JPH11511441A

JPH11511441A - キナゾリン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH11511441A
Application number: JP9509791A
Authority: JP
Inventors: パーペンフース・テオドール; プフィルマン・ラルフ; クラウゼ・シュテファン; ノイマン−グリム・ドリス
Original assignee: クラリアント・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 1995-08-31
Filing date: 1996-08-19
Publication date: 1999-10-05
Also published as: GR3032516T3; DK0847392T3; EP0847392B1; ATE187445T1; PT847392E; DE19532052A1; ES2140888T3; EP0847392A1; KR19990044234A; CA2230451A1; DE19532052C2; DE59603876D1; WO1997008154A1; US6001831A; ZA967365B

Abstract

(57)【要約】下記一般式(I) （式中、R¹、R²、R³、R⁴は、互いに無関係に、水素、ハロゲン、NO₂、(C₁-C₆)アルコキシ、(C₁-C₆)アルキルまたはハロゲン置換(C₁-C₆)アルキルであり、そしてR⁵は、水素、(C₁-C₆)アルキルまたはフェニルであり、その際アルキルまたはフェニル基はハロゲン原子によって置換されていてもよい）で表される1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソキナゾリン-1-イル酢酸誘導体の製造方法において、下記一般式(II) （式中、R¹〜R⁵は、上記と同じ意味であり、そしてR⁶は、水素、(C₁-C₆)アルキルまたはフェニルであり、その際アルキルまたはフェニル基はハロゲン原子によって置換されていてもよい）で表されるアントラニル酸誘導体を、不活性溶媒の存在下にシアン酸金属および塩化水素と反応させることからなる上記方法。

Description

【発明の詳細な説明】キナゾリン誘導体の製造方法本発明は、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソキナゾリン-1-イル酢酸誘導体の新規の製造方法に関する。 1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソキナゾリン-1-イル酢酸およびその誘導体は、アルドースレダクターゼインヒビターを製造するための重要な中間生成物である（ヨーロッパ特許第218 999号明細書）。 J．Am．Chem．Soc．(1933)第2113〜2116頁には、N-エチルアントラニル酸とシアン酸ナトリウムおよび酢酸との反応および引き続いての水酸化ナトリウムの添加により1,2,3,4-テトラヒドロ-1-エチル-2,4-ジオキソキナゾリンを形成させることが記載されている。しかしながら、この方法の欠点は、希釈された反応溶液に起因する低い空間収量および非常に高過剰な水酸化ナトリウムにある。 Monatsh．Chem．(1987)118;第71〜79頁には、N-（メトキシカルボニルメチル）アントラニル酸メチルとシアン酸カリウムとを氷酢酸中で反応させ1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソキナゾリン-1-イル酢酸メチルを形成させることが記載されている。10当量のシアン酸カリウムが使用されるが、収率はわずかに19％である。従って、アントラニル酸を1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソキナゾリン-1- イル酢酸誘導体に転化するための効率的な方法に対して要望があった。この課題は、下記一般式(I) （式中、 R¹、R²、R³、R⁴は、互いに無関係に、水素、ハロゲン、NO₂、(C₁-C₆)アルコキシ、(C₁-C₆)アルキルまたはハロゲン置換(C₁-C₆)アルキルであり、そして R⁵は、水素、(C₁-C₆)アルキルまたはフェニルであり、その際アルキルまたはフェニル基はハロゲン原子によって置換されていてもよい）で表される1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソキナゾリン-1-イル酢酸誘導体の製造方法において、下記一般式(II) （式中、 R¹〜R⁵は、上記と同じ意味であり、そしてR⁶は、水素、(C₁-C₆)アルキルまたはフェニルであり、その際アルキルまたはフェニル基はハロゲン原子によって置換されていてもよい）で表されるアントラニル酸誘導体を、不活性溶媒の存在下にシアン酸金属および塩化水素と反応させることからなる上記方法によって達成される。この方法は、R¹、R²、R³、R⁴が、水素、フッ素、塩素、(C₁-C₄)アルコキシ、( C₁-C₄)アルキル、または塩素置換またはフッ素置換(C₁-C₄)アルキルであり、そしてR⁵およびR⁶が、水素、(C₁-C₄)アルキルまたはフェニルである式(II)の化合物の反応に対して重要である。 R¹、R²、R³およびR⁴が、水素、フッ素、塩素、メチルまたはエチルであり、そしてR⁵およびR⁶が、水素、メチルまたはエチルである式(II)の化合物の反応がここでは重要である。この方法は、R¹、R²、R³およびR⁴のうちの２つ、好ましくは３つが水素である式(I)の化合物の製造に対して特に重要である。この方法は、1,2,3,4-テトラヒドロ-7-クロロ-2,4-ジオキソキナゾリン-1-イル酢酸およびそのメチルおよびエチルエステルの製造に対して特に重要である。多くの場合において、式(II)のアントラニル酸誘導体を溶媒中に最初に導入することが反応に対して適当であることが証明されている。このアントラニル酸は、ここで溶解された形態または懸濁液として存在することができる。使用することのできる溶媒は、非プロトン性溶媒またはプロトン性有機溶媒またはこれらの溶媒の混合物である。反応条件下に反応を示さない極性非プロトン性溶媒、例えばスルホラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、ジフェニルスルホン、テトラメチル尿素またはその混合物が有用である。溶媒中のアントラニル酸の濃度は、1〜50重量％、有利には1.5〜20重量％、好ましくは3〜10重量％である。使用することのできるシアン酸金属は、シアン酸アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩およびその混合物であり、シアン酸ナトリウムまたはシアン酸カリウムまたはその混合物を使用することが有利である。アントラニル酸誘導体を基準として、0.8〜20当量、特に2〜5当量の量でシアン酸金属を添加することが有利であることが証明されている。シアン酸金属は、アントラニル酸とともに最初に導入するか、または連続的にまたは分別して添加することができる。塩化水素は、気体状または非水性溶液の形態で一分割、数分割または連続して添加することができ、そして反応が終了するまでの連続的な塩化水素の添加が好ましい。反応相手であるシアン酸金属、塩化水素およびアントラニル酸は、所望の順序で反応に添加することができるが、最初にアントラニル酸およびシアン酸金属を導入し、そして引き続いて塩化水素を計量添加するか、または最初に塩化水素およびアントラニル酸を導入し、そして引き続いてシアン酸金属を計量添加するか、またはシアン酸カリウムおよび塩化水素を最初に導入し、そしてアントラニル酸を計量添加するか、またはこれらの組み合わせで行うことが有利である。反応温度は、溶媒の凝固点から150℃、好ましくは0〜100℃、特に好ましくは2 0〜75℃である。反応時間は、15分から24時間、好ましくは1〜15時間、特に好ましくは2〜10時間である。この反応は、減圧下、昇圧下または常圧下に行われるが、常圧下に行うことが好ましい。反応の円滑な進行が特に驚くべきであるということは比較例により示される。これらはこの反応が一般に酸によって触媒されないことを示しているが、塩酸の選択が非常に重要であることを示している。式(II)のアントラニル酸の合成は、ドイツ特許出願第195 32 054.9号およびDRP 11911に記載されている。以下の実施例は、本発明を説明するものであり、限定するものではない。実施例１： 4-クロロ-N-（エトキシカルボニルメチル）アントラニル酸からの1,2,3,4-テトラヒドロ-7-クロロ-2,4-ジオキソキナゾリン-1-イル酢酸エチルの製造 HPLCによる分析が完全な転化を示すまで、20mLのスルホラン中の1gの4-クロロ -N-（エトキシカルボニルメチル）アントラニル酸および1.6gのシアン酸カリウムに50℃で塩化水素を導入する。生成物を、水の添加により沈殿させ、濾過し、水で洗浄しそして乾燥する。0.95g（87％）の1,2,3,4-テトラヒドロ-7-クロロ-2 ,4-ジオキソキナゾリン-1-イル酢酸エチルが得られる。融点：242〜243℃¹ H-NMR(DMF)：1.25(t,J=7.0Hz,-CH₃),4.21(q,J=7.0Hz,O-CH₂-),5.00(s,N-CH₂),7 .38(dd,J=1.8Hz,J=8.2Hz,6-H),7.70(d,J=1.8Hz,8-H),8.09(d,J=8.2Hz,5-H),11.8 6(s,N-H) 実施例２： 4-クロロ-N-（メトキシカルボニルメチル）アントラニル酸メチルからの1,2,3,4 -テトラヒドロ-7-クロロ-2,4-ジオキソキナゾリン-1-イル酢酸メチルの製造 HPLCによる分析が完全な転化を示すまで、20mLのスルホラン中の1gの4-クロロ -N-（メトキシカルボニルメチル）アントラニル酸メチルおよび1.6gのシアン酸カリウムに50℃で塩化水素を導入する。生成物を、水の添加により沈殿させ、濾過し、水で洗浄しそして乾燥する。0.59g（57％）の1,2,3,4-テトラヒドロ-7-クロロ-2,4-ジオキソキナゾリン-1-イル酢酸メチルが得られる。融点：255〜258℃¹ H-NMR(DMSO-d₆)：3.71(s,-CH₃),4.92(s,N-CH₂),7.33(dd,J=1.5Hz,J=8.5Hz，6-H ),7.60(d,J=1.5Hz,8-H),8.01(d,J=8.5Hz,5-H) 実施例３： N-カルボキシメチレン-4-クロロアントラニル酸からの1,2,3,4-テトラヒドロ-7- クロロ-2,4-ジオキソキナゾリン-1-イル酢酸の製造 20mLのスルホンおよび1.6gのシアン酸カリウムの混合物に25℃で飽和するまで塩化水素を導入する。次いで、1gのN-カルボキシメチレン-4-クロロアントラニル酸を添加し、混合物を50℃に加熱する。3時間後にHPLCによる分析は1,2,3,4- テトラヒドロ-7-クロロ-2,4-ジオキソキナゾリン-1-イル酢酸への完全な転化を示す。融点：278〜282℃¹ H-NMR(DMSO-d₆)：4.71(s,N-CH₂),7.30(dd,J=1.5Hz,J=8.5Hz，6H),7.41(d,J=1.5 Hz,8-H),7.99(d,J=8.5Hz,5-H),11.75(s,N-H) 実施例４： 4-クロロ-N-（エトキシカルボニルメチル）アントラニル酸からの1,2,3,4-テトラヒドロ-7-クロロ-2,4-ジオキソキナゾリン-1-イル酢酸エチルの製造全体で128gのシアン酸カリウムおよび144gの塩化水素を、700gのスルホラン中に15〜20℃で5時間かけて計量添加する。このために、14.4gの塩化水素を最初に導入し、そして12.8gのシアン酸カリウムを次いで添加する：全体量の塩化水素およびシアン酸カリウムが添加されるまで、この操作を10回繰り返す。次いで、 117gの4-クロロ-N-（エトキシカルボニルメチル）アントラニル酸を45〜50℃で2 時間かけて添加する。次いで、この混合物を15分間撹拌する。この懸濁液を濾過し、残留物を水で洗浄してスルホランおよび塩を取り除く。乾燥した後に、121g （95％）の1,2,3,4-テトラヒドロ-7-クロロ-2,4-ジオキソキナゾリン-1-イル酢酸エチルが得られる。実施例５： 7-クロロ-N-（イソプロポキシカルボニルメチル）アントラニル酸からの1,2,3,4 -テトラヒドロ-7-クロロ-2,4-ジオキソキナゾリン-1-イル酢酸イソプロピルの製造 10gのスルホランおよび1.3gのシアン酸カリウムの混合物に20℃で飽和するまで塩化水素を導入する。次いで、1gの7-クロロ-N-（イソプロポキシカルボニルメチル）アントラニル酸を50℃で添加し、次いでこの混合物を30分間撹拌する。この反応混合物を水中に注ぎ、そして濾過し、残留物を水で洗浄して乾燥する。 0.85g（78％）の1,2,3,4-テトラヒドロ-7-クロロ-2,4-ジオキソキナゾリン-1-イル酢酸イソプロピルが得られる。¹ H-NMR(DMSO-d₆)：1.21(d,J=6.3Hz,H₃C-C-CH₃),4.88(s,N-CH₂),4.97(sept,J=6.3 Hz，O-CH),7.33(dd,J=1.7Hz,J=8.4Hz,6-H),7.53(d,J=1.7Hz,8-H),8.00(d,J=8.4H z,5-H),11.83(s,N-H) 実施例６： 7-クロロ-N-（n-ヘキソキシカルボニルメチル）アントラニル酸からの1,2,3,4- テトラヒドロ-7-クロロ-2,4-ジオキソキナゾリン-1-イル酢酸n-ヘキシルの製造実施例５と同様の手順収量：0.95g（88％）¹ H-NMR(DMSO-d₆)：0.84(m,n-ヘキシル),1.22(m,n-ヘキシル),1.55(m,n-ヘキシル ),4.07(m,n-ヘキシル),4.92(s,N-CH₂),7.33(dd,J=1.5Hz,J=8.4Hz,6-H),7.55(d,J =1.5Hz,8-H),8.01(d,J=8.4Hz,5-H),11.84(s,N-H) 実施例７： 7-クロロ-N-（ベンゾキシカルボニルメチル）アントラニル酸からの1,2,3,4-テトラヒドロ-7-クロロ-2,4-ジオキソキナゾリン-1-イル酢酸ベンジルの製造実施例５と同様の手順収量：0.80g（74％）¹ H-NMR(DMSO-d₆)：5.01(s,-CH₂-),5.22(s,-CH₂-),7.36(m,6-H,芳香族-H),7.59(d ,J=1.7Hz,8-H),8.01(d,J=8.4Hz,5-H),11.86(s,N-H) 実施例８： 6-フルオロ-N-（エトキシカルボニルメチル）アントラニル酸からの1,2,3,4-テトラヒドロ-5-フルオロ-2,4-ジオキソキナゾリン-1-イル酢酸エチルの製造実施例５と同様の手順収量：0.60g（54％）¹ H-NMR(DMSO-d₆)：1.21(t,J=7.1Hz,-CH₃),4.16(q,J=7.1Hz,-O-CH₂),4.89(s,N-CH₂ ),7.06(dd,J=8.5Hz,J=11.0Hz,芳香族-H),7.14(d,J=18.6Hz,芳香族-H),7.70(dd, J=5.8Hz,J=8.5Hz,芳香族-H),11.71(s,N-H) 実施例９： 3-クロロ-N-（エトキシカルボニルメチル）アントラニル酸からの1,2,3,4-テトラヒドロ-8-クロロ-2,4-ジオキソキナゾリン-1-イル酢酸エチルの製造実施例５と同様の手順収量：0.70g（64％）¹ H-NMR(DMSO-d₆)：1.21(t,J=7.1Hz,-CH₃),4.19(q,J=7.1Hz,-O-CH₂),5.04(s,N-CH₂ ),7.30(dd,J₁=J₂=7.8Hz,芳香族-H),7.81(dd,J=1.7Hz,J=7.8Hz,芳香族-H),8.04( dd,J=1.7Hz,J=7.8Hz,芳香族-H),11.97(s,N-H) 実施例１０： 5-ニトロ-N-（エトキシカルボニルメチル）アントラニル酸からの1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ニトロ-2,4-ジオキソキナゾリン-1-イル酢酸エチルの製造実施例５と同様の手順¹ H-NMR(DMSO-d₆)：1.22(t,J=1.22Hz,-CH₃),4.18(q,J=7.1Hz,O-CH₂),4.98(s,N-CH₂ ),12.19(s,N-H) 比較例１： 20mLのスルホラン中の1gの4-クロロ-N-（エトキシカルボニルメチル）アントラニル酸および1.6gのシアン酸カリウムに50℃で、1mLの濃硫酸を滴下して加える。5時間後、HPLCによる分析は転化を示さない。比較例２： 20mLのスルホラン中の1gの4-クロロ-N-（エトキシカルボニルメチル）アントラニル酸および1.6gのシアン酸カリウムに2.4gの酢酸を添加し、そしてこの混合物を50℃で撹拌する。6時間の反応時間後、HPLCによる分析は約5％の転化を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者クラウゼ・シュテファンドイツ連邦共和国、Ｄ−65843 ズルツバッハ、ノイエンハイナー・ヴーク、６ (72)発明者ノイマン−グリム・ドリスドイツ連邦共和国、Ｄ−60388 フランクフルト・アム・マイン、シュパイエルリングヴェーク、21

Claims

【特許請求の範囲】１．下記一般式(I) （式中、 R¹、R²、R³、R⁴は、互いに無関係に、水素、ハロゲン、NO₂、(C₁-C₆)アルコキシ、(C₁-C₆)アルキルまたはハロゲン置換(C₁-C₆)アルキルであり、そして R⁵は、水素、(C₁-C₆)アルキルまたはフェニルであり、その際アルキルまたはフェニル基はハロゲン原子によって置換されていてもよい）で表される1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソキナゾリン-1-イル酢酸誘導体の製造方法において、下記一般式(II) （式中、 R¹〜R⁵は、上記と同じ意味であり、そしてR⁶は、水素、(C₁-C₆)アルキルまたはフェニルであり、その際アルキルまたはフェニル基はハロゲン原子によって置換されていてもよい）で表されるアントラニル酸誘導体を、不活性溶媒の存在下にシアン酸金属および塩化水素と反応させることからなる上記方法。２．R¹、R²、R³およびR⁴が、互いに無関係に、水素、フッ素、塩素、(C₁-C₄)アルコキシ、(C₁-C₄)アルキル、または塩素置換またはフッ素置換(C₁-C₄)アルキルであり、そして R⁵およびR⁶が、水素、(C₁-C₄)アルキルまたはフェニルである請求項１に記載の方法。３．R¹、R²、R³およびR⁴が、互いに無関係に、水素、フッ素、塩素、メチルまたはエチルであり、そして R⁵およびR⁶が、水素、メチルまたはエチルである請求項１に記載の方法。４．R¹、R²、R³およびR⁴のうちの２つ、好ましくは３つが水素である請求項１〜３のいずれかに記載の方法。５．式(I)の化合物が、1,2,3,4-テトラヒドロ-7-クロロ-2,4-ジオキソキナゾリン-1-イル酢酸エチル、1,2,3,4-テトラヒドロ-7-クロロ-2,4-ジオキソキナゾリン-1-イル酢酸メチルまたは1,2,3,4-テトラヒドロ-7-クロロ-2,4-ジオキソキナゾリン-1-イル酢酸である請求項１に記載の方法。６．極性非プロトン性溶媒、好ましくはスルホラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、ジフェニルスルホンまたはテトラメチル尿素、特に好ましくはスルホランが、不活性溶媒として使用される請求項１〜５のいずれかに記載の方法。７．シアン酸アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、好ましくはシアン酸ナトリウムまたはシアン酸カリウムが、シアン酸金属として使用される請求項１〜６のいずれかに記載の方法。８．溶媒中のアントラニル酸の濃度が1〜50重量％、好ましくは1.5〜20重量％、特に好ましくは3〜10重量％である請求項１〜７のいずれかに記載の方法。９．シアン酸金属が、アントラニル酸誘導体を基準として、0.8〜20モル当量、好ましくは2〜5モル当量の量で添加される請求項１〜８のいずれかに記載の方法。１０．塩化水素が、気体状でまたは非水性溶液として添加される請求項１〜９のいずれかに記載の方法。１１．アントラニル酸誘導体およびシアン酸金属が最初に溶媒に導入され、そして塩化水素が計量添加される請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。１２．アントラニル酸誘導体および塩化水素が最初に導入され、そしてシアン酸金属が計量添加される請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。１３．塩化水素およびシアン酸金属が最初に導入され、そしてアントラニル酸誘導体が計量添加される請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。１４．反応温度が0〜100℃、好ましくは20〜75℃である請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。１５．反応時間が15分から24時間、好ましくは1〜15時間、特に好ましくは2〜10 時間である請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。