜后，反应液趁热通过硅藻土过滤，滤饼用水洗(50mL×3)。合并滤液，真空浓缩至300mL，并用浓盐酸调pH至3，生成沉淀，过滤得到白色固体化合物2-溴-1,3-苯二酸(2)(28.0g,70.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.57(br,2H),7.70(d,J＝7.6Hz,2H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.8,136.7,130.7,127.8,116.2ppm。
(2)、2-溴-1,3-苯二酸(2)(17.9g,73.1mmol)溶于二氯亚砜(100mL)中并加热回流6h后在真空下旋干。再在0℃下逐滴向残渣中加入甲醇(80mL)和三乙胺(40mL)混合溶液，滴加0.5h。室温搅拌2h后，真空下浓缩。残渣溶于乙酸乙酯中，用0.5M盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，真空下旋干得到黄色油状化合物2-溴-1,3-苯二酸二甲酯(3)(19.9g,99.7％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.80(d,J＝7.6Hz,2H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),3.88(s,6H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ166.8,135.3,132.2,127.1,119.0,52.7ppm。
(3)、2-溴-1,3-苯二酸二甲酯(3)(16.6g,60.8mmol)溶于干燥的四氢呋喃(150mL)和甲醇(3mL)混合溶剂中，在0℃下分批加入硼氢化锂(3.3g,151.5mmol)。室温反应过夜后，用水(150mL)淬灭反应。反应液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥后真空下旋干得到白色固体化合物2,6-二羟甲基溴苯(4)(13.2g,100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.44-7.39(m,3H),5.39(t,J＝5.6Hz,2H),4.52(d,J＝5.6Hz,4H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ140.8,126.9,126.1,120.2,62.7ppm。
(4)、2,6-二羟甲基溴苯(4)(10.7g,49.3mmol)和3,4-二氢吡喃(16.6g,197.2mmol)溶于DMF(120mL)中，并加入对甲苯磺酸一水合物(469.3mg,2.5mmol)。室温搅拌过夜后用饱和碳酸氢钠淬灭。反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空下旋干得到无色半固体状化合物5(19.0g,100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45(d,J＝7.6Hz,2H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),4.85(d,J＝13.4Hz,2H),4.78(t,J＝3.4Hz,2H),4.61(d,J＝13.4Hz,2H),3.96-3.90(m,2H),3.60-3.54(m,2H),1.94-1.54(m,12H)ppm；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ138.1,127.8,127.1,98.3,68.8,62.1,30.5,25.4,19.3ppm。
(5)、化合物5(26.8g,69.6mmol)溶于干燥四氢呋喃(300mL)中，-78℃下逐滴加入正丁基锂(2.5M in hexane,33mL)，滴加0.5h。-78℃下搅拌1h后，逐滴加入硼酸三异丙酯(15.7g,83.5mmol)。然后反应温度缓慢升至室温并搅拌过夜。反应液用6M盐酸(100mL)和甲醇(100mL)混合溶液淬灭。再在室温搅拌6h后，反应液在真空下旋蒸，除去四氢呋喃和甲醇。剩余反应液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空下旋干得到灰色固体粗品6(11.9g)。粗品直接用于下一步未经进一步纯化。
(6)、粗品6(11.9g,72.5mmol)，PCC(23.5g,109.0mmol)和硅藻土(12.0g)混悬于二氯甲烷(150mL)中，室温搅拌过夜后，通过硅藻土过滤。滤液用1M氢氧化钠水溶液萃取(150mL)。然后水相用浓盐酸调pH至3，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空下旋干得到黄色固体化合物7-甲酰基苯并硼唑(7)(6.3g,53.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.40(s,1H),9.20(s,1H),7.87(d,J＝7.4Hz,1H),7.76(d,J＝7.4Hz,1H),7.70(t,J＝7.4Hz,1H),5.13(s,2H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ193.5,155.0,138.6,131.2,127.3,126.0,70.3ppm。
(7)、7-甲酰基苯并硼唑(7)(1.68g,10.4mmol)和(三苯基膦烯)乙酸乙酯(4.34g,12.4mmol)溶于甲苯(150mL)中。室温搅拌过夜后，真空下旋蒸除去溶剂。粗品用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到白色固体化合物8(1.6g,66.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.33(s,1H),8.10(d,J＝16.2Hz,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),6.80(d,J＝16.2Hz,1H),5.02(s,2H),4.19(q,J＝7.0Hz,2H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ166.3,154.5,143.0,137.2,131.1,125.0,123.0,119.1,69.6,59.9,14.1ppm。
(8)、化合物8(1.3g,5.6mmol)和10％Pd/C(592mg)溶于乙醇(120mL)中。反应液在氢气氛围下室温搅拌过夜后过滤。滤液在真空下旋蒸除去溶剂。粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到白色固体化合物9(1.2g,93.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.98(s,1H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H),4.96(s,2H),4.02(q,J＝7.0Hz,2H),3.30(t,J＝7.8Hz,2H),2.26(t,J＝7.8Hz,2H),1.14(t,J＝7.0Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ172.2,154.1,144.6,130.8,126.7,119.1,69.7,59.6,35.4,29.2,14.0ppm。
(9)、化合物9(1.51g,6.45mmol)溶于甲醇(66mL)中，再加入1M NaOH(33mL)水溶液。室温搅拌过夜后，反应液用浓盐酸调pH至3。过滤得到白色固体化合物3-(1-羟基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]硼唑-7-基)丙酸(10)(1.23g,92.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.04(s,1H),8.96(s,1H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),4.96(s,2H),2.99(t,J＝7.8Hz,2H),2.54(t,J＝7.8Hz,2H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ173.8,154.1,145.0,130.8,126.6,119.0,69.7,35.5,29.2ppm；HRMS(ESI):[M+H]+C10H12BO4calcd 207.0829,found 207.0827；mp:159-162℃；HPLC:purity99.1％,retention time 3.5min。
(10)、3-(1-羟基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]硼唑-7-基)丙酸(10)(60mg,0.29mmol)，苯胺(28mg,0.30mmol)和EDCI(111.1mg,1.94mmol)溶于干燥二氯甲烷(20mL)中。室温搅拌过夜后，反应液在真空下旋蒸除去溶剂。粗品用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝150/1)纯化得到白色固体化合物11(192.3m g,70.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.82(s,1H),8.99(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.27(dd,J＝8.0,7.4Hz,2H),7.21(d,J＝7.4Hz,1H),7.16(d,J＝7.4Hz,1H),7.01(t,J＝7.4Hz,1H),4.97(s,2H),3.10(t,J＝7.6Hz,2H),2.64(t,J＝7.6Hz,2H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ170.5,154.1,145.4,139.2,130.7,128.5,126.6,122.8,118.9,118.8,69.6,38.1,29.4ppm；HRMS(ESI):[M+H]+C16H17BNO3calcd 282.1301,found 282.1299；mp:197-199℃；HPLC:purity95.6％,retention time 11.3min。
实施例2
3-(1-羟基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]硼唑-7-基)丙酸苯酯(12)
采用与实施例1类似的合成方法，步骤(1)～(6)相同，不同之处在于：
(a)步骤(7)中7-甲酰基苯并硼唑与Ph3P＝CH(CH2)mCOOCH2CH3的摩尔比为1：1，搅拌反应的温度为20℃，时间为24h，纯化采用硅胶柱层析。
(b)步骤(8)所述和Pd/C催化剂的摩尔量之比为1：0.01，搅拌的温度为20℃，时间为24h，纯化采用硅胶柱层析。
(c)步骤(9)所述搅拌的温度为20℃，时间为24h。
(d)步骤(10)所述与R-XH及EDCI的摩尔量之比为1：3:3，所述搅拌的温度为20℃，时间为24h，纯化采用硅胶柱层析。
最终检测结果如下：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.40(t,J＝7.5Hz,1H),7.36(t,J＝8.2Hz,2H),7.25-7.19(m,3H),6.97(d,J＝8.2Hz,2H),5.06(s,2H),3.19(t,J＝7.6Hz,2H),2.91(t,J＝7.6Hz,2H)ppm；13C NMR(100MHz,CD3OD):δ173.4,155.9,152.3,145.9,132.3,130.4,128.4,126.8,122.7,120.4,72.2,37.1,31.0ppm；HRMS(ESI):[M+H]+C16H16BO4calcd283.1142,found 283.1141；mp:120-123℃；HPLC:purity 99.3％,retention time13.6min，说明该化合物为：
实施案例3
N-环己基-3-(1-羟基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]硼唑-7-基)丙酰胺(13)
采用与实施例1类似的合成方法，步骤(1)～(6)相同，不同之处在于：
(a)步骤(7)中7-甲酰基苯并硼唑与Ph3P＝CH(CH2)mCOOCH2CH3的摩尔比为1：3，搅拌反应的温度为30℃，时间为2h，纯化采用硅胶柱层析。
(b)步骤(8)所述和Pd/C催化剂的摩尔量之比为1：1，搅拌的温度为30℃，时间为2h，纯化采用硅胶柱层析。
(c)步骤(9)所述搅拌的温度为30℃，时间为2h。
(d)步骤(10)所述与R-XH及EDCI的摩尔量之比为1：0.5:1，所述搅拌的温度为30℃，时间为1h，纯化采用硅胶柱层析。
最终检测结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.99(s,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.19(d,J＝7.4Hz,1H),7.10(d,J＝7.4Hz,1H),4.95(s,2H),3.53-3.46(m,1H),2.98(t,J＝7.6Hz,2H),2.35(t,J＝7.6Hz,2H),1.68-1.62(m,4H),1.53(d,J＝11.9Hz,1H),1.24-1.18(m,2H),1.11-1.02(m,3H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ170.5,154.0,145.7,130.6,126.6,118.8,69.6,47.2,37.3,32.4,29.7,25.2,24.5ppm；HRMS(ESI):[M+H]+C16H23BNO3calcd 288.1771,found 288.1779；mp:221-224℃；HPLC:purity 97.9％,retention time 11.0min。说明该化合物为：
实施案例4
N-苄基-3-(1-羟基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]硼唑-7-基)丙酰胺(14)
采用与实施例1类似的合成方法，最终的检测结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.95(s,1H),8.25(t,J＝5.9Hz,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.21(d,J＝7.2Hz,2H),7.15-7.11(m,3H),4.95(s,2H),4.24(d,J＝5.9Hz,2H),3.04(t,J＝7.6Hz,2H),2.47(t,J＝7.6Hz,2H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ171.4,154.0,145.5,139.5,130.7,128.1,127.0,126.7,126.5,118.8,69.6,41.8,37.1,29.6ppm；HRMS(ESI):[M+H]+C17H19BNO3 calcd 296.1458,found 296.1462；mp:158-162℃；HPLC:purity 96.5％,retention time 10.1min。
实施例5
N-苯乙基-3-(1-羟基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]硼唑-7-基)丙酰胺(15)
采用与实施例1类似的合成方法，最终的检测结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.96(s,1H),7.85(t,J＝5.6Hz,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.27(t,J＝7.2Hz,2H),7.21-7.18(m,2H),7.15(d,J＝7.2Hz,2H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H),4.96(s,2H),3.26-3.21(m,2H),2.99(t,J＝7.6Hz,2H),2.66(t,J＝7.6Hz,2H),2.47(t,J＝7.6Hz,2H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ171.4,154.0,145.6,139.4,130.7,128.5,128.2,126.5,125.9,118.8,69.6,37.2,35.1,29.6ppm；HRMS(ESI):[M+H]+C18H21BNO3calcd 310.1614,found310.1611；mp:145-149℃；HPLC:purity 99.4％,retention time 11.0min。
实施案例6
N-(2-噻唑基)-3-(1-羟基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]硼唑-7-基)丙酰胺(16)
采用与实施例1类似的合成方法，最终的检测结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.04(s,1H),8.98(s,1H),7.43(d,J＝3.5Hz,1H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝3.5Hz,1H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),4.97(s,2H),3.10(t,J＝7.8Hz,2H),2.76(t,J＝7.8Hz,2H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ170.4,157.8,154.0,144.8,137.4,126.4,119.0,113.0,69.6,36.6,28.9ppm；HRMS(ESI):[M+H]+C13H14BN2O3S calcd289.0818,found 289.0823；mp:204-206℃；HPLC:purity 98.8％,retention time9.0min.
实施例7
N-(2-甲氧基-苯基)-3-(1-羟基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]硼唑-7-基)丙酰胺(17)
采用与实施例1类似的合成方法，最终的检测结果如下：1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.22-7.17(m,2H),7.08(dd,J＝8.0,7.5Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(dd,J＝7.8,7.5Hz,1H),5.06(s,2H),3.84(s,3H),3.16(t,J＝7.8Hz,2H),2.73(t,J＝7.8Hz,2H)ppm；13C NMR(100MHz,CD3OD):δ173.9,155.8,151.4,146.4,132.3,128.2,126.1,123.3,121.5,120.2,111.8,72.2,56.3,40.3,32.0ppm；HRMS(ESI):[M+H]+C17H19BNO4calcd 312.1407,found 312.1412；mp:158-162℃；HPLC:purity 98.0％,retention time 12.0min.
实施案例8
N-(萘-1-基)-3-(1-羟基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]硼唑-7-基)丙酰胺(18)
采用与实施例1类似的合成方法，最终的检测结果如下：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ9.81(s,1H),9.02(s,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.62(d,J＝7.4Hz,1H),7.52-7.46(m,3H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),4.99(s,2H),3.17(t,J＝7.5Hz,2H),2.82(t,J＝7.5Hz,2H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ171.3,154.2,145.4,133.6,133.5,130.8,128.0,127.8,126.8,125.9,125.6,125.5,125.1,122.8,121.8,119.0,69.7,37.8,29.8ppm；HRMS(ESI):[M+H]+C20H19BNO3calcd 332.1458,found 332.1456；mp:172-175℃；HPLC:purity96.2％,retention time 11.8min.
实施案例9
N-(1,1’-联苯-3-基)-3-(1-羟基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]硼唑-7-基)丙酰胺(19)
采用与实施例1类似的合成方法，最终的检测结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.94(s,1H),9.01(s,1H),7.90(s,1H),7.60(d,J＝7.5Hz,2H),7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,2H),7.37(t,J＝7.5Hz,3H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),4.97(s,2H),3.12(t,J＝7.6Hz,2H),2.68(t,J＝7.6Hz,2H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ170.6,154.1,145.4,140.6,140.1,139.7,130.7,129.2,128.9,127.4,126.6,126.5,121.3,118.9,118.0,117.2,69.7,38.2,29.4ppm；HRMS(ESI):[M+H]+C22H21BNO3calcd 358.1614,found 358.1619；mp:146-149℃；HPLC:purity 98.8％,retention time 14.7min.
实施案例10
N-(4’-乙酰基-(1,1’-联苯)-3-基)-3-(1-羟基-1,3-二氢-苯并[c][1,2]硼唑-7-基)丙酰胺(20)
采用与实施例1类似的合成方法，最终的检测结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.98(s,1H),9.0 1(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.98(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝7.0Hz,1H),7.44-7.35(m,3H),7.21(d,J＝7.4Hz,1H),7.17(d,J＝7.4Hz,1H),4.97(s,2H),3.12(t,J＝7.6Hz,2H),2.67(t,J＝7.6Hz,2H),2.61(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ197.4,170.7,154.1,145.3,144.4,139.9,139.3,135.6,130.7,129.4,128.9,126.7,126.6,121.5,118.9,118.8,117.4,69.7,38.2,29.4,26.7ppm；HRMS(ESI):[M+H]+C24H23BNO4 calcd 400.1720,found 400.1722；mp:167-171℃；HPLC:purity98.1％,retention time 13.4min.
对上述物质进行测试，具体步骤如下：
1、细胞增殖抑制测试
(1)细胞培养。所有肿瘤细胞系(MDA-MB231，SKOV3和HCT116)和人正常细胞系(MCF-10A和WI-38)均购于ATCC(美国菌种保藏中心)。肿瘤细胞系在DMEM完全培养基(高糖DMEM培养基，加入10％胎牛血清，100units/mL青霉素，100mg/mL链霉素)中培养。MCF-10A在DMEM完全培养基(高糖DMEM培养基，加入10％胎牛血清)中培养。WI-38在MEM完全培养基(MEM培养基，加入10％胎牛血清和1％非必需氨基酸(NEAA))中培养。细胞在CO2细胞培养箱中37℃培养。当细胞复苏后传代三次以上，长至80％满时且状态良好时可用于活性测试。
(2)具体操作。用四氮唑(MTT)法测试化合物对细胞的增殖抑制活性。简言之，细胞种于96孔板中，加入不同浓度的化合物孵育72h。然后在每孔中加入20μL MTT(5mg/mL)并孵育4h。吸去上清，每孔加入150μL DMSO并震摇20min。酶标仪(Thermo Varioskan Flash)读取550nm下各孔的光密度值(OD)。每个化合物在每个浓度下设三个复孔。
(3)按下式计算药物对细胞系的增殖抑制率：细胞增殖抑制率＝(OD阴性对照试-OD试验)/(OD阴性对照-OD空白)×100％。以同一样品的不同浓度对细胞增殖抑制率作图可得到剂量反应曲线，用软件GraphPad Prism 5分析，从中求出样品的半数抑制浓度IC50。
表1部分化合物对细胞增殖抑制的IC50
从表1中可以看出，本发明提供的化合物部分具有较好的抑制细胞增殖的活性。
2、体内肿瘤增殖抑制活性测试。
五周龄雌性裸鼠购自上海灵畅实验动物有限公司。收集对数期生长状况良好的SKOV3细胞，用PBS调节浓度至5×107cells/mL。裸鼠皮下种植肿瘤，每个裸鼠种植5×106个细胞。待瘤块长至约100mm3，随机将裸鼠分成两组，每组八只，分别腹腔注射空白溶剂(5％乙醇，20％PEG400和75％ddH2O)和化合物20。给药剂量为5mg/kg，每天一次，持续30天。瘤块直径和小鼠体重每三天分别用游标卡尺和电子天平测量一次。肿瘤体积用公式(a×b2)/2计算，a为瘤块最大直径，b为瘤块最小直径。实验结束后，断颈法处死裸鼠并拍照，再取出瘤块并称重拍照。本实验得到上海交通大学药学院动物伦理委员会批准。
表2.化合物20在SKOV3裸鼠荷瘤模型中的活性
如图1所示，化合物20可以显著地抑制肿瘤的增长。第30天时，化合物20组的瘤块平均体积为1020mm3，而空白组的瘤块体积为1793mm3(表2)。实验结束时取下的瘤块大小和重量也表明了化合物抑瘤效果较为明显，如图3所示。空白组平均瘤重为1.51g，而化合物20组平均瘤重为0.96g(表2)。通过比较小鼠体重的变化可以看出(图2和表2)化合物20组体重相对于空白组没有明显的降低。

Claims (7)

1.一种苯并硼唑7位脂肪酸的衍生物，其特征在于，该衍生物的结构通式如下所示：
所述衍生物用于制备预防和治疗肿瘤的药物；
通式中n为2，R为取代(1,1’-联苯)-3-基，所述取代(1,1’-联苯)-3-基中的取代基选自氢、卤素、甲氧基、甲巯基、三氟甲氧基、三氟甲基、氰基或乙酰基中的一种。
2.一种如权利要求1所述苯并硼唑7位脂肪酸的衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下几个步骤：
(1)将7-甲酰基苯并硼唑与Ph3P＝CH(CH2)mCOOCH2CH3溶于甲苯中，搅拌反应，真空下旋蒸除去甲苯，纯化得到
(2)将步骤(1)所得和Pd/C催化剂溶于甲醇或乙醇中，在H2氛围中搅拌并过滤，滤液在真空下旋蒸除去溶剂，纯化得到
(3)步骤(2)所得溶于甲醇或乙醇中，加入过量NaOH溶液，搅拌，然后用盐酸调节pH至酸性，过滤得到固体
(4)步骤(3)所得与R-XH及EDCI溶于二氯甲烷或DMF中，搅拌，并在真空下旋蒸除去溶剂，纯化即得
上述步骤中，m为0。
3.根据权利要求2所述的一种苯并硼唑7位脂肪酸的衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述7-甲酰基苯并硼唑与Ph3P＝CH(CH2)mCOOCH2CH3的摩尔比为1：(1～3)，搅拌反应的温度为20～30℃，时间为2～24h，纯化采用硅胶柱层析。
4.根据权利要求2所述的一种苯并硼唑7位脂肪酸的衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述和Pd/C催化剂的摩尔量之比为1：(0.01～1)，搅拌的温度为20～30℃，时间为2～24h，纯化采用硅胶柱层析。
5.根据权利要求2所述的一种苯并硼唑7位脂肪酸的衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述搅拌的温度为20～30℃，时间为2～24h。
6.根据权利要求2所述的一种苯并硼唑7位脂肪酸的衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述与R-XH及EDCI的摩尔量之比为1：(0.5～3)：(1～3)，所述搅拌的温度为20～30℃，时间为1～24h，纯化采用硅胶柱层析。
7.一种如权利要求1所述苯并硼唑7位脂肪酸的衍生物的用途，其特征在于，所述衍生物用于制备预防和治疗肿瘤的药物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108191898B (zh) * 2017-12-18 2020-08-25 上海交通大学 一种苯并硼唑7位查尔酮衍生物及其制备与应用
WO2019153324A1 (en) * 2018-02-12 2019-08-15 Shanghai Jiao Tong University Derivatives of 7-fatty acid substituted benzoxaborole and their preparation and use
WO2020186504A1 (en) * 2019-03-21 2020-09-24 Shanghai Jiao Tong University A new type of antitumor compounds: derivatives of 7-propanamide substituted benzoxaborole
CN111333672B (zh) * 2020-04-07 2022-11-08 中国医学科学院放射医学研究所 一种固醇调控元件结合蛋白和酸性核质dna结合蛋白-1抑制剂及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011022337A1 (en) * 2009-08-19 2011-02-24 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
CN104017008A (zh) * 2007-06-20 2014-09-03 安纳考尔医药公司 含硼小分子

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104017008A (zh) * 2007-06-20 2014-09-03 安纳考尔医药公司 含硼小分子
WO2011022337A1 (en) * 2009-08-19 2011-02-24 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Benzoxaborole antimalarial agents. Part 2: Discovery of fluoro-substituted 7-(2-carboxyethyl)-1,3-dihydro-1-hydroxy-2,1-Benzoxaboroles;Zhang, Yong-Kang et al;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20111228;第22卷;第1299-1307页
New conjugates of polyene macrolide amphotericin B with benzoxaboroles: synthesis and properties;Tevyashova, Anna N. et al;《Journal of Antibiotics》;20161231;第69卷;第549-560页
Synthesis and Biological Evaluation of Novel Benzoxaboroles as Potential Antimicrobial and Anticancer Agents;Sravan Kumar, J.et al;《Journal of Heterocyclic Chemistry》;20131231;第50卷;第814-820页
Synthesis and structure-activity relationships of novel benzoxaboroles as a new class of antimalarial agents;Zhang, Yong-Kang et al;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20111231;第21卷;第644-651页
Synthesis and study of antibacterial activities of antibacterial glycopeptide antibiotics conjugated with benzoxaboroles;Printsevskaya, S. S. et al;《Future Medicinal Chemistry》;20131231;第5卷;第641-652页

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