CZ304307B6 - Způsob výroby 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-alkyl-pyrimidin-5-karboxylátu - Google Patents

Způsob výroby 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-alkyl-pyrimidin-5-karboxylátu Download PDF

Info

Publication number
CZ304307B6
CZ304307B6 CZ2002-61A CZ200261A CZ304307B6 CZ 304307 B6 CZ304307 B6 CZ 304307B6 CZ 200261 A CZ200261 A CZ 200261A CZ 304307 B6 CZ304307 B6 CZ 304307B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
fluorophenyl
process according
compound
reaction
Prior art date
Application number
CZ2002-61A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ200261A3 (cs
Inventor
Ulrich Veith
Original Assignee
Lonza Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lonza Ag filed Critical Lonza Ag
Publication of CZ200261A3 publication Critical patent/CZ200261A3/cs
Publication of CZ304307B6 publication Critical patent/CZ304307B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce -SO.sub.2.n.R.sup.1.n., R.sup.1.n. znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R.sup.2.n. znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R.sup.3.n. znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R.sup.4.n. znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že v prvním stupni se sloučenina obecného vzorce II, v němž R.sup.3.n. a R.sup.4.n. znamenají, jak shora uvedeno, nechá zreagovat v přítomnosti Lewisovy kyseliny se 4-fluorbezonitrilem, takže se získá sloučenina obecného vzorce III, v němž R.sup.3.n. a R.sup.4.n. znamenají, jak shora uvedeno, a ve druhém stupni se získaná sloučenina obecného vzorce III nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R.sup..n.a R.sup.2 .n..sup.znamenají.n., jak shora uvedeno, takže se získá konečný produkt obecného vzorce I.

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká nového způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I
F
,4 (I) v němž R, R2, R3 a R4 znamenají jak níže uvedeno.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny obecného vzorce I jsou důležité meziprodukty pro přípravu farmaceuticky aktivních sloučenin, například inhibitorů HMG-Co A reduktas. Japonský patentový spis A 06 256318 a Watanbe M. a spol.: Bioorg. Med. Chem. 1997, 5(2), 437 až 444 popisují způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I.
Způsob popsaný v japonském patentovém spisu A 06 256318 má nevýhodu v tom, že pro získání 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-pyrimidin-5-karboxylové kyseliny jsou potřebné tři stupně.
Způsob výroby ethylesteru 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-{N-methansulfonyl-N-methylamino)primidin-5-karboxylové kyseliny byl popsán Watanabem M. a spol.: Bioorg. Med. Chem. 1997, 5(2), 437 až 444. V tomto způsobu se v prvním stupni 4-fluorbenzaldehyd převádí použitím ethylesteru isobutyryloctové kyseliny na nenasycený ketoester, který se pak cyklokondenzuje v druhém stupni s hydrogensíranem methylisothiomočoviny a následně se ve třetím stupni dehydratuje, takže se získá odpovídající pyrimidin. Ve čtvrtém stupni se pak tato sloučenina oxiduje použitím 3-chlorperbenzoové kyseliny, čímž se získá odpovídající sulfonylpyrimidin, který se pak v pátém stupni nechá zreagovat s methylaminem, načež se zpracuje s methansulfonylchloridem, takže se získá ethylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)primidin-5-karboxylové kyseliny.
Nevýhodou tohoto způsobuje najedné straně to, že je nutno mnoho reakčních stupňů, a na druhé straně to, že žádaný produkt se tvoří pouze v mírném výtěžku.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu bylo vyrobit dostupný, ekonomický, průmyslově proveditelný způsob výroby sloučenin obecného vzorce I.
Tento předmět je dosažen novým způsobem podle patentového nároku 1.
Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I
v němž
R znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce-SC^R1,
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, vyrábějí tak, že v prvním stupni se sloučenina obecného vzorce II
v němž R3 a R4 znamenají, jak shora uvedeno, nechá zreagovat v přítomnosti Lewisovy kyseliny se 4-fluorbenzonitrilem, takže se získá sloučenina obecného vzorce III
v němž R3 a R4 znamenají, jak shora uvedeno, a ve druhém stupni se získaná sloučenina obecného vzorce III nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce IV nct r (iv), v němž R a R2 znamenají, jak shora uvedeno, takže se získá konečný produkt obecného vzorce I.
-2CZ 304307 B6 „Alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku“ je zde a níže chápána tak, že znamená lineární a větvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, Zerc-butylová, isobutylová a seA-butylová skupina, pentylová skupina a její izomery a hexylová skupina a její izomery.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou vyrábět podle Chem. Berichte 1958, 91, 75, nebojsou komerčně dostupnými organickými syntetickými chemikáliemi. 4-fluorbenzonitril je komerčně dostupnou organickou syntetickou chemikálií.
Lewisova kyselina používaná v prvním stupni znamená vhodnou aprotickou Lewisovu kyselinu, jako je například chlorid cíničitý, chlorid titaničitý nebo chlorid hlinitý. S výhodou se používá chlorid cíničitý.
První stupeň se vhodně provádí v přítomnosti organického rozpouštědla. Použitým organickým rozpouštědlem mohou být například aromatické uhlovodíky a chlorované aromatické a alifatické uhlovodíky. Používanými aromatickými uhlovodíky jsou s výhodou toluen, benzen nebo xylen. Používaným chlorovaným aromatickým uhlovodíkem je s výhodou chlorbenzen; používaným chlorovaným alifatickým uhlovodíkem je s výhodou 1,2-dichlorethan. Zvláště výhodně se používají toluen a 1,2-dichlorethan.
Reakce v prvním stupni se vhodně provádí za teploty od -5 do 140 °C, s výhodou při 60 až 100 °C.
Po reakční době 30 minut až 6 hodin a následné hydrolýze se sloučeniny obecného vzorce III mohou izolovat známými způsoby, jako je například extrakce, nebo se mohou používat přímo, bez další izolace, ve druhém stupni. Meziprodukt obecného vzorce III se s výhodou izoluje.
Mezi sloučeniny obecného vzorce III patří cis a trans izomery.
Ve druhém stupni se sloučenina obecného vzorce III nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce VI. Získá se tak konečný produkt obecného vzorce I.
Na jedné straně tento vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, v němž R a R2 znamenají atom vodíku. Tyto sloučeniny se vyrábějí reakcí sloučenin obecného vzorce III s kyanamidem.
Reakce s kyanamidem se vhodně provádí v přítomnosti organického rozpouštědla, ve směsi vody s organickým rozpouštědlem nebo ve vodě. Zvláště výhodně se používá voda. Používaná organická rozpouštědla s výhodou znamenají toluen nebo ethylacetát. Používaná organická rozpouštědla jako směs s vodou s výhodou znamenají alkoholy, jako je například methanol, ethery, jako je například dioxan, nebo aromatické uhlovodíky, jako je například toluen nebo N,N-dimethylacetamid.
Reakce s kyanamidem, se vhodně provádí za teploty 10 až 120 °C, s výhodou při 40 až 100 °C. Vhodné pH je v rozmezí od 3 do 9, s výhodou v rozmezí od 4 do 7. Po reakční době celkem 1 až 20 hodin se získají sloučeniny obecného vzorce I, které se mohou zpracovat podle známých způsobů.
Ve zvláštním provedení se estery 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidm-5-karboxylové kyseliny obecného vzorce la
-3 CZ 304307 B6 (la),
v němž R3 znamená, jak uvedeno v obecném vzorci I, vyrábí tak, že se v prvním stupni alkylisobutyrylacetát obecného vzorce Ila
(Ha), v němž R3 znamená, jak shora uvedeno, nechá zreagovat v přítomnosti Lewisovy kyseliny se 4-fluorbenzonitrilem, takže se získá ester 2-[l-amino-l-(4-fluorfenyl)methylen]^l-methyl-3oxopentanové kyseliny obecného vzorce lila
(lila), a ve druhém stupni se sloučenina obecného vzorce lila nechá zreagovat s kyanamidem obecného 10 vzorce IVa
NC
(IVa), v němž R a R2 znamenají atom vodíku, takže se získá konečný produkt obecného vzorce la.
Skupina R3 s výhodou znamená methylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou nové a jsou také předmětem tohoto vynálezu.
Dále tento vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu obecného vzorce -SO2R1 a R1 a R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Tyto estery
4-(4-fluorfenyl)-6-alkyl-2-(N-alkansulfonyl-N-alkylamino)pyrimidin_5-karboxylové kyseliny obecného vzorce lb
-4CZ 304307 B6
v němž R1, R2, R3 a R4 jsou identické nebo různé a znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, se mohou vyrábět tak, že se estery 2-[l-amino-l-(4-fluorfenyl)methylen]-4-alkyl-3oxoalkanové kyseliny obecného vzorce Illb
(Hlb), v němž R3 a R4 znamenají jak shora uvedeno, nechají zreagovat s N-kyan-N-alkylalkansulfonamidy, popřípadě se izolují nebo se připraví in sítu, obecného vzorce IVb
R2
NC‘ (IVb), němž R1 a R2 znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Reakce se může provádět buď v přítomnosti báze, nebo v přítomnosti Lewisovy kyseliny.
Báze, která se mohou používat, znamenají sloučeniny alkalických kovů, jako jsou například hydridy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, alkoxidy alkalických kovů nebo silazany alkalických kovů. Uhličitany alkalických kovů, které se mohou používat, jsou uhličitan lithný, sodný nebo draselný. Používaný hydrid alkalického kovu může znamenat hydrid draselný, lithný nebo sodný; s výhodou se používá hydrid sodný. Používaný alkoxid alkalického kovu může znamenat Zerc-pentoxid sodný nebo draselný nebo fórc-butoxid sodný nebo draselný, s výhodou Zerc-pentoxid sodný nebo Zerc-butoxid sodný. Používaný silazan alkalického kovu může znamenat hexamethyldisilazan sodný nebo hexamethyldisilazan draselný. Používaná báze s výhodou znamená hydrid alkalického kovu nebo alkoxid alkalického kovu.
Reakce se vhodně provádí v přítomnosti báze v polárním organickém rozpouštědle. Používané polární rozpouštědlo může znamenat například Ν,Ν-dimethylacetamid, isopropanol, Zerc-butanol, toluen, dimethylformamid, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan nebo jejich směsi. Jako rozpouštědla jsou podobně vhodné N-alkylalkansulfonamidv, jako je například N-methylmethansulfonamid. Reakce se s výhodou provádí v N-alkylalkansulfonamidu a Zerc-butanolu.
Reakce se může provádět v přítomnosti báze za teploty v rozmezí od -10 do 150 °C, s výhodou od 0 do 80 °C.
-5 CZ 304307 B6
Reakce sloučenin obecného vzorce Illb se sloučeninami obecného vzorce IVb v přítomnosti Lewisovy kyseliny se vhodně provádí v takovém rozpouštědle, které je inertní vůči Lewisově kyselině. Inertní rozpouštědla, která se mohou používat, jsou například aromatické uhlovodíky a chlorované aromatické a alifatické uhlovodíky. Používanými aromatickými uhlovodíky jsou s výhodou toluen nebo xylen. Používaným chlorovaným aromatickým uhlovodíkem je s výhodou chlorbenzen; používanými chlorovanými alifatickými uhlovodíky jsou s výhodou dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan.
Reakce v přítomnosti Lewisovy kyseliny se může provádět za teploty v rozmezí od 20 do 150 °C, ío s výhodou od 80 do 120 °C.
Vhodnými Lewisovy kyselinami jsou například TiCl4, TiBq nebo SnCfy Výhodný je chlorid titaničitý.
Množství Lewisovy kyseliny je 0,1 až 2 molární ekvivalenty vztaženo na sloučeninu obecného vzorce Illb.
Po reakční době 1 až 24 hodin se konečné produkty obecného vzorce lb mohou izolovat známými způsoby zpracování.
Ve výhodném provedení je konečným izolovaným produktem obecného vzorce lb ethylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-inethansulfonyl-N-methylamino)-pyrimidin-5-karboxylově kyseliny (R1 = R2 = R3 = methylová skupina, R4= isopropylová skupina).
Sloučeniny obecného vzorce IVb, se vhodně připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce V
R2 (V), v němž R1 a R2 znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nechá zreagovat s halogenkyanem v přítomnosti báze.
Vhodné báze znamenají báze, které byly shora popsány.
Používaný halogenkyan může znamenat fluorkyan, chlorkyan, bromkyan nebo jodkyan. S výhodou se používá chlorkyan nebo bromkyan.
Tato reakce se také může provádět v polárních organických rozpouštědlech, která jsou shora popsána. Reakce se s výhodou provádí v tetrahydrofuranu.
Reakce se vhodně provádí za teploty v rozmezí od -20 do 50 °C, s výhodou za teploty od -10 do +20 °C.
Po reakční době % až 1 hodiny se pak sloučeniny obecného vzorce IVb, které ještě nebyly popsány v literatuře, mohou izolovat způsobem známým zručnému odborníkovi z oblasti techniky.
Tyto sloučeniny obecného vzorce IVb jsou také předmětem tohoto vynálezu.
-6CZ 304307 B6
Sloučeniny obecného vzorce IVb se mohou vyrábět in šitu, tj. vyrábějí se přímo z odpovídajících výchozích materiálů během reakce bez izolace. Mohou se však také vyrábět a izolovat odděleně, aby se potom použily pro reakci.
Příklady sloučenin obecného vzorce IVb jsou: N-kyan-N-methylmethansulfonamid, N-kyanN-ethylmethansulfonamid, N-kyan-N-propylmethansulfonamid, N-kyan-N-butylmethansulfonamid, N-kyan-N-pentylmethansulfonamid a N-kyan-N-hexylmethansulfonamid. Výhodný je N-kyan-N-methylmethansulfonamid.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrábět také tak, že se sloučenina obecného vzorce VI
(VI), v němž R3 a R4 znamenají, jak uvedeno v nároku 1, nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce IV.
Reakce se provádí analogicky jako reakce sloučenin obecného vzorce III se sloučeninami obecného vzorce IV, s výhodou v přítomnosti báze v polárním organickém rozpouštědle za teploty od -10 do 150 °C.
Vhodné báze a rozpouštědla odpovídají bázím a rozpouštědlům, jejichž seznam je uveden pod reakcí sloučenin obecného vzorce III se sloučeninami obecného vzorce IV.
Ve výhodném provedení se sloučeniny obecného vzorce lb vyrábějí tak, že se sloučenina obecného vzorce VI nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce IVb v polárním organickém rozpouštědle za teploty od 0 do 80 °C v přítomnosti báze.
Sloučeniny obecného vzorce VI se mohou vyrábět reakcí alkylnitrilů s 1 až 6 atomy uhlíku s alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)-4-fluorbenzoylacetátem v přítomnosti Lewisovy kyseliny. Výhodnou je sloučenina obecného vzorce VI, v němž R3 znamená methylovou skupinu a R4 znamená isopropylovou skupinu. Lewisova kyselina s výhodou znamená chlorid cíničitý. Reakce se vhodně provádí v polárním rozpouštědle. Vhodná rozpouštědla odpovídají těm rozpouštědlům, která jsou uvedena pod shora uvedenou reakcí sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III. Reakce v prvním stupni se vhodně provádí za teploty od -5 do 140 °C, s výhodou při 60 až 100 °C.
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou nové a jsou také předmětem tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Methylester 2-[l-amino-l-(4-fluorfenyI)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny (sloučenina obecného vzorce lila, v němž R3 znamená methylovou skupinu; toluen, SnCU)
1,50 g methylesteru isobutyryloctové kyseliny (10,0 mmol, koncentrace 96%) a 1,24 g 4-fluorbenzonitrilu (10 mmol, koncentrace 98 %) se rozpustí v 10 ml toluenu a nechá se
-7CZ 304307 B6 zreagovat během 6 minut za teploty místnosti s 2,63 g chloridu cíničitého (10 mmol, koncentrace 99 %). Po 3 hodinách za teploty místnosti se směs zahřeje na 80 °C. Po 2,5 hodiny se suspenze opět ochladí na teplotu místnosti a nechá se zreagovat s 10 ml vody. Zředí se 5 ml ethylacetátu a fáze se oddělí. Po extrakci vodné fáze ethylacetátem (2x5 ml) se spojené organické fáze vysuší nad síranem hořečnatým. Po zahuštění ve vakuu se získá 3,50 g surového produktu ve formě světlé žluté lepivé pevné látky. Tato pevná látka se rozpustí v ethylacetátu a vyčistí se nízkotlakou chromatografií (hexan/ethylacetát v poměru 5:1 až 1:1). Po zahuštění ve vakuu se získá 1,44 g methylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny. Výtěžek 54,3 % (koncentrace vyšší než 99 %) ve formě bezbarvé pevné látky. Teplota tání 85,8 až 86,6 °C.
Příklad 2
Methylester 2—[1 -amino-l-(4-fluorfenyl)methylen]^l-methyl-3-oxopentanové kyseliny (sloučenina obecného vzorce lila, v němž R3 znamená methylovou skupinu; toluen, SnCl4)
22,53 g methylesteru isobutyryloctové kyseliny (0,15 mmol, koncentrace 96%) a 18,54 g 4-fluorbenzonitrilu (0,15 mmol, koncentrace 98 %) se rozpustí v 150 ml toluenu a nechá se zreagovat během 12 minut za teploty místnosti s 43,32 g chloridu cíničitého (0,165 mol, koncentrace 99 %). Po půl hodině za teploty místnosti se směs zahřeje na 80 °C. Po 3 hodinách se suspenze ochladí na teplotu místnosti a nechá se zreagovat se 150 ml vody. Zředí se 100 ml ethylacetátu a fáze se oddělí. Po extrakci vodné fáze ethylacetátem (2x100 ml) se spojené organické fáze promyjí 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml IN roztoku hydroxidu sodného a vysuší se nad síranem hořečnatým. Po zahuštění ve vakuu se získá 46,46 g surového produktu ve formě žlutavé pevné látky. Tato pevná látka se rozpustí ve směsi 50 ml hexanu a 5 ml toluenu za varu pod zpětným chladičem a za horka se zfíltruje. Produkt se po ochlazení filtrátu vysráží. Zfiltrováním fritou a promytím filtračního koláče 2x40 ml hexanu se získá 32,42 g methylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny ve formě spektroskopicky čisté látky. Výtěžek 80,7 % (koncentrace 99,0 %). Teplota tání 84,0 až 84,9 °C. 'H NMR spektrum (DMSO-d6, 400 MHz, δ): 0,98 (d, 6 H), 3,06 (septet, 1 H), 3,24 (s, 3 H), 7,27 (t, 2 H), 7,35 (m, 2 H), 8,38 (s, 1 H), 10,59 (s, 1 H). 13C NMR spektrum (DMSO-d6, 100 MHz, δ): 19,45 (q), 36,04 (d), 50,74 (q), 101,54 (s), 115,11 (sd), 115,33 (sd), 129,16 (dd), 129,25 (dd), 133,68 (sd), 161,46 (s), 163,91 (s), 165,59 (s), 169,71 (s), 201,10 (s).
Příklad 3
Methylester 2-[ l-amino- l-(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyI-3-oxopentanové kyseliny (sloučenina obecného vzorce lila, v němž R3 znamená methylovou skupinu; toluen, SnCl4)
75,09 g methylesteru isobutyryloctové kyseliny (0,50 mmol, koncentrace 98 %) se přidá do 500 toluenu a nechá se zreagovat během 16 minut za teploty místnosti se 144,7 g chloridu cíničitého (0,55 mol, koncentrace 99 %). Po půl hodině za teploty místnosti se hustá suspenze zahřeje na 80 °C. Po 3 hodinách se za normálního tlaku oddestiluje 175 ml toluenu a směs se ochladí na teplotu místnosti a nechá se zreagovat se 450 ml nasyceného uhličitanu sodného a 300 ml ethylacetátu. Organická fáze se oddělí a vodná fáze (po zředění 300 ml vody) se opět extrahuje 300 ml ethylacetátu. Po vysušení spojených organických fází nad síranem hořečnatým se rozpouštědlo ve vakuu (40 °C/2,5 Pa) odstraní. Získá se 127,2 g surového produktu ve formě nepatrně žlutavé pevné látky, která se rozpustí ve 160 ml hexanu (nepatrně zakalený roztok). Po zfiltrování za horka, následujícím ochlazení v ledové lázni a po odfiltrování se získá 99,8 g methylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluorfényl)methylen]-4--methyl-3-oxopentanové kyseliny ve formě světlé žluté pevné látky. Výtěžek 74,5 % (koncentrace 99,3 %). Teplota tání 86,4 až 87,8 °C.
-8CZ 304307 B6
Příklad 4
Methylester 2-[l-amino-l-{4-fIuorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny (sloučenina obecného vzorce lila, v němž R3 znamená methylovou skupinu; 1,2-dichlorethan, AlClj)
754 mg methylesteru isobutyryloctové kyseliny (5,00 mmol, koncentrace 96%) a 618 mg 4-fluorbenzonitrilu (5,00 mmol, koncentrace 98 %) se přidá do 5 ml 1,2-dichlorethanu a nechá se reagovat za teploty místnosti se 673 mg chloridu hlinitého. Po jedné hodině za teploty místnosti se směs zahřeje na 80 °C. Po 19 hodinách směs obsahovala 13,9 plošných procent produktu podle analýzy HPLC - směs byla ochlazena na teplotu místnosti a nechala se zreagovat s vodou (5 ml). Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (3x5 ml). Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 1,01 g surového produktu, který podle ’H NMR spektra obsahoval 3 % (30 mg) methylesteru 2-[l-amino-l-(4fiuorfenyl)methylen]N-methyl-3-oxopcntanové kyseliny.
Příklad 5
Methylester 2-[l-amino-l-(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny (sloučenina obecného vzorce lila, v němž R3 znamená methylovou skupinu; toluen, SnCl4)
75,09 g methylesteru isobutyryloctové kyseliny (0,50 mmol, koncentrace 96%) a 61,8 g 4-fluorbenzonitrilu (0,50 mmol, koncentrace 98 %) se rozpustí v 500 ml toluenu a nechá se zreagovat během 15 minut za teploty místnosti se 144,72 g chloridu cíničitého (0,55 mol, koncentrace 99 %). Po půl hodině za teploty místnosti se směs zahřeje na 80 °C. Po 3 hodinách se suspenze ochladí na 10 °C a nechá zreagovat s 500 vody. Směs se zředí 100 ml dichlorethanu a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje 2x100 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Po zahuštění ve vakuu se získá 125,5 g surového produktu ve formě žlutavé pevné látky. Tato pevná látka se rozpustí ve 160 ml hexanu za varu pod zpětným chladičem a za horka se zfiltruje. Produkt se z filtrátu po ochlazení vysráží. Zfiltrováním fritou a promytím filtračního koláče 130 ml hexanu se získá 79,8 g methylesteru 2-[ l-amino-l-(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny ve formě spektroskopicky čisté pevné látky. Výtěžek 60,7 % (koncentrace 98,7 %). Teplota tání 88,4 až 89,3 °C.
Příklad 6
Methylester 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrÍmidin-5-karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce Ia, v němž R3 znamená methylovou skupinu; voda)
Suspenze 1,33 g methylesteru 2-[l-amino-l-{4-fluorfenyl)methylen]^l-methyl-3-oxopentanové kyseliny (5,00 mmol) ve 4,20 g 50% vodného roztoku kyanamidu (50,0 mmol) se zahřeje k varu pod zpětným chladičem. Po 17 hodinách se ochladí na teplotu místnosti a nechá se zreagovat s ethylacetátem (5 ml) a vodou (5 ml). Nerozpuštěná pevná látka se odfiltruje. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2x5 ml). Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a ve vakuu se zahustí. Surový produkt (0,97 g) se vyčistí nízkotlakou chromatografií na silikagelu (eluent: methylenchlorid). Získá se 121,6 mg methylesteru 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky. Výtěžek: 8,4%. Teplota tání 146,2 až 147,0 °C. ]H NMR spektrum (DMSO-d6, 400 MHz, δ): 1,08 (d, 6 H), 3,04 (septet, 1 H), 3,57 (s, 3 H), 7,05 (s, široký signál, 2 H), 7,28 (m, 2 H), 7,53 (m, 2 H).
-9CZ 304307 B6
Příklad 7
Methylester 2-amino-M-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce la, v němž R3 znamená methylovou skupinu; Ν,Ν-dimethylacetamid)
5,00 g methylesteru 2—[1 -amino-l-(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny (18,7 mmol) se nechá zreagovat s 5 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu a 15,71 g 50% vodného roztoku kyanamidu (187 mmol) a zahřeje se k varu pod zpětným chladičem. Po 5 hodinách se roztok nalije do 50 ml vody. Směs se ochladí v ledové lázni a uložená sraženina se izoluje odsátím na filtru. Po vysušení se získá 2,72 g surového produktu ve formě žlutavé pevné látky. Po nízkotlaké chromatografií (150 g silikagelu, eluent: hexan/ethylacetát 3:2) se izoluje 1,19 g methylesteru 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidm-5-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky. Výtěžek 22,0 %. Teplota tání 145 až 146 °C.
Příklad 8
N-Kyan-N-methylmethansulfonamid (sloučenina obecného vzorce IVb, v němž R1 = R2 = methyl)
12,22 g (0,28 mol) hydridu sodného (55% v oleji) se dvakrát suspenduje ve 100 ml hexanu pod dusíkem, aby se pomocí frity zbavil oleje. Hydrid sodný zvlhčený hexanem se přenese do 200 ml tetrahydrofuranu a opatrně se při 2 °C nechá zreagovat s 22,98 g (0,20 mol) N-methylmethansulfonamidu (koncentrace 95 %). Bylo pozorováno vyvíjení plynu. Když bylo přidávání ukončeno (25 minut), chladící lázeň se odstraní a směs se následně nechá reagovat 3 hodiny a 40 minut za teploty místnosti tak dlouho, dokud je pozorováno vyvíjení vodíku. Tato směs se pak opět ochladí pomocí ledové lázně a během 40 minut se opatrně přidá 20,0 g (0,32 mol) chlorkyanu (koncentrace 99 %) (nepatrně exothermní). Potom se směs nechá reagovat 45 minut při teplotě 0 až 5 °C. Reakční směs se nalije do 200 ml ledové vody. Fáze se oddělí a vedená fáze se extrahuje jednou 200 ml a dvakrát 100 ml diethyletheru. Organické fáze se spojí a vysuší se nad síranem hořečnatým. Po zfiltrování a zahuštění ve vakuu se získá 26,57 g surového produktu ve formě žlutavého dvoufázového oleje, který v ledničce částečně vykrystaloval. Po oddestilování ve vakuu (teplota varu 90 až 95 °C/0,001 Pa) se získá 17,24 g N-kyan-N-methylmethansulfonamidu ve formě bezbarvého oleje, který vykrystaloval v ledničce. Výtěžek 61,7 % [koncentrace: 96,0 % (GC)]. Teplota tání 29 až 30 °C.
Příklad 9
N—Kyan—N—methylmethansulfonamid (sloučenina obecného vzorce IVb, v němž R1 = R2 = methyl)
36,65 g (0,84 mol) hydridu sodného (55% v oleji) se dvakrát suspenduje ve 200 ml hexanu pod dusíkem, aby se pomocí frity zbavil oleje. Hydrid sodný zvlhčený hexanem se přenese do 600 ml tetrahydrofuranu a opatrně se nechá zreagovat při 2 °C se 66,94 g (0,60 mol) N-methylmethansulfonamidu (koncentrace 95 %). Bylo pozorováno vyvíjení plynu. Když bylo přidávání ukončeno (45 minut), chladící lázeň se odstraní a směs se následně nechá reagovat 4 hodiny a 25 minut za teploty místnosti tak dlouho, dokud je pozorováno vyvíjení vodíku. Tato směs se pak opět ochladí pomocí ledové lázně a během 1 hodiny a 45 minut se opatrně přidá 59,6 g (0,96 mol) chlorkyanu (koncentrace 99 %) (nepatrně exothermní). Potom se směs nechá reagovat 20 minut při teplotě 0 až 5 °C. Reakční směs se nalije do 600 ml ledové vody. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát 500 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým. Po zfiltrování a zahuštění ve vakuu se získá 99,22 g surového produktu, který se překrystaluje při 15 °C. Po zfiltrování se izoluje 70,56 g surového produktu ve formě lepivé, bezbarvé pevné látky. Po oddestilování ve vakuu (teplota varu 90 až 95 °C/0,001 Pa) se získá
- 10CZ 304307 B6
57,4 g N-kyan-N-methylmethansulfonamidu ve formě bezbarvého oleje, kteíý vykrystaloval v ledničce. Výtěžek 71,3 % [koncentrace vyšší než 99 % (GC)]. Teplota tání 29,0 až 30,0 °C. ’H NMR spektrum (DMSO-d6, 400 MHz, δ): 3,28 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H). ,3C NMR spektrum (DMSO-d6, 100 MHz, δ): 35,46 (q), 37,74 (q), 109,35 (s).
Příklad 10
N-Kyan-N-methylmethansulfonamid (sloučenina obecného vzorce IVb, v němž R1 = R2 = methyl)
36,7 g (0,84 mol) hydridu sodného (55% v oleji) se třikrát suspenduje ve 200 ml hexanu pod dusíkem, aby se pomocí frity zbavil oleje. Hydrid sodný zvlhčený hexanem se přenese do 600 ml tetrahydrofuranu a opatrně se nechá zreagovat při 2 °C se 66,94 g (0,60 mol) N-methylmethansulfonamidu (koncentrace 95 %). Bylo pozorováno vyvíjení plynu. Když bylo přidávání ukončeno (30 minut), chladící lázeň se odstraní a směs se následně nechá reagovat 4 hodiny za teploty místnosti tak dlouho, dokud je pozorováno vyvíjení vodíku. Tato směs se pak opět ochladí pomocí ledové lázně a během 2 hodin se opatrně přidá 59,6 g (0,96 mol) chlorkyanu (koncentrace 99 %) (nepatrně exothermní). Potom se směs nechá reagovat 20 minut při teplotě 0 až 5 °C. Reakční směs se nalije do 600 ml ledové vody. Po přidání 500 ml diethyletheru se fáze oddělí a vodná fáze se extrahuje 500 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým. Po zfiltrování a zahuštění ve vakuu se získá 99,22 g surového produktu, který se překrystaluje při 15 °C. Po zfiltrování se izoluje 86,5 g surového produktu ve formě lepivé, bezbarvé pevné látky. Po oddestilování ve vakuu (teplota varu 91 až 93 °C/0,001 Pa) se získá 72,9 g N-kyan-N-methylmethansulfonamidu ve formě bezbarvého oleje, který vykrystaloval v ledničce. Výtěžek 90,6 % [koncentrace vyšší než 99 % (GC)].
Příklad 11
Methylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce lb, v němž R1 = R2 = R3 = methylová skupina a R4 znamená isopropylovou skupinu; NaH)
2,66 g (10,0 mmol) methylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny se přidá ke 12 g Ν,Ν-dimethylacetamidu spolu s2,70g (20,0 mmol) N-kyan—N-methylmethansulfonamidu. K tomuto roztoku se za teploty místnosti během 2 hodin přidá 440 mg (11,0 mmol) hydridu sodného (60% voleji). Získá se oranžově-červený čirý roztok. Po 6 hodinách za teploty místnosti se reakční roztok nalije do 25 ml vody. Suspenze se míchá 30 minut v ledové lázni. Sraženina se odfiltruje a promyje se vodou (2x10 ml). Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 1,11 g(29,1 %) methylesteru 6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě světlé béžové pevné látky. Tento produkt ještě obsahoval stopy methylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluorfenyl)methylen]^4-methyl-3-oxopentanové kyseliny. *HNMR spektrum (DMSO-d6, 400 MHz, δ): 1,15 (d, 6 H), 3,17 (septet, 1 H), 3,50 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 7,39 (m, 2 H), 7,69 (m, 2H).
Příklad 12
Methylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-niethansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce lb, v němž R1 = R2 = R3 = methylová skupina a R4 znamená isopropylovou skupinu; řerc-pentoxid sodný)
- 11 CZ 304307 B6
2,66 g (10,0 mmol) methylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny se přidá k 7 g Ν,Ν-dimethylacetamidu spolu s 2,70 g (20,0 mmol) N-kyanN-methylmethansulfonamidu. K tomuto roztoku se za teploty místnosti během 3 hodin přidá 1,21 g (11,0 mmol) Zerc-pentoxidu sodného v5g dimethylacetamidu. Získá se oranžověčervený čirý roztok. Po 2,5 hodiny za teploty místnosti se reakční roztok nalije do 25 ml vody. Suspenze se míchá 30 minut v ledové lázni. Sraženina se odfiltruje a promyje se vodou (10 ml). Po vysušení ve vysokém vakuu se získá produkt ve formě světlé béžové pevné látky, která obsahuje 676,5 mg methylesteru 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny. Výtěžek 17,7 %.
Příklad 13
Methylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce lb, v němž R1 = R2 = R3 = methylová skupina a R4 znamená isopropylovou skupinu; NaH)
10,0 g (37,7 mmol) methylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluorfenyl)methylen]^l-methyl-3-oxopentanové kyseliny se přidá ke 45 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu spolu sl5,2g (113 mmol) N-kyan-N-methylmethansulfonamidu. K tomuto roztoku se za teploty místnosti přidá 3,50 g (88,7 mmol) hydridu sodného (60% voleji). Získá se oranžově-červený viskózní roztok. Tento reakční roztok se nalije do 120 ml vody a míchá se 30 minut v ledové lázni. Sraženina se odfiltruje a promyje se vodou (10 ml). Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 4,60 g surového produktu ve formě světlé béžové pevné látky. Podle 'H NMR spektra tato pevná látka obsahovala směs (84:16) produktu/výchozího materiálu, což odpovídá výtěžku 27 % methylesteru 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansuIfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny.
Příklad 14
Methylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce lb, v němž R1 = R2 = R3 = methylová skupina a R4 znamená isopropylovou skupinu; NaH, sloučenina obecného vzorce IVb vyrobená in šitu)
2,65 g (10,0 mmol) methylesteru 2-[l-amino-l-(4-íluorfenyl)methyIen]N-methyl-3-oxopentanové kyseliny se přidá k 5 g Ν,Ν-dimethylacetamidu spolu s 2,30 g (20,0 mmol) N-methylmethansulfonamidu. K tomuto roztoku se za teploty místnosti přidá 470 mg (20,0 mmol) hydroxidu sodného (60% voleji). Reakční roztok se nechá zreagovat s 2,40 g (40,0 mmol) chlorkyanu za teploty místnosti. Po 20 hodinách se směs nalije do 40 ml vody a žlutavá suspenze se ochladí v ledové lázni. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje se vodou (20 ml). Po vysušení ve vakuu se získá 2,22 g surového produktu ve formě světlé béžové pevné látky, která podle ’H NMR spektra obsahovala směs (70:30) výchozího materiálu/produktu, což odpovídá výtěžku 22 % methylesteru 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny.
Příklad 15
Methylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce lb, v němž R1 = R2 = R3 = methylová skupina a R4 znamená isopropylovou skupinu; NaH, sloučenina obecného vzorce IVb vyrobená in šitu)
13,3 g (50,0 mmol) methylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny se přidá ke 25 g Ν,Ν-dimethylacetamidu spolu sl0,9g (100,0 mmol)
- 12CZ 304307 B6
N-methylmethansulfonamidu. K tomuto roztoku se za teploty 25 °C přidá 3,60 g (90,0 mmol) hydridu sodného (60% v oleji). Bylo pozorováno intenzivní pěnění. Po 15 minutách při 25 °C se přidá během 20 minut 6,0 g (100,0 mmol) plynného chlorkyanu. Vytvoří se oranžově zabarvená suspenze. Tato suspenze se míchá 2 hodiny při 25 °C a potom se opět přidá 2,40 g (60,0 mmol) hydridu sodného (60% v oleji) a potom 6,0 g (100,0 mmol) chlorkyanu. Tato směs se opět míchá 1 hodinu při 25 °C a přidá se dalších 3,60 g (90,0 mmol) hydridu sodného (60% v oleji). Reakční směs se nalije do směsi ledu s vodou (200 ml) a míchá se jednu hodinu při 0 °C. Výsledná pevná látka se odfiltruje a promyje se 100 ml vody. Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 14,62 g surového produktu ve formě béžové pevné látky. 8,22 g této pevné látky se překrystaluje ze směsi aceton/voda. Získá se 4,24 g produktu ve formě světlé béžové pevné látky, což odpovídá výtěžku 29 % [koncentrace (GC) 72 %].
Příklad 16
Methylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce lb, v němž R1 = R2 = R3 = methylová skupina a R4 znamená isopropylovou skupinu; NaH, sloučenina obecného vzorce IVb vyrobená in sítu)
13,3 g (50,0 mmol) methylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluorfeny])methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny se přidá ke 25 g Ν,Ν-dimethylacetamidu spolu sl0,9g (100,0 mmol) N-methylmethansulfonamidu. K tomuto roztoku se za teploty 25 °C přidá 3,60 g (90,0 mmol) hydridu sodného (60% v oleji). Bylo pozorováno intenzivní pěnění. Po 25 minutách při 25 °C se přidá během 12 minut 6,0 g (100,0 mmol) plynného chlorkyanu. Během této doby teplota dočasně stoupla na 32 °C. Vytvoří se oranžově zabarvená suspenze. Tato směs se míchá 1 hodinu a 25 minut při 25 °C a potom se opět přidá 2,40 g (60,0 mmol) hydridu sodného (60% v oleji) v potom 3,0 g (50,0 mmol) chlorkyanu. Tato směs se opět míchá 1 hodinu a 40 minut při 25 °C před tím, než se přidá dalších 2,40 g (60,0 mmol) hydridu sodného (60% v oleji) a 3,0 g (50,0 mmol) chlorkyanu. Po přidání dalších 2,40 hg (60,0 mmol) hydridu sodného (60% v oleji) se reakční směs nalije do směsi ledu s vodou (200 ml). Zařízení se promyje 50 ml vody a směs se míchá jednu hodinu při 0 °C. Výsledná pevná látka se odfiltruje a promyje se 50 ml vody. Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 10,47 g surového produktu ve formě béžové pevné látky. 8,00 g této pevné látky se překrystaluje ze směsi aceton/voda. Získá se 5,50 g produktu ve formě světlé béžové pevné látky, což odpovídá výtěžku 30,2 % [koncentrace (GC) 80 %].
Příklad 17
Methylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce lb, v němž R1 = R2 = R3 = methylová skupina a R4 znamená isopropylovou skupinu; NaH, sloučenina obecného vzorce IVb vyrobená in šitu)
13,3 g (50,0 mmol) methylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny se přidá k 50,0 g (0,46 mol) N-methylmethansulfonamidu. K tomuto roztoku se za teploty 25 °C během 1 hodiny a 45 minut přidá 12,0 g (0,30 mol) hydridu sodného (60% v oleji). Bylo pozorováno intenzivní pěnění. Aby byla zaručena lepší míchatelnost, přidá se během přidávání opět 30,0 g (0,275 mol) N-methyl-methansulfonamidu. Po 30 minutách se při 25 °C přidá během 50 minut 15,0 g (0,25 mol) plynného chlorkyanu. Suspenze se přenese do autoklávu a míchá se 18,5 hodiny při 60 °C. Reakční směs nalije do směsi ledu s vodou (200 ml) a míchá se 30 minut při 0 °C. Výsledná pevná látka se odfiltruje a promyje se 50 ml vody. Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 18,71 g surového produktu ve formě béžové pevné látky. 10,0g této pevné látky se překrystaluje ze směsi aceton/voda. Získá se 5,40 g methylesteru 4-{4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny jako bezbarvá pevná látka. Výtěžek 50,6 % [koncentrace 95,5 % (GC)].
- 13 CZ 304307 B6
Příklad 18
Methylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce lb, v němž R1 = R2 = R3 = methylová skupina a R4 znamená isopropylovou skupinu; Zerc-pentoxid sodný, sloučenina obecného vzorce IVb vyrobená in šitu)
13,3 g (50,0 mmol) methylesteru 2-[ 1-amino-l-(4-fluorí'enyl)methylenJ^t-methyl-3-oxopentanové kyseliny se přidá k 50,0 g (0,46 mol) N-methylmethansulfonamidu. K tomuto roztoku se za teploty 25 °C během 20 minut přidá 33,0 g (0,30 mol) íerc-pentoxidu sodného. Vytvoří se žlutavá, hustá suspenze. Po 30 minutách se při 25 °C přidá během 25 minut 15,0 g (0,25 mol) plynného chlorkyanu. Suspenze, která nyní byla snadněji míchatelná, se přenese do autoklávu a míchá se 17 hodin při 60 °C. Reakční směs nalije do směsi ledu s vodou (200 ml) a míchá se 30 minut při 0 °C. Výsledná pevná látka se odfdtruje a promyje se 50 ml vody. Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 20,81 g surového produktu ve formě béžové pevné látky, která má koncentraci asi 68% (GC). To odpovídá výtěžku 74,1 % methylesteru 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny.
Příklad 19
Methylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce lb, v němž R1 = R2 = R3 = methylová skupina a R4 znamená isopropylovou skupinu; TiCl4, chlorbenzen)
10,0 g (37,7 mmol) methylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluorfenyl)methylen]^l-methyl-3-oxopentanové kyseliny se přidá k 50 ml chlorbenzenu spolu s 10,17 g (75,4 mmol) N-kyan-Nmethylmethansulfonamidu. Tato směs se nechá zreagovat za teploty místnosti se 7,22 g (37,7 mmol) chloridu titaničitého. Reakce probíhá exothermně. Cerveně-oranžově zabarvená suspenze se zahřeje na 110 až 120 °C a míchá se 3,5 hodiny. Potom se ochladí na teplotu místnosti a nechá se zreagovat se 30 ml vody. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (30 ml). Spojené organické fáze se promyjí 30 ml vody a vysuší se nad síranem hořečnatým. Po zfdtrování a zahuštění roztoku ve vakuu na vodní vývěvě a vysušení ve vakuu se získá 11,48 g surového produktu ve formě lepivé pevné látky. Výtěžek 37,8 % [koncentrace (HPLC) 47,3 %].
Příklad 20
Methylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce lb, v němž R1 = R2 = R3 = methylová skupina a R4 znamená isopropylovou skupinu; TiCl4, chlorbenzen)
10,0 g (37,7 mmol) methylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny se přidá k 50 ml chlorbenzenu spolu s 10,17 g (75,4 mmol) N-kyan-Nmethylmethansulfonamidu. Tato směs se nechá zreagovat za teploty místnosti se 14,45 g (75,4 mmol) chloridu titaničitého. Reakce probíhá exothermně. Červeně-oranžově zabarvená suspenze se zahřeje na 110 °C a míchá se 17,5 hodiny. Potom se ochladí na teplotu místnosti a nechá se zreagovat se 30 ml vody. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (2x30 ml). Spojené organické fáze se promyjí 30 ml vody a vysuší se nad síranem hořečnatým. Po zfiltrování a zahuštění roztoku ve vakuu na vodní vývěvě a vysušení ve vakuu se získá 12,92 g surového produktu ve formě nahnědlého oleje. Výtěžek 23,3 % [koncentrace (HPLC) 25,9 %].
- 14CZ 304307 B6
Příklad 21
Methylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce lb, v němž R1 = R2 = R3 = methylová skupina a R4 znamená isopropylovou skupinu; TiCl4, toluen)
10,0 g (37,7 mmol) methylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluorfěnyl)methylen]-M-mcthyl-3_oxopentanové kyseliny se přidá k 50 ml toluenu spolu s 10,17 g (75,4 mmol) N-kyan-N-methylmethansulfonamidu. Tato směs se nechá zreagovat za teploty místnosti se 3,61 g (18,9 mmol) chloridu titaničitého. Reakce probíhá exothermně. Cerveně-oranžově zabarvená suspenze se zahřeje na 110 °C a míchá se 4,5 hodiny. Potom se ochladí na teplotu místnosti a nechá se zreagovat se 30 ml vody. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (30 ml). Spojené organické fáze se promyjí 30 ml vody a vysuší se nad síranem hořečnatým. Po zfiltrování a zahuštění roztoku ve vakuu na vodní vývěvě a vysušení ve vakuu se získá 11,54 g surového produktu ve formě lepivého oleje. Výtěžek 13,5 % [koncentrace (HPLC) 16,8 %].
Příklad 22
Methylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce lb, v němž R1 = R2 = R3 = methylová skupina a R4 znamená isopropylovou skupinu; TiCl4, chlorbenzen)
10,0 g (37,7 mmol) methylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny se přidá k 50 ml chlorbenzenu spolu s 5,08 g (37,7 mmol) N-kyan-Nmethylmethansulfonamidu. Tato směs se nechá zreagovat za teploty místnosti se 7,22 g (37,7 mmol) chloridu titaničitého. Reakce probíhá exothermně. Červeně-oranžově zabarvená suspenze se zahřeje na 110 °C až 120 °C a míchá se 5 hodin. Potom se ochladí na teplotu místnosti a nechá se zreagovat se 30 ml vody. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (2x30 ml). Spojené organické fáze se promyjí 30 ml vody a vysuší se nad síranem hořečnatým. Po zfiltrování a zahuštění roztoku ve vakuu s vodní vývěvou a po vysušení ve vakuu se získá 12,02 g surového produktu ve formě lepivého oleje. Výtěžek 15,0 % [koncentrace (HPLC) 17,9 %].
Příklad 23
Methylester 3-amino-2-[l-(4-fluorfenyl)methanoyl]-4-methylpent-2-enové kyseliny (sloučenina obecného vzorce VI, v němž R3 = R4 = methylová skupina)
5,00 g methylesteru 4-fluorbenzoyloctové kyseliny (24,2 mmol), koncentrace 95 %) a 1,69 g isobutylonitrilu (24,2 mmol, koncentrace 98 %) se rozpustí ve 25 ml toluenu a nechá se reagovat 10 minut se 7,01 g chloridu cíničitého (26,6 mmol, koncentrace vyšší než 99 %) za teploty místnosti. Po 3 hodinách za teploty místnosti se směs zahřeje na 80 °C. Po 11,5 hodiny se suspenze opět ochladí na teplotu místnosti a nechá se zreagovat s 25 ml vody. Směs se zředí 10 ml ethylacetátu a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje dvakrát 10 ml IN roztoku hydroxidu sodného a po vysušení nad síranem hořečnatým se ve vakuu zahustí (40 °C/2,5 Pa). Získá se 6,18 g surového produktu ve formě žlutého oleje. Po chromatografii na silikagelu (eluce směsí hexan/ethylacetát v poměru 1,5:1) se získá 3,84 g methylesteru 3-amino-2-[l-(4-fluorfenyl)methanoyl]-4-methylpent-2-enové kyseliny ve formě oleje. Výtěžek 50,0 %, koncentrace (HPLC): 98,6%. Hmotnostní spektrum (GC-MS): M+ 265. ’H NMR spektrum (CDC13, 400 MHz, δ): 0,98 (d),l,25 (d), 2,90 (septet), 3,34 (s), 3,47 (s), 3,52 (septet), 5,50 (s, široký), 5,90 (s, široký), 7,08 (m), 7,50 (dd), 7,85 (dd), 9,04 (s, široký), 10,86 (s, široký): l3C NMR spektrum (CDC13, 100 MHz, δ): 20,68 (q), 20,76 (q), 30,58 (d), 30,78 (d), 50,57 (q), 51,17 (q), 96,86 (s),
- 15 CZ 304307 B6
101,09 (s), 114,85 (d), 115,06 (d), 115,16 (d), 115,37 (d), 128,67 (d), 128,76 (d), 131,33 (d), 131,42 (d), 136,98 (s), 137,01 (s), 139,37 (s), 139,40 (s), 162,48 (s), 164,04 (s), 164,95 (s), 166,56 (s), 169,33 (s), 170,33 (s), 171,58 (s), 175,91 (s), 193,24 (s) a 194,40 (s).
Příklad 24
Methylester 3-amino-2-[l-(4-fluorfenyl)methanoyl]-4-methylpent-2-enové kyseliny (sloučenina obecného vzorce VI, v němž R3 = R4 = methylová skupina)
39,2 g methylesteru 4-fluorbenzoyloctové kyseliny (0,20 mol) a 16,8 g isobutyronitrilu (0,24 mol, koncentrace > 99 %) se rozpustí ve 200 ml toluenu a nechá se reagovat 10 minut s 57,9 g chloridu cíničitého (0,22 mol, koncentrace vyšší než 99 %) za teploty místnosti. Po 30 minutách za teploty místnosti se směs zahřeje na 80 °C. Po 8 hodinách se suspenze opět ochladí na teplotu místnosti a nechá se zreagovat s 200 ml vody. Směs se zředí 200 mí ethylacetátu a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje dvakrát 40 ml IN roztoku hydroxidu sodného a po vysušení nad síranem hořečnatým se zahustí ve vakuu (40 °C/2,5 Pa). Získá se 50,9 g surového produktu ve formě žlutého oleje. Po chromatografii 12,0 g surového produktu na silikagelu (eluce směsí hexan/isopropanol v poměru 90:10) se získá 10,08 g methylesteru 3-amino-2-[l-(4-fluorfenyl)methanoyl]-4-methylpent-2-enové kyseliny ve formě žlutavého oleje. Výtěžek 86,3 %, koncentrace: vyšší než 99 %).
Příklad 25
Methylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N_methylamino)pyrimidin-5karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce lb, v němž R1 = R2 = R3 = methylová skupina a R4 znamená isopropylovou skupinu)
2,65 g (10,0 mmol) methylesteru 3-amino-2-[l-(4-fluorfenyl)methanoyl]-4-methylpent_2enové kyseliny se přidá k 5,52 g (50,0 mmol) N-methylmethansulfonoamidu a 1,48 g (20,0 mmol) řerc-butanolu. K tomuto roztoku se po 2 minutách při teplotě mezi 23 a 52 °C přidá 4,95 g (50,0 mmol) terc-butoxidu sodného. Vytvoří se žlutavá, hustá suspenze. Po 1 hodině se během 20 minut při 25 °C přidají 2,00 g (32,5 mmol) plynného chlorkyanu. Suspenze, která nyní byla snadněji míchatelná, se míchá 18 hodin při 60 °C. Reakční směs se vlije do vody (20 ml). Výsledná pevná látka se odfiltruje a promyje se vodou (2x5 ml). Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 740 mg surového produktu ve formě béžové pevné látky, která má koncentraci 70,0 % (HPLC). To odpovídá výtěžku 13,6% methylesteru 4-(4-fluorfenyl)-6_isopropyl-2-(Nmethansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny.
Příklad 26
Methylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce lb, v němž R1 = R2 = R3 = methylová skupina a R4 znamená isopropylovou skupinu)
2,50 g (9,42 mmol) methylesteru 3-amino-2-[l-(4-fluorfenyl)methanoyl]-4-methylpent-2enové kyseliny se přidá k 2,08 g (28,3 mmol) N-methylmethansulfonoamidu a 3,49 g (47,1 mmol) řerc-butanolu spolu s 3,79 g (28,3 mmol) N-kyan-N-methylmethansulfonamidu. K této suspenzi se za teploty místnosti během 45 minut přidá 1,87 g (18,8 mmol) terc-butoxidu sodného (exothermní). Po 4 hodinách při 76 °C se reakční suspenze nalije do 20 g ledové vody. Tato suspenze se míchá v ledové lázni a sraženina se odfiltruje a promyje se vodou (2x2,5 ml). Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 1,61 g methylesteru 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-16CZ 304307 B6 (N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě světlého béžového oleje. Výtěžek 9,8 %; koncentrace (HPLC): 21,9 %.
Příklad 27
Methylester 4-(4-fiuorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce lb, v němž R1 = R2 = R3 = methylová skupina a R4 znamená isopropylovou skupinu; Zerc-butoxid sodný, sloučenina obecného vzorce IVb vyrobena in sítu)
132.6 g (0,50 mol) methylesteru 2-[l-(4-fIuorfenyl)methylen]^í-methyl-3-oxopentanové kyseliny se přidá k 276,2 g (2,50 mol) N-methylmethansulfonamidu a 74,1 g (1,00 mol) tercbutanolu. K této suspenzi se při 30 °C po dávkách tak, aby teplota nestoupla nad 60 °C, přidá
243.7 (2,50 mol) Zerc-butoxidu sodného. Vytvoří se žlutavá hustá suspenze. Po 20 minutách při 28 °C se směs zahřeje na 50 °C a po 1 hodině se přidá 100,0 g (1,63 mol) plynného chlorkyanu. Tato suspenze, která je nyní snadněji míchatelná, se míchá 19,5 hodiny při 60 °C. Reakční směs se nalije do vody (750 ml) a míchá se 15 minut za teploty místnosti. Výsledná pevná látka se odfiltruje a promyje se 2x250 ml vody a 2x200 ml chladného methanolu. Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 119,1 g surového produktu ve formě béžové pevné látky, která má koncentraci 90,1 % (HPLC). To odpovídá výtěžku 56,3 % methylesteru 4-(4-fluorfenyl)-6isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyridin-5-karboxylové kyseliny.
Příklad 28
Methylester 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)pyrimidin-5karboxylové kyseliny (sloučenina obecného vzorce lb, v němž R1 = R2 = R3 = methylová skupina a R4 znamená isopropylovou skupinu; /erc-butoxid sodný, MMSA, CMMSA)
2,97 g (11,2 mmol) methylesteru 2-[l-amino-l-(4-fluorfenyl)methylen]-4-methyl-3-oxopentanové kyseliny se přidá k 2,45 g (22,4 mmol) N-methylmethansulfonamidu (MMSA) a 4,19 g (55,9 mmol) fórc-butanolu spolu se 4,51 g (36,6 mmol) N-kyan-N-methylmethansulfonamidu (CMMSA). K této suspenzi se za teploty místnosti po dávkách přidá 2,22 g (22,4 mmol) fórc-butoxidu sodného. Získá se oranžově zabarvená suspenze. Ta se zahřeje na 50 °C a při této teplotě se míchá 19,9 hodiny. Tato suspenze se nalije do ledové vody (20 g) a sraženina se odfiltruje a promyje se vodou (2x5 ml). Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 2,91 g methylesteru 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methansulfonyl_N-methylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny ve formě světlé béžové pevné látky, která má koncentraci
76,4 % (HPLC), což odpovídá výtěžku 52,1 %.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-alkylpyrimidin-5-karboxylátu obecného vzorce I
    - 17CZ 304307 B6 ve kterém
    R je atom vodíku nebo skupinu vzorce -SO2R1;
    R1 je C, -e-alkyl;
    R2 je atom vodíku nebo Ci_6-alkyl;
    R3 je Ci_6-alkyl;
    R4 je C|_6-alkyl, vyznačující se tím, že v prvním stupni reaguje sloučenina obecného vzorce II ve kterém R3 a R4 mají shora uvedený význam, v přítomnosti Lewisovy kyseliny se 4-fluorbenzonitrilem za vzniku sloučeniny obecného vzorce III (Hl), ve kterém R3 a R4 mají shora uvedený význam, a ve druhém stupni získaná sloučenina vzorce III reaguje se sloučeninou obecného vzorce IV
    R2
    NCX R (IV), ve kterém R a R2 mají shora uvedený význam, za vzniku konečného produktu vzorce I.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že oba R a R2 jsou atom vodíku a R4 je isopropylová skupina.
    - 18CZ 304307 B6
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že R3 je methylová skupina.
  4. 4. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že Lewisovou kyselinou je v prvním stupni chlorid cíničitý.
  5. 5. Způsob podle jednoho z nároků 2 až 4, vyznačující se tím, že se první stupeň provádí v přítomnosti organického rozpouštědla.
  6. 6. Způsob podle jednoho z nároků 2 až 5, v y z n a č u j í c í se t í m , že se reakce v prvním stupni provádí při teplotě od -5 do 140 °C.
  7. 7. Způsob podle jednoho z nároků 2 až 6, vyznačující se tím, že se druhý stupeň provádí v přítomnosti organického rozpouštědla, směsi vody s organickým rozpouštědlem nebo ve vodě.
  8. 8. Způsob podle jednoho z nároků 2 až 7, vyznačující se tím, že se reakce ve druhém stupni provádí při teplotě od 10 do 120 °C.
  9. 9. Způsob podle jednoho z nároků 2 až 8, vyznačující se tím, že se meziprodukt vzorce lila izoluje.
  10. 10. Estery 2-[l-amino-l-(4-fluorfenyl)methylen]^t-methyl-3-oxopentanové kyseliny obecného vzorce lila
  11. 11. Ester podle nároku 10, kterým je 2-[l-amino-l-(4-fluorfenyl)methylen]^l-methyl-3-oxopentanoát.
  12. 12. Způsob podle nároku 1 pro výrobu esterů 4-(4-fluorfenyl)-6-alkyl-2-(7V-alkansulfbnyl-jValkylamino)pyrimidin-5-karboxylové kyseliny obecného vzorce lb ve kterém R1, R2, R3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a jsou Ci6-alkylová skupina, vyznačující se tím, že ester 2-[l-amino-l—(4-fluorfenyl)mcthylcn]-4—alkyl-3-oxoalkanové kyseliny obecného vzorce Illb
    -19CZ 304307 B6 ve kterém R3 a R4 jsou Ci_6-alkylová skupina, reaguje s 2V-kyano-2V-alkylalkansulfonamidem, popřípadě izolovaným nebo připraveným in šitu, obecného vzorce IVb
    F ,4
    NO (IVb), vz R>
    ve kterém R1 a R2 jsou Ci 6-alkylová skupina, za vzniku konečného produktu vzorce lb.
  13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se reakce provádí v polárním organickém rozpouštědle v přítomnosti báze.
  14. 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě od -10 do 150 °C.
  15. 15. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se reakce provádí v inertním rozpouštědle v přítomnosti Lewisovy kyseliny.
  16. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti chloridu titaničitého.
  17. 17. Způsob podle nároku 15 nebo 16, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě od 20 do 150 °C.
  18. 18. ,V-kyano-A'-methylmethansulfonamid.
  19. 19. Způsob výroby podle nároku 12, vyznačující se tím, že halogenkyan reaguje s V-methylmethansulfonamidem v přítomnosti báze za vzniku /V-kyano-.V-methylmethansulfonamidu.
CZ2002-61A 1999-07-13 2000-06-30 Způsob výroby 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-alkyl-pyrimidin-5-karboxylátu CZ304307B6 (cs)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99113711 1999-07-13
EP99120417 1999-10-14
US18546500P 2000-02-28 2000-02-28
US18537100P 2000-02-28 2000-02-28
EP00106303 2000-03-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ200261A3 CZ200261A3 (cs) 2002-05-15
CZ304307B6 true CZ304307B6 (cs) 2014-02-26

Family

ID=27513029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002-61A CZ304307B6 (cs) 1999-07-13 2000-06-30 Způsob výroby 2-amino-4-(4-fluorfenyl)-6-alkyl-pyrimidin-5-karboxylátu

Country Status (17)

Country Link
US (3) US6579984B1 (cs)
EP (1) EP1194414B1 (cs)
JP (1) JP4649813B2 (cs)
KR (1) KR100649927B1 (cs)
CN (1) CN1164577C (cs)
AT (1) ATE307120T1 (cs)
AU (1) AU6266600A (cs)
CA (1) CA2378782C (cs)
CZ (1) CZ304307B6 (cs)
DE (1) DE60023296T2 (cs)
ES (1) ES2251392T3 (cs)
HK (1) HK1046682B (cs)
HU (1) HU228303B1 (cs)
NO (2) NO328103B1 (cs)
PL (1) PL211797B1 (cs)
SK (1) SK285993B6 (cs)
WO (1) WO2001004100A1 (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0003305D0 (en) * 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
EP1417180B1 (en) * 2001-07-13 2006-12-27 AstraZeneca UK Limited Preparation of aminopyrimidine compounds
GB0218781D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
AU2003288443B2 (en) 2002-12-16 2007-10-25 Astrazeneka Uk Limited Process for the preparation of pyrimidine compounds
GB0428328D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
EP2423195A1 (en) 2010-07-26 2012-02-29 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of statins or pharmaceutically acceptable salts thereof
US8609717B2 (en) 2010-08-18 2013-12-17 Samumed, Llc β- and γ-diketones and γ-hydroxyketones as WNT/β-catenin signaling pathway activators
ES2709824T3 (es) 2013-02-22 2019-04-17 Samumed Llc Gamma-dicetonas como activadores de la ruta de señalización Wnt/beta-catenina
CN103910644B (zh) * 2014-04-21 2015-06-24 广西师范大学 β-烯胺酮酯类化合物及其合成方法和应用
RU2727039C2 (ru) 2014-08-20 2020-07-17 СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи Гамма-дикетоны для лечения и профилактики старения кожи и морщин
CN110483341A (zh) * 2019-07-23 2019-11-22 上海药明康德新药开发有限公司 一种1-氰基-n-甲基甲磺酰胺的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4013706A (en) * 1973-11-14 1977-03-22 Sucreries Du Soissonnais Et Compagnie Sucriere Derivatives of substituted urea, acyl ureas, and sulphonyl ureas, and a process for producing the same
DE3717815A1 (de) * 1987-05-27 1988-12-15 Bayer Ag Fungizide mittel auf basis von substituierten cyanamiden
EP0521471A1 (en) * 1991-07-01 1993-01-07 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyrimidine derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3197971B2 (ja) * 1993-03-01 2001-08-13 塩野義製薬株式会社 ５−カルボアルコキシピリミジン誘導体の合成方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4013706A (en) * 1973-11-14 1977-03-22 Sucreries Du Soissonnais Et Compagnie Sucriere Derivatives of substituted urea, acyl ureas, and sulphonyl ureas, and a process for producing the same
DE3717815A1 (de) * 1987-05-27 1988-12-15 Bayer Ag Fungizide mittel auf basis von substituierten cyanamiden
EP0521471A1 (en) * 1991-07-01 1993-01-07 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyrimidine derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001004100A1 (en) 2001-01-18
NO20020163L (no) 2002-01-11
CA2378782C (en) 2009-11-10
HUP0202006A2 (hu) 2002-12-28
NO328103B1 (no) 2009-12-07
US6984757B2 (en) 2006-01-10
JP2003504359A (ja) 2003-02-04
DE60023296T2 (de) 2006-07-20
KR100649927B1 (ko) 2006-11-27
NO334937B1 (no) 2014-07-21
AU6266600A (en) 2001-01-30
ATE307120T1 (de) 2005-11-15
US6710178B2 (en) 2004-03-23
US20030199695A1 (en) 2003-10-23
DE60023296D1 (de) 2006-03-02
CZ200261A3 (cs) 2002-05-15
PL211797B1 (pl) 2012-06-29
HU228303B1 (hu) 2013-03-28
KR20020012007A (ko) 2002-02-09
EP1194414A1 (en) 2002-04-10
HK1046682A1 (en) 2003-01-24
SK285993B6 (sk) 2008-01-07
EP1194414B1 (en) 2005-10-19
CA2378782A1 (en) 2001-01-18
SK222002A3 (en) 2002-06-04
US6579984B1 (en) 2003-06-17
CN1370151A (zh) 2002-09-18
NO20020163D0 (no) 2002-01-11
NO20092393L (no) 2002-01-11
CN1164577C (zh) 2004-09-01
US20040181065A1 (en) 2004-09-16
HK1046682B (zh) 2005-04-08
JP4649813B2 (ja) 2011-03-16
PL353058A1 (en) 2003-10-06
HUP0202006A3 (en) 2003-02-28
ES2251392T3 (es) 2006-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6043248A (en) Alpha-substituted pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds as inhibitors of viral reverse transcriptase
NO334937B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av N-cyano-N-alkylalkansulfonamider og 4-fenylpyrimidiner samt slike forbindelser
US5990311A (en) Process for preparation of pyrimidine derivatives
JP2002037787A (ja) ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体の製造法
US5883254A (en) Process for making pyrimidine derivatives
EP0990647B1 (en) Process for producing quinolone derivatives
US5294710A (en) N-5-protected 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidines and process for their production
US5266697A (en) Process for the production of 2-substituted 4,6-dialkoxypyrimidines
EP2576518B1 (en) Improved process for the preparation of propenal intermediate and derivatives thereof
WO2011021216A2 (en) Improved process for the preparation of 4-(1,1-dimethylethyl)-n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)[2,2'-bipyrimidin]-4-yl]benzenesulfonamide
US4549019A (en) Pyrimidinecarbamate derivatives as intermediates
US5977363A (en) Process for the preparation of unsymmetrical 4,6-bis(aryloxy) pyrimidine compounds
US6087498A (en) Process for the preparation of unsymmetrical 4,6-bis(aryloxy) pyrimidine compounds
US6160115A (en) Process for preparing N-[5-(diphenylphosphinoylmethyl)-4-(4-fluorophenyl)-6-isopropylpyrimidin -2-yl]-N-methylmethanesulfonamide
CZ2000837A3 (cs) Způsob výroby N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamidu
BG60588B1 (en) Method for the preparation of quinoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20190630