JP2003506311A - トルエンスルフィネートの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、１Ｈ−インドール−３−グリオキサミドの製造に有用な新規な化合物の製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、敗血症性ショックなどの病状における、ｓＰＬＡ_２によって媒介さ
れる脂肪酸の放出を阻害するのに有用な、ある１Ｈ−インドール−３−グリオキ
サミドおよびその化合物の製造に有用な中間体の製造方法に関する。

【０００２】 ある１Ｈ−インド−ル−３−グリオキサミドは、疾患（例えば、敗血症性ショ
ック、成人呼吸窮迫症候群、膵炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性
関節リウマチおよびｓＰＬＡ_２が誘発する関連疾患）を処置するのに有用な、哺
乳動物のｓＰＬＡ_２の強力で且つ選択的な阻害物質であることが知られている。
例えば、欧州特許公開番号0675110はそれらの化合物について開示している。

【０００３】 多数の特許および刊行物が、４−ヒドロキシインドール中間体を用いたこれら
の化合物の製造方法について記載している。

【０００４】 文献「Recherches en serie indolique. VI sur tryptamines substituees」
（Marc JuliaによるJean Igolen and Hanne Igolen, Bull Soc. Chim. France,
1962, pp. 1060-1068）は、あるインドール−３−グリオキシルアミドおよびそ
れらのトリプタミン誘導体への変換について記載している。

【０００５】 文献「2-Aryl-3-Indoleglyoxylamides (FGIN-1): A New Class of Potent and
Specific Ligands for the Mitochondrial DBI Receptor (MDR)」（E. Romeoら
によるThe Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 262巻,
No. 3, (pp. 971-978)）は、哺乳動物の中枢神経系での研究的応用を有するある
２−アリール−３−インドールグリオキシルアミドについて記載している。

【０００６】 要約「Fragmentation of N-benzylindoles in Mass Spectrometry」（Chemica
l Abstracts, 67巻, 1967, 73028h）は、多数のベンジル置換フェノール（これ
は、インドール核の３位にグリオキルアミド基を有する化合物を含む）について
報告している。

【０００７】 米国特許第3,449,363号は、インドール核の３位にグリオキシルアミド基を有
するトリフルオロメチルインドールについて記載している。

【０００８】 米国特許第3,351,630号は、α−置換３−インドリル酢酸化合物およびグリオ
キシルアミド中間体を含めたそれらの製造について記載している。

【０００９】 米国特許第2,825,734号では、３−インドールグリオキシルアミド中間体（例
えば、１−フェネチル−２−エチル−６−カルボキシ−Ｎ−プロピル−３−イン
ドールグリオキシルアミド）を用いた３−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)
インドールの製造について記載している（実施例３０を参照）。

【００１０】 米国特許第4,397,850号では、中間体としてグリオキシルアミドインドールを
用いたイソオキサゾリルインドールアミンを製造している。米国特許第3,801,59
4号では、３−インドールグリオキシルアミド中間体を用いて製造した鎮痛薬に
ついて記載している。

【００１１】 文献「No. 565. - Inhibiteurs d'enzymes. XII. -. Preparation de (propar
gylamino-2-ethyl)-3-indoles」（A. Alemanhy, E. Fernandez Alvarez, O. Nie
to LopeyおよびM. E. Rubio HerraezによるBulletin De La Societe Chimique D e France , 1974, No. 12, pp. 2883-2888）は、インドール核の６員環が水素置
換された多数のインドリル−３−グリオキサミドについて記載している。

【００１２】 文献「Indol-Umlagerung von 1-Diphenylamino-2,3-dihydro-2,3-pyrrolidone
n」（Gert KollenzおよびChrista LabesによるLiebigs Ann. Chem., 1975，pp.
1979-1983）は、フェニル置換された３−グリオキシルアミドについて記載して
いる。

【００１３】 これら多数の方法が、４−ヒドロキシインドール中間体を使用している。例え
ば、米国特許第5,654,326号（これは本明細書の一部を構成する）は、４−置換
−１Ｈ−インドール−３−グリオキサミド誘導体の製造方法について開示してお
り、該方法は適当に置換した４−メトキシインドール（これは、Clark, R. D.
らによるSynthesis, 1991, pp. 871-878（これは本明細書の一部を構成する）に
記載の通り製造する）をジメチルホルムアミド中、室温（２０〜２５℃）で水素
化ナトリウムと反応させ、次いで周囲温度でアリールメチルハライドを用いて処
理することによって１−アリールメチルインドールを得て、このものをジクロロ
メタン中、三臭化ホウ素を用いてＯ−脱メチル化する（Tsung-Ying ShemおよびC
harles A. WinterによるAdv. Drug Res., 1977, 12, 176（これは本明細書の一
部を構成する））ことによって４−ヒドロキシインドールを得ることを含む。そ
のヒドロキシインドールのアルキル化は、塩基として水素化ナトリウムを用い、
ジメチルホルムアミド中でα−ブロモアルカン酸エステルを用いて達成される。
グリオキサミドへの変換は、α−[(インドール−４−イル)オキシ]アルカン酸エ
ステルを第１に塩化オキサリルと反応させ、次いでアンモニアと反応させ、続い
てメタノール中で水酸化ナトリウムを用いて加水分解することによって達成され
る。

【００１４】 上記の通り、４−置換−１Ｈ−インドール−３−グリオキサミド誘導体の製造
方法は有用性を有する。しかしながら、この方法は高価な試薬および環境に危険
な有機溶媒を使用し、フランを含めた副生成物を与え、目的物をかなり低収率で
生じる。

【００１５】 別の製造方法において、適当に置換されたプロプロニルアセテート(propronyl
acetate)をスルフリルクロリドを用いてハロゲン化する。そのハロゲン化された
中間体を、塩酸を用いて処理することによって加水分解および脱炭酸し、次いで
適当に置換されたシクロヘキサンジオンと反応させる。そのアルキル化ジオンを
適当なアミンを用いて処理することにより、４−ケト−インドールを得て、この
ものを高沸点で極性の炭化水素溶媒（例えば、カルビトール）中で触媒（例えば
、パラジウム−炭素）の存在下で還流することによって酸化して４−ヒドロキシ
インドールを得て、次いでこのものをアルキル化して、上記の目的のグリオキサ
ミドに変換する。

【００１６】 しかしながら、この方法は高温での酸化反応を必要とすることによって制限さ
れ、そして貴金属触媒の回収を必要とする。

【００１７】 ４−ヒドロキシインドール中間体の製造に関する上記の方法は満足できるもの
であるが、より効率のよい変換が望まれる。

【００１８】 本発明の方法はスルフィニル化の工程を使用する。

【００１９】 通常、スルフィニル化反応は水素化物の塩基を用いるが、これは発熱反応の開
始を遅らせ、且つガスの発生を引き起こす。それらの方法の条件は、商業的な装
置では望ましくない。

【００２０】 出願人は、発熱反応の開始を遅らせ、且つガスの遊離を伴なう発泡を避けるよ
うなスルフィニル化中間体の製造方法を発見した。

【００２１】 PataiによるThe Chemistry of Sulfinic Acids, Esters and Their Derivativ es （John Wiley and Sons, 1990, p. 11）は、多数の活性化剤を用いたスルフィ
ン酸エステルおよびそれらの塩の合成について教示している。

【００２２】 本発明の更なる別の態様において、出願人はスルフィン酸エステルの製造につ
いて商業的に実行可能な方法を発見したが、その方法により、高収率で得られ、
硫黄を含有する副生成物（特に、スルホン）の生成を避け、安価な試薬を使用す
ることが可能となる。

【００２３】 本発明は、１Ｈ−インドール−３−グリオキサミドの製造に関する改良法を提
供する。本発明のこの方法は、安価で入手が容易な試薬を温和な条件下で用いる
ことができ、総収率がよくなる一方で、フラン副生成物の生成を避ける。加えて
、本方法により、インドールプラットホーム上で広範囲な置換基を用いて変換す
ることが可能となる。本発明の他の目的、特徴および有利さは、以下の記載およ
び特許請求の範囲から明らかとなろう。

【００２４】 本発明は、式Ｉ：

【化５】 ［式中、 Ｒ^１は、Ｃ_７〜Ｃ_２０アルキル、

【化６】 からなる群から選ばれる。 Ｒ^１０はハロ、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_１０(アルコキシ)、−Ｓ
−(Ｃ_１〜Ｃ_１０)アルキルおよびハロ(Ｃ_１〜Ｃ_１０)アルキルからなる群から選
ばれ、ｔは０〜５の整数である。 Ｒ^２は、水素、ハロ、−Ｃ_１〜Ｃ_３(アルキル)、−Ｃ_３〜Ｃ_４(シクロアルキ
ル)、−Ｃ_３〜Ｃ_４(シクロアルケニル)、−Ｏ−(Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル)、−Ｓ−(
Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル)、アリール、アリールオキシおよびＨＥＴからなる群から
選ばれる。 Ｒ^４は、−ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈおよび−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)_２またはそれらの塩も
しくはプロドラッグ誘導体からなる群から選ばれる。そして、 Ｒ^５は、水素、−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルコキシ、ハロ(
Ｃ_１〜Ｃ_６)アルコキシ、ハロ(Ｃ_２〜Ｃ_６)アルキル、ブロモ、クロロ、フルオ
ロ、ヨードおよびアリールからなる群から選ばれる］ の化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグの製造方法を提
供し、該方法は以下の工程を含む。

【００２５】 ａ）式Ｘ：

【化７】 ［式中、Ｒ^８は(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、アリールまたはＨＥＴである］ の化合物を、ＳＯ_２Ｃｌ_２を用いてハロゲン化して、式ＩＸ：

【化８】 の化合物を得る。

【００２６】 ｂ）式ＩＸ：

【化９】 の化合物を加水分解および脱炭酸して、式ＶＩＩＩ：

【化１０】 の化合物を得る。

【００２７】 ｃ）式ＶＩＩ：

【化１１】 の化合物を、式ＶＩＩＩ：

【化１２】 の化合物を用いてアルキル化して、式ＶＩ：

【化１３】 の化合物を得る。

【００２８】 ｄ）式ＶＩ：

【化１４】 の化合物を、水と共沸混合物を形成する溶媒の存在下で、式：Ｒ^１−ＮＨ_２のア
ミンを用いてアミン化および脱水反応して、式Ｖ：

【化１５】 の化合物を得る。

【００２９】 ｅ）式Ｖ：

【化１６】 の化合物を、塩基および式：ＲＳＯＸ ［式中、Ｒは−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、アリールまたは置換アリールであって、
Ｘは−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルコキシ、ハロまたは−ＯＣＯ_２(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキルで
ある］ の化合物と一緒に加熱することによって、式ＩＶ：

【化１７】 の化合物を得る。

【００３０】 ｆ）式ＩＶ：

【化１８】 の化合物を式：ＸＣＨ_２Ｒ^４ａ ［式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ^４ａは−ＣＯ_２Ｒ^４ｂ、−ＳＯ_３Ｒ^４ｂ、−Ｐ(
Ｏ)(ＯＲ^４ｂ)_２または−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ^４ｂ)Ｈであって、Ｒ^４ｂは酸の保護基で
ある］ のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式ＩＩＩ：

【化１９】 の化合物を得る。

【００３１】 ｇ）式ＩＩＩ：

【化２０】 の化合物を塩化オキサリルおよびアンモニアと反応させて、式ＩＩ：

【化２１】 の化合物を得る。

【００３２】 ｈ）場合により、式ＩＩ：

【化２２】 の化合物を加水分解して、式Ｉの化合物を得る。

【００３３】 ｉ）場合により、式Ｉの化合物を塩化する。

【００３４】 本発明の別の態様では、式Ｉの化合物の製造方法を提供し、その方法は以下の
工程を含む。 ａ）式Ｖ：

【化２３】 の化合物を塩基および式：ＲＳＯＸ ［式中、Ｒは−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、アリールまたは置換アリールであって、
Ｘは−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルコキシ、ハロまたは−ＯＣＯ_２(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキルで
ある］ の化合物と一緒に加熱することによって、式ＩＶ：

【化２４】 の化合物を得る。

【００３５】 ｂ）式ＩＶ：

【化２５】 の化合物を、式：ＸＣＨ_２Ｒ^４ａ ［式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ^４ａは−ＣＯ_２Ｒ^４ｂ、−ＳＯ_３Ｒ^４ｂ、−Ｐ(
Ｏ)(ＯＲ^４ｂ)_２または−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ^４ｂ)Ｈであって、Ｒ^４ｂは酸の保護基で
ある］ のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式ＩＩＩ：

【化２６】 の化合物を得る。

【００３６】 ｃ）式ＩＩＩ：

【化２７】 の化合物を塩化オキサリルおよびアンモニアと反応させて、式ＩＩ：

【化２８】 の化合物を得る。

【００３７】 ｄ）場合により、式ＩＩ：

【化２９】 の化合物を加水分解して、式Ｉの化合物を得る。そして、

【００３８】 ｅ）場合により、式Ｉの化合物を塩化する。

【００３９】 本発明の更に別の態様では、式Ｉの化合物の製造方法を提供し、その方法は以
下の工程を含む。

【００４０】 ａ）式Ｖ：

【化３０】 の化合物を塩基および式：ＲＳＯＸ ［式中、Ｒは−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、アリールまたは置換アリールであって、
Ｘは−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルコキシ、ハロまたは−ＯＣＯ_２(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキルで
ある］ の化合物を用いて処理することによって酸化して、式Ｖ^１：

【化３１】 の化合物を得て、式Ｖ^１の成分を加熱して式ＩＶ：

【化３２】 の化合物を得る。

【００４１】 ｂ）式ＩＶ：

【化３３】 の化合物を、式：ＸＣＨ_２Ｒ^４ａ ［式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ^４ａは−ＣＯ_２Ｒ^４ｂ、−ＳＯ_３Ｒ^４ｂ、−Ｐ(
Ｏ)(ＯＲ^４ｂ)_２または−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ^４ｂ)Ｈであって、Ｒ^４ｂは酸の保護基で
ある］ のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式ＩＩＩ：

【化３４】 の化合物を得る。

【００４２】 ｃ）式ＩＩＩ：

【化３５】 の化合物を塩化オキサリルおよびアンモニアと反応させて、式ＩＩ：

【化３６】 の化合物を得る。そして、

【００４３】 ｄ）場合により、式ＩＩ：

【化３７】 の化合物を加水分解して、式Ｉの化合物を得る。

【００４４】 加えて、本発明は式Ｖ^１：

【化３８】 ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^５は上に定義する通りであり、Ｒは−(Ｃ_１〜Ｃ_６)
アルキル、アリールまたは置換アリールである］ の新規な中間体を提供する。

【００４５】 更に別の態様では、本発明は式：ＲＳＯＸ ［式中、Ｒは−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、アリールまたは置換アリールであり、Ｘ
は−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルコキシである］ の化合物の製造方法を提供し、該方法は式：

【化３９】 ［式中、Ｒは−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、アリールまたは置換アリールであって、
Ｍはアルカリ金属である］ の化合物を酸および式：−(Ｃ_１〜Ｃ_２)アルコキシのアルコールを用いて処理す
ることを含む。

【００４６】 本発明の化合物は、以下の通り、特定の定義する用語を使用する。

【００４７】 本明細書で使用する用語「アルキル」とは、特に指示しなければ、そのものま
たは別の置換基の一部として、直鎖または分枝の一価の炭化水素基（例えば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル
、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシルなど）を意味
する。

【００４８】 本明細書で使用する用語「(Ｃ_１〜Ｃ_１０)アルコキシ」とは、分子の残り部分
に酸素原子で結合した基（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオ
キシ、ネオペンチルオキシ、ヘプチルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ
、ノナオキシ、デカオキシなど）を示す。

【００４９】 用語「(Ｃ_３〜Ｃ_４)シクロアルキル」とは、シクロプロピル基およびシクロブ
チル基を含む。

【００５０】 用語「Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルケニル」とは、１−または２−位に二重結合を有
するシクロプロペニル環またはシクロブテニル環を含む。

【００５１】 用語「ハロ］とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。

【００５２】 用語「ハロ(Ｃ_１〜Ｃ_１０)アルキル」とは、１〜３個のハロ原子で置換され、
分子の残り部分にアルキル基で結合した(Ｃ_１〜Ｃ_１０)アルキル基を意味する。
用語「ハロ(Ｃ_１〜Ｃ_１０)アルキル」は用語「ハロ(Ｃ_２〜Ｃ_６)アルキル」を含
む。

【００５３】 用語「ハロ(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルコキシ」とは、ハロ置換されたアルコキシ基を意
味し、該基はアルコキシの酸素で分子の残り部分に結合する。

【００５４】 用語「アリール」とは、環構造を有する基を意味し、例えば、ベンゼン、ペン
タレン、インデン、ナフタレン、アズレン、ヘプタレン、フェナントレン、アン
トラセンなどで特徴付けられる。該アリール基は、場合により(Ｃ_１〜Ｃ_６)アル
キル（メチルが好ましい）、(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルコキシまたはハロ(フッ素または
塩素が好ましい）からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていても
よい。

【００５５】 用語「アリールオキシ」とは、分子の残り部分に酸素結合基によって結合した
アリール基を意味する。

【００５６】 用語「脱離基」とは、不対電子対を有する置換基を意味し、該置換基は求核置
換反応において基質から外れる。用語「脱離基」は、ハロ、スルホネート、アセ
テートなどを含む。

【００５７】 用語「ＨＥＴ」とは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロー
ル、ピラゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサジ
アゾール、チアジアゾール、イミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールを
含む。そのヘテロサイクリック環は、分子の残り部分にヘテロサイクリック環の
いずれかの炭素によって結合し得る。

【００５８】 式Ｉの化合物の塩は、本発明の別の態様である。本発明の化合物が酸性の官能
基を有する場合では、多数の塩を形成することができ、これらは親化合物よりも
水溶性であり、且つ生理学的に適している。代表的な医薬的に許容し得る塩は、
アルカリおよびアルカリ土類（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カル
シウム、マグネシウム、アルミニウムなど）の塩を含むが、これに限定しない。
塩は、酸の溶液を塩基で処理するか、または酸をイオン交換樹脂にさらすことに
よって遊離の酸から製造するのが便利である。

【００５９】 医薬的に許容し得る塩の定義には、本発明の化合物の比較的に無毒な、無機お
よび有機塩基の付加塩を含み、例えば本発明の化合物と塩を形成するのに十分に
塩基性である窒素性塩基由来のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカ
チオン）を含む（例えば、S. M. Bergeらによる「Pharmaceutical Salts」J. Ph ar. Sci. , 66: 1-19 (1977)を参照）。

【００６０】 本明細書で使用する用語「酸の保護基」は、合成有機化学においてよく用いら
れる通り、酸の基がその分子中のいくつかの他の官能基上で行う反応に関与する
のを防止するが、除去したい場合には除去することができる基を意味する。それ
らの基については、T. W. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthes is の５章、John Wiley ans Sons, New York, 1981（これは本明細書の一部を構
成する）で記載されている。

【００６１】 酸の保護基の例としては、酸の基のエステル誘導体またはアミド誘導体（例え
ば、メチル、メトキシメチル、メチル−チオメチル、テトラヒドロピラニル、メ
トキシエトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェニルアリール、エチル、２
,２,２−トリクロロエチル、２−メチルチオエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチ
ル、トリフェニルメチル、ｐ−ブロモベンジル、トリメチルシリル、Ｎ,Ｎ−ジ
メチル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはｏ−ニトロアニリド）を含む。好ま
しい酸−保護基はメチルである。

【００６２】 プロドラッグとは、化学的にまたは代謝的に切断可能な基を有していて、本発
明の化合物を加溶媒分解することによって生成するか、または生理学的条件下で
本発明の化合物から生成し、並びにインビボで医薬的に活性である本発明の化合
物の誘導体である。本発明の化合物の誘導体は、それらの酸誘導体および塩基誘
導体の形態で活性を有するが、その酸誘導体の形態は哺乳動物における溶解度、
組織との適合性、または遅い放出という点で有利なことが多い（Bundgard, H.
によるDesign of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照
）。プロドラッグとは、酸誘導体、例えば親の酸性化合物と適当なアルコールと
の反応によって製造したエステル、または親の酸性化合物と適当なアミンとの反
応によって製造したアミドを含む。本発明の化合物に釣り下がっている酸性基か
ら誘導される単なる脂肪族エステル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）または芳香族エステル
が好ましいプロドラッグである。他の好ましいエステルとしては、モルホリノエ
チルオキシ、ジエチルグリコールアミドおよびジエチルアミノカルボニルメトキ
シを含む。

【００６３】 時には、二重エステルタイプのプロドラッグ（例えば、(アシルオキシ)アルキ
ルエステルまたは((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステル）を製造す
ることが望まれる。

【００６４】 本発明の方法によって製造する式Ｉの化合物の好ましい群は、 Ｒ^１が式：

【化４０】 （ここで、Ｒ^１０はハロ、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_１０(アルコキ
シ)、−Ｓ−(Ｃ_１〜Ｃ_１０)アルキルおよびハロ(Ｃ_１〜Ｃ_１０)アルキルからな
る群から選ばれ、ｔは０〜５の整数である） であり、 Ｒ^２はハロ、シクロプロピル、メチル、エチル、プロピル、Ｏ−メチルまたは
Ｓ−メチルであり、 Ｒ^４は−ＣＯ_２Ｈであって、そして Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はＨである ような化合物である。

【００６５】 式Ｖ^１の好ましい化合物は、 Ｒはアリールであり、 （ここで、Ｒ^１０はハロ、−(Ｃ_１〜Ｃ_１０)アルキル、−(Ｃ_１〜Ｃ_１０)アル
コキシ、−Ｓ(Ｃ_１〜Ｃ_１０)アルキルおよびハロ(Ｃ_１〜Ｃ_１０)アルキルからな
る群から選ばれ、ｔは０〜５の整数である） Ｒ^２はハロ、シクロプロピル、メチル、エチル、プロピル、Ｏ−メチルおよび
Ｓ−メチルからなる群から選ばれて、そして、 Ｒ^５はＨである ような化合物である。

【００６６】 式Ｖ^１： ［式中、 Ｒはフェニルまたはトリルである。 Ｒ^１は式：

【化４１】 （ここで、Ｒ^１０はハロ、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキシ
、−Ｓ(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルおよびハロ(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルからなる群から選
ばれ、ｔは０〜２の整数である） である。 Ｒ^２はメチル、エチルまたはプロピルである。そして、 Ｒ^５はＨである］ の化合物がより一層好ましい。

【００６７】 式Ｖ^１の化合物の好ましい置換基は、 （ａ）Ｒ^１は式：

【化４２】 である； （ｂ）Ｒ^１は式：

【化４３】 である； （ｃ）Ｒ^１は−(Ｃ_１〜Ｃ_１３)アルキルである； （ｄ）Ｒ^１０は−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキルおよび−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルコキシから
なる群から選ばれる； （ｅ）Ｒ^１０は−Ｓ(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキルおよびハロ(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキルか
らなる群から選ばれる； （ｆ）ｔは０〜３の整数である； （ｇ）Ｒ^２は水素、ハロ、−(Ｃ_１〜Ｃ_３)アルキルおよび−Ｏ(Ｃ_１〜Ｃ_６)ア
ルキルからなる群から選ばれる； （ｈ）Ｒ^２は、−Ｏ(Ｃ_１〜Ｃ_２)アルキルおよび−Ｓ(Ｃ_１〜Ｃ_２)アルキルか
らなる群から選ばれる； （ｉ）Ｒ^２はアリールおよびアリールオキシからなる群から選ばれる； （ｊ）Ｒ^２はＨＥＴである； （ｋ）Ｒ^５は水素、(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキルおよび(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルコキシから
なる群から選ばれる； （ｌ）Ｒ^５はハロ(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルコキシおよびハロ(Ｃ_２〜Ｃ_６)アルキルか
らなる群から選ばれる； （ｍ）Ｒ^５はブロモ、クロロ、フルオロおよびヨード(codo）からなる群から
選ばれる； （ｎ）Ｒ^５はアリールである を含む。

【００６８】 本発明の方法によって製造できる化合物は、 ((３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−２−メチル−１−(フェニルメ
チル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ｄｌ−２−((３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−２−メチル−１−(
フェニルメチル)−１Ｈ−インド−ル−４−イル)オキシ)プロパン酸； ((３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−１−((１,１^'−ビフェニル)−
２−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−１−((１,１^'−ビフェニル)−
３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−１−((１,１^'−ビフェニル)−
４−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−１−((２,６−ジクロロフェニ
ル)メチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−１−(４−フルオロフェニル)
メチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−２−メチル−１−((ナフタレ
ニル)メチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−２−エチル−１−(フェニルメ
チル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−１−((３−クロロフェニルメ
チル)−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−１−((１,１^'−ビフェニル)−
２−イルメチル)−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−１−((１,１^'−ビフェニル)−
２−イルメチル)−２−プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−２−シクロプロピル−１−(フ
ェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−１−((１,１^'−ビフェニル)−
２−イルメチル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)
酢酸； ４−((３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−２−エチル−１−(フェニ
ルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酪酸； ((３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−２−エチル−１−(フェニルメ
チル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((−３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−２−エチル−６−メチル−
１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((−３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−２,６−ジメチル−１−(フ
ェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−２−メチル−１−(フェニルメ
チル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−６−エチル−２−メチル−１
−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−２,６−ジエチル−１−(フェ
ニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−２−メチル−６−フェノキシ
−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(アミノオキソアセチル)−２−エチル−６−メチル−１−(フェニルメ
チル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸；および ((３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−２−エチル−６−フェノキシ
−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸 またはそれらの医薬的に許容し得る塩を含む。

【００６９】 これらの化合物中、好ましい化合物は、 ((３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−２−エチル−１−(フェニルメ
チル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((−３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−２−エチル−６−メチル−
１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((−３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−２,６−ジメチル−１−(フ
ェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−２−メチル−１−(フェニルメ
チル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−６−エチル−２−メチル−１
−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−２,６−ジエチル−１−(フェ
ニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−２−メチル−６−フェノキシ
−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(アミノオキソアセチル)−２−エチル−６−メチル−１−(フェニルメ
チル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸；および ((３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−２−エチル−６−フェノキシ
−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸 またはそれらの医薬的に許容し得る塩を含む。

【００７０】 これらの化合物中、 ((３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−２−メチル−１−(フェニルメ
チル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸、および ((３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−２−エチル−１−(フェニルメ
チル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸 がより一層好ましい。

【００７１】 本発明の方法によって製造することができる最も好ましい化合物は、 ((３−(２−アミノ−１,２−ジオキシエチル)−２−エチル−１−(フェニルメチ
ル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ酢酸またはそれの医薬的に許容し得る
塩である。

【００７２】 本発明の方法は、安価で、容易に入手可能な試薬を用いる式Ｉの化合物の合成
に関する改善法を提供し、該方法は以下の通りである。

【化４４】

【化４５】

【００７３】 ケトン（Ｖ）を、適当な溶媒（例えば、トルエンなどの非プロトン溶媒が好ま
しい）に溶解する。他の適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジオキサン、アセトンを含むが、これに限定
しない。溶解を容易にするのに必要ならば、基質／溶媒の溶液を音波処理するか
、またはわずかに加熱してもよい。

【００７４】 使用する溶媒の量は、目的の反応が完結するまで、全ての化合物が溶液中に存
在することを確認するのに十分であるべきである。

【００７５】 その溶液を塩基（アルコキシド塩基が好ましい）を用いて処理し、次いで式：

【化４６】 ［式中、Ｒは−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、アリールまたは置換アリールであって、
Ｘは(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルコキシ、ハロまたは−ＯＣＯ_２(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキルであ
る］ のスルフィネート化剤を用いて処理する。そのスルフィネート化剤は、J. W. Wi
ltらによるJ. Org. Chem., 1967, 32, 2097に記載の方法に従って製造すること
ができる。好ましいスルフィネート化剤は、メチル ｐ−トリルスルフィネート
、メチル ベンゼンスルフィネートまたはｐ−トルイルスルフィン酸イソ酪酸無
水物（p-toluylsulfinic isobutyric anhydride）を含む。好ましいアルコキシ
ド塩基は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムのメトキシドまたはエトキシド
塩基を含む。カリウムメトキシドが特に好ましい。他の適当な塩基は、水素化ナ
トリウムまたはＬＤＡを含むが、これに限定しない。通常、出発物質に対して約
０.７５〜１０当量の塩基を使用するが、約１〜約３当量が好ましく、約２当量
が最も好ましい。その反応は、約１５℃から還流温度で行うことができ、１〜２
４時間で実質的に完結する。反応を温度が１５℃〜５０℃で、好ましくは２５℃
〜４０℃で、最も好ましくは３０℃で行うことによって、中間体Ｖ^１を単離する
ことができる。反応を温度が６０℃〜還流温度で、好ましくは７５℃〜８５℃で
、より好ましくは８０℃で行うならば、中間体Ｖ〜ＶＩへの変換はすぐに進行す
るであろう。

【００７６】 しかしながら、スルフィネート化試薬の量は重要ではなく、ピロール出発物質
（Ｖ）に対してモル等量またはモル過剰量を用いると、反応は最もよく達成され
る。

【００７７】 Ｖ^１の別製法では、スルフィネート化試薬を式：Ｒ^２０ＳＳＲ^２０（式中、Ｒ ^２０ は−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、アルキルまたはアリールである）のジスルフィ
ド化合物に代えて製造し、次いでＸＸの酸化反応を適当な酸化剤（例えば、過酸
化水素またはｍ−クロロ過安息香酸）を用いて容易に達成する。

【００７８】 次いで、インドール（ＩＶ）を、塩基の存在下で、式：ＸＣＨ_２Ｒ^４ａ（式中
、Ｘは適当な脱離基であって、Ｒ^４ａは保護されたカルボキシ、スルホニルまた
はホスホニル酸基であって、エステル基で保護されているのが好ましい）のアル
キル化剤を用いて、容易にアルキル化することができる。適当な塩基としては、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウムまたは水酸化カリウムを含む。炭酸カリウムが好ましい
。しかしながら、アルキル化剤の量は重要ではなく、出発物質に対してモル過剰
量のアルキル化剤を使用する場合、反応は最もよく達成される。反応は、有機溶
媒（例えば、アセトン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド）中で行う
のが好ましい。他の適当な溶媒としては、メタノール、トルエン、テトラヒドロ
フラン、メチルエチルケトン、アセトニトリルまたはｔ−ブチルエチルエーテル
を含むが、これに限定しない。反応は、温度が約０℃〜１００℃で、好ましくは
周囲温度で行い、使用する反応物および反応温度などの条件に基づいて、約１〜
約２４時間で実質的に完結する。

【００７９】 場合により、相間移動試薬（例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド）を
使用することができる。

【００８０】 グリオキサミドＩＩの製造は、第１に濃度が約０.２〜１.５ｍｍｏｌ（出発物
質に対して等モル濃度が好ましい）の塩化オキサリルを用いて中間体ＩＩＩを処
理することによる２工程の方法で容易に達成する。ジクロロメタン、クロロホル
ム、トリクロロエチレン、四塩化炭素、エーテルまたはトルエンなどの溶媒が好
ましい。約−２０℃から周囲温度の温度が適当であり、約−５℃が好ましい。

【００８１】 第２の工程において、その溶液をアンモニアを用いて処理し、このものはガス
として吹き込むか、または好ましくはモル過剰量の３０％アンモニア水を用いる
。反応は典型的に、約−２５℃〜２５℃（約−２℃〜０℃が好ましい）で行い、
１０分〜１時間で実質的に完結する。

【００８２】 ＩＩの加水分解反応は、塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化リチウムまた
は水酸化ナトリウムであって、水酸化ナトリウムが好ましい）を用いて、低級ア
ルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）また
はテトラヒドロフラン、ジオキサンおよびアセトンなどの溶媒中で達成する。

【００８３】 標準的な分析技術（例えば、ＨＰＬＣ）を用いて、反応式Ｉの反応を追跡して
、出発物質および中間体が生成物に変換された時点を測定することができる。

【００８４】 中間体Ｖ^１およびＩＶを単離することができる。例えば、ＩＶの適当な有機溶
媒（例えば、トルエン）の溶液から塩基の溶液および水に混和性の溶媒中に抽出
することによって、中間体ＩＶを単離することができる。水相のｐＨは、最初に
１２より大きくなければいけない。相分離し、水相のｐＨを１〜１２の範囲（９
〜１１.５がより好ましく、１１が最も好ましい）に調節する。中間体ＩＶを水
相から単離することができ、これは中間体が可溶な有機溶媒中に抽出することに
よるのが好ましい。水に混和性の適当な溶媒としては、メタノール、アセトン、
イソプロパノール、アセトニトリル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランを含
むが、これに限定しない。水相のｐＨは最初に１２より大きくしなければいけな
い。塩基の濃度は約０.５Ｎ〜５Ｎであることが好ましく、約１.５Ｎ〜２.５Ｎ
であることがより好ましい。塩基の最も好ましい濃度は２Ｎである。メタノール
が好ましい。添加の順序は重要ではないが、中間体ＩＶを抽出する有機溶媒を添
加した後に、その中間体を含有する水溶液のｐＨを調節することが好ましい。

【００８５】 以下の反応式Ｉ（ａ）は、中間体ＩＶの製造に関する上記の２ポット製法を例
示する。中間体Ｖ^１を、標準的なクロマトグラフィー法を用いて単離し、精製す
ることができる。

【００８６】

【化４７】 上記の方法における出発物質は商業的に入手可能であったり、または商業的に
入手可能な出発物質から公知の方法によって容易に製造することができることを
、当業者は容易に認めるであろう。

【００８７】 出発物質Ｖは、以下の方法に従って製造する。

【化４８】 ［式中、Ｒ^８は(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキルまたはアリールである］

【００８８】 適当な置換したプロピオニルアセテートＸを、第１に塩化スルフリル（出発物
質に対して等モル濃度が好ましい）を用いて約０℃〜２５℃（好ましくは１５℃
より低い）の温度で処理することによって、ハロゲン化してＩＸを製造する。

【００８９】 ＩＸの加水分解反応および脱炭酸反応は、酸の水溶液（例えば、塩酸）と一緒
に約１〜２４時間還流することによって達成する。脱炭酸した生成物ＶＩＩＩを
含有する溶液を中和してｐＨを７.０〜７.５に調節し、次いでシクロヘキサンジ
オンＶＩＩ（等モル濃度が好ましい）および塩基（水酸化ナトリウムが好ましい
）と反応させて沈殿物としてトリケトン・モノ水和物ＶＩを得て、このものは望
むならば精製し、且つ単離することができる。反応は、−２０℃〜周囲温度の温
度で行うことが好ましく、約１〜２４時間で実質的に完結する。

【００９０】 上記の反応は、反応物を上記の順序で反応容器に加える、「ワンポット」法と
して行うことが好ましい。その反応は、式ＩＸまたはＶＩＩＩの化合物を単離せ
ずに進行することができ、従ってこれら揮発性の催涙性物質への曝露を避けられ
るので好ましい。

【００９１】 Ｖの製造は、ＶＩを水と共沸混合物を形成する高沸点で非極性の溶媒（例えば
、トルエンが好ましい）中で等モル量の式：Ｒ^１ＮＨ_２（式中、Ｒ^１は上に定義
する通りである）のアミンと一緒に還流することによって達成される。

【００９２】 沸点が少なくとも１００℃である溶媒（例えば、トルエン、キシレン、シメン
、ベンゼン、１,２−ジクロロエタンまたはメシチレン）が好ましく、その結果
、加圧反応器の必要がなくなる。反応が約１〜２４時間で実質的に完結するまで
、全ての化合物が溶液中に存在することを確認するのに十分な量の溶媒を使用す
べきである。

【００９３】 好ましい方法において、スルフィネート化試薬

【化４９】 は、式：

【化５０】

【化５１】 の適当なアリールスルフィネート ［式中、Ｍはアルカリ金属（ナトリウムが好ましい）であって、Ｒは−(Ｃ_１〜
Ｃ_６)アルキル、アリールまたは置換アリール（フェニルまたはトリルが好まし
い）である］ を酸（塩酸が好ましい）と反応させることによる酸触媒反応において製造できる
。反応は、周囲温度で（１５〜３０℃が好ましく、２０〜２５℃がより一層好ま
しい）、目的のエステル生成物に対応するアルコール溶媒（メタノールが好まし
い）中で行うのが好ましい。他の適当な溶媒としては、エタノールおよびイソプ
ロパノールを含む。別法では、反応は適当な非プロトン溶媒（例えば、トルエン
）中、目的のアルコールの等量を用いて行うことができる。反応は溶媒（目的の
エステル生成物

【化５２】 に対応するニートのアルコールが最も好ましい）中で、過剰量のアルコールを用
いて行うのがより好ましい。反応は、スルフィネート出発物質に対してモル過剰
量の酸を用いて行うのが好ましい。

【００９４】 以下の例は、本発明の方法を更に例示する。それら実施例は、本発明の化合物
の中間体の製造をも例示する。それら実施例は、単に例示するものであって、本
発明の範囲を限定することを意図するものではない。

【００９５】 製造例１ (±)メチル ｐ−トルエンスルフィネート

【化５３】 ５Ｌの３つ口丸底フラスコに、メタノール（２８４５ｍＬ、５倍量）を加え、
無水ＨＣｌ（１.４当量、４.４７ｇｍｏｌ）（１６５.５８ｇ）を吹き込んだ。
ＨＣｌをＭｅＯＨに添加中、熱が発生した。冷却し、添加速度を調節することに
よって、そのフラスコの温度を２０〜２５℃の範囲に保った。トルエンスルフィ
ン酸ナトリウム（１.０当量、５６９ｇ、３.１９ｇｍｏｌ）を加え、室温で１〜
４時間撹拌した。水（２８５０ｍＬ）（５倍量）を加え、次いでトルエン（２８
５０ｍＬ）（５倍量）を加えた。混合物を１〜３０分間撹拌すると、相分離する
ことが可能となった。相分離し、水相を抽出し直す毎に、トルエン（１４２５ｍ
Ｌ）（２.５倍量）を用いて２回抽出し直した。すべてのトルエン相を合わせて
、洗浄毎に１モル濃度の炭酸水素ナトリウム（１４２５ｍＬ、２.５倍量）を用
いて２回洗浄した。相分離し、トルエン相を約３倍量まで真空下で濃縮した。そ
のものを少量のアリコートまで回転蒸発機で濃縮して油状物を得て、エステル（
最終的な重量が４７６.７８ｇ、理論重量の８７.７％）のエステルを得た。

【００９６】 製造例２ ((２−エチル−１−フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢
酸メチルエステル

【化５４】 ２−(２−オキソブチル)シクロヘキサン−１,３−ジオン（１００ｇ、０.５ｍ
ｏｌ）をトルエン（６００ｍＬ）に懸濁した。混合物を摂氏８５℃まで昇温させ
、５分間撹拌した。ベンジルアミン（５６.３ｇ、０.５ｍｏｌ、１.０５ｅｑ）
を〜３０−４５分間かけて滴下した。滴下後、混合物は琥珀色の溶液に変化した
。溶液を加熱し、反応温度が摂氏１１０℃に達するまで、水を共沸除去した。反
応液を摂氏１１０℃で１時間撹拌し、その後、トルエンが３００ｍＬ残るまで、
溶媒を留去した。この２−エチル−１,５,６,７−テトラヒドロ−１−(フェニル
メチル)−４Ｈ−インドール−４−オン溶液に、メチル ｐ−トルエンスルフィ
ネートエステル（１２７.５ｇ、０.７５ｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液
およびカリウムメトキシド（１１０.５ｇ、１.５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物
を窒素下で２時間撹拌し、その間反応温度を３０〜４０℃とした。ＴＬＣは、出
発物質の完全な消費を示した。次いで、反応液を１０℃まで冷却し、水（５００
ｍＬ）を用いてクエンチした。３０分間撹拌後、トルエン（５００ｍＬ）を加え
、相分離した。２−エチル−５−[４−メチルフェニル)スルフィニル]−１−ベ
ンジル−５,６,７−トリヒドロインドール−４−オンのトルエン溶液を８０℃で
２〜３時間加熱し、その後反応が完結したことをＴＬＣによって確認した。溶液
を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）および２Ｎ ＮａＯＨ（３１２ｍＬ
）を加え、混合物を３０分間撹拌した。相分離し、有機物をＭｅＯＨ（１２５ｍ
Ｌ）および２Ｎ ＮａＯＨ（１５６ｍＬ）を用いて抽出した。相分離し、水相を
合わせた。その水相にトルエン（２５０ｍＬ）を加え、１Ｎ ＨＣｌを用いてそ
の水溶液のｐＨを１１に調節した。相分離し、有機相をアセトン（１５００ｍＬ
）を用いて希釈した。炭酸カリウム粉末（１５１.８ｇ、１.１ｍｏｌ）およびブ
ロモ酢酸メチル（９３.６ｇ、０.６ｍｏｌ）を加え、混合物を６０で１６時間撹
拌した。固体をポリプロピレンろ過し、アセトン（３００ｍＬ）で洗浄した。ろ
液の一部（６０ｇまたは総量の５％）を蒸発させ、黄色固体をイソプロピルアル
コール（５５ｍＬ）から再結晶して、オフホワイト色固体の標題生成物（６.５
ｇ、収率８２％）を得た。

【００９７】 実施例１ ((２−エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢
酸メチルエステル Ａ．２−エチル−１,５,６,７−テトラヒドロ−１−(フェニルメチル)−４Ｈ−
インドール−４−オンの製造 ２−(２−オキソブチル)シクロヘキサン−１,３−ジオン（１０００ｇ、４.９
９５ｍｏｌ）をトルエン（６０００ｍＬ、６倍量）に懸濁した。混合物を摂氏８
５℃まで昇温させ、５分間撹拌した。ベンジルアミン（５６２.６ｇ、５.２５ｍ
ｏｌ、１.０５ｅｑ．）を〜３０−４５分間かけて滴下した。滴下後、混合物は
琥珀色の溶液に変化した。溶液を加熱し、反応温度が１１０℃に達するまで水を
共沸除去した。反応液を１１０℃で２時間撹拌し、その後溶媒（〜４０００ｍＬ
）を周囲温度で留去した。溶液をフラスコに移し、更に蒸発させて琥珀色粘性油
状物を得て、このものを次の工程に直接に使用した。 油状物の重量＝１３７２.２４ｇ 理論重量＝１２５３.７ｇ 効力＝８７％ モル収率＝９５.２％。

【００９８】 Ｂ．２−エチル−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−オールの製造 水素化ナトリウム（４００ｇ、９.９６ｍｏｌ、２.５ｅｑ．）をＴＨＦ（５０
００ｍＬ、５倍量）に懸濁した。その懸濁液に、上記Ａ部の化合物（１１４９ｇ
、３.９８ｍｏｌ、１ｅｑ．）を加え、発泡が止むまで摂氏２０〜２５℃で撹拌
した。メチル ｐ−トルエンスルフィネート（１１２１ｇ、６.５９ｍｏｌ、１.
６５ｅｑ．）を加え、混合物を３０℃まで加熱した。〜２.５時間後、混合物は
ガスを発生しながら暗色となり、摂氏４７℃までの発熱が観察された。ＴＬＣに
より、出発物質の完全な消費が示された。次いで、反応液を０〜５℃まで冷却し
、脱イオン水（５０００ｍＬ、５倍量）をゆっくりと加えてクエンチした。反応
液を、氷酢酸（６００ｇ、１０ｍｏｌ、２.５ｅｑ．）を用いて更にクエンチし
た。混合物をトルエン（５０００ｍＬ、５倍量）を用いて希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム（２５００ｍＬ、２.５倍量）を用いて洗浄した。上部の有機相を飽
和炭酸水素ナトリウム（２５００ｍＬ）を用いて更に洗浄した。水相を合わせて
、トルエン（５０００ｍＬ、５倍量）を用いて抽出し直した。有機相を合わせて
、穏やかに加熱還流し（〜摂氏８０℃）、２時間撹拌して、その後反応の完結を
ＴＬＣによって確認した。暗色溶液を大気圧で濃縮して〜４０００ｍＬとし、飽
和炭酸ナトリウム（１５００ｍＬ×２）を用いて洗浄した。有機物を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、真空下で濃縮して暗色粘性油状物を得た。

【００９９】 Ｃ．((２−エチル−１−フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ
)酢酸メチルエステルの製造 ２−エチル−５−[(４−メチルフェニル)スルフィニル]−１−ベンジル−５,
６,７−トリヒドロインドール（tihydroindol）−４−オンの試料を、カラムク
ロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。スルホキ
シドのジアステレオマー（Ｒｆ＝０.３２）はきれいに単離され、またそのスル
ホキシドのジアステレオマー混合物（Ｒｆ ０.３２および０.２６）を単離した
。^１Ｈおよび^１３ＣＮＭＲ実験を両方の試料について行った。

【０１００】

【化５５】

【０１０１】 Ｄ．((２−エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキ
シ)酢酸メチルエステルの製造

【化５６】 製造例２の化合物（２５ｇ、７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１７５ｍＬ）
に溶解し、溶液を氷浴を用いて冷却した。反応温度を３５℃より低く保つために
、塩化オキサリル（７.１ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、少量の
出発物質が観察され、更に塩化オキサリル（０.５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた
。３０分後、反応液をジクロロメタン（１７５ｍＬ）を用いて希釈し、水（１７
５ｍＬ）を加えた。水酸化アンモニウム（２２ｍＬ、３０９ｍｍｏｌ）を水（７
５ｍＬ）で希釈し、氷浴を用いて冷却した。その冷アンモニア溶液を反応混合物
に滴下し、反応温度を６℃より低く保った。滴下が終結後、反応混合物を３０℃
まで昇温させ、全ての固体を溶解した。室温まで冷却後、相分離し、有機相を水
洗した。その有機溶液を活性炭素（１５ｇ）と一緒に１５分間混合した。その混
合物をセライトろ過した。ろ液を蒸発させて黄色固体を得て、このものをメタノ
ール（３２５ｍＬ）から再結晶させて、黄色固体の標題生成物である((２−エチ
ル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸メチルエ
ステル（２７.２ｇ、収率８９％）を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ナンシー・ケイ・ハーン アメリカ合衆国46228インディアナ州イン ディアナポリス、サマーズワース・レイン 3610番 (72)発明者 リチャード・デュエイン・ミラー アメリカ合衆国46167インディアナ州ピッ ツボロ、475イースト、ノース・カウンテ ィ・ライン・ロード6608番 (72)発明者 エドワード・フランシス・プロチャーチッ ク アメリカ合衆国46077インディアナ州ザイ オンズビル、オーチャード・ポイント235 番 Ｆターム(参考） 4C204 AB02 BB04 CB03 DB22 EB03 FB03 GB25 4H006 AA02 AC62 BE01

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式：ＲＳＯＸ ［式中、Ｒは−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、アリールまたは置換アリールであり、Ｘ
   は−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルコキシ)である］ の化合物の製造方法であって、 式：ＲＳＯＭ ［式中、Ｒは上に定義する通りであり、Ｍはアルカリ金属である］ を酸および式：−(Ｃ_１〜Ｃ_６)ＯＨのアルコールを用いて処理することを含む方
   法。
2. 【請求項２】 Ｒはアリールであって、Ｘは(Ｃ_１〜Ｃ_３)アルコキシである
   、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 Ｒはフェニルまたはトルイルである、請求項２に記載の方法
   。
4. 【請求項４】 ±−メチル−ｐ−トルエンスルホネートを製造する、請求項
   １〜３のいずれかに記載の方法。
5. 【請求項５】 金属はナトリウムである、請求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】 酸は塩酸である、請求項５に記載の方法。
7. 【請求項７】 式Ｖ^１の中間体。 【化１】 ［式中、 Ｒは−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選
   ばれる。 Ｒ^１は、Ｃ_７〜Ｃ_２０アルキル、 【化２】 からなる群から選ばれる。 Ｒ^１０は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、−Ｓ−(
   Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル)およびハロ(Ｃ_１〜Ｃ_１０)アルキルからなる群から選ば
   れ、ｔは０〜５の整数である。 Ｒ^２は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、Ｃ_３ 〜Ｃ_４シクロアルケニル、−Ｏ−(Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル)、−Ｓ−(Ｃ_１〜Ｃ_２ア
   ルキル)、アリール、アリールオキシおよびＨＥＴからなる群から選ばれる。 Ｒ^５は、水素、(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルコキシ、ハロ(Ｃ_１
   〜Ｃ_６)アルコキシ、ハロ(Ｃ_２〜Ｃ_６)アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロ、
   ヨードおよびアリールからなる群から選ばれる］
8. 【請求項８】 請求項７に記載の化合物。 ［式中、 Ｒはアリールである。 Ｒ^１は式： 【化３】 である。 Ｒ^１０は、ハロ、−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_１〜Ｃ_１０(アルコキシ)、−
   Ｓ−(Ｃ_１〜Ｃ_１０)アルキルおよびハロ(Ｃ_１〜Ｃ_１０)アルキルからなる群から
   選ばれ、ｔは０〜５の整数である。 Ｒ^２は、水素および−(Ｃ_１〜Ｃ_３)アルキルからなる群から選ばれる。 Ｒ^５は、水素、−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキルおよび−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルコキシから
   なる群から選ばれる］
9. 【請求項９】 Ｒはフェニルまたはトリルであって、Ｒ^５は水素である、請
   求項８に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 式Ｖ^１１の中間体。 【化４】 ［式中、 Ｒ^２０は、−(Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはアリールである。 Ｒ^１は、Ｃ_７〜Ｃ_２０アルキルからなる群から選ばれる。 Ｒ^２は、水素、ハロ、−Ｃ_１〜Ｃ_３(アルキル)、−Ｃ_３〜Ｃ_４(シクロアルキ
    ル)、−Ｃ_３〜Ｃ_４(シクロアルケニル)、−Ｏ−(Ｃ_１〜Ｃ_２)アルキル、−Ｓ−(
    Ｃ_１〜Ｃ_２)アルキル、アリール、アリールオキシおよびＨＥＴからなる群から
    選ばれる。そして、 Ｒ^５は、水素、−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルコキシ、−ハロ
    (Ｃ_１〜Ｃ_６)アルコキシ、ハロ(Ｃ_２〜Ｃ_６)アルキル、ブロモ、クロロ、フルオ
    ロ、ヨードおよびアリールからなる群から選ばれる］