HU224967B1 - Process for producing n-[5-(diphenyl-phosphinoyl-methyl)-4-(4-fluorphenyl-6-isopropyl-pyrimidin-2-yl]-n-methylmethan sulfonamid - Google Patents
Process for producing n-[5-(diphenyl-phosphinoyl-methyl)-4-(4-fluorphenyl-6-isopropyl-pyrimidin-2-yl]-n-methylmethan sulfonamid Download PDFInfo
- Publication number
- HU224967B1 HU224967B1 HU0001127A HUP0001127A HU224967B1 HU 224967 B1 HU224967 B1 HU 224967B1 HU 0001127 A HU0001127 A HU 0001127A HU P0001127 A HUP0001127 A HU P0001127A HU 224967 B1 HU224967 B1 HU 224967B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- methyl
- isopropyl
- mixture
- mmol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 46
- XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N chlorodiphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)C1=CC=CC=C1 XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 claims description 4
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 6
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhexane Chemical group CC(C)CCC(C)C UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- VQUPWZOYZQCKTD-UHFFFAOYSA-N chloro(diphenyl)phosphane toluene Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C.C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)Cl VQUPWZOYZQCKTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-AOOOYVTPSA-N cis-decalin Chemical compound C1CCC[C@H]2CCCC[C@H]21 NNBZCPXTIHJBJL-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- -1 tetraalkylammonium halide Chemical class 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-MGCOHNPYSA-N trans-decalin Chemical compound C1CCC[C@@H]2CCCC[C@H]21 NNBZCPXTIHJBJL-MGCOHNPYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/84—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Az (I) képletű N-[5-difenil-foszfinoil-metil]-4-(4-fluorfenil)-6-izopropil-pirimidin-2-il]-N-metil-metánszulfonamidot úgy állítják elő, hogy a (II) képletű [4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(N-metil-N-metil-szulfonil-amino-pirimidin-5-il]-metanolt klór-difenil-foszfinnal reagáltatják. Az (I) képletű vegyület közbenső termék gyógyászati hatóanyagok, például HMG-Co A-reduktáz-inhibitorok előállításában.
HU 224 967 Β1
A leírás terjedelme 6 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 224 967 Β1
A találmány tárgya eljárás az (I) képletű N-[5-difenilfoszfinoil-metil]-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-pirimidin-2il]-N-metil-metánszulfonamid előállítására. A találmány szerint előállítható N-[5-difenil-foszfinoil-metil]-4-(4fluor-fenil)-6-izopropil-pirimidin-2-il]-N-metil-metánszulfonamid közbenső termék gyógyászati hatóanyagok, például HMG-Co A-reduktáz-inhibitorok előállításában (Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 437).
A találmány feladata a fent említett közbenső termék jobb hozzáférhetőségének biztosítása volt.
Ezt a feladatot az 1. igénypont szerinti eljárással oldottuk meg.
A találmány értelmében az (I) képletű N-[5-difenil-foszfinoil-metil]-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-pirimidin-2-il]-N-metil-metánszulfonamidot úgy állítjuk elő, hogy (II) képletű [4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(N-metil-N-metil-szulfonil-amino-pirimidin-5-il]-metanolt klór-difenil-foszfinnal reagáltatunk.
A találmány szerinti szintézis nagy előnye, hogy ipari méretekben is megvalósítható.
A (II) képletű [4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(Nmetil-N-metil-szulfonil-amino-pirimidin-5-ilj-metanol egyszerű módon állítható elő például a megfelelő észter például diizobutil-alumínium-hidriddel végzett redukálása útján (EP-A 0521471).
A (II) képletű [4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(Nmetil-N-metil-szulfonil-amino-pirimidin-5-il]-metanol és klór-difenil-foszfin reagáltatása vagy közvetlenül, vagy előzetes deprotonáláson át végezhető el. A közvetlen reagáltatást és ezt követő lúgos kezelést előnyben részesítjük.
A deprotonálási változat szerint a (II) képletű [4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(N-metil-N-metil-szulfonil-amino-pirimidin-5-il]-metanolhoz célszerűen szakember számára ismert deprotonálási ágenst, előnyösen alkálifém-hidridet vagy alkálifém-hexaalkil-diszilazánt adunk. Előnyösen nátrium-hidridet alkalmazunk. A deprotonálást előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Utána kerül sor a klór-difenil-foszfinos reagáltatásra, amelyet előnyösen 80 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten valósítunk meg.
A klór-difenil-foszfin egyben az oldószer szerepét is betöltheti. Alkalmazhatunk azonban lehetőleg magas forráspontú közömbös járulékos oldószert, így toluolt, xilolt vagy dekalint, valamint a megfelelő izomerelegyeket is.
A reagáltatást katalizátor jelenlétében végezhetjük. Katalizátorként az alábbiak jöhetnek számításba: jód, alkálifém-jodid, például nátrium- vagy kálium-jodid, alkil-halogenidek, például metil- vagy etil-jodid, vagy dihalogén-alkánok, például dibróm-etán. Előnyösen valamely alkálifém-jodidot alkalmazunk. A (II) képletű alkoholra vonatkoztatva a katalizátort 1 mol% és 20 mol% közötti mennyiségben adagoljuk.
A közvetlen változat esetén a reakció-hőmérséklet célszerűen -20 °C és 130 °C, előnyösen +20 °C és 120 °C közötti.
A deprotonálási változat esetén a klór-difenil-foszfin az oldószer szerepét is betöltheti. Alkalmazhatunk azonban lehetőleg magas forráspontú közömbös járulékos oldószert, így toluolt, xilolt vagy dekalint, valamint a megfelelő izomerelegyeket is.
A klór-difenil-foszfin reagáltatása után a reakcióelegyhez bázist adagolunk. Bázisként alkálifém-hidroxid, például nátrium- vagy kálium-hidroxid, vagy alkálifém-karbonát, így nátrium- vagy kálium-karbonát vizes oldatát alkalmazhatjuk.
A bázissal történő reakció gyorsítása érdekében adott esetben fázistranszfer-katalizátort, például tetraalkil-ammónium-halogenidet alkalmazhatunk. Jó eredményt koronaéterek alkalmazásával is érhetünk el.
Az (I) képletű N-[5-difenil-foszfinoil-metil]-4-(4fluor-fenil)-6-izopropil-pirimidin-2-il]-N-metil-metánszulfonamidot a reakció lezajlása után szakember számára ismert módon, például alkalmas oldószerrel végzett extrahálással, majd kristályosítással különíthetjük el a reakcióelegyből.
Példák
1. példa
N-[5-Difenil-foszfinoil-metil]-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-pirimidin-2-il]-N-metil-metánszulfonamid 1,00 g (2,83 mmol) [4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2(N-metil-N-metil-szulfonil-amino-pirimidin-5-il]-metanol és 5 ml cisz/transz dekalin elegyéhez 204 mg (4,68 mmol) nátrium-hidridet (55%-os ásványolajos diszperzió) adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át állni hagyjuk. Utána erélyes keverés közben 6 perc alatt 680 mg (2,93 mmol) klór-difenil-foszfint, majd 52,2 mg (0,35 mmol) nátrium-jodidot adagolunk. Az elegyet 2 1/4 órán át 184-186 °C-on tartjuk. A szobahőmérsékletre lehűlt elegyhez 50 ml 38-40%-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot és 50 ml etil-acetátot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban betöményítjük. 1,74 g nyersterméket kapunk, amelyet kovasavgélen n-hexán és etil-acetát 1:2 tf-arányú elegyével kromatográfiásan tisztítunk. 382,4 mg (25,1%) N-[5-difenil-foszfinoil-metil]-4-(4fIuor-fenil)-6-izopropil-pirimidin-2-il]-N-metil-metánszulfonamidot kapunk színtelen szilárd anyag alakjában (olvadáspont: 184-185 °C).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8=1,11 (d, J=6,6 Hz,
6H)
3,28 (sept, J=6,6 Hz, 1H);
3,40 (s, 3H);
3,51 (s, 3H);
4,05 (d, J=12,6 Hz, 2H);
7,07 (t, J=8,9 Hz, 2H);
7,35 (m, 2H);
7,42 (m, 4H);
7,5-7,9 (m, 6H).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 8=21,52 (q);
29,12 (td);
31,94 (d);
33,07 (q);
41,53 (q);
114,50 (sd);
HU 224 967 Β1
115,03 (dd);
128.54 (dd);
130,21 (dd);
130,84 (dd);
131,64 (dd);
133,41 (sd);
134,51 (sd);
156.54 (sd);
162,10 (sd);
165,86 (sd);
176,49 (sd).
2. példa
N-[5-Difenil-foszfinoil-metil]-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-pirimidin-2-ilj-N-metil-metánszulfonamid 282,8 mg (0,80 mmol) [4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2(N-metil-N-metil-szulfonil-amino-pirimidin-5-il]-metanol és 4,5 ml xilol (izomerelegy) elegyéhez 55 mg (1,30 mmol) nátrium-hidridet (55%-os ásványolajos diszperzió) adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 35 percen át állni hagyjuk. Utána szobahőmérsékleten, erélyes keverés közben 5 perc alatt 185 mg (0,84 mmol) klór-difenil-foszfin 1,5 ml xilollal készített elegyét adjuk. Az elegyet 20 órán át 135 °C-on tartjuk. A szobahőmérsékletre lehűlt elegyhez 15 ml vizet adunk, és az elegyet 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 2><10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban betöményítjük. 510 mg nyersterméket kapunk, amelyet kovasavgélen n-hexán és etil-acetát 1:2 tf-arányú elegyével, majd etil-acetáttal kromatográfiásan tisztítunk. 230 mg (53,5%) N-[5-difenil-foszfinoil-metil]-4-(4-fIuor-fenil)-6-izopropil-pirimidin2-il]-N-metil-metánszulfonamidot kapunk színtelen szilárd anyag alakjában.
3. példa
N-[5-Difenil-foszfinoil-metil]-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-pirimidin-2-il]-N-metil-metánszulfonamid 512 mg (1,45 mmol) [4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2(N-metil-N-metil-szulfonil-amino-pirimidin-5-il]-metanol és 8 ml toluol elegyéhez 96 mg (2,20 mmol) nátrium-hidridet (55%-os ásványolajos diszperzió) adunk. Egy óra elteltével szobahőmérsékleten erélyes keverés közben 5 perc alatt 333,5 ml (1,44 mmol) klór-difenil-foszfin 2,5 ml toluollal készített oldatát, majd
28.7 mg (0,19 mmol) nátrium-jodidot adunk, és az elegyet 22 órán át 108 °C-on tartjuk. Hat óra elteltével további 28,7 mg (0,19 mmol) nátrium-jodidot adagolunk. A szobahőmérsékletre lehűlt elegyhez 50 ml 38-40%-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot adunk, és 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban betöményítjük. 740 mg nyersterméket kapunk, amelyet kovasavgélen etil-acetáttal kromatográfiásan tisztítunk.
212.7 mg (27,3%) N-[5-difenil-foszfinoíl-metil]-4-(4fluor-fenil)-6-izopropil-pirimidin-2-il]-N-metil-metánszulfonamidot kapunk színtelen szilárd anyag alakjában.
4. példa
N-[5-Difenil-foszfinoil-metil]-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-pirimidin-2-il]-N-metil-metánszulfonamid 502,6 mg (1,42 mmol) [4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2(N-metil-N-metil-szulfonil-amino-pirimidin-5-il]-metanol és 8 ml xilol (izomerelegy) elegyéhez 96,6 mg (2,21 mmol) nátrium-hidridet (55%-os ásványolajos diszperzió) adunk. Egy óra elteltével szobahőmérsékleten erélyes keverés közben 5 perc alatt 340,8 mg (1,47 mmol) klór-difenil-foszfin 2,5 ml toluollal készített oldatát, majd 34,6 mg (0,23 mmol) nátrium-jodidot adunk, és az elegyet 19 órán át 136 °C-on tartjuk. Három óra elteltével további 25,1 mg (0,23 mmol) nátrium-jodidot adagolunk. A szobahőmérsékletre lehűlt elegyhez 30 ml híg nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot adunk, és 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban betöményítjük. 906 mg nyersterméket kapunk, amelyet kovasavgélen etil-acetáttal kromatográfiásan tisztítunk. 315,9 mg (41,3%) N-[5-difenil-foszfinoil-metil]-4-(4fluor-fenil)-6-izopropil-pirimidin-2-il]-N-metil-metánszulfonamidot kapunk színtelen szilárd anyag alakjában.
5. példa (közvetlen reagáltatás) N-[5-Difenil-foszfinoil-metil]-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-pirimidin-2-il]-N-metil-metánszulfonamid 1,05 g (2,95 mmol) [4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2(N-metil-N-metil-szulfonil-amino-pirimidin-5-il]-metanol és 7 ml toluol jeges fürdőben hűtött elegyéhez keverés közben 820 mg (3,69 mmol) klór-difenil-foszfint adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 108 °C-on tartjuk. A szobahőmérsékletre lehűlt elegyhez 553 mg (4,43 mmol) 45%-os vizes kálium-hidroxid-oldatot és 97,5 ml (0,29 mmol) tetrabutil-ammónium-bromidot adunk, és az elegyet 60 °C-on erőteljesen keverjük. A hőforrás eltávolítása után a még meleg elegyhez 20 ml vizet adunk. Az elegyet lassan 4 °C-ra hűtjük, és a kivált szilárd anyagot leszűrjük. A terméket hideg vízzel, majd toluollal mossuk és vákuumban 40 °C-on szárítjuk. 1,04 g (64,1%; tisztaság: 97,6%) N-[5-difenil-foszfinoil-metil]-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-pirimidin-2il]-N-metil-metánszulfonamidot kapunk színtelen szilárd anyag alakjában.
6. példa (közvetlen reagáltatás) N-[5-Difenil-foszfinoil-metil]-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-pirimidin-2-il]-N-metil-metánszulfonamid 2,03 g (5,69 mmol) [4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2(N-metil-N-metil-szulfonil-amino-pirimidin-5-ilj-metanol és 13 ml toluol jeges fürdőben hűtött elegyéhez 1,67 g (7,51 mmol) klór-difenil-foszfin 2 g toluollal készített elegyét adjuk. A reakcióelegyet 2,5 órán át 111 °C-on tartjuk. A szobahőmérsékletre lehűlt elegyhez 1,08 g (8,66 mmol) 45%-os kálium-hidroxid-oldatot és 175 mg (0,574 mmol) tetrabutil-ammónium-kloridot adunk, és az elegyet 60 °C-on 2 órán át erőteljesen keverjük. A még meleg elegyhez 30 ml vizet adunk, az elegyet 60 °C-on még rövid időre keverjük, majd lassan 4 °C-ra hűtjük, és a kivált szilárd anyagot leszűrjük. A terméket
HU 224 967 Β1 ml hideg vízzel, majd 10 ml hideg toluollal mossuk és vákuumban 40 °C-on szárítjuk. 2,66 g (84,1%; tisztaság: 96,6%) N-[5-difenil-foszfinoil-metii]-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-pirimidin-2-il]-N-metil-metánszulfonamidot kapunk színtelen szilárd anyag alakjában.
7. példa (közvetlen reagáltatás)
N-[5-Difenil-foszfinoil-metil]-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-pirimidin-2-il]-N-metil-metánszulfonamid 2,02 (5,69 mmol) [4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(Nmetil-N-metil-szulfonil-amino-pirimidin-5-il]-metanol és 13,1 g toluol jeges fürdőben hűtött elegyéhez 1,67 g (7,51 mmol) klór-difenil-foszfin 1,9 g toluollal készített elegyét adjuk. A reakcióelegyet 3 órán át 109 °C-on tartjuk. A szobahőmérsékletre lehűlt elegyhez 590 mg (8,94 mmol) szilárd kálium-hidroxidot és 159 mg (0,582 mmol) 18-korona-6-ot adunk, és a reakcióelegyet 60 °C-on 3,5 órán át erőteljesen keverjük. A meleg reakcióelegyhez 30 ml vizet adunk, az elegyet 60 °C-on még rövid időre keverjük, majd lassan 4 °C-ra hűtjük, és a kivált szilárd anyagot leszűrjük. A terméket 10 ml hideg vízzel, majd 10 ml hideg toluollal mossuk és vákuumban 40 °C-on szárítjuk. 1,82 g (59,5%; tisztaság: 95,9%) N-[5-difenil-foszfinoil-metil]-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-pirimidin-2-il]-N-metil-metánszulfonamidot kapunk színtelen szilárd anyag alakjában.
8. példa (közvetlen reagáltatás)
N-[5-Difenil-foszfinoil-metil]-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-pirimidin-2-il]-N-metil-metánszulfonamid 2,02 g (5,69 mmol) [4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2(N-metil-N-metil-szulfonil-amino-pirimidin-5-ilj-metanol és 13,1 g toluol jeges fürdőben hűtött elegyéhez 1,71 g (7,69 mmol) klór-difenil-foszfin 1,9 g toluollal készített elegyét adjuk. A reakcióelegyet 2,5 órán át 111 °C-on tartjuk. A szobahőmérsékletre lehűlt elegyhez 1,17 g (8,78 mmol) 30%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 182 mg (0,597 mmol) tetrabutil-ammónium-kloridot adunk, és az elegyet 60 °C-on 3,5 órán át erőteljesen keverjük. A még meleg elegyhez 30 ml vizet adunk, az elegyet 60 °C-on még rövid időre keverjük, majd lassan 4 °C-ra hűtjük, és a kivált szilárd anyagot leszűrjük. A terméket 10 ml hideg vízzel, majd 10 ml hideg toluollal mossuk és vákuumban 40 °C-on szárítjuk. 2,18 g (71,3%; tisztaság: 97,3%) N-[5-difenil-foszfinoil-metil]-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-pirimidin-2-il]-N-metil-metánszulfonamidot kapunk színtelen szilárd anyag alakjában (olvadáspont: 184-185 °C).
9. példa (közvetlen reagáltatás)
9,29 g (26,3 mmol) [4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2(N-metil-N-metil-szulfonil-amino-pirimidin-5-il]-metanol 26 g toluollal készített, jeges fürdőben hűtött szuszpenziójához 7,64 g (34,4 mmol) klór-difenil-foszfint adunk. Kis toluollal öblítünk, és az elegyet 2 órán át 111 °C-on tartjuk. A szobahőmérsékletre lehűlt elegyhez 4,94 g 45%-os kálium-hidroxid-oldatot és 873 mg (2,71 mmol) tetrabutil-ammónium-bromidot adunk. Az elegyet 60 °C-on egy órán át erőteljesen keverjük. A még meleg elegyhez 100 ml vizet adunk. Az elegyet 60 °C-on még rövid időre keverjük, majd lassan 4 °C-ra hűtjük, és a kivált szilárd anyagot leszűrjük. A terméket 30 ml hideg vízzel, majd 30 ml hideg toluollal mossuk és vákuumban 40 °C-on szárítjuk. 11,74 g (78,4%; tisztaság: 94,4%) N-[5-difenil-foszfinoil-metil]-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-pirimidin-2-il]-N-metil-metánszulfonamidot kapunk színtelen szilárd anyag alakjában.
10. példa (közvetlen reagáltatás fázistranszfer-katalizátor nélkül) N-[5-Difenil-foszfinoil-metil]-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-pirimidin-2-ilj-N-metil-metánszulfonamid 2,03 g (5,69 mmol) [4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2(N-metil-N-metil-szulfonil-amino-pirimidin-5-il]-metanol és 13 g toluol jeges fürdőben hűtött elegyéhez 1,69 g (7,60 mmol) klór-difenil-foszfin 1,9 g toluollal készített elegyét adjuk. A reakcióelegyet 2,5 órán át 109 °C-on tartjuk. A szobahőmérsékletre lehűlt reakcióelegyhez 1,09 g (8,74 mmol) 45%-os kálium-hidroxid-oldatot adunk, és az erőteljes keverést 60 °C-on még 2 3/4 órán át folytatjuk. A meleg elegyhez 30 ml vizet adunk, az elegyet 60 °C-on még rövid időre keverjük, majd lassan 4 °C-ra hűtjük, és a kivált szilárd anyagot leszűrjük. A terméket 10 ml hideg vízzel, majd 10 ml hideg toluollal mossuk és vákuumban 40 °C-on szárítjuk. 2,44 g (76,8%; tisztaság: 99,1%) N-[5-difenil-foszfinoil-metil]-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-pirimidin-2-il]-Nmetil-metánszulfonamidot kapunk színtelen szilárd anyag alakjában.
11. példa (közvetlen reagáltatás) N-[5-Difenil-foszfinoil-metiI]-4-(4-fIuor-fenil)-6-izopropil-pirimidin-2-ilj-N-metil-metánszulfonamid 60,08 g (0,170 mól) [4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2(N-metil-N-metil-szulfonil-amino-pirimidin-5-ilj-metanol mintegy 485 ml toluollal készített elegyéhez 60 °C-on 42,55 g (0,192 mól; tisztaság 99,7%) klór-difenil-foszfint adunk. A reakcióelegyet két órán át keverjük, utána 70,66 g 20%-os kálium-hidroxid-oldat és 5,04 g (0,017 mól) tetrabutil-ammónium-klorid 60 °C-os elegyébe öntjük. Edényét 13 ml toluollal öblítjük. Az elegyet 60 °C-on 2 órán át keverjük, majd 215 ml vizet és 108 ml toluolt adagolunk. A vizes fázist kb. 80 °C-on elválasztjuk, és a szerves fázist még 2*215 ml forró vízzel extraháljuk. A szerves fázist vízelválasztó feltét alatt azeotrop körülmények között víztelenítjük, majd 2 óra alatt 0 °C-ra hűtjük. A kivált kristályokat szűrjük és 160 ml toluollal kétszer mossuk, utána vákuumban 40 °C-on szárítjuk. 81,94 g (89,5%) N-[5-difenil-foszfinoil-metil]-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-pirimidin-2-il]-N-metil-metánszulfonamidot kapunk színtelen szilárd anyag alakjában. Tisztaság (HPLC): 100%.
Claims (10)
1. Eljárás (I) képletű N-[5-difenil-foszfinoil-metilj4-(4-fluor-fenil)-6-ízopropil-pirimidin-2-il]-N-metil-metánszulfonamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a
HU 224 967 Β1 (II) képletű [4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(N-metilN-metil-szulfonil-amino-pirimidin-5-il]-metanolt klór-difenil-foszfinnal reagáltatjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű [4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(N- 5 metil-N-metil-szulfonil-amino-pirimidin-5-il]-metanolt közvetlenül klór-difenil-foszfinnal, majd bázissal reagáltatjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű [4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-2-(N- 10 metil-N-metil-szulfonil-amino-pirimidin-S-ilJ-metanolt előzetesen deprotonáljuk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a deprotonálást alkálifém-hidriddel vagy alkálifém-hexaalkil-diszilazánnal végezzük. 15
5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást katalizátor jelenlétében végezzük.
6. A 3-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként jódot, alkálifém-jodidot, alkil-halogenidet vagy dihalogén-alkánt alkalmazunk.
7. A 3-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a klór-difenil-foszfinnal történő reagáltatást 80 °C és 200 “C közötti hőmérsékleten végezzük.
8. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a klór-difenil-foszfinnal történő közvetlen reagáltatást -20 °C és 130 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
9. A 2. vagy 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként alkálifém-hidroxidot alkalmazunk.
10. A 2., 8. vagy 9. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást fázistranszfer-katalizátor jelenlétében végezzük.
HU 224 967 Β1 Int. Cl.: C07F 9/6512
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99104786 | 1999-03-10 | ||
| EP99104785 | 1999-03-10 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0001127D0 HU0001127D0 (en) | 2000-05-28 |
| HUP0001127A2 HUP0001127A2 (hu) | 2001-06-28 |
| HUP0001127A3 HUP0001127A3 (en) | 2003-07-28 |
| HU224967B1 true HU224967B1 (en) | 2006-04-28 |
Family
ID=26152921
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0001127A HU224967B1 (en) | 1999-03-10 | 2000-03-10 | Process for producing n-[5-(diphenyl-phosphinoyl-methyl)-4-(4-fluorphenyl-6-isopropyl-pyrimidin-2-yl]-n-methylmethan sulfonamid |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1035127B1 (hu) |
| JP (1) | JP4438167B2 (hu) |
| KR (1) | KR100586664B1 (hu) |
| CN (1) | CN1126755C (hu) |
| AT (1) | ATE251633T1 (hu) |
| CA (1) | CA2300243C (hu) |
| CZ (1) | CZ298235B6 (hu) |
| DE (1) | DE50003959D1 (hu) |
| DK (1) | DK1035127T3 (hu) |
| ES (1) | ES2208167T3 (hu) |
| HK (1) | HK1029996A1 (hu) |
| HU (1) | HU224967B1 (hu) |
| NO (1) | NO324982B1 (hu) |
| PL (1) | PL195166B1 (hu) |
| PT (1) | PT1035127E (hu) |
| SK (1) | SK284027B6 (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR039836A1 (es) * | 2002-05-21 | 2005-03-02 | Ranbaxy Lab Ltd | Proceso para la preparacion de un aldehido de pirimidina util para la preparacion de rosuvastatina |
| US7341743B2 (en) | 2004-10-28 | 2008-03-11 | Revlon Consumer Products Corporation | Color cosmetic compositions |
| EP2298745B1 (en) | 2008-05-27 | 2014-09-03 | Changzhou Pharmaceutical Factory | Preparation method of rosuvastatin calcium and its intermediates |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2648897B2 (ja) * | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
-
2000
- 2000-03-07 SK SK332-2000A patent/SK284027B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-03-07 CZ CZ20000837A patent/CZ298235B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 NO NO20001228A patent/NO324982B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-03-09 PT PT00105011T patent/PT1035127E/pt unknown
- 2000-03-09 DE DE50003959T patent/DE50003959D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-09 EP EP00105011A patent/EP1035127B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-09 DK DK00105011T patent/DK1035127T3/da active
- 2000-03-09 AT AT00105011T patent/ATE251633T1/de active
- 2000-03-09 ES ES00105011T patent/ES2208167T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-09 CA CA002300243A patent/CA2300243C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-10 PL PL338944A patent/PL195166B1/pl unknown
- 2000-03-10 CN CN00103783A patent/CN1126755C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-10 KR KR1020000012002A patent/KR100586664B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-10 HU HU0001127A patent/HU224967B1/hu unknown
- 2000-03-10 JP JP2000066084A patent/JP4438167B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-08 HK HK01100875A patent/HK1029996A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20001228D0 (no) | 2000-03-09 |
| JP2000309595A (ja) | 2000-11-07 |
| ATE251633T1 (de) | 2003-10-15 |
| CN1126755C (zh) | 2003-11-05 |
| CN1272499A (zh) | 2000-11-08 |
| CA2300243A1 (en) | 2000-09-10 |
| EP1035127B1 (de) | 2003-10-08 |
| DE50003959D1 (de) | 2003-11-13 |
| NO324982B1 (no) | 2008-01-14 |
| EP1035127A1 (de) | 2000-09-13 |
| PL338944A1 (en) | 2000-09-11 |
| SK284027B6 (sk) | 2004-08-03 |
| CZ2000837A3 (cs) | 2000-10-11 |
| SK3322000A3 (en) | 2000-10-09 |
| HUP0001127A2 (hu) | 2001-06-28 |
| JP4438167B2 (ja) | 2010-03-24 |
| PT1035127E (pt) | 2004-02-27 |
| CA2300243C (en) | 2009-12-29 |
| NO20001228L (no) | 2000-09-11 |
| CZ298235B6 (cs) | 2007-08-01 |
| ES2208167T3 (es) | 2004-06-16 |
| DK1035127T3 (da) | 2003-11-03 |
| KR100586664B1 (ko) | 2006-06-07 |
| HUP0001127A3 (en) | 2003-07-28 |
| HK1029996A1 (en) | 2001-04-20 |
| PL195166B1 (pl) | 2007-08-31 |
| KR20010006773A (ko) | 2001-01-26 |
| HU0001127D0 (en) | 2000-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1274686B1 (en) | Process for preparing 2-(4-chlorobenzolamino) -3- 2(1h) -quinolinon-4-yl proprionic acid | |
| JP2004534063A (ja) | ミコフェノール酸モフェチルの調製法 | |
| JP4649813B2 (ja) | ２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−アルキルピリミジン−５−カルボキシレートの製造方法 | |
| JPH11116570A (ja) | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| HU224967B1 (en) | Process for producing n-[5-(diphenyl-phosphinoyl-methyl)-4-(4-fluorphenyl-6-isopropyl-pyrimidin-2-yl]-n-methylmethan sulfonamid | |
| JP4303792B2 (ja) | キノロン誘導体の製造方法 | |
| JPH0670049B2 (ja) | ジヒドロリセルグ酸のｎ−アルキル化法 | |
| JP5305593B2 (ja) | 高化学的ｒ−５−（２−（２−エトキシフェノキシエチルアミノ）プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製 | |
| JP2004323433A (ja) | ５’−アシルオキシヌクレオシド化合物の製造方法 | |
| JP3272819B2 (ja) | 安息香酸およびニコチン酸誘導体の製造方法 | |
| JP4501015B2 (ja) | アミノピリミジン化合物の製造方法 | |
| JPS6355512B2 (hu) | ||
| EP0713865B1 (fr) | Dérivés d'acide 2-aminobenzènesulfonique et de chlorure de 2-aminobenzènesulfonyle, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse | |
| US4960888A (en) | Preparation of 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidine compounds | |
| GB2290790A (en) | Asymmetric synthesis of 6-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes | |
| JP2769058B2 (ja) | シクロプロパン誘導体の製法 | |
| US6160115A (en) | Process for preparing N-[5-(diphenylphosphinoylmethyl)-4-(4-fluorophenyl)-6-isopropylpyrimidin -2-yl]-N-methylmethanesulfonamide | |
| WO2017147893A1 (zh) | 泊沙康唑、组合物、中间体及其制备方法和用途 | |
| JPS62155268A (ja) | ナイザチジンの合成法 | |
| JPH0745487B2 (ja) | ８，１２−エポキシ−１３，１４，１５，１６−テトラノルラブダンの製法 | |
| JP3272340B2 (ja) | １−［（シクロペント−３−エン−１−イル）メチル］−５−エチル−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオンの製造方法 | |
| JPS6157319B2 (hu) | ||
| JPH06184108A (ja) | ５−クロロオキシインドールの製造方法 | |
| JPS6051184A (ja) | Ν−シアノイミノチアゾリジン誘導体およびその製造法 | |
| JPH11209345A (ja) | 医薬品の中間体の製造方法 |