PT847392E - Processo para a preparacao de derivados de quinazolina - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de quinazolina Download PDF

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Theodor Papenfuhs
Ralf Pfirmann
Stefan Krause
Doris Neumann-Grimm
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Clariant Gmbh
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
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Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE QUINAZOLINA" O presente invento diz respeito a um novo processo para a preparação de derivados do ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxoquinazolin-1 -ilacético. O ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxoquinazolin-l-ilacético e os seus derivados são importantes intermediários para a preparação de inibidores da aldose-reductase (EP 218 999).
Em J. Am. Chem. Soc. (1933), pp. 2113-2116 é descrita a reacção de ácido N-etilantranílico com cianato de sódio e ácido acético e a subsequente adição de hidróxido de sódio e l,2,3,4-tetra-hidro-l-etil-2,4-dioxoquinazolina. Contudo, este processo tem a desvantagem de a sua produção volumétrica ser reduzida em virtude da diluição da solução de reacção e do muito grande excesso de hidróxido de sódio.
Em Monatsh. Chem. (1987), pp. 71-79 é descrita a reacção de éster metílico do ácido N-(metoxicarbonilmetil)antranílico com cianato de potássio em ácido acético glacial, da qual resulta o éster metílico do ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxoquinazolin-l-ilacético. Embora sejam introduzidos 10 equivalentes de cianato, o rendimento é de apenas 19%.
Existia por conseguinte a necessidade de um processo eficiente de -2- conversão de ácidos antranílicos em derivados do ácido l,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxoquinazolin-1 -ilacético. , Este objectivo é alcançado por um processo para a preparação de derivados do ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxoquinazolin-l-ilacético da fórmula (I)
em que R1, R2, R3, R4 significam, independentemente uns dos outros, hidrogénio, halogéneo, N02, (Ci-C6)-alcoxi, (Ci-C6)-alquilo, (Ci-C6)-alquilo substituído com halogéneo e R5 significa hidrogénio, (CrC6)-alquilo, fenilo, em que os radicais alquilo ou fenilo também podem estar substituídos com átomos de halogéneo, caracterizado por se fazer reagir um derivado do ácido antranílico da fórmula (II),
em que -3- R1 a R5 têm os significados acima indicados e R6 significa hidrogénio, (CrC6)alquilo ou fenilo, podendo os radicais alquilo ou fenilo estar também substituídos com átomos de halogéneo, com um cianato metálico e com cloreto de hidrogénio na presença de um solvente inerte.
Importante é o processo para a reacção de compostos da fórmula (II) em que R1, R2, R3, R4 significam hidrogénio, flúor, cloro, (CrC4)-alcoxi, (CrC4)-alquilo, (Ci-C4)-alquilo substituído com cloro ou flúor e R5, R6 significam hidrogénio, (Ci-C4)-alquilo ou fenilo.
Neste caso, são importantes as reacções de compostos representados pela fórmula (II) em que R1, R2, R3, R4 significam hidrogénio, flúor, cloro, metilo ou etilo e R5, R6 significam hidrogénio, metilo ou etilo.
Particularmente importante é o processo para a preparação de compostos da fórmula (I) em que dois, e de preferência três, dos radicais R1, R2, R3, R4 significam hidrogénio.
De particular interesse é o processo para a preparação do ácido -4- l,2,3,4-tetra-hidro-7-cloro-2,4-dioxoquinazolin-l-ilacético e dos seus ésteres metílico e etílico.
Em muitos casos revelou-se vantajosa, para efeito da reacção, a prévia introdução do derivado do ácido antranílico da fórmula (II) num solvente. O ácido antranílico pode encontrar-se sob a forma dissolvida ou suspensa.
Como solventes podem ser utilizados solventes apróticos ou solventes orgânicos próticos ou ainda misturas destes solventes. É vantajosa a utilização de solventes apróticos polares inertes sob as condições de reacção, por exemplo sulfolano, dimetilsulfóxido, dimetilsulfona. difenilsulfona, tetra-metilureia ou misturas destes. A concentração do ácido antranílico no solvente está compreendida entre 1 e 50%, vantajosamente entre 1,5 e 20%, de preferência entre 3 e 10%.
Como cianatos metálicos podem ser utilizados cianatos de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, ou misturas destes. Vantajosa é a utilização de cianato de sódio ou cianato de potássio ou misturas destes.
Revelou-se vantajoso os cianatos metálicos serem adicionados em quantidades, referidas ao derivado de ácido antranílico, compreendidas entre 0,8 e 20 equivalentes molares, em particular entre 2 e 5 equivalentes molares. Os cianatos metálicos podem ser introduzidos no recipiente de reacção juntamente com o ácido antranílico ou ser posteriormente adicionados em contínuo ou em porções. O cloreto de hidrogénio pode ser adicionado sob a forma gasosa ou de -5- solução não aquosa, numa só porção, em várias porções ou de um modo contínuo, sendo vantajosa a contínua introdução de cloreto de hidrogénio até ao fim da reacção. Os co-reagentes cianato metálico, cloreto de hidrogénio e ácido antranílico podem ser adicionados à reacção por qualquer ordem, sendo vantajoso que sejam introduzidos primeiro o ácido antranílico e o cianato metálico e o cloreto de hidrogénio seja subsequentemente adicionado em porções ou que sejam introduzidos primeiro o cloreto de hidrogénio e o ácido antranílico e o cianato metálico seja subsequentemente adicionado em porções ou que sejam introduzidos primeiro o cianato metálico e o cloreto de hidrogénio e o ácido antranílico seja subsequentemente adicionado em porções. A temperatura de reacção está compreendida entre o ponto de solidificação do solvente e 150°C, vantajosamente entre 0 e 100°C e com especial vantagem entre 20 e 75°C.
Os tempos de reacção estão compreendidos entre 15 min. e 24 h, vantajosamenter entre 1 e 15 h e com especial vantagem entre 2 e 10 h. A reacção pode ser realizada sob pressões inferiores ou superiores à normal ou sob pressão normal, sendo vantajosa a sua realização sob pressão normal. O facto de o desenrolar da reacção ser particularmente surpreendente é documentado pelo exemplo de comparação que mostra que a reacção de modo algum pode ser catalisada por um qualquer ácido, sendo antes determinante que o ácido escolhido seja HC1. A síntese dos ácidos antranílicos da fórmula geral (II) encontra-se descrita no pedido de patente alemã n° 195 32 054.9 e em DRP 11911. -6-
Os Exemplos que se seguem ilustram o presente invento sem de modo algum restringirem o seu âmbito.
Exemplo 1:
Preparação do éster etílico do ácido l,2,3,4-tetra-hidro-7-cloro-2,4-dioxoquinazolin-l-ilacético a partir de ácido 4-cloro-N-(etoxicarbonilmetil)antranílico
Numa mistura a 50°C composta por 1 g de ácido 4-cloro-N-(etoxicarbonilmetil)antranílico e 1,6 g de cianato de potássio em 20 ml de sulfolano foi introduzido cloreto de hidrogénio até que a HPLC indicasse estar completa a reacção. O produto foi precipitado por adição de água, removido por filtração, lavado com água e secado Obteve-se 0,95 g (87%) do éster etílico do ácido l,2,3,4-tetra-hidro-7-cloro-2,4-dioxoquinazolin-l-ilacético.
P.f.: 242-243°C *H-RMN (DMF): 1,25 (t, J=7,0 Hz, -CH3), 4,21 (q, J = 7,0 Hz, 0-CH2-), 5,00 (s, N-CH2), 7,38 (dd, J = 1,8 Hz, J = 8,2 Hz, 6 H), 7,70 (d, J = 1,8 Hz, 8 H), 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 5 Η), 11,86 (s, N-H).
Exemplo 2:
Preparação do éster metílico do ácido l,2,3,4-tetra-hidro-7-cloro-2,4-dioxoquinazolin-l-ilacético a partir de éster metílico de ácido 4-cloro-N-(metoxicarbonilmetil)antranílico
Numa mistura a 50°C composta por 1 g de éster metílico de ácido 4-cloro-N-(metoxicarbonilmetil)antranílico e 1,6 g de cianato de potássio em 20 ml de sulfolano foi introduzido cloreto de hidrogénio até que a HPLC indicasse -7- estar completa a reacção. O produto foi precipitado por adição de água, removido por filtração, lavado com água e secado Obteve-se 0,59 g (57%) do éster metílico do ácido l,2,3,4-tetra-hidro-7-cloro-2,4-dioxoquinazolin-l-ilacético.
P.f.: 255-258°C 'H-RMN (DMSO-d6): 3,71 (s, -CH3), 4,92 (s, N-CH2), 7,33 (dd, J = 1,5 Hz, J = 8,5 Hz, 6 H), 7,60 (d, J = 1,5 Hz, 8 H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 5 H).
Exemplo 3:
Preparação do ácido l,2,3,4-tetra-hidro-7-cloro-2,4-dioxoquinazolin-l-ilacético a partir de ácido N-carboximetileno-4-antranílico
Numa mistura a 25°C composta por 20 ml de sulfona e 1,6 g de cianato de potássio foi introduzido cloreto de hidrogénio até à saturação. Em seguida foi adicionado 1 g de ácido N-carboximetileno-4-cloroantranílico e a mistura resultante foi aquecida até 50°C. Passadas 3 horas, a HPLC indicou estar completa a conversão em ácido l,2,3,4-tetra-hidro-7-cloro-2,4-dioxoquinazolin-1-ilacético.
P.f.: 278-282°C 'H-RMN (DMSO-d6): 4,71 (s, N-CH2), 7,30 (dd, J = 1,5 Hz, J = 8,5 Hz, 6 H), 7,41 (d, J = 1,5 Hz, 8 H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 5 Η) 11,75 (s, N-H).
Exemplo 4:
Preparação do éster etílico do ácido l,2,3,4-tetra-hidro-7-cloro-2,4-dioxoquinazolin-l-ilacético a partir de ácido 4-cloro-N-(etoxicarbonilmetil)antranílico A 700 g de sulfolano são adicionados, a uma temperatura -8- compreendida entre 15 e 20°C, no decurso de 5 horas, um total de 128 g de cianato de potássio e 144 g de cloreto de hidrogénio. Para tal, começa por introduzir-se 14,4 g de cloreto de hidrogénio e, em seguida, 12,8 g de cianato de potássio. Este passo é repetido 10 vezes até ser adicionada a totalidade de cloreto de hidrogénio e cianato de potássio. Por fim, são adicionados, a uma temperatura compreendida entre 45 e 50°C, no decurso de 2 h, 117 g de ácido 4-cloro-N-(etoxicarbonilmetil)antranílico, sendo a mistura mantida sob agitação durante 15 min. A suspensão resultante é removida por filtração e lavada com água a fim de eliminar o sulfolano e os sais. Após secagem são obtidos 121 g (95%) de éster etílico do ácido l,2,3,4-tetra-hidro-7-cloro-2,4-dioxoquinazolin-l-ilacético.
Exemplo 5:
Preparação do éster isopropílico do ácido l,2,3,4-tetra-hidro-7-cloro-2,4-dioxoquinazolin-l-ilacético a partir de ácido 7-cloro-N-(isopropoxicarbonilmetil)antranílico
Numa mistura a 50°C composta por 10 g de sulfolano e 1,3 g de cianato de potássio foi introduzido cloreto de hidrogénio até à saturação. Em seguida, a 50°C, foi adicionado 1 g de ácido 7-cloro-N-(isopropoxicarbonilmetil)-antranílico, sendo a mistura resultante mantida sob agitação durante 30 minutos. A mistura de reacção é vertida sobre água, removida por filtração, lavada com água e secada. São obtidos 0,85 g (78%) de éster isopropílico do ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-7-cloro-2,4-dioxoquinazolin-1 -ilacético. Ή-RMN (DMSO-dó): 1,21 (d, J = 6,3 HZ, H3C-C-CH3), 4,88 (s, N-CH2), 4,97 (sept., J = 6,3 HZ, O-CH), 7,33 (dd, J = 1,7 Hz, J = 8,4 Hz, 6 H), 7,53 (d, J = 1,7 Hz, 8 H), 8,00 (d, J - 8,4 Hz, 5 Η), 11,83 (s, N-H). -9-
Exemplo 6:
Preparação do éster n-hexílico do ácido l,2,3,4-tetra-hidro-7-cloro-2,4-dioxoquinazolin-l-ilacético a partir de ácido 7-cloro-N-(n-hexoxicarbonilmetil)antranílico
Procede-se tal como no Exemplo 5. Rendimento: 0,95 g (88%). 'H-RMN (DMSO-dô): 0,84 (m, n-hexilo), 1,22 (m, n-hexilo), 1,55 (m, n-hexilo), 4,07 (m, n-hexilo), 4,92 (s, N-CH2), 7,33 (dd, J = 1,5 Hz, J = 8,4 Hz, 6 H), 7,55 (d, J = 1,5 Hz, 8 H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 5 H), 11,84 (s, N-H).
Exemplo 7:
Preparação do éster benzílico do ácido l,2,3,4-tetra-hidro-7-cloro-2,4-dioxoquinazolin-l-ilacético a partir de ácido 7-cloro-N-(benzoxicarbonilmetil)antranílico
Procede-se tal como no Exemplo 5. Rendimento: 0,80 g (74%). ^-RMN (DMSO-de): 5,01 (s, -CH2-), 5,22 (s, -CH2-), 7,36 (m, 6 Η, H aromát.), 7,59 (d, J = 1,7 Hz, 8 H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 5 Η), 11,86 (s, N-H).
Exemplo 8:
Preparação do éster etílico do ácido l,2,3,4-tetra-hidro-5-fluoro-2,4-dioxoquinazolin-l-ilacético a partir de ácido 6-fluoro-N-(etoxicarbonilmetil)antranílico
Procede-se tal como no Exemplo 5. Rendimento: 0,60 g (54%). 'H-RMN (DMSO-dé): 1,21 (t, J = 7,1 Hz, -CH3), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, -0-CH2), - 10- 4,89 (s, N-CH2), 7,06 (dd, J = 8,5 Hz, J = 11,0 Hz, H aromát.), 7,14 (d, J = 18,6 Hz, H aromát.), 7,70 (dd, J = 5,8 Hz, J = 8,5 Hz, H aromát.), 11,71 (s, N-H).
Exemplo 9:
Preparação do éster etílico do ácido l,2,3,4-tetra-hidro-8-cloro-2,4-dioxoquinazolin-l-ilacético a partir de ácido 3-cloro-N-(etoxicarbonilmetil)antranílico
Procede-se tal como no Exemplo 5. Rendimento: 0,70 g (64%). 'H-RMN (DMSO-d6): 1,21 (t, J = 7,1 Hz, -CH3), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, -0-CH2), 5,04 (s, N-CH2), 7,30 (dd, J, = J2 = 7,8 Hz, H aromát.), 7,81 (dd, J = 1,7 Hz, J = 7,8 Hz, H aromát.), 8,04 (dd, J = 1,7 Hz, J = 7,8 Hz, H aromát.), 11,97 (s, N-H).
Exemplo 10:
Preparação do éster etílico do ácido l,2,3,4-tetra-hidro-6 nitro-2,4-dioxoquinazolin-l-ilacético a partir de ácido 5-nitro-N-(etoxicarbonilmetil)antranílico
Procede-se tal como no Exemplo 5. ^-RMN (DMSO-dé): 1,22 (t, J = 1,22 Hz, -CH3), 4,18 (q, J = 7,1 Hz, 0-CH2), 4,98 (s, N-CH2), 12,19 (s, N-H).
Exemplo de comparação 1 A uma mistura composta por 1 g de ácido 4-cloro-N-(etoxicarbonil-metil)antranílico e 1,6 g de cianato de potássio em 20 ml de sulfolano é - 11 - adicionado gota a gota, a 50°C, 1 ml de ácido sulfurico concentrado. A análise por HPLC passadas 5 h não indicou qualquer reacção.
Exemplo de comparação 2
Faz-se reagir 1 g de ácido 4-cloro-N-(etoxicarbonilmetil)antranílico e 1,6 g de cianato de potássio em 20 ml de sulfolano com 2,4 g de ácido acético, sendo a mistura de reacção mantida sob agitação a 50°C. Após um tempo de reacção de 6 h, a análise por HPLC indicou a existência de 5% de produto da reacção.
Lisboa, 17 de Fevereiro de 2000
Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (15)

  1. - 1 -
    REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de derivados do ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-2,4-dioxoquinazolin-l-ilacético da fórmula (I)
    em que R1, R2, R3, R4 significam, independentemente uns dos outros, hidrogénio, halogéneo, NO2, (Ci-C6)-alcoxi, (Ci-C6)-alquilo, (Ci-C6)-alquilo substituído com halogéneo e R5 significa hidrogénio, (Ci-C6)-alquilo, fenilo, em que os radicais alquilo ou fenilo também podem estar substituídos com átomos de halogéneo, caracterizado por se fazer reagir um derivado do ácido antranílico da fórmula (II),
    em que -2- R1 a R5 têm os significados acima indicados e R6 significa hidrogénio, (Ci-C6)alquilo ou fenilo, podendo os radicais alquilo ou fenilo estar também substituídos com átomos de halogéneo, com um cianato metálico e com cloreto de hidrogénio na presença de um solvente inerte.
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1, R2, R3, R4 significarem, independentemente uns dos outros, hidrogénio, flúor, cloro, (CpC^-alcoxi, (Ci-C4)-alquilo, (Ci-C4)-alquilo substituído com cloro ou flúor e R5, R6 significarem hidrogénio, (Ci-C4)-alquilo ou fenilo.
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1, R2, R3, R4 significarem, independentemente uns dos outros, hidrogénio, flúor, cloro, metilo ou etilo e R5, R6 significarem hidrogénio, metilo ou etilo.
  4. 4. Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por dois, e em particular três, dos radicais R1, R2, R3, R4 significarem hidrogénio.
  5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por -3- a fórmula (I) representar o éster etílico do ácido l,2,3,4-tetra-hidro-7-cloro-2,4-dioxoquinazolin-l-ilacético ou o éster metílico do ácido l,2,3,4-tetra-hidro-7-cloro-2,4-dioxoquinazolin-l-ilacético ou o ácido l,2,3,4-tetra-hidro-7-cloro-2,4-dioxoquinazolin-1-ilacético.
  6. 6. Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por ser utilizado como solvente inerte um solvente aprótico polar, em particular sulfolano, dimetilsulfóxido, dimetilsulfona, difenilsulfona ou tetrametilureia, de preferência sulfolano.
  7. 7. Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser utilizado como cianato metálico um cianato de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, em particular cianato de sódio ou cianato de potássio.
  8. 8. Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por a concentração do ácido antranílico no solvente estar compreendida entre 1 e 50%, em peso, em particular entre 1,5 e 20%, em peso, e de preferência entre 3 e 10%, em peso.
  9. 9. Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por os cianatos metálicos serem adicionados em quantidades, referidas ao derivado de ácido antranílico, compreendidas entre 0,8 e 20 equivalentes molares, em particular entre 2 e 5 equivalentes molares.
  10. 10. Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por o cloreto de hidrogénio ser adicionado sob a forma gasosa ou de solução não aquosa. -4-
  11. 11. Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por serem introduzidos primeiro o derivado de ácido antranílico e o cianato metálico e por o cloreto de hidrogénio ser subsequentemente adicionado em porções.
  12. 12. Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por serem introduzidos primeiro o derivado de ácido antranílico e o cloreto de hidrogénio e por o cianato metálico ser subsequentemente adicionado em porções.
  13. 13. Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por serem introduzidos primeiro o cloreto de hidrogénio e o cianato metálico e por o derivado de ácido antranílico ser subsequentemente adicionado em porções.
  14. 14. Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por a temperatura de reacção estar compreendida entre 0 e 100°C, em particular entre 20 e 75°C.
  15. 15. Processo de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por o, tempo de reacção estar compreendido entre 15 min. e 24 h, em particular entre 1 e 15 h, de preferência entre 2 e 10 h. Lisboa, 17 de Fevereiro de 2000
    JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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