PT1188752E

PT1188752E - Processo para a produção de derivado de alquilamina substituída

Info

Publication number: PT1188752E
Application number: PT01917777T
Authority: PT
Inventors: Chikara Hijikata
Original assignee: Ihara Chemical Ind Co
Priority date: 2000-04-03
Filing date: 2001-04-02
Publication date: 2007-01-31
Also published as: BR0105801A; DE60124831T2; KR20020027334A; DK1188752T3; BRPI0105801B8; US20030028032A1; US6608207B2; WO2001074794A1; ES2275666T3; KR100757641B1; RU2266288C2; AU782818C; CN1366522A; AU4470101A; MXPA01012399A; CN1235891C; ATE346845T1; CZ301059B6; EP1188752A1; IL146759A0

Description

DESCRIÇÃO

"PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE DERIVADO DE ALQUILAMINA SUBSTITUÍDA"

Campo Técnico A presente invenção refere-se a um processo para a produção de um derivado de alquilamina substituída útil como intermediário para um quimico medicinal ou agrícola. A presente invenção refere-se, de um modo mais particular, a um processo para a produção de um derivado de alquilamina substituída ou de um seu sal de adição ácida a partir de um derivado de 2-aminotiofenol com um rendimento industrial satisfatório. Técnica Antecedente

Os derivados de 1-(2-benzotiazolil)alquilamina tem sido conhecidos como derivados de alquilaminas substituídas tendo, cada um, um anel heterocí clico condensado. Como método para a sua síntese, é conhecida uma reacção de condensação entre um derivado de 2-aminotiofenol e um N-carboxianidrido de aminoácido (ver documento JP-A-8-325235). Este método, no entanto, tem tido um problema no qual compostos específicos, tais como (RS)-1-(6-fluoro-2-benzotiazolil)etilamina e semelhantes, são impossíveis de produzir com um rendimento satisfatório. 0 método teve ainda outros problemas visto que o derivado de 2-aminotiofenol utilizado como matéria-prima tem um forte odor a sulfureto de hidrogénio e é instável ao ar; de um modo 1 particular, um derivado de 2-aminotiofenol substituído com flúor tem um odor muito forte, é instável de tal modo que o derivado forma facilmente um dissulfureto mesmo quando privado de ar e é difícil de manipular industrialmente/ e, no entanto, a utilização de tal composto é inevitável. 0 derivado de 2-aminotiofenol utilizado como matéria-prima na reacção acima descrita pode ser facilmente produzido de um modo vulqar com um rendimento elevado através da hidrólise de um derivado de benzotiazole substituído com um hidróxido de um metal alcalino, tal como hidróxido de potássio ou semelhantes; neste caso, contudo, o produto é obtido na forma de um sal de metal alcalino e demonstra carácter básico. No entanto, o N-carboxianidrido de aminoácido, também utilizado como matéria-prima na reacção acima descrita, decompõe-se facilmente na presença de uma base para se tornar um oliqómero. Deste modo, o sal de metal alcalino do derivado de 2-aminotiofenol sintetizado no método acima descrito necessita ser neutralizado ou acidificado. No entanto, quando se adiciona ácido clorídrico ou semelhantes ao sal de metal alcalino do derivado de 2-aminotiofenol para converter o sal num derivado livre de 2-aminotiofenol, forma-se um dissulfureto, tornando muito baixo o rendimento do produto pretendido.

Para uma melhor resolução do problema acima descrito, descobriu-se que o derivado de 1-(2-benzotiazolil)alquilamina pode ser obtido com um rendimento elevado convertendo o derivado de 2-aminotiofenol num seu sal metálico (e. g. um sal de zinco) , estável ao ar e sem odor, fazendo reagir o sal metálico com um N-carboxianidrido de aminoácido e conduzindo a ciclização (ver Publicação do Pedido Internacional WO 99/16759). Neste método, no entanto, existe um problema no qual o sal metálico (e. g. um 2 sal de zinco) gerado como um subproduto é misturado numa água residual sendo que a eliminação da água residual acarreta um problema ainda maior; são necessárias filtração e secagem para recuperar o sal metálico do derivado de 2-aminotiofenol; o método é, deste modo, complicado e difícil de aplicar industrialmente. 0 Documento EP 1026163 divulga um processo para a produção de uma alquilamina substituída ou de seu um sal resultante cujo processo compreende a reacção de um sal metálico de um derivado de 2-aminotiofenol (no qual o metal é um átomo metálico divalente) com um N-carboxianidrido de aminoácido e sujeitando subsequentemente o produto de reacção a ciclização sob condições ácidas. O sal do composto de partida é adicionado a um solvente polar aprótico. O Documento JP-8325235 divulga um processo para proporcionar um derivado de alquilamina substituída cujo processo envolve a adição de um tiolato metálico a um solvente acídico e a adição de um aminoácido de cadeia aberta de modo a ciclizar o benzotiazole. A presente invenção tem como objectivo proporcionar um processo para a produção de um derivado de 1-(2-benzotiazolil)alquilamina, i. e. um derivado de alquilamina substituída a partir de um derivado de 2-aminotiofenol de um modo fácil e com um rendimento industrial satisfatório sem originar poluição ambiental e semelhantes. 3

Divulgação da Invenção

Os presentes requerentes realizaram um estudo no sentido de resolver os problemas da técnica anterior. Como resultado, os presentes requerentes visaram tornar acidico um derivado de 2-aminotiofenol e descobriram, com sucesso, que um derivado de 2-aminotiofenol pode, inesperadamente, ser tornado acidico, sem formação substancial de um dissulfureto, através de adição de um sal alcalino de um derivado de 2-aminotiofenol num ácido. Os presentes requerentes descobriram ainda que enquanto uma reacção entre um derivado de 2-aminotiofenol formado e um N-carboxianidrido de aminoácido requer a presença de um ácido, esta reacção procede sem necessidade de nova adição de ácido se o sistema de reacção for mantido acidico quando o sal de um derivado de 2-aminotiofenol é adicionado antecipadamente num ácido, e que um produto esperado pode ser obtido com um rendimento elevado; que a reacção é muito amiga do ambiente porque não gera águas residuais contendo metais (e. g. zinco) como subproduto e que na reacção com um N-carboxianidrido de aminoácido não se requer solvente orgânico; e que a reacção pode ser conduzida num único vaso (um reactor) desde a operação de adição de um sal de um derivado de 2-aminotiofenol num ácido até ao final de uma reacção entre um derivado de 2-aminotiofenol e um N-carboxianidrido de aminoácido, sendo muito simples de levar a cabo, etc. As descobertas acima descritas conduziram à conclusão da presente invenção. 0 objectivo acima descrito foi atingido através das invenções seguidamente enumeradas de [1] a [7] . 4 [1] Processo para produção de um derivado de alquilamina substituída representado pela seguinte fórmula geral (3):

(em que X é um átomo de halogéneo, um grupo alquilo, um grupo alcoxilo, um grupo ciano ou um grupo nitro; n é um número inteiro de 1 a 4; Ri e R2 são, cada um e independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo não substituído ou substituído com um grupo fenilo e podem juntos formar um anel de 5 ou 6 membros), cujo processo compreende a adição de um sal de um metal alcalino de um derivado de 2-aminotiofenol representado pela seguinte fórmula geral (1):

(em que X e n têm as mesmas definições acima indicadas) num ácido, para permitir que o sistema tenha um pH igual ou inferior a 6 e converta o sal num derivado livre de 2-aminotiofenol de fórmula geral (1) e fazendo então reagir o derivado de 2-aminotiofenol com um N-carboxianidrido de aminoácido representado pela seguinte fórmula geral (2): 5 (2) ov r2 Τ~Λ

ο (em que Ri e R2 têm, cada um, as mesmas definições acima indicadas).

[2] Processo para produção de um derivado de alquilamina substituída representado pela seguinte fórmula geral (3) de acordo com [1]:

(3) (em que X é um átomo de halogéneo, um grupo alquilo, um grupo alcoxilo, um grupo ciano ou um grupo nitro; n é um número inteiro de 1 a 4; Ri e R2 são, cada um e independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo não substituído ou substituído com um grupo fenilo e podem juntos formar um anel de 5 ou 6 membros), cujo processo compreende a adição de um sal de um metal alcalino de um derivado de 2-aminotiofenol representado pela seguinte fórmula geral (1):

(D 6 (em que X e n têm as mesmas definições acima indicadas) num ácido para permitir que o sistema tenha um pH igual ou inferior a 6 e converta o sal num derivado livre de 2-aminotiofenol de fórmula geral (1) fazendo então reagir, em água ou num solvente misto água-solvente orgânico, o derivado de 2-aminotiofenol com um N-carboxianidrido de aminoácido representado pela seguinte fórmula geral (2): (2) °r~\2 ΟγΝ Ri 0 (em que Ri e R2 têm, cada um, as mesmas definições acima indicadas).

[3] Processo para produção de um derivado de alquilamina substituída de acordo com [1], em que a reacção entre o derivado de 2-aminotiofenol e o N-carboxianidrido de aminoácido é realizada sob uma condição ácida.

[4] Processo para produção de um derivado de alquilamina substituída de acordo com [3], em que a reacção entre o derivado de 2-aminotiofenol e o N-carboxianidrido de aminoácido é realizada a um pH igual ou inferior a 6.

[5] Processo para produção de um derivado de alquilamina substituída de acordo com [1] ou [2], em que X é um átomo de halogéneo. 7 [6] Processo para produção de um derivado de alquilamina substituída de acordo com [1] ou [2], em que X é um átomo de flúor.

[7] Processo para produção de um derivado de alquilamina substituída de acordo com [1] ou [2], em que o sal de um derivado de alquilamina substituída é produzido através da hidrólise de um derivado de benzotiazole representado pela seguinte fórmula geral (4):

(em que X e n têm as mesmas definições acima indicadas) com um hidróxido de um metal alcalino.

Melhor Forma de Realizar a Invenção A presente invenção é abaixo descrita em detalhe.

No presente processo, em primeiro lugar, um sal de um metal alcalino de um derivado de 2-aminotiofenol, representado pela fórmula geral (1), é adicionado a um ácido para converter o sal num derivado livre de 2-aminotiofenol de fórmula geral (1) no ácido. Neste caso, o pH do sistema reaccional é, de um modo preferido, controlado sob valores iguais ou inferiores a 6. De seguida, é adicionada à mistura reaccional obtida um N-carboxianidrido de aminoácido representado pela fórmula geral (2) para dar origem a uma reacção e produzir um derivado de 8 alquilamina substituída pretendido representado pela fórmula geral (3). Neste caso, o sistema reaccional é, de um modo preferido, acídico e, de um modo mais preferido, a reacção deve ser conduzida mantendo o sistema reaccional a um pH igual ou inferior a 6. A conversão do sal de um derivado de 2-aminotiofenol no derivado livre de 2-aminotiofenol num ácido é conduzida de um modo apropriado adicionando num ácido o sal de um metal alcalino de um derivado de 2-aminotiofenol representado pela fórmula geral (1) (o sal pode ser, em alguns casos, uma solução aquosa desse composto). Este procedimento operacional caracteriza o presente processo. No entanto, a adição de um ácido ao sal de um derivado de 2-aminotiofenol (o sal pode ser, em alguns casos, uma solução aquosa desse composto) não é preferida dado o rendimento de um produto pretendido ser extremamente baixo na reacção subsequente com um N-carboxianidrido de aminoácido representado pela fórmula geral (2) (ver Exemplo Comparativo 1 descrito a seguir). 0 sal de metal alcalino de um derivado de 2-aminotiofenol utilizado como matéria-prima no presente processo pode ser qualquer composto representado pela fórmula geral (1). Na fórmula, X é um átomo de hidrogénio; um átomo de halogéneo incluindo cloro, flúor, bromo e iodo; um grupo alquilo Ci-6 de cadeia linear ou ramificada, incluindo o grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo n-pentilo, grupo n-hexilo, etc.; um grupo alcoxilo (um grupo alquilo-o-) no qual a unidade alquilo consiste no grupo alquilo acima mencionado; um grupo ciano; ou um grupo nitro, e sendo n um número inteiro de 1 a 4. 9

Como exemplos do sal de metal alcalino de um derivado de 2-aminotiofenol representado pela fórmula geral (1), em que ο X e o n são como anteriormente, podem ser mencionados sais de metais alcalinos de derivados de 2-aminotiofenol tal como sal de potássio de 2-amino-6-fluoro-tiofenol, sal de sódio de 2-amino-6-cloro-tiofenol, sal de potássio de 2-amino-5-fluoro-tiofenol, sal de sódio de 2-amino-5-fluoro-tiofenol, sal de potássio de 2-amino-5-bromo-tiofenol, sal de potássio de 2-amino-5-cloro-tiofenol, sal de potássio de 2-amino-5-metil-tiofenol, sal de potássio de 2-amino-5-metoxi-tiofenol, sal de potássio de 2-amino-4-fluoro-tiofenol, sal de potássio de 2-amino-4-cloro-tiofenol, sal de potássio de 2-amino-4-ciano-tiofenol, sal de sódio de 2-amino-4-nitro-tiofenol, sal de potássio de 2-amino-4-metil-tiofenol, sal de potássio de 2-amino-4,5-difluoro-tiofenol, sal de potássio de 2-amino-3-fluoro-tiofenol, sal de potássio de 2-amino-3-bromo-tiofenol, sal de potássio de 2-amino-3-cloro-tiofenol, sal 2-amino-3-metil-tiofenol e semelhantes. de potássio de

Como sal de um derivado de 2-aminotiofenol, são geralmente utilizados industrialmente sais de metais alcalinos, tais como sal de sódio, sal de potássio e semelhantes e são utilizados na perspectiva do rendimento do produto pretendido. Não existe restrição particular relativamente ao método para a obtenção de um sal de um derivado de 2-aminotiofenol representado pela fórmula geral (1) . No entanto, um sal de um 10 metal alcalino de um derivado de 2-aminotiofenol pode ser facilmente produzido com um rendimento elevado de acordo com, por exemplo, o método descrito no Documento JP-A-6-145158 através da hidrólise de um derivado de 2-aminobenzotiazole correspondente com um hidróxido de um metal alcalino, tal como hidróxido de potássio ou semelhantes conforme demonstrado na seguinte fórmula reaccional:

(em que M é um metal alcalino, e X e n têm as mesmas definições acima descritas). Quando um hidróxido de um metal alcalino, tal como hidróxido de sódio ou semelhantes, é utilizado em lugar do hidróxido de potássio, pode ser obtido um sal de um metal alcalino de um derivado de 2-aminotiofenol correspondente a esse metal.

No presente processo, o sal de metal alcalino de um derivado de 2-aminotiofenol, representado pela fórmula geral (1), pode ser adicionado num ácido sob a forma de uma solução aquosa obtida por hidrólise de um derivado de 2-aminobenzotiazole correspondente, de acordo com o qual o pH da reacção pode ser, de um modo preferido, tornado igual ou inferior a 6. Deste modo, o presente processo pode proporcionar uma operação industrial simples.

No presente processo, o ácido no qual o sal de metal alcalino de um derivado de 2-aminotiofenol, representado pela fórmula geral (1), é adicionado, pode ser exemplificado por 11 ácidos minerais, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico e semelhantes e ácidos orgânicos, tais como ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico e semelhantes. Estes ácidos são, de um modo preferido, utilizados na forma de solução aquosa.

No presente processo, o sistema reaccional, depois da adição do sal de metal alcalino de um derivado de 2-aminotiofenol, representado pela fórmula geral (1), num ácido, é controlado a um pH, de um modo preferido, igual ou inferior a 6 e, de um modo mais preferido, igual ou inferior a 5. Por conseguinte, mesmo quando a solução aquosa obtida por esta hidrólise de um derivado de 2-aminobenzotiazole é adicionada per se a um ácido, a quantidade utilizada de ácido é determinada visando a quantidade do componente básico (e. g. hidróxido de metal alcalino ou amoníaco, etc.) restante na solução aquosa obtida por hidrólise, a força do ácido utilizado, etc., de acordo com os quais o pH do sistema reaccional é controlado ao nível acima descrito. A temperatura à qual o sal de um derivado de 2-aminotiofenol, representado pela fórmula geral (1), é adicionado ao ácido, pode ser de -20 °C até 60 °C, de um modo preferido de -5 °C até 40 °C.

Num caso específico de utilização de, por exemplo, um sal de potássio de um derivado de 2-aminotiofenol e ácido clorídrico concentrado, o pH do sistema reaccional é controlado a um nível desejado utilizando 1 mole do sal de potássio de um derivado de 2-aminotiofenol e 1 mole ou mais, de um modo preferido 2 mole ou mais de ácido clorídrico. 12

Na reacção subsequente de um derivado livre de 2-aminotiofenol, de fórmula geral (1), com um N-carboxianidrido de aminoácido, representado pela fórmula geral (2), a solução aquosa obtida por adição do sal de um derivado de 2-aminotiofenol, representado pela fórmula geral (1), num ácido pode ser utilizada per se. 0 N-carboxianidrido de aminoácido, representado pela fórmula geral (2), utilizado no presente processo pode ser qualquer composto representado pela fórmula geral (2). A unidade aminoácido do composto representado pela fórmula geral (2) pode ser um composto opticamente activo, uma mistura de quaisquer proporções de diferentes compostos opticamente activos, ou uma modificação racémica. Em relação à estequiometria do derivado de alquilamina substituída obtido pelo presente processo, a configuração e a pureza óptica do aminoácido utilizado como composto de partida na produção do N-carboxianidrido de aminoácido de fórmula geral (2) são mantidas.

Na fórmula geral (2), Ri e R2 são um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo não substituído ou substituído por um grupo fenilo. 0 grupo alquilo pode ser um grupo alquilo Ci_6 de cadeia linear ou ramificada e pode ser especificamente exemplificado por um grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo n-pentilo e grupo n-hexilo. Como grupo alquilo substituído por um grupo fenilo, pode ser mencionado, por exemplo, um grupo benzilo. Ri e R2 podem, em conjunto, formar um grupo trietileno, um grupo tetraetileno ou semelhantes, e podem combinar com o esqueleto do aminoácido para formar um anel. 13

Como N-carboxianidrido de aminoácido, representado pela fórmula geral (2), tendo tais Ri e R2, podem ser mencionados, por glicina-N-carboxianidrido, D-alanina-N-carboxianidrido, DL-valina-N-carboxianidrido, L-valina-N-carboxianidrido, D-fenilalanina-N- exemplo, DL-alanina-N-carboxianidrido, L-alanina-N-carboxianidrido, D-valina-N-carboxianidrido, DL-fenilalanina-N-carboxianidrido, carboxianidrido, L-fenilalanina-N-carboxianidrido, DL-fenilglicina-N-carboxianidrido, D-fenilglicina-N- carboxianidrido, L-fenilglicina-N-carboxianidrido, DL-prolina-N-carboxianidrido, D-prolina-N-carboxianidrido, L-prolina-N- carboxianidrido, DL-alanina-N-metil-N-carboxianidrido, D-a1anina-N-metil-N-carboxianidrido e L-alanina-N-metil-N-carboxianidrido. 0 N-carboxianidrido de aminoácido utilizado pode ser um produto seco ou um produto molhado com, por exemplo, o solvente de reacção (e. g. tetra-hidrofurano) utilizado na sua produção ou o solvente orgânico utilizado na sua recristalização, ou uma solução dissolvida em tetra-hidrofurano, acetonitrilo ou semelhantes. Não existe restrição particular relativamente ao método para a obtenção do N-carboxianidrido de aminoácido representado pela fórmula geral (2). 0 composto pode ser facilmente produzido de acordo com, por exemplo, o método descrito em J. Org. Chem., Vol. 53, p. 836 (1988), por reacção de um derivado aminoácido correspondente com fosgénio.

Na reacção entre o sal de um derivado de 2-aminotiofenol, representado pela fórmula geral (1) , e o N-carboxianidrido de aminoácido, representado pela fórmula geral (2), a quantidade de 14 N-carboxianidrido de aminoácido utilizada é de 0,7 a 3 mole, de um modo preferido de 1,0 a 1,2 mole por mole do sal de um derivado de 2-aminotiofenol, representado pela fórmula geral (D .

Na reacção, pode ser adicionado um ácido de modo a controlar o pH do sistema reaccional num valor igual ou inferior a 6. O ácido utilizado para esse fim pode ser exemplificado por ácidos minerais, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido bromidrico, ácido fosfórico e semelhantes e ácidos orgânicos, tais como ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico e semelhantes. A quantidade de ácido utilizada para esse fim pode ser qualquer quantidade desde que o pH do sistema reaccional possa ser controlado, de um modo preferido, a um valor igual ou inferior a 6 e, de um modo mais preferido, a um valor igual ou inferior a 5.

Na reacção, pode ser utilizada per se uma solução aquosa do sal de um derivado de 2-aminotiofenol como solvente, ou pode ser adicionado um solvente orgânico miscivel com água.

Como solvente orgânico miscivel com água, utilizado na reacção, podem ser mencionados, por exemplo, solventes orgânicos do tipo éter, tais como tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e semelhantes; solventes orgânicos do tipo nitrilo, tal como acetonitrilo e semelhantes; solventes polares apróticos do tipo amida, incluindo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N,N-dietilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, l-metil-2-pirrolidona, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona, 1,1,3,3-tetrametilureia, etc.; solventes polares apróticos contendo enxofre, incluindo sulfolano, 15 dimetilsulfóxido, etc.; e hexametilfosfotriamida. Destes, são preferidos solventes orgânicos do tipo éter, tal como tetra-hidrofurano e semelhantes, e solventes orgânicos do tipo nitrilo, tal como acetonitrilo e semelhantes.

Estes solventes orgânicos podem ser utilizados individualmente ou como mistura de duas ou mais espécies. Quando o ponto de fusão do solvente utilizado é maior do que a temperatura de reacção, é preferida a sua utilização em mistura com, por exemplo, um solvente polar aprótico do tipo amida. A quantidade de solvente orgânico utilizado é de 0 a 20000 mL, de um modo preferido de 0 a 1000 mL por mole do sal de um derivado de 2-aminotiofenol, representado pela fórmula geral (D . A propósito, quando o solvente orgânico miscivel com água é substituído por um solvente orgânico imiscivel com água sem polaridade ou com baixa polaridade como, por exemplo, clorobenzeno, é utilizado um catalisador de transferência de fase e é levada a cabo uma reacção de duas fases, sendo tal reacção desvantajosa para o rendimento; por conseguinte, a significância de adoptar uma reacção deste tipo é substancialmente baixa. A temperatura da reacção é de -50 a 60 °C, de um modo preferido de -30 a 40 °C. O tempo da reacção é, vulgarmente, igual ou inferior a 12 horas. A reacção é conduzida por adição de um N-carboxianidrido de aminoácido a uma solução do sal de um derivado de 2-aminotiofenol, representado pela fórmula geral (1), a uma temperatura predeterminada e à pressão atmosférica, 16 mantendo a mistura sob agitação. Não é, vulgarmente, necessária a aplicação de pressão. A mistura reaccional após a reacção é tratada com uma base conforme necessário, seguida de extracção com um solvente orgânico, através da qual pode ser facilmente isolado um derivado de alquilamina substituída pretendido. Por adição de um ácido (um ácido mineral ou um ácido orgânico), pode ser isolado um sal de um derivado de alquilamina substituída pretendido. 0 ácido mineral utilizado para o efeito pode ser exemplificado por ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico e ácido fosfórico; o ácido orgânico pode ser exemplificado por ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico e ácido trifluorometanossulfónico.

Após a conclusão da reacção, o derivado de alquilamina substituída pretendido está na forma de um sal com um ácido. Por conseguinte, quando o sal (por exemplo, um sal do ácido p-toluenossulfónico de um produto pretendido) é precipitado do sistema reaccional respeitante ao, por exemplo, salting out, o sal pode ser facilmente isolado por filtração ou semelhante. A propósito, também é possível isolar facilmente um derivado de alquilamina substituída pretendido através da adição, à mistura reaccional após a reacção, de uma solução aquosa de um hidróxido de um metal alcalino (e. g. hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio) para libertar o grupo amino do derivado de alquilamina substituída, conduzindo depois a extracção com um solvente orgânico. Quando o derivado de alquilamina substituída pretendido forma um sal com um ácido e está num estado dissolvido, é possível retirar o sal como uma solução aquosa do sal ou como uma solução do sal dissolvido na mistura água-solvente orgânico. 17

Como mencionado anteriormente, no que diz respeito à estequiometria do derivado de alquilamina substituída, a reacção prossegue enquanto forem mantidas a configuração e a pureza óptica do aminoácido utilizado como material de partida na produção de um N-carboxianidrido de aminoácido.

Como derivado de alquilamina substituída, representado pela fórmula geral (3) , produzido pelo presente processo, podem ser mencionados, por exemplo, (6-fluoro-2-benzotiazolil)metilamina, (RS)-1-(2-benzotiazolil)etilamina, (R) -1-(2-benzotiazolil)etilamina, (S) -1- (2-benzotiazolil)etilamina, (RS)-1-(6-fluoro-2-benzotiazolil)etilamina, (R) -1-(6-fluoro-2-benzotiazolil)etilamina, (S) -1- ( 6-fluoro-2-benzotiazolil)etilamina, (R)-1-(4-cloro-2-benzotiazolil)etilamina, (R)-1-(5-cloro-2-benzotiazolil)etilamina, (R)-1-(6-cloro-2-benzotiazolil)etilamina, (R)-1-(6-bromo-2-benzotiazolil)etilamina, (R)-1-(4-metil-2-benzotiazolil)etilamina, (R)-1-(6-metil-2-benzotiazolil)etilamina, (R)-1-(6-metoxi-2-benzotiazolil)etilamina, (R)-1-(5-ciano-2-benzotiazolil)etilamina, (R)-1-(5-nitro-2-benzotiazolil)etilamina, (RS)-1-(6-fluoro-2-benzotiazolil)-2-metilpropilamina, (R) -1-(6-fluoro-2-benzotiazolil)-2-metilpropilamina, (S) -1-(6-fluoro-2-benzotiazolil)-2-metilpropilamina, (RS)-1-(4-metil-2-benzotiazolil)-2-metilpropilamina, (R) -1-(4-metil-2-benzotiazolil)-2-metilpropilamina, (S) -1-(4-metil-2-benzotiazolil)-2-metilpropilamina, (RS)-1- ( 6-fluoro-2-benzotiazolil)benzilamina, 18 (R) -1-(6-fluoro-2-benzotiazolil)benzilamina, (S) -1-(6-fluoro-2-benzotiazolil)benzilamina, (RS)-2-(6-fluoro-2-benzotiazolil)pirrolidina, (R)-2-(6-fluoro-2-benzotiazolil)pirrolidina e (S)-2- (6-fluoro-2-benzotiazolil)pirrolidina. 0 derivado de alquilamina substituída, representado pela fórmula geral (3), obtido através do presente processo, é muito útil como intermediário para a produção de um fungicida para aplicações agrícolas e hortícolas (ver Documento JP-A-8-176115). 0 presente processo está a seguir descrito de modo mais específico por via de Exemplos.

Exemplo 1

Foram colocados 40 mL de água e 30 g (0,296 mole) de ácido clorídrico a 36% num frasco de 300 mL como reactor, e arrefecidos até 3 °C. Foram a isso adicionados, gota a gota, de 2 a 5 °C com agitação, 48,0 g (0,056 mole) de uma solução aquosa de um sal de potássio de 2-amino-5-fluorotiofenol, seguindo-se agitação durante 1 hora. O sistema tinha um pH de 5,23. Foram a isso adicionados 9,7 g (0,051 mole) de ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado e 15 mL de tetra-hidrofurano, seguindo-se agitação durante 30 minutos. Foram a isso adicionados 8,1 g (0,055 mole) de D-alanina-N-carboxianidrido (pureza: 78,3%) a 0 °C. A mistura resultante foi envelhecida, de 15 a 20 °C, durante 18 horas. Os cristais resultantes foram recolhidos por filtração e secos a 60 °C para obter 16,6 g de um p-toluenossulfonato de [2-(6-fluorobenzotiazolil)]etilamina 19 (pureza: 93,5%) (o rendimento foi de 82,8% relativamente ao sal de potássio de 2-amino-5-fluorotiofenol).

Exemplo Comparativo 1

Foram colocados 48,2 g (0,056 mole) de uma solução aquosa de um sal de potássio de 2-amino-5-fluorotiofenol num frasco de 300 mL como reactor, e arrefecidos até 1 °C. Foram a isso adicionados, gota a gota, com agitação, 72,0 g (0,296 mole) de ácido clorídrico a 15%, de 0 a 5 °C, seguindo-se agitação durante 1 hora. 0 sistema tinha um pH de 5,40. Foram a isso adicionados 9,7 g (0,051 mole) de ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado e 15 mL de tetra-hidrofurano, seguindo-se agitação durante 30 minutos. Foram a isso adicionados 8,1 g (0,055 mole) de D-alanina-N-carboxianidrido (pureza: 78,3%) a 0 °C. A mistura resultante foi envelhecida, de 15 a 20 °C, durante 18 horas. Os cristais resultantes foram recolhidos por filtração e secos a 60 °C para obter 12,2 g de um p-toluenossulfonato de [2-(6-fluorobenzotiazolil)]etilamina (pureza: 76,5%) (o rendimento foi de 45,2% relativamente ao sal de potássio de 2-amino-5-fluorotiofenol).

Exemplo 2

Foram colocados 80 mL de água e 60 g (0,592 mole) de ácido clorídrico a 36% num frasco de 500 mL como reactor, e arrefecidos até 2 °C. Foram a isso adicionados, gota a gota, de 0 a 5 °C, com agitação, 96,1 g (0,112 mole) de uma solução aquosa de um sal de potássio de 2-amino-5-fluorotiofenol, seguindo-se agitação durante 1 hora. O sistema tinha um pH de 20 5,02. Foram a isso adicionados 19,4 g (0,102 mole) de ácido ρ-toluenossulfónico mono-hidratado e 25 ml de tetra-hidrofurano, seguindo-se agitação durante 30 minutos. Foram a isso adicionados 16,2 g (0,110 mole) de D-alanina-N-carboxianidrido (pureza: 78,3%) a 0 °C. A mistura resultante foi envelhecida, de 15 a 20 °C, durante 18 horas. Os cristais resultantes foram recolhidos por filtração e secos a 60 °C para obter 33,9 g de um p-toluenossulfonato de [2-(6-fluorobenzotiazolil)]etilamina (pureza: 92,04%) (o rendimento foi de 75,6% relativamente ao sal de potássio de 2-amino-5-fluorotiofenol) .

Exemplo 3

Foram colocados 230,4 g de água e 172,8 g (1,706 mole) de ácido clorídrico a 36% num frasco de 2 litros como reactor, e arrefecidos até 3 °C. Foram a isso adicionados, gota a gota, com agitação, 276,5 g (0,315 mole) de uma solução aquosa de um sal de potássio de 2-amino-5-f luorotiofenol, de 0 a 5 °C, seguindo-se agitação durante 1 hora. Foram, posteriormente, adicionados 15,8 g de hidróxido de potássio a 50%, gota a gota, de modo a ajustar o pH do sistema a 4,95. Foi realizado envelhecimento durante 1 hora. De seguida, foram adicionados 56,4 g (0,296 mole) de ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado, seguindo-se envelhecimento a 3 °C durante 30 minutos. Foi a isso adicionada, gota a gota, de 16 a 19 °C, uma solução previamente preparada de D-alanina-N-carboxianidrido (46,8 g, pureza: 78.3%, 0,318 mole) dissolvida em tetra-hidrofurano (73 mL) . Foi realizado envelhecimento, de 15 a 20 °C, durante 18 horas. Os cristais resultantes foram recolhidos por filtração e secos a 60 °C para obter 96,6 g de um p-toluenossulfonato de [2-(6-fluorobenzotiazolil)]etilamina 21 (pureza: 93,76%) (o rendimento foi de 78,0% relativamente ao sal de potássio de 2-amino-5-fluorotiofenol) .

Exemplo 4

Foram colocados 80 mL de água e 60 g (0,592 mole) de ácido cloridrico a 36% num frasco de 500 mL como reactor, e arrefecidos até 0 a 2 °C. Foram a isso adicionados, gota a gota,

de 0 a 5 °C, com agitação, 96,0 g (0,112 mole) de uma solução aquosa de um sal de potássio de 2-amino-5-fluorotiofenol. A mistura resultante tinha um pH de 0,90. Foram, posteriormente, adicionados 20,0 g (0,105 mole) de ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado. Foi a isso adicionada, gota a gota, de 16 a 20 °C, uma solução de D-alanina-N-carboxianidrido (16,7 g, pureza: 78.3%, 0,318 mole) dissolvida em tetra-hidrofurano (30 mL) (a solução foi previamente preparada de 16 a 20 °C) . Foi realizado envelhecimento, de 15 a 20 °C, durante 4 horas. Os cristais resultantes foram recolhidos por filtração e secos a 60 °C para obter 31,5 g de um p-toluenossulfonato de [2-(6-fluorobenzotiazolil)]etilamina (pureza: 98,95%) (o rendimento foi de 75,5% relativamente ao sal de potássio de 2-amino-5-fluorotiofenol).

Exemplo 5

As reacções foram conduzidas na mesma escala e operação que no Exemplo 4 com a excepção de que o pH do sistema reaccional foi ajustado para 3,69, após adição gota a gota da solução aquosa de um sal de potássio de 2-amino-5-fluorotiofenol, tendo-se obtido 30,6 g de um p-toluenossulfonato de 22 [2-(6-fluorobenzotiazolil)]etilamina (pureza: 98,84%) (o rendimento foi de 73,1% relativamente ao sal de potássio de 2-amino-5-fluorotiofenol) .

Exemplo Comparativo 2

As reacções foram conduzidas na mesma escala e operação que no Exemplo 4 com a excepção de que o pH do sistema reaccional foi ajustado para 7,03, após adição gota a gota da solução aquosa de um sal de potássio de 2-amino-5-fluorotiofenol, e o tempo de envelhecimento foi alterado para 18 horas, tendo-se obtido 27,0 g de um p-toluenossulfonato de (2-(6-fluorobenzotiazolil)]etilamina (pureza: 19,59%) (o rendimento foi de 12,8% relativamente ao sal de potássio de 2-amino-5-fluorotiofenol) .

Exemplo 6

Foram colocados 80 mL de água e 60 g (0,592 mole) de ácido clorídrico a 36% num frasco de 500 mL como reactor, e arrefecidos até 0 °C. Foram a isso adicionados, gota a gota, de 0 a 5 °C, com agitação, 96,0 g (0,112 mole) de uma solução aquosa de um sal de potássio de 2-amino-5-fluorotiofenol, seguindo-se envelhecimento durante 1 hora. O sistema tinha um pH de 1,26. Foi a isso adicionada, gota a gota, de 15 a 20 °C, uma solução de D-alanina-N-carboxianidrido (16,7 g, pureza: 78,3%, 0,318 mole) dissolvida em 30 mL de acetonitrilo (a solução foi previamente preparada de 15 a 20 °C). Foi

realizado envelhecimento, de 15 a 20 °C, durante 3 horas. O sistema resultante foi submetido a uma separação de fases a 23 40 °C, duas vezes, com 50 mL de tolueno. Da fase inferior foi obtida uma solução aquosa (concentração: 8,96%) contendo 221,5 g de hidrocloreto de [2-(6-fluorobenzotiazolil)]etilamina. O rendimento foi de 90,3% relativamente ao sal de potássio de 2-amino-5-fluorotiofenol.

Exemplo 7

Foram colocados 80 mL de água e 60 g (0,592 mole) de ácido clorídrico a 36% num frasco de 500 mL como reactor, e arrefecidos até 0 °C. Foram a isso adicionados, gota a gota, de 0 a 5 °C, com agitação, 96,0 g (0,112 mole) de uma solução

aquosa de um sal de potássio de 2-amino-5-fluorotiofenol, seguindo-se envelhecimento durante 1 hora. O sistema tinha um pH de 1,54. Foi a isso adicionada, gota a gota, de 15 a 20 °C, uma solução de D-alanina-N-carboxianidrido (16,7 g, pureza: 78,3%, 0,318 mole) dissolvida em 30 mL de tetra-hidrofurano (a solução foi previamente preparada de 15 a 20 °C) . Foi realizado envelhecimento a 40 °C durante 2 horas. O sistema resultante foi submetido a uma separação de fases a 40 °C, duas vezes, com 50 mL de tolueno. Da fase inferior foi obtida uma solução aquosa (concentração: 10,42%) contendo 211,2 g de hidrocloreto de [2-( 6-fluorobenzotiazolil)]etilamina . O rendimento foi de 99,9% relativamente ao sal de potássio de 2-amino-5-fluorotiofenol.

Exemplo 8

Foram colocados, num frasco de 2000 mL como reactor, 166,7 g de água, 589, 3 g de uma solução aquosa de hidróxido de 24 potássio a 50% (5,25 mole de KOH) e 168,2 g (1,00 mole) de 6-fluoro-2-aminobenzotiazole. Foram aquecidos, envelhecidos durante 8 horas sob refluxo de 113 a 115 °C e, de seguida, arrefecidos até 40 °C. A mistura resultante foi lavada com 311 g de tolueno e submetida, de seguida, a separação de fases para obter 904, 0 g de uma solução aquosa de um sal de potássio de 2-amino-5-fluorotiofenol (concentração: 20%, rendimento: 99,7%). Esta solução aquosa de um sal de potássio de 2-amino-5-fluorotiofenol pode ser utilizada para a produção de um p-toluenossulfonato de [2-(6-fluorobenzotiazolil)]etilamina ou de uma solução aquosa de hidrocloreto de [2-(6-fluorobenzotiazolil)]etilamina, de acordo com a descrição do Exemplo 1 ao Exemplo 7.

Exemplo 9

Foram colocados 80 mL de água e 60 g (0,592 mole) de ácido clorídrico a 36% num frasco de 300 mL como reactor, e arrefecidos até 3 °C. Foram a isso adicionados, gota a gota, de 2 a 5 °C, com agitação, 96 g (0,112 mole) de uma solução aquosa de um sal de potássio de 2-amino-5-fluorotiofenol, seguindo-se agitação durante 1 hora. O sistema tinha um pH de 5,23. Foram a isso adicionados 20 g (0,105 mole) de ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado e 30 mL de tetra-hidrofurano, seguindo-se agitação durante 30 minutos. Foram a isso adicionados 16,7 g (0,114 mole) de D-alanina-N-carboxianidrido (pureza: 78,3%) a 0 °C. A mistura resultante foi envelhecida, de 15 a 20 °C, durante 18 horas. Os cristais resultantes foram recolhidos por filtração e secos a 60 °C para obter 36,0 g de um p-toluenossulfonato de [2-(6-fluorobenzotiazolil)]etilamina 25 (pureza: 95,2%) (o rendimento foi de 82,8% relativamente ao sal de potássio de 2-amino-5-fluorotiofenol) .

Exemplo 10

Foram colocados 80 mL de água e 60 g (0,592 mole) de ácido clorídrico a 36% num frasco de 500 mL como reactor, e arrefecidos até 2 °C. Foram a isso adicionados, gota a gota, de 0 a 5 °C, com agitação, 96,1 g (0,112 mole) de uma solução aquosa de um sal de potássio de 2-amino-5-fluorotiofenol, seguindo-se agitação durante 1 hora. O sistema tinha um pH de 5,02. Foram a isso adicionados 19,4 g (0,102 mole) de ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado e 25 mL de tetra-hidrofurano, seguindo-se agitação durante 30 minutos. Foram a isso adicionados 16,2 g (0,110 mole) de D-alanina-N-carboxianidrido (pureza: 78,3%) a 0 °C. A mistura resultante foi envelhecida, de 15 a 20 °C, durante 18 horas. Os cristais resultantes foram recolhidos por filtração e secos a 60 °C para obter 30,9 g de um p-toluenossulf onato de [2-(6-fluorobenzotiazolil)]etilamina (pureza: 92%) (o rendimento foi de 75,6% relativamente ao sal de potássio de 2-amino-5-fluorotiofenol) .

Exemplo 11

Foram colocados 80 mL de água e 60 g (0,592 mole) de ácido clorídrico a 36% num frasco de 500 mL como reactor, e arrefecidos até 0 a 2 °C. Foram a isso adicionados, gota a gota, de 0 a 5 °C, com agitação, 96,0 g (0,112 mole) de uma solução

aquosa de um sal de potássio de 2-amino-5-fluorotiofenol. O 26 sistema tinha um pH de 0,90. Foram a isso adicionados 20,0 g (0,105 mole) de ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado. De seguida, foi adicionada, gota a gota e de 16 a 20 °C, uma solução de D-alanina-N-carboxianidrido (16,7 g, pureza: 78.3%, 0,318 mole) em tetra-hidrofurano (30 mL) (a solução foi previamente preparada de 16 a 20 °C) . Foi realizado envelhecimento de 15 a 20 °C, durante 4 horas. Os cristais resultantes foram recolhidos por filtração e secos a 60 °C para obter 31,5 g de um p-toluenossulfonato de [2-( 6-fluorobenzotiazolil)]etilamina (pureza: 98, 95%) (o rendimento foi de 75,5% relativamente ao sal de potássio de 2-amino-5-fluorotiofenol).

Exemplo 12

Foram colocados 80 mL de água e 72 g (0,711 mole) de ácido clorídrico a 36% num frasco de 500 mL como reactor, e arrefecidos até 0 °C. Foram a isso adicionados, gota a gota, de 0 a 5 °C, com agitação, 96,0 g (0,112 mole) de uma solução aquosa de um sal de potássio de 2-amino-5-fluorotiofenol, seguindo-se envelhecimento durante 1 hora. O sistema tinha um pH de 1,26. Foram a isso adicionados, gota a gota, de 15 a 20 °C, uma solução de D-alanina-N-carboxianidrido (16,7 g, pureza: 78,3%, 0,318 mole) dissolvida em 30 mL de acetonitrilo (a solução foi previamente preparada de 15 a 20 °C) . Foi realizado envelhecimento, de 15 a 20 °C, durante 3 horas. O sistema resultante foi submetido a uma separação de fases a 40 °C, duas vezes, com 50 mL de tolueno. Da fase inferior foi obtida uma solução aquosa (concentração: 8,96%) contendo 263,0 g de hidrocloreto de 27 [2-(6-fluorobenzotiazolil)]etilamina. 0 rendimento foi de 90,3 relativamente ao sal de potássio de 2-amino-5-fluorotiofenol.

Exemplo 13

Foram colocados 80 mL de água e 72 g (0,711 mole) de ácido clorídrico a 36% num frasco de 500 mL como reactor, e arrefecidos até 0 °C. Foram a isso adicionados, gota a gota, de 0 a 5 °C, com agitação, 96,0 g (0,112 mole) de uma solução aquosa de um sal de potássio de 2-amino-5-fluorotiofenol, seguindo-se envelhecimento durante 1 hora. O sistema tinha um pH de 1,54. Foram a isso adicionados, gota a gota, de 15 a 20 °C, uma solução de D-alanina-N-carboxianidrido (16,7 g, pureza: 78,3%, 0,318 mole) dissolvida em 30 mL de tetra-hidrofurano (a solução foi previamente preparada de 15 a 20 °C) . Foi realizado envelhecimento a 40 °C durante 2 horas. O sistema resultante foi submetido a uma separação de fases a 40 °C, duas vezes, com 50 mL de tolueno. Da fase inferior foi obtida uma solução aquosa (concentração: 10,42%) contendo 251,1 g de hidrocloreto de [2-(6-fluorobenzotiazolil)]etilamina. O rendimento foi de 99,9% relativamente ao sal de potássio de 2-amino-5-fluorotiofenol.

Aplicabilidade Industrial A presente invenção proporciona um processo para a produção de um derivado de alquilamina substituída ou de um sal de adição ácida, ambos úteis como intermediário para medicina ou agroquímica, a partir de um derivado de 2-aminotiofenol, a um elevado rendimento industrial. No presente processo, até um 28 derivado de 2-aminotiofenol substituído com flúor (tal composto forma facilmente um dissulfureto) pode ser utilizado; uma vez que nenhum sal metálico (e. g. zinco) é misturado na água residual, o impacto negativo da água residual é pequeno; ao não utilizar um sal metálico do derivado de 2-aminotiofenol, a filtração e a secagem não são necessariamente requeridas; deste modo, o presente processo é muito útil como processo para a produção industrial de um derivado de alquilamina substituída, representado pela fórmula geral (3) , ou de um seu sal de adição ácida.

Lisboa, 20 de Dezembro de 2006 29

Claims

REIVINDICAÇÕES Processo para produção de um derivado de alquilamina substituída, representado pela seguinte fórmula geral (3):

(1) (em que X e n tem as mesmas definições acima indicadas) num ácido para permitir que o sistema tenha um pH igual ou inferior a 6 e converta o sal num derivado livre de 2-aminotiofenol de fórmula geral (1) e então reagindo o derivado de 2-aminotiofenol com um N-carboxianidrido de aminoácido, representado pela seguinte fórmula geral (2):
2. Processo para produção de um derivado de alquilamina substituída de acordo com a reivindicação 1, sendo o referido derivado de alquilamina substituída representado através da seguinte fórmula geral (3):

(2) 0 (em que Ri e R2 têm, cada um, as mesmas definições acima indicadas).
3. Processo para produção de um derivado de alquilamina substituida de acordo com a reivindicação 1, em que a reacção entre o derivado de 2-aminotiofenol e o N-carboxianidrido de aminoácido é realizada sob uma condição ácida.

(3) (em que X é um átomo de halogéneo, um grupo alquilo, um grupo alcoxilo, um grupo ciano ou um grupo nitro; n é um número inteiro de 1 a 4; Ri e R2 são, cada um e independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo não substituído ou substituído com um grupo fenilo e podem juntos formar um anel de 5 ou 6 membros), cujo processo compreende a adição de um sal de um metal alcalino de um derivado de 2-aminotiofenol, representado pela seguinte fórmula geral (1): 2 (1)

(em que X e n têm as mesmas definições acima indicadas) num ácido para permitir que o sistema tenha um pH igual ou inferior a 6 e converta o sal num derivado livre de 2-aminotiofenol de fórmula geral (1) e então reagindo, em água ou num solvente misto água-solvente orgânico, o derivado de 2-aminotiofenol com um N-carboxianidrido de aminoácido representado pela seguinte fórmula geral (2) : (2) °t~[2 ΟγΝ Ri 0 (em que Ri e R2 têm, cada um, as mesmas definições acima indicadas).

(3) (em que X é um átomo de halogéneo, um grupo alquilo, um grupo alcoxilo, um grupo ciano ou um grupo nitro; n é um número inteiro de 1 a 4; Ri e R2 são, cada um e independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo não substituído ou substituído com um grupo fenilo e podem juntos formar um anel de 5 ou 6 membros), cujo processo compreende a adição de um sal de um metal alcalino de um derivado de 2-aminotiofenol representado pela seguinte fórmula geral (1):
4. Processo para produção de um derivado de alquilamina substituida de acordo com a reivindicação 3, em que a reacção entre o derivado de 2-aminotiofenol e o 3 N-carboxianidrido de aminoácido é realizada a um pH igual ou inferior a 6.
5. Processo para produção de um derivado de alquilamina substituída de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que X é um átomo de halogéneo.
6. Processo para produção de um derivado de alquilamina substituída de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que X é um átomo de flúor.
7. Processo para produção de um derivado de alquilamina substituída de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que o sal de metal alcalino de um derivado de 2-aminotiofenol é produzido através da hidrólise de um derivado de benzotiazole, representado pela seguinte fórmula geral (4):

(em que X e n têm as mesmas definições acima indicadas) com um hidróxido de um metal alcalino. Lisboa, 20 de Dezembro de 2006 4