ES2251392T3 - Procedimiento para preparar 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-alquilpirimidina-5-carboxilatos. - Google Patents

Procedimiento para preparar 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-alquilpirimidina-5-carboxilatos.

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ES2251392T3 ES00949231T ES00949231T ES2251392T3 ES 2251392 T3 ES2251392 T3 ES 2251392T3 ES 00949231 T ES00949231 T ES 00949231T ES 00949231 T ES00949231 T ES 00949231T ES 2251392 T3 ES2251392 T3 ES 2251392T3
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Abstract

El procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general: en los que: R es hidrógeno o un grupo de fórmula -SO2R1; R1 es C1-6-alquilo; R2 es hidrogen o C1-6-alquilo; R3 es C1-6-alquilo; R4 es C1-6-alquilo, caracterizado porque, en una primera etapa, un compuesto de fórmula general: en el que R3 y R4 tienen el significado antedicho, se hace reaccionar en presencia de un ácido de Lewis con 4- fluorobenzonitrilo para dar un compuesto de fórmula general: en el que R3 y R4 tienen el significado antedicho, y en una segunda etapa el compuesto de fórmula III obtenido se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general: en el que R y R2 tienen el significado antedicho, para dar el producto final de la fórmula I.

Description

Procedimiento para preparar 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-alquilpirimidina-5-carboxilatos.
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de compuestos con fórmula general:
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1 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado que se da más abajo.
Los compuestos de fórmula I son intermedios importantes para la preparación de compuestos farmacéuticamente activos, por ejemplo los inhibidores de HMG-Co A reductasa. La publicación de patente japonesa JP-A 06 256318, y Watanabe M. et al., Bioorg. Med. Chem. 1997, vol. 5, Nº. 2, 437-444 describe procesos para la preparación de compuestos de fórmula I.
El procedimiento descrito en el documento JP-A 06 256318 tiene la desventaja de que son necesarias tres etapas para preparar el ácido 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-pirimidin-5-carboxílico.
Un procedimiento para la preparación de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metanosulfonil-N-metilamino)pirimidin-5-carboxilato de etilo ha sido descrito por Watanabe M. et al., Bioorg. Med. Chem. 1997, vol. 5, Nº. 2, 437-444. En este procedimiento, en la primera etapa p-fluorobenzaldehido es convertido usando isobutirilacetato de etilo en un cetoester insaturado, que después se ciclocondensa en la segunda etapa con hidrogensulfato de S-metilisotiourea y posteriormente se deshidrata en la tercera etapa para dar la pirimidina correspondiente. En la cuarta etapa, esto entonces se oxida usando el ácido m-cloroperbenzoico para dar la correspondiente sulfonilpirimidina, que se hace reaccionar entonces en la quinta etapa con metilamina y tratamiento subsecuente con cloruro de metanosulfonilo para dar 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metanosulfonil-N-metil-amino)pirimidin-5-carboxilato de etilo. Esencialmente la misma síntesis ha sido descrita en el documento EP-A 0 521 471.
Es desventajoso en este procedimiento, por una parte, que muchas etapas de reacción son necesarias y, por otra parte, que el producto deseado sólo se forma con un rendimiento moderado.
Breaux E. J. y Zwikelmaier K. E., J. Heterocyclic. Chem. 1981, vol. 18,183-184 describen las síntesis de varios 4-(4-fluorofenil)pirimidin-5-carboxilatos de etilo a partir de amidinas o guanidinas y la enaminona obtenida a partir del p-fluorobenzoilacetato de etilo y el dimetilacetal de N,N-dimetilformamida.
La patente de EE.UU. US-A-4 013 706 describe las síntesis de N-ciano-N-arilmetano-sulfonamidas a partir de N-aril-cianamidas y cloruro de metanosulfonilo.
El documento alemán Offenlegungsschrift DE-A-37 17 815 describe N-ciano-N-(p-clorofenil)-metanosulfonamida y varias N-ciano-N-arilbencenosulfonamidas sustituidas y su uso como fungicidas.
Akiba K. et al., J. Am. Chem. Soc. 1985, vol. 107, 2721-2730 describe la formación del ácido 2-[1-amino-1-(4-clorofenil)metilen]-3-oxobutanoico y su producto de descarboxilación por la hidrogenación del ácido 3-(4-clorofenil)-5-metilisotiazol-4-carboxílico con níquel Raney como catalizador.
El objeto de la invención era hacer disponible un procedimiento económico e industrialmente factible para la preparación de compuestos de fórmula I.
El objeto se alcanza por el nuevo procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1.
\newpage
De acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula general:
2
en los que
R
es hidrógeno o un grupo de fórmula -SO_{2}R^{1};
R^{1}
es C_{1-6}-alquilo;
R^{2}
es hidrógeno o C_{1-6}-alquilo;
R^{3}
es C_{1-6}-alquilo;
R^{4}
es C_{1-6}-alquilo,
se preparan de modo que, en una primera etapa, un compuesto de fórmula general:
3
en la que R^{3} y R^{4} tienen el significado antedicho, se hace reaccionar en presencia de un ácido de Lewis con 4-fluorobenzonitrilo para dar un compuesto de fórmula general:
4
en la que R^{3} y R^{4} tienen el significado antedicho, y en una segunda etapa el compuesto de fórmula III obtenido se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general:
5
en la que R y R^{2} tienen el significado antedicho, para dar el producto final de fórmula I.
"C_{1-6}-alquilo" significa en este documento y a continuación grupos alquilo lineales y ramificados que tienen 1-6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo y sus isómeros y hexilo y sus isómeros.
Los compuestos de fórmula II pueden prepararse de acuerdo con Chem. Berichte 1958, 91, 759 o son sustancias químicas orgánicas sintéticas disponibles en el comercio. 4-Fluorobenzonitrilo es una sustancia química orgánica sintética disponible en el comercio.
El ácido de Lewis empleado en la primera etapa es oportunamente un ácido de Lewis aprótico tal como, por ejemplo, tetracloruro de estaño, tetracloruro de titanio o cloruro de aluminio. Preferiblemente se emplea el tetracloruro de estaño.
La primera etapa oportunamente se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico. Los disolventes orgánicos empleados pueden ser, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos aromáticos y alifáticos clorados. Los hidrocarburos aromáticos empleados son preferiblemente tolueno, benceno o xileno. El hidrocarburo aromático clorado empleado es preferiblemente clorobenceno; el hidrocarburo alifático tratado con cloro empleado es preferiblemente 1,2-dicloroetano. Particularmente, preferiblemente se emplean tolueno y 1,2-dicloroetano.
La reacción en la primera etapa se lleva a cabo oportunamente a una temperatura de -5 a 140ºC, ventajasosamente de 60 a 100ºC.
Después de un tiempo de reacción de 30 minutos a 6 h y la hidrólisis subsecuente, los compuestos de fórmula III pueden ser aislados por métodos conocidos tales como, por ejemplo, por extracción o pueden ser empleados directamente, sin aislamiento, para la segunda etapa. El intermedio (fórmula III) preferiblemente se aísla.
Los compuestos de fórmula III incluyen los isómeros trans y cis.
En una segunda etapa, un compuesto de fórmula III se hace reaccionar con un compuesto de fórmula IV para dar el producto final de fórmula I.
La invención comprende, por un lado, la preparación de compuestos de fórmula I en los que R y R^{2} son hidrógeno. Estos compuestos se preparan por la reacción de compuestos de fórmula III con cianamida.
La reacción con cianamida se lleva a cabo oportunamente en presencia de un disolvente orgánico, una mezcla de agua con un disolvente orgánico o en agua. El agua es empleada particular y preferiblemente. Los disolventes orgánicos empleados son ventajosamente acetato de etilo o tolueno. Los disolventes orgánicos empleados como una mezcla con agua son ventajosamente alcoholes tal como, por ejemplo, metanol, éteres tal como, por ejemplo, dioxano o hidrocarburos aromáticos tal como, por ejemplo, tolueno o N,N-dimetilacetamida.
La reacción con cianamida se lleva a cabo oportunamente a una temperatura de 10 a 120ºC, ventajosamente de 40 a 100ºC. El pH está oportunamente en el intervalo de 3 a 9, ventajosamente en el intervalo de 4 a 7. Después de un tiempo de reacción, en total, de 1 a 20 h, se obtienen los compuestos de fórmula general I, que pueden ser tratados de acuerdo con métodos conocidos.
En una realización particular, tanto R como R^{2} son hidrógeno y R^{4} es un grupo isopropilo, por el que se preparan ésteres del ácido 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-5-carboxílico de fórmula general:
6
en los que R^{3} tienen el significado indicado en la fórmula I.
Los compuestos de fórmula IIIa en los que R^{3} es C_{1-6}-alquilo son nuevos y también un objeto de la invención.
El radical R^{3} es preferiblemente metilo.
La invención comprende, por otra parte, la preparación de compuestos de fórmula I en los que R es un grupo de fórmula -SO_{2}R^{1} y R^{1} y R^{2} son C_{1-6}-alquilo. Estos ésteres del ácido 4-(4-fluorofenil)-6-alquil-2-(N-alcanosulfonil-N-alquilamino)pirimidin-5-carboxílico de fórmula general:
7
en los que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son idénticos o diferentes y son un grupo C_{1-6}-alquilo, pueden prepararse como ésteres del ácido 2-[1-amino-1-(4-fluorofenil)metilen]-4-alquil-3-oxo-alcanoico de fórmula general:
8
en los que R^{3} y R^{4} tienen el significado antedicho, se hacen reaccionar con N-ciano-N-alquilalcanosulfonamidas, opcionalmente aislados o preparados in situ, de fórmula general:
9
en los que R^{1} y R^{2} son un grupo C_{1-6}-alquilo.
La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base o en presencia de un ácido de Lewis.
La reacción se lleva a cabo oportunamente en presencia de una base en un disolvente orgánico polar. El disolvente polar usado puede ser, por ejemplo, N,N-dimetilacetamida, isopropanol, terc-butanol, tolueno, dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o sus mezclas. Las N-alquilalcanosulfonamidas tales como, por ejemplo, N-metilmetanosulfonamida son de la misma manera adecuadas como disolventes. La reacción preferiblemente se lleva a cabo en N-alquilalcanosulfonamida y terc-butanol.
Las bases que pueden ser empleadas son compuestos de metal alcalino tales como, por ejemplo, hidruros de metal alcalino, carbonatos de metal alcalino, alcóxidos de metal alcalino o silazanos de metal alcalino. Los carbonatos de metal alcalino que pueden ser usados son carbonato de litio, sodio o potasio. El hidruro de metal alcalino empleado puede ser hidruro de potasio, litio o sodio; preferiblemente se emplea el hidruro de sodio. El alcóxido de metal alcalino empleado puede ser terc-pentóxido de sodio o potasio o terc-butóxido de sodio o potasio, preferiblemente terc-pentóxido de sodio o terc-butóxido de sodio. El silazano de metal alcalino usado puede ser hexametildisilazano de sodio o hexametildisilazano de potasio. La base preferiblemente empleada es un hidruro de metal alcalino o un alcóxido de metal alcalino.
La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base a una temperatura de -10 a 150ºC, preferiblemente de 0 a 80ºC.
La reacción de los compuestos de fórmula IIIb con los compuestos de fórmula IVb en presencia de un ácido de Lewis se lleva a cabo oportunamente en un disolvente que es inerte al ácido de Lewis. Los disolventes inertes que pueden ser empleados son, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos, e hidrocarburos aromáticos y alifáticos clorados. Los hidrocarburos aromáticos empleados son preferiblemente tolueno o xileno. El hidrocarburo aromático clorado empleado es preferiblemente clorobenceno; hidrocarburos alifáticos clorados empleados son preferiblemente diclorometano o 1,2-dicloroetano.
Ácidos de Lewis adecuados son por ejemplo TiCl_{4}, TiBr_{4} o SnCl_{4}. El tetracloruro de titanio es preferido.
La reacción en presencia de un ácido de Lewis puede llevarse a cabo a una temperatura de 20 a 150ºC, preferiblemente de 80 a 120ºC.
La cantidad de ácido de Lewis es de 0,1 a 2 equivalentes molares basado en el compuesto de la fórmula IIIb.
Después de un tiempo de reacción de 1 a 24 h, los productos finales de fórmula general Ib pueden ser aislados por métodos de trabajo conocidos.
En una realización preferida, el producto final de fórmula Ib aislado es 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metano-
sulfonil-N-metilamino)-pirimidin-5-carboxilato de etilo (R^{1} = R^{2} = R^{3} = metilo, R^{4} = isopropilo).
Los compuestos de fórmula IVb se preparan oportunamente de modo que un compuesto de fórmula general:
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en el que R^{1} y R^{2} son C_{1-6}-alquilo, se hace reaccionar con haluro de cianógeno en presencia de una base.
Bases adecuadas son las bases descritas antes.
El haluro de cianógeno empleado puede ser fluoruro de cianógeno, cloruro de cianógeno, bromuro de cianógeno o yoduro de cianógeno. Preferiblemente se emplea el cloruro de cianógeno o el bromuro de cianógeno.
Esta reacción puede llevarse a cabo de la misma manera en los disolventes polares orgánicos descritos antes. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en tetrahidrofurano.
La reacción se lleva a cabo oportunamente a una temperatura de -20 a 50ºC, preferiblemente a una temperatura de -10 a +20ºC.
Después de un tiempo de reacción de ¾ a 1 h, los compuestos de fórmula IVb pueden ser aislados entonces de las maneras conocidas para una persona experta en la técnica.
El compuesto de la fórmula IVb en el que R^{1} y R^{2} son metilo, es decir, N-ciano-N-metilmetanosulfonamida, es también un objeto de la invención.
Los compuestos de fórmula IVb pueden prepararse in situ, es decir, son formados directamente a partir de los materiales de partida correspondientes durante la reacción sin aislamiento. Sin embargo, también pueden prepararse y aislarse separadamente para emplearlos después en la reacción.
Los ejemplos de compuestos de fórmula IVb son: N-ciano-N-metilmetanosulfonamida, N-ciano-N-etilmetanosul-
fonamida, N-ciano-N-propilmetanosulfonamida, N-ciano-N-butilmetanosulfonamida, N-ciano-N-pentilmetanosul-
fonamida y N-ciano-N-hexilmetano-sulfonamida. Se prefiere N-Ciano-N-metilmetanosulfonamida.
Los compuestos de fórmula I también pueden prepararse como un compuesto de fórmula general:
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en la que R^{3} y R^{4} son C_{1-6}-alquilo, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula IV.
La reacción se lleva a cabo análogamente a la reacción de los compuestos de fórmula III con los compuestos de fórmula IV, preferiblemente en presencia de una base en un disolvente orgánico polar a una temperatura de -10 a 150ºC.
Las bases y los disolventes adecuados corresponden a las bases y los disolventes que son enunciados en la reacción de los compuestos de fórmula III con los compuestos de fórmula IV.
En una realización preferida, los compuestos de fórmula general Ib se preparan de modo que un compuesto de fórmula VI se hace reaccionar con un compuesto de fórmula IVb en un disolvente orgánico polar a una temperatura de -5 a 140ºC, preferiblemente de 0 a 80ºC en presencia de una base.
Los compuestos de fórmula VI pueden prepararse por la reacción de nitrilos de C_{1-6}-alquilo con 4-fluorobenzoilacetato de C_{1-6}-alquilo en presencia de un ácido de Lewis. Un compuesto de fórmula VI en el que R^{3} es metilo y R^{4} es isopropilo es preferido. El ácido de Lewis es preferiblemente tetracloruro de estaño. La reacción se lleva a cabo oportunamente en un disolvente polar.
Los disolventes adecuados corresponden a los disolventes que son enunciados en la reacción de los compuestos de fórmula II con los compuestos de fórmula III descritos anteriormente. La reacción en la primera etapa se lleva a cabo oportunamente a una temperatura de -5 a 140ºC, ventajosamente de 60 a 100ºC.
Los compuestos de fórmula VI en los que R^{3} y R^{4} son C_{1-6}-alquilo son nuevos y de la misma manera un objeto de la invención.
Ejemplos Ejemplo 1 2-[1-Amino-1-(4-fluorofenil)metilen]-4 metil-3-oxopentanoato de metilo
IIIa, R^{3} = metilo, tolueno, SnCl_{4}
Fueron disueltos 1,50 g de isobutirilacetato de metilo (10,0 mmoles, concentración 96%) y 1,24 g de 4-fluorobenzonitrilo (10 mmoles, concentración 98%) en 10 ml de tolueno y fueron tratados con 2,63 g de tetracloruro de estaño (10 mmoles, concentración 99%) a temperatura ambiente en el transcurso de 6 minutos. Después de 3 h a temperatura ambiente, la mezcla fue calentada a 80ºC. Después de 2,5 h, la suspensión fue enfriada de nuevo a temperatura ambiente y fue tratada con 10 ml de agua. Fue diluida con 5 ml de acetato de etilo y las fases fueron separadas. Después de la extracción de la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 5 ml), las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato de magnesio. Después de concentrar al vacío, fueron obtenidos 3,50 g del producto a granel en forma de un sólido amarillo palo pegajoso. El sólido fue disuelto en acetato de etilo y fue purificado por cromatografía flash (n-hexano/acetato de etilo de 5:1 a 1:1). Después de concentrar al vacío, fueron obtenidos 1,44 g de 2-[1-amino-1-(4-fluorofenil)-metilen]-4-metil-3-oxopentanoato de metilo. Rendimiento: 54,3% (concentración > 99%) en forma de un sólido incoloro. Punto de fusión: 85,8-86,6ºC.
Ejemplo 2 2-[1-Amino-1-(4-fluorofenil)metilen]-4-metil-3-oxopentanoato de metilo
IIIa, R^{3} = metilo, tolueno, SnCl_{4}
Fueron disueltos 22,53 g de isobutirilacetato de metilo (0,15 moles, concentración 96%) y 18,54 g de 4-fluorobenzonitrilo (0,15 moles, concentración 98%) en 150 ml de tolueno y fueron tratados con 43,32 g de tetracloruro de estaño (0,165 moles, concentración 99%) a temperatura ambiente en el transcurso de 12 minutos. Después de media hora a temperatura ambiente, la mezcla fue calentada a 80ºC. Después de 3 h, la suspensión fue enfriada a temperatura ambiente y fue tratada con 150 ml de agua. Fue diluida con 100 ml de acetato de etilo y las fases fueron separadas. Después de la extracción de la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 100 ml), las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con 100 ml de solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada acuosa y 100 ml de una solución de hidróxido de sodio 1 N y fueron secadas con sulfato de magnesio. Después de concentrar al vacío, fueron obtenidos 46,46 g del producto a granel en forma de un sólido amarillento. El sólido fue disuelto en una mezcla de 50 ml de n-hexano y 5 ml de tolueno con reflujo y fue filtrado caliente. El producto precipitó a partir del filtrado con refrigeración. Filtrando a través de un frita y lavando la torta de filtro con 2 x 40 ml de n-hexano, fueron obtenidos 32,42 g de 2-[1-amino-1-(4-fluorofenil)metilen]-4-metil-3-oxopentanoato de metilo en forma de un sólido espectroscopicamente puro.
Rendimiento: 80,7% (concentración 99,0%) Punto de fusión: 84,0 - 84,9ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d^{6}, 400 MHz): \delta= 0,98 (d, 6H); 3,06 (sept, 1H); 3,24 (s, 3H); 7,27 (t, 2H); 7,35 (m, 2H); 8,38 (s, 1H); 10,59 (s, 1H).
^{13}C NMR (DMSO-d^{6}, 100 MHz): \delta= 19,45 (q); 36,04 (d); 50,74 (q); 101,54 (s); 115,11 (sd); 115,33 (sd); 129,16 (dd); 129,25 (dd); 133,68 (sd); 161,46,54 (s); 163,91 (s); 165,59 (s); 169,71 (s); 201,10 (s).
Ejemplo 3 2-[1-Amino-1-(4-fluorofenil)metilen]-4-metil-3-oxopentanoato de metilo
IIIa, R^{3} = metilo, tolueno, SnCl_{4}
Fueron introducidos 75,09 g de isobutirilacetato de metilo (0,50 moles, concentración 96%) y 61,80 g de 4-fluorobenzonitrilo (0,50 moles, concentración 98%) en 500 ml de tolueno y fueron tratados con 144,7 g de tetracloruro de estaño (0,55 moles, concentración 99%) a temperatura ambiente en el transcurso de 16 minutos. Después de media hora a temperatura ambiente, la suspensión espesa fue calentada a 80ºC. Después de 3 h, 175 ml de tolueno fueron destilados a la presión normal, y la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y fue tratada con 450 ml de carbonato de sodio saturado y 300 ml de acetato de etilo. La fase orgánica fue separada y la fase acuosa (después de la dilución con 300 ml de agua) fue extraída de nuevo con 300 ml de acetato de etilo. Después de secar las fases orgánicas combinadas en sulfato de sodio, el disolvente fue eliminado al vacío (40ºC/25 mbar [2500 Pa]). 127,2 g del producto a granel fueron obtenidos en forma de un sólido ligeramente amarillento, que fue disuelto en 160 ml de n-hexano (solución ligeramente turbia). Después de filtrar en caliente y una refrigeración subsecuente en un baño de hielo, fueron obtenidos 99,8 g de 2-[1-amino-1-(4-fluorofenil)-metilen]-4-metil-3-oxopentanoato de metilo después de filtrar en forma de un sólido amarillo palo. Rendimiento: 74,5% (concentración 99,3%) Punto de fusión: 86,4 - 87,8ºC.
Ejemplo 4 2-[1-Amino-1-(4-fluorofenil)metilen]-4-metil-3-oxopentanoato de metilo
IIIa, R^{3} = metilo, 1,2-dicloroetano, AlCl_{3}
Fueron introducidos 754 mg de isobutirilacetato de metilo (5,00 mmoles, concentración 96%) y 618 mg de 4-fluorobenzonitrilo (5,00 mmoles, concentración 98%) en 5 ml de 1,2-dicloroetano y fueron tratados con 673 mg de cloruro de aluminio (5,00 moles) a temperatura ambiente. Después de una hora a temperatura ambiente, la mezcla fue calentada a 80ºC. Después de 19 h -la mezcla que contenía 13,9 por ciento de área del producto de acuerdo con el análisis HPLC- la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y fue tratada con agua (5 ml). La fase orgánica fue separada y la fase acuosa fue extraída con diclorometano (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato de magnesio y concentradas al vacío. Fueron obtenidos 1,01 g del producto a granel, que contenían 3% (30 mg) de 2-[1-amino-1-(4-fluorofenil)metilen]-4-metil-3-oxopentanoato de metilo de acuerdo con el espectro de ^{1}H RMN.
Ejemplo 5 2-[1-Amino-1-(4-fluorofenil)metilen]-4-metil-3-oxopentanoato de metilo
IIIa, R^{3} = metilo, tolueno, SnCl_{4}
Fueron disueltos 75,09 g de isobutirilacetato de metilo (0,50 moles, concentración 96%) y 61,8 g de 4-fluorobenzonitrilo (0,50 moles, concentración 98%) en 500 ml de tolueno y fueron tratados con 144,72 g de tetracloruro de estaño (0,55 moles, concentración 99%) a temperatura ambiente en el transcurso de 15 minutos. Después de media hora a temperatura ambiente, la mezcla fue calentada a 80ºC. Después de 3 h, la suspensión fue enfriada a 10ºC y fue tratada con 500 ml de agua. La mezcla fue diluida con 100 ml de dicloroetano y las fases fueron separadas. La fase orgánica fue lavada con 2 x 100 ml de una solución de hidróxido de sodio 1 N. Después de concentrar al vacío, 125,5 g del producto a granel fueron obtenidos en forma de un sólido amarillento. El sólido fue disuelto en 160 ml de n-hexano con reflujo y fue filtrado en caliente. El producto precipitó a partir del filtrado con refrigeración. Filtrando por un frita y lavando la torta con un filtro con 130 ml de n-hexano, fueron obtenidos 79,8 g de 2-[1-amino-1-(4-fluorofenil)metilen]-4-metil-3-oxopentanoato de metilo en forma de un sólido espectroscopicamente puro. Rendimiento: 60,7% (concentración 98,7%) Punto de fusión: 88,4-89,3ºC.
Ejemplo 6 2-Amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-5-carboxilato de metilo
Ia, R^{3} = metilo, agua
Una suspensión de 1,33 g de 2-[1-amino-1-(4-fluorofenil)metilen]-4-metil-3-oxopentanoato de metilo (5,00 mmoles) en 4,20 g de una solución acuosa de cianamida (50,0 mmoles) de fuerza iónica del 50% fue calentada a reflujo. Después de 17 h, fue enfriada a temperatura ambiente y fue tratada con acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). El sólido no disuelto fue filtrado. La fase orgánica fue separada y la fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato de magnesio y concentradas al vacío. El producto a granel (0,97 g) fue purificado por cromatografía flash en gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno). Fueron obtenidos 121,6 mg de 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-5-carboxilato de metilo en forma de un sólido incoloro. Rendimiento: 8,4% Punto de fusión: 146,2-147,0ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d^{6} 400 MHz): \delta = 1,08 (d, 6H); 3,04 (sept, 1H); 3,57 (s, 3H); 7,05 (s, ancho, 2H); 7,28 (m, 2H); 7,53 (m, 2H).
Ejemplo 7 2-Amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-5-carboxilato de metilo
Ia, R^{3} = metilo, N,N-dimetilacetamida
Fueron tratados 5,00 g de 2-[1-amino-1-(4-fluorofenil)-metilen]-4-metil-3-oxopentanoato de metilo (18,7 mmoles) con 5 ml de N-N-dimetilacetamida y 15,71 g de una solución acuosa de cianamida (187 mmoles) de fuerza iónica del 50% y fue calentado a reflujo. Después de 5 h, la solución fue vertida en 50 ml de agua. La mezcla fue enfriada en un baño de hielo y el precipitado depositado fue aislado mediante un filtro de succión. Después de secar, fueron obtenidos 2,72 g del producto a granel en forma de un sólido amarillento. Después de la cromatografía flash (150 g de gel de sílice; eluyente: hexano/acetato de etilo 3:2), fueron aislados 1,19 g de 2-amino-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-5-carboxilato de metilo en forma de un sólido incoloro.
Rendimiento: 22,0% Punto de fusión: 145-146ºC.
Ejemplo 8 N-Ciano-N-metilmetanosulfonamida
IVb, R^{1} = R^{2} = metilo
Dos veces fueron suspendidos 12,22 g (0,28 moles) de hidruro de sodio (55% en aceite) en 100 ml de n-hexano con nitrógeno y fue liberado del aceite mediante un frita. El hidruro de sodio húmedo en hexano fue llevado a 200 ml de tetrahidrofurano y fue tratado con cuidado a 2ºC con 22,98 g (0,20 moles) de N-metilmetanosulfonamida (concentración 95%). Fue observada evolución de gas. Después de que la adición fuera completa (25 minutos), el baño de enfriamiento fue retirado y la mezcla se hizo reaccionar posteriormente a temperatura ambiente durante 3 h y 40 minutos hasta que no fue observada más evolución de hidrógeno. La mezcla fue enfriada de nuevo posteriormente usando un baño de hielo y fueron introducidos con cuidado 20,0 g (0,32 moles) de cloruro de cianógeno (concentración 99%) en el transcurso de 40 minutos (ligeramente exotérmica). Después de la reacción subsecuente a 0-5ºC durante 45 minutos, la mezcla de reacción fue vertida en 200 ml de agua con hielo. Las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con 1 x 200 ml y dos veces con 100 ml de dietil-éter. Las fases orgánicas fueron combinadas y secadas con sulfato de magnesio. Después de la filtración y de concentrar al vacío, fueron obtenidos 26,57 g del producto a granel en forma de un aceite amarillento, de dos fases, que parcialmente se cristalizó en el refrigerador. Después de la destilación al vacío (punto de ebullición 90-95ºC/0,01 mbar [1 Pa]), fueron obtenidos 17,24 g de N-ciano-N-metilmetanosulfonamida en forma de un aceite incoloro, que se cristalizó en el refrigerador. Rendimiento: 61,7%, [concentración: 96,0% (CG)] Punto de fusión: 29-30ºC.
Ejemplo 9 N-Cyano-N-metilmetanosulfonamida
IVb, R^{1} = R^{2} = metilo
Fueron suspendidos 36,65 g (0,84 moles) de hidruro de sodio (55% en aceite) tres veces en 200 ml de n-hexano con nitrógeno y fueron liberados del aceite mediante un frita. El hidruro de sodio húmedo en hexano fue llevado a 600 ml de tetrahidrofurano y fue tratado con cuidado a 2ºC con 68,94 g (0,60 moles) de N-metilmetanosulfonamida (concentración 95%). Fue observada evolución de gas. Después de que la adición fuera completada (45 minutos), el baño de refrigeración fue retirado y la mezcla se hizo reaccionar posteriormente a temperatura ambiente durante 4 h y 25 minutos hasta que no fue observada más evolución de hidrógeno. Posteriormente fue enfriado de nuevo usando un baño de hielo y fueron introducidos con cuidado 59,6 g (0,96 moles) de cloruro de cianógeno (concentración 99%) en el transcurso de 1 h y 45 minutos (ligeramente exotérmica). Después de la reacción subsecuente a 0-5ºC durante 20 minutos, la mezcla de reacción fue vertida en 600 ml de agua con hielo. Las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con 2 x 500 ml de dietil-éter. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato de magnesio. Después de la filtración y de concentrar al vacío, fueron obtenidos 99,22 g del producto a granel, que se cristalizó a 15ºC. Después de la filtración, fueron aislados 70,56 g del producto a granel en forma de un sólido incoloro pegajoso. Después de la destilación al vacío (punto de ebullición 90-95ºC/0,01 mbar [1000 Pa]), fueron obtenidos 57,4 g de N-ciano-N-metilmetanosulfonamida en forma de un aceite incoloro, que se cristalizó en el refrigerador. Rendimiento: 71,3%, [concentración: > 99% (CG)] Punto de fusión: 29,0-30,0ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d^{6}, 400 MHz): \delta= 3,28 (s, 3H); 3,48 (s, 3H).
^{13}C NMR (DMSO-d^{6}, 100 MHz): \delta= 35, 46 (q); 37,74 (q); 109,35 (s).
Ejemplo 10 N-Ciano-N-metilmetanosulfonamida
IVb, R^{1} = R^{2} = metilo
Fueron suspendidos tres veces 36,7 g (0,84 moles) de hidruro de sodio (55% en aceite) en 200 ml de n-hexano con nitrógeno y fueron liberados del aceite mediante un frita. El hidruro de sodio húmedo en hexano fue llevado a 600 ml de tetrahidrofurano y fue tratado con cuidado a 2ºC con 68,94 g (0,60 moles) de N-metilmetanosulfonamida (concentración 95%). Fue observada evolución de gas. Después de que la adición fuera completa (30 minutos), el baño de refrigeración fue retirado y la mezcla se hizo reaccionar posteriormente a temperatura ambiente durante 4 h hasta que no fue observada más evolución de hidrógeno. Posteriormente fue enfriado de nuevo usando un baño de hielo y fueron introducidos con cuidado 59,6 g (0,96 moles) de cloruro de cianógeno (concentración 99%) en el transcurso de 2 h (ligeramente exotérmico). Después de la reacción subsecuente a 0-5ºC durante 20 minutos, la mezcla de reacción fue vertida en 600 ml de agua con hielo. Después de la adición de 500 ml de dietil-éter, las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con 500 ml de dietil-éter. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato de magnesio. Después de la filtración y de concentrar al vacío, fueron obtenidos 99,22 g del producto a granel, que se cristalizó a 15ºC. Después de la filtración, fueron aislados 86,5 g del producto a granel en forma de un sólido incoloro pegajoso. Después de la destilación al vacío (punto de ebullición 91-93ºC/0,1 mbar [10 Pa]), fueron obtenidos 72,9 g de N-ciano-N-metilmetanosulfonamida en forma de un aceite incoloro que se cristalizó en el refrigerador. Rendimiento: 90,6%, [concentración: > 99% (CG)].
Ejemplo 11 4-(4-Fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metanosulfonil-N-metilamino)pirimidin-5-carboxilato de metilo
Ib, R^{1} = R^{2} = R^{3} = metilo, R^{4} = isopropilo, NaH
Fueron introducidos 2,66 g (10,0 mmoles) de 2-[1-amino-1-(4-fluorofenil)metilen]-4-metil-3-oxopentanoato de metilo en 12 g de N,N-dimetilacetamida junto con 2,70 g (20,0 mmoles) de N-ciano-N-metilmetanosulfonamida. Fueron añadidos 440 mg (11,0 mmoles) de hidruro de sodio (60% en aceite) a esta solución a temperatura ambiente en el transcurso de 2 h. Una solución clara naranja roja fue obtenida. Después de 6 h a temperatura ambiente, la solución de la reacción fue vertida en 25 ml de agua. La suspensión fue agitada en un baño de hielo durante 30 minutos, y el precipitado fue filtrado y lavado con agua (2 x 10 ml). Después de secar en un alto vacío, fueron obtenidos 1,11 g (29,1%) de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metanosulfonil-N-metilamino)pirimidin-5-carboxilato de metilo en forma de un sólido beige palo. El producto todavía contenía trazas de 2-[1-amino-1-(4-fluorofenil)metilen]-4-metil-3-oxopentanoato de metilo.
^{1}H NMR (DMSO-d^{6}, 400 MHz): \delta= 1, 15 (d, 6H); 3,17 (sept, 1H); 3,50 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 7,39 (m, 2H); 7,69 (m, 2H).
Ejemplo 12 4-(4-Fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metanosulfonil-N-metilamino)pirimidin-5-carboxilato de metilo
Ib, R^{1} = R^{2} = R^{3} = metilo, R^{4} = isopropilo, terc-pentóxido de sodio
Fueron introducidos 2,66 g (10,0 mmoles) de 2-[1-amino-1-(4-fluorofenil)metilen]-4-metil-3-oxopentanoato de metilo en 7 g de N,N-dimetilacetamida junto con 2,70 g (20,0 mmoles) de N-ciano-N-metilmetanosulfonamida. Fueron añadidos 1,21 g (11,0 mmoles) de terc-pentóxido de sodio en 5 g de dimetilacetamida a esta solución a temperatura ambiente después del transcurso de 3 h. Una solución clara naranja roja fue obtenida. Después de 2,5 h a temperatura ambiente, la solución de la reacción fue vertida en 25 ml de agua. La suspensión fue agitada en un baño de hielo durante 30 minutos, y el precipitado fue filtrado y lavado con agua (10 ml). Después de secar en un alto vacío, fueron obtenidos 1,65 g del producto a granel en forma de un sólido beige palo que contenía 676,5 mg de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metanosulfonil-N-metilamino)-pirimidin-5-carboxilato de metilo. Rendimiento: 17,7%.
Ejemplo 13 4-(4-Fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metanosulfonil-N-metilamino)pirimidin-5-carboxilato de metilo
Ib, R^{1} = R^{2} = R^{3} = metilo, R^{4} = isopropilo, NaH
Fueron introducidos 10,0 g (37,7 mmoles) de 2-[1-amino-1-(4-fluorofenil)metilen]-4-metil-3-oxopentanoato de metilo en 45 ml de N,N-dimetilacetamida junto con 15,2 g (113 mmoles) de N-ciano-N-metilmetanosulfonamida. Fueron añadidos 3,50 g (88,7 mmoles) de hidruro de sodio (60% en aceite) a temperatura ambiente a esta solución. Una solución viscosa naranja roja fue obtenida. La solución de reacción fue vertida en 120 ml de agua y fue agitada en un baño de hielo durante 30 minutos. El precipitado fue filtrado y fue lavado con agua (10 ml). Después de secar en un alto vacío, fueron obtenidos 4,60 g del producto a granel en forma de un sólido beige palo. De acuerdo con el espectro ^{1}H RMN, el sólido contenía una mezcla de producto/material de partida de 84:16, que corresponde a un rendimiento del 27% de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metanosulfonil-N-metilamino)pirimidin-5-carboxilato de
metilo.
Ejemplo 14 4-(4-Fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metanosulfonil-N-metilamino)pirimidin-5-carboxilato de metilo
Ib, R^{1} = R^{2} = R^{3} = metilo, R^{4} = isopropilo, NaH, compuesto de la fórmula IVb formado in situ
Fueron introducidos 2,65 g (10,0 mmoles) de 2-[1-amino-1-(4-fluorofenil)metilen]-4-metilo-3-oxopentanoato de metilo en 5 g de N-N-dimetilacetamida junto con 2,30 g (20,0 mmoles) de N-metilmetanosulfonamida. Fueron añadidos 470 mg (20,0 mmoles) de hidruro de sodio (60% en aceite) a esta solución a temperatura ambiente. La solución de reacción fue tratada con 2,40 g (40,0 mmoles) de cloruro de cianógeno a temperatura ambiente. Después de 20 h, la mezcla fue vertida en 40 ml de agua y la suspensión amarillenta fue enfriada en un baño de hielo. El precipitado depositado fue filtrado y fue lavado con 20 ml de agua. Después de secar al vacío, fueron obtenidos 2,22 g del producto a granel en forma de un sólido beige palo, que de acuerdo con el espectro ^{1}H RMN contenía una mezcla de material de partida/producto 70:30, que corresponde a un rendimiento del 22% de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metanosulfonil-N-metilamino) pirimidin-5-carboxilato de metilo.
Ejemplo 15 4-(4-Fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metanosulfonil-N-metilamino)pirimidin-5-carboxilato de metilo
Ib, R^{1} = R^{2} = R^{3} = metilo, R^{4} = isopropilo, NaH, compuesto de la fórmula IVb formado in situ.
Fueron introducidos 13,3 g (50,0 mmoles) de 2-[1-amino-1-(4-fluorofenil)metilen]-4-metil-3-oxopentanoato de metilo en 25 g de N,N-dimetilacetamida junto con 10,9 g (100,0 mmoles) de N-metilmetanosulfonamida. Fueron añadidos 3,60 g (90,0 mmoles) de hidruro de sodio (60% en aceite) a esta solución a 25ºC. Fue observada espuma abundante. Después de 15 minutos a 25ºC, fueron introducidos 6,0 g (100,0 mmoles) de gas cloruro de cianógeno después del transcurso de 20 minutos. Una suspensión naranja coloreada se formó. Esto fue agitado a 25ºC durante 2 h y fueron añadidos 2,40 g (60,0 mmoles) de hidruro de sodio (60% en aceite) y posteriormente 6,0 g (100,0 mmoles) de cloruro de cianógeno de nuevo. La mezcla fue agitada a 25ºC de nuevo durante 1 h antes de que fueran añadidos 3,60 g (90,0 mmoles) más de hidruro de sodio (60% en aceite). La mezcla de reacción fue vertida en una mezcla de hielo/agua (200 ml) y fue agitada a 0ºC durante 1 h. El sólido resultante fue filtrado y fue lavado con 100 ml de agua. Después de secar en un alto vacío, fueron obtenidos 14,62 g del producto a granel en forma de un sólido beige. Fueron recristalizados 8,22 g de este sólido en una mezcla de acetona/agua. Fueron obtenidos 4,24 g del producto en forma de un sólido beige palo, lo que corresponde a un rendimiento del 29% [concentración (CG)
72%].
Ejemplo 16 4-(4-Fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metanosulfonil-N-metilamino)pirimid-5-carboxilato de metilo
Ib, R^{1} = R^{2} = R^{3} = metilo, R^{4} = isopropilo, NaH, compuesto de la fórmula IVb formado in situ
Fueron introducidos 13,3 g (50,0 mmoles) de 2-[1-amino-1-(4-fluorofenil)metilen]-4-metil-3-oxopentanoato de metilo en 25 g de N,N-dimetilacetamida junto con 10,9 g (100,0 mmoles) de N-metilmetanosulfonamida. Fueron añadidos 3,60 g (90,0 mmoles) de hidruro de sodio (60% en aceite) a esta solución a 25ºC. Fue observada una gran formación de espuma. Después de 25 minutos a 25ºC, fueron introducidos 6,0 g (100,0 mmoles) de gas cloruro de cianógeno después del transcurso de 12 minutos. Durante esto, la temperatura se elevó temporalmente a 32ºC. Una suspensión naranja coloreada fue formada. La mezcla fue agitada a 25ºC durante 1 h y 25 minutos y fueron añadidos de nuevo 2,40 g (60,0 mmoles) de hidruro de sodio (60% en aceite) y posteriormente 3,0 g (50,0 mmoles) de cloruro de cianógeno. La mezcla fue agitada a 25ºC de nuevo durante 1 h y 40 minutos antes de que fueran añadidos 2,40 g (60,0 mmoles) más de hidruro de sodio (60% en aceite) y 3,0 g (50,0 mmoles) de cloruro de cianógeno. Después de la adición de 2,40 g (60,0 mmoles) más de hidruro de sodio (60% en aceite), la mezcla de reacción fue vertida en una mezcla de hielo/agua (200 ml). El aparato fue lavado con 50 ml de agua y la mezcla fue agitada a 0ºC durante 1 h. El sólido resultante fue filtrado y fue lavado con 50 ml de agua. Después de secar en un alto vacío, fueron obtenidos 10,47 g del producto a granel en forma de un sólido beige. Fueron recristalizados 8,00 g de este sólido de nuevo en una mezcla de acetona/agua. Fueron obtenidos 5,50 g del producto en forma de un sólido beige palo, lo que correspondió a un rendimiento del 30,2% [concentración (CG) 80%].
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Ejemplo 17 9-(4-Fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metanosulfonil-N-metilamino)pirimidin-5-carboxilato de metilo
Ib, R^{1} = R^{2} = R^{3} = metilo, R^{4} = isopropilo, NaH, compuesto de la fórmula IVb formado in situ
Fueron introducidos 13,3 g (50,0 mmoles) de 2-[1-amino-1-(4-fluorofenil)metilen]-4-metil-3-oxopentanoato de metilo en 50,0 g (0,46 moles) de N-metilmetanosulfonamida. Fueron añadidos 12,0 g (0,30 moles) de hidruro de sodio (60% en aceite) a esta solución a 25ºC después del transcurso de 1 h y 45 minutos. Fue observada una gran formación de espuma. Para garantizar una mejor mezcla, fueron añadidos 30,0 g (0,275 moles) de N-metil-metanosulfonamida de nuevo durante la adición. Después de 30 minutos a 25ºC, fueron introducidos 15,0 g (0,25 moles) de gas cloruro de cianógeno en el transcurso de 50 minutos. La suspensión fue transferida a una autoclave y fue agitada a 60ºC durante 18,5 h. La mezcla de reacción fue vertida en una mezcla de hielo/agua (200 ml) y fue agitada a 0ºC durante 30 minutos. El sólido resultante fue filtrado y fue lavado con 50 ml de agua. Después de secar en un alto vacío, fueron obtenidos 18,71 g del producto a granel en forma de un sólido beige. Fueron cristalizados 10,0 g de este sólido de nuevo en una mezcla de acetona/agua. Fueron obtenidos 5,40 g de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metanosulfonil-N-metilamino) pirimidin-5-carboxilato de metilo en forma de un sólido incoloro. Rendimiento del 50,6%, [concentración 95,5% (CG)].
Ejemplo 18 4-(4-Fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metanosulfonil-N-metilamino)pirimidin-5-carboxilato de metilo
Ib, R^{1} = R^{2} = R^{3} = metilo, R^{4} = isopropilo, terc-pentóxido de sodio, compuesto de la fórmula IVb formado in situ
Fueron introducidos 13,3 g (50,0 mmoles) de 2-[1-amino-1-(4-fluorofenil)metilen]-4-metil-3-oxopentanoato de metilo en 50,0 g (0,46 moles) de N-metilmetanosulfonamida. Fueron añadidos 33,0 g (0,30 moles) de terc-pentóxido de sodio a esta solución a 25ºC después del transcurso de 20 minutos. Una suspensión amarillenta y espesa fue formada. Después de 30 minutos a 25ºC, fueron introducidos 15,0 g (0,25 mmoles) de gas cloruro de cianógeno después del transcurso de 25 minutos. La suspensión, que era ahora más fácilmente mezclable, fue transferida a una autoclave y fue agitada a 60ºC durante 17 h. La mezcla de reacción fue vertida en una mezcla de hielo/agua (200 ml) y fue agitada a 0ºC durante 30 minutos. El sólido resultante fue filtrado y fue lavado con 50 ml de agua. Después de secar en un alto vacío, fueron obtenidos 20,81 g del producto a granel en forma de un sólido beige que tenía una concentración aproximadamente del 68% (CG). Esto correspondió a un rendimiento del 74,1% de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metanosulfonil-N-metilamino)pirimidin-5-carboxilato de metilo.
Ejemplo 19 4-(4-Fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metanosulfonil-N-metilamino)pirimidin-5-carboxilato de metilo
Ib, R^{1} = R^{2} = R^{3} = metilo, R^{4} = isopropilo, TiCl_{4}, clorobenceno
Fueron introducidos 10,0 g (37,7 mmoles) de 2-[1-amino-1-(4-fluorofenil)metilen]-4-metil-3-oxopentanoato de metilo en 50 ml de clorobenceno junto con 10,17 g (75,4 mmoles) de N-ciano-N-metilmetanosulfonamida y la mezcla fue tratada a temperatura ambiente con 7,22 g (37,7 mmoles) de tetracloruro de titanio. La reacción progresó exotérmicamente. La suspensión coloreada naranja roja fue calentada a 110-120ºC y fue agitada durante 3,5 h. Entonces fue enfriada a temperatura ambiente y fue tratada con 30 ml de agua. La fase orgánica fue separada y la fase acuosa fue extraída con cloruro de metileno (30 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con 30 ml de agua y secadas con sulfato de magnesio. Después de la filtración y la concentración de la solución en un vacío por agua a presión y de secar al vacío, fueron obtenidos 11,48 g del producto a granel en forma de un sólido pegajoso. Rendimiento: 37,8% [concentración (HPLC) 47,3%].
Ejemplo 20 4-(4-Fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metanosulfonil-N-metilamino)pirimidin-5-carboxilato de metilo
Ib, R^{1} = R^{2} = R^{3} = metilo, R^{4} = isopropilo, TiCl_{4}, clorobenceno
Fueron introducidos 10,0 g (37,7 mmoles) de 2-[1-amino-1-(4-fluorofenil)metilen]-4-metil-3-oxopentanoato de metilo en 50 ml de clorobenceno junto con 10,17 g (75,4 mmoles) de N-ciano-N-metilmetanosulfonamida y la mezcla fue tratada a temperatura ambiente con 14,45 g (75,4 mmoles) de tetracloruro de titanio. La reacción progresó exotérmicamente. La suspensión coloreada naranja roja fue calentada a 110ºC y fue agitada durante 17,5 h. Entonces fue enfriada a temperatura ambiente y fue tratada con 30 ml de agua. La fase orgánica fue separada y la fase acuosa fue extraída con cloruro de metileno (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con 30 ml de agua y fueron secadas con sulfato de magnesio. Después de la filtración y de la concentración de la solución en un vacío por con agua a presión y de secar al vacío, fueron obtenidos 12,92 g del producto a granel en forma de un aceite pardusco. Rendimiento: 23,3% [concentración (HPLC) 25,9%].
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Ejemplo 21 4-(4-Fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metanosulfonil-N-metilamino)pirimidin-5-carboxilato de metilo
Ib, R^{1} = R^{2} = R^{3} = metilo, R^{4} = isopropilo, TiCl_{4}, tolueno
Fueron introducidos 10,0 g (37,7 mmoles) de 2-[1-amino-1-(4-fluorofenil)metilen]-4-metil-3-oxopentanoato de metilo en 50 ml de tolueno junto con 10,17 g (75,4 mmoles) de N-ciano-N-metilmetanosulfonamida y la mezcla fue tratada a temperatura ambiente con 3,61 g (18,9 mmoles) de tetracloruro de titanio. La reacción progresó exotérmicamente. La suspensión coloreada naranja roja fue calentada a 110ºC y fue agitada durante 4,5 h. Entonces fue enfriada a temperatura ambiente y fue tratada con 30 ml de agua. La fase orgánica fue separada y la fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (30 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con 30 ml de agua y fueron secadas con sulfato de magnesio. Después de la filtración y de la concentración de la solución en un vacío de agua a presión y de secar al vacío, fueron obtenidos 11,54 g del producto a granel en forma de un aceite pegajoso. Rendimiento: 13,5% [concentración (HPLC) 16,8%].
Ejemplo 22 4-(4-Fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metanosulfonil-N-metilamino)pirimidin-5-carboxilato de metilo
Ib, R^{1} = R^{2} = R^{3} = metilo, R^{4} = isopropilo, TiCl_{4}, clorobenceno
Fueron introducidos 10,0 g (37,7 mmoles) de 2-[1-amino-1-(4-fluorofenil)metilen]-4-metil-3-oxopentanoato de metilo en 50 ml de clorobenceno junto con 5,08 g (37,7 mmoles) de N-ciano-N-metilmetanosulfonamida y la mezcla fue tratada a temperatura ambiente con 7,22 g (37,7 mmoles) de tetracloruro de titanio. La reacción progresó exotérmicamente. La suspensión coloreada naranja roja fue calentada a 110-120ºC y fue agitada durante 5 h. Entonces fue enfriada a temperatura ambiente y fue tratada con 30 ml de agua. La fase orgánica fue separada y la fase acuosa fue extraída con cloruro de metileno (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con 30 ml de agua y fueron secadas con sulfato de magnesio. Después de la filtración y de la concentración de la solución en un vacío de agua a presión y de secar al vacío, fueron obtenidos 12,02 g del producto a granel en forma de un aceite pegajoso. Rendimiento: 15,0% [concentración (HPLC) 17,9%].
Ejemplo 23 3-Amino-2-[1-(4-fluorofenil)metanoil]-4-metil-pent-2-enoato de metilo
VI, R^{3} = R^{4} = metilo
Fueron disueltos 5,00 g de 4-fluorobenzoilacetato de metilo (24,2 mmoles, concentración 95%) y 1,69 g de isobutironitrilo (24,2 mmoles, concentración 98%) en 25 ml de tolueno y fueron tratados con 7,01 g de tetracloruro de estaño (26,6 mmoles, concentración > 99%) a temperatura ambiente después del transcurso de 10 minutos. Después de 3 h a temperatura ambiente, la mezcla fue calentada a 80ºC. Después de 11,5 h, la suspensión fue enfriada de nuevo a temperatura ambiente y fue tratada con 25 ml de agua. La mezcla fue diluida con 10 ml de acetato de etilo y las fases fueron separadas. La fase orgánica fue lavada dos veces con 10 ml de una solución de hidróxido de sodio 1 N y fue concentrada al vacío (40ºC/25 mbar [2500 Pa]) después de secar con sulfato de magnesio. Fueron obtenidos 6,18 g del producto a granel en forma de un aceite amarillo. Después de la cromatografía en gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo 1,5:1), fueron obtenidos 3,84 g de 3-amino-2-[1-(4-fluorofenil)metanoil]-4-metilpent-2-enoato de metilo en forma de un aceite. Rendimiento: 59,0%; concentración (HPLC): 98,6%.
GC-MS: M^{+} = 265.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta = 0,98 (d); 1,25 (d); 2,90 (sept); 3,34 (s); 3,47 (s); 3,52 (sept); 5,50 (s, ancho); 5,90 (s, ancho); 7,08 (m); 7,50 (dd); 7,85 (dd); 9,04 (s, ancho); 10,86 (s, ancho).
^{13}C NMR (CDCl_{3}, 100 MHz): \delta = 20,68 (q); 20,76 (q); 30,58 (d); 30,78 (d); 50,57 (q); 51,17 (q); 96,86 (s); 101,09 (s); 114,85 (d); 115,06 (d); 115,16 (d); 115,37 (d); 128,67 (d); 128,76 (d); 131,33 (d); 131,42 (d); 136,98 (s); 137,01 (s); 139,37 (s); 139,40 (s); 162,48 (s); 164,04 (s); 164,95 (s); 166,56 (s); 169,33 (s); 170,33 (s); 171,58 (s); 175,91 (s); 193,24 (s); 194,40 (s).
Ejemplo 24 3-Amino-2-[1-(4-fluorofenil)metanoil]-4-metil-pent-2-enoato de metilo
VI, R^{3} = R^{4} = metilo
Fueron disueltos 39,2 g de 4-fluorobenzoilacetato de metilo (0,20 mmoles) y 16,8 g de isobutironitrilo (0,24 moles, concentración > 99%) en 200 ml de tolueno y fueron tratados con 57,9 g de tetracloruro de estaño (0,22 mmoles, concentración > 99%) a temperatura ambiente después del transcurso de 10 minutos. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla fue calentada a 80ºC. Después de 8 h, la suspensión fue enfriada de nuevo a temperatura ambiente y fue tratada con 200 ml de agua. La mezcla fue diluida con 200 ml de acetato de etilo y las fases fueron separadas. La fase orgánica fue lavada dos veces con 40 ml de una solución de hidróxido de sodio 1 N y fue concentrada al vacío (40ºC/25 mbar [2500 Pa]) después de secar con sulfato de magnesio, fueron obtenidos 50,9 g del producto a granel en forma de un aceite amarillo. Después de la cromatografía de 12,0 g del producto a granel en gel de sílice (eluyente: hexano/isopropanol 90:10), fueron obtenidos 10,08 g de 3-amino-2-[1-(4-fluorofenil)metanoil]-4-metil-pent-2-enoato de metilo en forma de un aceite amarillento. Rendimiento: 86,3%; (concentración: > 99%).
Ejemplo 25 4-(4-Fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metanosulfonil-N-metilamino)pirimidin-5-carboxilato de metilo
Ib, R^{1} = R^{2} = R^{3} = metilo, R^{4} = isopropilo
Fueron introducidos 2,65 g (10,0 mmoles) de 3-amino-2-[1-(4-fluorofenil)metanoil]-4-metilpent-2-enoato de metilo en 5,52 g (50,0 mmoles) de N-metilmetanosulfonamida y 1,48 g (20,0 mmoles) de terc-butanol. Fueron añadidos 4,95 g (50,0 mmoles) de terc-butóxido de sodio a esta solución después del transcurso de 2 minutos entre 23 y 52ºC. Una suspensión amarillenta y espesa fue formada. Después de 1 h, fueron introducidos 2,00 g (32,5 mmoles) de gas cloruro de cianógeno a 25ºC después del transcurso de 20 minutos. La suspensión, que era ahora más fácilmente mezclable, fue agitada durante 18 h a 60ºC. La mezcla de reacción fue vertida en agua (20 ml). El sólido resultante fue filtrado y fue lavado con agua (2 x 5 ml). Después de secar en un alto vacío, fueron obtenidos 740 mg del producto a granel en forma de un sólido beige que tenía una concentración del 70,0% (HPLC). Esto correspondió a un rendimiento del 13,6% de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metanosulfonil-N-metilamino) pirimidin-5-carboxilato de metilo.
Ejemplo 26 4-(4-Fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metanosulfonil-N-metilamino)pirimidin-5-carboxilato de metilo
Ib, R^{1} = R^{2} = R^{3} = metilo, R^{4} = isopropilo
Fueron introducidos 2,50 g (9,42 mmoles) de 3-amino-2-[1-(4-fluorofenil)metanoil]-4-metilpent-2-enoato de metilo en 2,08 g (28,3 mmoles) de N-metilmetanosulfonamida y 3,49 g (47,1 mmoles) de terc-butanol junto con 3,79 g (28,3 mmoles) de N-ciano-N-metilmetanosulfonamida. Fueron añadidos 1,87 g (18,8 mmoles) de terc-butóxido de sodio a esta suspensión a temperatura ambiente después del transcurso de 15 minutos (exotérmico). Después de 4 h a 76ºC, la suspensión de la reacción fue vertida en 20 g de agua con hielo. La suspensión fue agitada en un baño de hielo, y el precipitado fue filtrado y fue lavado con agua (2 x 2,5 ml). Después de secar en un alto vacío, fueron obtenidos 1,61 g de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metanosulfonil-N-metilamino) pirimidin-5-carboxilato de metilo en forma de un sólido beige palo. Rendimiento: 9,8%; concentración (HPLC): 21,9%.
Ejemplo 27 4-(4-Fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metanosulfonil-N-metilamino)pirimidin-5-carboxilato de metilo
Ib, R^{1} = R^{2} = R^{3} = metilo, R^{4} = isopropilo, terc-butóxido de sodium, compuesto de la fórmula IVb formado in situ
Fueron introducidos 132,6 g (0,50 moles) de 2-[1-amino-1-(4-fluorofenil)metilen]-4-metil-3-oxopentanoato de metilo en 276,2 g (2,50 moles) de N-metilmetanosulfonamida y 74,1 g (1,00 moles) de terc-butanol. Fueron añadidos 243,7 g (2,50 moles) de terc-butóxido de sodio a esta suspensión a 30ºC en partes tal que la temperatura no sobrepasó 60ºC. Una suspensión amarillenta y espesa fue formada. Después de 20 minutos a 28ºC, la mezcla fue calentada a 50ºC y fueron introducidos 100,0 g (1,63 moles) de gas cloruro de cianógeno después del transcurso de 1 h. La suspensión, que era ahora más fácilmente mezclable, fue agitada a 60ºC durante 19,5 h. La mezcla de reacción fue vertida en agua (750 ml) y fue agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos. El sólido resultante fue filtrado y fue lavado con 2 x 250 ml de agua y 2 x 200 ml de metanol frío. Después de secar en un alto vacío, fueron obtenidos 119,1 g del producto a granel en forma de un sólido beige que tenía una concentración del 90,1% (HPLC). Esto correspondió a un rendimien-
to del 56,3% de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metanosulfonil-N-metilamino)pirimidin-5-carboxilato de metilo.
Ejemplo 28 4-(4-Fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metanosulfonil-N-metilamino)pirimidin-5-carboxilato de metilo
Ib, R^{1} = R^{2} = R^{3} = metilo, R^{4} = isopropilo, NaOtBu, MMSA, CMMSA
Fueron introducidos 2,97 g (11,2 mmoles) de 2-[1-amino-1-(4-fluorofenil)metilen]-4-metil-3-oxopentanoato de metilo en 2,45 g (22,4 mmoles) de N-metilmetanosulfonamida (MMSA) y 4,19 g (55,9 mmoles) de terc-butanol junto con 4,51 g (36,6 mmoles) de N-ciano-N-metilmetanosulfonamida (CMMSA). Fueron añadidos 2,22 g (22,4 mmoles) de terc-butóxido de sodio a esta suspensión a temperatura ambiente en partes. Una suspensión coloreada naranja fue obtenida. Fue calentada a 50ºC y fue agitada a 50ºC durante 19,9 h. La suspensión fue vertida en 20 g de agua con hielo, y el precipitado fue filtrado y fue lavado con agua (2 x 5 ml). Después de secar en un alto vacío, fueron obtenidos 2,91 g de 4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metanosulfonil-N-metil-amino)pirimidin-5-carboxilato de metilo en forma de un sólido beige palo que tenía una concentración del 76,4% (HPLC), lo que corresponde a un rendimiento del 52,1%.
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Claims (22)

1. El procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general:
12
en los que:
R
es hidrógeno o un grupo de fórmula -SO_{2}R^{1};
R^{1}
es C_{1-6}-alquilo;
R^{2}
es hidrogen o C_{1-6}-alquilo;
R^{3}
es C_{1-6}-alquilo;
R^{4}
es C_{1-6}-alquilo,
caracterizado porque, en una primera etapa, un compuesto de fórmula general:
13
en el que R^{3} y R^{4} tienen el significado antedicho, se hace reaccionar en presencia de un ácido de Lewis con 4-fluorobenzonitrilo para dar un compuesto de fórmula general:
14
en el que R^{3} y R^{4} tienen el significado antedicho, y en una segunda etapa el compuesto de fórmula III obtenido se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general:
15
en el que R y R^{2} tienen el significado antedicho, para dar el producto final de la fórmula I.
2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque ambos R y R^{2} son hidrógeno y R^{4} es un grupo isopropilo.
3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R^{3} es un grupo metilo.
4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque el ácido de Lewis empleado en la primera etapa es tetracloruro de estaño.
5. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque la primera etapa se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico.
6. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque la reacción en la primera etapa se lleva a cabo a una temperatura de -5 a 140ºC.
7. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizado porque la segunda etapa se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico, una mezcla de agua con un disolvente orgánico o en agua.
8. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 a 7, caracterizado porque la reacción en la segunda etapa se lleva a cabo a una temperatura de 10 a 120ºC.
9. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 a 8, caracterizado porque el intermedio de la fórmula IIIa se aísla.
10. Ésteres del ácido 2-[1-amino-1-(4-fluorofenil)metilen]-4-metil-3-oxopentanoico de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{3} es C_{1-6}-alquilo.
11. 2-[1-Amino-1-(4-fluorofenil)-metilen]-4-metil-3-oxopentanoato de metilo.
12. El procedimiento para la preparación de ésteres del ácido 4-(4-fluorofenil)-6-alquil-2-(N-alcanosulfonil-N-alquilamino)-pirimidin-5-carboxílico de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son idénticos o diferentes y son un grupo C_{1-6}-alquilo, caracterizado porque un éster del ácido 2-[1-amino-1-(4-fluorofenil)metilen]-9-alquil-3-oxo-alcanoico de fórmula general:
18
en el que R^{3} y R^{4} son un grupo C_{1-6}-alquilo, se hace reaccionar con una N-ciano-N-alquilalcanosulfonamida, opcionalmente aislada o preparada in situ, de fórmula general:
19
en la que R^{1} y R^{2} son un grupo C_{1-6}-alquilo, para dar el producto final de fórmula Ib.
13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico polar en presencia de una base.
14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura de -10 a 150ºC.
15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte en presencia de un ácido de Lewis.
16. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de tetracloruro de titanio.
17. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15 ó 16, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 20 a 150ºC.
18. N-Ciano-N-metilmetanosulfonamida.
19. El procedimiento para la preparación de N-ciano-N-metilmetanosulfonamida, caracterizado porque el haluro de cianógeno se hace reaccionar con N-metil-metanosulfonamida en presencia de una base.
20. El procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general:
20
en los que
R
es hidrógeno o un grupo de fórmula -SO_{2}R^{1};
R^{1}
es C_{1-6}-alquilo;
R^{2}
es hidrógeno o C_{1-6}-alquilo;
R^{3}
es C_{1-6}-alquilo;
R^{4}
es C_{1-6}-alquilo,
caracterizado porque un compuesto de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{3} y R^{4} tiene el significado mencionado anteriormente, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R y R^{2} tienen el significado antedicho.
21. El procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son idénticos o diferentes y son un grupo C_{1-6}-alquilo, caracterizado porque un compuesto de fórmula:
24
en el que R^{3} y R^{4} son C_{1-6}-alquilo se hace reaccionar en presencia de una base con un compuesto de fórmula:
25
en el que R^{1} y R^{2} son un grupo C_{1-6}-alquilo en un disolvente orgánico polar a una temperatura de -5 a 140ºC.
22. Los compuestos de fórmula:
26
en los que R^{3} y R^{4} son C_{1-6}-alquilo.
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