CZ20003824A3 - Způsob přípravy 4-substituovaných-lH-indol-3- glyoxamidů - Google Patents

Abstract

Způsob přípravy lH-indol-3-glyoxamidů použitelných pro inhibici sPLA2 a nových meziproduktů, použitelných při přípravě těchto sloučenin.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy určitých lH-indol-3glyoxamidů použitelných pro inhibici uvolňování mastných kyselin zprostředkovávané SPLA2 pro léčení takových stavů, jako je septický šok a meziproduktů, které jsou použitelné při přípravě těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Určité lH-indol-3-glyoxamidy jsou známé svou účinností a selektivitou při inhibici SPLA2 savců a jsou použitelné pro léčení nemocí jako je septický šok, respirační distresový syndrom u dospělých, pankreatitis, trauma, bronchiální astma, alergická rýma, revmatoidní artritida a příbuzné choroby, indukované SPLA2. Takové sloučeniny popisuje například EP publikace EP 06751 10.

Další patenty a publikace popisují způsoby výroby těchto sloučenin přes 4-hydroxyindolové meziprodukty.

Článek Recherches en serie indolique. VI sur tryptamines substituees, Marc Julia; Jean Igolen a Hanne Igolen, Bull. Soc. Chim. France. 1962, pp. 1060-1068, popisuje určité indol-3-glyoxylamidy a jejich konverzi na tryptaminové deriváty.

Článek 2-Aryl-3-Indoleglyoxylamídes (FGIN-1): A New Class of Potent a Specific Ligands pro the Mitochondrial DBI Receptor (MDR) by E. Romeo, et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 262, No. 3, (pp . 971-978) popisuje určité 2-aryl-3indolglyoxylamidy, které mají použití při výzkumu centrálních nervových systémů savců.

- 2 • · · « ·· ··

Abstrakt Fragmentation of N-benzylindoly in Mass Spectrometry; Chemical Abstracts, Vol. 67, 1967, 73028h, informuje o různých benzyl substituovaných fenolech, včetně takových, které mají glyoxylamidové skupiny v poloze 3 na indolovém jádru.

U.S. patent 3,449,363 popisuje trifíuormethylindoly které mají glyoxylamidové skupiny v poloze 3 na indolovém jádru.

U.S. patent 3,351,630 popisuje alfa-substituované 3-indolyl octové kyseliny a jejich přípravu včetně glyoxylamidových meziproduktů.

U.S. patent 2,825,734 popisuje přípravu 3-(2-amino-lhydroxyethyl)indolů přes 3-indolglyoxylamidové meziprodukty jako je 1fenethyl-2-ethyl-6-karboxy-N-propyl-3-indolglyoxylamid (viz příklad 30) .

U.S. patent 4,397,850 připravuje isoxazolylindolaminy přes glyoxylamidindoly jako meziprodukty. U.S. Patent 3,801,594 popisuje analgetika připravená přes 3-indolglyoxylamidové meziprodukty.

Článek, No. 565. - Inhibiteurs ďenzymes. XII. - Preparation de (propargylamino-2-ethyl)-3-indoles od A. Alemanhy, E. Fernandez Alvarez, O. Nieto Lopey a M.E. Rubio Herraez; Bulletin De La Societe Chimigue De France, 1979, No. 12, pp. 2883-2888, popisuje různé indolyl-3 glyoxamidy, které jsou na 6-členném kruhu indolového jádra substituovány vodíkem.

Článek Indole-Umlagerung von l-Diphenylamino₂,3-dihydro2,3-pyrrolidonen od Gert Kollenze a Christa Labes; Liebigs Ann, Chem., 1975, pp. 1979-1983, popisuje fenylsubstituované 3-glyoxylamidy.

- 3 Mnohé z těchto způsobů využívají 4-hydroxy-indolový meziprodukt. Například U.S. Patent 5,654,326 U.S., který se zde v celém rozsahu tímto začleňuje do popisu formou odkazu, zveřejňuje způsob přípravy 4-substituovaných-lH-indol-3-glyoxamidových derivátů, zahrnující reakci vhodně substituovaného 4-methoxyindolu (Připraveno podle Clarka, R.D. et al., Svnthesis, 1991, pp 871-878, který se zde v celém rozsahu tímto začleňuje do popisu formou odkazu) s hydridem sodným v dimethylformamidu při pokojové teplotě (20-25°C) a následně působení arylmethylhalogenidu při teplotě okolí, čímž se získá 1-arylmethylindol, který je O-demethylován pomocí bromidu boritého v methylenchloridu (Tsung-Ying Shem a Charles A. Winter, Adv. Drug Res., 1977, 12, 176, který se zde v celém rozsahu tímto začleňuje do popisu formou odkazu) a tak vzniká 4-hydroxyindol. Alkylace tohoto hydroxyindolu se dosáhne esterem alfa-bromalkanové kyseliny v dimethylformamidu pomocí hydridem sodným jako zásadou.

Konverze na glyoxamid se dosahuje reakcí uvedeného esteru a-[(indol-9-yl)oxy]alkanové kyseliny nejprve oxalylchloridem, pak amoniakem a následně hydrolýzou hydroxidem sodným v methanolu.

Způsob přípravy 4-substituovaných-lH-indol-3-glyoxamidových derivátů, jak je uvedeno shora, je užitečný. Nicméně, tento způsob používá drahých reakčních činidel a organická rozpouštědla, která jsou riziková z hlediska životního prostředí, produkuje se furan obsahující vedlejší produkty a výsledný výtěžek žádaného produktu je relativně nízký.

Při alternativní přípravě se nejprve halogenuje substituovaný proprionylacetát sulfurylchloridem. Halogenovaný meziprodukt se hydrolyzuje a dekarboxyluje působením kyseliny chlorovodíkové a pak se nechá reagovat s vhodně substituovaným cyklohexandionem. Podrobením alkylovaného dionu působení vhodného aminu poskytuje 4-keto-indol, který se oxiduje refluxováním ve vysokovroucím polárním uhlovodíkovém

- 4 ·· ·· rozpouštědle jako je 2-(2-ethoxyethoxy)ethanol za přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na aktivním uhlí, čímž se připraví 4-hydroxyindol, který může pak být alkylován a převeden na požadovaný glyoxamid, jak je popsáno shora.

Tento způsob je nicméně limitován požadavky vysokoteplotní oxidace a vyžaduje oddělování katalyzátoru na bázi drahého kovu. Zatímco způsoby pro přípravu 4-hydroxyindolového meziproduktu, popsané shora, jsou uspokojivé, je žádoucí jejich lepší transformace na cílové produkty.

Vynález poskytuje zlepšený způsob pro přípravu lH-indol-3-glyoxamidů. Tento způsob podle vynálezu se dá provádět s nepříliš drahými, snadno dostupnými reakčními činidly za mírných podmínek a s dobrým celkovým výtěžkem. Dále vynález umožňuje transformaci pomocí široké řady substituentů na indolovém základním jádře. Jiné předměty, znaky a výhody řešení podle vynálezu vyplynou z následujícího popisu a připojených nároků.

Vynález řeší způsob přípravy sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho derivátu, který je prodrogou;

kde:

R¹ je vybrán ze souboru, do kterého patří C7-C20 alkyl;

kde:

R¹⁰ je vybrán ze souboru, do kterého patří halogen, C1-C10 alkyl, C1-C10 alkoxy, -S-(Ci-Cio alkyl) a halogen(Ci-Cio)alkyl a t je celé číslo od 0 do 5, obě meze včetně;

R je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, halogen, C1-C3 alkyl, C3-C4 cykloalkyl, C3-C4 cykloalkenyl, -O-(Cj-C2 alkyl), -S-(Ci-C2 alkyl), aryl, aryloxy a HET;

R⁴ je vybrán ze souboru, do kterého patří -CO2H, -SO3H, a -P(0)(0H)2 nebo skupina tvořící sůl nebo skupina tvořící derivát, který je prodrogou ;

a

R⁵ je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, (Ci-Cgjalkyl, (Ci-Cé) alkoxy, halogen(Ci-C6)alkoxy, halogen(C2-Cé)alkyl, brom, chlor, fluor, jód a aryl;

přičemž tento způsob zahrnuje následující kroky:

a) halogenaci sloučeniny vzorce X

X • · ··

- 6 ·· ·· «

• · kde R⁸ je (Ci-C₆)alkyl, aryl nebo HET;

působením SO2CI2, čímž vzniká sloučenina vzorce IX

b) hydrolýzu a dekarboxylaci sloučeniny vzorce IX

čímž vzniká sloučenina vzorce VIII

Cl

VIII

c) alkylaci sloučeniny vzorce VII

VII se sloučeninou vzorce VIII,

Cl

VIII čímž vzniká sloučenina vzorce VI

s aminem vzorce R¹NH2 v přítomnosti rozpouštědla, které tvoří azeotrop s vodou, čímž vzniká sloučenina vzorce V

e) oxidaci sloučenina vzorce V

V ·· ·· • · ♦ · • · ·· _ • · · · · • · · · ·· «·

• · * · ♦ • · · • ♦ · zahříváním se zásadou a sloučeninou vzorce RSOX, kde R je -(Ci-Cé)alkyl nebo aryl a X je -(Ci-Cčjalkoxy, halogen nebo -OCO2(Ci-C6)alkyl, čímž vzniká sloučenina vzorce IV

f) alkylaci sloučeniny vzorce IV

působením alkylačního činidla vzorce XCEhR⁴* kde X je a odštěpitelná skupina a R^4a je -CO2R^4b, -SO3R^4b, -P(O)(OR^4b)₂, nebo P(0)(0R^4b)H, kde R⁴’ je skupina, chránící kyselou skupinu, čímž vzniká sloučenina vzorce III

g) reakci sloučeniny vzorce III

s oxalylchloridem a amoniakem, čímž vzniká sloučenina vzorce II

h) popřípadě hydrolýzu sloučeniny vzorce II

čímž vzniká sloučenina vzorce I; a

i) popřípadě vysolení sloučeniny vzorce I.

Jiné provedení vynálezu řeší způsob vzorce I, zahrnující následující kroky:

přípravy sloučeniny

- 10 φφ φφ ♦ φ ♦ φ φ · φ φ φ φ φ φ · ·· φφ

a) oxidaci sloučeniny vzorce V

zahříváním se zásadou a sloučeninou vzorce RSOX, kde R je -(Ci-Cé)alkyl nebo aryl a X je -(Ci-Cé)alkoxy, halogen nebo -OCO2(Ci-Có)alkyl, čímž vzniká sloučenina vzorce IV

IV

b) alkylaci sloučeniny vzorce IV

působením alkylačního činidla vzorce XCH2R^4a kde X je a odštěpitelná skupina a R^4a je -CO2R^4b, -SO3R^4b, -P(O)(OR^4b)₂, nebo P(0)(0R^4b)H, kde R^4b je skupina, chránící kyselou skupinu, čímž vzniká sloučenina vzorce III

c) reakci sloučeniny vzorce III

III s oxalylchloridem a amoniakem, čímž vzniká sloučenina vzorce II

d) popřípadě hydrolýzu sloučeniny vzorce II

čímž vzniká sloučenina vzorce I; a

e) popřípadě vysolení sloučeniny vzorce I.

« · • · • · • «

- 12 Sloučeniny podle vynálezu využívají určité definované termíny, které jsou následující:

Jak se zde používá, termín, alkyl sám o sobě nebo jako část jiných substituentů znamená, pokud není definováno jinak, jednovazný uhlovodíkový radikál s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, terciární butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl; n-pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, oktyl, nonyl, decyl a podobně.

Termín (C1-C10) alkoxy, jak se zde používá, znamená a skupinu such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tbutoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxyl, heptyloxy, hexyloxy, oktyloxy, nonyloxy, decyloxy a podobné skupiny, navázané na zbytek molekuly atomem kyslíku.

Termín (C3-C4) cykloalkyl zahrnuje cyklopropylové a cyklobutylové skupiny.

Termín C3-C4 cykloalkenyl zahrnuje a cyklopropenylový nebo cyklobutenylový kruh, přičemž jde o kruhy, které mají dvojnou vazbu v poloze 1- nebo 2-,

Termín halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jód.

Termín halogen(Ci-Cio)alkyl znamená a (Ci-Cio)alkylovou skupinu, substituovanou 1 až 3 halogenovými atomy, navázanou ke zbytku molekuly alkylovou skupinou. Termín halogen(Ci-Cio)alkyl zahrnuje termín halo(C2-Có)alkyl.

• ·

• · • ·

Termín halogen(Ci-C6)alkoxy znamená halogenem substituovanou alkoxyskupinu, která je navázána ke zbytku molekuly na kyslíku alkoxyskupiny.

Termín aryl znamená skupinu, která má kruhovou strukturu, charakteristickou pro benzen, pentalen, inden, naftalen, azulen, heptalen, fenantren, antracen atd. Arylová skupina může být popřípadě substituována 1 až 3 substituenty, z nichž každý je nezávisle vybrán ze souboru, do kterého patří (Ci-Céjalkyl (výhodně methyl), (Ci-Ce)alkoxy nebo halogen (výhodně fluor nebo chlor).

Termín aryloxy znamená arylovou skupinu, navázanou ke zbytku molekuly kyslíkovým můstkem.

Termín odštěpitelná skupina znamená a substituent s neobsazeným elektronovým párem, který se odštěpuje od základní molekuly nukleofilní substituční reakcí.

Termín odštěpitelná skupina zahrnuje halogen, sulfonát, ac?tát a podobně.

Termín HET zahrnuje pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, pyrrol, pyrazol, furan, thiofen, thiazol, isothiazol, oxadiazol, thiadiazol, imidazol, triazol a tetrazol. Heterocyklický kruh může být navázán ke zbytku molekuly kterýmkoliv uhlíkem v heterocyklickém kruhu.

Soli sloučenin vzorce I jsou také součástí vynálezu. V takovém případě, kdy sloučenina podle vynálezu nese kyselou funkční skupinu, lze vytvořit různé soli, které jsou lépe rozpustné ve vodě a fysiologicky vhodnější než původní sloučenina. Farmaceuticky přijatelné soli jsou, kromě jiného, alkalické soli a soli alkalických zemin jako je lithium, sodík, draslík, vápník, hořčík, hliník a podobně. Soli se obvykle připravují reakcí

- 14 9

9 ·

99

9 · · kyseliny se zásadou v roztoku nebo působením kyseliny na pryskyřici, která je iontoměničem.

Do rozsahu definice farmaceuticky přijatelné soli spadají relativně netoxické, anorganické a organické adiční soli sloučenin podle vynálezu se zásadami, jako jsou například amonium, kvaterní amonium a aminové kationty, odvozené od dusíkatých bází, které jsou dostatečně zásadité, aby tvořili soli se sloučeninami podle vynálezu (viz například

S. M. Berge, et al., Pharmaceutical Salts, J. Phar, Sci.. 66: 1-19 (1977)).

Termínskupina chránící kyselou skupinu je zde používán v obvyklém významu, který je běžný v syntetické organické chemii, a znamená skupinu, která chrání kyselou skupinu před tím, aby se podílela na reakci, prováděné na nějaké jiné funkční skupině téže molekuly, ale kterou lze odstranit, pokud je to žádoucí. Takové skupiny jsou diskutovány T.W. Greenem v kapitole 5 publikace Protective Groups in Organic Svnthesis. John Wiley and Sons, New York, 1981, která je v celém rozsahu tímto zahrnuta do popisu formou odkazu.

Příklady skupin, chránících kyselou skupinu jsou esterové nebo amidové deriváty kyselé skupiny, jako je methyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, tetrahydropyranyl, methoxyethoxymethyl, benzyloxymethyl, fenylaryl, ethyl, 2,2,2-trichlorethyI, 2-methylthioethyl, terc.butyl, cyklopentyl, trifenylmethyl, p-brombenzyl, trimethylsilyl, N,N-dimethyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo o-nitroanilid. Výhodná skupina, chránící kyselou skupinu je methyl.

Prodrogy jsou deriváty sloučenin podle vynálezu, které mají chemicky nebo metabolicky štěpitelné skupiny a přeměňují se solvolýzou nebo za fysiologických podmínek na sloučeniny podle vynálezu, které jsou farmaceuticky aktivní in vivo. Deriváty sloučenin podle vynálezu mají aktivitu i ve formě derivátu na kyselé skupině, tak i ve formě derivátu na

- 15 44 44 ' · · « > 4 44 > 4 4 « > 4 4« • 4 4*

4» f·

I 4 4 1 » 4 4

I 4 4 I » 4 4 I »4 4* zásadité skupině, ale derivát na kyselé skupině obvykle poskytuje výhody rozpustnosti, biologickou snášitelnost nebo zpožděné uvolňování v organismu savců (viz Bundgard, H., Design of Prodrugs. pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Mezi prodrogy patří deriváty na kyselých skupinách, jako jsou estery, připravené reakcí mateřské kyselé sloučeniny s vhodným alkoholem, nebo amidy, připravované reakcí mateřské kyselé sloučeniny s vhodným aminem. Výhodnými prodrogami jsou estery s jednoduchými alkyly (např., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, terč.butyl) nebo aromatické estery odvozené od kyselých skupin navázaných na sloučeninách podle vynálezu. Jiné výhodné estery jsou morfolinethyloxy, diethylglykolamid a diethylaminokarbonylmethoxy.

V některých případech je žádoucí připravit prodrogu typu podvojného esteru, jako jsou například (acyloxy)alkyl estery nebo ((alkoxykarbonyl)oxy)alkyl estery.

Výhodnou skupinou sloučenin vzorce I, připravovaných způsobem podle vynálezu, jsou ty, kde /=V^(Rl0)t

R’je — ň

R² je halogen, cyklopropyl, methyl, ethyl, propyl, O-methyl nebo S-methyl; R⁴ je -CO₂H; a R^;, R⁶ a R⁷ jsou H.;

Mezi sloučeniny, které se mohou vyrobit způsobem podle vynálezu, patři:

- 16 • 4 • · · • · • · · • · · • β ((3-(2-amino-1 ,2-dioxyethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-9-yl)oxy)octová kyselina;

dl-2-((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-methyl- l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)propanová kyselina;

((?-(2-amino-1,2-dioxy ethyl)-1-((1,1 '-bifenyl)-2-ylmethyl)-2-methyl-lHindol-4-yl)oxy)octová kyselina;

((3-(2-amino-1,2-dioxy ethy 1)-1-((1, l'-bifenyl)-3-ylmethyl)2-methyl-lHindol-4-yl)oxy)octová kyselina;

((3-(2-amino-1,2-dioxy ethy l)-l-((l,l'-bifenyl)-4-ylmethyl)-2-methyl-lHindol-4-yl)oxy)octová kyselina;

((3-(2-amino-l,2-dioxy ethyl)-1-((2,6-dichlorfenyl)methyl)-2-methy 1-1H-indol-4-yl)oxy)octová kyselina;

((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-l-(4-fluorfenyl)methyl)-2-methyl-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina;

((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-methyl-l-((naftalenyl)methyl)-lH-indol- 4-yl)oxy)octová kyselina;

((3-(2-amino~l,2-dioxyethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina;

((3-(2-amino-1,2-dioxy ethy 1)-1-((3-chlorfenyl methyl)-2-ethyl-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina;

((3-(2-amino-1,2-dioxyethyl)-l-((l,l-bifenyl)-2-ylmethyl)-2-ethyl-lHindol-4-yl)oxy)octová kyselina;

((3-(2-amino-1,2-dioxyethyl)-1-((1, l'-bifenyl)-2-ylmethyl)-2-propy 1-1Hindol-4-yl)oxy)octová kyselina;

((3-(2-amino-1,2-dioxy ethy l)-2-cyklopropyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina;

((3-(2-amino- 1,2-dioxy ethy 1)-1-((1, l'-bifenyl)-2-yl-methyl)-2-cyklopropyl-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina;

4-((3-(2-amino-1,2-dioxyethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)butanová kyselina;

• ·

- 17 • · · • · · ·· <

((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-ethyl-l-(fenyl methyl)-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina;

((-3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-ethyl-6-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol4-yl)oxy)octová kyselina;

((-3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2;6-dimethyl- l-(fenylmethyl)-lH-indol-4~yl)oxy)octová kyselina;

((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina;

((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-6-ethyl-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina;

((3-(2-amino-l ,2-dioxyethyl)-2,6-diethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina;

((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-methyl-6-fenoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina;

((3-(aminooxoacetyl)-2-ethyl-6-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina; a ((3-(2-amino- l,2-dioxyethyl)-2-ethyl-6-fenoxy-l(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina nebo farmaceuticky přijatelná sůl kterékoliv z těchto sloučenin.

Z těchto sloučenin patří mezi výhodné sloučeniny následující: ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-ethyl- l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina;

((-3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-ethyl-6-methyl-l(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)-octová kyselina;

((-3-(2-amino-l ,2-dioxyethyl)-2,6-dimethy 1-1-(feny lmethyl)-l H-indol-4-yl)oxy)octová kyselina;

((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-methyl-l-(fenyl methyl)-lH-indol-4-y l)oxy)octová kyselina;

((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-6-ethyl-2-methyl-l(fenylmethyl)-lH-indol-4·· -yl)oxy)octová kyselina;

- 18 » · · ’ » φ · « φφ ·· • · φ · • · φ φ ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2,6-diethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina;

((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-methyl-6-fenoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina;

((3-(aminooxoacetyl)-2-ethyl-6-methyl-l-(fenylmethyl)-lHindol-4-yl)oxy)octová kyselina; a ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-ethyl-6-fenoxy-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina nebo farmaceuticky přijatelná sůl kterékoliv z těchto sloučenin.

Z těchto sloučenin jsou dále výhodnější: ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-methyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina a ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina.

Nejvýhodnější sloučenina, která se dá připravit tímto způsobem podle vynálezu, je ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Způsob podle vynálezu poskytuje vylepšený způsob syntézu sloučenin vzorce I s použitím nepříliš drahých, snadno dostupných, reakčních činidel, jak je znázorněno na reakčním schématu I, které následuje

- 19 ·· ·· -! · • · · · ·· · • · ·· · ♦ · · · * · • · · · · •· ·· ··· · ·· ·· • « · · • · · · • · · · • · · · • · ··

Schéma I

(I)

Keton (V) se rozpustí ve vhodném rozpouštědle, výhodně aprotickém rozpouštědle jako je THF. Mezi další vhodná rozpouštědla patří, mimo jiné, DMF, dioxan nebo toluen. Směs látka/rozpouštědlo může být pro dobrý vznik roztoku podrobena, pokud je to nutné, působení ultrazvuku nebo mírnému zahřátí.

Použité množství rozpouštědla by mělo být takové, aby zajistilo, že všechny sloučeniny zůstanou v roztoku, dokud požadovaná reakce zcela neproběhne.

- 20 • ·

Na roztok se působí zásadou, výhodně silnou, jako například

O

II hydridem sodným, pak sulfinačním činidlem vzorce RSX kde R je (Ci-Cójalkyl, aryl nebo substituovaný aryl a X je (Ci-Cójalkoxy, halogen nebo -OCO2(Ci-C6)alkyl. Sulfinační činidlo se dá připravit podle publikace

J.W. Wilt et al., J. Orq. Chem.. 1967, 32, 2097. Výhodná sulfinační činidla jsou methyl p-tolylsulfinát, methyl benzensulfinát nebo anhydrid kyseliny toluylsulfinisomáselné. Mezi další báze patří, mimo jiné, LDA, methoxid sodný nebo methoxid draselný. Výhodně se používají dva ekvivalenty báze. Pckud se používá hydrid sodný, přidává se báze výhodně před sulfinačním činidlem. Pořadí přidávání činidel není důležité, pokud se používá methoxid sodný.

Reakce se může provádět od asi 25°C do teploty refluxu, výhodně při teplotě refluxu, a v podstatě ukončena během jedné až 24 hodin.

Množství sulfinačního činiodla není kritické, nicméně reakce probíhá nejlépe při použití molárního ekvivalentu nebo relativního přebytku pyrrolové výchozí sloučeniny (1).

Shora uvedené reakce se mohou provádět v jedné nádobě přičemž se přidávají činidla in šitu do reakčni nádoby v pořadí, uvedeném shora.

Dioxan je výhodným rozpouštědlem pokud se má, způsob provádět v jednom stupni. THF a toluen patří mezi výhodná rozpouštědla tehdy, jestliže se použije dvoustupňového způsobu, jak je znázorněn na schématu I(a), uvedeném dále.

• · » ·· • · · • · · • · · · • · · » ·· • · • · • » • ·

Meziprodukty IV se dají isolovat a čistit pomocí běžných krystalizačních nebo chromatografických postupů.

Pro monitorování průběhu reakcí, aby se zjistilo, kdy jsou výchozí látky převedeny na produkt, je možno provádět známými analytickými metodami jako je TLC nebo HPLC.

Při alternativním způsobu přípravy se může sulfinační činidlo nahradit disulfidem sloučeniny vzorce R²⁰SSR²⁰ kde R²⁰ je alkyl nebo aryl. Oxidace sulfidového meziproduktu se dá snadno dosáhnout použitím vhodného oxidačního činidla jako je peroxid vodíku nebo kyselina m-chlorperoxobenzoová.

Indol (IV) se pak dá snadno alkylovat alkylačním činidlem vzorce XCH2R^4a kde X je vhodná odštěpitelná skupina a R^4a je chráněná karboxy, sulfonyl nebo fosfonylová kyselá skupina, výhodně chráněná tím, že je převedena na esterovou skupinu, v přítomnosti báze. Výhodné alkylační činidlo je methyl bromacetát. Mezi vhodné báze patří uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydroxid draselný. Uhličitan draselný je výhodný. Množství alkylačního činidla není kritická, nicméně, reakce nejlépe probíhá při molárním přebytku alkylačního činidly vůči výchozí sloučenině. Reakce se výhodně provádí v organickém rozpouštědle jako je aceton, acetonitril nebo dimethylformamid. Mezi další vhodná rozpouštědla patří tetrahydrofuran, methyl ethyl keton, acetonitril, toluen, nebo terc.butyl methyl ether. Reakce se provádí při teplotách od asi 0° do 100°C, výhodně při teplotě okolí, a je v podstatě ukončena za 1 až 24 hodin, v závislosti na povaze reakčních složek a reakčních podmínkách, zejména na teplotě.

• ·

- 22 • · • « · • 4 4 ·

• 4 4 * • · · · • 4 4 4

4 4 4

44

Může se také použít činidlo pro zlepšení mezifázového přechodu jako je tetrabutylamoniumbromid.

Přípravy glyoxamidu II se snadno dosáhne pomocí dvoustupňového procesu, při kterém se nejprve na meziprodukt III působí oxalylchloridem za podmínek od asi 0,2 do l,5mmol, výhodně při ekvimolárních koncentracích vůči výchozí sloučenině. Je výhodné použít rozpouštědla jako je methylen chlorid, chloroform, trichlorethylen, tetrachlormethan, ether nebo toluen. Teploty od asi -20°C do teploty okolí jsou použitelné, výhodná je teplota kolem -5°C.

Ve druhém stupni se působí amoniakem; buď se nechá probublávat v plynné podobě, nebo, výhodně se použije molárního přebytku 30% vodného roztoku amoniaku. Reakce se výhodně provádí při teplotách od asi -25°C do 25°C, výhodně při teplotě asi -2°C až 0°C a je v podstatě ukončena za dobu 10 minut až hodinu.

Hydrolýza sloučeniny II se dosáhne působením báze jako je hydroxid draselný, hydroxid lithný nebo hydroxid sodný, výhodně hydroxid sodný, v nižším alkoholu jako je methanol, ethanol, isopropanol atd. jako rozpouštědle, nebo v rozpouštědlech jako je tetrahydrofuran, dioxan a aceton.

S použitím analytických metod, které jsou schopny stanovit ve směsi výchozí sloučeniny, jako je vysokotlaková kapalná chromatografie, HPLC, se dá reakce znázorněná na schématu I monitorovat, čímž se zjistí, kdy jsou výchozí sloučeniny a meziprodukty převedeny na žádaný produkt.

Schéma I(a), které je uvedeno dále, ilustruje shora popsaný dvoustupňový způsob pro přípravu meziproduktu IV. Meziprodukt IV(a) se dá isolovat a čistit pomocí obvyklých chromatografíckých metod.

- 23 • · · · · · • · ·· 9 • · · 9 9 ·

9 9 9 9

99 999 ·· ·· • · *

9 9

9 · • 9 9 9

99

Schéma I(a)

(IV)

Odborníkovi v oboru je zřejmé, že výchozí sloučeniny se dají získat komerčně nebo se mohou snadno připravit známými metodami z komerčně dostupných výchozích sloučenin. Například sulfinačními a sulfinylačnimi činidly se dá podle publikace Patai, et al. The chemistry of sulphinic Acidss, ester a their derivatives John Wiley and sons, 1990 p.217-236 & 557-600.

Výchozí sloučenina V se dá připravit následujícím způsobem:

Schéma II

VII

VIII

Ό

VI

O • 4

- 24 • 9 49

4 4 4 4

4 44

4 4 4 4

4 4 4

44 9

4 4

4 4

4 4

4 9

44

R⁸ je (Ci-Cg) alkyl nebo aryl.

Vhodně substituovaný propionylacetát X se nejprve halogenuje sulfurylchloridem, výhodně při ekvimolárních koncentracích vůči výchozí sloučenině, při teplotách od asi 0°C to 25°C, výhodně méně než 15°C, čímž se připraví sloučenina IX.

Hydrolýza a dekarboxylace sloučeniny IX se dosáhne refluxováním s vodným roztokem kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, po dobu od asi 1 do 24 hodin. Roztok, obsahující dekarboxylovaný produkt VIII se neutralizuje úpravou pH na asi 7,0-7,5, a pak se uvede do reakce s cyklohexandionem VII (výhodně v ekvimolárních koncentracích) a bází, výhodně hydroxidem sodným, čímž se získá jako sraženina triketon monohydrát VI, který se může dále čistit a isolovat, pokud je to požadováno, reakce se výhodně provádí při teplotách od -20°C do teplot okolí a je v podstatě ukončena asi za 1 až 24 hodin.

Shora uvedené reakce se výhodně provádějí způsobem in šitu přidáváním reakčních činidel do jediné reakční nádoby ve shora uvedeném pořadí. Výhodně se reakce nechají probíhat bez isolace sloučenin vzorce IX nebo VIII, čímž se odstraní nežádoucí vystavení obsluhy působení těchto těkavých slzotvorných látek.

- 25 Příprava sloučeniny V se dosáhne refluxováním sloučeniny VI ve vysokovroucím nepolárním rozpouštědle, které tvoří azeotrop s vodou, výhodně v toluenu, s ekvimolárním množstvím aminu vzorce R¹NH₂, kde R¹ má význam definovaný shora.

Rozpouštědla s teplotou varu alespoň 100°C, jako je toluen, xylen, cymen, benzen, 1,2-dichlorethan nebo mesitylen, jsou výhodná, neboť při jejich použití není potřebný tlakový reaktor. Aby se zajistilo, že všechny sloučeniny zůstanou v roztoku až do téměř úplného ukončení reakce, je třeba použít dostatečného množství rozpouštědla. Rekce je ukončena za 1 až 24 hodin.

Následující příklady dále ilustrují způsob podle vynálezu. Příklady také ilustrují přípravu meziproduktů, které jsou součástí vynálezu. Tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nejsou míněny jako omezení rozsahu vynálezu v žádném směru.

Příklad 1

Příprava ((2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy) octové kyseliny, methyl esteru

A. Příprava 2-(2-oxobutyI)-l,3-cyklohexandionu l-Benzyl-2-ethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindol (1000 g, 4,995 molů) byl rozmíchán v toluenu (6000 ml, 6 obj. dílů). Tato směs byla ohřátá to 85 °C a míchán 5 minut. Po kapkách byl v průběhu -30-45 minut přidán benzylamin (562,6 g, 5,25 molů, 1,05 ekv.). Poté se směs změnila na jantarově zbarvený roztok. Roztok byl zahříván a azeotropně byla odstraněna voda, až dosáhla teplota reakčni směsi 110 °C.

Reakčni směs byla ponechána pod mícháním při 110 °C podobu 2 hodin, a poté bylo za atmosférického tlaku odstraněno -4000 ml

- 26 »· ·· • · Β · • · »· • · · · • · · · ·· ·· • Β ♦♦ ··

Β· ·· · · · · • · · · · · • ······ • · · · · ·

Β* Β ΒΒΒ · < · ♦ rozpouštědla. Roztok byl převeden do baňky a dále odpařen na jantarově zbarvený viskosní olej, který byl přímo použit v následujícím stupni reakce. Hmotnost oleje = 1372,24 g

Teoretická hmotnost = 1253,7 g

Čistota = 87 %

Molární výtěžek = 95,2 %

B. Příprava 2-ethyl-(fenylmethyI)-lH-indoI-9-oIu

Hydrid sodný (400 g, 9,96 molů, 2,5 ekv.) byl rozmíchán v THF (5000 ml, 5obj. dílů). K této suspenzi byla přidána sloučenina z části A, uvedené shora, (1149 g, 3,98 molů, 1 ekv.) a byla ponechaná míchat při 20-25 °C, dokud neustal vývin bublinek. Byl přidán methyltoluen sulfinát (1121 g, 6,59 molů, 1,65 ekv.) a směs byla zahřáta na 30 °C. Po —2,5 hodinách směs zčernala za vývinu plynu a bylo pozorováno exothermické zahřátí na 47 °C. Pomocí TLC bylo indikováno spotřebování výchozí sloučeniny. Reakční směs pak byla ochlazena na 0 až 5 °C a zředěna pomalým přidáním deionizované vody (5000 ml, 5 obj. dílů). Pak byla reakční směs dále zředěna přídavkem ledové kyseliny octové (600 g, 10 molů, 2,5 ekv.). Směs byla smíšena s toluenem (5000 ml, 5 obj. dílů) a promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2500 ml,

2,5 obj. dílů). Horní organická vrstva byla promyta dalšími 2500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodné vrstvy byly spojeny a ještě jednou extrahovány toluenem (5000 ml, 5 obj. dílů). Takto získané organické podíly byly spojeny, opatrně zahřívány pod refluxem (~80 °C) a míchány po dobu 2 hodin. Po této době byla reakce ukončena, což bylo potvrzeno pomocí TLC. Získaný tmavý roztok byl zahuštěn za atmosferického tlaku na -4000 ml a promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1500 ml, 2x). Organický podíl byl vysušen síranem hořečnatým a zahuštěn pod vakuem na tmavý viskosní olej, který byl použit přímo v následujícím kroku.

- 27 44 44 • · · 4 · 44 • 4 4 * · • · · 4 ·· 44

44

4 4

4 4

4 4

4 4 ·

44

C. Příprava ((2-ethyI-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4yl)oxy)octové kyseliny, methyl esteru

Sloučenina ze syntézy B, popsané shora, byla rozpuštěna v acetonu (7500 ml, 7,5obj. dílů) a míchána při 20 až 25 °C. Pak byly přidány práškový uhličitan draselný (1360 g, 9,84 molů, 2,5 ekv.) a methyl bromacetát (780 g, 5,09 molů, 1,3 ekv.) směs byla míchána 16 hodin při teplotě od 20 do 25 °C, čímž byla ukončena, což bylo potvrzeno pomocí TLC. Pevné podíly byly odfiltrovány přes polypropylen a promyty acetonem (1500 ml, 1,5 obj. dílů) Filtrát byl odpařen pod vakuem, čímž vznikl tmavý olej. Tento olej byl rozpuštěn v isopropylalkoholu (10 000 mí, 10 obj. dílů) a získaná kaše byla zahřívána na teplotu refluxu po dobu 30 minut. Takto získaný roztok byl ponechán samovolně zchladnout, a při tom došlo ke krystalizaci, která začala při ~ 38 °C. Kaše byla ochlazena na 0 až 5 °C a míchána po dobu 2 hodin. Takto získaná kaše byla zfiltrována promyta třemi 500-mililitrovými podíly chlazeného isopropylalkoholu. Nahnědlý pevný produkt byl sušen ve vakuové sušárně při 50 °C po dobu 16 hodin. Suchá hmotnost = 691,53 g

Teoretická hmotnost = 1288,4 g

Hmotnostní výtěžek = 53,7%

Příklad 2

Příprava 2-ethyl-(fenylmethyl)-lH-indolu

A. Příprava 4-methylbenzensulfinové kyseliny, anhydridu

Sodná sůl 4-methylbenzensulfinové kyseliny (0,9 g, 5 mmol) byla rozmíchána v benzenu (5 ml). Poté byla přidána HCl (1 ekvivalent). Odděleně byl přidán isobutyl chlorformiát (0,65 ml, 5 mmol) ke chlazenému roztoku pyridinu (1,2 ml, 15 mmol) v benzenu (5 ml). Připravený roztok *4

- 28 w 4 ♦· ·« ·· * 4 » · • » «44« • 4 «4444 4 t « · · · »»« «·· 4« »4 sulfinové kyseliny byl pak přidán k druhému připravenému roztoku po částech. Výsledný roztok byl míchán 30 min při pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozdělen mezi MTBE a vodu. Organická vrstva byla sušena síranem sodným, filtrována a odpařena, což poskytlo bezbarvý olej. Tento olej byl opětovně rozpuštěn v MTBE a promyt O,1N roztokem HCI, dokud byl vymýván pyridin. Po vysušení síranem sodným a filtraci byl roztok odpařen, což poskytlo bezbarvou kapalinu (0,30 g) *H NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 64 (d, 2 H), 7,35 (d, 2 H),

3,33 (m, 1H), 3,37 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 1,94 (m, 1 H), 0,95 (m, 6 H) .

B. Příprava 2-ethyl-(fenylmethyl)-lH-indol-4-olu.

Výchozí sloučenina z příkladu 1B, uvedeného shora, (0,3 g,

1,2 mmol) byla rozpuštěna v 5 ml THF a byl přidán hydrid sodný (0,1 g, 2,6 mmol). Poté byla přidán anhydrid kyseliny 4-methylbenzensulfinové s hydrogenuhličitanem isobutylnatým (0,3 g, 1,25 mmol) v 1 ml THF. Tato směs byla refluxována po dobu 1 h. Po této době již nebyly zjištěny výchozí sloučeniny. Pokračované refluxování poskytlo produkt.

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo derivátu, který je její prodrogou kde:

   R¹ je vybrán ze souboru, do kterého patří C7-C20 alkyl;

   kde;

   R¹⁰ je vybrán ze souboru, do kterého patří halogen, C1-C10 alkyl, Cj-Cio alkoxy, -S-(Ci-Cio alkyl) a halogen(Ci-Cio)alkyl a t je celé číslo od 0 včetně do 5 včetně;

   R² je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, halogen, C1-C3 alkyl, C3-C4 cykloalkyl, C3-C4 cykloalkenyl, -O-(Ci-C2 alkyl), -S-(Ci-C2 alkyl), aryl, aryloxy a HET;

   - 30 R⁴ je vybrán ze souboru, do kterého patří -CO2H, -SO3H, a -P(O)(OH)2 nebo skupina tvořící sůl nebo skupina tvořící derivát, který je prodrogou ; a

   R⁵ je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, (Ci-Cé)alkyl, (Cj-Có) alkoxy, halogen(Ci-Ce)alkoxy, halogen(C2-Ce)alkyl, brom, chlor, fluor, jód a aryl;

   přičemž tento způsob zahrnuje následující kroky:

   a) halogenaci sloučeniny vzorce X

   0'

   R‘ kde R⁸ je (Cj-Cójalkyl, aryl nebo HET;

   působením SO2CI2, čímž vzniká sloučenina vzorce IX

   R‘

   Cl

   IX

   b) hydrolýzu a dekarboxylaci sloučeniny vzorce IX

   R‘

   Cl čímž vzniká sloučenina vzorce VIII

   IX • 4 »4 4 1

   Cl

   31 4 4 44

   4 4 4 4 • 4 4 4

   4 4 4 *

   4 4 4 · 4

   4 4 4 4

   4 4 «4

   VIII

   c) alkylaci sloučeniny vzorce VII

   VII se sloučeninou vzorce VIII,

   Cl

   -A,

   VIII čímž vzniká sloučenina vzorce VI

   VI

   d) aminaci a dehydraci sloučeniny vzorce VI čcf

   R'

   VI »· • · ·· • · · · · • · · · • · · · • · · 9

   9 9 9 9 9

   9 9 9 9

   9 9 9 9 s aminem vzorce R?NH2 v přítomnosti rozpouštědla, které tvoří azeotrop s vodou, čímž vzniká sloučenina vzorce V

   e) oxidaci sloučenina vzorce V zahříváním se zásadou a sloučeninou vzorce RSOX, kde R je -(Ci-Ce)alkyl nebo aryl a X je -(Ci-Cójalkoxy, halogen nebo -OCO2(Ci-C6)alkyl, čímž vzniká sloučenina vzorce IV

   f) alkylaci sloučeniny vzorce IV

   IV působením alkylačního činidla vzorce XCH₂R^4a kde X je a odštěpitelná skupina a R^4a je -CO2R^4b, -SO3R^4b, -P(O)(OR^4b)₂, nebo P(O)(OR^4b)H, kde R^4b je skupina, chránící kyselou skupinu, čímž vzniká sloučenina vzorce III

   III

   g) reakci sloučeniny vzorce III

   III oxalylchloridem a amoniakem, čímž vzniká sloučenina vzorce II *»O ž⁰ nh₂

   II

   - 34 h) popřípadě hydrolýzu sloučeniny vzorce II čímž vzniká sloučenina vzorce I; a

   i) popřípadě vysolení sloučeniny vzorce I.
2. 2. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo derivátu, který je její prodrogou kde:

   R¹ je vybrán ze souboru, do kterého patří C7-C20 alkyl;

   a:

   4· ·· • 4

   - 35 • 4 kde;

   R¹⁰ je vybrán ze souboru, do kterého patří halogen, Ci-Cio alkyl, Ci-Cio alkoxy, -S-(Ci-Cio alkyl) a halogen(Ci-Cio)alkyl a t je celé číslo od 0 včetně do 5 včetně;

   R² je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, halogen, C1-C3 alkyl, C3-C4 cykloalkyl, C3-C4 cykloalkenyl, -O-(Ci-C₂ alkyl), -S-(Ci-C₂ alkyl), aryl, aryloxy a HET;

   R⁴ je vybrán ze souboru, do kterého patří -CO₂H, -SO3H, a -P(O)(OH)₂ nebo skupina tvořící sůl nebo skupina tvořící derivát, který je prodrogou ;

   a

   R⁵ je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, (Ci-Cé)alkyl, (Ci-Có) alkoxy, halogen(Ci-C₆)alkoxy, halogen(C₂-Cfi)alkyl, brom, chlor, fluor, jód a aryl;

   přičemž tento způsob zahrnuje následující kroky

   e) oxidaci sloučeniny vzorce V zahříváním se zásadou a sloučeninou vzorce RSOX, kde R je -(Ci-Cójalkyl nebo aryl a X je -(Ci-Ce)alkoxy, halogen nebo -OCO₂(Ci-Ce)alkyl, čímž vzniká sloučenina vzorce IV

   f) alkylaci sloučeniny vzorce IV působením alkylačního činidla vzorce XCH₂R^4a kde X je a odšíěpitelná skupina a R^4a je -CO2R^4b, -SO3R^4b, -P(O)(OR^4b)₂, nebo P(O)(OR^4b)H, kde R^4b je skupina, chránící kyselou skupinu, čímž vzniká sloučenina vzorce III

   III

   - 37 s oxalylchloridem a amoniakem, čímž vzniká sloučenina vzorce II

   h) popřípadě hydrolýzu sloučeniny vzorce II čímž vzniká sloučenina vzorce I; a

   i) popřípadě vysolení sloučeniny vzorce I.; a

   e) popřípadě vysolení sloučeniny vzorce I.
3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že sulfinačním činidlem je smíšený anhydrid kyseliny p-tolulylsulfinové a isomáselné.
4. 4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se připravuje ((3-(2-amino-l,2-dioxyethyl)-2-ethyl-l-(fenylmethyl)-lH-indol-4-yl)oxy)octová kyselina.

   - 38 ·♦ 99

   9 9 9 9

   9 9 99

   9 9 9 9 • 9 9 9

   99 ··

   99 99

   9 9 9 9

   9 9 9 9

   9 9 9 9

   9 9 9 9

   99 99
5. 5. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo derivátu, který je její prodrogou kde:

   R¹ je vybrán ze souboru, do kterého patří C7-C20 alkyl;

   kde;

   R¹⁰

   R² je vybrán ze souboru, do kterého patří halogen, C1-C10 alkyl, C1-C10 alkoxy, -S-(Ci-Cio alkyl) a halogen(Ci-Cio)alkyl a t je celé číslo od 0 včetně do 5 včetně; je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, halogen,

   C1-C3 alkyl, C3-C4 cykloalkyl, C3-C4 cykloalkenyl,

   -O-(Ci-C₂ alkyl), -S-(Ci-C₂ alkyl), aryl, aryloxy a HET;

   - 39 ·· 44 4 9 44 44 •444 49 49 4444 •4 49 4 4 9494 ••994 4 949 44 4 •444 4 4 4444 ·· 44 994 449 44 44

   R⁴ je vybrán ze souboru, do kterého patří -CO2H, -SO3H, a -P(O)(OH)₂ nebo skupina tvořící sůl nebo skupina tvořící derivát, který je prodrogou;

   a

   R⁵ je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, (Ci-Cg)alkyl, (Ci-Cčjalkoxy, halogen(Ci-Ce)alkoxy, halogen(C2-Cg)alkyl, brom, chlor, fluor, jód a aryl;

   vyznačující se tím, že se provádí způsobem podle nároku 1.
6. 6. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo derivátu, který je její prodiogou kde:

   R¹ je vybrán ze souboru, do kterého patří C7-C20 alkyl;

   kde;

   R¹⁰ je vybrán ze souboru, do kterého patří halogen, C1-C10 alkyl, C1-C10 alkoxy, -S-(Ci-Cio alkyl) a

   - 40 ♦ · »· • · · · · • · ·· • · · 9 9 • · · · ·· · · 9

   99 99

   9 9 9

   9 9 ·

   9 9 9
7. 9 9 9 · • · · · halogen(Ci-Cio)alkyl a t je celé číslo od 0 včetně do 5 včetně;

   R² je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, halogen,

   C1-C3 alkyl, C3-C4 cykloalkyl, C3-C4 cykloalkenyl,

   -O-(Ci-C₂ alkyl), -S-(Ci-C₂ alkyl), aryl, aryloxy a HET;

   R⁴ je vybrán ze souboru, do kterého patří -CO₂H, -SO3H, a -P(O)(OH)₂ nebo skupina tvořící sůl nebo skupina tvořící derivát, který je v prodrogou;

   a

   R⁵ je vybrán ze souboru, do kterého patří vodík, (Ci-Ce)alkyl, (Ci-C₆)alkoxy, halogen(Ci-Ce)alkoxy, halogen(C₂-C₆)alkyl, brom, chlor, fluor, jód a aryl;

   vyznačující se tím, že se provádí v podstatě jak je zde shora popsáno s odkazem na příklady.