NO328103B1 - Fremgangsmate for fremstilling av 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-alkylpyrimidin-5-karboksylater og mellomprodukter derav - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-alkylpyrimidin-5-karboksylater og mellomprodukter derav Download PDF

Info

Publication number
NO328103B1
NO328103B1 NO20020163A NO20020163A NO328103B1 NO 328103 B1 NO328103 B1 NO 328103B1 NO 20020163 A NO20020163 A NO 20020163A NO 20020163 A NO20020163 A NO 20020163A NO 328103 B1 NO328103 B1 NO 328103B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
fluorophenyl
reaction
formula
mmol
Prior art date
Application number
NO20020163A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20020163L (no
NO20020163D0 (no
Inventor
Ulrich Veith
Original Assignee
Lonza Ag Lonza Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lonza Ag Lonza Ltd filed Critical Lonza Ag Lonza Ltd
Publication of NO20020163L publication Critical patent/NO20020163L/no
Publication of NO20020163D0 publication Critical patent/NO20020163D0/no
Publication of NO328103B1 publication Critical patent/NO328103B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Beskrivelse:
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel
hvori R, R2, R3 og R4 har betydningen nedenunder.
Forbindelser med formel I er viktige mellomprodukter for fremstilling av farmasøytisk aktive forbindelser, for eksempel av HMG-Co A reduktase-inhibitorer. Japansk patentpublikasjon JP- A 06 256318 og Watanabe. M. et al., Bioorg, Med Chem. 1997, Vol, 5, Nr. 2, 437- 444 beskriver fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I.
Fremgangsmåten beskrevet i JP-A 06 256318 har den ulempe at tre trinn kreves for å fremstille 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-pyrimidin-5-karboksylsyre.
En fremgangsmåte for fremstillingen av etyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-metansulfonyl-N-metylamino)pyrimidin-5-karboksylat har blitt beskrevet av Watanabe M. et al., Bioorg Med. Chem. 1997, Vol. 5, Nr. 2, 437- 444. I denne fremgangsmåten overføres i det første trinn p-fluorbenzaldehyd ved bruk av etyl isobutyrylacetat til en umettet ketoester, som deretter cyklokondenseres i det andre trinn med S-metylisotiourea-hydrogensulfat og deretter dehydratiseres i det tredje trinn og gir det tilsvarende pyrimidin. I det fjerde trinn oksyderes så dette ved bruk av m-klorperbenzosyre og gir det tilsvarende sulfonylpyrimidin, som deretter omsettes i det femte trinn med metylamin og påfølgende behandling med metansulfonylklorid gir etyl 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-metansulfonyl-N-metylamino)-pyrimidin-5-karboksylat.
Det er en ulempe ved denne fremgangsmåten på den ene side at mange reaksjonstrinn er nødvendig, og på den annen side at det ønskede produkt bare dannes i moderat utbytte.
Målet for oppfinnelsen var å tilveiebringe en økonomisk, industrielt gjennomførbar fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med formel I.
Målet nås ved den nye fremgangsmåten ifølge patentkrav 1.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles forbindelser med den generelle formel
hvori
R er hydrogen eller en gruppe med formel -S02R<1>,
R<1> er Ci.6alkyl;
R<2> er hydrogen eller Ci-6alkyl;
R<3> er Ci.6alkyl;
R<4> er Ci.6alkyl,
ved at i et første trinn omsettes en forbindelse med den generelle formel
hvori R3 og R<4> har betydningen ovenfor, i nærvær av en Lewis-syre med 4-fluorbenzonitril til en forbindelse med den generelle formel hvori R3 og R<4> har den ovennevnte betydning, og i et andre trinn omsettes forbindelsen med formel III som oppnås med en forbindelse med den generelle formel
hvori R og R<2> har ovennevnte betydning, og gir sluttproduktet med formel I.
"Ci.6alkyl" skal her og nedenunder bety lineære og forgrenede alkylgrupper med 1 - 6 karbonatomer, så som for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl og dens isomere og heksyl og dens isomere.
Forbindelsene med formel II kan fremstilles i henhold til Chem. Berichte 1958, 91, 759 eller er kommersielt tilgjengelige organiske syntetiske kjemikalier.
4-Fluorbenzonitril er et kommersielt tilgjengelig organisk syntetisk kjemikalium.
Lewis-syren som anvendes i det første trinn er gjerne en aprotisk Lewis-syre så som for eksempel tinn tetraklorid, titan tetraklorid eller aluminium tetraklorid. Tinn tetraklorid anvendes fortrinnsvis.
Det første trinn utføres greit i nærvær av et organisk løsningsmiddel. De organiske løsningsmidler som anvendes kan for eksempel være aromatiske hydrokarboner, klorerte aromatiske og alifatiske hydrokarboner. Aromatiske hydrokarboner som anvendes er fortrinnsvis toluen, benzen eller xylen. Det klorerte aromatiske hydrokarbon som anvendes er fortrinnsvis klorbenzen; det klorerte alifatiske hydrokarbon som anvendes er fortrinnsvis 1,2-dikloretan. Toluen og 1,2-dikloretan anvendes særlig foretrukket.
Omsetningen i det første trinn utføres hensiktsmessig ved en temperatur fra
-5 til 140°C, fordelaktig ved 60 til 100°C.
Etter en reaksjonstid på 30 minutter til 6 timer og etterfølgende hydrolyse, kan forbindelsene med formel III isoleres ved kjente metoder så som for eksempel ved ekstraksjon, eller kan anvendes direkte uten isolering for det andre trinn. Mellomproduktet (formel III) isoleres fortrinnsvis.
Forbindelser med formel III omfatter cis- og trans-isomerer.
I et andre trinn omsettes en forbindelse med formel III med en forbindelse med formel IV og gir sluttproduktet med formel I.
Oppfinnelsen omfatter på den ene side forbindelser med formel I, hvori R og R<2> er hydrogen. Disse forbindelser fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel III med cyanamid.
Omsetningen med cyanamid utføres hensiktsmessig i nærvær av et organisk løsningsmiddel, en blanding av vann med et organisk løsningsmiddel, eller i vann. Vann anvendes særlig foretrukket. Organiske løsningsmidler som anvendes er fordelaktig toluen eller etylacetat. Organiske løsninger anvendt som en blanding med vann er fortrinnsvis alkoholer så som for eksempel metanol, etere så som for eksempel dioksan eller aromatiske hydrokarboner så som for eksempel toluen eller A/,/\/-dimetylacetamid.
Omsetningen med cyanamid utføres hensiktsmessig ved en temperatur på 10 til 120°C, fordelaktig ved 40 til 100°C. pH er hensiktsmessig i området fra 3 til 9, med fordel i området fra 4 til 7. Etter en reaksjonstid på totalt 1 til 20 timer, oppnås forbindelsene med den generelle formel I, som kan opparbeides i henhold til kjente metoder.
I en spesiell utførelsesform fremstilles 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-5-karboksylsyre-estere med den generelle formel
hvori R3 har betydningen som er angitt i formel I, ved at i et første trinn omsettes et alkyl isobutyrylacetat med den generelle formel hvori R3 har den nevnte betydning, i nærvær av en Lewis-syre med 4-fluorbenzonitril og giren 2-[1-amino-1-(4-fluorfenyl)metylen]-4-metyl-3-oksopentansyre-ester med den generelle formel og i et andre trinn omsettes forbindelsen med den generelle formel Illa med cyanamid med formelen
hvor R og R<2> er hydrogen, og gir sluttproduktet med formel la.
Resten R<3> er fortrinnsvis metyl.
Forbindelsene med formel III er nye og også gjenstand for oppfinnelsen.
Oppfinnelsen omfatter på den annen side forbindelser med formel I hvori R er en gruppe med formelen -S02R1 og R<1> og R<2> er Ci-6alkyl. Disse 4-(4-fluorfenyl)-6-alkyl-2-(A/-alkansulfonyl-/V-alkylamino)pyrimidin-5-karboksylsyre-estere med den generelle formel
hvori R<1>, R<2>, R3 og R4 er like eller forskjellige og er en Ci-6alkylgruppe, kan fremstilles ved at 2-[1-amino-1-(4-fluorfenyl)metylen]-4-alkyl-3-okso-alkansyre-estere med den generelle formel hvori R3 og R<4> har den ovenfor nevnte betydning, omsettes med /V-cyano-A/- alkylalkansulfonamider, eventuelt isolert eller fremstilt in situ, med den generelle formel
hvori R<1> og R2 er en Ci-6alkylgruppe.
Omsetningen kan utføres enten i nærvær av en base eller i nærvær av en Lewis-syre.
Baser som kan anvendes er alkalimetallforbindelser så som for eksempel alkalimetallhydrider, alkalimetallkarbonater, alkalimetallkalkoksyder eller alkalimetallsilazaner. Alkalimetallkarbonater som kan anvendes er litium-, natrium- eller kalium karbonat. Det anvendte alkalimetallhydrid kan være kalium-, litium- eller natriumhydrid; natriumhydrid anvendes fortrinnsvis. Alkalimetall-alkoksydet som anvendes kan være natrium- eller kalium-tertpentoksyd eller natrium- eller kalium-tertbutoksyd, fortrinnsvis natrium-tertpentoksyd eller natrium-tertbutoksyd. Alkalimetall silazanet som anvendes kan være natrium-heksametyldisilazan eller kalium-heksametyldisilazan. Basen som anvendes er fortrinnsvis et alkalimetallhydrid eller et alkalimetallalkoksyd.
Reaksjonen utføres hensiktsmessig i nærvær av en base i et polart organisk løsningsmiddel. Det anvendte polare løsningsmiddel kan for eksempel være ty/V-dimetylacetamid, isopropanol, tert-butanol, toluen, dimetylformamid, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan eller blandinger av disse. /V-alkylalkansulfonamider så som for eksempel /V-metylmetansulfonamid er likeledes egnet som løsnings-midler. Omsetningen utføres fortrinnsvis i /V-alkylalkansulfonamid og tert-butanol.
Reaksjonen kan utføres i nærvær av en base ved en temperatur fra -10 til 150°C, fortrinnsvis fra 0 til 80°C.
Omsetningen av forbindelser med formel lllb med forbindelser med formel IVb i nærvær av en Lewis-syre utføres hensiktsmessig i et løsningsmiddel som er inert overfor Lewis-syren. Inerte løsningsmidler som kan anvendes er for eksempel aromatiske hydrokarboner og klorerte aromatiske og alifatiske hydrokarboner. Aromatiske hydrokarboner som anvendes er fortrinnsvis toluen eller xylen. De klorerte aromatiske hydrokarboner som anvendes er fortrinnsvis klorbenzen; klorerte alifatiske hydrokarboner som anvendes er fortrinnsvis diklormetan eller 1,2-dikloretan.
Omsetningen i nærvær av en Lewis-syre kan utføres ved en temperatur fra 20 til 150°C, fortrinnsvis fra 80 til 120°C.
Egnede Lewis-syrer er for eksempel TiCI4, TiBr4 eller SnCI4. Titantetraklorid er foretrukket.
Mengden av Lewis-syre er 0,1 til 2 molar ekvivalenter basert på forbindelsene med formel lllb.
Etter en reaksjonstid på 1 til 24 timer, kan sluttproduktene med den generelle form Ib isoleres ved kjente opparbeidingsmetoder.
I en foretrukket utførelsesform er det isolerte sluttproduktet med formel Ib etyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(A/-metansulfonyl-A/-metylamino)-pyrimidin-5-karboksylat (R<1> = R<2> = R<3> = metyl, R<4> = isopropyl).
Forbindelser med formel IVb fremstilles hensiktsmessig ved at en forbindelse med den generelle formel
hvori R<1> og R2 er Ci-6alkyl, omsettes med cyanogenhalogenid i nærvær av en base.
Egnede baser er basene som er beskrevet forut.
Cyanogenhalogenidet som anvendes kan være cyanogenfluorid, cyanogenklorid, cyanogenbromid eller cyanogenjodid. Cyanogenklorid eller cyanogenbromid anvendes fortrinnsvis.
Denne reaksjonen kan likeledes utføres i de polare løsningsmidler som er beskrevet forut. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i tetrahydrofuran.
Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved en temperatur fra -20 til 50°C, fortrinnsvis ved en temperatur fra -10 til +20°C.
Etter en reaksjonstid på % til 1 time, kan forbindelsene med formel IV som ennå ikke er beskrevet i litteraturen, så isoleres på en kjent måte for fagmannen på området.
Forbindelser med formel IVb kan fremstilles in situ, det vil si de dannes direkte fra de tilsvarende utgangsmaterialer under reaksjonen uten isolering. Imidlertid kan de også fremstilles og isoleres separat for så å anvende dem i reaksjonen.
Eksempler på forbindelser med formel IVb er: A/-cyano-A/-metylmetansulfonamid, A/-cyano-A/-etyl-metansulfonamid, A/-cyano-/V-propylmetansulfonamid, /V-cyano-AZ-butylmetansulfonamid, A/-cyano-A/-pentyl-metansulfonamid og A/-cyano-A/-heksylmetansulfonamid. A/-cyano-/V-metylmetansulfonamid er foretrukket.
Eksempler:
Eksempel 1
Metyl 2-[1 -amino-1 -(4-fluorfenyl)metylen]-4-metyl-3-oksopentanoat
Illa, R<3> = metyl, toluen, SnCI4
1,50 g metyl-isobutyrylacetat (10,0 mmol, konsentrasjon 96%) og 1,24 g 4-fluorbenzonitril (10 mmol, konsentrasjn 98%) ble oppløst i 10 ml toluen og behandlet med 2,63 g tinn-tetraklorid (10 mmol, konsentrasjon 99%) ved romtemperatur i løpet av 6 minutter. Etter 3 timer ved romtemperatur, ble blandingen oppvarmet til 80°C. Etter 2,5 timer, ble oppslemmingen igjen avkjølt til romtemperatur og behandlet med 10 ml vann. Den ble fortynnet med 5 ml etylacetat og fasene ble atskilt. Etter ekstraksjon av den vandige fasen med etylacetat (2x5 ml), ble de sammenslåtte organiske faser tørket over magnesiumsulfat. Etter inndamping i vakuum, oppnåddes 3,50 g rått produkt i form av et lyst gult, klebrig fast stoff. Det faste stoff ble oppløst i etylacetat og renset ved flashkromatografi (n-heksan/etylacetat 5:1 til 1:1). Etter inndamping i vakuum, oppnåddes 1,44 g metyl-2-[1-amino-1-(4-fluorfenyl)-metylen]-4-metyl-3-oksopentanoat.
Utbytte: 54,3% (konsentrasjon > 99%) i form av et fargeløst fast stoff. Smeltepunkt: 85,8 - 86,6°C.
Eksempel 2
Metyl 2-[1 -amino-1 -(4-fluorfenyl)metylen]-4-metyl-3-oksopentanoat
Illa, R3 = metyl, toluen, SnCI4.
22,53 g metyl-isobutyrylacetat (0,15 mol, konsentrasjon 96%) og 18,54 g 4-fluorbenzonitril (0,15 mol, konsentrasjon 98%) ble oppløst i 150 ml toluen og behandlet med 43,32 g tinn-tetraklorid (0,165 mol, konsentrasjon 99%) ved romtemperatur i løpet av 12 minutter. Etter en halv time ved romtemperatur, ble blandingen oppvarmet til 80°C. Etter 3 timer ble oppslemmingen avkjølt til romtemperatur og behandlet med 150 ml vann. Den ble fortynnet med 100 ml etylacetat, og fasene ble atskilt. Etter ekstraksjon av den vandige fasen med etylacetat (2 x 100 ml), ble de sammenslåtte organiske faser vasket med 100 ml mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og 100 ml 1N natriumhydroksydløsning og tørket over magnesiumsulfat. Etter inndamping i vakuum, oppnåddes 46,46 g rått produkt i form av et gulaktig fast stoff. Det faste stoffet ble oppløst i en blanding av 150 ml n-heksan og 5 ml toluen under tilbakeløp og filtrert varmt. Produktet utfeltes fra filtratet etter kjøling. Ved filtrering gjennom en fritte og vasking av filterkaken med 2 x 40 ml n-heksan, oppnåddes 32,42 g metyl-2-[1-amino-1-(4-fluorfenyl)metylen]-4-metyl-3-oksopentanoat i form av et spektroskopisk rent fast stoff.
Utbytte: 80,7% (konsentrasjon 99,0%)
Smeltepunkt: 84,0 - 84,9°C.
<1>H NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz): 8 = 0,98 (d, 6H); 3,06 (sept, 1H), 3,24 (s,3H)
7,27 (t, 2H), 7,35 (m, 2H), 8,38 (s, 1H)
10,59 (s, 1H).
<13>C NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 8 = 19,45 (q), 36,04 (d), 50,74 (q), 101,54 (s);
115,11 (sd); 115,33 (sd); 129,16 (dd);
129,25 (dd); 133,68 (sd); 161,46,54 (s);
163,91 (s); 165,59 (s); 169,71 (s); 201,10 (s)
Eksempel 3
Metyl 2-[1 -amino-1 -(4-fluorfenyl)metylen]-4-metyl-3-oksopentanoat
Illa, R<3> = metyl, toluen, SnCI4.
75,09 g metyl-isobutyrylacetat (0,50 mol, konsentrasjon 96%), og 61,80 g 4-fluorbenzonitril (0,50 mol, konsentrasjon 98%) ble innført i 500 ml toluen og behandlet med 144,7 g tinn-tetraklorid (0,55 mol, konsentrasjon 99%) ved romtemperatur i løpet av 16 minutter. Etter Vz time ved romtemperatur, ble den tykke suspensjonen oppvarmet til 80°C. Etter 3 timer ble 175 ml toluen avdestillert ved normalt trykk, og blandingen ble avkjølt til romtemperatur og behandlet med 450 ml mettet natriumkarbonat og 300 ml etylacetat. Den organiske fasen ble skilt fra, og den vandige fasen (etter fortynning med 300 ml vann), ble igjen ekstrahert med 300 ml etylacetat. Etter tørking av de sammenslåtte faser over natriumsulfat, ble løsningsmidlet fjernet i vakuum (40°C/25 mbar). 127,2 g råprodukt ble oppnådd i form av et svakt gult fast stoff, som ble oppløst i 160 ml n-heksan (svakt uklar løsning). Etter varm filtrering og etterfølgende avkjøling i et isbad, oppnåddes 99,8 g metyl-2-[1-amino-1-(4-fluorfenyl)-metylen]-4-metyl-3-oksopentanoat etter filtrering i form av et lyst gult fast stoff.
Utbytte: 74,5% (konsentrasjon 99,3%).
Smeltepunkt: 86,4 - 87,8°C.
Eksempel 4
Metyl 2-[1 -amino-1 -(4-f luorfenyl)metylen]-4-metyl-3-oksopentanoat
Illa, R<3>= metyl, 1,2-dikloretan, AICI3.
754 g metyl isobutyrylacetat (5,00 mmol, konsentrasjon 96%) og 618 mg 4-fluorbenzonitril (5,00 mmol, konsentrasjon 98%) ble innført i 5 ml 1,2-diklor-etan og behandlet med 673 mg aluminiumklorid (5,00 mol) ved romtemperatur. Etter 1 time ved romtemperatur, ble blandingen oppvarmet til 80°C. Etter 19 timer - blandingen inneholdt 13,9 områdeprosent av produkt i henhold til HPLC analyse - ble blandingen avkjølt til romtemperatur og behandlet med vann (5 ml). Den organiske fasen ble skilt fra, og den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (3x5 ml). Den sammenslåtte organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. 1,01 g råprodukt oppnåddes som inneholdt 3% (30 mg) metyl-2-[1-amino-1-(4-fluorfenyl)metylen]-4-metyl-3-oksopentanoat i henhold til
1H NMR spektrum.
Eksempel 5
Metyl-2-[1-amino-1-(4-fluorfenyl)metylen]-4-metyl-3-oksopentanoat
Illa, R<3>= metyl, toluen, SnCI4.
75,09 g metyl-isobutyrylacetat (0,50 mol, konsentrasjon 96%) og 61,8 g 4-fluorbenzonitril (0,50 mol, konsentrasjon 98%) ble oppløst i 500 ml toluen og behandlet med 144,72 g tinn-tetraklorid (0,55 mol, konsentrasjon 99%) ved romtemperatur i løpet av 15 minutter. Etter Vz time ved romtemperatur, ble blandingen oppvarmet til 80°C. Etter 3 timer ble suspensjonen avkjølt til 10°C og behandlet med 500 ml vann. Blandingen ble fortynnet med 100 ml dikloretan og fasene ble atskilt. Den organiske fasen ble vasket med 2 x 100 ml 1N natriumhydroksyd-løsning. Etter inndamping i vakuum, oppnåddes 125,5 råprodukt i form av et gulaktig, fast stoff. Det faste stoff ble oppløst i 160 ml n-heksan under tilbakeløp og varmfiltrert. Produktet utfeltes fra filtratet med kjøling. Ved filtrering gjennom en fritte og vasking av filterkaken med 130 ml n-heksan, oppnåddes 79,8 g metyl-2-[1-amino-1-(4-fluorfenyl)metylen]-4-metyl-3-oksopentanoat i form av et spektroskopisk rent, fast stoff.
Utbytte: 60,7 % (konsentrasjon 98,7%)
Smeltepunkt: 88,4 - 89,3°C.
Eksempel 6
Metyl-2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-5-karboksylat
la, R<3>= metyl, vann.
En suspensjon av 1,33 g metyl-2-[1 -amino-1 -(4-fluorfenyl)metylen]-4-metyl-3-oksopentanoat (5,00 mmol) i 4,20 g 50% sterk vandig cyanamidløsning (50,0 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter 17 timer ble den avkjølt til romtemperatur og behandlet med etylacetat (5 ml) og vann (5 ml). Det uoppløste faste stoff ble filtrert fra. Den organiske fasen ble skilt fra, og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (2x5 ml). De sammenslåtte organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Råproduktet (0,97 g) ble renset ved flashkromatografi på kiselgel (eluent: metylenklorid). 121,6 mg metyl-2-amino-4-
(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-5-karbokksylat oppnåddes i form av et fargeløst, fast stoff.
Utbytte: 8.4%.
Smeltepunkt: 146,2 - 147,0°C.
<1>H NMR (DMSO-d<6>), 400 MHz): 8 = 1,08 (d, 6H), 3,04 (sept, 1H), 3,57 (s 3H),
7,05 (s, bred, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,53 (m, 2H)
Eksempel 7
Metyl-2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-5-karboksylat
la, R<3>= metyl, A/,A/-dimetylacetamid
5,00 g metyl-2-[1 -amino-1 -(4-fluorfenyl)-metylen]-4-metyl-3-oksopentanoat (18,7 mmol) ble behandlet med 5 ml A/,A/-dimetylacetamid og 15,71 g av en 50% sterk vandig cyanamidløsning (187 mmol) og oppvarmet til tilbakeløp. Etter 5 timer ble løsningen helt i 50 ml vann. Blandingen ble avkjølt i et isbad, og den avsatte felling ble isolert ved hjelp av et vakuum-filter. Etter tørking oppnåddes 2,72 g råprodukt i form av et gulaktig fast stoff. Etter flashkromatografi (150 g kiselgel; eluent: heksan/etylacetat 3:2), ble 1,19 g metyl-2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-5-karboksylat isolert i form av et fargeløst fast stoff.
Utbytte: 22,0%
Smeltepunkt: 145- 146°C.
Eksempel 8
Af-cyano-AZ-metylmetansulfonamid
IVb, R<1> = R<2> = metyl
12,22 g (0,28 mol) natriumhydrid (55% i olje) ble to ganger oppslemmet i 100 ml n-heksan under nitrogen og befridd for oljen ved hjelp av en fritte. Det heksan-fuktige natriumhydrid ble tatt opp i 200 ml tetrahydrofuran og forsiktig behandlet ved 2°C med 22,98 g (0,20 mol) A/-metylmetansulfonamid (konsentrasjon 95%). Gassutvikling ble observert. Etter at tilsetningen var ferdig (25 min.), ble kjølebadet fjernet, og blandingen ble deretter omsatt ved romtemperatur i 3 timer og 40 min. inntil hydrogenutvikling ikke lenger observertes. Blandingen ble deretter igjen avkjølt ved bruk av et isbad, og 20,0 g (0,32 mol) cyanogenklorid (konsentrasjon 99%) ble forsiktig innført i løpet av 40
minutter (svakt eksoterm). Etter påfølgende omsetning ved 0 - 5°C i 45 minutter, ble reaksjonsblandingen helt i 200 ml isvann. Fasene ble atskilt, og den vandige fasen ble ekstrahert med 1 x 200 ml og to ganger 100 ml dietyleter. De organiske faser ble slått sammen og tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering og inndamping i vakuum oppnåddes 26,57 g råprodukt i form av en gulaktig to-fase olje, som delvis krystalliserte i kjøleskap. Etter destillasjon i vakuum (kokepunkt 90 - 95°C/0,01 mbar), oppnåddes 17,24 g /V-cyano-/V-metylmetansulfonamid i form av en fargeløs olje som krystalliserte i kjøleskap.
Utbytte: 61,7% [konsentrasjon: 96,0% (GC)]
Smeltepunkt: 29 - 30°C.
Eksempel 9
A/-Cyano-/V-metylmetansulfonamid
IVb, R<1> = R<2> = metyl
36,65 f (0,84 mol) natriumhydrid (55% i olje) ble oppslemmet tre ganger i 200 ml n-heksan under nitrogen og befridd for oljen ved hjelp av en fritte. Det heksanfuktige natriumhydrid ble tatt opp i 600 ml tetrahydrofuran og forsiktig behandlet ved 2°C med 68,94 g (0,60 mol) A/-metylmetansulfonamid (konsentrasjon 95%). Gassutvikling ble observert. Etter at tilsetningen var ferdig (45 min.), ble kjølebadet fjernet, og blandingen ble så omsatt ved romtemperatur i 4 timer og 25 minutter inntil hydrogenutvikling ikke lenger ble observert. Det ble så igjen avkjølt ved bruk av et isbad og 59,6 g (0,96 mol) cyanogenklorid (konsentrasjon 99%) ble forsiktig innført i løpet av 1 time og 45 minutter (svakt eksoterm). Etter påfølgende reaksjon ved 0 - 5°C i 20 minutter, ble reaksjonsblandingen helt i 600 ml isvann. Fasene ble atskilt, den vandige fasen ble ekstrahert med 2 x 500 ml dietyleter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering og inndamping i vakuum, oppnåddes 99,22 g råprodukt som krystalliserte ved 15°C. Etter filtrering, ble 70,56 g råprodukt isolert i form av et klebrig, fargeløst fast stoff. Etter destillasjon i vakuum (kokepunkt 90 - 95°C/0,01 mbar), oppnåddes 57,4 g /V-cyano-/V-metyl-metansulfonamid i form av en fargeløs olje som krystalliserte i kjøleskap.
Utbytte: 71,3% [konsentrasjon: > 99% (GC)]
Smeltepunkt: 29,0 - 30,0°C.
<1>H NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz): 8 = 3,28 (s, 3H), 3,48 (s, 3H).
<13>C NMR (DMSO-d<6>, 100 MHz): 8 = 35,46 (q), 37,74 (q), 109,35 (s).
Eksempel 10
AM?yano-M-metylmetansulfonamid
IVb, R<1> = R<2> = metyl
36,7 g (0,84 mol) natriumhydrid (55% i olje) ble oppslemmet tre ganger i 200 ml n-heksan under nitrogen og befridd for olje ved hjelp av en fritte. Det heksanfuktige natriumhydrid ble tatt opp i 600 ml tetrahydrofuran og forsiktig behandlet ved 2°C med 68,94 g (0,60 mol) A/-metylmetansulfonamid
(konsentrasjon 95%). Gassutvikling ble observert. Etter at tilsetningen var ferdig, (30 min.), ble kjølebadet fjernet og løsningen derpå omsatt ved romtemperatur i 4 timer inntil hydrogenutvikling ikke lenger ble observert. Det ble derpå avkjølt igjen ved bruk av et isbad, og 59,6 g (0,96 mol) cyanogenklorid (konsentrasjon 99%) ble forsiktig innført i løpet av 2 timer (svakt eksoterm). Etter påfølgende reaksjon ved 0 - 5°C i 20 minutter, ble reaksjonsblandingen helt i 600 ml isvann. Etter tilsetning av 500 ml dietyleter, ble fasene atskilt, og den vandige fasen ble ekstrahert med 500 ml dietyleter. De sammenslåtte organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering og inndamping i vakuum, oppnåddes 99,22 g råprodukt som krystalliserte ved 15°C. Etter filtrering ble 86,5 g rått produkt isolert i form av et klebrig, fargeløst, fast stoff. Etter destillasjon i vakuum (kokepunkt 91 - 93°C/0,1 mbar), oppnåddes 72,9 g A/-cyano-A/-metylmetansulfonamid i form av en fargeløs olje som krystalliserte i kjøleskap.
Utbytte: 90,6% [konsentrasjon > 99% (GC)].
Eksempel 11
Metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(/V-metansulfonyl-A/-metylamino)-pyrimidin-5-karboksylat
Ib, R1 = R<2>=R<3>= metyl, R<4>= isopropyl, NaH
2,66 g (10,0 mmol) metyl-2-[1 -amino-1 -(4-fluorfenyl)metylen]-4-metyl-3-oksopentanoat ble innført i 12 g /V-/V-dimetylacetamid sammen med 2,70 g (20,0
mmol) A/-cyano-A/-metylmetansulfonamid. 440 mg (11,0 mmol) natriumhydrid (60% i olje) ble satt til denne løsningen ved romtemperatur i løpet av 2 timer. En orange-rød, klar løsning ble oppnådd. Etter 6 timer ved romtemperatur ble reaksjonsløsningen helt in 25 ml vann. Suspensjonen ble rørt i et isbad i 30 minutter, og fellingen ble filtrert fra og vasket med vann (2x10 ml). Etter tørking i høyvakuum, oppnåddes 1,11 g (29,1%) metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(/V-metansulfonyl-A/-metylamino)pyrimidin-5-karboksylat i form av et lys beige fast stoff. Produktet inneholdt fortsatt spor av metyl-2-[1 -amino-1 -(4-fluorfenyl)metylen]-4-metyl-3-oksopentanoat.
<1>H NMR (DMSO-d<6>, 400 MHz): 8 1,15 (d, 6H), 3,17 (sept, 1H), 3,50 (s, 3H),
3,58 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 7,39 (m, 2H),
7,69 (m, 2H).
Eksempel 12
Metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(Af-metansulfonyl-A/-metylamino)-pyrimidin-5-karboksylat
Ib, R<1>=R<2>=R<3> = metyl, R<4>= isopropyl, natrium-tertpentoksyd
2,66 g (10,0 mmol) metyl-2-[1-amino-1-(4-fluorfenyl)metylen]-4-metyl-3-oksopentanoat ble innført i 7 g /V-/V-dimetylacetamid sammen med 2,70 g (20,0 mmol) A/-cyano-/V-metylmetansulfonamid. 1,21 g (11,0 mmol) natriumtert-pentoksyd i 5 g dimetylacetamid ble satt til denne løsningen ved romtemperatur i løpet av 3 timer. En orange-rød, klar løsning oppnåddes. Etter 2,5 timer ved romtemperatur, ble reaksjonsløsningen helt i 25 ml vann. Suspensjonen ble rørt i et isbad i 30 minutter, og fellingen ble filtrert fra og vasket med vann (10 ml). Etter tørking i høyvakuum, oppnåddes 1,65 g råprodukt i form av et lys beige fast stoff som inneholdt 676,5 mg metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(/V-metansulfonyl-/\/- metylamino)-pyrimidin-5-karboksylat.
Utbytte: 17.7%.
Eksempel 13
Metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(Af-metansulfonyl-A/-
metylamino)pyrimidin-5-karboksylat
Ib, R<1> = R2 = R3 = metyl, R<4> = isopropyl, NaH.
10,0 g (37,7 mmol) methyl-2-[1 -amino-1 -(4-fluorfenyl)metylen]-4-metyl-3-oksopentanoat ble innført i 45 ml /V,/V-dimetylacetamid sammen med 15,2 g (113 mmol) A/-cyano-A/-metylmetansulfonamid. 3,50 g (88,7 mmol) natriumhydrid (60% i olje) ble satt til denne løsningen ved romtemperatur. En orange-rød viskøs løsning oppnåddes. Reaksjonsløsningen ble helt i 120 ml vann og rørt i et isbad i 30 minutter. Fellingen ble filtrert fra og vasket med vann (10 ml). Etter tørking i høyvakuum oppnåddes 4,60 g rått produkt i form av et lys beige fast stoff. I henhold til 1H NMR spektrum, inneholdt det faste stoff en 84 :16 produkt/utgangsmateriale-blanding, som svarte til et utbytte på 27% metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(A/-metansulfonyl-A/-metylamino)pyrimidin-5-karboksylat.
Eksempel 14
Metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(A/-metansulfonyl-W-metylamino)-pyrimidin-5-karboksylat.
Ib, R<1> = R2 = R<3> = metyl, R<4> = isopropyl, NaH, forbindelse med formel IVb dannet in situ.
2,65 g (10,0 mmol) metyl-2-[1 -amino-1 -(4-fluorfenyl)metylen]-4-metyl-3-oksopentanoat ble innført i 5 g N- N- dimetylacetamid sammen med 2,30 g (20,0 mmol) /V-metylmetansulfonamid. 470 mg (20,0 mmol) natriumhydrid (60% i olje) ble satt til denne løsningen ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble behandlet med 2,40 g (40,0 mmol) cyanogenklorid ved romtemperatur. Etter 20 timer ble blandingen helt i 40 ml vann, og den gulaktige suspensjonen ble avkjølt i et isbad. Den avsatte felling ble filtrert fra og vasket med 20 ml vann. Etter tørking i vakuum, oppnåddes 2,22 g råprodukt i form av et lys beige, fast stoff som iifølge <1>H NMR spektrum inneholdt en 70 : 30 utgangsmateriale/produktblanding, som svarer til et utbytte på 22% metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(A/- metansulfonyl-A/-metylamino)pyrimidin-5-karboksylat.
Eksempel 15
Metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(A/-metansulfonyl-Af-metylamino)-pyrimidin-5-karboksylat
Ib, R<1> = R<2> = R<3> = metyl, R<4> = isopropyl, NaH, forbindelse med formel IVb dannet in situ.
13,3 g (50,0 mmol) metyl-2-[1-amino-1-(4-fluorfenyl)metylen]-4-metyl-3-oksopentanoat ble innført i 25 g A/,A/-dimetylacetamid sammen med 10,9 g (100,0 mmol) /V-metylmetansulfonamid. 3,60 g (90,0 mmol) natriumhydrid (60% i olje) ble satt til denne løsningen ved 25°C. Kraftig skumming ble observert. Etter 15 minutter ved 25°C, ble 6,0 g (100,0 mmol) cyanogenkloridgass innført i løpet av 20 minutter. En orangefarget suspensjon ble dannet. Denne ble rørt ved 25°C i
2 timer, og 2,40 g (60,0 mmol) natriumhydrid (60% i olje) og derpå 6,0 g (100,0 mmol) cyanogenklorid ble igjen tilsatt. Blandingen ble rørt ved 25°C igjen i 1 time før ytterligere 3,60 g (90,0 mmol) natriumhydrid (60% i olje) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble helt i en is/vann-blanding (200 ml) og rørt ved 0°C i 1 time. Det resulterende faste stoff ble filtrert fra og vasket med 100 ml vann. Etter tørking i høyvakuum, oppnåddes 14,62 g råprodukt i form av et beige fast stoff. 8,22 g av dette faste stoff ble omkrystallisert i en aceton/vann-blanding. 4,24 g produkt ble oppnådd i i form av et lys beige, fast stoff, som tilsvarer et utbytte på 29%
[konsentrasjon (GC) 72%].
Eksempel 16
Metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(Af-metansulfonyl-Af-metylamino)-pyrimidin-5-karboksylat
Ib, R<1>= R2 = R<3>= metyl, R<4>= isopropyl, NaH, forbindelse med formel IVb dannet in situ.
13,3 g (50,0 mmol) metyl-2-[1 -amino-1 -(4-fluorfenyl)metylen]-4-metyl-3-oksopentanoat ble innført i 25 g A/,A/-dimetylacetamid sammen med 10,9 g (100,0 mmol) A/-metylmetansulfonamid. 3,60 g (90,0 mmol) natriumhydrid (60% i olje) ble satt til denne løsningen ved 25°C. Kraftig skumming ble observert. Etter 25 minutter ved 25°C, ble 6,0 g (100.0 mmol) cyanogenklorid innført i løpet av 12 minutter. Derunder steg temperaturen midlertidig til 32°C. En orangefarget suspensjon ble dannet. Blandingen ble rørt ved 25°C i 1 time og 25 minutter og 2,40 g (60,0 mmol) natriumhydrid (60% i olje) og deretter 3,0 g (50,0 mmol) cyanogenklorid ble igjen tilsatt. Blandingen ble rørt ved 25°C igjen i 1 time og 40
minutter før ytterligere 2,40 g (60,0 mmol) natriumhydrid (60% i olje) og 3,0 g (50,0 mmol) cyanogenklorid ble tilsatt. Etter tilsetning av ytterligere 2,40 g (60,0 mmol) natriumhydrid (60% i olje), ble reaksjonsblandingen helt i en is/vann-blanding (200 ml). Apparatet ble vasket med 50 ml vann, og blandingen ble rørt ved 0°C i 1 time. Det resulterende faste stoff ble filtrert fra og vasket med 50 ml vann. Etter tørking i høyvakuum, ble 10,47 g råprodukt oppnådd i form av et beige fast stoff. 8,00 g av dette faste stoff ble omkrystallisert i en aceton/vann-blanding. 5,50 g produkt ble oppnådd i form av et lys beige, fast stoff som tilsvarte et utbytte på 30,2% [konsentrasjon (GC) 80%].
Eksempel 17
Metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(Af-metansulfonyl-/V-metylamino)-pyrimidin-5-karboksylat
Ib, R<1>= R2 = R<3>= metyl, R<4> = isoproppyl, NaH, forbindelse med formel IVb dannet in situ.
13,3 g (50,0 mmol) metyl-2-[1-amino-1-(4-fluorfenyl)metylen]-4-metyl-3-oksopentanoat ble innført i 50,0 g (0,46 g mol) /V-metyl-metansulfonamid. 12,0 g (0,30 mol) natriumhydrid (60% i olje) ble satt til denne løsningen ved 25°C i løpet av 1 time og 45 min. Kraftig skumming ble observert. For å garantere bedre rørbarhet, ble 30,0 g (0,275 mol) A/-metyl-metansulfonamid tilsatt igjen under røringen. Etter 30 minutter ved 25°C ble 15,0 g (0,25 mol) cyanogenkloridgass innført i løpet av 50 minutter. Suspensjonen ble overført til en autoklav og rørt ved 60°C i 18,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en is/vann-blanding (200 ml) og rørt ved 0°C i 30 minutter. Det resulterende faste stoff ble filtrert fra og vasket med 50 ml vann. Etter tørking i høyvakuum oppnåddes 18,71 g rått produkt i form av et beige fast stoff. 10,0 g av dette faste stoff ble omkrystallisert i en aceton/vann-blanding. 5,40 g metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(A/-metan-sulfonyl-A/-metylamino)pyrimidin-5-karboksylat ble oppnådd i form av et fargeløst fast stoff.
Utbytte på 50,6% [konsentrasjon 95,5% (GC)].
Eksempel 18
Metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(A^-metansulfonyl-A/-metylamino)-pyrimidin-5-karboksylat
Ib, R1 = R<2>=R<3>= metyl, R<4> = isopropyl, natrium-tertpentoksyd, forbindelse med formel IVb dannet in situ.
13,3 g (50,0 mmol) metyl-2-[1 -amino-1 -(4-fluorfenyl)metylen]-4-metyl-3-oksopentanoat ble innført i 50,0 g (0,46 mol) /V-metylmetansulfonamid. 33,0 g (0,30 mol) natriumtert-pentoksyd ble satt til denne løsningen ved 25°C i løpet av 20 minutter. En gulaktig, tykk oppslemming ble dannet. Etter 30 minutter ved 25°C, ble 150 g (0,25 mmol) cyanogenkloridgass innført i løpet av 25 minutter. Suspensjonen som nå var lettere rørbar, ble overført til en autoklav og rørt ved 60°C i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en is/vann-blanding (200 ml) og rørt ved 0°C i 30 minutter. Det resulterende faste stoff ble filtrert fra og vasket med 50 ml vann. Etter tørking i høyvakuum, ble 20,81 g råprodukt oppnådd i form av et beige fast stoff med en konsentrasjon på ca. 68% (GC). Dette tilsvarer et utbytte på 74,1% metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(/V-metansulfonyl-/V-metylamino)pyrimidin-5-karboksylat.
Eksempel 19
Metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(Af-metansulfonyl-Af-metylamino)-pyrimidin-5-karboksylat
Ib, R<1>=R2 =R<3>= metyl, R<4> = isopropyl, TiCI4, klorbenzen.
10,0 g (37,7 mmol) metyl-2-[1 -amino-1 -(4-fluorfenyl)metylen]-4-metyl-3-oksopentanoat ble innført i 50 ml klorbenzen sammen med 10,17 g (75,4 mmol) /V/-cyano-A/-metylmetan-sulfonamid, og blandingen ble behandlet ved romtemperatur med 7,22 g (37,7 mmol) titantetraklorid. Reaksjonen forløp eksotermt. Den rød-orange fargede suspensjonen ble oppvarmet til 110 til 120°C og rørt i 3,5 timer. Den ble deretter avkjølt til romtemperatur og behandlet med 30 ml vann. Den organiske fasen ble skilt fra, og den vandige fasen ble ekstrahert med metylenklorid (30 ml). De sammenslåtte organiske faser ble vasket med 30 ml vann og tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering og inndampning av løsningen i vannstrålevakuum og tørking i vakuum, oppnåddes 11,48 g råprodukt i form av et klebrig, fast stoff.
Utbytte: 37,8% [Konsentrasjon (HPLC) 47,3%].
Eksempel 20
Metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(A/-metansulfonyl-A/-metylamino)-pyrimidin-5-karboksylat
Ib, R<1> = R<2> = R<3> = metyl, R<4> = isopropyl, TiCI4, klorbenzen
10,0 g (37,7 mmol) metyl-2-[1-amino-1-(4-fluorfenyl)metylen]-4-metyl-3-oksopentanoat ble innført i 50 ml klorbenzen sammen med 10,17 g (75,4 mmol) A/-cyano-A/-metylmetansulfonamid, og blandingen ble behandlet ved romtemperatur med 14,45 g (75,4 mmol) titan-tetraklorid. Reaksjonen forløp eksoterm. Den rød-orange fargede oppslemming ble oppvarmet til 110°C og rørt i 17,5 timer. Den ble deretter avkjølt til romtemperatur og behandlet med 30 ml
vann. Den organiske fasen ble skilt fra, og den vandige fasen ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 30 ml). De sammenslåtte organiske faser ble vasket med 30 ml vann og tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering og inndamping av løsningen i vannstrålevakuum og tørking i vakuum, oppnåddes 12,92 g rått produkt i form av en brunaktig olje.
Utbytte: 23,3% [konsentrasjon (HPLC) 25,9%].
Eksempel 21
Metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(A/-metansulfonyl-Af-metylamino)-pyrimidin-5-karboksylat
Ib, R<1>=R<2>=R<3>= metyl, R<4> = isopropyl, TiCI4, toluene.
10,0 g (37,7 mmol) metyl-2-[1-amino-1-(4-fluorfenyl)metylen]-4-metyl-3-oksopentanoat ble innført i 50 ml toluen sammen med 10,17 g (75,4 mmol) A/-cyano-A/-metylmetansulfonamid, og blandingen ble behandlet ved romtemperatur med 3,61 g (18,9 mmol) titan-tetraklorid. Reaksjonen forløp eksoterm. Den rød-orange fargede oppslemmingen ble oppvarmet til 110°C og rørt i 4,5 timer. Den ble deretter avkjølt til romtemperatur og behandlet med 30 ml vann. Den organiske fasen ble skilt fra, og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (30 ml). De sammenslåtte organiske faser ble vasket med 30 ml vann og tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering og inndamping av løsningen med
vannstrålevakuum og tørking i vakuum, oppnåddes 11,54 g rått produkt i form av en klebrig olje.
Utbytte: 13,5% [Konsentrasjon (HPLC) 16,8%].
Eksempel 22
Metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(Af-metansulfonyl-Af-metylamino)-pyrimidin-5-karboksylat
Ib, R<1>=R<2>=R<3>= metyl, R<4>= isopropyl, TiCI4, klorbenzen
10,0 g (37,7 mmol) metyl-2-[1-amino-1-(4-fluorfenyl)metylen]-4-metyl-3-oksopentanoat ble innført I 50 ml klorbenzen sammen med 5,08 g (37,7 mmol) /V-cyano-/V-metylmetansulfonamid, og blandingen ble behandlet ved romtemperatur med 7,22 g (37,7 mmol) titan tetraklorid. Reaksjonen forløp eksotem. Den rød-orange fargede oppslemmingen ble oppvarmet til 110 til 120°C og rørt i 5 timer. Den ble deretter kjølt til romtemperatur og behandlet med 30 ml
vann. Den organiske fasen ble skilt fra, og den vandige fasen ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 30 ml). De sammenslåtte organiske faser ble vasket med 30 ml vann og tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering og inndamping av løsningen i vannstrålevakuum og tørking i vakuum, oppnåddes 12,02 g rått produkt i form av en klebrig olje.
Utbytte: 15,0% [Konsentrasjon (HPLC) 17,9%].
Eksempel 23
Metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(A^metansulfonyl-A/-metylamino)-pyrimidin-5-karboksylat
Ib, R<1>= R2 = R3 = metyl, R<4>= isopropyl, natrium-tert-butoksyd, forbindelse med formel IVb dannet in situ.
132,6 g (0,50 mol) metyl-2-[1-amino-1-(4-fluorfenyl)metylen]-4-metyl-3-oksopentanoat ble innført i 276,2 g (2,50 mol) /V-metylmetansulfonamid og 74,1 g (1,00 mol) tert-butanol. 243,7 g (2,50 mol) natrium-tert-butoksyd ble satt til denne suspensjonen ved 30°C i porsjoner, slik at temperaturen ikke steg over 60°C. En gulaktig, tykk suspensjon ble dannet. Etter 20 minutter ved 28°C, ble blandingen oppvarmet til 50°C, og 100,0 g (1,63 mol) cyanogenkloridgass ble innført i løpet av 1 time. Suspensjonen som nå var lettere å røre, ble rørt ved 60°C i 19,5 timer.
Reaksjonsblandingen ble helt i vann (750 ml) og rørt ved romtemperatur i 15 minutter. Det resulterende faste stoff ble felt fra og vasket med 2 x 250 ml vann og 2 x 200 kald metanol. Etter tørking i høyvakuum, oppnåddes 119,1 g råprodukt i form av et beige fast stoff med en konsentrasjon på 90,1% (HPLC): Dette tilsvarer et utbytte på 56,3% metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(/V-metansulfonyl-A/-metylamino)pyrimidin-5-karboksylat.
Eksempel 24
Metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(A/-metansulfonyl)-A^-metylamino)-pyrimidin-5-karboksylat
Ib, R<1>= R2 = R<3> = metyl, R<4> = isopropyl, NaOtBu, MMSA, CMMSA
2,97 g (11,2 mmol) metyl-2-[1-amino-1-(4-fluorfenyl)metylen]-4-metyl-3-oksopentanoat ble innført i 2,45 g (22,4 mmol) /V-metylmetansulfonamid (MMSA) og 4,19 g (55,9 mol) tert-butanol sammen med 4,51 g (36,6 mmol) /V-cyano-/V-metylmetansulfonamid (CMMSA). 2,22 g (22,4 mmol) natrium-tert-butoksyd ble satt til denne suspensjon ved romtemperatur i porsjoner. En orange-farget suspensjon ble oppnådd. Denne ble oppvarmet til 50°C og rørt ved 50°C i 19,9 timer. Suspensjonen ble helt på 20 g isvann, og fellingen ble filtrert fra og vasket med vann (2x5 ml). Etter tørking i høyvakuum, oppnåddes 2,91 g metyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(A/-metansulfonyl-/V-metylamino)pyrimidin-5-karboksylat i form av et lyst beige fast stoff med konsentrasjon på 76,4% (HPLC), som tilsvarer et utbytte på 52,1%.

Claims (17)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel hvori R er hydrogen eller en gruppe med formelen -S02R1; R<1> er Ci-6alkyl; R<2> er hydrogen eller Ci-6alkyl; R<3> er Ci-6alkyl; R<4> er Ci-6alkyl, karakterisert ved at i et første trinn omsettes en forbindelse med den generelle formel hvori R3 og R4 har den ovenfor nevnte betydning, i nærvær av en Lewis-syre med 4-fluorbenzonitril, hvilket gir en forbindelse med den generelle formel hvori R<3> og R<4> har ovennevnte betydning, og i et andre trinn omsettes den oppnådde forbindelsen med formelen III med en forbindelse med den generelle formel hvori R og R<2> har den ovenfor nevnte betydning, hvilket gir sluttproduktet med formel I.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 karakterisert ved at R og R2 begge er hydrogen og R4 er en isopropylgruppe.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R3 er en metylgruppe.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved at den anvendte Lewis-syre i det første trinn er tinn-tetraklorid.
5. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 2-4, karakterisert ved at det første trinn utføres i nærvær av et organisk løsningsmiddel.
6. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 2-5, karakterisert ved at reaksjonen i det første trinn utføres ved en temperatur fra -5 til 140°C.
7. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 2-6, karakterisert ved at det andre trinn utføres i nærvær av et organisk løsningsmiddel, en blanding av vann med et organisk løsningsmiddel eller i vann.
8. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 2-7, karakterisert ved at reaksjonen i det andre trinn utføres ved en temperatur fra 10 til 120°C.
9. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 2-8, karakterisert ved at mellomproduktet med formel Illa isoleres.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 karakterisert ved at R er -SO2R1 og R2 er Ci-6alkyl.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at reaksjonen utføres i et polart løsningsmiddel i nærvær av en base.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 10 eller 11, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved en temperatur fra -10 til 150°C.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at reaksjonen utføres i et inert løsningsmiddel i nærvær av en Lewis-syre.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at reaksjonen utføres i nærvær av titan-tetraklorid.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 13 eller 14, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved en temperatur fra 20 til 150°C.
16 2-[1 -amino-1 -(4-f luorfenyl)metylen]-4-metyl-3-oksopentansyre-estere med den generelle formel hvori R3 er Ci-6-alkyl.
17. Metyl-2-[1 -amino-1 -(4-fluorfenyl)-metylen]-4-metyl-3-oksopentanoat.
NO20020163A 1999-07-13 2002-01-11 Fremgangsmate for fremstilling av 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-alkylpyrimidin-5-karboksylater og mellomprodukter derav NO328103B1 (no)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99113711 1999-07-13
EP99120417 1999-10-14
US18546500P 2000-02-28 2000-02-28
US18537100P 2000-02-28 2000-02-28
EP00106303 2000-03-23
PCT/EP2000/006099 WO2001004100A1 (en) 1999-07-13 2000-06-30 Process for preparing 2-amino-4-(4-fluorphenyl)-6-alkylpyrimidine-5-carboxylate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20020163L NO20020163L (no) 2002-01-11
NO20020163D0 NO20020163D0 (no) 2002-01-11
NO328103B1 true NO328103B1 (no) 2009-12-07

Family

ID=27513029

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20020163A NO328103B1 (no) 1999-07-13 2002-01-11 Fremgangsmate for fremstilling av 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-alkylpyrimidin-5-karboksylater og mellomprodukter derav
NO20092393A NO334937B1 (no) 1999-07-13 2009-06-23 Fremgangsmåte for fremstilling av N-cyano-N-alkylalkansulfonamider og 4-fenylpyrimidiner samt slike forbindelser

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20092393A NO334937B1 (no) 1999-07-13 2009-06-23 Fremgangsmåte for fremstilling av N-cyano-N-alkylalkansulfonamider og 4-fenylpyrimidiner samt slike forbindelser

Country Status (17)

Country Link
US (3) US6579984B1 (no)
EP (1) EP1194414B1 (no)
JP (1) JP4649813B2 (no)
KR (1) KR100649927B1 (no)
CN (1) CN1164577C (no)
AT (1) ATE307120T1 (no)
AU (1) AU6266600A (no)
CA (1) CA2378782C (no)
CZ (1) CZ304307B6 (no)
DE (1) DE60023296T2 (no)
ES (1) ES2251392T3 (no)
HK (1) HK1046682B (no)
HU (1) HU228303B1 (no)
NO (2) NO328103B1 (no)
PL (1) PL211797B1 (no)
SK (1) SK285993B6 (no)
WO (1) WO2001004100A1 (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0003305D0 (en) * 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
EP1417180B1 (en) * 2001-07-13 2006-12-27 AstraZeneca UK Limited Preparation of aminopyrimidine compounds
GB0218781D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
AU2003288443B2 (en) 2002-12-16 2007-10-25 Astrazeneka Uk Limited Process for the preparation of pyrimidine compounds
GB0428328D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
EP2423195A1 (en) 2010-07-26 2012-02-29 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of statins or pharmaceutically acceptable salts thereof
US8609717B2 (en) 2010-08-18 2013-12-17 Samumed, Llc β- and γ-diketones and γ-hydroxyketones as WNT/β-catenin signaling pathway activators
ES2709824T3 (es) 2013-02-22 2019-04-17 Samumed Llc Gamma-dicetonas como activadores de la ruta de señalización Wnt/beta-catenina
CN103910644B (zh) * 2014-04-21 2015-06-24 广西师范大学 β-烯胺酮酯类化合物及其合成方法和应用
RU2727039C2 (ru) 2014-08-20 2020-07-17 СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи Гамма-дикетоны для лечения и профилактики старения кожи и морщин
CN110483341A (zh) * 2019-07-23 2019-11-22 上海药明康德新药开发有限公司 一种1-氰基-n-甲基甲磺酰胺的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4013706A (en) * 1973-11-14 1977-03-22 Sucreries Du Soissonnais Et Compagnie Sucriere Derivatives of substituted urea, acyl ureas, and sulphonyl ureas, and a process for producing the same
DE3717815A1 (de) 1987-05-27 1988-12-15 Bayer Ag Fungizide mittel auf basis von substituierten cyanamiden
JP2648897B2 (ja) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
JP3197971B2 (ja) * 1993-03-01 2001-08-13 塩野義製薬株式会社 ５−カルボアルコキシピリミジン誘導体の合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001004100A1 (en) 2001-01-18
NO20020163L (no) 2002-01-11
CA2378782C (en) 2009-11-10
HUP0202006A2 (hu) 2002-12-28
US6984757B2 (en) 2006-01-10
JP2003504359A (ja) 2003-02-04
DE60023296T2 (de) 2006-07-20
KR100649927B1 (ko) 2006-11-27
NO334937B1 (no) 2014-07-21
AU6266600A (en) 2001-01-30
ATE307120T1 (de) 2005-11-15
US6710178B2 (en) 2004-03-23
US20030199695A1 (en) 2003-10-23
DE60023296D1 (de) 2006-03-02
CZ200261A3 (cs) 2002-05-15
PL211797B1 (pl) 2012-06-29
HU228303B1 (hu) 2013-03-28
KR20020012007A (ko) 2002-02-09
EP1194414A1 (en) 2002-04-10
HK1046682A1 (en) 2003-01-24
SK285993B6 (sk) 2008-01-07
EP1194414B1 (en) 2005-10-19
CA2378782A1 (en) 2001-01-18
SK222002A3 (en) 2002-06-04
US6579984B1 (en) 2003-06-17
CN1370151A (zh) 2002-09-18
NO20020163D0 (no) 2002-01-11
NO20092393L (no) 2002-01-11
CN1164577C (zh) 2004-09-01
CZ304307B6 (cs) 2014-02-26
US20040181065A1 (en) 2004-09-16
HK1046682B (zh) 2005-04-08
JP4649813B2 (ja) 2011-03-16
PL353058A1 (en) 2003-10-06
HUP0202006A3 (en) 2003-02-28
ES2251392T3 (es) 2006-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO334937B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av N-cyano-N-alkylalkansulfonamider og 4-fenylpyrimidiner samt slike forbindelser
CA2646795A1 (en) Process for the preparation of bosentan
KR20170029656A (ko) 피리미딘 술파미드 유도체의 제조 방법
WO2010038124A1 (en) An improved process for preparing pyrimidine propenaldehyde
JP2023027091A (ja) アミノピリミジン誘導体を調製するための改善されたプロセス
EP0483204B1 (en) Process for preparing 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidine
KR100535450B1 (ko) 피리미딘유도체의제조방법
WO2008059519A2 (en) A process for the preparation of intermediates of rosuvastatin
US6187926B1 (en) Process for producing quinolone derivatives
US5266697A (en) Process for the production of 2-substituted 4,6-dialkoxypyrimidines
HU219231B (en) N-5-protected 2,5-diamino-4,6-dichloro-pyrimidine derivatives , process for producing them and intermediates
JP6375374B2 (ja) ピリミジン中間体の製造方法
KR20140065036A (ko) 고순도 보센탄의 개선된 제조방법
WO2017093903A1 (en) An improved process for the preparation of macitentan
JPH11147879A (ja) 非対称４，６−ビス（アリールオキシ）ピリミジン化合物の改良された製造方法
EP0515464B1 (en) Process for preparing uracil derivatives
WO2011121598A1 (en) Crystalline 7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonyl-methyl-amino)-pyrimidin-5-yl]-3(r)-hydroxy-5-oxo-hept-6-enoic acid methyl ester and process thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees