JPH0830049B2 - ４―アミノ―３―ヒドロキシペンタン酸誘導体の製造法 - Google Patents
４―アミノ―３―ヒドロキシペンタン酸誘導体の製造法Info
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- JPH0830049B2 JPH0830049B2 JP1259992A JP25999289A JPH0830049B2 JP H0830049 B2 JPH0830049 B2 JP H0830049B2 JP 1259992 A JP1259992 A JP 1259992A JP 25999289 A JP25999289 A JP 25999289A JP H0830049 B2 JPH0830049 B2 JP H0830049B2
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般式 （式中、R1は炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝アルキル
基、炭素数５〜８の置換もしくは無置換のシクロアルキ
ル基を表し、また、R2はアミノ基の保護基を表す）で表
される２−アミノプロパナール誘導体を、一般式 （式中、R3、R4、R5、R6は各々独立に、炭素数１〜４の
直鎖もしくは分枝アルキル基または置換もしくは無置換
アリール基を表す）で表されるケテンシリルアセタール
とルイス酸存在下反応させることを特徴とする、一般式 （式中、R1、R2およびR3は前記と同じ意味を表す）で表
される４−アミノ−３−ヒドロキシペンタン酸誘導体の
製造法に関する。本発明によれば、（Ｓ）−配置を有す
る一般式（Ｉ）で表される２−アミノプロパナール誘導
体から、（3S,4S）−配置を有する一般式（III）で表さ
れる４−アミノ−３−ヒドロキシペンタン酸誘導体を高
立体選択的に製造することができ、例えば、R1としてイ
ソプロピル基またはシクロヘキシル基を有する一般式
（Ｉ）で表される（Ｓ）−２−アミノプロパナール誘導
体から、R1としてイソプロピル基またはシクロヘキシル
基を有する一般式（III）で表される（3S,4S）−４−ア
ミノ−３−ヒドロキシペンタン酸誘導体を高立体選択的
に製造することができる。
基、炭素数５〜８の置換もしくは無置換のシクロアルキ
ル基を表し、また、R2はアミノ基の保護基を表す）で表
される２−アミノプロパナール誘導体を、一般式 （式中、R3、R4、R5、R6は各々独立に、炭素数１〜４の
直鎖もしくは分枝アルキル基または置換もしくは無置換
アリール基を表す）で表されるケテンシリルアセタール
とルイス酸存在下反応させることを特徴とする、一般式 （式中、R1、R2およびR3は前記と同じ意味を表す）で表
される４−アミノ−３−ヒドロキシペンタン酸誘導体の
製造法に関する。本発明によれば、（Ｓ）−配置を有す
る一般式（Ｉ）で表される２−アミノプロパナール誘導
体から、（3S,4S）−配置を有する一般式（III）で表さ
れる４−アミノ−３−ヒドロキシペンタン酸誘導体を高
立体選択的に製造することができ、例えば、R1としてイ
ソプロピル基またはシクロヘキシル基を有する一般式
（Ｉ）で表される（Ｓ）−２−アミノプロパナール誘導
体から、R1としてイソプロピル基またはシクロヘキシル
基を有する一般式（III）で表される（3S,4S）−４−ア
ミノ−３−ヒドロキシペンタン酸誘導体を高立体選択的
に製造することができる。
本発明によって製造される一般式（III）で表される
４−アミノ−３−ヒドロキシペンタン酸誘導体は、医薬
品の合成原料としての用途を有する。例えば、一般式
（III）において、R1がイソプロピル基、３位不斉炭素
が（Ｓ）−配置および４位不斉炭素が（Ｓ）−配置であ
る化合物は、ヒトレニン阻害作用により高血圧症治療剤
として有用なペプチド様化合物の製造中間体（J.Boger,
et al.,Ann.Rep.in Med.Chem.,Academic Press,1985,Vo
l.20,pp257-226.J.Boger,et al.,J.Med.Chem.,28,1779
（1985）.R.Matsueda,et al.,Chem.Lett.,1985,1041.M.
G.Bock,et al.,J.Med.Chem.,31,1918（1988）.K.Iizuk
a,et al.,Chem.Pharm.Bull.,36,2278（1988）．特開昭6
1-236770号．特開昭64-26596.特開平1-143898.特開平1-
143899）として用いられる。また、一般式（Ｉ）におい
て、R1がシクロヘキシル基、３位不斉炭素が（Ｓ）−配
置および４位不斉炭素が（Ｓ）−配置である化合物は、
より強力なヒトレニン阻害作用により高血圧症治療剤と
して有用なペプチド様化合物の製造中間体（J.Boger,et
al.,J.Med.Chem.,28,1779（1985）．森沢ら、日本薬学
会第109年会、名古屋、1989年、講演要旨集IV,p6.K.Kiw
ada,et al.,Hypertension,11,708（1988）．特開昭62-3
3141.特開昭64-26596）として使用できる。
４−アミノ−３−ヒドロキシペンタン酸誘導体は、医薬
品の合成原料としての用途を有する。例えば、一般式
（III）において、R1がイソプロピル基、３位不斉炭素
が（Ｓ）−配置および４位不斉炭素が（Ｓ）−配置であ
る化合物は、ヒトレニン阻害作用により高血圧症治療剤
として有用なペプチド様化合物の製造中間体（J.Boger,
et al.,Ann.Rep.in Med.Chem.,Academic Press,1985,Vo
l.20,pp257-226.J.Boger,et al.,J.Med.Chem.,28,1779
（1985）.R.Matsueda,et al.,Chem.Lett.,1985,1041.M.
G.Bock,et al.,J.Med.Chem.,31,1918（1988）.K.Iizuk
a,et al.,Chem.Pharm.Bull.,36,2278（1988）．特開昭6
1-236770号．特開昭64-26596.特開平1-143898.特開平1-
143899）として用いられる。また、一般式（Ｉ）におい
て、R1がシクロヘキシル基、３位不斉炭素が（Ｓ）−配
置および４位不斉炭素が（Ｓ）−配置である化合物は、
より強力なヒトレニン阻害作用により高血圧症治療剤と
して有用なペプチド様化合物の製造中間体（J.Boger,et
al.,J.Med.Chem.,28,1779（1985）．森沢ら、日本薬学
会第109年会、名古屋、1989年、講演要旨集IV,p6.K.Kiw
ada,et al.,Hypertension,11,708（1988）．特開昭62-3
3141.特開昭64-26596）として使用できる。
〔従来の技術〕 有用な医薬品の製造中間体である４−アミノ−３−ヒ
ドロキシペンタン酸誘導体は、従来 （１）（Ｓ）−α−アミノ酸から合成した（Ｓ）−α−
アミノプロパナール誘導体へ酢酸エチルから調製した金
属エノラートを反応させる方法（J.Boger,et al.,J.Me
d.Chem.,28,1779（1985）.D.H.Rich,et al.,J.Org.Che
m.,43,3624（1978）.W.Liu et al.,J.Org.Chem.,43,754
（1978）.M.T.Reetz,et al.,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,
25,1141（1987）．），（２）（Ｓ）−α−アミノ酸か
ら合成した（Ｓ）−α−アミノプロパナール誘導体に酢
酸と光学活性アルコールのエステルから調製したリチウ
ムエノラートを反応させる方法（R.M.Devant,et al.,Te
trahedron Lett.,29,2307（1988）．）（３）（Ｓ）−
α−アミノ酸から合成した（Ｓ）−α−アミノプロパナ
ール誘導体に光学活性３−（メチルチオアセチル）−２
−オキサゾリドン誘導体を反応し、さらに脱硫反応を行
う方法（J.Savrda,Synth.Commun.,17,1901（198
7）．），（４）（Ｓ）−α−アミノ酸から合成した
（Ｓ）−α−アミノプロパナール誘導体を光学活性ジオ
ールと反応して光学活性アセタール誘導体とし、このも
のをアリルシランで開環する方法（W.S.Johnson,et a
l.,Tetrahedron Lett.,28,6535（1987）．），（５）
（Ｓ）−α−アミノ酸から合成した（Ｓ）−α−アミノ
プロパナール誘導体と1,3−ジメトキシ−１−トリメチ
ルシリル−1,3−ブタジエンとのDiels-Alder反応による
方法（M.M.Midland,et al.,J.Am.Chem.Soc.,111,4368
（1989）．）， （６）（Ｓ）−α−アミノ酸から合成した（Ｓ）−４−
アミノ−３−オキソペンタン酸誘導体の３位カルボニル
基を還元する方法（R.Noyori,Tetrahedron Lett.,29,63
27（1988）.J.Jouin,et al.,J.Org.Chem.,54,617（198
9）.D.H.Rich.et al.,J.Org.Chem.,53,869（1988）.M.
M.Schmidt,et al.,Tetrahedron,44,3489（1988）.P.F.S
chuda,et al.,Eur.Pat.Appl.,0306143 A1.），（７）
（Ｓ）−α−アミノ酸から合成した（Ｓ）−４−アミノ
−２（Ｚ）−ペンテン−１−オール誘導体のエポキシ化
による方法（H.Kogen.et al.,J.Chem.Soc.Chem.Commu
n.,1987,311.），（８）（Ｓ）−α−アミノ酸から合成
した光学活性２−アミドアルコール誘導体の２−オキサ
ゾリドン誘導体への閉環反応による方法（S.Kano,et a
l.,Tetrahedron Lett.,28,6331（1987）．），（９）
（Ｓ）−α−アミノ酸から合成した光学活性ピロール−
２（5H）−オン誘導体の還元による方法（P.Jouin,et a
l.,J.Chem.Soc.Perkin I,1987,1177.）， （10）光学活性２−オキソ−３−オキサゾリン誘導体か
ら製造する方法（T.Kumeda,et al.,J.Org.Chem.,53,338
1（1988）．），（11）（Ｒ）−2,3−イソプロピリデン
グリセルアルデヒド、1,2,5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリ
デン−Ｄ−グルコースなどの糖誘導体から製造する方法
（M.Kinoshita et al.,Bull.Chem.Soc.Jpn.,48,570（19
75）.J.Mulzer,et al.,Liebigs Ann.Chem.,1988,445.お
よびH.Yanagisawa,et al.,Chem.Lett.,1989,687.）など
によって合成されていた。しかしながら、これらの製造
法のうち（１）の方法では３位水酸基の生成における立
体選択性あるいは反応の収率が低く、反応成績体の分離
精製が大きな障害であり、（２）、（３）、（４）の方
法は（Ｓ）−α−アミノ酸由来の不斉中心に加えて、い
ま一つの不斉源を用いるので、経済性および不斉源の除
去や回収の点で工業的に実施するのは困難である。
（５）−（11）の方法は、３位水酸基の生成における立
体選択性は高いものの多段階を必要とする製造法であ
り、工業的に実施するのは多大な困難が伴うものであ
る。
ドロキシペンタン酸誘導体は、従来 （１）（Ｓ）−α−アミノ酸から合成した（Ｓ）−α−
アミノプロパナール誘導体へ酢酸エチルから調製した金
属エノラートを反応させる方法（J.Boger,et al.,J.Me
d.Chem.,28,1779（1985）.D.H.Rich,et al.,J.Org.Che
m.,43,3624（1978）.W.Liu et al.,J.Org.Chem.,43,754
（1978）.M.T.Reetz,et al.,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,
25,1141（1987）．），（２）（Ｓ）−α−アミノ酸か
ら合成した（Ｓ）−α−アミノプロパナール誘導体に酢
酸と光学活性アルコールのエステルから調製したリチウ
ムエノラートを反応させる方法（R.M.Devant,et al.,Te
trahedron Lett.,29,2307（1988）．）（３）（Ｓ）−
α−アミノ酸から合成した（Ｓ）−α−アミノプロパナ
ール誘導体に光学活性３−（メチルチオアセチル）−２
−オキサゾリドン誘導体を反応し、さらに脱硫反応を行
う方法（J.Savrda,Synth.Commun.,17,1901（198
7）．），（４）（Ｓ）−α−アミノ酸から合成した
（Ｓ）−α−アミノプロパナール誘導体を光学活性ジオ
ールと反応して光学活性アセタール誘導体とし、このも
のをアリルシランで開環する方法（W.S.Johnson,et a
l.,Tetrahedron Lett.,28,6535（1987）．），（５）
（Ｓ）−α−アミノ酸から合成した（Ｓ）−α−アミノ
プロパナール誘導体と1,3−ジメトキシ−１−トリメチ
ルシリル−1,3−ブタジエンとのDiels-Alder反応による
方法（M.M.Midland,et al.,J.Am.Chem.Soc.,111,4368
（1989）．）， （６）（Ｓ）−α−アミノ酸から合成した（Ｓ）−４−
アミノ−３−オキソペンタン酸誘導体の３位カルボニル
基を還元する方法（R.Noyori,Tetrahedron Lett.,29,63
27（1988）.J.Jouin,et al.,J.Org.Chem.,54,617（198
9）.D.H.Rich.et al.,J.Org.Chem.,53,869（1988）.M.
M.Schmidt,et al.,Tetrahedron,44,3489（1988）.P.F.S
chuda,et al.,Eur.Pat.Appl.,0306143 A1.），（７）
（Ｓ）−α−アミノ酸から合成した（Ｓ）−４−アミノ
−２（Ｚ）−ペンテン−１−オール誘導体のエポキシ化
による方法（H.Kogen.et al.,J.Chem.Soc.Chem.Commu
n.,1987,311.），（８）（Ｓ）−α−アミノ酸から合成
した光学活性２−アミドアルコール誘導体の２−オキサ
ゾリドン誘導体への閉環反応による方法（S.Kano,et a
l.,Tetrahedron Lett.,28,6331（1987）．），（９）
（Ｓ）−α−アミノ酸から合成した光学活性ピロール−
２（5H）−オン誘導体の還元による方法（P.Jouin,et a
l.,J.Chem.Soc.Perkin I,1987,1177.）， （10）光学活性２−オキソ−３−オキサゾリン誘導体か
ら製造する方法（T.Kumeda,et al.,J.Org.Chem.,53,338
1（1988）．），（11）（Ｒ）−2,3−イソプロピリデン
グリセルアルデヒド、1,2,5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリ
デン−Ｄ−グルコースなどの糖誘導体から製造する方法
（M.Kinoshita et al.,Bull.Chem.Soc.Jpn.,48,570（19
75）.J.Mulzer,et al.,Liebigs Ann.Chem.,1988,445.お
よびH.Yanagisawa,et al.,Chem.Lett.,1989,687.）など
によって合成されていた。しかしながら、これらの製造
法のうち（１）の方法では３位水酸基の生成における立
体選択性あるいは反応の収率が低く、反応成績体の分離
精製が大きな障害であり、（２）、（３）、（４）の方
法は（Ｓ）−α−アミノ酸由来の不斉中心に加えて、い
ま一つの不斉源を用いるので、経済性および不斉源の除
去や回収の点で工業的に実施するのは困難である。
（５）−（11）の方法は、３位水酸基の生成における立
体選択性は高いものの多段階を必要とする製造法であ
り、工業的に実施するのは多大な困難が伴うものであ
る。
本発明者らは、医薬品製造中間体である前記一般式
（III）で表される４−アミノ−３−ヒドロキシペンタ
ン酸誘導体を前記一般式（Ｉ）で表される２−アミノプ
ロパナール誘導体から、（Ｉ）が有する唯一の不斉源を
利用して高立体選択的に効率良く製造する方法、すなわ
ち、（Ｓ）−配置を有する一般式（Ｉ）で表される２−
アミノプロパナール誘導体から（3S,4S）−４−アミノ
−３−ヒドロキシペンタン酸誘導体を高立体選択的に効
率良く製造する方法を探索した結果、本発明の製造法を
見出し、本発明を完成した。
（III）で表される４−アミノ−３−ヒドロキシペンタ
ン酸誘導体を前記一般式（Ｉ）で表される２−アミノプ
ロパナール誘導体から、（Ｉ）が有する唯一の不斉源を
利用して高立体選択的に効率良く製造する方法、すなわ
ち、（Ｓ）−配置を有する一般式（Ｉ）で表される２−
アミノプロパナール誘導体から（3S,4S）−４−アミノ
−３−ヒドロキシペンタン酸誘導体を高立体選択的に効
率良く製造する方法を探索した結果、本発明の製造法を
見出し、本発明を完成した。
本発明に用いられる前記一般式（Ｉ）で表される２−
アミノプロパナール誘導体は下記の反応式に従い容易に
製造できる。
アミノプロパナール誘導体は下記の反応式に従い容易に
製造できる。
（式中、R1およびR2は前記と同じ意味を表し、R7は炭素
数１〜４の直鎖または分枝低級アルキル基を表す。） 〔第１工程〕 本工程は、一般式（IV）で表される２−アミノプロピ
オン酸エステル誘導体にアミノ基の保護基を導入後エス
テル基を還元し、さらに必要に応じて３位フェニル基な
どの還元を行い、一般式（Ｖ）で表される２−アミノ−
プロパノール誘導体を製造するものである（参考例参
照）。
数１〜４の直鎖または分枝低級アルキル基を表す。） 〔第１工程〕 本工程は、一般式（IV）で表される２−アミノプロピ
オン酸エステル誘導体にアミノ基の保護基を導入後エス
テル基を還元し、さらに必要に応じて３位フェニル基な
どの還元を行い、一般式（Ｖ）で表される２−アミノ−
プロパノール誘導体を製造するものである（参考例参
照）。
２−アミノプロピオン酸エステル誘導体としては、２
−アミノプロピオン酸メチル誘導体、２−アミノプロピ
オン酸エチル誘導体、２−アミノプロピオン酸イソプロ
ピル誘導体などが例示でき、これらのものは公知の方法
によって製造できる（H.Seki et al.,Chem.Pharm.Bul
l.,13,995（1965）.,およびS.R.Sandler and W.Karo,
“Functional Group Preparations",Academic Press,Ne
w York,1968,pp245〜265.参照）。
−アミノプロピオン酸メチル誘導体、２−アミノプロピ
オン酸エチル誘導体、２−アミノプロピオン酸イソプロ
ピル誘導体などが例示でき、これらのものは公知の方法
によって製造できる（H.Seki et al.,Chem.Pharm.Bul
l.,13,995（1965）.,およびS.R.Sandler and W.Karo,
“Functional Group Preparations",Academic Press,Ne
w York,1968,pp245〜265.参照）。
２−アミノプロピオン酸エステル誘導体に導入される
アミノ基の保護基としては、酸性条件下、加水分解する
ことによって除去できるものならばいかなるものも使用
できるが、好適にはホルミル基、アセチル基、プロピオ
ニル酸、ブチリル基、イソブチリル基などの炭素数１〜
４の直鎖あるいは分枝アルカノイル基、ベンゾイル基、
ｐ−クロロベンゾイル基、ｐ−メトキシベンゾイル基な
どの無置換あるいは置換アロイル基、メトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニ
ル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基などの炭素数１〜
５の直鎖あるいは分枝アルコキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカル
ボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基な
どの無置換あるいは置換アラルコキシカルボニル基が用
いられる。これらの保護基は公知の方法によって導入で
きる（T.W.Greene,“Protective Groups in Organic Sy
nthesis",John-Wiley ＆ Sons,New York,1980,pp218-28
7参照）。
アミノ基の保護基としては、酸性条件下、加水分解する
ことによって除去できるものならばいかなるものも使用
できるが、好適にはホルミル基、アセチル基、プロピオ
ニル酸、ブチリル基、イソブチリル基などの炭素数１〜
４の直鎖あるいは分枝アルカノイル基、ベンゾイル基、
ｐ−クロロベンゾイル基、ｐ−メトキシベンゾイル基な
どの無置換あるいは置換アロイル基、メトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニ
ル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基などの炭素数１〜
５の直鎖あるいは分枝アルコキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカル
ボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基な
どの無置換あるいは置換アラルコキシカルボニル基が用
いられる。これらの保護基は公知の方法によって導入で
きる（T.W.Greene,“Protective Groups in Organic Sy
nthesis",John-Wiley ＆ Sons,New York,1980,pp218-28
7参照）。
アミノ基が保護された２−アミノプロピオン酸エステ
ル誘導体のエステル基の還元は、適当な還元剤、例えば
塩化リチウムまたは臭化リチウム存在下、水素化ホウ素
ナトリウムを用いて行われる（参考例参照）。
ル誘導体のエステル基の還元は、適当な還元剤、例えば
塩化リチウムまたは臭化リチウム存在下、水素化ホウ素
ナトリウムを用いて行われる（参考例参照）。
なお、一般式（Ｖ）で表される２−アミノプロパノー
ル誘導体の３位にシクロヘキシル基が存在する化合物
は、対応する２−アミノ−３−フェニルプロパノール誘
導体の３位フェニル基を適当な触媒、例えば、５％ロジ
ウム−アルミナの存在下に水添することにより得ること
もできる。
ル誘導体の３位にシクロヘキシル基が存在する化合物
は、対応する２−アミノ−３−フェニルプロパノール誘
導体の３位フェニル基を適当な触媒、例えば、５％ロジ
ウム−アルミナの存在下に水添することにより得ること
もできる。
本工程において、（Ｓ）−配置を有する一般式（IV）
で表される２−アミノプロピオン酸エステル誘導体を用
いた場合には、（Ｓ）−配置を有する一般式（Ｖ）で表
される２−アミノプロパノール誘導体をラセミ化するこ
となく得ることができる。
で表される２−アミノプロピオン酸エステル誘導体を用
いた場合には、（Ｓ）−配置を有する一般式（Ｖ）で表
される２−アミノプロパノール誘導体をラセミ化するこ
となく得ることができる。
本工程において、一般式（IV）で表される２−アミノ
プロピオン酸エステル誘導体として（Ｓ）−ロイシンメ
チルエステルおよび（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエ
ステルを用いた場合には、一般式（Ｖ）で表さる（Ｓ）
−ロイシノール誘導体および（Ｓ）−シクロヘキシルア
ラニノール誘導体をラセミ化することなく得ることがで
きる（参考例参照）。
プロピオン酸エステル誘導体として（Ｓ）−ロイシンメ
チルエステルおよび（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエ
ステルを用いた場合には、一般式（Ｖ）で表さる（Ｓ）
−ロイシノール誘導体および（Ｓ）−シクロヘキシルア
ラニノール誘導体をラセミ化することなく得ることがで
きる（参考例参照）。
〔第２工程〕 本工程は、一般式（Ｖ）で表される２−アミノプロパ
ノール誘導体を酸化し、一般式（Ｉ）で表される２−ア
ミノプロパナール誘導体を製造するものである。好適な
酸化方法としては、ジメチルスルホキシド中三酸化イオ
ウ−ピリジン錯体−トリエチルアミンを用いる方法が例
示できる （参考例参照）。
ノール誘導体を酸化し、一般式（Ｉ）で表される２−ア
ミノプロパナール誘導体を製造するものである。好適な
酸化方法としては、ジメチルスルホキシド中三酸化イオ
ウ−ピリジン錯体−トリエチルアミンを用いる方法が例
示できる （参考例参照）。
本工程において、（Ｓ）−配置を有する一般式（Ｖ）
で表される２−アミノプロパノール誘導体を用いた場合
には、（Ｓ）−配置を有する一般式（Ｉ）で表される２
−アミノプロパナール誘導体をラセミ化することなく得
ることができる。
で表される２−アミノプロパノール誘導体を用いた場合
には、（Ｓ）−配置を有する一般式（Ｉ）で表される２
−アミノプロパナール誘導体をラセミ化することなく得
ることができる。
本工程において、一般式（Ｖ）で表される２−アミノ
プロパノール誘導体として（Ｓ）−ロイシノール誘導体
および（Ｓ）−シクロヘキシルアラニノール誘導体を用
いた場合には、一般式（Ｉ）で表される（Ｓ）−ロイシ
ナール誘導体および（Ｓ）−シクロヘキシルアラニナー
ル誘導体をラセミ化することなく得ることができる（参
考例参照）。
プロパノール誘導体として（Ｓ）−ロイシノール誘導体
および（Ｓ）−シクロヘキシルアラニノール誘導体を用
いた場合には、一般式（Ｉ）で表される（Ｓ）−ロイシ
ナール誘導体および（Ｓ）−シクロヘキシルアラニナー
ル誘導体をラセミ化することなく得ることができる（参
考例参照）。
上記の合成工程によって製造される一般式（Ｉ）で表
される２−アミノプロパナール誘導体から本発明の下記
の製造法により、一般式（III）で表される４−アミノ
−３−ヒドロキシペンタン酸誘導体を高立体選択的に効
率よく製造することができる。
される２−アミノプロパナール誘導体から本発明の下記
の製造法により、一般式（III）で表される４−アミノ
−３−ヒドロキシペンタン酸誘導体を高立体選択的に効
率よく製造することができる。
（式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記と同じ意味
を表す）。
を表す）。
〔第３工程〕 一般式（II）で表されるケテンアセタールとしては、
Ｏ−メチル−Ｏ−トリメチルシリルケテンアセタール、
Ｏ−エチル−Ｏ−トリメチルシリルケテンアセタール、
Ｏ−メチル−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルケテンアセ
タール、Ｏ−エチル−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルケ
テンアセタール、Ｏ−メチル−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルケテンアセタール、Ｏ−ｔ−ブチル−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリルケテンアセタール、Ｏ−フェニル
−Ｏ−トリメチルシリルケテンアセタールなどが例示で
きるが、好適には、Ｏ−メチル−Ｏ−トリメチルシリル
ケテンアセタールが用いられる。用いられるシリルケテ
ンアセタールは酢酸メチルから常法に従い合成し、精製
することなくそのまま反応に用いることができ、当量は
２〜３当量用いて行う〔H.W.Rathke et al.,Synth.Comm
un.,3,67（1973）．〕。本反応にはルイス酸の存在が必
要であり、用いられるルイス酸としては、四塩化チタ
ン、三フッ化ホウ素・エーテル錯体、四塩化スズ、塩化
亜鉛、ヨウ化亜鉛、臭化マグネシウム、トリス〔2,2−
ビス（トリ重水素メチル）−1,1,1−トリ重水素−6,6,
7,7,8,8,8−ヘプタフルオロオクタジオネイト−（3,
5）〕−ユーロピウム（III） 〔Eu(fod)3〕などが例示される。ルイス酸は２−アミノ
プロパナール誘導体に対して0.005〜2.0当量用いられる
が、好適には0.05〜1.5当量用いられる。
Ｏ−メチル−Ｏ−トリメチルシリルケテンアセタール、
Ｏ−エチル−Ｏ−トリメチルシリルケテンアセタール、
Ｏ−メチル−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルケテンアセ
タール、Ｏ−エチル−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルケ
テンアセタール、Ｏ−メチル−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルケテンアセタール、Ｏ−ｔ−ブチル−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリルケテンアセタール、Ｏ−フェニル
−Ｏ−トリメチルシリルケテンアセタールなどが例示で
きるが、好適には、Ｏ−メチル−Ｏ−トリメチルシリル
ケテンアセタールが用いられる。用いられるシリルケテ
ンアセタールは酢酸メチルから常法に従い合成し、精製
することなくそのまま反応に用いることができ、当量は
２〜３当量用いて行う〔H.W.Rathke et al.,Synth.Comm
un.,3,67（1973）．〕。本反応にはルイス酸の存在が必
要であり、用いられるルイス酸としては、四塩化チタ
ン、三フッ化ホウ素・エーテル錯体、四塩化スズ、塩化
亜鉛、ヨウ化亜鉛、臭化マグネシウム、トリス〔2,2−
ビス（トリ重水素メチル）−1,1,1−トリ重水素−6,6,
7,7,8,8,8−ヘプタフルオロオクタジオネイト−（3,
5）〕−ユーロピウム（III） 〔Eu(fod)3〕などが例示される。ルイス酸は２−アミノ
プロパナール誘導体に対して0.005〜2.0当量用いられる
が、好適には0.05〜1.5当量用いられる。
本反応は溶媒中で行われ、用いられる溶媒としては、
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジ
クロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエ
ン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、エーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミドなどが例示できる
が、好適には、ジクロロメタンが用いられる。
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジ
クロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエ
ン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、エーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミドなどが例示できる
が、好適には、ジクロロメタンが用いられる。
本反応は、−100℃〜50℃で行われるが、四塩化チタ
ンなどの弱いルイス酸では−100℃〜−40℃が好適であ
り、またヨウ化亜鉛などの弱いルイス酸では０℃〜50℃
が最も好ましい結果を与える。
ンなどの弱いルイス酸では−100℃〜−40℃が好適であ
り、またヨウ化亜鉛などの弱いルイス酸では０℃〜50℃
が最も好ましい結果を与える。
本反応において（Ｓ）−配置を有する２−アミノプロ
パナール誘導体を用いた場合、（3S,4S）−配置を有す
る４−アミノ−３−ヒドロキシペンタン酸誘導体が、
（3R,4R）−配置を有する誘導体に対して高立体選択的
に生成する。
パナール誘導体を用いた場合、（3S,4S）−配置を有す
る４−アミノ−３−ヒドロキシペンタン酸誘導体が、
（3R,4R）−配置を有する誘導体に対して高立体選択的
に生成する。
本反応において、（Ｓ）−ロイシナール誘導体および
（Ｓ）−シクロヘキシルアラニナール誘導体を一般式
（Ｉ）で表される２−アミノプロパナール誘導体として
用いた場合には、（3S,4S）−４−アミノ−３−ヒドロ
キシ−６−メチルヘプタン酸誘導体および（3S,4S）−
４−アミノ−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシペン
タン酸誘導体が（3R,4S）−配置を有する誘導体に対し
てそれぞれ高立体選択的（最大94:6および95:5）に生成
する。
（Ｓ）−シクロヘキシルアラニナール誘導体を一般式
（Ｉ）で表される２−アミノプロパナール誘導体として
用いた場合には、（3S,4S）−４−アミノ−３−ヒドロ
キシ−６−メチルヘプタン酸誘導体および（3S,4S）−
４−アミノ−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシペン
タン酸誘導体が（3R,4S）−配置を有する誘導体に対し
てそれぞれ高立体選択的（最大94:6および95:5）に生成
する。
上記の合成工程によって得られた一般式（Ｉ）で表さ
れる４−アミノ−３−ヒドロキシペンタン酸誘導体を、
酸性条件下、加水分解反応に付することにより４位アミ
ノ基と１位カルボン酸基の脱保護を同時に行い、一般式 （式中、R1は前記と同じ意味を表す）で表される医薬品
合成中間体として有用な４−アミノ−３−ヒドロキシペ
ンタン酸が得られた。本加水分解反応を（3S,4S）−４
−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸誘導
体および（3S,4S）−４−アミノ−５−シクロヘキシル
−３−ヒドロキシペンタン酸誘導体に対して行った場合
には、ヒトレニン阻害作用により高血圧症の治療剤とし
て有用なアミノ酸誘導体の製造中間体として用いられる
光学活性（3S,4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン酸〔（3S,4S）−スタチン〕および（3
S,4S）−４−アミノ−５−シクロヘキシル−３−ヒドロ
キシペンタン酸〔（3S,4S）−シクロヘキシルスタチ
ン〕がそれぞれ得られる。
れる４−アミノ−３−ヒドロキシペンタン酸誘導体を、
酸性条件下、加水分解反応に付することにより４位アミ
ノ基と１位カルボン酸基の脱保護を同時に行い、一般式 （式中、R1は前記と同じ意味を表す）で表される医薬品
合成中間体として有用な４−アミノ−３−ヒドロキシペ
ンタン酸が得られた。本加水分解反応を（3S,4S）−４
−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸誘導
体および（3S,4S）−４−アミノ−５−シクロヘキシル
−３−ヒドロキシペンタン酸誘導体に対して行った場合
には、ヒトレニン阻害作用により高血圧症の治療剤とし
て有用なアミノ酸誘導体の製造中間体として用いられる
光学活性（3S,4S）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン酸〔（3S,4S）−スタチン〕および（3
S,4S）−４−アミノ−５−シクロヘキシル−３−ヒドロ
キシペンタン酸〔（3S,4S）−シクロヘキシルスタチ
ン〕がそれぞれ得られる。
以下、本発明の内容を実施例、参考例を用いて詳細に
説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるも
のではない。
説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるも
のではない。
参考例１ （Ｓ）−ロイシンメチルエステル239mg（1.65mmol）
を無水塩化メチレン5mlに溶解し、氷冷下炭酸カリウム2
28mg（1.65mmol）を添加後、クロロ炭酸イソプロピル0.
23ml（1.98mmol）をゆっくりと滴下した。氷冷下、１時
間攪拌後、飽和重曹水を加えエーテル抽出した。抽出液
は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝4:1）により精製し、Ｎ−（イソプロポキシカ
ルボニル）−（Ｓ）−ロイシンメチルエステルを無色オ
イル状化合物として333mg（87％）得た。
を無水塩化メチレン5mlに溶解し、氷冷下炭酸カリウム2
28mg（1.65mmol）を添加後、クロロ炭酸イソプロピル0.
23ml（1.98mmol）をゆっくりと滴下した。氷冷下、１時
間攪拌後、飽和重曹水を加えエーテル抽出した。抽出液
は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝4:1）により精製し、Ｎ−（イソプロポキシカ
ルボニル）−（Ｓ）−ロイシンメチルエステルを無色オ
イル状化合物として333mg（87％）得た。
〔▲α〕20 D▼‐4.90°（C 1.53,CHCl3）1 H‐NMR（CDCl3） δ:4.90（2H,m and sept,J＝6.2H
z）,4.40（1H,m）,3.73（3H,s）,1.3〜1.8（3H,m）,1.2
3（6H,d,J＝6.1Hz）,0.95（6H,m）． IR（CHCl3）:3460,2970,1730,1710,1510,1110cm-1． MS（m/z）:231（M+）,172,86,43. 参考例２ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｓ）−ロイシ
ンメチルエステル333mg（0.144mmol）を無水テトラヒド
ロフラン4mlに溶解し、塩化リチウム183mg（4.32mmo
l）、水素化ホウ素ナトリウム163mg（4.32mmol）無水エ
タノール6mlを順次加え、室温下５時間攪拌した。反応
液を減圧下濃縮後、1M塩酸を加え（pH2〜３）酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液は硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去した。得られた粗成績体は、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン：酢酸
エチル＝2:1）、Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−
（Ｓ）−ロイシノール292mg（定量的収率）を得た。
z）,4.40（1H,m）,3.73（3H,s）,1.3〜1.8（3H,m）,1.2
3（6H,d,J＝6.1Hz）,0.95（6H,m）． IR（CHCl3）:3460,2970,1730,1710,1510,1110cm-1． MS（m/z）:231（M+）,172,86,43. 参考例２ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｓ）−ロイシ
ンメチルエステル333mg（0.144mmol）を無水テトラヒド
ロフラン4mlに溶解し、塩化リチウム183mg（4.32mmo
l）、水素化ホウ素ナトリウム163mg（4.32mmol）無水エ
タノール6mlを順次加え、室温下５時間攪拌した。反応
液を減圧下濃縮後、1M塩酸を加え（pH2〜３）酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液は硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去した。得られた粗成績体は、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン：酢酸
エチル＝2:1）、Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−
（Ｓ）−ロイシノール292mg（定量的収率）を得た。
〔▲α〕20 D▼‐30.9°（C 1.05,CHCl3）1 H‐NMR（CDCl3） δ:4.90（1H,sept,J＝6.2Hz）,4.70
（1H,m）,3.65（3H,m）,2.45（1H,brs）,1.3〜2.0（3H,
m）,1.23（6H,d,J＝6.2Hz）,0.93（6H,d,J＝6.4Hz）． IR（CHCl3）:3460,2970,1700,1510,1110cm-1． MS（m/z）:204（M+＋１）,172,130,86,43. 参考例３ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｓ）−ロイシ
ノール281mg（1.38mmol）、トルエン1ml、ジメチルスル
ホキシド1.8ml（25.4mmol）およびトリエチルアミン1.1
6ml（8.30mmol）の混合溶液に三酸化イオウ−ピリジン
錯塩1.32g（8.30mmol）を加え、室温で30分間攪拌し
た。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を乾燥後、溶媒を減圧留去した。この粗成績体は、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝8:1）により精製し、Ｎ−（イソプロポキシカルボ
ニル）−（Ｓ）−ロイシナール219mg（79％）を無色油
状物として得た。
（1H,m）,3.65（3H,m）,2.45（1H,brs）,1.3〜2.0（3H,
m）,1.23（6H,d,J＝6.2Hz）,0.93（6H,d,J＝6.4Hz）． IR（CHCl3）:3460,2970,1700,1510,1110cm-1． MS（m/z）:204（M+＋１）,172,130,86,43. 参考例３ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｓ）−ロイシ
ノール281mg（1.38mmol）、トルエン1ml、ジメチルスル
ホキシド1.8ml（25.4mmol）およびトリエチルアミン1.1
6ml（8.30mmol）の混合溶液に三酸化イオウ−ピリジン
錯塩1.32g（8.30mmol）を加え、室温で30分間攪拌し
た。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を乾燥後、溶媒を減圧留去した。この粗成績体は、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝8:1）により精製し、Ｎ−（イソプロポキシカルボ
ニル）−（Ｓ）−ロイシナール219mg（79％）を無色油
状物として得た。
〔▲α〕20 D▼＋34.4°（C 0.964,CHCl3）1 H‐NMR（CDCl3） δ:9.59（1H,s）,4.92（2H,m and s
ept,J＝6.2Hz）,4.25（1H,m）,1.3〜1.9（3H,m）,1.24
（6H,d,J＝6.2Hz）,0.97（6H,m）． IR（CHCl3）:3460,2980,2720,1720,1710,1500,1380,111
0cm-1． MS（m/z）:172,130,86,43. 参考例４ （Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩3.90
g（18mmol）を無水テトラヒドロフラン20mlに懸濁し、
氷冷下トリエチルアミン5.5ml（39mmol）、クロロ炭酸
イソプロピル2.3ml（20mmol）を加えて同温度で１時間
攪拌した。反応液を減圧下濃縮し残渣に酢酸エチルを加
え、1M塩酸、飽和食塩水、飽和重曹水、および飽和食塩
水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、
減圧下に濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ヘキサン−酢酸エチル10:1）で精製し、白色
固体のＮ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｓ）−フ
ェニルアラニンメチルエステル4.35g（91％）を得た。
ept,J＝6.2Hz）,4.25（1H,m）,1.3〜1.9（3H,m）,1.24
（6H,d,J＝6.2Hz）,0.97（6H,m）． IR（CHCl3）:3460,2980,2720,1720,1710,1500,1380,111
0cm-1． MS（m/z）:172,130,86,43. 参考例４ （Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩3.90
g（18mmol）を無水テトラヒドロフラン20mlに懸濁し、
氷冷下トリエチルアミン5.5ml（39mmol）、クロロ炭酸
イソプロピル2.3ml（20mmol）を加えて同温度で１時間
攪拌した。反応液を減圧下濃縮し残渣に酢酸エチルを加
え、1M塩酸、飽和食塩水、飽和重曹水、および飽和食塩
水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、
減圧下に濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ヘキサン−酢酸エチル10:1）で精製し、白色
固体のＮ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｓ）−フ
ェニルアラニンメチルエステル4.35g（91％）を得た。
mp 36〜37℃． 〔▲α〕20 D▼＋55.4°（Ｃ＝1.32,CHCl3）1 H‐NMR（CDCl3） δ:1.21（6H,d,J＝6Hz,CHMe2）,3.1
1（2H,d,J＝6Hz,PhCH2）,3.72（3H,s,OMe）,4.50〜5.20
（2H,m,C2H and NH）,4.92（1H,quintet,J＝6Hz,CHM
e2）,7.04〜7.48（5H,m,Ph）． IR（KBr）:1740,1685cm-1． MS（m/z）:266（〔M+＋１〕+）,206,162,131,120. 参考例５ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｓ）−フェニ
ルアラニンメチルエステル2.52g（9.5mmol）を無水テト
ラヒドロフランに溶解し、塩化リチウム1.22g（29mmo
l）、水素化ホウ素ナトリウム1.09g（29mmol）、無水エ
タノール25mlを順次加え室温で16.5時間攪拌した。反応
液を減圧下濃縮し、残渣に1M塩酸を加えてpH2〜３に調
整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減
圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ヘキサン−酢酸エチル5:1→3:1）で精製し、
白色固体9N−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｓ）−
フェニルアラニノール2.21g（98％）を得た。
1（2H,d,J＝6Hz,PhCH2）,3.72（3H,s,OMe）,4.50〜5.20
（2H,m,C2H and NH）,4.92（1H,quintet,J＝6Hz,CHM
e2）,7.04〜7.48（5H,m,Ph）． IR（KBr）:1740,1685cm-1． MS（m/z）:266（〔M+＋１〕+）,206,162,131,120. 参考例５ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｓ）−フェニ
ルアラニンメチルエステル2.52g（9.5mmol）を無水テト
ラヒドロフランに溶解し、塩化リチウム1.22g（29mmo
l）、水素化ホウ素ナトリウム1.09g（29mmol）、無水エ
タノール25mlを順次加え室温で16.5時間攪拌した。反応
液を減圧下濃縮し、残渣に1M塩酸を加えてpH2〜３に調
整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減
圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ヘキサン−酢酸エチル5:1→3:1）で精製し、
白色固体9N−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｓ）−
フェニルアラニノール2.21g（98％）を得た。
mp 78-81℃． 〔▲α〕20 D▼‐25.2°（Ｃ＝1.03,CHCl3）． NMR（CDCl3） δ:1.21（6H,d,J＝6Hz,CHMe2）,1.96〜
2.30（1H,m,OH）,2.88（2H,d,J＝7Hz,phCH2）,3.44〜4.
16（3H,m,C2-H and CH2OH）,4.65〜5.13（1H,m,NH）,
4.92（1H,quintet J＝6Hz,CHMe2）,7.05〜7.47（5H,m,P
h）． IR（KBr）:1690cm-1． MS（m/z）:237（M+）,206,146,120. 元素分析値：C13H19NO3として 計算値:C 65.80％;H 8.07％;N 5.90％． 分析値:C 65.99％;H 8.03％;N 5.81％． 参考例６ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｓ）−フェニ
ルアラニノール2.05g（8.6mmol）をメタノール6mlに溶
解し、ロジウム−アルミナ触媒403mg、酢酸0.6mlを加
え、水素雰囲気下（４気圧）、室温で５時間攪拌した。
触媒を除去した後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチ
ル5:1）で精製し、無色オイル状のＮ−（イソプロポキ
シカルボニル）−（Ｓ）−シクロヘキシルアラニノール
2.09g（100％）を得た。
2.30（1H,m,OH）,2.88（2H,d,J＝7Hz,phCH2）,3.44〜4.
16（3H,m,C2-H and CH2OH）,4.65〜5.13（1H,m,NH）,
4.92（1H,quintet J＝6Hz,CHMe2）,7.05〜7.47（5H,m,P
h）． IR（KBr）:1690cm-1． MS（m/z）:237（M+）,206,146,120. 元素分析値：C13H19NO3として 計算値:C 65.80％;H 8.07％;N 5.90％． 分析値:C 65.99％;H 8.03％;N 5.81％． 参考例６ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｓ）−フェニ
ルアラニノール2.05g（8.6mmol）をメタノール6mlに溶
解し、ロジウム−アルミナ触媒403mg、酢酸0.6mlを加
え、水素雰囲気下（４気圧）、室温で５時間攪拌した。
触媒を除去した後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチ
ル5:1）で精製し、無色オイル状のＮ−（イソプロポキ
シカルボニル）−（Ｓ）−シクロヘキシルアラニノール
2.09g（100％）を得た。
〔▲α〕20 D▼‐26.4°（Ｃ＝1.78,CHCl3）． NMR（CDCl3） δ:1.23（6H,d,J＝6Hz,CHMe2）,0.71〜
2.13（13H,m,cyclohexyl）,3.36〜4.02（3H,m,C2-H and
CH2OH）,4.51〜5.15（1H,m,NH）,4.93（1H,quintet J
＝6Hz,CHMe2）． IR（neat）:1690cm-1． MS（m/z）:244（〔Ｍ＋１〕+212,170,126. 元素分析値：C13H25NO3・0.1H2Oとして 計算値:C 63.69％;H 10.36％;N 5.71％． 分析値:C 63.56％;H 10.39％;N 5.75％． 参考例７ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｓ）−シクロ
ヘキシルアラニノール138mg（0.57mmol）、無水トルエ
ン0.33ml、無水ジメチルスルホキシド0.67ml（9.4mmo
l）、およびトリエチルアミン0.43ml（3.1mmol）の混合
物に三酸化イウオ−ピリジン錯塩491mg（3.1mmol）を加
え室温で20分間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサ
ン−酢酸エチル10:1→5:1）で精製し、無色オイル状の
Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｓ）−シクロヘ
キシルアラニナール107mg（78％）を得た。
2.13（13H,m,cyclohexyl）,3.36〜4.02（3H,m,C2-H and
CH2OH）,4.51〜5.15（1H,m,NH）,4.93（1H,quintet J
＝6Hz,CHMe2）． IR（neat）:1690cm-1． MS（m/z）:244（〔Ｍ＋１〕+212,170,126. 元素分析値：C13H25NO3・0.1H2Oとして 計算値:C 63.69％;H 10.36％;N 5.71％． 分析値:C 63.56％;H 10.39％;N 5.75％． 参考例７ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｓ）−シクロ
ヘキシルアラニノール138mg（0.57mmol）、無水トルエ
ン0.33ml、無水ジメチルスルホキシド0.67ml（9.4mmo
l）、およびトリエチルアミン0.43ml（3.1mmol）の混合
物に三酸化イウオ−ピリジン錯塩491mg（3.1mmol）を加
え室温で20分間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサ
ン−酢酸エチル10:1→5:1）で精製し、無色オイル状の
Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｓ）−シクロヘ
キシルアラニナール107mg（78％）を得た。
〔▲α〕20 D▼＋26.6°（Ｃ＝0.939,CHCl3）． NMR（CDCl3） δ:0.60〜2.06（13H,m,cyclohexyl）,1.
23（6H,d,J＝7Hz,CHMe2）,4.03〜4.43（1H,m,C2-H）,4.
93（1H,q,J＝6Hz,CHMe2）,5.20〜5.52（1H,m,NH）,9.56
（1H,s,CHO）． IR（neat）:1730,1690cm-1． MS（m/z）:242〔Ｍ＋１〕+,212,170,126. 実施例１ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｓ）−ロイシ
ナール28.9mg（0.144mmol）とモレキュラシーブ4A（5m
g）にアルゴン気流下、Ｏ−メチル−Ｏ−トリメチルシ
リルケテンアセタール63.0mg（0.431mmol）の塩化メチ
レン溶液2mlを加え、−78℃に冷却後、三フッ素化ホウ
素・エーテル錯体（1M塩化メチレン溶液）0.17mlをゆっ
くり滴下した。反応液を１時間攪拌した後、飽和重曹水
を加え酢酸エチルで抽出し、1M塩酸で洗浄、乾燥後、減
圧下溶媒を留去した。この粗成績体はシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）で
精製し、（3S,4S）−３−ヒドロキシ−６−メチル−４
−〔（Ｎ−イソプロポキシカルボニル）アミノ〕ヘプタ
ン酸メチル19.4mgとその（3R,4S）−体6.5mgおよび両者
の混合物2.6mg（全収率72％）を得た。（3S,4S）−体と
（3R,4S）−体との生成比は、ガスクロマトグラフィー
（５％Silar10C,190℃）から80:20と決定した。
23（6H,d,J＝7Hz,CHMe2）,4.03〜4.43（1H,m,C2-H）,4.
93（1H,q,J＝6Hz,CHMe2）,5.20〜5.52（1H,m,NH）,9.56
（1H,s,CHO）． IR（neat）:1730,1690cm-1． MS（m/z）:242〔Ｍ＋１〕+,212,170,126. 実施例１ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｓ）−ロイシ
ナール28.9mg（0.144mmol）とモレキュラシーブ4A（5m
g）にアルゴン気流下、Ｏ−メチル−Ｏ−トリメチルシ
リルケテンアセタール63.0mg（0.431mmol）の塩化メチ
レン溶液2mlを加え、−78℃に冷却後、三フッ素化ホウ
素・エーテル錯体（1M塩化メチレン溶液）0.17mlをゆっ
くり滴下した。反応液を１時間攪拌した後、飽和重曹水
を加え酢酸エチルで抽出し、1M塩酸で洗浄、乾燥後、減
圧下溶媒を留去した。この粗成績体はシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）で
精製し、（3S,4S）−３−ヒドロキシ−６−メチル−４
−〔（Ｎ−イソプロポキシカルボニル）アミノ〕ヘプタ
ン酸メチル19.4mgとその（3R,4S）−体6.5mgおよび両者
の混合物2.6mg（全収率72％）を得た。（3S,4S）−体と
（3R,4S）−体との生成比は、ガスクロマトグラフィー
（５％Silar10C,190℃）から80:20と決定した。
（3S,4S）−体 〔▲α〕20 D▼‐43.2°（C 1.07,CHCl3）1 H‐NMR（CDCl3）δ:4.98（1H,sept,J＝6.2Hz）,4.82
（1H,brd,J＝9.7Hz）,4.03（1H,brs）,3.72（3H,s）,3.
67（1H,m）,3.30（1H,brs）,2.53（2H,m）,1.66（1H,
m）,1.54（1H,m）,1.35（1H,m）,1.23（6H,d,J＝6.2H
z）,0.93（6H,m）． IR（CHCl3）:3470,2980,1710,1505,1110cm-1． MS（m/z）:276,216,172,130,86,43. （3R,4S）−体 〔▲α〕20 D▼‐29.8°（C 0.650,CHCl3） mp 63〜65℃（from Et2O‐hexane）．1 H‐NMR（CDCl3）δ:4.89（1H,sept,J＝6.1Hz）,4.62
（1H,brd,J＝7.8Hz）,4.02（1H,brs）,3.71（4H,s and
m）,3.35（1H,brs）,2.50（2H,m）,1.68（1H,m）,1.34
（2H,m）,1.23（6H,d,J＝6.1Hz）,0.94（6H,d,J＝6.5H
z）． IR（CHCl3）:3460,2970,1710,1505,1110cm-1． MS（m/z）:316,256,212,170,126,71,43. 実施例２ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｓ）−ロイシ
ナール8.7mg（0.0433mmol）とモレキュラシーブ4A 4mg
にアルゴン気流下、Ｏ−メチル−Ｏ−トリメチルシリル
ケテンアセタール19mg（0.13mmol）の塩化メチレン溶液
0.5mlを加え、−78℃に冷却後、四塩化チタン（1M塩化
メチレン溶液）0.065mlをゆっくり滴下した。反応液を
１時間攪拌したのち、飽和重曹水を少量加え、セライト
濾過した。濾液は減圧下溶媒留去し得られた残渣は、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝4:1）により精製して、（3S,4S）−３−ヒドロキ
シ−６−メチル−４−〔（Ｎ−イソプロポキシカルボニ
ル）アミノ〕ヘプタン酸メチルおよびその（3R,4S）−
体の混合物10.6mg（89％）を得た。（3S,4S）−体と（3
R,4S）−体との生成比はガスクロマトグラフィー（５％
Silar10C,190℃）から95:5と決定した。
（1H,brd,J＝9.7Hz）,4.03（1H,brs）,3.72（3H,s）,3.
67（1H,m）,3.30（1H,brs）,2.53（2H,m）,1.66（1H,
m）,1.54（1H,m）,1.35（1H,m）,1.23（6H,d,J＝6.2H
z）,0.93（6H,m）． IR（CHCl3）:3470,2980,1710,1505,1110cm-1． MS（m/z）:276,216,172,130,86,43. （3R,4S）−体 〔▲α〕20 D▼‐29.8°（C 0.650,CHCl3） mp 63〜65℃（from Et2O‐hexane）．1 H‐NMR（CDCl3）δ:4.89（1H,sept,J＝6.1Hz）,4.62
（1H,brd,J＝7.8Hz）,4.02（1H,brs）,3.71（4H,s and
m）,3.35（1H,brs）,2.50（2H,m）,1.68（1H,m）,1.34
（2H,m）,1.23（6H,d,J＝6.1Hz）,0.94（6H,d,J＝6.5H
z）． IR（CHCl3）:3460,2970,1710,1505,1110cm-1． MS（m/z）:316,256,212,170,126,71,43. 実施例２ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｓ）−ロイシ
ナール8.7mg（0.0433mmol）とモレキュラシーブ4A 4mg
にアルゴン気流下、Ｏ−メチル−Ｏ−トリメチルシリル
ケテンアセタール19mg（0.13mmol）の塩化メチレン溶液
0.5mlを加え、−78℃に冷却後、四塩化チタン（1M塩化
メチレン溶液）0.065mlをゆっくり滴下した。反応液を
１時間攪拌したのち、飽和重曹水を少量加え、セライト
濾過した。濾液は減圧下溶媒留去し得られた残渣は、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝4:1）により精製して、（3S,4S）−３−ヒドロキ
シ−６−メチル−４−〔（Ｎ−イソプロポキシカルボニ
ル）アミノ〕ヘプタン酸メチルおよびその（3R,4S）−
体の混合物10.6mg（89％）を得た。（3S,4S）−体と（3
R,4S）−体との生成比はガスクロマトグラフィー（５％
Silar10C,190℃）から95:5と決定した。
実施例３〜７ 実施例３〜５については実施例２と同様に、また、実
施例６〜７については実施例１と同様に行いTable 1の
結果を得た。ただし、ルイス酸、溶媒、および反応温度
はそれぞれ表記の条件を用いた。
施例６〜７については実施例１と同様に行いTable 1の
結果を得た。ただし、ルイス酸、溶媒、および反応温度
はそれぞれ表記の条件を用いた。
実施例８ Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）−（Ｓ）−シクロ
ヘキシルアラニナール61.0mg（0.253mmol）とモレキュ
ラシーブ4A（30mg）にアルゴン気流下、Ｏ−メチル−Ｏ
−トリメチルシリルケテンアセタール110mg（0.759mmo
l）の塩化メチレン溶液3mlを加え、−78℃に冷却後、四
塩化チタン（1M塩化メチレン溶液）0.25mlをゆっくり滴
下した。反応液を１時間攪拌した後、飽和重曹水を少量
加え、セライト濾過した。濾液は減圧下に留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝4:1）により精製して、原料16.7mg（27
％）、（3S,4S）−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキ
シ−４−〔（Ｎ−イソプロポキシカルボニル）アミノ〕
ペンタン酸メチル50.0mg（63％）、その（3R,4S）−体
6.0mg（7.5％）および両者の混合物2.8mgを得た。（3S,
4S）−体と（3R,4S）−体との生成比はガスクロマトグ
ラフィー（５％ Silar 10C 190℃）から96:4と決定し
た。
ヘキシルアラニナール61.0mg（0.253mmol）とモレキュ
ラシーブ4A（30mg）にアルゴン気流下、Ｏ−メチル−Ｏ
−トリメチルシリルケテンアセタール110mg（0.759mmo
l）の塩化メチレン溶液3mlを加え、−78℃に冷却後、四
塩化チタン（1M塩化メチレン溶液）0.25mlをゆっくり滴
下した。反応液を１時間攪拌した後、飽和重曹水を少量
加え、セライト濾過した。濾液は減圧下に留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝4:1）により精製して、原料16.7mg（27
％）、（3S,4S）−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキ
シ−４−〔（Ｎ−イソプロポキシカルボニル）アミノ〕
ペンタン酸メチル50.0mg（63％）、その（3R,4S）−体
6.0mg（7.5％）および両者の混合物2.8mgを得た。（3S,
4S）−体と（3R,4S）−体との生成比はガスクロマトグ
ラフィー（５％ Silar 10C 190℃）から96:4と決定し
た。
（3S,4S）−体 〔▲α〕20 D▼‐36.6°（C 1.11,CHCl3）1 H‐NMR（CDCl3）δ:4.88（1H,sept,J＝6.2Hz）,4.77
（1H,brd,J＝9.8Hz）,4.02（1H,brd,J＝6.7Hz）,3.71
（3H,s）,3.69（1H,m）,3.24（1H,brs）,2.52（2H,m）,
1.82（1H,brs）,1.66（4H,m）,1.3〜1.6（2H,m）,1.23
（6H,d,J＝6.2Hz）,1.1〜1.3（2H,m）,0.8〜1.1（2H,
m）． IR（CHCl3）:3470,2940,2870,1710,1505,1440,1110c
m-1． MS（m/z）:316,256,212,170,126,100,43. （3R,4S）−体 〔▲α〕20 D▼‐30.8°（C 0.510,CHCl3） mp 73〜74℃（from hexane）．1 H‐NMR（CDCl3）δ:4.89（1H,sept,J＝6.0Hz）,4.60
（1H,brd,J＝7.7Hz）,4.02（1H,m）,3.77（1H,m）,3.71
（3H,s）,3.38（1H,brs）,2.48（2H,m）,1.83（1H,brd,
J＝13.0Hz）,1.53〜1.76（4H,m）,1.1〜1.5（5H,m）,1.
23（6H,d,J＝6.0Hz）,0.7〜1.1（2H,m）． IR（CHCl3）:3690,3460,2930,2860,1710,1500,1430,111
0cm-1． MS（m/z）:276,216,172,130,86,43. 参考例８ （3S,4S）−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−
〔（Ｎ−イソプロポキシカルボニル）アミノ〕ヘプタン
酸メチル40.7mg（0.148mmol）を酢酸エチル0.5mlに溶解
し、6N−塩酸2.0mlを加えて13時間100℃で加熱した。反
応液を減圧下、溶媒留去後、残渣をイオン変換カラムク
ロマトグラフィー（Dowex AG50W-X2,pH 5 緩衝液（1M
ピリジン−酢酸）〕により精製して（3S,4S）−スタ
チン22.9mg（88％）を得た。
（1H,brd,J＝9.8Hz）,4.02（1H,brd,J＝6.7Hz）,3.71
（3H,s）,3.69（1H,m）,3.24（1H,brs）,2.52（2H,m）,
1.82（1H,brs）,1.66（4H,m）,1.3〜1.6（2H,m）,1.23
（6H,d,J＝6.2Hz）,1.1〜1.3（2H,m）,0.8〜1.1（2H,
m）． IR（CHCl3）:3470,2940,2870,1710,1505,1440,1110c
m-1． MS（m/z）:316,256,212,170,126,100,43. （3R,4S）−体 〔▲α〕20 D▼‐30.8°（C 0.510,CHCl3） mp 73〜74℃（from hexane）．1 H‐NMR（CDCl3）δ:4.89（1H,sept,J＝6.0Hz）,4.60
（1H,brd,J＝7.7Hz）,4.02（1H,m）,3.77（1H,m）,3.71
（3H,s）,3.38（1H,brs）,2.48（2H,m）,1.83（1H,brd,
J＝13.0Hz）,1.53〜1.76（4H,m）,1.1〜1.5（5H,m）,1.
23（6H,d,J＝6.0Hz）,0.7〜1.1（2H,m）． IR（CHCl3）:3690,3460,2930,2860,1710,1500,1430,111
0cm-1． MS（m/z）:276,216,172,130,86,43. 参考例８ （3S,4S）−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−
〔（Ｎ−イソプロポキシカルボニル）アミノ〕ヘプタン
酸メチル40.7mg（0.148mmol）を酢酸エチル0.5mlに溶解
し、6N−塩酸2.0mlを加えて13時間100℃で加熱した。反
応液を減圧下、溶媒留去後、残渣をイオン変換カラムク
ロマトグラフィー（Dowex AG50W-X2,pH 5 緩衝液（1M
ピリジン−酢酸）〕により精製して（3S,4S）−スタ
チン22.9mg（88％）を得た。
純品は水−エタノールから再結晶して500mgを得た。
〔▲α〕20 D▼‐20.4°（C 0.501,H2O） mp 202〜205℃ 文献値（M.Kinoshita et al.,Bull.Chem.Soc.Jpn.,48,5
70（1975））． 〔▲α〕16 D▼‐20°（C 0.64,water） mp 201〜203℃（decomp）．1 H‐NMR（D2O）δ:4.10（1H,m）,3.30（1H,m）,2.53（1
H,dd,J＝5.1 and 15Hz）,2.48（1H,dd,J＝7.0 and 15H
z）,0.94（6H,d,J＝5.7Hz）,1.2〜1.9（3H,m）． IR（KBr）:3440,3220,2970,2890,1600,1550,1510,1430,
1390,1170,720cm-1． MS（m/z）:176（M+＋１）,172,157,140,118,100,86,40,
30. 参考例９ （3S,4S）−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−
４−〔（Ｎ−イソプロポキシカルボニル）アミノ〕ペン
タン酸メチル16.0mg（0.0508mmol）の酢酸エチル0.5ml
溶液に、6N塩酸2.0mlを加え、８時間100℃で加熱した。
反応液を減圧下留去後、残渣をイオン交換カラムクロマ
トグラフィー（Dowex AG50W-X2,pH 5 緩衝液（1Mピリ
ジン−酢酸）により精製して、（3S,4S）−シクロヘキ
シルスタチン10.2mg（93％）を得た。
70（1975））． 〔▲α〕16 D▼‐20°（C 0.64,water） mp 201〜203℃（decomp）．1 H‐NMR（D2O）δ:4.10（1H,m）,3.30（1H,m）,2.53（1
H,dd,J＝5.1 and 15Hz）,2.48（1H,dd,J＝7.0 and 15H
z）,0.94（6H,d,J＝5.7Hz）,1.2〜1.9（3H,m）． IR（KBr）:3440,3220,2970,2890,1600,1550,1510,1430,
1390,1170,720cm-1． MS（m/z）:176（M+＋１）,172,157,140,118,100,86,40,
30. 参考例９ （3S,4S）−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−
４−〔（Ｎ−イソプロポキシカルボニル）アミノ〕ペン
タン酸メチル16.0mg（0.0508mmol）の酢酸エチル0.5ml
溶液に、6N塩酸2.0mlを加え、８時間100℃で加熱した。
反応液を減圧下留去後、残渣をイオン交換カラムクロマ
トグラフィー（Dowex AG50W-X2,pH 5 緩衝液（1Mピリ
ジン−酢酸）により精製して、（3S,4S）−シクロヘキ
シルスタチン10.2mg（93％）を得た。
純品は、1M塩酸に溶解後、1M NaOH水溶液でpH5〜６に
調節し、析出する結晶を濾取乾燥して得た。
調節し、析出する結晶を濾取乾燥して得た。
〔▲α〕20 D▼‐25.3°（C 0.435,1M HCl） mp 213〜216℃ 文献値（H.Yanagisawa et al,Chem.Lett.,687（198
9）． mp 230〜231℃（dec.） 〔▲α〕25 D▼‐26.2°（C 1.0,1M HCl）1 H‐NMR（D2O）δ:4.00（1H,m）,335（1H,m）,225（2H,
m）,0.8〜2.0（13H,m）． IR（KBr）:3430,3220,2950,2880,1610,1550,1510,1440,
1385,1335,1115,1070,1035,980,885cm-1． MS（m/z）:216（M+＋１）,197,126,100,55.
9）． mp 230〜231℃（dec.） 〔▲α〕25 D▼‐26.2°（C 1.0,1M HCl）1 H‐NMR（D2O）δ:4.00（1H,m）,335（1H,m）,225（2H,
m）,0.8〜2.0（13H,m）． IR（KBr）:3430,3220,2950,2880,1610,1550,1510,1440,
1385,1335,1115,1070,1035,980,885cm-1． MS（m/z）:216（M+＋１）,197,126,100,55.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1は炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝アルキル
基、炭素数５〜８の置換もしくは無置換のシクロアルキ
ル基を表し、また、R2はアミノ基の保護基を表す）で表
される２−アミノプロパナール誘導体を、一般式 （式中、R3、R4、R5、R6は各々独立に、炭素数１〜４の
直鎖もしくは分枝アルキル基または置換もしくは無置換
アリール基を表す）で表されるケテンシリルアセタール
とルイス酸存在下反応させることを特徴とする、一般式 （式中、R1、R2およびR3は前記と同じ意味を表す）で表
される４−アミノ−３−ヒドロキシペンタン酸誘導体の
製造方法。 - 【請求項２】３位不斉炭素が（Ｓ）−配置、４位不斉炭
素が（Ｓ）−配置である請求項（１）記載の４−アミノ
−３−ヒドロキシペンタン酸誘導体の製造方法。 - 【請求項３】R1がイソプロピル基またはシクロヘキシル
基である請求項（２）記載の４−アミノ−３−ヒドロキ
シペンタン酸誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1259992A JPH0830049B2 (ja) | 1989-10-06 | 1989-10-06 | ４―アミノ―３―ヒドロキシペンタン酸誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1259992A JPH0830049B2 (ja) | 1989-10-06 | 1989-10-06 | ４―アミノ―３―ヒドロキシペンタン酸誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03123765A JPH03123765A (ja) | 1991-05-27 |
| JPH0830049B2 true JPH0830049B2 (ja) | 1996-03-27 |
Family
ID=17341786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1259992A Expired - Lifetime JPH0830049B2 (ja) | 1989-10-06 | 1989-10-06 | ４―アミノ―３―ヒドロキシペンタン酸誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0830049B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2263663C2 (ru) * | 2000-04-03 | 2005-11-10 | Ихара Кемикал Индастри Ко., Лтд. | Способ получения сложного эфира амидокислоты |
-
1989
- 1989-10-06 JP JP1259992A patent/JPH0830049B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03123765A (ja) | 1991-05-27 |
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