JP2002527421A - ４−置換−１ｈ−インドール−３−グリオキサミドの製造方法 - Google Patents

４−置換−１ｈ−インドール−３−グリオキサミドの製造方法

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JP2002527421A JP2000575838A JP2000575838A JP2002527421A JP 2002527421 A JP2002527421 A JP 2002527421A JP 2000575838 A JP2000575838 A JP 2000575838A JP 2000575838 A JP2000575838 A JP 2000575838A JP 2002527421 A JP2002527421 A JP 2002527421A
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Abstract

(57)【要約】 ＳＰＬＡ２を阻害するのに有用な１Ｈ−インドール−３−グリオキサミドおよびこの化合物の製造に有用な新規中間体の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、敗血症性ショックなどの症状のｓＰＬＡ2により媒介される脂肪酸
の放出を阻害するのに有用な特定の１Ｈ−インドール−３−グリオキサミドおよ
びこの化合物の製造において有用な中間体の製造に関する。
【０００２】 特定の１Ｈ-インドール-３-グリオキサミドが、敗血症性ショック、成人呼吸
障害症候群、膵炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチお
よび関連のｓＰＬＡ2により誘導される疾患などの疾患を処置するのに有用な、
哺乳動物ｓＰＬＡ2の強力かつ選択的な阻害剤であることが知られている。例え
ば、ＥＰＯ公開第0675110号には、そのような化合物が開示されている。
【０００３】 種々の特許および文献に、これらの化合物を４-ヒドロキシインドール中間体
を用いて製造する方法が記載されている。
【０００４】 Marc Julia、Jean Igolen and Hanne Igolenの文献「Recherches en serie in
dolique. VI sur tryptamines substituees」、Bull.Soc.Chim.France、第1060
〜1068頁(1962年)には、特定のインドール-３-グリオキシルアミドおよびそのト
リプタミン誘導体への変換が記載されている。
【０００５】 E.Romeoらの文献「2-Aryl-3-Indoleglyoxylamides(FGIN-1): A New Class of
Potent and Specific Ligands for the Mitochondrial DBI Receptor(MDR)」、T
he Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、第262巻第3号、
第971〜978頁には、哺乳動物中枢神経系に研究適用される特定の２−アリール−
３−インドールグリオキシルアミドが記載されている。
【０００６】 要約「Fragmentation of N-benzylindoles in Mass Spectrometry」、Chemica
l Abstracts、第67巻、73028h(1967年)には、インドール核の第３位にグリオキ
シルアミド基を有するものを含む、種々のベンジル置換フェノールが報告されて
いる。
【０００７】 米国特許第3,449,363号には、インドール核の第３位にグリオキシルアミド基
を有するトリフルオロメチルインドールが記載されている。
【０００８】 米国特許第3,351,630号には、グリオキシルアミド中間体を含めたα−置換３
−インドリル酢酸化合物およびその製造が記載されている。
【０００９】 米国特許第2,825,734号には、１−フェネチル−２−エチル−６−カルボキシ
−Ｎ−プロピル−３−インドールグリオキシルアミド等の３−インドールグリオ
キシルアミド中間体を用いる、３−(２−アミノ−１−ヒドロキシエチル)インド
ールの製造が記載されている（実施例３０を参照）。
【００１０】 米国特許第4,397,850号では、グリオキシルアミドインドールを中間体として
用いて、イソオキサゾリルインドールアミンが製造されている。
【００１１】 米国特許第3,801,594号では、３−インドールグリオキシルアミド中間体を用
いて製造された鎮痛薬が記載されている。
【００１２】 A.Alemanhy、E.Fernandez Alvarez、O.Nieto Lopey and M.E.Rubio Herraezの
文献「No.565−Inhibiteurs d'enzymes.XII−Preparation de (propargylamino-
2 ethyl)-3 indoles」、Bulletin De La Societe Chimique De France、第12巻
、第2883〜2888頁(1974年)には、インドール核の６員環が水素置換されている種
々のインドリル−３ グリオキサミドが記載されている。
【００１３】 Gert Kollenz および Christa Labesの文献「Indol-Umlagerung von 1-Diphen
ylamino-2,3-dihydro-2,3-pyrrolidonen」、Liebigs Ann.Chem.、第1979〜1983
頁(1975年)には、フェニル置換された３−グリオキシルアミドが記載されている
。
【００１４】 これらの方法の多くが、４−ヒドロキシインドール中間体を用いる。例えば、
米国特許第5,654,326 U.S.号(引用によりその全内容が本明細書中に包含される)
には、４−置換−１Ｈ−インドール−３−グリオキサミド誘導体の製造方法が開
示され、この方法は、適当に置換された４−メトキシインドール(Clark R.D.ら
、Synthesis、第871〜878頁(1991年)（この文献の開示内容は引用により本明細
書中に包含される）に記載のように製造される)を、ジメチルホルムアミド中、
室温(20〜25℃)で、水素化ナトリウムと反応させた後、環境温度下、アリールメ
チルハライドで処理し、１−アリールメチルインドールを得、これを塩化メチレ
ン中で三臭化ホウ素を用いてＯ-脱メチル化し(Tsung-Ying Shem and Charles A.
Winter、Adv.Drug Res.,12,176(1977年)、この文献の開示内容は引用により本明
細書中に包含される)、４-ヒドロキシインドールを得ることを含むものである。
ヒドロキシインドールのアルキル化は、ジメチルホルムアミド中で塩基として水
素化ナトリウムを用いて、αブロモアルカン酸エステルにより行われる。グリオ
キサミドへの変換は、α-[(インドール-４-イル)オキシ]アルカン酸エステルを
まず最初にオキサリルクロライドと、次にアンモニアと反応させ、続いてメタノ
ール中、水酸化ナトリウムを用いて加水分解することにより行われる。
【００１５】 上記の４−置換−１Ｈ−インドール−３−グリオキサミド誘導体の製造方法は
有用である。しかしながら、この方法では、高価な試薬および環境に有害な有機
溶媒が使用され、フラン含有副産物が生成され、比較的低収量の所望の生成物し
か得られない。
【００１６】 別の製造方法では、適当に置換されたプロプロニルアセテートを塩化スルフリ
ルでハロゲン化する。ハロゲン化された中間体を加水分解し、塩酸による処理で
脱カルボキシル化した後、適当に置換されたシクロヘキサンジオンと反応させる
。アルキル化されたジオンを適当なアミンで処理して、４−ケト−インドールを
得、これをパラジウム−炭素のような触媒の存在下で、カルビトールなどの高沸
点極性炭化水素溶媒中で還流することによって酸化し、４−ヒドロキシインドー
ルを製造する。その後、これをアルキル化し、上記の所望のグリオキサミドに変
換してもよい。
【００１７】 しかしながら、この方法は必要とされる高温の酸化によって制限され、貴金属
触媒の回収を必要とする。
【００１８】 上記の４−ヒドロキシインドール中間体を製造する方法は満足のいくものであ
るが、より有効な変形が望ましい。
【００１９】 本発明の方法はスルフィニル化工程（sulfinylation step）を用いる。
【００２０】 一般に、スルフィニル化反応は水素化物塩基を使用し、これにより発熱が遅延
されて開始され、ガスが放出される。このような方法条件は、商業的設定におい
て望ましくない。
【００２１】 本発明者らは、遅延されて開始される発熱を伴わず、ガスの遊離に関連する泡
立ちを回避できる、スルフィニル化された中間体の製造方法を発見した。
【００２２】 Patai, The Chemistry of Sulfinic Acids, Esters and Their Derivatives,
John Wiley and Sons, 1990, p. 11 は、種々の活性化剤を用いるスルフィン酸
エステル（sulfinic esters）およびその塩の合成を教示する。
【００２３】 本発明のさらに別の側面では、本発明者らは、より高い収量を生じさせ、硫黄
含有副産物、特にスルホンの生成を回避でき、安価の試薬を用いる商業的に可能
なスルフィン酸エステルの製造方法を発見した。
【００２４】 本発明は、改善された１Ｈ−インドール−３−グリオキサミドの製造方法を提
供する。本発明の方法は、安価な、容易に入手可能な試薬により、より温和な条
件下で行われ、最終的により良好な収量が得られ、フラン副産物の生成を回避で
きる。さらに、本方法は、インドール上により広範な種々の置換分を有する変形
を可能にする。本発明のその他の目的、特徴および利点は以下の記載および請求
の範囲から明らかになるであろう。
【００２５】 本発明は、式Ｉ：
【化６１】 ［式中、 Ｒ１はＣ７−Ｃ２０アルキル、
【化６２】 からなる群から選択され； ここに、Ｒ１０はハロ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（アルコキシ
）、−Ｓ−(Ｃ１−Ｃ１０)アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルからな
る群から選択され、ｔは０〜５の整数（両端を含む）であり； Ｒ２は水素、ハロ、−Ｃ１−Ｃ３（アルキル）、−Ｃ３−Ｃ４（シクロアルキ
ル）、−Ｃ３−Ｃ４（シクロアルケニル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、−Ｓ
（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、アリール、アリールオキシおよびＨＥＴからなる群か
ら選択され； Ｒ４は−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈおよび−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、またはその塩または
プロドラッグ誘導体からなる群から選択され；ならびに、 Ｒ５は水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、ブロモ、クロロ、フ
ルオロ、ヨードおよびアリールからなる群から選択される］ で示される化合物または製薬的に許容されるその塩またはプロドラッグ誘導体を
製造する方法であって、 ａ）式Ｘ：
【化６３】 ［式中、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＨＥＴである］ で示される化合物をＳＯ２Ｃｌ２でハロゲン化して、式ＩＸ：
【化６４】 で示される化合物を形成させ； ｂ）式ＩＸ：
【化６５】 で示される化合物を加水分解および脱カルボキシル化して、式ＶＩＩＩ：
【化６６】 で示される化合物を形成させ； ｃ）式ＶＩＩ：
【化６７】 で示される化合物を、式ＶＩＩＩ：
【化６８】 で示される化合物でアルキル化して、式ＶＩ：
【化６９】 で示される化合物を形成させ； ｄ）式ＶＩ：
【化７０】 で示される化合物を、水とアゼオトロープを形成している溶媒の存在下、式：Ｒ １ ＮＨ２で示されるアミンでアミノ化および脱水して、式Ｖ：
【化７１】 で示される化合物を形成させ； ｅ）式Ｖ：
【化７２】 で示される化合物を、塩基および式：ＲＳＯＸ（式中、Ｒは−（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルキル、アリールまたは置換アリールであり、Ｘは−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ
、ハロまたは−ＯＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）とともに加熱すること
によって酸化して、式ＩＶ：
【化７３】 で示される化合物を形成させ； ｆ）式ＩＶ：
【化７４】 で示される化合物を、式：ＸＣＨ２Ｒ４ａ（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ４ａは
−ＣＯ２Ｒ４ｂ、−ＳＯ３Ｒ４ｂ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４ｂ)２または−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ
４ｂ)Ｈであり、ここにＲ４ｂは酸保護基である）で示されるアルキル化剤でア
ルキル化して、式ＩＩＩ
【化７５】 で示される化合物を形成させ； ｇ）式ＩＩＩ：
【化７６】 で示される化合物をオキサリルクロライドおよびアンモニアと反応させて、式Ｉ
Ｉ：
【化７７】 で示される化合物を形成させ； ｈ）場合により式ＩＩ：
【化７８】 で示される化合物を加水分解して、式Ｉで示される化合物を形成させ；ならびに
、 ｉ）場合により、式Ｉの化合物を塩化する工程を含む方法を提供する。
【００２６】 本発明の別の態様では、以下の工程を含む式Ｉの化合物の製造方法が提供され
る： ａ）式Ｖ：
【化７９】 で示される化合物を、塩基および式：ＲＳＯＸ（式中、Ｒは−（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルキル、アリールまたは置換アリールであり、Ｘは−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ
、ハロまたは−ＯＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）で示される化合物とと
もに加熱することによって酸化して、式ＩＶ：
【化８０】 で示される化合物を形成させ； ｂ）式ＩＶ：
【化８１】 で示される化合物を、式：ＸＣＨ２Ｒ４ａ（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ４ａは
−ＣＯ２Ｒ４ｂ、−ＳＯ３Ｒ４ｂ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４ｂ)２または−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ
４ｂ)Ｈであり、ここにＲ４ｂは酸保護基である）で示されるアルキル化剤でア
ルキル化して、式ＩＩＩ：
【化８２】 で示される化合物を形成させ； ｃ）式ＩＩＩ：
【化８３】 で示される化合物をオキサリルクロライドおよびアンモニアと反応させて、式Ｉ
Ｉ：
【化８４】 で示される化合物を形成させ；ならびに、 ｄ）場合により、式ＩＩ：
【化８５】 で示される化合物を加水分解して、式Ｉの化合物を形成させ；ならびに、 ｅ）場合により、式Ｉの化合物を塩化する。
【００２７】 本発明の別の態様では、以下の工程を含む式Ｉの化合物の製造方法が提供され
る： ａ）式Ｖ：
【化８６】 で示される化合物を、塩基および式：ＲＳＯＸ（式中、Ｒは−（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルキル、アリールまたは置換アリールであり、Ｘは−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ
、ハロまたは−ＯＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）で示される化合物で処
理することによって酸化して、式Ｖ１：
【化８７】 で示される化合物を形成させ、 式Ｖ１の構成分子（component）を加熱して、式ＩＶ：
【化８８】 で示される化合物を形成させ； ｂ）式ＩＶ：
【化８９】 で示される化合物を、式：ＸＣＨ２Ｒ４ａ（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ４ａは
−ＣＯ２Ｒ４ｂ、−ＳＯ３Ｒ４ｂ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４ｂ)２または−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ
４ｂ)Ｈであり、ここにＲ４ｂは酸保護基である）で示されるアルキル化剤でア
ルキル化して、式ＩＩＩ：
【化９０】 で示される化合物を形成させ； ｃ）式ＩＩＩ：
【化９１】 で示される化合物をオキサリルクロライドおよびアンモニアと反応させて、式Ｉ
Ｉ：
【化９２】 で示される化合物を形成させ；ならびに、 ｄ）場合により、式ＩＩ：
【化９３】 で示される化合物を加水分解して、式Ｉの化合物を形成させ；ならびに。
【００２８】 本発明はさらに、式Ｖ１：
【化９４】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は上に定義されるとおりであり、Ｒは−（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル、アリールまたは置換アリールである］ で示される新規中間体を提供する。このような化合物は、式Ｉの化合物の製造方
法において有用である。
【００２９】 さらに別の側面では、本発明は式：ＲＳＯＸ（式中、Ｒは−（Ｃ１−Ｃ６）ア
ルキル、アリールまたは置換アリールであり、Ｘは−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ
である）で示される化合物の製造方法であって、式：
【化９５】 ［式中、Ｒは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたは置換アリールであり、
Ｍはアルカリ金属である］ で示される化合物を酸および式：−（Ｃ１−Ｃ２）ＯＨで示されるアルコールで
処理することを含む方法を提供する。
【００３０】 本発明の化合物では、以下に定義された特定の用語を用いる： 本明細書中で用いられる用語「アルキル」とは、単独で、あるいは別の置換分
の部分として、特に記載しない限り、直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素基、例
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第三級ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシルなどを意
味する。
【００３１】 本明細書中で用いられる用語「（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ」とは、分子の残
りの部分と酸素原子を介して結合している、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペン
トキシ、ネオペントキシル、ヘプトキシ、ヘキソキシ、オクトキシ、ノノキシ、
デコキシなどの基を意味する。
【００３２】 用語「（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル」には、シクロプロピルおよびシクロブ
チル基が含まれる。
【００３３】 用語「（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルケニル」には、第１位または第２位に二重結
合を有しているシクロプロペニルまたはシクロブテニル環が含まれる。
【００３４】 用語「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００３５】 用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」とは、１〜３個のハロ原子で置換され
、分子の残りの部分とアルキル基を介して結合している（Ｃ１−Ｃ１０）アルキ
ル基を意味する。用語ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルには、用語ハロ（Ｃ２−Ｃ ６ ）アルキルが含まれる。
【００３６】 用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」とは、分子の残りの部分とアルコキシ
の酸素で結合しているハロ置換されているアルコキシ基を意味する。
【００３７】 用語「アリール」とは、ベンゼン、ペンタレン、インデン、ナフタレン、アズ
レン、ヘプタレン、フェナントレン、アントラセンなどに特有の環構造を有する
基を意味する。アリール基は場合により、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（好ましくは
メチル）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはハロ（好ましくはフッ素または塩素
）からなる群から選択される１〜３個の置換分で置換されていることもある。
【００３８】 用語「アリールオキシ」とは、分子の残りの部分と酸素リンカーを介して結合
しているアリール基を意味する。
【００３９】 用語「脱離基」とは、求核置換反応において基質から離れる非共有電子対を有
する置換分を意味する。用語「脱離基」には、ハロ、スルホナート、アセテート
などが含まれる。
【００４０】 用語「ＨＥＴ」には、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロー
ル、ピラゾール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサジ
アゾール、チアジアゾール、イミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールが
含まれる。ヘテロ環式の環は、ヘテロ環式の環上のいずれかの炭素によって分子
の残りの部分と結合できる。
【００４１】 式Ｉの化合物の塩は本発明のさらなる側面である。本発明の化合物が酸性官能
基を有する場合、親化合物より、水に可溶で、生理学的に適当な種々の塩を形成
させることができる。代表的な製薬的に許容される塩には、アルカリ金属および
アルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マ
グネシウム、アルミニウム塩などが含まれるがこれらに限定されない。塩は、溶
液中の酸を塩基で処理するか、あるいは酸をイオン交換樹脂に暴露することによ
って遊離の酸から都合よく製造される。
【００４２】 製薬的に許容される塩の定義範囲内に含まれるのは、本発明の化合物と塩を形
成するのに十分な塩基性を有する窒素性塩基由来の、本発明の化合物の、比較的
無毒の、無機および有機の塩基付加塩、例えば、アンモニウム、第四アンモニウ
ムおよびアミンカチオン塩である（例えば、S.M. Berge, et al., "Pharmaceuti
cal Salts, " J. Phar. Sci., 66: 1-19 (1977) を参照）。
【００４３】 本明細書中で用いられる用語「酸保護基」とは、合成有機化学においてよく用
いられるように、酸基が分子の他の官能基において生じている反応に関与するの
を妨げ、所望の時点で除去することができる基を表す。このような基は、引用に
より、その全体が本明細書中に包含される T.W. Greene in chapter 5 of Prote
ctive Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1981
に論考されている。
【００４４】 酸保護基の例には、酸基のエステルまたはアミド誘導体、例えば、メチル、メ
トキシメチル、メチル−チオメチル、テトラヒドロピラニル、メトキシエトキシ
メチル、ベンジルオキシメチル、フェニルアリール、エチル、２，２，２−トリ
クロロエチル、２−メチルチオエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、トリフェ
ニルメチル、ｐ−ブロモベンジル、トリメチルシリル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、ピロ
リジニル、ピペリジニルまたはｏ−ニトロアニリドが含まれる。好ましい酸保護
基はメチルである。
【００４５】 プロドラッグは、化学的または代謝的に開裂可能な基を有し、加溶媒分解によ
るか、あるいは生理学的条件下で、インビボで医薬的に活性な本発明の化合物に
なる、本発明の化合物の誘導体である。本発明の化合物の誘導体はその酸誘導体
および塩基誘導体の両形態において活性を有するが、酸誘導体形態はしばしば、
哺乳類生物内での可溶性、組織適合性または遅延放出に関する利点を提供する（
Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 19
85 を参照）。プロドラッグには、酸誘導体、例えば親酸性化合物を適当なアル
コールと反応させることによって製造されるエステルまたは、親酸化合物を適当
なアミンと反応させることによって製造されるアミドが含まれる。本発明の化合
物の酸性基から誘導される、単純脂肪族エステル（例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）または芳
香族エステルは好ましいプロドラッグである。他の好ましいエステルには、モル
ホリノエチルオキシ、ジエチルグリコールアミドおよびジエチルアミノカルボニ
ルメトキシが含まれる。
【００４６】 （アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ
）アルキルエステルのような二重エステル型プロドラッグを製造するのが望まし
い場合もある。
【００４７】 本発明の方法によって製造される式Ｉの化合物の好ましい群は、 式中、Ｒ１が
【化９６】 であり； ここに、（Ｒ１０）ｔはハロ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０（ア
ルコキシ）、−Ｓ−(Ｃ１−Ｃ１０)アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキ
ルからなる群から選択され、ｔは０〜５の整数（両端を含む）であり； Ｒ２がハロ、シクロプロピル、メチル、エチル、プロピル、Ｏ−メチルまたは
Ｓ−メチルであり； Ｒ４が−ＣＯ２Ｈであり；ならびに、 Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がＨであるものである。
【００４８】 式Ｖ１の好ましい化合物は、 式中、Ｒがアリールであり、 ここに、Ｒ１０はハロ、−(Ｃ１−Ｃ１０)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ１０)アルコ
キシ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルから
なる群から選択され、ｔは０〜５の整数であり； Ｒ２がハロ、シクロプロピル、メチル、エチル、プロピル、Ｏ−メチルおよび
Ｓ−メチルからなる群から選択され； Ｒ５がＨであるものである。
【００４９】 さらにより好ましい化合物は、 式中、Ｒがフェニルまたはトリルであり； Ｒ１が
【化９７】 であり； ここに、Ｒ１０はハロ、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、
−Ｓ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選
択され、ｔは２であり； Ｒ２がメチル、エチルまたはプロピルであり；ならびに、 Ｒ５がＨである式Ｖ１の化合物である。
【００５０】 式Ｖ１で示される化合物の好ましい置換基には以下のものが含まれる： （ａ）Ｒ１は
【化９８】 であり； （ｂ）Ｒ１は
【化９９】 であり； （ｃ）Ｒ１は−(Ｃ１−Ｃ１３)アルキルであり； （ｄ）Ｒ１０は−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシからな
る群から選択され； （ｅ）Ｒ１０は−Ｓ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよびハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから
なる群から選択され； （ｆ）ｔは０〜３の整数（両端を含む）であり； （ｇ）Ｒ２は水素、ハロ、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキルおよび−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アル
キルからなる群から選択され； （ｈ）Ｒ２は−Ｏ(Ｃ１−Ｃ２)アルキルおよび−Ｓ(Ｃ１−Ｃ２)アルキルからな
る群から選択され； （ｉ）Ｒ２はアリールおよびアリールオキシからなる群から選択され； （ｊ）Ｒ２はＨＥＴであり； （ｋ）Ｒ５は水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルおよび(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシからな
る群から選択され； （ｌ）Ｒ５はハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシおよびハロ(Ｃ２−Ｃ６)アルキルから
なる群から選択され； （ｍ）Ｒ５はブロモ、クロロ、フルオロおよびヨード（codo）からなる群から選
択され； （ｎ）Ｒ５はアリールである。
【００５１】 本発明の方法によって製造できる化合物には以下のものが含まれる： ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−メチル−１−(フェニルメ
チル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ｄｌ−２−((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−メチル−１−(
フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)プロパン酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−１−(((１，１’−ビフェニル)
−２−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−１−((１，１’−ビフェニル)
−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−１−((１，１’−ビフェニル)
−４−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−１−((２，６−ジクロロフェニ
ル)メチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−１−(４−フルオロフェニル)メ
チル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−メチル−１−((ナフタレニ
ル)メチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−エチル−１−(フェニルメ
チル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−１−((３−クロロフェニルメチ
ル)−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−１−((１，１’ビフェニル)−
２−イルメチル)−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−１−((１，１’−ビフェニル)
−２−イルメチル)−２−プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸
； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−シクロプロピル−１−(フ
ェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−１−((１，１’ビフェニル)−
２−イルメチル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)
酢酸； ４−((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−エチル−１−(フェニ
ルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)ブタン酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−エチル−１−(フェニルメ
チル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−エチル−６−メチル−１−
(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２，６−ジメチル−１−(フェ
ニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−メチル−１−(フェニルメ
チル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−６−エチル−２−メチル−１−
(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２，６−ジエチル−１−(フェ
ニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−メチル−６−フェノキシ−
１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(アミノオキソアセチル)−２−エチル−６−メチル−１−(フェニルメチ
ル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸；および ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−エチル−６−フェノキシ−
１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸 または製薬的に許容されるその塩。
【００５２】 これらの化合物のうち、好ましい化合物には以下のものが含まれる。 ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−エチル−１−(フェニルメ
チル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−エチル−６−メチル−１−
(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２，６−ジメチル−１−(フェ
ニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−メチル−１−(フェニルメ
チル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−６−エチル−２−メチル−１−
(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２，６−ジエチル−１−(フェ
ニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−メチル−６−フェノキシ−
１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸； ((３−(アミノオキソアセチル)−２−エチル−６−メチル−１−(フェニルメチ
ル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸；および ((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−エチル−６−フェノキシ−
１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸 または製薬的に許容されるその塩。
【００５３】 これらの化合物のうち、さらにより好ましいのは、((３−(２−アミノ−１，
２−ジオキシエチル)−２−メチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール
−４−イル)オキシ)酢酸および((３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−
２−エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ酢酸
である。
【００５４】 本方法によって製造できる最も好ましい化合物は、((３−(２−アミノ−１，
２−ジオキシエチル)−２−エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール
−４−イル)オキシ酢酸または製薬的に許容されるその塩である。
【００５５】 本発明の方法は、以下の反応式Ｉに示されるように、安価で、容易に入手可能
な試薬を用いて式Ｉの化合物を合成する改良された方法を提供する。 反応式Ｉ
【化１００】
【化１０１】
【００５６】 ケトン（Ｖ）を適当な溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒、例えばトルエンに
溶解する。他の適当な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）、ジオキサンまたはアセトンが含まれるが、これらに限定さ
れない。必要であれば、基質／溶媒の溶液を超音波処理するか、あるいはわずか
に加熱して溶解を促進することができる。
【００５７】 用いられる溶媒の量は、所望の反応が完了するまですべての化合物を確実に溶
液中に保持するのに十分であるべきである。
【００５８】 この溶液を塩基、好ましくはアルコキシド塩基で処理し、次いで式：
【化１０２】 （式中、Ｒは−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アリールまたは置換アリールであり、Ｘ
は(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロまたは−ＯＣＯ２(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである
） で示されるスルフィン化剤（sulfinating reagent）で処理する。スルフィン化
剤は、J.W. Wilt et al., J. Org. Chem, 1967, 32, 2097 の手法にしたがって
製造することができる。好ましいスルフィン化剤には、メチル ｐ−トリルスル
フィナート、メチルベンゼンスルフィナートまたはｐ−トルイルスルフィン酸イ
ソ酪酸無水物（p-toluylsulfinic isobutyric anhydride）が含まれる。好まし
いアルコキシド塩基には、ナトリウム、カリウムまたはリチウムのメトキシドま
たはエトキシド塩基が含まれる。カリウムメトキシドは特に好ましい。他の適当
な塩基には、水素化ナトリウムまたはＬＤＡが含まれるが、これらに限定されな
い。一般に、出発物質と比べて約０．７５〜１０当量、好ましくは約１〜約３当
量、最も好ましくは約２当量の塩基が用いられる。
【００５９】 この反応は、約１５℃〜還流温度で行われ、１〜２４時間で実質的に完了する
。中間体Ｖ１は、この反応を温度１５℃〜５０℃、好ましくは２５℃〜４０℃、
より好ましくは３０℃で行うことによって単離できる。この反応を温度６０℃〜
還流温度、好ましくは７５℃〜８５℃、より好ましくは８０℃で行った場合、中
間体ＶからＶＩへの変換は迅速に進行する。
【００６０】 スルフィン化剤の量は重要ではないが、この反応は、ピロール出発物質（Ｖ）
と比べてモル等量またはモル過剰を用いて最良に行うことができる。
【００６１】 Ｖ１の別の製造では、スルフィン化剤を式：Ｒ２０ＳＳＲ２０（式中、Ｒ２０ はアルキルまたはアリールである）で示されるジスルフィド化合物で置換する。
適当な酸化剤、例えば過酸化水素またはｍ−クロロ過安息香酸を用いて、スルフ
ィド中間体を酸化する。
【００６２】 次いで、インドール（ＩＶ）を、塩基の存在下、式：ＸＣＨ２Ｒ４ａ（式中、
Ｘは適当な脱離基であり、Ｒ４ａは、好ましくはエステル基で保護されている、
保護されたカルボキシ、スルホニルまたはホスホニル酸基である）で示されるア
ルキル化剤で容易にアルキル化することができる。ブロモ酢酸メチルは好ましい
アルキル化剤である。適当な塩基には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リ
チウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムまたは水酸化カリウ
ムが含まれる。炭酸カリウムが好ましい。アルキル化剤の量は重要ではないが、
この反応は、出発物質と比べてモル過剰のアルキル化剤を用いて最良に行うこと
ができる。この反応は、好ましくは、アセトン、アセトニトリルまたはジメチル
ホルムアミドのような有機溶媒中で行うのが好ましい。他の適当な溶媒には、メ
タノール、トルエン、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、アセトニトリ
ルまたはｔ−ブチルメチルエーテルが含まれるがこれらに限定されない。この反
応は約０℃〜１００℃、好ましくは室温で行われ、用いられる反応物および反応
温度のような条件に依存して、約１〜２４時間で実質的に完了する。
【００６３】 場合により、相間移動試薬（phase transfer reagent）、例えばテトラブチル
アンモニウムブロミドを用いてもよい。
【００６４】 グリオキサミドＩＩは、まず中間体ＩＩＩを、約０．２〜１．５mmolの範囲の
濃度、好ましくは出発物質と等モル濃度のオキサリルクロライドで処理すること
により、二工程の方法において容易に製造できる。メチレンクロライド、クロロ
ホルム、トリクロロエチレン、四塩化炭素、エーテルまたはトルエンのような溶
媒が好ましい。温度は約−２０℃〜室温が適当であり、好ましくは−５℃である
。
【００６５】 第二の工程では、アンモニアを気体としてバブルするか、あるいは、好ましく
は、モル過剰の３０％アンモニア水溶液を用いてこの溶液を処理する。この反応
は典型的には、約−２５℃〜２５℃、好ましくは約−２℃〜０℃の温度で行われ
、１０分〜１時間で実質的に完了する。
【００６６】 ＩＩの加水分解は、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのような
低級アルコール溶媒またはテトラヒドロフラン、ジオキサンおよびアセトンのよ
うな溶媒中、水酸化カリウム、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような
塩基、好ましくは水酸化ナトリウムを用いて行う。
【００６７】 標準的分析技術、例えばＨＰＬＣを用いて、反応式Ｉの反応をモニターし、出
発物質および中間体の生成物への変換を測定できる。
【００６８】 中間体Ｖ１およびＩＶを単離できる。例えば中間体ＩＶは、適当な有機溶媒、
例えばトルエン中のＩＶの溶液から塩基および水混和性溶媒（water miscible s
olvent）の溶液中へ抽出することによって単離できる。最初は、水層のｐＨは１
２より高くなければならない。層を分離し、水層のｐＨを１〜１２の範囲、より
好ましくは９〜１１．５の範囲、最も好ましくは１１に調節する。中間体ＩＶを
水層から、好ましくは、この中間体が可溶性である有機溶媒中へ抽出することに
よって単離する。最初は、水層のｐＨは１２より高くなければならない。塩基の
濃度は、約０．５Ｎ〜５Ｎが好ましく、より好ましくは約１．５Ｎ〜２．５Ｎで
ある。最も好ましい塩基の濃度は２Ｎである。適当な水−混和性溶媒には、メタ
ノール、アセトン、イソプロパノール、アセトニトリル、ジオキサンまたはテト
ラヒドロフランが含まれるがこれらに限定されない。メタノールが好ましい。添
加の順序は重要ではないが、中間体ＩＶが抽出されるべき有機溶媒の添加後に、
この中間体を含む水溶液のｐＨを調節するのが好ましい。
【００６９】 以下の反応式Ｉ（ａ）は、上記の、中間体ＩＶの製造ための２ポット手法を示
す。中間体Ｖ１は、標準的クロマトグラフィー手法を用いて単離精製できる。 反応式Ｉ（ａ）
【化１０３】
【００７０】 当業者であれば、上記手法の出発物質は市販されているか、あるいは市販の出
発物質から既知の技術によって容易に製造できることが容易に理解できよう。
【００７１】 出発物質Ｖは以下の手法にしたがって製造する。 反応式ＩＩ
【化１０４】 ［式中、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアリールである。］
【００７２】 適当な置換プロピオニルアセテートＸをまず、温度約０℃〜２５℃、好ましく
は１５℃以下で、好ましくは出発物質と比べて等モル濃度のスルフリルクロライ
ドで処理することによってハロゲン化し、ＩＸを製造する。
【００７３】 ＩＸを水性酸、例えば塩酸と約１〜２４時間還流することによって加水分解お
よび脱カルボキシル化する。脱カルボキシル化された生成物ＶＩＩＩを含む溶液
を中和し、ｐＨを約７．０〜７．５に調節した後、（好ましくは等モル濃度の）
シクロヘキサンジオンＶＩＩおよび塩基、好ましくは水酸化ナトリウムと反応さ
せ、トリケトン一水和物ＶＩを沈殿として得、所望によりこれを精製単離するこ
とができる。この反応は好ましくは、温度−２０℃〜室温で行われ、約１〜２４
時間で実質的に完了する。
【００７４】 上記反応は、反応容器に加えられた反応物を用いる「１ポット」方法として上
記順序で行うのが好ましい。この反応は式ＩＸまたはＶＩＩＩの化合物を単離せ
ず、したがってこれらの揮発性催涙物質への暴露を回避して進行させるのが好ま
しい。
【００７５】 Ｖの製造は、水とアゼオトロープを形成する高沸点非極性溶媒、好ましくはト
ルエン中、等モル量の式：Ｒ１ＮＨ２（式中、Ｒ１は上に定義されるとおりであ
る）で示されるアミンとともにＶＩを還流することによって行う。
【００７６】 沸点が低くとも１００℃であり、したがって圧力反応容器の必要性を排除する
溶媒、例えばトルエン、キシレン、シメン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン
またはメシチレンが好ましい。反応が約１〜２４時間のうちに実質的に完了する
まで、すべての化合物を溶液中に確実に保持するのに十分な溶媒が用いられるべ
きである。
【００７７】 好ましい手法では、式：
【化１０５】 （式中、Ｍはアルカリ金属、好ましくはナトリウムであり、Ｒは−(Ｃ１−Ｃ６)
アルキル、アリールまたは置換アリール、好ましくはフェニルまたはトリルであ
る） で示される適当なアリールスルフィナートを酸、好ましくは塩酸と反応させるこ
とによって、酸が触媒する反応においてスルフィニル化剤：
【化１０６】 を製造することができる。この反応は、所望のエステル生成物：
【化１０７】 に対応するアルコール溶媒、好ましくはメタノール中、室温、好ましくは１５〜
３０℃、より好ましくは２０〜２５℃で行うのが好ましい。他の適当な溶媒には
、エタノールおよびイソプロパノールが含まれる。別の手法では、適当な非プロ
トン性溶媒、例えばトルエン中、１当量の所望のアルコールを用いてこの反応を
行うことができる。より好ましくは、溶媒中、過剰のアルコールを用いてこの反
応を行い、最も好ましくは、所望のエステル生成物：
【化１０８】 に対応するニートのアルコール中でこの反応を行う。好ましくは、この反応はス
ルフィナート出発物質と比べてモル過剰の酸を用いて行う。
【００７８】 以下に実施例を挙げ、本発明の方法をさらに説明する。この実施例はまた、本
発明の中間体化合物の製造を説明する。この実施例は単に例示的なものであり、
いかなる意味においても本発明の範囲の限定を意図しない。
【００７９】 製造例１ （＋）メチル−ｐ−トルエンスルフィナート
【化１０９】 ５Ｌの三つ頸丸底フラスコ中に、メタノール２８４５ｍＬ（５容量）を加え、
無水のＨＣｌ １６５．５８グラム（１．４当量、４．４７gmoles）をバブルし
た。ＨＣｌをＭｅＯＨに加える間、発熱した。フラスコを冷却し、添加速度を調
節することによって、このフラスコを２０〜２５℃の範囲の温度で維持した。ナ
トリウムトルエンスルフィン酸（sodium toluene sulfinic acid、１．０当量、
５６９グラム、３．１９gmoles）を加え、室温で１〜４時間攪拌した。水２８５
０ｍＬ（５容量）を加え、次いでトルエン２８５０ｍＬ（５容量）を加えた。こ
の混合物を１〜３０分間攪拌し、層を分離させた。この層を分離し、トルエン各
１４２５ｍＬ（２．５容量）を用いて、水層を２回抽出しなおした。すべてのト
ルエン層を混合し、１モルの重炭酸ナトリウム溶液各１４２５ｍＬ（２．５容量
）で２回洗浄した。層を分離し、トルエン層を減圧下で約３容量に濃縮した。容
量を回転式エバポレーター（rotovap）で少量に濃縮して、油状物を得た。エス
テルの最終収量は４７６．７８グラム（理論重量の８７．７％）であった。
【００８０】 製造例２ （(２−エチル−１−フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）
酢酸メチルエステル
【化１１０】 ２−(２−オキソブチル)シクロヘキサン−１，３−ジオン（１００gms、０．
５moles）をトルエン（６００ｍＬ）中に懸濁した。この混合物を８５℃にあた
ため、５分間攪拌した。ベンジルアミン（５６．３gms、０．５moles、１．０５
当量）を約３０〜４５分かけて滴加した。この添加後、混合物は琥珀色溶液に変
化した。溶液を加熱し、反応温度が１１０℃に達するまで水を共沸除去（be aze
otroped off）した。この反応物を１１０℃で１時間加熱すると、残留したトル
エンが３００ｍＬになるまで溶媒が留去された。２−エチル−１，５，６，７−
テトラヒドロ−１−(フェニルメチル)−４Ｈ−インドール−４−オンの溶液に、
トルエン３００ｍＬ中のメチル ｐ−トルエンスルフィナートエステル（１２７
．５ｇ、０．７５moles）の溶液およびカリウムメトキシド（１１０．５ｇ、１
．５moles）を加えた。この反応混合物を窒素下で２時間、３０℃〜４０℃の範
囲の反応温度で攪拌した。ＴＬＣは出発物質が完全に消費されたことを示した。
次いで反応物を１０℃に冷却し、水（５００ｍＬ）でクエンチした。３０分攪拌
した後、トルエン（５００ｍＬ）を加え、層を分離した。２−エチル−５−[４
−メチルフェニル）スルフィニル]−１−ベンジル−５，６，７−トリヒドロイ
ンドール−４−オンのトルエン溶液を８０℃で２〜３時間加熱した。この時点で
ＴＬＣにより反応の完了が確認された。この溶液を室温に冷却した。ＭｅＯＨ
２５０ｍＬおよび２Ｎ ＮａＯＨ ３１２ｍＬを加え、混合物を３０分攪拌した。
層を分離し、有機層をＭｅＯＨ１２５ｍＬおよび２Ｎ ＮａＯＨ １５６ｍＬで抽
出した。層を分離し、水層を混合した。トルエン（２５０ｍＬ）を水層に加え、
１Ｎ ＨＣｌで水層のｐＨを１１に調節した。層を分離し、有機層をアセトン１
５００ｍＬで希釈した。粉末化炭酸カリウム（１５１．８gms、１．１moles）お
よびメチルブロモアセテート（９３．６gms、０．６moles）を加え、混合物を６
０℃で１６時間攪拌した。固形物をポリプロピレンでろ過し、アセトン（３００
ｍＬ）で洗浄した。ろ液の一部（６０ｇまたは全体の５％）を蒸発させ、黄色固
形物をイソプロピルアルコール（５５ｍＬ）から再結晶し、標題生成物をオフホ
ワイト色固形物（６．５ｇ、８．２％収率）として得た。
【００８１】 実施例１ （(２−エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)
酢酸メチルエステル Ａ．２−エチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−１−(フェニルメチル)−４Ｈ
−インドール−４−オンの製造 ２−(２−オキソブチル)シクロヘキサン−１，３−ジオン（１０００gms、４
．９９５moles）をトルエン（６０００ｍＬ、６vol）に懸濁した。混合物を８５
℃にあたため、５分間攪拌した。ベンジルアミン（５６２．６gms、５．２５mol
es，１．０５当量）を約３０〜４５分かけて滴加した。滴加後、この混合物は琥
珀色溶液に変化した。この溶液を加熱し、反応温度が１１０℃に達するまで、水
を共沸除去（be azeotroped off）した。この反応物を１１０℃で２時間攪拌す
ると、溶媒約４０００ｍＬが大気圧下で留去（be distilled off）された。溶液
をフラスコに移し、さらに蒸発させて琥珀色粘性油状物を得、これを直接以後の
工程で用いた。油状物 ｗｔ＝１３７２．２４gms 理論値 ｗｔ＝１２５３．７gms 強度＝８７％ モル収率＝９５．２％
【００８２】 Ｂ．２−エチル−(フェニルメチル)−１Ｈ−４−オールの製造 水素化ナトリウム（４００gms、９，９６moles，２．５当量）をＴＨＦ（５０
００ｍＬ、５vol）に懸濁した。この懸濁液に、上記パートＡの化合物（１１４
９gms，３．９８moles、１当量）を加え、バブルが静まるまで２０〜２５℃で攪
拌した。メチル−ｐ トルエンスルフィナート（１１２１gms、６．５９moles、
１．６５当量）を加え、混合物を３０℃に加熱した。約２．５時間後、混合物は
ガスが放出されるにつれて薄黒くなり、４７℃までの発熱が観察された。ＴＬＣ
は出発物質が完全に消費されたことを示した。次いでこの反応物を０〜５℃に冷
却し、脱イオン水（５０００ｍＬ、５vol）をゆっくり加えてクエンチした。こ
の反応物を氷酢酸（６００gms、１０moles、２．５当量）でさらにクエンチした
。混合物をトルエン（５０００ｍＬ、５vol）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム
（２５００ｍＬ、２．５vol）で洗浄した。上部有機層をさらなる飽和重炭酸ナ
トリウム２５００ｍＬで洗浄した。水層をまとめ、トルエン（５０００ｍＬ、５
vol）で抽出しなおした。有機層をまとめ、穏やかな還流温度（約８０℃）に加
熱し、２時間攪拌した。この時点で、ＴＬＣにより反応の完了が確認された。暗
色溶液を大気中で約４０００ｍＬに濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム（１５００ｍ
Ｌ×２）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、暗
色粘性油状物を得た。
【００８３】 Ｃ．（(２−エチル−１−フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル）オキ
シ）酢酸メチルエステルの製造 ヘキサン中の５０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって、
２−エチル−５−[(４−メチルフェニル)スルフィニル]−１−ベンジル ５，６
，７−トリヒドロインドール−４−オンのサンプルを精製した。Ｒｆ ０．３２
を有するスルフォキシドジアステレオマーを純粋に単離し、スルフォキシドジア
ステレオマーの混合物（Ｒｆ０．３２および０．２６）を単離した。両サンプル
に対して１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ実験を行った。
【表１】
【００８４】 Ｄ．（(２−エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル）オ
キシ）酢酸メチルエステルの製造
【化１１１】 製造例２の化合物（２５ｇ、７７mmol）をジクロロメタン１７５ｍＬ中に溶解
し、この溶液を氷浴中で冷却した。反応温度を３５℃以下に維持しながら、オキ
サリルクロライド（７．１ｍＬ、８１mmol）を滴加した。３０分後、少量の出発
物質が観察されたので、追加のオキサリルクロライド（０．５ｍＬ、６mmol）を
加えた。３０分後、反応物をジクロロメタン１７５ｍＬで希釈し、水１７５ｍＬ
を加えた。水酸化アンモニウム（２２ｍＬ、３０９mmol）を水７５ｍＬで希釈し
、氷浴で冷却した。反応温度を６℃以下に維持しながら、冷アンモニア溶液を反
応混合物に滴加した。添加終了時点で、この反応混合物を３０℃にあたため、す
べての固形物を溶解させた。室温にまで冷却後、層を分離し、有機層を水で洗浄
した。有機溶液を活性炭１５ｇと１５分間混合した。この混合物をセライトを通
してろ過した。ろ液を蒸発させ、黄色固形物を得、これをメタノール３２５ｍＬ
から再結晶し、標題生成物（(２−エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−イン
ドール−４−イル）オキシ）酢酸メチルエステルを黄色固形物（２７．２ｇ、８
９％収率）として得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ナンシー・ケイ・ハーン アメリカ合衆国46228インディアナ州イン ディアナポリス、サマーズワース・レイン 3610番 (72)発明者 リチャード・デュエイン・ミラー アメリカ合衆国46167インディアナ州ピッ ツボロ、475イースト、ノース・カウンテ ィ・ライン・ロード6608番 (72)発明者 エドワード・フランシス・プロチャーチッ ク アメリカ合衆国46077インディアナ州ザイ オンズビル、オーチャード・ポイント235 番 Ｆターム(参考） 4C204 AB02 BB04 CB03 DB16 EB03 FB10 GB25

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒ１はＣ７−Ｃ２０アルキル、 【化２】 からなる群から選択され； ここに、Ｒ１０はハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｓ
    −(Ｃ１−Ｃ１０アルキル）およびハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルからなる群か
    ら選択され、ｔは０〜５の整数（両端を含む）であり； Ｒ２は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３−
    Ｃ４シクロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２ア
    ルキル）、アリール、アリールオキシおよびＨＥＴからなる群から選択され； Ｒ４は−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈおよび−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、またはその塩または
    プロドラッグ誘導体からなる群から選択され；ならびに、 Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ １ −Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、ブロモ、クロロ、フルオ
    ロ、ヨードおよびアリールからなる群から選択される］ で示される化合物または製薬的に許容されるその塩またはプロドラッグ誘導体を
    製造する方法であって、 ａ）式Ｘ： 【化３】 ［式中、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＨＥＴである］ で示される化合物をＳＯ２Ｃｌ２でハロゲン化して、式ＩＸ： 【化４】 で示される化合物を形成させ； ｂ）式ＩＸ： 【化５】 で示される化合物を加水分解および脱カルボキシル化して、式ＶＩＩＩ： 【化６】 で示される化合物を形成させ； ｃ）式ＶＩＩ： 【化７】 で示される化合物を、式ＶＩＩＩ： 【化８】 で示される化合物でアルキル化して、式ＶＩ： 【化９】 で示される化合物を形成させ； ｄ）式ＶＩ： 【化１０】 で示される化合物を、水とアゼオトロープを形成している溶媒の存在下、式：Ｒ １ ＮＨ２で示されるアミンでアミノ化および脱水して、式Ｖ： 【化１１】 で示される化合物を形成させ； ｅ）式Ｖ： 【化１２】 で示される化合物を、塩基および式：ＲＳＯＸ（式中、Ｒは−（Ｃ１−Ｃ６）ア
    ルキル、またはアリールまたは置換アリールであり、Ｘは−（Ｃ１−Ｃ６）アル
    コキシ、ハロまたは−ＯＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）とともに加熱す
    ることによって酸化して、式ＩＶ： 【化１３】 で示される化合物を形成させ； ｆ）式ＩＶ： 【化１４】 で示される化合物を、式：ＸＣＨ２Ｒ４ａ（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ４ａは
    −ＣＯ２Ｒ４ｂ、−ＳＯ３Ｒ４ｂ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４ｂ)２または−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ
    ４ｂ)Ｈであり、ここにＲ４ｂは酸保護基である）で示されるアルキル化剤でア
    ルキル化して、式ＩＩＩ： 【化１５】 で示される化合物を形成させ； ｇ）式ＩＩＩ： 【化１６】 で示される化合物をオキサリルクロライドおよびアンモニアと反応させて、式Ｉ
    Ｉ： 【化１７】 で示される化合物を形成させ； ｈ）場合により、式ＩＩ： 【化１８】 で示される化合物を加水分解して、式Ｉで示される化合物を形成させ；ならびに
    、 ｉ）場合により、式Ｉの化合物を塩化する工程を含む方法。
  2. 【請求項２】 式Ｉ： 【化１９】 ［式中、 Ｒ１はＣ７−Ｃ２０アルキル、 【化２０】 からなる群から選択され； ここに、Ｒ１０はハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｓ
    −(Ｃ１−Ｃ１０アルキル）およびハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルからなる群か
    ら選択され、ｔは０〜５の整数（両端を含む）であり； Ｒ２は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３−
    Ｃ４シクロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２ア
    ルキル）、アリール、アリールオキシおよびＨＥＴからなる群から選択され； Ｒ４は−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈおよび−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、またはその塩または
    プロドラッグ誘導体からなる群から選択され；ならびに、 Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ １ −Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、ブロモ、クロロ、フルオ
    ロ、ヨードおよびアリールからなる群から選択される］ で示される化合物、または製薬的に許容されるその塩またはプロドラッグ誘導体
    を製造する方法であって、 ｅ）式Ｖ： 【化２１】 で示される化合物を、塩基および式：ＲＳＯＸ（式中、Ｒは−（Ｃ１−Ｃ６）ア
    ルキル、アリールまたは置換アリールであり、Ｘは−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ
    、ハロまたは−ＯＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）で示される化合物とと
    もに加熱することによって酸化して、式ＩＶ： 【化２２】 で示される化合物を形成させ； ｆ）式ＩＶ： 【化２３】 で示される化合物を、式：ＸＣＨ２Ｒ４ａ（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ４ａは
    −ＣＯ２Ｒ４ｂ、−ＳＯ３Ｒ４ｂ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４ｂ)２または−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ
    ４ｂ)Ｈであり、ここにＲ４ｂは酸保護基である）で示されるアルキル化剤でア
    ルキル化して、式ＩＩＩ： 【化２４】 で示される化合物を形成させ； ｇ）式ＩＩＩ： 【化２５】 で示される化合物をオキサリルクロライドおよびアンモニアと反応させて、式Ｉ
    Ｉ： 【化２６】 で示される化合物を形成させ； ｈ）場合により、式ＩＩ： 【化２７】 で示される化合物を加水分解して、式Ｉの化合物を形成させ；ならびに、 ｉ）場合により、式Ｉの化合物を塩化し；ならびに、 ｅ）場合により、式Ｉの化合物を塩化する工程を含む方法。
  3. 【請求項３】 式Ｉ： 【化２８】 ［式中、 Ｒ１はＣ７−Ｃ２０アルキル、 【化２９】 からなる群から選択され； ここに、Ｒ１０はハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｓ
    −(Ｃ１−Ｃ１０アルキル）およびハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルからなる群か
    ら選択され、ｔは０〜５の整数（両端を含む）であり； Ｒ２は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３−
    Ｃ４シクロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２ア
    ルキル）、アリール、アリールオキシおよびＨＥＴからなる群から選択され； Ｒ４は−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈおよび−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、またはその塩または
    プロドラッグ誘導体からなる群から選択され；ならびに、 Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ １ −Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、ブロモ、クロロ、フルオ
    ロ、ヨードおよびアリールからなる群から選択される］ で示される化合物、または製薬的に許容されるその塩またはプロドラッグ誘導体
    を製造する方法であって、 ａ）式Ｘ： 【化３０】 ［式中、Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＨＥＴである］ で示される化合物をＳＯ２Ｃｌ２でハロゲン化して、式ＩＸ： 【化３１】 で示される化合物を形成させ； ｂ）式ＩＸ： 【化３２】 で示される化合物を加水分解および脱カルボキシル化して、式ＶＩＩＩ： 【化３３】 で示される化合物を形成させ； ｃ）式ＶＩＩ： 【化３４】 で示される化合物を、式ＶＩＩＩ： 【化３５】 で示される化合物でアルキル化して、式ＶＩ： 【化３６】 で示される化合物を形成させ； ｄ）式ＶＩ： 【化３７】 で示される化合物を、水とアゼオトロープを形成している溶媒の存在下、式：Ｒ １ ＮＨ２で示されるアミンでアミノ化および脱水して、式Ｖ： 【化３８】 で示される化合物を形成させ； ｅ）式Ｖ： 【化３９】 で示される化合物を、塩基および式：ＲＳＯＸ（式中、Ｒは−（Ｃ１−Ｃ６）ア
    ルキル、アリールまたは置換アリールであり、Ｘは−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ
    、ハロまたは−ＯＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）で示される化合物とと
    もに加熱することによって酸化して、式Ｖ１： 【化４０】 で示される化合物を形成させ、 ｅ１）式Ｖ１の化合物を加熱して、式ＩＶ： 【化４１】 で示される化合物を形成させ； ｅ１１）式ＩＶの化合物をまず塩基および水混和性溶媒で処理し、次いで有機
    溶媒で抽出することによって精製し； ｆ）式ＩＶ： 【化４２】 で示される化合物を、式：ＸＣＨ２Ｒ４ａ（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ４ａは
    −ＣＯ２Ｒ４ｂ、−ＳＯ３Ｒ４ｂ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４ｂ)２または−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ
    ４ｂ)Ｈであり、ここにＲ４ｂは酸保護基である）で示されるアルキル化剤でア
    ルキル化して、式ＩＩＩ： 【化４３】 で示される化合物を形成させ； ｇ）式ＩＩＩ： 【化４４】 で示される化合物をオキサリルクロライドおよびアンモニアと反応させて、式Ｉ
    Ｉ： 【化４５】 で示される化合物を形成させ； ｈ）場合により、式ＩＩ： 【化４６】 で示される化合物を加水分解して、式Ｉの化合物を形成させ；ならびに、 ｉ）場合により、式Ｉの化合物を塩化する工程を含む方法。
  4. 【請求項４】 式Ｉ： 【化４７】 ［式中、 Ｒ１はＣ７−Ｃ２０アルキル、 【化４８】 からなる群から選択され； ここに、Ｒ１０はハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｓ
    −(Ｃ１−Ｃ１０アルキル）およびハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルからなる群か
    ら選択され、ｔは０〜５の整数（両端を含む）であり； Ｒ２は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３−
    Ｃ４シクロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２ア
    ルキル）、アリール、アリールオキシおよびＨＥＴからなる群から選択され； Ｒ４は−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈおよび−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、またはその塩または
    プロドラッグ誘導体からなる群から選択され；ならびに、 Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ １ −Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、ブロモ、クロロ、フルオ
    ロ、ヨードおよびアリールからなる群から選択される］ で示される化合物、または製薬的に許容されるその塩またはプロドラッグ誘導体
    を製造する方法であって、 ｅ）式Ｖ： 【化４９】 で示される化合物を、塩基および式：ＲＳＯＸ（式中、Ｒは−（Ｃ１−Ｃ６）ア
    ルキル、アリールまたは置換アリールであり、Ｘは−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ
    、ハロまたは−ＯＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）で示される化合物とと
    もに加熱することによって酸化して、式Ｖ１： 【化５０】 で示される化合物を形成させ、 ｅ１）式Ｖ１の化合物を加熱して、式ＶＩで示される化合物を形成させ； ｅ１１）式ＩＶ： 【化５１】 の化合物をまず水混和性溶媒中の塩基で処理し、次いで有機溶媒で抽出すること
    によって精製し； ｆ）式ＩＶ： 【化５２】 で示される化合物を、式：ＸＣＨ２Ｒ４ａ（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ４ａは
    −ＣＯ２Ｒ４ｂ、−ＳＯ３Ｒ４ｂ、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ４ｂ)２または−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ
    ４ｂ)Ｈであり、ここにＲ４ｂは酸保護基である）で示されるアルキル化剤でア
    ルキル化して、式ＩＩＩ： 【化５３】 で示される化合物を形成させ； ｇ）式ＩＩＩ： 【化５４】 で示される化合物をオキサリルクロライドおよびアンモニアと反応させて、式Ｉ
    Ｉ： 【化５５】 で示される化合物を形成させ； ｈ）場合により、式ＩＩ： 【化５６】 で示される化合物を加水分解して、式Ｉの化合物を形成させ；ならびに、 ｉ）場合により、式Ｉの化合物を塩化し；ならびに、 ｅ）場合により、式Ｉの化合物を塩化する工程を含む方法。
  5. 【請求項５】 スルフィン化剤がｐ−トルリルスルフィン酸イソ酪酸無水物
    またはメチル ｐ−トルエンスルフィナートからなる群から選択される、請求項
    １〜４のいずれかに記載の方法。
  6. 【請求項６】 （(３−(２−アミノ−１，２−ジオキシエチル)−２−エチ
    ル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ）酢酸を製造
    する、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
  7. 【請求項７】 工程（ｅ）中、塩基がカリウムメトキシド、ナトリウムメト
    キシド、カリウムエトキシドおよびナトリウムエトキシドからなる群から選択さ
    れる、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
  8. 【請求項８】 塩基がカリウムメトキシドである、請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 塩基が出発物質と比べて約０．７５〜約１０当量存在する、
    請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 塩基が約１〜３当量である、請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 有機溶媒がトルエンである、請求項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 工程（ｅ１１）中、水混和性溶媒がメタノール、アセトン
    およびイソプロパノールからなる群から選択され、塩基が水酸化リチウム、水酸
    化カリウムおよび水酸化ナトリウムからなる群から選択される、請求項３または
    ４に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 水混和性溶媒がメタノールであり、塩基が水酸化ナトリウ
    ムである、請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 塩基の濃度が約０．５Ｎ〜約５Ｎである、請求項１３に記
    載の方法。
  15. 【請求項１５】 塩基の濃度が約１．５Ｎ〜約２．５Ｎである、請求項１４
    に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 塩基の濃度が２Ｎである、請求項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 ｐＨが１０．５〜１１．５である、請求項１６に記載の方
    法。
  18. 【請求項１８】 ｐＨが１１である、請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 式Ｉ： 【化５７】 ［式中、 Ｒ１はＣ７−Ｃ２０アルキル、 【化５８】 からなる群から選択され； ここに、Ｒ１０はハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｓ
    −(Ｃ１−Ｃ１０アルキル）およびハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルからなる群か
    ら選択され、ｔは０〜５の整数（両端を含む）であり； Ｒ２は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３−
    Ｃ４シクロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２ア
    ルキル）、アリール、アリールオキシおよびＨＥＴからなる群から選択され； Ｒ４は−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈおよび−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、またはその塩または
    プロドラッグ誘導体からなる群から選択され；ならびに、 Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ １ −Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、ブロモ、クロロ、フルオ
    ロ、ヨードおよびアリールからなる群から選択される］ で示される化合物、または製薬的に許容されるその塩またはプロドラッグ誘導体
    であって、請求項１の方法によって製造されたものの製造方法。
  20. 【請求項２０】 式Ｉ： 【化５９】 ［式中、 Ｒ１はＣ７−Ｃ２０アルキル、 【化６０】 からなる群から選択され； ここに、Ｒ１０はハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｓ
    −(Ｃ１−Ｃ１０アルキル）およびハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルからなる群か
    ら選択され、ｔは０〜５の整数（両端を含む）であり； Ｒ２は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３−
    Ｃ４シクロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２ア
    ルキル）、アリール、アリールオキシおよびＨＥＴからなる群から選択され； Ｒ４は−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈおよび−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、またはその塩または
    プロドラッグ誘導体からなる群から選択され；ならびに、 Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ １ −Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、ブロモ、クロロ、フルオ
    ロ、ヨードおよびアリールからなる群から選択される］ で示される化合物、または製薬的に許容されるその塩またはプロドラッグ誘導体
    の、実施例のいずれかに関して、本明細書中に実質的に記載されている製造方法
    。
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AU6229298A (en) * 1997-02-20 1998-09-09 Shionogi & Co., Ltd. Indole dicarboxylic acid derivatives

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