KR100649927B1 - 2-아미노-4-(4-플루오르페닐)-6-알킬피리미딘-5-카르복실레이트의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법으로서:
[화학식 Ⅰ]
[식 중,
R 은 수소 또는 화학식 -SO2R1 의 기이고;
R1 은 C1-6 알킬이고;
R2 는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R3 은 C1-6 알킬이고;
R4 은 C1-6 알킬임],
제 1 단계에서, 하기 화학식 Ⅱ 의 화합물을 루이스 산의 존재하에 4-플루오로벤조니트릴과 반응시켜 화학식 Ⅲ 의 화합물을 수득하고, 제 2 단계에서, 수득한 화학식 Ⅲ의 화합물을 하기 화학식 Ⅳ의 화합물과 반응시켜, 화학식 Ⅰ의 최종 생 성물을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법:
[화학식 Ⅱ]
[식 중, R3 및 R4 는 상기 의미를 가짐]
[화학식 Ⅲ]
[식 중, R3 및 R4 는 상기 의미를 가짐]
[화학식 Ⅳ]
[식 중, R 및 R2 는 상기 의미를 가짐].
Description
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물의 신규 제조 방법에 관한 것이다:
[식 중, R, R2, R3 및 R4 는 하기의 의미를 가짐].
화학식 Ⅰ의 화합물은 예를 들어, HMG-Co A 환원효소 저해제 등의 약제학적 활성 화합물의 제조를 위한 중요한 중간체이다. 일본 특허 공보 JP-A 06 256318 및 문헌 [Watanabe M. et al., Bioorg. Med. Chem. 1997, Vol. 5, No. 2, 437-444] 는 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법을 기재한다.
JP-A 06 256318 에 기재된 방법은 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-피리미딘-5-카르복실산의 제조를 위해 3 단계가 필요하다는 단점을 갖는다.
에틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트의 제조 방법이 문헌 [Watanabe M. et al., Bioorg. Med. Chem. 1997, Vol. 5, No. 2, 437-444] 에 기재되어 있다. 상기 방법에서는, 제 1 단계에서, p-플루오로벤즈알데히드를, 에틸 이소부티릴아세테이트를 사용하여 불포화 케토에스테르로 전환하고, 이어서 이를 제 2 단계에서 S-메틸이소티오우레아 히드로겐술페이트를 사용하여 환축합하고, 이어서 제 3 단계에서 탈수화하여 상응하는 피리미딘을 수득한다. 제 4 단계에서, 이는 이어서 m-클로로퍼벤조산을 사용하여 산화하여, 상응하는 술포닐피리미딘을 수득하고, 이를 제 5 단계에서, 메틸아민과 반응시키고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드로 처리하여, 에틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메탄술포닐-N-메틸-아미노)피리미딘-5-카르복실레이트를 수득한다.
한편으로는, 상기 방법에서 많은 반응 단계가 필요하다는 것과, 다른 한편으로는, 목적하는 생성물이 미약한 수율로 형성된다는 것이 불리하다.
본 발명의 목적은 경제적이고, 산업적으로 실행가능한 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법을 가능하게 하는 것이다.
이 목적은 청구범위 제 1 항에 따른 신규 방법에 의해 달성된다.
본 발명에 따라, 화학식 Ⅰ의 화합물이 하기와 같이 제조된다:
[화학식 Ⅰ]
[식 중,
R 은 수소 또는 화학식 -SO2R1 의 기이고;
R1 은 C1-6 알킬이고;
R2 는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R3 은 C1-6 알킬이고;
R4 은 C1-6 알킬임].
제 1 단계에서, 하기 화학식 Ⅱ 의 화합물이 루이스 산의 존재하에 4-플루오로벤조니트릴과 반응하여 화학식 Ⅲ 의 화합물을 형성하고, 제 2 단계에서, 화학식 Ⅲ의 화합물이 하기 화학식 Ⅳ의 화합물과 반응하여, 화학식 Ⅰ의 최종 생성물이 수득된다:
[식 중, R3 및 R4 는 상기 의미를 가짐]
[식 중, R3 및 R4 는 상기 의미를 가짐]
[식 중, R 및 R2 는 상기 의미를 가짐].
"C1-6 알킬"은 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸 및 그의 이성질체, 및 헥실 및 그의 이성질체 등의, 탄소수 1 내지 6 의 선형 및 분지형 알킬기를 의미하는 것으로 이해된다.
화학식 Ⅱ 의 화합물은 문헌 [Chem. Berichte 1958, 91, 759] 에 따라 제조될 수 있거나, 또는 시중에서 구입가능한 유기 합성 화학물질이다. 4-플루오로벤 조니트릴은 시중에서 구입가능한 유기 합성 화학물질이다.
제 1 단계에서 사용되는 루이스 산은 편리하게는 예를 들면, 주석 테트라클로라이드, 티타늄 테트라클로라이드 또는 알루미늄 클로라이드 등의 비양성자성 루이스 산이다. 바람직하게는 주석 테트라클로라이드가 사용된다.
제 1 단계는 편리하게는 유기 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 유기 용매는, 예를 들면, 방향족 탄화수소, 염소화 방향족 및 지방족 탄화수소일 수 있다. 사용되는 방향족 탄화수소는 바람직하게는 톨루엔, 벤젠 또는 자일렌이다. 사용되는 염소화 방향족 탄화수소는 바람직하게는 클로로벤젠이고; 사용되는 염소화 지방족 탄화수소는 바람직하게는 1,2-디클로로에탄이다. 톨루엔 및 1,2-디클로로에탄이 사용되는 것이 특히 바람직하다.
제 1 단계의 반응은 편리하게는 -5 내지 140 ℃, 유리하게는 60 내지 100 ℃ 의 온도에서 수행된다.
30 분 내지 6 시간의 반응 시간 및 후속의 가수분해 후, 화학식 Ⅲ 의 화합물이 공지의 방법, 예를 들면, 압출에 의해 단리될 수 있거나, 또는 단리하지 않고 제 2 단계에 직접 사용될 수 있다. 중간체 (화학식 Ⅲ) 이 바람직하게는 단리된다.
화학식 Ⅲ 의 화합물은 시스 및 트란스 이성질체를 포함한다.
제 2 단계에서, 화학식 Ⅲ 의 화합물은 화학식 Ⅳ 의 화합물과 반응하여 화학식 Ⅰ의 최종 생성물이 수득된다.
한편, 본 발명은 R 및 R2 가 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 화학식 Ⅲ 의 화합물과 시아나미드와의 반응에 의해 제조된다.
시아나미드와의 반응은 편리하게는 유기 용매, 물과 유기 용매와의 혼합물의 존재하에 또는 물 중에서 수행된다. 물이 사용되는 것이 특히 바람직하다. 사용되는 유기 용매는 유리하게는 톨루엔 또는 에틸 아세테이트이다. 물과의 혼합물로서 사용되는 유기 용매는 유리하게는 알콜 예컨대 메탄올, 에테르 예컨대 디옥산, 또는 방향족 탄화수소 예컨대 톨루엔 또는 N,N-디메틸아세트아미드이다.
시아나미드와의 반응은 편리하게는 10 내지 120 ℃, 유리하게는 40 내지 100 ℃의 온도에서 수행된다. pH 는 편리하게는 3 내지 9, 유리하게는 4 내지 7 의 범위이다. 총 1 내지 20 시간의 반응 시간 후, 화학식 Ⅰ의 화합물이 수득되고, 이는 공지의 방법에 따라 사용될 수 있다.
특별한 구현예에서, 하기 화학식 Ⅰa 의 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-5-카르복실산 에스테르가 하기와 같이 제조된다:
[식 중, R3 는 화학식 Ⅰ에서 지시된 의미를 가짐].
제 1 단계에서, 하기 화학식 Ⅱa 의 알킬 이소부티릴아세테이트가 루이스 산 의 존재하에 4-플루오로벤조니트릴과 반응하여, 하기 화학식 Ⅲa 의 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타노산 에스테르가 수득되고, 제 2 단계에서, 화학식 Ⅲa 의 화합물은 하기 화학식 Ⅳa 의 시아나미드와 반응하여, 화학식 Ⅰa 의 최종 생성물이 수득된다:
[식 중, R3 는 언급된 의미를 가짐]
[식 중, R 및 R2 는 수소임].
라디칼 R3 는 바람직하게는 메틸이다.
화학식 Ⅲ 의 화합물은 신규하며, 또한 본 발명의 주제이다.
한편, 본 발명은 한편 R 이 -SO2R1 이고, R1 및 R2 가 C1-6
알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다. 이러한 하기 화학식 Ⅰb 의 4-(4-플루오로페닐)-6-알킬-2-(N-알칸술포닐-N-알킬아미노)피리미딘-5-카르복실산 에스테르는, 하기 화학식 Ⅲb 의 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-알킬-3-옥소알카노산 에스테르가, 임의 단리되거나 원위치에 제조된 하기 화학식 Ⅳb 의 N-시아노-N-알킬알칸술폰아미드와 반응하여 제조될 수 있다:
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 은 동일 또는 상이하고, C1-6
알킬기임]
[식 중, R3 및 R4 는 상기 언급된 의미를 가짐]
[식 중, R1 및 R2 은 C1-6 알킬기임].
반응은 염기 또는 루이스 산의 존재하에 수행될 수 있다.
사용될 수 있는 베이스는 알칼리 금속 화합물, 예를 들면, 수소화 알칼리 금속, 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 금속 알콕시드 또는 알칼리 금속 실라잔이다. 사용될 수 있는 알칼리 금속 카르보네이트는 리튬, 나트륨 또는 칼륨 카르보네이트이다. 사용되는 수소화 알칼리 금속은 수소화 칼륨, 리튬 또는 나트륨이고, 수소화 나트륨이 바람직하게는 사용된다. 사용되는 알칼리 금속 알콕시드는 나트륨 또는 칼륨 tert-펜톡시드, 나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드, 바람직하게는 나트륨 tert-펜톡시드 또는 나트륨 tert-부톡시드일 수 있다. 사용되는 알칼리 금속 실라잔은 나트륨 헥사메틸디실라잔 또는 칼륨 헥사메틸디실라잔일 수 있다. 사용되는 염기는 바람직하게는 수소화 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 알콕시드이다.
반응은 편리하게는 염기의 존재하에 극성 유기 용매 중에서 수행된다. 사용되는 극성 용매는, 예를 들면, N,N-디메틸아세트아미드, 이소프로판올, tert-부탄올, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 이들의 혼합물일 수 있다. N-알킬알칸술폰아미드, 예를 들면, N-메틸메탄술폰아미드가 용매 로서 적당하다. 반응은 N-알킬알칸술폰아미드 및 tert-부탄올 중에서 수행되는 것이 바람직하다.
반응은 염기의 존재하에 -10 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 80 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
루이스 산의 존재하에 화학식 Ⅲb 의 화합물과 화학식 Ⅳb 의 화합물의 반응은 편리하게는 루이스 산에 대한 불활성 용매중에서 수행된다. 사용될 수 있는 불활성 용매는, 예를 들면, 방향족 탄화수소, 및 염소화 방향족 및 지방족 탄화수소이다. 사용되는 방향족 탄화수소는 바람직하게는 톨루엔 또는 자일렌이다. 사용되는 염소화 방향족 탄화수소는 바람직하게는 클로로벤젠이고; 사용되는 염소화 지방족 탄화수소는 바람직하게는 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄이다.
루이스 산의 존재하의 반응은 20 내지 150 ℃, 바람직하게는 80 내지 120 ℃ 에서 수행될 수 있다.
적당한 루이스 산은 예를 들면, TiCl4, TiBr4 또는 SnCl4 이 있다. 티타늄 테트라클로라이드가 바람직하다.
루이스 산의 양은 화학식 Ⅲb 의 화합물을 기초로 0.1 내지 2 몰 당량이다.
1 내지 24 시간의 반응 시간 후, 화학식 Ⅰb 의 최종 생성물은 공지의 분리공정 (working-up) 방법에 의해 단리될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 단리된 화학식 Ⅰb 의 최종 생성물은 에틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)-피리미딘-5-카르복실레이 트이다 (R1 = R2 = R3 = 메틸, R4 = 이소프로필).
화학식 Ⅳb 의 화합물이 편리하게는 하기 화학식 Ⅴ의 화합물을 염기의 존재하에 시아노겐 할라이드와 반응시켜 제조된다:
[식 중, R1 및 R2 는 C1-6 알킬임].
적당한 염기는 상기 기재된 염기이다.
사용되는 시아노겐 할라이드는 시아노겐 플루오라이드, 시아노겐 클로라이드, 시아노겐 브로마이드 또는 시아노겐 요오다이드이다. 시아노겐 클로라이드 또는 시아노겐 브로마이드가 바람직하게는 사용된다.
본 반응은 상기 기재된 극성 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 테트라히드로푸란 중에서 수행된다.
반응은 편리하게는 -20 내지 50 ℃, 바람직하게는 -10 내지 +20 ℃ 에서 수행된다.
3/4 내지 1 시간의 반응 시간 후, 문헌에 기재되지 않았던 화학식 Ⅳb 의 화합물이 당업자들에게 공지된 방법으로 단리될 수 있다.
이러한 화학식 Ⅳb 의 화합물은 또한 본 발명의 주제이다.
화학식 Ⅳb 의 화합물은 원위치에 제조될 수 있고, 즉 상응하는 출발 물질로부터 반응 동안 단리 없이 직접 형성된다. 그러나, 이는 또한 반응에 사용하기 위해 제조되어 별도로 단리될 수 있다.
화학식 Ⅳb 의 화합물의 예는 N-시아노-N-메틸메탄술폰아미드, N-시아노-N-에틸메탄술폰아미드, N-시아노-N-프로필메탄술폰아미드, N-시아노-N-부틸메탄술폰아미드, N-시아노-N-펜틸메탄술폰아미드 및 N-시아노-N-헥실메탄술폰아미드가 있다. N-시아노-N-메틸메탄술폰아미드가 바람직하다.
하기 화학식 Ⅵ 을 화학식 Ⅳ 의 화합물과 반응시켜, 화학식 Ⅰ의 화합물을 또한 제조할 수 있다:
[식 중, R3 및 R4 는 청구항 1에 언급된 의미를 가짐].
반응은 바람직하게는 염기의 존재하에, 극성 유기 용매 중에서, -10 내지 150 ℃ 에서 화학식 Ⅲ 의 화합물과 화학식 Ⅳ 의 화합물의 반응과 유사하게 수행된다.
적당한 염기 및 용매는 화학식 Ⅲ 의 화합물과 화학식 Ⅳ의 화합물의 반응하에 열거된 염기 및 용매에 상응한다.
바람직한 구현예에서, 화학식 Ⅵ 의 화합물을 화학식 Ⅳb 와 극성 유기 용매 중에서 0 내지 80 ℃ 에서 염기의 존재하에 반응시켜, 화학식 Ⅰb 의 화합물을 제조한다.
화학식 Ⅵ 의 화합물은, 루이스 산의 존재하에 C1-6 알킬 니트릴과 C1-6 알킬 4-플루오로벤조일아세테이트의 반응에 의해 제조될 수 있다. R3 이 메틸이고, R4 가 이소프로필인 화학식 Ⅵ 의 화합물이 바람직하다. 루이스 산은 바람직하게는 주식 테트라클로라이드이다. 반응은 편리하게는 극성 용매중에서 수행된다. 적당한 용매는 상기 기재된 화학식 Ⅲ 의 화합물과 화학식 Ⅱ 의 화합물의 반응하에 열거된 용매에 상응한다. 제 1 단계에서의 반응은 편리하게는 -5 내지 140 ℃, 유리하게는 60 내지 100 ℃ 에서 수행된다.
화학식 Ⅵ 의 화합물은 신규하고, 본 발명의 주제이다.
실시예 1
메틸 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타노에이트
Ⅲa, R3 = 메틸, 톨루엔, SnCl4
1.50 g 의 메틸 이소부티릴아세테이트 (10.0 mmol, 농도 96%) 및 1.24 g 의 4-플루오로벤조니트릴 (10 mmol, 농도 98%) 을 10 ml 의 톨루엔 중에 용해시키고, 2.63 g 의 주석 테트라클로라이드 (10 mmol, 농도 99%) 로 실온에서 6 분에 걸쳐 처리하였다. 실온에서 3 시간 후, 혼합물을 80 ℃ 까지 가열하였다. 2.5 시간 후, 현탁액을 다시 실온까지 냉각하고, 10 ml 의 물로 처리하였다. 5 ml 의 에틸 아세테이트로 희석하고, 상을 분리하였다. 에틸 아세테이트 (2 x 5 ml) 로 수성상의 추출 후, 조합된 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조하였다. 진공 농축 후, 3.50 g 의 조 생성물을 담황색의 점성 고체의 형태로 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 플래시 크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트 5:1 내지 1:1) 에 의해 정제하였다. 진공 농축 후, 1.44 g 의 메틸 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타노에이트를 수득하였다.
수율: 54.3% (농도 > 99%) 무색 고체의 형태.
융점: 85.8 - 86.6 ℃.
실시예 2
메틸 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타노에이트
Ⅲa, R3 = 메틸, 톨루엔, SnCl4
22.53 g 의 메틸 이소부티릴아세테이트 (0.15 mol, 농도 96%) 및 18.54 g 의 4-플루오로벤조니트릴 (0.15 mol, 농도 98%) 을 150 ml 의 톨루엔 중에 용해시키고, 43.32 g 의 주석 테트라클로라이드 (0.165 mol, 농도 99%) 로 실온에서 12 분에 걸쳐 처리하였다. 실온에서 30 분 후, 혼합물을 80 ℃ 까지 가열하였다. 3 시간 후, 현탁액을 다시 실온까지 냉각하고, 150 ml 의 물로 처리하였다. 100 ml 의 에틸 아세테이트로 희석하고, 상을 분리하였다. 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml) 로 수성상의 추출 후, 조합된 유기 상을 100 ml 의 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 100 ml 의 1N 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 진공 농축 후, 46.46 g 의 조 생성물을 황색을 띤 고체의 형태로 수득하였다. 고체를 50 ml 의 n-헥산 및 5 ml 의 톨루엔의 혼합물 중에 환류하에 용해시키고, 열여과하였다. 생성물은 냉각시 여과물로부터 침전하였다. 프리트 (frit) 를 통해 여과하고, 여과 덩어리를 2 x 40 ml 의 n-헥산으로 세척함으로써, 32.42 g 의 메틸 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타노에이트를 분광학적으로 순수한 고체 형태로 수득하였다.
수율: 80.7% (농도 99.0%)
융점: 84.0 - 84.9 ℃.
실시예 3
메틸 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타노에이트
Ⅲa, R3 = 메틸, 톨루엔, SnCl4
75.09 g 의 메틸 이소부티릴아세테이트 (0.50 mol, 농도 96%) 및 61.80 g 의 4-플루오로벤조니트릴 (0.50 mol, 농도 98%) 을 500 ml 의 톨루엔내로 도입하고, 144.7 g 의 주석 테트라클로라이드 (0.55 mol, 농도 99%) 로 실온에서 16 분에 걸쳐 처리하였다. 실온에서 30 분 후, 농후한 현탁액을 80 ℃ 까지 가열하였다. 3 시간 후, 175 ml 의 톨루엔을 정상압에서 증류제거하고, 혼합물을 실온까지 냉각하고, 450 ml 의 포화 탄산 나트륨 및 300 ml 의 에틸 아세테이트로 처리하였다. 유기상을 분리하고, 수성상 (300 ml 의 물로 희석 후) 을 다시 300 ml 의 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 조합된 유기상을 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 진공제거하였다 (40 ℃/25 mbar). 127.2 g 의 조 생성물을 미미한 황색을 띤의 고체의 형태로 수득하고, 이를 160 ml 의 n-헥산 중에 용해시켰다 (약간 탁한 용액). 열여과 및 후속의 얼음조에서의 냉각 후, 99.8 g 의 메틸 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타노에이트를 담황색의 고체의 형태로 여과후 수득하였다.
수율: 74.5% (농도 99.3%)
융점: 86.4 - 87.8 ℃.
실시예 4
메틸 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타노에이트
Ⅲa, R3 = 메틸, 1,2-디클로로에탄, AlCl3
754 mg 의 메틸 이소부티릴아세테이트 (5.00 mmol, 농도 96%) 및 618 mg 의 4-플루오로벤조니트릴 (5.00 mmol, 농도 98%) 을 5 ml 의 1,2-디클로로에탄내로 도입하고, 673 mg 의 알루미늄 클로라이드 (5.00 mol) 로 실온에서 처리하였다. 실온에서 한 시간 후, 혼합물을 80 ℃ 까지 가열하였다. 19 시간 후, 혼합물 (HPLC 분석에 따라 생성물 13.9 면적 퍼센트가 포함된 혼합물) 을 실온까지 냉각하고, 물 (5 ml) 로 처리하였다. 유기상을 분리해내고, 수성상을 디클로로메탄 (3 x 5 ml) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공농축하였다. 1.01 g 의 조 생성물을 수득하였고, 이는 1H-NMR 스펙트럼에 따라 3% (30 mg) 의 메틸 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타노에이트를 포함하였다.
실시예 5
메틸 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타노에이트
Ⅲa, R3 = 메틸, 톨루엔, SnCl4
75.09 g 의 메틸 이소부티릴아세테이트 (0.50 mol, 농도 96%) 및 61.8 g 의 4-플루오로벤조니트릴 (0.50 mol, 농도 98%) 을 500 ml 의 톨루엔 중에 용해시키고, 144.72 g 의 주석 테트라클로라이드 (0.55 mol, 농도 99%) 로 실온에서 15 분에 걸쳐 처리하였다. 실온에서 30 분 후, 혼합물을 80 ℃ 까지 가열하였다. 3 시간 후, 현탁액을 10 ℃ 까지 냉각하고, 500 ml 의 물로 처리하였다. 혼합물을 100 ml 의 디클로로에탄으로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기상을 2 x 100 ml 의 1N 수산화 나트륨 용액으로 세척하였다. 진공 농축 후, 125.5 g 의 조 생성물을 황색을 띤 고체의 형태로 수득하였다. 고체를 160 ml 의 n-헥산 중에 환류하에 용해하고, 열여과하였다. 생성물이 냉각시 여과물로부터 침전하였다. 프리트를 통해 여과하고, 여과 덩어리를 130 ml 의 n-헥산으로 세척함으로써, 79.8 g 의 메틸 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타노에이트를 분광학적으로 순수한 고체의 형태로 수득하였다.
수율: 60.7% (농도 98.7%)
융점: 88.4 - 89.3 ℃.
실시예 6
메틸 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-5-카르복실레이트
Ia, R3 = 메틸, 물
4.20 g 의 50% 강도 시안아미드 수용액 (50.0 mmol) 중의 1.33 g 의 메틸 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타노에이트 (5.00 mmol) 의 현탁액을 환류가열하였다. 17 시간 후, 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트 (5 ml) 및 물 (5 ml) 로 처리하였다. 미용해된 고체를 여과제거하였다. 유기상을 분리해내고, 수성상을 에틸 에틸 아세테이트 (2 x 5 ml) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공건조하였다. 조 생성물을 (0.97 g) 을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (용출액: 메틸렌 클로라이드) 에 의해 정제하였다. 121.6 mg 의 메틸 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-5-카르복실레이트를 무색 고체의 형태로 수득하였다.
수율: 8.4%
융점: 146.2 - 147.0 ℃.
실시예 7
메틸 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-5-카르복실레이트
Ia, R3 = 메틸, N,N-디메틸아세트아미드
5.00 g 의 메틸 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타노에이트 (18.7 mmol) 를 5 ml 의 N-N-디메틸아세트아미드 및 15.71 g 의 a 50% 강도 시안아미드 수용액 (187 mmol) 으로 처리하고, 환류 가열하였다. 5 시간 후, 용액을 50 ml 의 물에 부었다. 혼합물을 얼음조에서 냉각하고, 침적된 침전물을 흡입 여과기에 의해 단리하였다. 건조 후, 2.72 g 의 조 생성물을 황색을 띤 고체의 형태로 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (150 g 의 실리카 겔; 용출액: 헥산/에틸 아세테이트 3:2) 후, 1.19 g 의 메틸 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-5-카르복실레이트를 무색 고체 형태로 수득하였다.
수율: 22.0%
융점: 145 - 146 ℃.
실시예 8
N-시아노-N-메틸메탄술폰아미드
Ⅳb, R1 = R2 = 메틸
12.22 g (0.28 mol) 의 수소화 나트륨 (오일 중 55%) 을 100 ml 의 n-헥산 중에서 질소 하에 2회 현탁하고, 프리트에 의해 오일로부터 유리시켰다. 헥산-습윤 수소화 나트륨을 200 ml 의 테트라히드로푸란 중에서 취하고, 조심스럽게 22.98 g (0.20 mol) 의 N-메틸메탄술폰아미드 (농도 95%) 로 2 ℃ 에서 처리하였다. 기체의 생성이 관찰되었다. 첨가를 완료한 후 (25 분), 냉각조를 제거하고, 수소의 생성이 더이상 관찰되지 않을때까지 혼합물을 이어서 실온에서 3시간 40 분 동안 반응시켰다. 혼합물을 이어서 얼음조를 사용하여 다시 냉각하고, 20.0 g (0.32 mol) 의 시아노겐 클로라이드 (농도 99%) 를 조심스럽게 40 분에 걸쳐 도입시켰다 (약한 발열성). 0 내지 5 ℃ 에서 45 분 동안의 후속 반응 후, 반응 혼합물을 200 ml 의 냉수에 부었다. 상을 분리하고, 수성상을 디에틸 에테르 1 x 200 ml 및 100 ml 로 2회 추출하였다 유기상을 조합하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 진공 여과 및 농축 후, 26.57 g 의 조 생성물을 황색을 띤, 2 상 오일의 형태로 수득하고, 이를 냉장고에서 부분적으로 결정화하였다. 진공 증류 후 (비등점 90 내지 95 ℃/0.01 mbar), 17.24 g 의 N-시아노-N-메틸메탄술폰아미드를 무색 오일의 형태로 수득하고, 이를 냉장고에서 결정화하였다.
수율: 61.7%, [농도: 96.0% (GC)]
융점: 29 - 30 ℃.
실시예 9
N-시아노-N-메틸메탄술폰아미드
Ⅳb, R1 = R2 = 메틸
36.65 g (0.84 mol) 의 수소화 나트륨 (오일 중 55%) 을 200 ml 의 n-헥산 중에서 질소하에 3회 현탁하고, 프리트에 의해 오일로부터 유리시켰다. 헥산-습윤 수소화 나트륨을 600 ml 의 테트라히드로푸란 중에서 취하고, 조심스럽게 68.94 g (0. 60 mol) 의 N-메틸메탄술폰아미드 (농도 95%) 로 2 ℃ 에서 처리하였다. 기체의 생성이 관찰되었다. 첨가를 완료한 후 (45 분), 냉각조를 제거하고, 수소의 생성이 더이상 관찰되지 않을때까지 혼합물을 이어서 실온에서 4시간 25 분 동안 반응시켰다. 혼합물을 이어서 얼음조를 사용하여 다시 냉각하고, 59.6 g (0.96 mol) 의 시아노겐 클로라이드 (농도 99%) 를 조심스럽게 1시간 45 분에 걸쳐 도입시켰다 (약한 발열성). 0 내지 5 ℃ 에서 20 분 동안의 후속 반응 후, 반응 혼합물을 600 ml 의 냉수에 부었다. 상을 분리하고, 수성상을 2 x 500 ml 의 디에틸 에테르로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하였다. 진공 여과 및 농축 후, 99.22 g 의 조 생성물을 수득하고, 이를 15 ℃ 에서 결정화하였다. 여과 후, 70.56 g 의 조 생성물을 점성, 무색 고체 형태로 단리하였다. 진공 증류 후 (비등점 90 내지 95 ℃/0.01 mbar), 57.4 g 의 N-시아노-N-메틸메탄 술폰아미드를 무색 오일의 형태로 수득하고, 이를 냉장고에서 결정화하였다.
수율: 71.3%, [농도: > 99% (GC)]
융점: 29.0 - 30.0 ℃.
실시예 10
N-시아노-N-메틸메탄술폰아미드
Ⅳb, R1 = R2 = 메틸
36.7 g (0.84 mol) 의 수소화 나트륨 (오일 중 55%) 을 200 ml 의 n-헥산 중에서 질소하에 3회 현탁하고, 프리트에 의해 오일로부터 유리시켰다. 헥산-습윤 수소화 나트륨을 600 ml 의 테트라히드로푸란 중에서 취하고, 조심스럽게 68.94 g (0. 60 mol) 의 N-메틸메탄술폰아미드 (농도 95%) 로 2 ℃ 에서 처리하였다. 기체의 생성이 관찰되었다. 첨가를 완료한 후 (30 분), 냉각조를 제거하고, 수소의 생성이 더이상 관찰되지 않을때까지 혼합물을 이어서 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 이어서 얼음조를 사용하여 다시 냉각하고, 59.6 g (0.96 mol) 의 시아노겐 클로라이드 (농도 99%) 를 조심스럽게 2시간에 걸쳐 도입시켰다 (약한 발열성). 0 내지 5 ℃ 에서 20 분 동안의 후속 반응 후, 반응 혼합물을 600 ml 의 냉수에 부었다. 500 ml 의 디에틸 에테르를 첨가한 후, 상을 분리하고, 수성상을 500 ml 의 디에틸 에테르로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산 마그네슘으로 건 조하였다. 진공 여과 및 농축 후, 99.22 g 의 조 생성물을 수득하고, 이를 15 ℃ 에서 결정화하였다. 여과후, 86.5 g 의 조 생성물을 점성, 무색 고체의 형태로 단리하였다. 진공 증류 후 (비등점 91 내지 93 ℃/0.1 mbar), 72.9 g 의 N-시아노-N-메틸메탄술폰아미드를 무색 오일의 형태로 수득하였고, 이를 냉장고에서 결정화하였다.
수율: 90.6%, [농도: > 99% (GC)]
실시예 11
메틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
Ib, R1 = R2 = R3 = 메틸, R4 = 이소프로필, NaH
2.66 g (10.0 mmol) 의 메틸 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타노에이트를 12 g 의 N,N-디메틸아세트아미드 내로, 2.70 g (20.0 mmol) 의 N-시아노-N-메틸메탄술폰아미드와 함께 도입하였다. 440 mg (11.0 mmol) 의 수소화 나트륨 (오일 중 60%) 을 상기 용액에 실온에서 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 오렌지-적색 투명 용액을 수득하였다. 실온에서 6 시간 후, 반응 용액을 25 ml 의 물에 부었다. 현탁액을 얼음조에서 30 분 동안 교반하고, 침전물을 여과제거하고, 물 (2 x 10 ml) 로 세척하였다. 고 진공에서 건조 후, 1.11 g (29.1%) 의 메틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트를 옅은 베 이지색 고체 형태로 수득하였다. 생성물은 여전히 미량의 메틸 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타노에이트를 포함하였다.
실시예 12
메틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
Ib, R1 = R2 = R3 = 메틸, R4 = 이소프로필, 나트륨 tert-펜톡시드
2.66 g (10.0 mmol) 의 메틸 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타노에이트를 7 g 의 N,N-디메틸아세트아미드 내로 2.70 g (20.0 mmol) 의 N-시아노-N-메틸메탄술폰아미드와 함께 도입하였다. 5 g 의 디메틸아세트아미드 중의 1.21 g (11.0 mmol) 의 나트륨 tert-펜톡시드를 상기 용액에 3시간 후 실온에서 첨가하였다. 오렌지-적색 투명 용액을 수득하였다. 실온에서 2.5 시간 후, 반응 용액을 25 ml 의 물에 부었다. 현탁액을 얼음조에서 30 분 동안 교반하고, 침전물을 여과제거하고, 물 (10 ml) 로 세척하였다. 고 진공에서 건조 후, 1.65 g 의 조 생성물을 옅은 베이지색 고체 형태로 수득하였고, 이는 676.5 mg 의 메틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)-피리미딘-5-카르 복실레이트를 포함하였다.
수율: 17.7%
실시예 13
메틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
Ib, R1 = R2 = R3 = 메틸, R4 = 이소프로필, NaH
10.0 g (37.7 mmol) 의 메틸 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타노에이트를 45 ml 의 N,N-디메틸아세트아미드 내로, 15.2 g (113 mmol) 의 N-시아노-N-메틸메탄술폰아미드와 함께 도입하였다. 3.50 g (88.7 mmol) 의 수소화 나트륨 (오일 중 60%) 을 실온에서 상기 용액에 첨가하였다. 오렌지-적색 점성 용액을 수득하였다. 반응 용액을 120 ml 의 물에 붓고, 30 분동안 얼음조에서 교반하였다. 침전물을 여과제거하고, 물 (10 ml) 로 세척하였다. 고 진공에서 건조 후, 4.60 g 의 조 생성물을 옅은 베이지색 고체의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼에 따라, 고체는 84:16 생성물/출발 물질 혼합물을 포함하였고, 이는 수율 27% 의 메틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트에 해당하였다.
실시예 14
메틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)피리 미딘-5-카르복실레이트
Ib, R1 = R2 = R3 = 메틸, R4 = 이소프로필, NaH, 원위치에 형성된 화학식 Ⅳb 의 화합물
2.65 g (10.0 mmol) 의 메틸 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타노에이트를 5 g 의 N-N-디메틸아세트아미드 내로, 2.30 g (20.0 mmol) 의 N-메틸메탄술폰아미드와 함께 도입하였다. 470 mg (20.0 mmol) 의 수소화 나트륨 (오일 중 60%) 을 실온에서 상기 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 2.40 g (40.0 mmol) 의 시아노겐 클로라이드로 실온에서 처리하였다. 20 시간 후, 혼합물을 40 ml 의 물에 붓고, 황색을 띤 현탁액을 얼음조에서 냉각시켰다. 침적된 침전물을 여과제거하고, 20 ml 의 물로 세척하였다. 진공 건조 후, 2.22 g 의 조 생성물을 옅은 베이지색 고체의 형태로 수득하였고, 이는 1H NMR 스펙트럼에 따라 70 : 30 출발 물질/생성물 혼합물을 포함하였고, 이는 수율 22% 의 메틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트에 해당하였다.
실시예 15
메틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
Ib, Rl = R2 = R3 = 메틸, R4 = 이소프로필, NaH, 원위치에 형성된 화학식 Ⅳb 화합물
13.3 g (50.0 mmol) 의 메틸 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타노에이트를 25 g 의 N,N-디메틸아세트아미드 내로, 10.9 g (100.0 mmol) 의 N-메틸메탄술폰아미드와 함께 도입하였다. 3.60 g (90.0 mmol) 의 수소화 나트륨 (오일 중 60%) 을 상기 용액에 25 ℃ 에서 첨가하였다. 격렬한 포말형성이 관찰되었다. 25 ℃ 에서 15 분 후, 6.0 g (100.0 mmol) 의 시아노겐 클로라이드 기체를 20 분 후 도입하였다. 오렌지색 현탁액이 형성되었다. 이를 25 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 2.40 g (60.0 mmol) 의 수소화 나트륨 (오일 중 60%) 및 이어서 6.0 g (100.0 mmol) 의 시아노겐 클로라이드를 다시 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 다시 교반한 후, 3.60 g (90.0 mmol) 의 수소화 나트륨 (오일 중 60%) 을 더 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 혼합물 (200 ml) 에 붓고, 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과제거하고, 100 ml 의 물로 세척하였다. 고 진공에서 건조한 후, 14.62 g 의 조 생성물을 베이지색 고체 형태로 수득하였다. 8.22 g 의 상기 고체를 아세톤/물 혼합물 중에서 재결정화하였다. 4.24 g 의 생성물을 옅은 베이지색 고체의 형태로 수득하였고, 이는 수율 29% [농도 (GC) 72%] 에 해당하였다.
실시예 16
메틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
Ib, R1 = R2 = R3 = 메틸, R4 = 이소프로필, NaH, 원위치에 형성된 화학식 Ⅳb 화합물
13.3 g (50.0 mmol) 의 메틸 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타노에이트를 25 g 의 N,N-디메틸아세트아미드 내로, 10.9 g (100.0 mmol) 의 N-메틸메탄술폰아미드와 함께 도입하였다. 3.60 g (90.0 mmol) 의 수소화 나트륨 (오일 중 60%) 을 25 ℃의 상기 용액에 첨가하였다. 격렬한 포말 형성이 관찰되었다. 25 ℃ 에서 25 분 후, 6.0 g (100.0 mmol) 의 시아노겐 클로라이드 기체를 12 분 후 도입하였다. 그 동안, 온도는 일시적으로 32 ℃ 까지 상승하였다. 오렌지색 현탁액이 형성되었다. 혼합물을 25 ℃ 에서 1 시간 25 분 동안 교반하고, 2.40 g (60.0 mmol) 의 수소화 나트륨 (오일 중 60%) 및 이어서 3.0 g (50.0 mmol) 의 시아노겐 클로라이드를 다시 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃ 에서 1 시간 40 분 동안 다시 교반한 후, 2.40 g (60.0 mmol) 의 수소화 나트륨 (오일 중 60%) 및 3.0 g (50.0 mmol) 의 시아노겐 클로라이드를 더 첨가하였다. 2.40 g (60.0 mmol) 의 수소화 나트륨 (오일 중 60%) 을 더 첨가한 후, 반응 혼합물을 얼음/물 혼합물 (200 ml) 에 부었다. 기구를 50 ml 의 물로 세척하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과 제거하고, 50 ml 의 물로 세척하였다. 고 진공에서 건조 후, 10.47 g 의 조 생성물을 베이지색 고체 형태로 수득하였다. 8.00 g 의 상기 고체를 아세톤/물 혼합물 중에서 재결정화하였다. 5.50 g 의 생성물을 옅은 베이지색 고체의 형태로 수득하였고, 이는 수율 30.2% [농도 (GC) 80%] 에 해당하였다.
실시예 17
메틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
Ib, Rl = R2 = R3 = 메틸, R4 = 이소프로필, NaH, 원위치에 형성된 화학식 Ⅳb 화합물
13.3 g (50.0 mmol) 의 메틸 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타노에이트를 50.0 g (0.46 mol) 의 N-메틸메탄술폰아미드 내로 도입하였다. 12.0 g (0.30 mol) 의 수소화 나트륨 (오일 중 60%) 을 25 ℃에서 1 시간 45 분 후, 상기 용액에 첨가하였다. 격렬한 포말 형성이 관찰되었다. 더욱 양호한 교반가능성을 보장하기 위해, 30.0 g (0.275 mol) 의 N-메틸-메탄술폰아미드 를 첨가중에 다시 첨가하였다. 25 ℃ 에서 30 분 후, 15.0 g (0.25 mol) 의 시아노겐 클로라이드 기체를 50 분에 걸쳐 도입하였다. 현탁액을 오토클레이브로 옮기고, 60 ℃ 에서 18,5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 혼합물 (200 ml) 에 붓고, 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과 제거하고, 50 ml 의 물로 세척하였다. 고 진공에서 건조 후, 18.71 g 의 조 생성물을 베이지색 고체 형태로 수득하였다. 10.0 g 의 상기 고체를 아세톤/물 혼합물 중에서 재결정화하였다. 5.40 g 의 메틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)피리미딘-5-카 르복실레이트 무색 고체 형태로 수득하였다.
수율 50.6%, [농도 95.5% (GC)].
실시예 18
메틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
Ib, R1 = R2 = R3 = 메틸, R4 = 이소프로필, 나트륨 tert-펜톡시드, 원위치에 형성된 화학식 Ⅳb 화합물
13.3 g (50.0 mmol) 의 메틸 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타노에이트를 50.0 g (0. 46 mol) 의 N-메틸메탄술폰아미드 내로 도입하였다. 33.0 g (0.30 mol) 의 나트륨 tert-펜톡시드 25 ℃ 에서 20 분 후 상기 용액에 첨가하였다. 황색을 띤 농후한 현탁액이 생성되었다. 25 ℃ 에서 30 분 후, 15.0 g (0.25 mmol) 의 시아노겐 클로라이드를 25 분 후 도입하였다. 더욱 용이하게 교반가능해진 현탁액을 오토클레이브로 옮기고, 60 ℃ 에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 혼합물 (200 ml) 에 붓고, 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과제거하고, 50 ml 의 물로 세척하였다. 고 진공에서 건조 후, 20.81 g 의 조 생성물을 약 68% (GC) 농도의 베이지색 고체 형태로 수득하였다. 이는 수율 74.1% 의 메틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트에 해당하였다.
실시예 19
메틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
Ib, R1 = R2 = R3 = 메틸, R4 = 이소프로필, TiC14, 클로로벤젠
10.0 g (37.7 mmol) 의 메틸 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타노에이트를 50 ml 의 클로로벤젠 내로, 10.17 g (75.4 mmol) 의 N-시아노-N-메틸메탄술폰아미드와 함께 도입하고, 혼합물을 실온에서 7.22 g (37.7 mmol) 의 티타늄 테트라클로라이드로 처리하였다. 발열 반응이 진행되었다. 적색-오렌지색 현탁액을 110 내지 120 ℃ 까지 가열하고, 3.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 실온까지 냉각하고, 30 ml 의 물로 처리하였다. 유기상을 분리해내고, 수성상을 메틸렌 클로라이드 (30 ml) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 30 ml 의 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용액을 물-제트 진공에서 여과 및 농축하고, 진공건조한 후, 11.48 g 의 조 생성물을 점성 고체 형태로 수득하였다.
수율: 37.8% [농도 (HPLC) 47.3%].
실시예 20
메틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
Ib, R1 = R2 = R3 = 메틸, R4 = 이소프로필, TiC14, 클로로벤젠
10.0 g (37.7 mmol) 의 메틸 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타노에이트를 50 ml 의 클로로벤젠 내로, 10.17 g (75.4 mmol) 의 N-시아노-N-메틸메탄술폰아미드와 함께 도입하고, 혼합물을 실온에서 14.45 g (75.4 mmol) 의 티타늄 테트라클로라이드로 처리하였다. 발열 반응이 진행되었다. 적색-오렌지색 현탁액을 110 내지 120 ℃ 까지 가열하고, 17.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 실온까지 냉각하고, 30 ml 의 물로 처리하였다. 유기상을 분리해내고, 수성상을 메틸렌 클로라이드 (2 x 30 ml) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 30 ml 의 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용액을 물-제트 진공에서 여과 및 농축하고, 건조한 후, 12.92 g 의 조 생성물을 갈색을 띤 오일의 형태로 수득하였다.
수율: 23.3% [농도 (HPLC) 25.9%].
실시예 21
메틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
Ib, R1 = R2 = R3 = 메틸, R4 = 이소프로필, TiCl4, 톨루엔
10.0 g (37.7 mmol) 의 메틸 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타노에이트를 50 ml 의 톨 루엔내로 10.17 g (75.4 mmol) 의 N-시아노-N-메틸메탄술폰-아미드와 함께 도입하고, 혼합물을 실온에서 3.61 g (18.9 mmol) 의 티타늄 테트라클로라이드로 처리하였다. 발열반응이 진행되었다. 적색-오렌지색 현탁액을 110 ℃ 까지 가열하고, 4.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 실온까지 냉각하고, 30 ml 의 물로 처리하였다. 유기상을 분리해내고, 수성상을 에틸 아세테이트 (30 ml) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 30 ml 의 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용액을 물-제트 진공에서 여과 및 농축하고, 진공건조한 후, 11.54 g 의 조 생성물을 점성 오일 형태로 수득하였다.
수율: 13.5% [농도 (HPLC) 16.8%].
실시예 22
메틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
Ib, R1 = R2 = R3 = 메틸, R4 = 이소프로필, TiCl4, 클로로벤젠
10.0 g (37.7 mmol) 의 메틸 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타노에이트를 50 ml 의 클로로벤젠 내로 5.08 g (37.7 mmol) 의 N-시아노-N-메틸메탄술폰아미드와 함께 도입하고, 혼합물을 실온에서 7.22 g (37.7 mmol) 의 티타늄 테트라클로라이드로 처리하였다. 발열반응이 진행되었다. 적색-오렌지색 현탁액을 110 내지 120 ℃ 까지 가열하고, 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 실온까지 냉각하고, 30 ml 의 물 로 처리하였다. 유기상을 분리해내고, 수성상을 메틸렌 클로라이드 (2 x 30 ml) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 30 ml 의 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용액을 물-제트 진공에서 여과 및 농축하고, 진공건조한 후, 12.02 g 의 조 생성물을 점성 오일 형태로 수득하였다.
수율: 15.0% [농도 (HPLC) 17.9%].
실시예 23
메틸 3-아미노-2-[1-(4-플루오로페닐)메타노일]-4-메틸펜트-2-에노에이트
VI, R3 = R4 = 메틸
5.00 g 의 메틸 4-플루오로벤조일아세테이트 (24.2 mmol, 농도 95%) 및 1.69 g 의 이소부티로니트릴 (24.2 mmol, 농도 98%) 을 25 ml 의 톨루엔 중에 용해시키고, 7.01 g 의 주석 테트라클로라이드 (26.6 mmol, 농도 > 99%) 로 실온에서 10 분후 처리하였다. 실온에서 3 시간 후, 혼합물을 80 ℃ 까지 가열하였다. 11.5 시간 후, 현탁액을 실온까지 다시 냉각하고 25 ml 의 물로 처리하였다. 혼합물 을 10 ml 의 에틸 아세테이트로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기상을 10 ml 의 1N 수산화 나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 후 진공 농축하였다 (40 ℃/25 mbar). 6.18 g 의 조 생성물을 황색 오일 형태로 수득하였다. 실리카 겔상에서의 크로마토그래피 후 (용출액: 헥산/에틸 아세테이트 1.5:1), 3.84 g 의 메틸 3-아미노-2-[1-(4-플루오로페닐)메타노일]-4-메틸펜트-2-에노에이트를 오일 형태로 수득하였다.
수율: 59.0%; 농도 (HPLC): 98.6%.
실시예 24
메틸 3-아미노-2-[1-(4-플루오로페닐)메타노일]-4-메틸-펜트-2-에노에이트
VI, R3 = R4 = 메틸
39.2 g 의 메틸 4-플루오로벤조일아세테이트 (0.20 mmol) 및 16.8 g 의 이소부티로니트릴 (0.24 mol, 농도 > 99%) 를 200 ml 의 톨루엔 중에 용해시키고, 57.9 g 의 주석 테트라클로라이드 (0.22 mmol, 농도 > 99%) 로 실온에서 10 분 후 처리 하였다. 실온에서 30 분 후, 혼합물을 80 ℃ 까지 가열하였다. 8 시간 후, 현탁액을 실온까지 다시 냉각하고 200 ml 의 물로 처리하였다. 혼합물을 200 ml 의 에틸 아세테이트로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기상을 40 ml 의 1N 수산화 나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 후 진공 농축하였다 (40 ℃/25 mbar) 50.9 g 의 조 생성물을 황색 오일 형태로 수득하였다. 12.0 g 의 조 생성물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피한 후 (용출액: 헥산/이소프로판올 90:10), 10.08 g 의 메틸 3-아미노-2-[1-(4-플루오로페닐)메타노일]-4-메틸펜트-2-에노에이트를 황색을 띤 오일 형태로 수득하였다.
수율: 86.3%; (농도: > 99%).
실시예 25
메틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
Ib, R1 = R2 = R3 = 메틸, R4 = 이소프로필
2.65 g (10.0 mmol) 의 메틸 3-아미노-2-[1-(4-플루오로페닐)메타노일]-4-메틸펜트-2-에노에이트를 5.52 g (50.0 mmol) 의 N-메틸메탄술폰아미드 및 1.48 g (20.0 mmol) 의 tert-부탄올내로 도입하였다. 4.95 g (50.0 mmol) 의 나트륨 tert-부톡시드를 23 내지 52 ℃ 에서 2 분후 상기 용액에 첨가하였다. 황색을 띤의 농후한 현탁액이 형성되었다. 1 시간 후, 2.00 g (32.5 mmol) 의 시아노겐 클로라이드 기체를 25 ℃ 에서 20 분후 도입하였다. 더욱 용이하게 교반가능해진 현탁액을 18 시간 동안 60 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 ml) 에 부었다. 생성된 고체를 여과 제거하고, 물 (2 x 5 ml) 로 세척하였다. 고 진공에서 건조 후, 740 mg 의 조 생성물을 농도 70.0% (HPLC) 의 베이지색 고체 형태로 수득하였다. 이는 수율 13.6% 의 메틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트에 해당하였다.
실시예 26
메틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
Ib, R1 = R2 = R3 = 메틸, R4 = 이소프로필
2.50 g (9.42 mmol) 의 메틸 3-아미노-2-[1-(4-플루오로페닐)메타노일]-4-메틸펜트-2-에노에이트를 2.08 g (28.3 mmol) 의 N-메틸메탄술폰아미드 및 3.49 g (47.1 mmol) 의 tert-부탄올 내로, 3.79 g (28.3 mmol) 의 N-시아노-N-메틸메탄술폰아미드와 함께 도입하였다. 1.87 g (18.8 mmol) 의 나트륨 tert-부톡시드를 실온에서 15 분후 상기 용액에 첨가하였다 (발열성). 76 ℃ 에서 4 시간 후, 반응 현탁액을 20 g 의 냉수에 부었다. 현탁액을 얼음조에서 교반하고, 침전물을 여과제거하고, 물 (2 x 2.5 ml) 로 세척하였다. 고 진공에서 건조 후, 1.61 g 의 메틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트를 옅은 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
수율: 9.8% 농도 (HPLC): 21.9%.
실시예 27
메틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
Ib, R1 = R2 = R3 = 메틸, R4 = 이소프로필, 나트륨 tert-부톡시드, 원위치에 형성된 화학식 Ⅳb 화합물
132.6 g (0.50 mol) 의 메틸 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타노에이트를 276.2 g (2.50 mol) 의 N-메틸메탄술폰아미드 및 74.1 g (1.00 mol) 의 tert-부탄올 내로 도입하였다. 243.7 g (2.50 mol) 의 나트륨 tert-부톡시드를 상기 현탁액에 온도가 60 ℃ 를 초과하여 상승하지 않도록 30 ℃ 에서 분할 첨가하였다. 황색을 띤 농후한 현탁액이 형성되었다. 28 ℃ 에서 20 분 후, 혼합물을 50 ℃ 까지 가열하고, 100.0 g (1.63 mol) 의 시아노겐 클로라이드 기체를 1 시간 후 도입하였다. 더욱 용이하게 교반가능해진 현탁액을 60 ℃ 에서 19.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (750 ml) 에 붓고, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과제거하고, 2 x 250 ml 의 물 및 2 x 200 ml 의 냉 메탄올로 세척하였다. 고 진공에서 건조한 후, 119.1 g 의 조 생성물을 농도 90.1% (HPLC) 의 베이지색 고체 형태로 수득하였다. 이는 수율 56.3% 의 메틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트에 해당하였다.
실시예 28
메틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)피리미딘-5-카르복실레이트
Ib, R1 = R2 = R3 = 메틸, R4 = 이소프로필, NaOtBu, MMSA, CMMSA
2.97 g (11.2 mmol) 의 메틸 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타노에이트를 2.45 g (22.4 mmol) 의 N-메틸메탄술폰아미드 (MMSA) 및 4.19 g (55.9 mmol) 의 tert-부탄올 내로, 4.51 g (36.6 mmol) 의 N-시아노-N-메틸메탄술폰아미드 (CMMSA) 와 함께 도입하였다. 2.22 g (22.4 mmol) 의 나트륨 tert-부톡시드를 상기 현탁액에 실온에서 분할 첨가하였다. 오렌지색 현탁액이 수득되었다. 50 ℃ 까지 가열하고, 50 ℃ 에서 19.9 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 20 g 의 냉수에 붓고, 침전물을 여과제거하고, 물 (2 x 5 ml) 로 세척하였다. 고 진공에서 건조한 후, 2.91 g 의 메틸 4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메탄술포닐-N-메틸-아미노)피리미딘-5-카르복실레이트를 농도 76.4% (HPLC)의 옅은 베이지색 고체의 형태로 수득하였고, 이는 수율 52.1% 에 해당하였다.
Claims (23)
- 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법으로서:[화학식 Ⅰ]
[식 중,R 은 수소 또는 화학식 -SO2R1 의 기이고;R1 은 C1-6 알킬이고;R2 는 수소 또는 C1-6 알킬이고;R3 은 C1-6 알킬이고;R4 은 C1-6 알킬임],제 1 단계에서, 하기 화학식 Ⅱ 의 화합물을 루이스 산의 존재하에 4-플루오로벤조니트릴과 반응시켜 화학식 Ⅲ 의 화합물을 수득하고, 제 2 단계에서, 화학식 Ⅲ의 화합물을 하기 화학식 Ⅳ의 화합물과 반응시켜, 화학식 Ⅰ의 최종 생성물을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법:[화학식 Ⅱ]
[식 중, R3 및 R4 는 상기 의미를 가짐][화학식 Ⅲ]
[식 중, R3 및 R4 는 상기 의미를 가짐][화학식 Ⅳ]
[식 중, R 및 R2 는 상기 의미를 가짐]. - 화학식 Ⅰa 의 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필피리미딘-5-카르복실산 에스테르의 제조 방법으로서:[화학식 Ⅰa]
[식 중, R3 는 청구항 1 에 나타낸 의미를 가짐],제 1 단계에서, 하기 화학식 Ⅱa 의 알킬 이소부티릴아세테이트를 루이스 산의 존재하에 4-플루오로벤조니트릴과 반응시켜, 하기 화학식 Ⅲa 의 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타노산 에스테르를 수득하고, 제 2 단계에서, 화학식 Ⅲa 의 화합물을 하기 화학식 Ⅳa 의 시아나미드와 반응시켜, 화학식 Ⅰa 의 최종 생성물을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법:[화학식 Ⅱa]
[식 중, R3 는 청구항 1 에 나타낸 의미를 가짐][화학식 Ⅲa]
[식 중, R3 는 언급된 의미를 가짐][화학식 Ⅳa]
[식 중, R 및 R2 는 수소임]. - 제 2 항에 있어서, R3 이 메틸기인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 제 1 단계에 사용되는 루이스 산이 주석 테트라클로라이드인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 제 1 단계가 유기 용매의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 제 1 단계에서의 반응이 -5 내지 140 ℃ 의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 제 2 단계가 유기 용매, 유기 용매와 물의 혼합물의 존재하에, 또는 물 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 제 2 단계에서의 반응이 10 내지 120 ℃ 의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 화학식 Ⅲa 의 중간체가 단리되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 하기 화학식 Ⅲa 의 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타노산 에스테르:[화학식 Ⅲa]
[식 중, R3 가 청구항 1 에서 언급된 의미를 가짐]. - 메틸 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)-메틸렌]-4-메틸-3-옥소펜타노에이트.
- 하기 화학식 Ⅰb 의 4-(4-플루오로페닐)-6-알킬-2-(N-알칸술포닐-N-알킬아미노)피리미딘-5-카르복실산 에스테르의 제조 방법으로서:[화학식 Ⅰb]
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 은 동일 또는 상이하고, C1-6 알킬기임], 하기 화학식 Ⅲb 의 2-[1-아미노-1-(4-플루오로페닐)메틸렌]-4-알킬-3-옥소알카노산 에스테르를, 임의 단리되거나 원위치에 제조된 하기 화학식 Ⅳb 의 N-시아노-N-알킬알칸술폰아미드와 반응시켜, 화학식 Ⅰb 의 최종 생성물을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법:[화학식 Ⅲb]
[식 중, R3 및 R4 는 C1-6 알킬기임][화학식 Ⅳb]
[식 중, R1 및 R2 은 C1-6 알킬기임]. - 제 12 항에 있어서, 반응이 극성 유기 용매 중에서 염기의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 반응이 -10 내지 150 ℃ 의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 12 항에 있어서, 반응이 불활성 용매 중에서 루이스 산의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 15 항에 있어서, 반응이 티타늄 테트라클로라이드의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 반응이 20 내지 150 ℃ 에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 화학식 Ⅳb 의 N-시아노-N-알킬알칸술폰아미드의 제조 방법으로서:[화학식 Ⅳb]
[식 중, R1 및 R2 은 C1-6 알킬기임], 시아노겐 할라이드가 염기의 존재하에 하기 화학식 Ⅴ의 N-알킬알칸술폰아미드를 사용하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법:[화학식 Ⅴ]
[식 중, R1 및 R2 는 C1-6 알킬기임]. - 화학식 Ⅳb 의 N-시아노-N-알킬알칸술폰아미드:[화학식 Ⅳb]
[식 중, R1 및 R2 은 C1-6 알킬기임]. - N-시아노-N-메틸메탄술폰아미드.
- 화학식 Ⅰ 의 화합물의 제조 방법으로서:[화학식 Ⅰ]
[식 중,R 은 수소 또는 화학식 -SO2R1 의 기이고;R1 은 C1-6 알킬이고;R2 는 수소 또는 C1-6 알킬이고;R3 은 C1-6 알킬이고;R4 은 C1-6 알킬임],하기 화학식 Ⅵ 의 화합물을 화학식 Ⅳ 의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법:[화학식 Ⅵ]
[식 중, R3 및 R4 는 상기 언급된 의미를 가짐][화학식 Ⅳ]
[식 중, R 및 R2 는 상기 언급된 의미를 가짐]. - 화학식 Ⅰb 의 화합물의 제조 방법으로서:[화학식 Ⅰb]
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 은 동일 또는 상이하고, C1-6 알킬임],하기 화학식 Ⅵ 의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 Ⅳb 의 화합물과, 극성 유기 용매 중에서, -5 내지 140 ℃ 의 온도에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법:[화학식 Ⅵ]
[식 중, R3 및 R4 는 C1-6 알킬임][화학식 Ⅳb]
[식 중, R1 및 R2 은 C1-6 알킬임]. - 화학식 Ⅵ 의 화합물:[화학식 Ⅵ]
[식 중, R3 및 R4 는 C1-6 알킬임].
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