CZ2000837A3 - Způsob výroby N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamidu - Google Patents
Způsob výroby N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000837A3 CZ2000837A3 CZ2000837A CZ2000837A CZ2000837A3 CZ 2000837 A3 CZ2000837 A3 CZ 2000837A3 CZ 2000837 A CZ2000837 A CZ 2000837A CZ 2000837 A CZ2000837 A CZ 2000837A CZ 2000837 A3 CZ2000837 A3 CZ 2000837A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- diphenylphosphinoylmethyl
- isopropylpyrimidin
- mmol
- methylmethanesulfonamide
- Prior art date
Links
- CVRDGWDBQZPJJI-UHFFFAOYSA-N n-[5-(diphenylphosphorylmethyl)-4-(4-fluorophenyl)-6-propan-2-ylpyrimidin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(C=1C=CC=CC=1)CC=1C(C(C)C)=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 CVRDGWDBQZPJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 22
- XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N chlorodiphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)C1=CC=CC=C1 XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 claims description 5
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- MSDYDUNHTAYBHV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-fluorophenyl)-5-(hydroxymethyl)-6-propan-2-ylpyrimidin-2-yl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1CO MSDYDUNHTAYBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- -1 diphenylphosphinoyl- Chemical group 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 2
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-AOOOYVTPSA-N cis-decalin Chemical compound C1CCC[C@H]2CCCC[C@H]21 NNBZCPXTIHJBJL-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-MGCOHNPYSA-N trans-decalin Chemical compound C1CCC[C@@H]2CCCC[C@H]21 NNBZCPXTIHJBJL-MGCOHNPYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/84—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Způsob výroby N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamidu
Oblast techniky
Předložený vynález se týká způsobu výroby N-[5-(difenylfosfinoyl-
N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamid vzorce I je meziprodukt pro výrobu farmaceutických účinných látek, například inhibitorů HMG-Co A reduktasy (Bioorg. Med. Chem. 1997,5,437).
Podstata vynálezu
Úkolem předloženého vynálezu je nalézt zlepšenou dostupnost shora uvedeného meziproduktu.
Úkol mohl být vyřešen novým způsobem podle patentového nároku 1.
Podle vynálezu se uskutečňuje výroba N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamidu vzorce I reakcí [4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-Nmethylsulfonyl-aminopyrimidin-5-ylJmethanolu vzorce II
O φφ φφ *· · φφ *·
ΦΦΦ · ♦ φ · · · · « φφφφ φ ΦΦΦ φ φφ · • φφ φ · · ···»··· φφ φ φφφφ φφ φ φφφφ • Φ φφ φφ φ φφ φφ s chlordifenylfosfinem.
Významnou výhodou synthesy podle vynálezu je její použitelnost ve velkovýrobě.
[4-(4-fluorfenyl)-6~isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsulfony1-aminopyrimidin-5-yl]methanol vzorce II je možné jednoduše získat redukcí odpovídajícího esteru s např. di-isobutylaluminiumhydridem (EP-A 0521471).
Reakce [4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsulfonyl-aminopyrimidin-5-yljmethanolu vzorce II s chlordifenylfosfinem se může provádět bud' přímo nebo předcházející deprotonizací. Výhodná je přímá reakce s chlordifenylfosfinem a s následným ošetřením s baží.
Podle varianty deprotonizace se [4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsulfonyl-aminopyrimidin-5-yljmethanol vzorce činidlem běžným v oboru, nebo hexaalkyldisilazanem hydrid sodný. Obvykle se
II účelně smíchá s deprotonizačním výhodně s hydridem alkalického kovu alkalického kovu. Výhodně se použije deprotonizace provádí při teplotě místnosti. Pak následuje reakce s chlordifenylfosfinem. Reakce s chlordifenylfosfinem se účelně provádí při teplotě mezi 80 a 200 °C.
Chlordifenylfosfin může přímo sloužit jako rozpouštědlo. Je však možné použít jako přídavek pokud možno vysokovroucí inertní rozpouštědlo, jako např. toluen nebo xylen nebo dekalin, stejně jako příslušné isomerní směsi.
Reakce může probíhat v přítomnosti katalyzátoru. Jako katalyzátor je vhodný jod, jodid alkalického kovu, jako např. jodid sodný nebo draselný, alkylhalogenid jako např. methylnebo ethyljodid, nebo dihalogenalkan jako např. dibrommethan. Výhodně se používá jodid alkalického kovu.
Množství katalyzátoru se obvykle volí v rozmezí 1 mol% až 20 mol%, vztaženo na použitý alkohol vzorce II.
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · 99 9 9 9 9 · 9 · · • 9 · 9·· ······ 9 «9 ·
9999 99 9 9999
99 99 9 99 99
Reakce podle přímé varianty probíhá účelně při teplotě od -20 do
130 °C, výhodně při +20 až 120 °C.
Chlordifenylfosfin může při variantě deprotonizace přímo sloužit jako rozpouštědlo. Je však možné použít jako přídavek pokud možno vysokovroucí inertní rozpouštědlo, jako např. toluen nebo xylen nebo dekalin, stejně jako patřičné isomerní směsi.
V návaznosti na reakci s chlordifenylfosfinem se reakční směs smísí s baží.
Vhodné báze jsou hydroxidy alkalických kovů, jako např. vodný roztok hydroxidu sodného nebo draselného nebo uhličitany alkalických kovů, jako např. uhličitan sodný nebo draselný.
Popřípadě se pro urychlení reakce s baží může použít obvyklý fázovětransferový katalyzátor, jako např. tetraalkylamoniumhalogenid. Dobré výsledky lze dosáhnout také použitím korunových etherů.
N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamid vzorce I se může po skončení reakce isolovat v oboru známým způsobem, např. extrakcí vhodným rozpouštědlem z reakční směsi stejně jako krystalizací ze směsi.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimi din-2-yl]-N-methylmethansulfonamid
1,00 g (2,83 mmol) [4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsulfonyl)aminopyrimidin-5-yljmethanolu se přidalo k 5 ml cis/trans-dekalinu a smíchalo s 204 mg (4,68 .mmol) hydridu sodného (55 % disperze v minerálním oleji). Po 30 min. při teplotě místnosti se za silného míchání přidalo během 6 min. 680 * · • · · · ·
·· ·· * · · • · ··« • « · • · · ·· 4 4
9 9 9
9 9 « « 4 4 1 ♦ · · I ♦ 4 4 <
44 mg (2,93 mmol) chlordifenylfosfinu. Přimíchalo se 52,2 mg (0,35 mmol) jodidu sodného a zahřívalo se během 2 hod 15 min na 184-186 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přimíchalo 50 ml 38-40 % roztok hydrogensulfitu sodného a 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se oddělila a vodná fáze se extrahovala s 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se sušily nad síranem hořečnatým a zahustily ve vakuu. Získalo se 1,74 g surového produktu, který se čistil chromatografíí na silikagelu (promývací prostředek: n-hexan/ethylester kyseliny octové 1:2). Získalo se 382,4 mg (25,1 %) N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamidu ve formě bezbarvé pevné látky. (Bod tání 184-185 °C).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):
5= 1,11 (d,J=6,6,Hz, 6H) ;
3,28 (sept, J=6,6 Hz, 1H) ; 3,40 (s, 3H);
3,51 (s, 3H);
4,05 (d,J=12,6 Hz, 2H); 7,07 (t,J=8,9 Hz, 2H);
7,35 (m,2H);
7,42 (m,4H);
7,5-7,9 (m,6H).
13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 5=21,52 (q);
29,12 (td); 31,94 (d); 33,07 (q); 41,53 (q);
114.50 (sd); 115,03 (dd); 128,54 (dd); 130,21 (dd); 130,84 (dd); 131,64 (dd); 133,41 (sd);
134.51 (sd);
• 0 0 • 0
156,54 (Sd);
162,10 (sd);
165,86 (Sd);
176,49 (sd).
00
0 · • 0 *·· • 0 0 · 0 • · « 0 • 0 0· • 0 0 0
0 000«
0 0 »0 0 • 0 ·»
0 · ·
0 0 0
0 0 · 0
0 0 0 «·
Příklad 2
N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimi din-2-yl]-N-methylmethansulfonamid
282,8 mg (0,80 mmol) [4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N -methylsulfonyl)aminopyrimidin-5-yljmethanolu se přidalo ke 4,5 ml xylenu (isomerní směs) a smíchalo s 55 mg (1,30 mmol) hydridu sodného (55 % disperze v minerálním oleji). Po 35 min. při teplotě místnosti se za silného míchání přidalo během 5 min. 185 mg (0,84 mmol) chlordifenylfosfinu v 1,5 ml xylenu a pak se 20 hod. zahřívalo na 135 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přimíchalo 15 ml vody a extrahovalo s 10 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se oddělila a vodná fáze se extrahovala s 2 x 10 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se sušily (MgSO4) a zahustily ve vakuu. Získalo se 510 mg surového produktu, který se čistil chromatografii na silikagelu (promývací prostředek: n-hexan/ethylester kyseliny octové 1:2, pak ethylester kyseliny octové ). Isolovalo se 230 mg (53,5 %) N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamidu ve formě bezbarvé pevné látky.
Příklad 3
N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimi din-2-yl]-N-methylmethansulfonamid
512 mg (1,45 mmol) [4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)pyrimidin-5-yl]methanolu se přidalo k 8 ml toluenu a smíchalo s 96 mg (2,20 mmol) hydridu sodného (55 % disperze v minerálním oleji). Po 1 hod. při teplotě místnosti se t · *
• · **· • · · ·* ·· • * *
za silného míchání přidalo během 5 min. 333,5 mg (1,44 mmol) chlordifenylfosfinu v 2,5 ml toluenu. Přimíchalo se 28,7 mg (0,19 mmol) jodidu sodného a zahřívalo se během 22 hod na 108 °C Po 6 hod. se smíchalo s s dalšími 28,7 mg (0,19 mmol) jodidu sodného. Po ochlazení na teplotu místnosti se přimíchalo 30 ml 38-40 % roztoku hydrogensulfitu sodného a extrahovalo 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se oddělila a vodná fáze se extrahovala s 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se zahustily ve vakuu. Získalo se 740 mg surového produktu, který se čistil chromatografií na silikagelu (promývací prostředek: ethylester kyseliny octové), a izolovalo se
212,7 mg (27,3 %) N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl) -6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamidu ve formě bezbarvé pevné látky.
Příklad 4
N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimi· din-2-yl]-N-methylmethansulfonamid
502.6 mg (1,42 mmol) [4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)pyrimidin-5-yl]methanolu se přidalo k 8 ml xylenu (isomerní směs) a smíchalo s 96,6 mg (2,21 mmol) hydridu sodného (55 % disperze v minerálním oleji). Po 1 hod. při teplotě místnosti se za silného míchání přidalo během 5 min. 340,8 mg (1,47 mmol) chlordifenylfosfinu ve 2,5 ml xylenu. Přimíchalo se
34.6 mg (0,23 mmol) jodidu sodného a zahřívalo 19 hod. při 136 °C. Po 3 hod. se smíchalo s dalšími 25,1 mg jodidu sodného. Po ochlazení na teplotu místnosti se přimíchalo 30 ml zředěného roztoku hydrogensulfitu sodného a extrahovalo 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se oddělila a vodná fáze se extrahovala 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se zahustily ve vakuu. Získalo se 906 mg surového produktu, který se čistil chromatografií na silikagelu (promývací prostředek: ethylester kyseliny octové) Isolovalo se 315,9 mg (41,3 %) N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamidu ve formě bezbarvé pevné ·· ·« ·· · ·· ·· ··· ··· ···· • · ··· · ··· · ·· · • · · * · · · ···· · · «· · ···· ·· · · · · · ·· ·· a· · »♦ ·· látky.
Příklad 5 (přímá reakce)
N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimi din-2-yl]-N-methylmethansulfonamid
1,05 g (2,95 mmol) [4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)pyrimidin-5-yl]methanolu se přidalo k 7 g toluenu za chlazení v ledové lázni a za míchání se smíchalo s 820 mg (3,69 mmol) chlordifenylfosfinu. Zahřívalo se 3 hod na 108 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přimíchalo 553 (4,43 mmol) vodného roztoku hydroxidu draselného (45 %) a 97,5 mg (0,29 mmol) tetrabutylamoniumbromidu a při 60 °C se 1 hod. silně míchalo. Zdroj tepla se odstranil a ještě teplá reakční směs se smíchala s 20 ml vody. Směs se nechala pomalu ochladit na 4 °C a vysrážená pevná látka se odfiltrovala. Produkt se promyl studenou vodou a toluenem a sušil ve vakuu při 40 °C. Izolovalo se 1,04 g (64,1 %; obsah: 97,6 %) N-[5-(difenylfosfinoylmethyl )-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamidu ve formě bezbarvé pevné látky.
Příklad 6 (přímá reakce)
N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimi din-2-yl]-N-methylmethansulfonamid
2,03 g (5,69 mmol) [4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)pyrimidin-5-yl]methanolu se přidalo ke 13 g toluenu a za chlazení v ledové lázni se smíchalo s 1,67 g (7,51 mmol) chlordifenylfosfinu ve 2 g toluenu. Zahřívalo se 2,5 hod na 111 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přimíchalo 1,08 mg (0,574 mmol) silně míchalo.
g (8,66 mmol) 45 % hydroxidu draselného a 175 tetrabutylamoniumbromidu a při 60 °C se 2 hod,
K teplé reakční směsi se přidalo 30 ml vody. Směs se krátce míchala při 60 °C, nechala se pomalu ochladit na 4 °C a vysrážená pevná látka se odfiltrovala. Produkt se promyl studenou vodou » · · • · • · ·· 0 · • · » · · (10 ml) a studeným toluenem (10 ml) a sušil ve vakuu při 40 °C. Izolovalo se 2,66 g (84,1 %; obsah: 96,6 %) N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methyl raethansulfonamidu ve formě bezbarvé pevné látky.
Přiklad 7 (přímá reakce)
N-[5-(difenylfosf inoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimi din-2-yl]-N-methylmethansulfonamid
2,02 g (5,69 mmol) [4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)pyrimidin-5-ylJmethanolu se přidalo ke
13,1 g toluenu a za chlazení v ledové lázni se smíchalo s 1,67 g (7,51 mmol) chlordifenylfosfinu v 1,9 g toluenu. Zahřívalo se 3 hod na 109 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přimíchalo 590 mg (8,94 mmol) pevného hydroxidu draselného a 159 mg (0,582 mmol) 18-Crown-6 a při 60 °C se 3,5 hod. silně míchalo. K teplé reakční směsi se přidalo 30 ml vody. Směs se krátce míchala při 60 °C, nechala se pomalu ochladit na 4 °C a vysrážená pevná látka se odfiltrovala. Produkt se promyl studenou vodou (10 ml) a studeným toluenem (10 ml) a sušil ve vakuu při 40 °C. Izolovalo se 1,82 g (59,5 %; obsah: 95,9 %) N-[5-(difenylfosfinoylmethyl )-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamidu ve formě bezbarvé pevné látky.
Příklad 8 (přímá reakce)
N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimi din-2-yl]-N-methylmethansulfonamid
2,02 g (5,69 mmol) [4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)pyrimidin-5-ylJmethanolu se přidalo ke 13,1 g toluenu a za chlazení v ledové lázni se smíchalo s 1,71 g (7,69 mmol) chlordifenylfosfinu v 1,9 g toluenu. Zahřívalo se 2,5 hod. na 111 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidalo 1,17 g (8,78 mmol) 30 % hydroxidu sodného a 182 mg (0,597 mmol)
- 9 tetrabutylamoniumchloridu a při 60 °C se 3,5 hod. silně míchalo.
K teplé reakční směsi se přidalo 30 ml vody. Směs se krátce míchala při 60 °C, nechala se pomalu ochladit na 4 °C a vysrážená pevná látka se odfiltrovala. Produkt se promyl studenou vodou (10 ml) a studeným toluenem (10 ml) a sušil ve vakuu při 40 °C. Izolovalo se 2,18 g (71,3 %; obsah: 97,3 %) N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamidu ve formě bezbarvé pevné látky (Teplota tání 184-185 °C).
Příklad 9 (přímá reakce)
N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamid
Suspenze 9,29 g (26,3 mmol) [4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(Nmethyl-N-methylsulfonylamino)pyrimidin-5-yl]methanolu ve 26 g toluenu se za chlazení v ledové lázni smíchalo se 7,64 g (34,4 mmol) chlordifenylfosfinu. Promylo se trochou toluenu a zahřívalo 2 hod na 111 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přimíchalo 4,94 g 45 % hydroxidu draselného a 873 mg (2,71 mmol) tetrabutylamoniumbromidu a při 60 °C se 1 hod. silně míchalo.
K teplé reakční směsi se přidalo 100 ml vody. Směs se krátce míchala při 60 °C, nechala se pomalu ochladit na 4 °C a vysrážená pevná látka se odfiltrovala. Produkt se promyl studenou vodou (30 ml) a studeným toluenem a sušil ve vakuu při 40 °C. Izolovalo se 11,74 g (78,4 %; obsah: 94,4 %) N-[5-(difenylfosfinoylmethyl )-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamidu ve formě bezbarvé pevné látky.
Příklad 10 (přímá reakce bez fázovětransferového katalyzátoru)
N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamid
2,03 g (5,69 mmol) [4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)pyrimidin-5-yl]methanolu se přidalo k 13 • · ·· ·· · · · ·· • · · · · · ···« • · · ·· · ··· · · · · • ·· · · · ······· · · · ···· ·· · · · · · ···· ·· · · · ··
- 10 g toluenu a za chlazení v ledové lázni se smíchalo s 1,69 g (7,60 mmol) chlordifenylfosfinu v 1,9 g toluenu. Zahřívalo se 2,5 hod na 109 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přimíchalo 1,09 g (8,74 mmol) 45 % hydroxidu draselného a při 60 °C se 2 hod. 45 min. silně míchalo. K teplé reakční směsi se přidalo 30 ml vody. Směs se krátce míchala při 60 °C, nechala se pomalu ochladit na 4 °C a vysrážená pevná látka se odfiltrovala. Produkt se promyl studenou vodou (10 ml) a studeným toluenem (10 ml) a sušil ve vakuu při 40 °C. Izolovalo se 2,44 g (76,8 %; obsah: 99,1 %) N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamidu ve formě bezbarvé pevné látky.
Příklad 11 (přímá reakce)
N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamid
Roztok 60,08 g (0,170 mol) [4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(Nmethyl-N-methylsulfonylamino)pyrimidin-5-ylJmethanolu v ca 485 ml toluenu se smíchalo při 60 °C se 42,55 g (0,192 mol; obsah
99,7 %) chlordifenylfosfinu. Nechalo se to 2,5 hod. míchat a tento roztok se přidal na směs teplou 60 °C ze 70,66 g hydroxidu draselného (20 %) a 5,04 g (0,017 mol) tetrabutylamoniumchloridu a promylo se 13 ml toluenu. Míchalo se to 2 hod. při 60 °C a přidalo se 215 ml vody a 108 ml toluenu. Při ca 80 °C se oddělila vodná fáze a organická fáze se ještě dvakrát extrahovala pokaždé s 215 ’ ml horké vody. Pak se azeotropně odvodnilo na odvodňovacím zařízení a nechalo se během 2 hod. ochladit na 0 °C. Vzniklé krystaly se odfiltrovaly a dvakrát promyly 160 ml toluenu. Po sušení ve vakuu při 40 °C se získalo 81,94 g (89,7 %) N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamidu ve formě bezbarvé pevné látky [obsah (podle HPLC): 100 %].
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY ·· · · * · ♦ 4 ·· 4 44 4 4 · · · ···· • 4 4 4 4 4 444 4 44 · • 44 444 4444444 44 44444 44 4 444444 44 44 4 44 44- 11 1. Způsob výroby N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamidu vzorce I vyznačující se tím, že se nechá reagovat [4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsulfonylaminopyrimidin-5-yl]methanol vzorce II s chlordifenylfosfinem.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat [4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-Nmethylsulf onylaminopyrimidin-5-yl Jmethanol vzorce II přímo s chlordifenylfosfinem a pak s baží.• · · · 9 · 9 • · 9 9 9 • 999 9 9 99*9 9 99 9 9« 999 9 9 9 • «9 · • 9 9 ·
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se [4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsulfonylaminopyrimidin-5-yl]methanol vzorce II nejprve deprotonizuje.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se deprotonizace uskutečňuje s hydridem alkalického kovu nebo alkalihexaalkyldisilazanem.
- 5. Způsob podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí pomocí katalyzátoru.
- 6. Způsob podle nároku 3až5, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor použije jod, jodid alkalického kovu, alkylhalogenid nebo dihalogenalkan.
- 7. Způsob podle nároku 3 až 6, vyznačující se tím, že se reakce s chlordifenylfosfinem provádí při teplotě mezi 80 a 200 °C.
- 8. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se přímá reakce s chlordifenylfosfinem provádí při teplotě mezi -20 a 130 °C.
- 9. Způsob podle nároku 2 nebo 8, vyznačující se tím, že se jako báze použije hydroxid alkalického kovu.
- 10. Způsob podle nároku 2,8 nebo 9, vyznačující se tím, že se’ reakce provádí za pomoci fázovětransferového katalyzátoru.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99104786 | 1999-03-10 | ||
| EP99104785 | 1999-03-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000837A3 true CZ2000837A3 (cs) | 2000-10-11 |
| CZ298235B6 CZ298235B6 (cs) | 2007-08-01 |
Family
ID=26152921
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20000837A CZ298235B6 (cs) | 1999-03-10 | 2000-03-07 | Zpusob výroby N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamidu |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1035127B1 (cs) |
| JP (1) | JP4438167B2 (cs) |
| KR (1) | KR100586664B1 (cs) |
| CN (1) | CN1126755C (cs) |
| AT (1) | ATE251633T1 (cs) |
| CA (1) | CA2300243C (cs) |
| CZ (1) | CZ298235B6 (cs) |
| DE (1) | DE50003959D1 (cs) |
| DK (1) | DK1035127T3 (cs) |
| ES (1) | ES2208167T3 (cs) |
| HK (1) | HK1029996A1 (cs) |
| HU (1) | HU224967B1 (cs) |
| NO (1) | NO324982B1 (cs) |
| PL (1) | PL195166B1 (cs) |
| PT (1) | PT1035127E (cs) |
| SK (1) | SK284027B6 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA200401533A1 (ru) * | 2002-05-21 | 2005-06-30 | Ранбакси Лабораторис Лимитед | Способ получения росувастатина |
| US7341743B2 (en) | 2004-10-28 | 2008-03-11 | Revlon Consumer Products Corporation | Color cosmetic compositions |
| WO2009143776A1 (zh) | 2008-05-27 | 2009-12-03 | 常州制药厂有限公司 | 瑞舒伐他汀钙盐的制备方法及其中间体 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2648897B2 (ja) * | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
-
2000
- 2000-03-07 CZ CZ20000837A patent/CZ298235B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-07 SK SK332-2000A patent/SK284027B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 ES ES00105011T patent/ES2208167T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-09 DK DK00105011T patent/DK1035127T3/da active
- 2000-03-09 DE DE50003959T patent/DE50003959D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-09 PT PT00105011T patent/PT1035127E/pt unknown
- 2000-03-09 NO NO20001228A patent/NO324982B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 EP EP00105011A patent/EP1035127B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-09 CA CA002300243A patent/CA2300243C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-09 AT AT00105011T patent/ATE251633T1/de active
- 2000-03-10 HU HU0001127A patent/HU224967B1/hu unknown
- 2000-03-10 JP JP2000066084A patent/JP4438167B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-10 CN CN00103783A patent/CN1126755C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-10 KR KR1020000012002A patent/KR100586664B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-10 PL PL338944A patent/PL195166B1/pl unknown
-
2001
- 2001-02-08 HK HK01100875A patent/HK1029996A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2300243A1 (en) | 2000-09-10 |
| NO20001228L (no) | 2000-09-11 |
| HK1029996A1 (en) | 2001-04-20 |
| NO324982B1 (no) | 2008-01-14 |
| NO20001228D0 (no) | 2000-03-09 |
| SK284027B6 (sk) | 2004-08-03 |
| ES2208167T3 (es) | 2004-06-16 |
| PT1035127E (pt) | 2004-02-27 |
| HU224967B1 (en) | 2006-04-28 |
| EP1035127B1 (de) | 2003-10-08 |
| DK1035127T3 (da) | 2003-11-03 |
| HU0001127D0 (en) | 2000-05-28 |
| CA2300243C (en) | 2009-12-29 |
| HUP0001127A2 (hu) | 2001-06-28 |
| KR20010006773A (ko) | 2001-01-26 |
| HUP0001127A3 (en) | 2003-07-28 |
| CN1126755C (zh) | 2003-11-05 |
| KR100586664B1 (ko) | 2006-06-07 |
| JP4438167B2 (ja) | 2010-03-24 |
| JP2000309595A (ja) | 2000-11-07 |
| ATE251633T1 (de) | 2003-10-15 |
| CN1272499A (zh) | 2000-11-08 |
| CZ298235B6 (cs) | 2007-08-01 |
| PL338944A1 (en) | 2000-09-11 |
| SK3322000A3 (en) | 2000-10-09 |
| PL195166B1 (pl) | 2007-08-31 |
| EP1035127A1 (de) | 2000-09-13 |
| DE50003959D1 (de) | 2003-11-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2002318041B2 (en) | Preparation of aminopyrimidine compounds | |
| WO2006076845A1 (fr) | Procede de production de la rosuvastatine calcique, intermediaire pour la preparer et procede de production de l'intermediaire | |
| CA2589775A1 (en) | Process for preparing rosuvastatin | |
| MX2007013436A (es) | Derivados de pirimidina y su uso como antagonistas de receptor p2y12. | |
| WO2008072078A1 (en) | An improved process for preparing rosuvastatin caclium | |
| WO2010038124A1 (en) | An improved process for preparing pyrimidine propenaldehyde | |
| RU2174978C2 (ru) | Способ получения производных пиримидина, промежуточные продукты и способ их получения | |
| JP4649813B2 (ja) | ２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−アルキルピリミジン−５−カルボキシレートの製造方法 | |
| JPH10139765A (ja) | ピリミジン誘導体の製造方法 | |
| CZ2000837A3 (cs) | Způsob výroby N-[5-(difenylfosfinoylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethansulfonamidu | |
| US6252076B1 (en) | Process for preparation of pyrimidine derivatives | |
| US20090171084A1 (en) | Production method of aminopyrimidine compound | |
| JP3197971B2 (ja) | ５−カルボアルコキシピリミジン誘導体の合成方法 | |
| US6160115A (en) | Process for preparing N-[5-(diphenylphosphinoylmethyl)-4-(4-fluorophenyl)-6-isopropylpyrimidin -2-yl]-N-methylmethanesulfonamide | |
| US6734303B2 (en) | Process for the production of quinazolines | |
| EP1035116B1 (en) | Process for the preparation of 1-[(cyclopent-3-en-1-yl)-methyl]-5-ethyl-6-(3,5-dimethylbenzoyl)-2,4-pyrimidinedione | |
| JP2003520762A (ja) | チオバルビツール酸誘導体の製法 | |
| JP4123609B2 (ja) | ６−（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドンの製造方法 | |
| JP2003506311A (ja) | トルエンスルフィネートの製造方法 | |
| JP2002030063A (ja) | スルファメート化合物の製造方法 | |
| JPH1112254A (ja) | ３−（３−ピリジルメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２（１ｈ）−キナゾリノン誘導体及びその中間体の製造方法 | |
| JPH05112535A (ja) | ４−アミノ−２−クロロ−５−シアン−６−（メチルチオ）ピリミジンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190307 |