BR0105800B1 - processo para produção de ester de ácido ámico. - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA PRODUÇÃO DE ÉSTER DE ÁCIDO ÂMICO"
DESCRIÇÃO
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a um processo aperfeiçoado para produzir um éter de ácido âmico de um aminoácido. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um processo para produzir um éter de ácido âmico útil como um intermediário para produto agroquímico, de um aminoá- cido (uma matéria-prima) facilmente em um custo baixo industrialmente.
Fundamentos da Técnica
Um processo de carboxianidrido de ácido misto tem sido conhe- cido para reação da porção de ácido de um ácido âmico obtido de um ami- noácido (uma matéria-prima), com outra amina (Nobuo Izumiya e outros, "Synthesis Chemistry Series - Peptide Synthesis", pp. 126 a 129, Oct. 30, 1970, Maruzen K.K.).
Neste processo, primeiro o grupo amino de um aminoácido é reagido com um éster de ácido clorocarbônico para sintetizar uma amida; então, a porção de ácido carboxílico da amida é reagida com um éster de ácido clorocarboxílico para formar um carboxianidrido ácido misto; e o car- boxianidrido ácido misto é reagido com uma amina correspondente para sintetizar um produto pretendido.
No processo, entretanto, já que a formação do anidrido ácido é lenta na presença de água, a segunda reação deve ser conduzida em um sistema não-aquoso usando um solvente livre de água; portanto, a amida sintetizada em um solvente aquoso na primeira reação precisa ser desidra- tada; além do mais, a segunda reação precisa ser conduzida em um sistema não-aquoso conforme mencionado acima; conformemente, o processo tem um problema em que ele é complicado para operação industrial.
Além do mais, a etapa de desidratação exigida para a amida sintetizada reduz a produtividade por unidade de tempo, etc. e necessita um tempo maior para aquecimento do sistema de reação, resultando em de- composição de produto pretendido, etc. e conseqüente redução em rendi- mento; portanto, o processo convencional acima tem um problema de custo igualmente.
A presente invenção dirige em fornecer um processo para pro- duzir um éter de ácido âmico útil como um intermediário para produto agro- químico, de um aminoácido (uma matéria-prima) facilmente em um custo baixo industrialmente.
Descrição da Invenção
O alvo acima tem sido alcançado pelas invenções [1] a [9] se- guintes.
[1] Um processo para produzir um éster de ácido âmico repre- sentado pela fórmula geral seguinte (7):
<formula>formula see original document page 3</formula>
(em que A é um grupo alquileno inferior substituído ou insubstituído, um gru- po cicloalquileno substituído ou insubstituído, um grupo arileno substituído ou insubstituído, um grupo cicloalquilalquileno substituído ou insubstituído ou um grupo aralquileno substituído ou insubstituído; Ri é um grupo alquila infe- rior substituído ou insubstituído, um grupo cicloalquila substituído ou insubs- tituído, um grupo arila substituído ou insubstituído, um grupo cicloalquilal- quila substituído ou insubstituído, um grupo aralquila substituído ou insubs- tituído, um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído ou um grupo al- quila heterocíclico substituído ou insubstituído; e R3 é um átomo de hidrogê- nio ou um grupo alquila inferior), qual processo compreende reagindo, na presença de água, um aminoácido representado pela fórmula geral seguinte
<formula>formula see original document page 3</formula> (em que A tem a mesma definição como dado acima) com um éster de ácido carbônico halogenado representado pela fórmula geral seguinte (2):
<formula>formula see original document page 4</formula>
(em que Ri tem a mesma definição como dado acima e X é um átomo de halogênio) para formar um composto de amida representado pela fórmula geral seguinte (3):
<formula>formula see original document page 4</formula>
(em que AeRi têm as mesmas definições como dado acima), então reagin- do o composto de amida com um éster de ácido carbônico halogenado re- presentado pela fórmula geral seguinte (4):
<formula>formula see original document page 4</formula>
(em que R2 é um grupo alquila inferior substituído ou insubstituído, um grupo cicloalquila substituído ou insubstituído, um grupo arila substituído ou in- substituído, um grupo cicloalquilalquila substituído ou insubstituído, um gru- po aralquila substituído ou insubstituído, um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído ou um grupo alquila heterocíclico substituído ou insubstituí- do; e X é um átomo de halogênio) para formar, no sistema, um carboxiani- drido ácido misto representado pela fórmula geral seguinte (5): <formula>formula see original document page 5</formula>
(em que Α, R1 e R2 têm as mesmas definições como dado acima), e reagin- do o carboxianidrido ácido misto com um composto de amina representado pela fórmula geral seguinte (6) ou sal disso:
<formula>formula see original document page 5</formula>
(em que R3 tem a mesma definição como dado acima e Het é um grupo he- terocíclico substituído ou insubstituído).
[2] Um processo para produzir um éster de ácido âmico, des- crito em [1], onde o aminoácido representado pela fórmula (1) é dissolvido em água e reagido com o éster de ácido carbônico halogenado representado pela fórmula geral (2).
[3] Um processo para produzir um éster de ácido âmico, des- crito em [1], onde a reação do composto de amida representada pela fórmula geral (3) com o éster de ácido carbônico halogenado representado pela fór- mula geral (4) é conduzido em um sistema de reação compreendendo água ou uma mistura de água-solvente orgânico.
[4] Um processo para produzir um éster de ácido âmico, des- crito em [1], onde a reação do carboxianidrido de ácido misto representado pela fórmula geral (5) com o composto de amina representado pela fórmula geral (6) ou seu sal é conduzido em um sistema de reação compreendendo água ou mistura de água-solvente orgânico.
[5] Um processo para produzir um éster de ácido âmico, des- crito em [1], onde todas as etapas são conduzidas em um recipiente (um reator). [6] Um processo para produzir um éster de ácido âmico, des- crito em [1], onde o aminoácido representado pela fórmula geral (1), é valina e o éster de ácido clorocarbônico representado pela fórmula (2) é clorocar- bonato de isopropila.
[7] Um processo para produzir um éster de ácido âmico, des- crito em [6], onde todas as etapas são conduzidas em um recipiente (um reator).
[8] Um processo para produzir um éster de ácido âmico, des- crito em [1], onde o aminoácido representado pela fórmula (1) é uma valina opticamente ativa e a amina representada pela fórmula geral (6) é uma 1-(6- fluorobenzotiazol-2-il)etilamina opticamente ativa.
[9] Um processo para produzir um éster de ácido âmico, des- crito em [8], onde todas as etapas são conduzidas em um recipiente (um reator).
Os presentes inventores fizeram um estudo a fim de alcançar o alvo acima. Como um resultado, os presentes inventores surpreendente- mente encontraram que um éster de ácido âmico pode ser produzido em um recipiente (um reator) na presença de água adicionando, a um aminoácido (preparado na forma de uma solução aquosa de seu sal alcalino), um éster de ácido clorocarbônico para formar um composto de amida, conforme ne- cessário neutralizando o alcalino presente em excesso com um ácido, adici- onando a isso um solvente orgânico (por exemplo, tolueno) e uma quantida- de catalítica de uma amina terciária para converter o sistema de reação em um sistema de duas fases, reagindo além disso o composto de amida com um éster de ácido clorocarbônico na presença de água para formar um ani- drido de ácido misto no sistema de reação na presença de água, e reagindo o anidrido de ácido misto com um composto de amina correspondendo ao produto pretendido (quando o composto de amina está na forma de um sal tal como cloridrato, sulfonato ou similares, um álcali é adicionado); e além do mais que quando as matérias-primas usadas [por exemplo, o aminoácido representado pela fórmula geral acima (1) e o composto de amina repre- sentado pela fórmula geral acima (6)] são compostos opticamente ativos, a esse respeito podem ser sintetizados éster de ácido âmico opticamente ativo no qual as impurezas ópticas das matérias-primas usadas são substancial- mente mantidas. As descobertas acima têm levado à conclusão da presente invenção.
Melhor Modo para Realizar a Invenção
O processo da presente invenção é descrito em detalhes abaixo.
Primeiro, descrição é feita nos termos usados nesta especifica- ção.
O termo "substituído ou insubstituído" referido a aqui contido si- gnifica que o grupo seguindo o termo pode ser insubstituído ou substituído com, por exemplo, átomos de halogênio incluindo átomos de flúor, átomos de cloro, átomo de bromo e átomos de iodo (nas partes que se seguem), "átomos de halogênio" têm a mesma definição como de outro modo especifi- cado acima, e isto aplica-se a outros substituintes); grupos alquil inferiores de cadeia linear ou ramificada C1-6 incluindo grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo isopropila, grupo n-butila, grupo isobutila, grupo sec-butila, grupo terc-butila, grupo n-pentila e grupo n-hexila, grupo hidroxila, grupos alcóxi inferiores [grupos (alquila inferiores)-o-] onde a porção alquila é o gru- po alquila inferior acima mencionado, incluindo grupo metóxi, grupo etóxi, grupo n-propóxi, grupo isopropóxi, grupo n-butóxi, grupo isobutóxi, grupo sec-butóxi, grupo terc-butóxi, grupo n-pentilóxi e grupo n-hexilóxi; grupos alcoxicarbonila inferiores [grupos (alquila inferiores)-o-] onde a porção alcóxi é o grupo alcóxi inferior acima mencionado; grupo carbamoíla [NH2-CO-]; e grupos alquilcarbamoíla [grupos (alquila inferiores)-NH-CO-]; onde a porção alquil é o grupo alquila inferior acima mencionado.
O grupo alquileno inferior substituído ou insubstituído refere-se a um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada C1-6 o qual pode ser subs- tituído com, por exemplo, átomos halogênio, grupos alquil inferiores, grupo hidroxila, grupos alcóxi inferiores, grupos alcoxicarbonila inferiores, grupo carbamoíla e grupos alquilcarbamoíla inferiores. A posição de cada substi- tuinte e a posição de cada ligação podem estar em qualquer posição. Como exemplos específicos, a esse respeito pode ser mencionado grupo metileno, grupo etileno, grupo n-propileno, grupo isopropileno, grupo n-butileno, grupo sec-butileno, grupo terc-butileno, grupo n-pentileno, e grupo n-hexileno.
O grupo cicloalquileno substituído ou insubstituído refere-se a grupo cicloalquileno C3-e o qual pode ser substituído com, por exemplo, áto- mos de halogênio, grupos alquil inferiores, grupo hidroxila, grupos alcóxi in- feriores, grupos alcoxicarbonila inferiores, grupo carbamoíla e grupos al- quilcarbamoíla inferiores. A posição de cada substituinte e a posição de qualquer ligação podem estar em qualquer posição. Como exemplos especí- ficos, a esse respeito pode ser mencionado grupo ciclopropileno, grupo ci- clopentileno e grupo ciclohexileno.
O grupo arileno substituído ou insubstituído refere-se a um grupo arileno (por exemplo, fenileno, naftileno ou antranileno) o qual pode ser substituído com, por exemplo, átomos de halogênio, grupos alquil inferiores, grupo hidroxila, grupos alcóxi inferiores, grupos alcoxicarbonila inferiores, grupo carbamoíla e grupos alquilcarbamoíla inferiores. A posição de cada substituinte e a posição de cada ligação podem estar em qualquer posição. Como exemplos específicos, a esse respeito pode ser mencionado grupo fenileno, grupo 1-naftileno, grupo 2-naftileno e grupo 1-antranileno.
O grupo cicloalquil-alquileno substituído ou insubstituído refere- se a grupo cicloalquileno de cadeia linear ou ramificada C1-6 substituído com grupo cicloalquila C3-6,o qual pode ser substituído com, por exemplo, átomos de halogênio, grupos alquil inferiores, grupo hidroxila, grupos alcóxi inferio- res, grupos alcoxicarbonila inferiores, grupo carbamoíla e grupos alquilcar- bamoíla inferiores. A posição de cada substituinte e a posição de qualquer ligação pode estar em qualquer posição. Como exemplos específicos, a esse respeito pode ser mencionado grupo ciclopropilmetileno, grupo ciclo- propiletileno, grupo ciclohexilmetileno e grupo ciclohexilmetileno.
O grupo aralquileno substituído ou insubstituído refere-se a gru- po aralquileno (por exemplo, grupo benzileno ou grupo fenileno) o qual pode ser substituído com, por exemplo, átomos de halogênio, grupos alquil inferio- res, grupo hidroxila, grupos alcóxi inferiores, grupos alcoxicarbonila inferio- res, grupo carbamoíla e grupos alquilcarbamoíla inferiores. A posição de cada substituinte e a posição de qualquer ligação podem estar em qualquer posição. Como exemplos específicos, a esse respeito pode ser mencionado grupo benzileno e grupo feniletileno.
O grupo alquila substituído ou insubstituído refere-se a grupo alquila de cadeia linear ou ramificada Ci-6 o qual pode ser substituído com, por exemplo, átomos de halogênio, grupos alquil inferiores, grupo hidroxila, grupos alcóxi inferiores, grupos alcoxicarbonila inferiores, grupo carbamoíla e grupos alquilcarbamoíla inferiores. A posição de cada substituinte e a posi- ção de qualquer ligação podem estar em qualquer posição. Como exemplos específicos, a esse respeito pode ser mencionado grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo isopropila, grupo n-butila, grupo isobutila, grupo sec- butila, grupo terc-butila, grupo n-pentila, grupo n-hexila, grupo hidroximetila, grupo hidroxietila, grupo metoximetila, grupo etoximetila, grupo metoxicarbo- nil metila, grupo etoxicarbonilmetila, grupo carbamoiletila, grupo metilcarba- moilmetila, grupo etilcarbamoilmetila, grupo metilcarbamoiletila e grupo etilcarbamoíla etil.
O grupo cicloalquila substituído ou insubstituído refere-se a gru- po cicloalquila de cadeia linear ou ramificada C1-6 o qual pode ser substituído com, por exemplo, átomos de halogênio, grupos alquil inferiores, grupo hi- droxila, grupos alcóxi inferiores, grupos alcoxicarbonila inferiores, grupo car- bamoíla e grupos alquilcarbamoíla inferiores. A posição de cada substituinte e a posição de qualquer ligação podem estar em qualquer posição. Como exemplos específicos, a esse respeito pode ser mencionado grupo ciclopro- pila, grupo fluorociclopropila, grupo clorociclopropila, grupo bromociclopropi- la, grupo iodociclopropila, grupo metilciclopropila, grupo etilciclopropila, gru- po hidroxiciclopropila, grupo metoxiciclopropila, grupo etoxiciclopropila, gru- po metoxicarbonilciclopropila, grupo carbamoilciclopropila, grupo metilcar- bamoilciclopropila, grupo ciclobutila, grupo fluorociclobutila, grupo clorociclo- butila, grupo bromociclobutila, grupo iodociclobutila, grupo metilciclobutila, grupo etilciclobutila, grupo hidroxiciclobutila, grupo metoxiciclobutila, grupo etoxiciclobutila, grupo metoxicarbonilciclobutila, grupo carbamoilciclobutila, grupo metilcarbamoilciclobutila, grupo ciclobutenila, grupo fluorociclobutenila, grupo clorociclobutenila, grupo bromociclobutenila, grupo iodociclobutenila, grupo metilciclobutenila, grupo etilciclobutenila, grupo hidroxiciclobutenila, grupo metoxiciclobutenila, grupo etoxiciclobutenila, grupo metoxicarbonilci- clobutenila, grupo carbamoilciclobutenila, grupo metilcarbamoilciclobutenila, grupo ciclopentila, grupo fluorociclopentila, grupo clorociclopentila, grupo bromociclopentila, grupo iodociclopentila, grupo metilciclopentila, grupo etilciclopentila, grupo hidroxiciclopentila, grupo metoxiciclopentila, grupo eto- xiciclopentil e grupo ciclohexila.
O grupo arila substituído ou insubstituído refere-se a um grupo arila tal como grupo fenila, grupo toluila, grupo xilila, grupo cumenila, grupo bifenila, grupo naftila, grupo antranila ou similares, os quais podem ser subs- tituídos com, por exemplo, átomos de halogênio, grupos alquil inferiores, grupo hidroxila, grupos alcóxi inferiores, grupos alcoxicarbonila inferiores, grupo carbamoíla e grupos alquilcarbamoíla inferiores. A posição de cada substituinte e a posição de qualquer ligação podem estar em qualquer posi- ção. Como exemplos específicos, a esse respeito pode ser mencionado gru- po fenila, grupo o-fluorofenila, grupo m-fluorofenila, grupo p-fluorofenila, gru- po o-clorofenila, grupo mpclorofenila, grupo p-clorofenila, grupo o-bromo- fenila, grupo m-bromofenila, grupo p-bromofenila, grupo o-iodofenila, grupo m-iodofenila, grupo p-iodofenila, grupo o-toluila, grupo m-toluila, grupo p- toluila, grupo o-xilila, grupo m-xilila, grupo p-xilila, grupo o-cumenila, grupo m-cumenila, grupo p-cumenila, o-hidroxifenila, m-hidroxifenila, p-hidro- xifenila, o-metoxifenila, m-metoxifenila, p-metoxifenila, o-metoxifenila, m-me- toxifenila, p-metoxifenila, o-carbamoilfenila, m-carbamoilfenila, p-carbamoil- fenila, o-metilcarbamoilfenila, m-carbomoilfenila, p-metilcarbamoilfenila, gru- po 1-naftila, grupo 2-naftila e grupo 1-antranila.
O grupo cicloalquilalquila substituído ou insubstituído refere-se a grupo alquila de cadeia linear ou ramificada C1^ substituído com cicloalquila C3-6, o qual pode ser substituído com, por exemplo, átomos de halogênio, grupos alquil inferiores, grupo hidroxila, grupos alcóxi inferiores, grupos alco- xicarbonila inferiores, grupo carbamoíla e grupos alquilcarbamoíla inferiores. A posição de cada substituinte e a posição de qualquer ligação podem estar em qualquer posição. Como exemplos específicos, a esse respeito pode ser mencionado grupo ciclopropilmetila, grupo fluorociclopropilmetila, grupo clo- rociclopropilmetila, grupo bromociclopropilmetila, grupo iodociclopropilmetila, grupo metilciclopropilmetila, grupo 1,1-dimetilciclopropilmetila, grupo 1,2-di- metilciclopropilmetila, grupo hidroxiciclopropilmetila, grupo metoxiciclopro- pilmetila, grupo etoxiciclopropilmetila, grupo metoxicarbonilciclopropilmetila, grupo metilcarbamoilciclopropilmetila, grupo ciclopropiletila, grupo ciclohe- xilmetila e grupo ciclopropilhexila.
O grupo aralquila substituído ou insubstituído refere-se a grupo aralquila (por exemplo grupo benzila, grupo 1-feniletila, grupo 2-feniletila, grupo 1-fenilpropila, grupo 2-fenilpropila, grupo 3-fenilpropila ou grupo nafti- la) o qual pode ser substituído com, por exemplo, átomos de halogênio, gru- pos alquil inferiores, grupo hidroxila, grupos alcóxi inferiores, grupos alcoxi- carbonila inferiores, grupo carbamoíla e grupos alquilcarbamoíla inferiores. A posição de cada substituinte e a posição de qualquer ligação podem estar em qualquer posição. Como exemplos específicos, a esse respeito pode ser mencionado grupo benzila, grupo o-fluorofenilmetila, grupo -fluorofenilmetila, grupo p-fluorofenilmetila, grupo 2,3-difluorofenilmetila, grupo 2,4-difluorofe- nilmetila, grupo 2,5-difluorofenilmetila, grupo 3,4-difluorofenilmetila, grupo 2,3,4-trifluorofenilmetila, grupo 2,3,5-trifluorofenilmetila, grupo 3,4,5-trifluoro- fenilmetila, grupo o-clorofenilmetila, grupo m-clorofenilmetila, grupo p-clo- rofenilmetila, grupo 2,3-diclorofenilmetila, grupo 2,4-diclorofenilmetila, grupo 2,5-diclorofenilmetila, grupo 3,4-diclorofenilmetila, grupo 2,3,4-triclorofe- nilmetila, grupo 2,3,5-triclorofenilmetila, grupo 3,4,5-triclorofenilmetila, grupo o-bromofenilmetila, grupo m-bromofenilmetila, grupo p-bromofenilmetila, grupo o-iodofenilmetila, grupo m-iodofenilmetila, grupo p-iodofenilmetila, grupo feniletila, grupo feniletila, grupo o-metilfenilmetila, grupo m-metilfe- nilmetila, grupo p-metilfenilmetila, grupo 2,3-dimetilfenilmetila, grupo 2,4- dimetilfenilmetila, grupo 2,5-dimetilfenilmetila, grupo 2-etilfenilmetila, grupo 3- etilfenilmetila, grupo 4-etilfenilmetila, grupo o-(n-propil) fenilmetila, grupo m- (n-propil)fenilmetila, grupo p-(n-propil)fenilmetila, grupo o-(isopropil)fenilme- tila, grupo m-(isopropil)fenilmetila, grupo p-(isopropil) fenilmetila, grupo o- hidroxifenilmetila, grupo m-hidroxifenilmetila, grupo p-hidroxifenilmetila, gru- po metoxifenilmetila, grupo m-metoxifenilmetila, grupo p-metoxifenilmetila, grupo o-etoxifenilmetila, grupo m-etoxifenilmetila, grupo p-etoxifenilmetila, grupo o-metoxicarbonilfenilmetila, grupo m-metoxicarbonilfenilmetila, grupo p-metoxicarbonilfenilmetila, grupo o-carbamoilfenilmetila, grupo m-carbamoil- fenilmetila, grupo p-carbamoilfenilmetila, grupo o-metoxicarbamoilfenilmetila, grupo m-metoxicarbamoilfenilmetila e grupo p-metoxicarbamoilfenilmetila.
O grupo heterocíclico substituído ou insubstituído refere-se a um anel heterocíclico de 5 a 10 elementos único ou condensado tendo, no anel, pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre, tal como grupo piridila, grupo piridazila, grupo pirimidila, grupo pirazinila, grupo triazinila, grupo piranila, grupo dioxanila, grupo tianila, grupo ditianila, grupo furila, grupo oxolanila, grupo dioxofurila, grupo tienila, grupo oxazolila, grupo isoxazolila, grupo tiazolila, grupo isotiazolila, grupo benzofurila, grupo cumaranila, grupo benzotienila, grupo indolizinila, grupo benzoxazolila, grupo benzotiazolila, grupo cromenila, grupo quinolinila, grupo quinazolinila, grupo quinoxazolinila ou similares, o qual pode ser substituído com, por exemplo, átomos de halogênio, grupos alquil inferiores, grupo hidroxila, grupos alcóxi inferiores, grupos alcoxicarbonila inferiores, grupo carbamoíla e grupos al- quilcarbamoíla inferiores. A posição de cada substituinte e a posição de qualquer ligação podem estar em qualquer posição. Como exemplos especí- ficos de tal grupo heterocíclico substituído ou insubstituído, a esse respeito pode ser mencionado grupo piridila, grupo 2-fluoropiridila, grupo 4-cloropiri- dila, grupo 2,4-dicloropiridila, grupo 4-bromopiridila, grupo 4-iodopiridila, gru- po 2-metilpiridila, grupo 4-etilpiridila, grupo 2-hidroxipiridila, grupo 2- metoxipiridila, grupo 2-carbamoilpiridila, grupo 2-metilcarbamoilpiridila, grupo piridazila, grupo pirimidila, grupo pirazinila, grupo 1,3,5-triazinila, grupo a- piranila, grupo β-piranila, grupo 1,4-ditianila, grupo furila, grupo oxalanila, grupo dioxofurila, grupo dioxofurila, grupo tienila, grupo oxazolila, grupo iso- xazolila, grupo tiazolila, grupo isotiazolila, grupo benzofurila, grupo cumara- nila, grupo benzotienila, grupo indolizinila, grupo benzoxazolila, grupo ben- zotiazolila, grupo 2-fluorobenzotiazolila, grupo 4-fluorobenzotiazolila, grupo 5-fluorobenzotiazolila, grupo 6-fluorobenzotiazolila, grupo 7-fluorobenzo- tiazolila, grupo 2H-cromenila, grupo 4H-cromenila, grupo quinolinila, grupo quinazolinila e grupo quinoxalinila.
O grupo alquila heterocíclico substituído ou insubstituído refere- se a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada C1-6 substituído com anel heterocíclico de 5 a 10 elementos tendo, no anel, pelo menos um hete- roátomo selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre (exemplos do anel são grupo piridila, grupo piridazila, grupo pirimidila, grupo pirazinila, grupo triazinila, grupo piranila, grupo dioxanila, grupo tianila, grupo ditianila, grupo furila, grupo oxolanila, grupo dioxofurila, grupo tienila, grupo oxazolila, grupo isoxazolila, grupo tiazolila, grupo isotiazolila, grupo benzofurila, grupo cuma- ranila, grupo benzotienila, grupo indolizinila, grupo benzoxazolila, grupo ben- zotiazolila, grupo cromenila, grupo quinolinila, grupo quinazolinila, grupo qui- noxazolinil), qual pode ser substituído com, por exemplo, átomos de halogê- nio, grupos alquil inferiores, grupo hidroxila, grupos alcóxi inferiores, grupos alcoxicarbonila inferiores, grupo carbamoíla e grupos alquilcarbamoíla inferi- ores. A posição de cada substituinte e a posição de qualquer ligação podem estar em qualquer posição. Como exemplos específicos de tal grupo alquila heterocíclico substituído ou insubstituído, a esse respeito pode ser mencio- nado grupo 2-piridilmetila, grupo 4-piridilmetila, grupo 2-fluoropiridilmetila, 2,4-difluropiridilmetila, grupo 4-cloropiridilmetila, grupo 2-bromopiridilmetila, grupo 2-iodopiridilmetila, grupo 2-metilpiridilmetila, grupo 4-metilpiridilmetila, grupo 2-hidroxipiridilmetila, grupo 2-metoxipiridilmetila, grupo 2-carbamoil- piridilmetila, grupo 2-metilcarbamoilpiridilmetila, grupo 3-piridazilmetila, grupo 2-pirimidilmetila, grupo 2-pirazinilmetila, grupo 2-(1,3,5-triazinil)metila, grupo a-piran-2-il-metila, grupo tian-2-il-metila, grupo 1,4-ditian-2-il-metila, grupo 2- furilmetila, grupo dioxofuran-2-il-metila, grupo 2-tienilmetila, grupo oxazol-2- il-metila, grupo isoxazol-3-il-metila, grupo tiazol-2-il-metila, grupo isotiazol-3- il-metila, grupo benzofuran-2-il-metila, grupo cumaran-2-il-metila, grupo ben- zotiofen-2-il-metila, grupo benzotiofen-3-il-metila, grupo benzotiofen-4-il- metila, grupo benzotiofen-5-il-metila, grupo benzotiofen-6-il-metila, grupo benzotiofen-7-il-metila, grupo indolin-1 -il-metila, grupo benzoxazol-2-il-metila, grupo benzotiazol-2-il-metila, grupo 4-fluorobenzotiazol-2-il-metila, grupo 5- fluorobenzotiazol-2-il-metila, grupo 6-fluorobenzotiazol-2-il-metila, grupo 7- fluorobenzotiazol-2-il-metila, grupo benzotiazol-4-il-metila, grupo benzotiazol- 5-il-metila, grupo benzotiazol-6-il-metila, grupo benzotiazol-7-il-metila, grupo 2H-cromen-2-il-metila, grupo 4H-cromen-2-il-metila, grupo quinolin-2-il- metila, grupo quinazolin-2-il-metila, grupo quinoxalin-2-il-metila, grupo 1-(2- piridil)etila, grupo 1-(2-fluoropiridil)etila, grupo 1-(2,4-difluoropiridil)etila, grupo 1-(2-cloropiridil)etila, grupo 1-(2-bromopiridil)etila, grupo 1-(2-iodopiridil)etila, grupo 1-(2-metilpiridil)etila, grupo 1-(2-etilpiridil)etila, grupo 1-(2,4- dietilpiridil)etila, grupo 1-(2-hidroxipiridil)etila, grupo 1-(3-hidroxi-piridil)etila, grupo 1-(2-metoxipiridil)etila, grupo 1-(4-etoxicarbonilpiridil)etila, grupo 1-(2- carbamoilpiridil)etila, grupo 1-(3-piridazil)etila, grupo 1-(2-pirazinil)etila, grupo 1-(2-(1,3,5-triazinil))etila, grupo 1-(a-piran-2-il)etila, grupo 1 -(p-piran-3-il)etila, grupo 1-(p-piran-3-il)etila, grupo 1-(dioxan-2-il)etila, grupo 1-(tian-2-il)etila, grupo 1-(1,4-ditian-2-il)etila, grupo 1-(2-furil)etila, grupo 1-(oxolan-2-il)etila, grupo 1-(dioxofuran-2-il)etila, grupo 1-(2-tienil)etila, grupo 1-(oxazol-2-il)etila, grupo 1-(isoxazol-3-il)etila, grupo 1-(tiazol-2-il)etila, grupo 1-(isotiazol-3- il)etila, grupo 1-(benzofuran-2-il)etila, grupo 1-(cumaran-2-il)etila, grupo 1- (benzotiofen-2-il)etila, grupo 1-(indolizin-1-il)etila, grupo 1 -(benzoxazol-2- il)etila, grupo 1-(benzotiazol-2-il)etila, grupo 1-(4-fluorobenzotiazol-2-il)etila, grupo 1-(5-fluorobenzotiazol-2-il)etila, grupo 1-(6-fluorobenzotiazol-2-il)etila, grupo 1-(7-fluorobenzotiazol-2-il)etila, grupo 1-(benzotiazol-4-il)etila, grupo 1- (benzotiazol-5-il)etila, grupo 1-(benzotiazol-6-il)etila, grupo 1-(benzotiazol-7- il)etila, grupo 1-(2H-cromen-2-il)etila, grupo 1-(4H-cromen-2-il)etila, grupo 1- (quinolin-2-il)etila, grupo 1-(quinazolin-2-il)etila, grupo 1-(quinoxalin-2-il)etila, grupo 2-(2-piridil)etila, grupo 2-(2-fluoropiridil)etila, grupo 2-(2,4-difluoro- piridil)etila, grupo 2-(2-cloropiridil)etila, grupo 2-(2-bromopiridil)etila, grupo 2- (2-iodopiridil)etila, grupo 2-(2-metilpiridil)-etila, grupo 2-(4-etilpiridil)etila, gru- po 2-(2-hidroxipiridil)etila, grupo 2-(2-metoxipiridil)etila, grupo 2-(2-etoxicar- bonilpiridil)etila, grupo 2-(2-carbamoíla-piridil)etila, grupo 2-(2-metilcarbamoil- piridil)etila, grupo 2-(3-piridazil)etila, grupo 2-(4-piridazil)etila, grupo 2-(4- pirimidil)etila, grupo 2-(2-pirazinil)etila, grupo 2-(2-(1,3,5-triazinil))etila, grupo 2-(a-piran-2-il)etila, grupo 2-(p-piran-2-il)etila, grupo 2-(p-piran-3-il)etila, gru- po 2-(p-piran-4-il)etila, grupo 2-(tian-2-il)etila, grupo 2-(1,4-ditian-2-il)etila, grupo 2-(2-furil)etila, grupo 2-(oxolan-2-il)etila, grupo 2-(dioxolan-2-il)etila, grupo 2-(2-tienil)etila, grupo 2-(oxazol-2-il)etila, grupo 2-(isoxazol-3-il)etila, grupo 2-(tiazol-2-il)etila, grupo 2-(isotiazol-3-il)etila, grupo 2-(benzofuran-2- il)etila, grupo 2-(cumaran-2-il)etila, 2-(benzotiofen-2-il)etila, grupo 2-(indo- lizin-1-il)etila, grupo 2-(benzoxazol-2-il)etila, grupo 2-(benzotiazol-2-il)etila, grupo 2-(4-fluorobenzotiazol-2-il)etila, grupo 2-(5-fluorobenzotiazol-2-il)etila, grupo 2-(6-fluorobenzotiazol-2-il)etila, grupo 2-(7-fluorobenzotiazol-2-il)etila, grupo 2-(benzotiazol-4-il)etila, grupo 2-(benzotiazol-5-il)etila, grupo 2- (benzotiazol-6-il)etila, grupo 2-(benzotiazol-7-il)etila, grupo 2-(2H-cromen-2- il) etila, grupo 2-(4H-cromen-2-il)etila, grupo 2-(quinolin-2-il)etila, grupo 2- (quinazolin-2-il)etila e grupo 2-quinoxalin-2-il)etila.
Então, descrição é feita no processo da presente invenção,
Primeiro, descrição é feita na reação do aminoácido representa- do pela fórmula geral (1) com o éster de ácido carbônico halogenado repre- sentado pela fórmula geral (2).
Na reação, um aminoácido representado pela fórmula geral (1) é dissolvido em água na forma de seu sal de metal alcalino e é reagido, na presença da água, com um éster de ácido carbônico halogenado represen- tado pela fórmula geral (2) para converter o grupo amino do aminoácido re- presentado pela fórmula geral (1) em um amido.
Na reação, o aminoácido representado pela fórmula geral (1) usado como uma matéria-prima, pode ser qualquer composto representado pela fórmula geral (1). Quando o composto tem um ou mais átomos de car- bono assimétrico, o composto pode ser um único isômero ótico puro, ou uma mistura (por exemplo, uma modificação racêmica) de quaisquer proporções de isômeros óticos individuais, ou uma mistura de diastereômeros. Na rea- ção, a configuração da matéria-prima é mantida mesmo após a conclusão da reação. Como exemplos específicos do aminoácido representado pela fór- mula geral (1), a esse respeito pode ser mencionado glicina, alanina, β- alanina, valina, norvalina, leucina, norleucina, isoleucina, serina, treonina, metionina, fenilalanina, tirosina, ácido γ-aminobutírico, ácido antranílico e ácido p-aminobenzóico. Incidentalmente, o aminoácido representado pela fórmula geral (1) é conhecido, ou pode ser produzido pelo, por exemplo, pro- cesso descrito em "JlKKEN KAGAKU KOZA (4™ EDITION) consentido por THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN, vol. 22, ORGANIC SYNTHESIS IV, ACID AMINO ACID PEPTIDE, PP. 193-309".
O éster de ácido carbônico halogenado representado pela fór- mula (2), usado na reação pode ser qualquer composto representado pela fórmula geral (2). Como exemplos específicos do éster de ácido carbônico halogenado representado pela fórmula geral (2), a esse respeito pode ser mencionado éster de ácido clorocarbônico tal como clorocarbonato de meti- la, clorocarbonato de etila, clorocarbonato de n-propila, isopropila de cloro- carbonato, clorocarbonato de n-butila, clorocarbonato de isobutila, clorocar- bonato de n-pentila, clorocarbonato de isopentila, clorocarbonato de neo- pentila, clorocarbonato de ciclohexila e similares. Incidentalmente, o éster de ácido carbônico halogenado representado pela fórmula geral (2) é conheci- do, ou pode ser produzido pelo, por exemplo, processo descrito em "Lasu- rewskii; Forostjam e outros, 29 (1959) 3498; engl. Ausg., etc.".
Na reação, a quantidade de uso do éster de ácido carbônico halogenado representado pela fórmula geral (2) é 0,8 a 10 moles, preferi- velmente 1,0 a 3,0 moles por mol de aminoácido representado pela fórmula geral (1). Água usada como um solvente de reação em uma quantidade de 0,01 a 10 litros, preferivelmente 0,1 a 5 litros por mol do aminoácido repre- sentado pela fórmula geral (1).
Na reação, o aminoácido representado pela fórmula geral (1) é de antemão em uma solução aquosa de seu sal de metal alcalino, usando uma solução aquosa de um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou similares. Especificamente, isto pode ser feito dissolvendo o aminoácido representado pela fórmula geral (1) em uma solução aquosa de um hidróxido de metal alcalino é usado em tal quantidade que o álcali vem a ser 1 a 10 moles, preferivelmente 2 a 3 moles por mol do aminoácido representado pela fórmula geral (1). Na reação, para a solução aquosa do sal de metal de alcalino do aminoácido representado pela fórmula geral (1) é adicionado um éster de ácido carbônico halogenado representado pela fórmula geral (2). O éster de ácido carbônico halogenado representado pela fórmula geral (2) é preferi- velmente adicionado em forma de gota em -20 a 80°C, preferivelmente 0 a 50°C a fim de suprimir a decomposição do éster de ácido carbônico haloge- nado.
A reação após a adição em forma de gota do éster de ácido car- bônico halogenado representado pela fórmula geral (2) é conduzido a -20 a 80°C, preferivelmente 0 a 50°C por 10 horas ou menos, preferivelmente 2 horas ou menos.
A seguir, descrição é feita na reação do composto de amida as- sim produzido representado pela fórmula geral (3) com o éster de ácido car- bônico halogenado representado pela fórmula geral (4), para produção de um anidrido de ácido misto representado pela fórmula geral (5).
Nesta reação, o composto de amida representado pela fórmula geral (3) é reagido com um éster de ácido carbônico halogenado represen- tado pela fórmula geral (4) em água ou uma mistura de água-solvente orgâ- nico, para produzir um anidrido de ácido misto representado pela fórmula (5).
Na reação, como o composto de amida representado pela fór- mula geral (3), usado como uma matéria-prima, a mistura de reação obtida na reação prévia entre o aminoácido representado pela fórmula geral (1) e o éster de ácido carbônico halogenado representado pela fórmula geral (2) pode ser usada por si só no mesmo reator e o produto de reação na reação prévia necessita ser isolado.
O éster de ácido carbônico halogenado representado pela fór- mula geral (4), usado na reação pode ser qualquer composto representado pela fórmula geral (4). Como exemplos específicos do éster de ácido carbô- nico halogenado representado pela fórmula geral (4), a esse respeito podem ser mencionados ésteres de ácido clorocarbônico tais como clorocarbonato de metila, clorocarbonato de etila, clorocarbonato de n-propila, clorocarbo- nato de isopropila, clorocarbonato de n-butila, clorocarbonato de isobutila, clorocarbonato de n-pentila, clorocarbonato de isopentila, clorocarbonato de neopentila, clorocarbonato de ciclohexila e similares; e ésteres de ácido bromocarbônico tal como metil bromocarbonato, etil bromocarbonato, n-pro- pil bromocarbonato, isopropil bromocarbonato, n-butil bromocarbonato, iso- butil bromocarbonato, n-pentil bromocarbonato, isopentil bromocarbonato, neopentil bromocarbonato, ciclohexil bromocarbonato e similares. A quanti- dade de uso do éster de ácido carbônico halogenado representado pela fór- mula geral (4) pode ser 0,5 a 10 moles, preferivelmente 0,8 a 2,0 moles por mol do aminoácido representado pela fórmula geral (1) usado como uma matéria-prima.
Em realizando a reação, a solução aquosa do sal de metal alca- lino do composto de amina representado pela fórmula geral (3) é conforme necessário neutralizado com um ácido tal como ácido clorídrico, ácido sulfú- rico ou similares; além disso pode ser adicionado um solvente orgânico mis- cível ou imiscíveis com água, tal como hidrocarboneto aromático (por exem- plo, tolueno, xileno, etilbenzeno ou clorobenzeno), éster (por exemplo, ace- tato de metila ou acetato de etila), éter (por exemplo, dietil éter, terc-butil metil éter ou dioxano), hidrocarboneto aromático (por exemplo pentano, n- hexano ou ciclohexano), cetona (por exemplo metil isobutil cetona), nitrila (por exemplo acetonitrila), solvente polar aprótico (por exemplo, sulfolano, dimetilimidazolidinona, dimetilformamida ou dimetilacetamida). A quantidade de uso do solvente orgânico quando usado é 0,05 a 10 litros, preferivelmente 0,1 a 5 litros por mol do aminoácido representado pela fórmula gera (1).
Na reação, o éster de ácido carbônico halogenado representado pela fórmula geral (4) é adicionado a um sistema de reação contendo o composto de amida representado pela fórmula geral (4). Neste caso, o éster de ácido carbônico halogenado representado pela fórmula geral (4) é prefe- rivelmente adicionado em forma de gota a -20 a 100°C, preferivelmente -5 a 30°C a fim de suprimir a decomposição do éster de ácido carbônico haloge- nado.
Após reação da adição em forma de gotas do éster de ácido carbônico halogenado representado pela fórmula geral (4) é conduzida a - 20°C a 100°C, preferivelmente -5 a 30°C por não mais do que 10 horas, preferivelmente não mais do que 3 horas.
A reação prossegue em um sistema livre de qualquer amina ter- ciária, como descrita previamente. Entretanto, uso de uma amina terciária como um catalisador é preferido para parte lisa procedendo da reação. Como exemplos específicos da amina terciária usáveis, a esse respeito pode ser mencionado, dimetilbenzilamina, trietilemina, tributilamina e piridina. Di- metilbenzilamina é preferida. A quantidade de uso da amina terciária é 0,001 a 5 moles, preferivelmente 0,05 a 2 moles por mol do aminoácido represen- tado pela fórmula geral (1).
Então, descrição é feita na produção de um éster de aminoácido representado pela fórmula geral (7) por reação do anidrido ácido misto assim produzido representado pela fórmula geral (5) com um composto de amina representado pela fórmula geral (6).
Na reação, o anidrido ácido misto representado pela fórmula ge- ral (5) é reagido com um composto de amina representado pela fórmula ge- ral (6) em um sistema compreendendo água ou uma mistura de água- solvente orgânico, pelo qual é produzido um éster de ácido âmico represen- tado pela fórmula geral (7), pretendido pelo processo da presente invenção.
Na reação, como anidrido de ácido misto representado pela fór- mula geral (5), usado como uma matéria-prima, a mistura de reação obtida na reação prévia entre o composto de amida representado pela fórmula ge- ral (3) e o éster de ácido carbônico halogenado representado pela fórmula geral (4) pode ser usado por si só no mesmo reator e o produto de reação obtido na reação prévia necessária para ser isolada.
Na reação prévia, quando um solvente orgânico imiscível com água é usado, a camada aquosa pode ser removida por separação de fase, a fim de, por exemplo, permitir uso de um reator tendo uma capacidade tão pequena quanto possível por mol da matéria-prima; em qual caso, a reação entre o composto (5) e o composto (6) prossegue no solvente orgânico.
O composto de amina representado pela fórmula geral (6), usa- do na reação pode ser qualquer composto representado pela fórmula geral (6). Quando o composto de amina (6) tem um ou mais átomos de carbono assimétricos, o composto pode ser um único isômero ótico, ou uma mistura de quaisquer proporções de isômeros óticos individuais (por exemplo uma modificação racêmica), ou uma mistura de diastereômeros. Um sal de adi- ção ácido do mesmo pode também ser usado. Como exemplos específicos do composto de amina representado pela fórmula geral (6) ou seu sal de adição ácido, a esse respeito pode ser mencionado (R)-1-(6)-fluorobenzo- tiazol-2-il)etilamina, (S)-1-(6)-fluorobenzotiazol-2-il)etilamina, (tiofen-2-il)meti- lamina, (R,S)-1 -(4-metilfuran-3-il)etilamina, (R1S)-I-(5-metoxiisobenzofuran- 6-il)propilamina, (R,S)-1 -(4-cloropiridin-2-il)etilamina, (R1S)-I -piraziniletila- mina, (4,6-dimetoxipiridin-2-il)metilamina, (R,S)-1-(2H, pirrol-3-il)etilamina, pirazinilmetilamina, (indol-l-il)metilamina, (quinolizin-2-il)metilamina, 2-meto- xicarbonilbenzilamina, 4-etoxicarbamoilbenzilamina, 4-carbamoilbenzilamina; sais de ácido inorgânicos dos compostos de amina acima representados pela fórmula geral (6), tais como cloridrato, sulfato, sal de hidrogenossulfato de sódio, fosfato, sal de dihidrogenossulfato de sódio, carbonato, sal de hi- drogenocarbonato de sódio e similares; e sais de ácido orgânico dos com- postos de amina acima representados pela fórmula geral (6), tais como acetato, citrato, metanossulfonato, trifluorometanossulfonato, benzenossul- fonato, p-toluenossulfonato, p-clorobenzenossulfato e similares. A quantida- de de uso de tal composto é 0,5 a 10 moles, preferivelmente 0,5 a 2 moles por mol do aminoácido representado pela fórmula geral (1).
Incidentalmente, por exemplo, a (R)-1-(6-fluorobenzotiazol-2- il)etilamina acima pode ser produzida adicionando um sal de metal alcalino derivado de 2-aminotiofenol em um ácido para reduzir o pH do sal a 6 ou menos e então reagindo o derivado de 2-aminotiofenol resultante com o aminoácido-N-carboxianidrido correspondente (veja No. de Aplicação de Patente Japonesa 2000-100466).
Quando, na reação, o composto de amina, representado pela fórmula geral (6) é usado na forma de seu sal de adição ácido, o sal de adi- ção ácido é convertido em um composto de amina livre representado pela fórmula geral (6) adicionando um álcali no sistema de reação. Conforme o álcali usado para isso, a esse respeito pode ser mencionado, por exemplo, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. O álcali pode ser adicionado no sistema de reação como uma solução aquosa contendo 1 a 100%, preferi- velmente 10 a 50% do álcali. A quantidade de uso do álcali é 1 mol ou mais, preferivelmente 1 mol por mol do sal de adição ácido do composto de amina representado pela fórmula geral (6).
A reação pode ser conduzida adicionando um composto de ami- na representado pela fórmula geral (6) a um sistema contendo o anidro ácido misto representado pela fórmula geral (5), em um sistema compreendendo água ou uma mistura de água-solvente orgânico, ou em um sistema com- preendendo um solvente orgânico quando, na reação prévia, um solvente orgânico imiscível com água é usado e, após a reação prévia, a camada aquosa é removida por separação de fase, e então agitando a mistura re- sultante. A temperatura da reação é -20 a 10O0C, preferivelmente 0 a 50°C, e o período da reação é 10 horas ou menos, preferivelmente 0,5 a 5 horas.
Após a finalização da reação, o produto pretendido do processo presente, isto é, éster de ácido âmico representado pela fórmula geral (7) está em dissolução na fase orgânica da mistura de reação; portanto, a mistu- ra de reação está sujeita à separação de fase por um método ordinário, a fase orgânica separada é, conforme necessário, lavada com água e seca, então o solvente orgânico na fase orgânica é destilado para isolar o produto pretendido. Alternativamente, a mistura de reação não está sujeita a separa- ção de fase e está sujeita à destilação para remover o solvente orgânico contido na mistura de reação e obter uma suspensão aquosa do produto pretendido, e a suspensão é filtrada para isolar o produto pretendido.
O processo da presente invenção está descrito mais especifica- mente abaixo por meio de Exemplo de Referência e Exemplos.
Exemplo de Referência
40 ml de água e 30 g (0,296 mol) de ácido clorídrico 36% foram colocados em um frasco de reação de 300 ml e esfriados a 3°C. Além disso foram adicionados em forma de gotas, a 2 a 5°C com agitação, 48,0 g (0,056 mol) de uma solução aquosa de um sal de metal potássio de 2- amino-5-fluorotiofenol, seguido por agitação por 1 hora. A mistura resultante teve um pH de 5,23. Além disso, foram adicionados 9,7 g (0,051 mol) de monohidrato de ácido p-toluenossulfônico e 15 ml de tetrahidrofurano, se- guido por agitação por 30 minutos. Então, 8,1 g (0,055 mol) de D-alanina-N- carboxianidro (pureza: 78,3%) foram adicionados a 0°C. Amadurecimento foi conduzido a 15 a 20 0C por 18 horas. Os cristais resultantes foram coletados e secos a 60°C para obter 16,6 g de [2-(6-fluorobenzotiazolil)]etilamina. 4- metilbenzenossulfonato (pureza: 93,5%). O rendimento foi 82,8% relativo ao sal de metal potássio de 2-amino-5-fluorotiofenol.
Exemplo 1
16,1 g (0,092 mol) de hidróxido de sódio 23%, 10 ml de água e 4,7 g (0,04 mol) de L-valina foram colocados em um frasco de reação de 300 ml e agitados à temperatura ambiente por 30 minutos. Além disso, foram adicionados em forma de gotas 5,9 g (0,048 mmol) de clorocarbonato de isopropila a temperatura ambiente, seguido por agitação a 1 hora. A mistura resultante foi neutralizada com ácido clorídrico concentrado. Além disso, fo- ram adicionados 100 ml de tolueno e 0,06 g (0,0004 mol) de N,N-dimetila- minobenzilamina. Então, 4,7 g (0,038 mol) de clorocarbonato de isopropila foi adicionado em forma de gotas à temperatura ambiente, seguido por agitação por 1 hora. Depois disso, a esse respeito foram adicionados 14,0 g (0,038 mol) de (R)-1-(6-fluorobenzotiazol-2-il)]etilemina.4-metilbenzenossul- fonato (pureza: 97,4%, pureza óptica: 92,2% ee) produzido de acordo com o Exemplo de Referência acima. Além disso, 15,2 g (0,038 mol) de hidróxido de sódio 10% foram adicionados em forma de gotas à temperatura ambien- te, seguido por agitação por 2 horas. 50 ml de água foram adicionados; a mistura resultante foi aquecida a 70°C e sujeita à separação de fase; a ca- mada de tolueno foi lavada com 50 ml de água quente e sujeita à remoção de solvente para obter 13,0 g (rendimento: 89,7%) de [(S)-1-[(R)-1-(6-fluoro- benzotiazol-2H'l)etilcarbamoíla]-2-metilpropil]carbamato isopropila (pureza: 97,2%, a proporção de substância pretendida formada em quatro diastereô- meros: 99,2%). Exemplo 2
16,1 g (0,092 mol) de hidróxido de sódio 23%, 10 ml de água e 4,7 g (0,04 mol) de L-valina foram colocados em um frasco de reação de 300 ml e agitados a temperatura ambiente por 30 minutos. Além disso foram adicionados em forma de gotas 5,9 g (0,048 mmol) de clorocarbonato de isopropila a temperatura ambiente, seguido por agitação a 1 hora. A mistura resultante foi neutralizada com ácido clorídrico concentrado. Além disso, fo- ram adicionados 50 ml de tolueno e 0,06 g (0,0004 mol) de N,N-dimetila- minobenzilamina. Então, 4,7 g (0,038 mol) de clorocarbonato de isopropila foi adicionado em forma de gotas à temperatura ambiente, seguido por agi- tação por 1 hora. Depois disso, a esse respeito foi adicionado em forma de gotas 7,5 g (0,038 mol) de (R)-1-(6-fluorobenzotiazol-2-il)]etilemina (pureza: 98,3%, pureza óptica: 99,0% ee) dissolvido em 50 ml de tolueno, produzido de acordo com o Exemplo de Referência acima, seguido por agitação à tem- peratura ambiente por 2 horas. 50 ml de água foram adicionados; a mistura resultante foi aquecida a 70°C e sujeita à separação de fase; a camada de tolueno foi lavada com 50 ml de água quente e sujeita à remoção de sol- vente para obter 13,4 g (rendimento: 92,4%) de [(S)-1-[(R)-1-(6-fluorobenzo- tiazol-2-il)etilcarbamoíla]-2-metilpropil]carbamato isopropil (pureza: 96,3%, a proporção de substância pretendida formada em quatro diastereômeros: 98,5%).
Aplicabilidade Industrial
A presente invenção fornece um processo para produzir um és- ter ácido âmico útil como um intermediário para produção de produto agro- químico, facilmente a um baixo custo industrialmente. O presente processo prossegue ainda na presença de água e pode ser realizado em um recipi- ente (um reator) conforme necessário.
Quando as matérias-primas usadas [por exemplo, o aminoácido representado pela fórmula geral (1) e o composto de amina representado pela fórmula geral (6)] são compostos opticamente ativos, um éster de ácido âmico opticamente ativo pode ser sintetizado sem proporcionar aumento a nenhuma redução substancial na pureza óptica das matérias-primas e por- tanto com suas purezas ópticas sendo mantidas. Portanto, o presente pro- cesso pode ser usado também para produção de um intermediário para pro- duto agroquímico opticamente ativo. Assim, o presente processo tem um valor industrial muito alto.
Claims (9)
1. Processo para produzir um éster de ácido âmico representado pela fórmula geral (7): <formula>formula see original document page 25</formula> em que A é um grupo alquileno C1-6 que pode ser substituído com átomos de halogênio, grupos alquila C1-6, um grupo hidroxila, grupos alcoxi C1-6 grupos carbonila (alcoxi Ci-e), um grupo carbamoíla ou grupos carbamoíla (alquila C1-6), R1 é um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído com átomos de halogênio um grupo hidroxila, grupos alcoxi C1-6, grupos carbonila (alcoxi C1-6), um grupo carbamoíla ou grupos carbamoíla (alquila C-i-e); R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6, e Het é um anel heterocíclico de 5 a -10 membros simples ou condensado tendo pelo menos um heteroátomo se- lecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre e que pode ser substituído com átomos de halogênio, o referido processo sendo caracterizado pelo fato de compreender reagir, na presença de água, um aminoácido usado na forma de uma solução aquosa de seu sal de metal alcalino, em que o aminoácido é representado pela fór- mula geral (1): <formula>formula see original document page 25</formula> (em que A tem a mesma definição dada acima) com um éster de ácido car- bônico halogenado representado pela fórmula geral (2): <formula>formula see original document page 25</formula> (em que R1 tem a mesma definição dada acima e X é um átomo de halogê- nio) para formar um composto de amida representado pela fórmula geral (3): <formula>formula see original document page 26</formula> (em que A e R1 têm as mesmas definições dadas acima), então neutralizan- do a base presente em excesso com um ácido, adicionando ali um solvente orgânico e uma quantidade catalítica de uma amina terciária, então reagindo na presença de água o composto de amida com um éster de ácido carbônico halogenado representado pela fórmula geral (4): (em que R2 é um grupo alquila C1-6 que pode ser substituído com átomos de halogênio, grupos alquila C1-6, um grupo hidroxila, grupos alcoxi C1-6, grupos carbonila (alcoxi C1-6), um grupo carbamoíla ou grupos carbamoíla (alquila C1-6); e X é um átomo de halogênio) para formar, no sistema, um anidrido ácido misto representado pela fórmula geral (5): <formula>formula see original document page 26</formula> (em que A, R1 e R2 têm as mesmas definições dadas acima), e reagindo na presença de água o anidrido ácido misto com um composto de amina repre- sentado pela fórmula geral (6): <formula>formula see original document page 26</formula> (em que R3 e Het têm a mesma definição dada acima).
2. Processo para produzir um éster de ácido âmico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o aminoácido repre- sentado pela fórmula (1) é dissolvido em água e reagido com o éster de áci- do carbônico halogenado representado pela fórmula geral (2).
3. Processo para produzir um éster de ácido âmico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação do composto de amida representada pela fórmula geral (3) com o éster de ácido carbônico halogenado representado pela fórmula geral (4) é conduzida em um sistema de reação compreendendo água ou uma mistura de água-solvente orgânico.
4. Processo para produzir um éster de ácido âmico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação do anidrido de ácido misto representado pela fórmula geral (5) com o composto de ami- na representado pela fórmula geral (6) ou seu sal é conduzida em um siste- ma de reação compreendendo água ou mistura de água-solvente orgânico.
5. Processo para produzir um éster de ácido âmico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que todas as etapas são conduzidas em um recipiente (um reator).
6. Processo para produzir um éster de ácido âmico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o aminoácido repre- sentado pela fórmula geral (1), é valina e o éster de ácido clorocarbônico representado pela fórmula (2) é clorocarbonato de isopropila.
7. Processo para produzir um éster de ácido âmico de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que todas as etapas são conduzidas em um recipiente (um reator).
8. Processo para produzir um éster de ácido âmico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o aminoácido repre- sentado pela fórmula (1) é uma valina opticamente ativa e a amina represen- tada pela fórmula geral (6) é uma 1-(6-fluorobenzotiazol-2-il)etilamina opti- camente ativa.
9. Processo para produzir um éster de ácido âmico de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que todas as etapas são conduzidas em um recipiente (um reator).
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