CZ20014311A3

CZ20014311A3 - Způsob výroby esterů amových kyselin

Info

Publication number: CZ20014311A3
Application number: CZ20014311A
Authority: CZ
Inventors: Keisuke Isozumi
Original assignee: Ihara Chemical Industry Co., Ltd.
Priority date: 2000-04-03
Filing date: 2001-04-02
Publication date: 2002-05-15
Also published as: ATE434611T1; IL146758A0; BR0105800B1; TWI296269B; EP1182199A4; US6576765B2; CZ301466B6; CA2375631A1; AU779687B2; CN1366523A; CN1193020C; KR100741620B1; BR0105800A; US20030032667A1; KR20020028888A; AU4873701A; ES2327816T3; RU2263663C2; EP1182199A1; DK1182199T3

Description

Popisovaný vynález se týká zlepšeného způsobu výroby esterů amových kyselin z aminokyselin. Přesněji se popisovaný vynález týká způsobu výroby esterů amových kyselin použitelných jako meziprodukt pro agrochemikálie, z aminokyselin (jako výchozí suroviny), přičemž tento vynalezený způsob se provádí snadněji a průmyslově levněji, než způsoby dosud známé.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že kyselá skupina amových kyselin, získaných z aminokyselin (jako výchozí suroviny), podléhá reakci s jinými aminy (Nobuo Izumiya et al., Synthesis Chemistry Series Peptide synthesis, str. 126 až 129, Oct. 30, 1970, Maruzen

K.K.), přičemž vznikají smíšené karboxyanhydridy.

Při tomto způsobu nejprve dochází k reakci aminoskupiny aminokyseliny s esterem chloruhličité kyseliny za vzniku amidu, pak reakcí karboxylové skupiny na amidu s esterem kyseliny chloruhličité vzniká smíšený karboxyanhydrid a tento smíšený karbGxyanhydrid se nechá reagovat s odpovídajícím aminem, čímž se syntetizuje požadovaný produkt.

Nicméně při tomto způsobu vzniká za přítomnosti vody karboxyanhydrid pomalu, proto musí být druhá ze jmenovaných reakcí prováděna v bezvodém systému s použitím bezvodých rozpouštědel, proto se musí amid, připravený předchozí reakci fc · • fcfc

Kromě toho, že se druhá svstému, iak Ie shora ve vodném prostředí dehydratovat, reakce musí provádět v bezvodém uvedeno, naráží se při převádění tohoto způsobu do průmyslového měřítka na problém složitosti postupu..

Dále dehydratační krok, který je nutný vzhledem k syntéze amidu, snižuje produktivitu za jednotku času, a pod. a vyžaduje delší čas pro zahřívání reakčního systému, což má za následek rozklad požadovaného produktu a pod. a v důsledku toho má shora zmíněný dosavadní způsob výroby dosti nízký výtěžek a vysoké provozní náklady.

Popisovaný vynález řeší úkol, jak poskytnout způsob výroby esterů amových kyselin, použitelných jako meziprodukt pro agrochemikálie, z aminokyselin (jako výchozích surovin), který by byl ve srovnání s dosavadními způsoby v průmyslovém měřítku snadněji proveditelný a lacinější.

Podstata vynálezu

Shora uvedený problém řeší dále uvedené vynálezy [1] až [9] :

[1] Způsob výroby esterů amových kyselin, představovaných následujícím obecným vzorcem (7):

Ri

HN • · • ·

nGSllDStl. υίΙΟναΓια

ΠΘ S U.Í? S li uUOV 3Ω.3 substituovaná substiu uovana (ve kterém A je substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkylenová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná cykloalkylenová skupina, substituovaná nebo arylenová skupina , substituovaná nebo cykloalkylalkylenová skupina nebo a substituovaná nebo nesubstituovaná aralkylenová skupina; Rx je substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkylová skupina, nebo nesubstituovaná cykloalkylové skupina, nebo nesubstituovaná arylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná cykloalkylalkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná aralkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina nebo a substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická alkylová skupina; a R₃ je vodíkový atom nebo a nižší alkylová skupina), přičemž tento způsob zahrnuje reakci, prováděnou v přítomnosti vody, přičemž při této reakci se působí aminokyselinou, představovanou následujícím obecným vzorcem (1):

(ve kterém obecný symbol A je definován stejně, jak je tento symbol definován shora)ester kyseliny halogenuhličité, představovaný’ následujícím obecným vzorcem (2) • · • · • ·

(2) (ve kterém obecný symbol Ri je definován stejně, jak je tento symbol definován shora a X je halogenový atom) aby vznikl amid, představovaným následujícím obecným vzorcem (3):

OH (3) (ve krerém obecné symboly A a Ri jsou definovány stejně, jak jsou tyto symboly definovány shora), potom reakci amidu s esterem kyseliny halogenuhličité, představovaným následujícím obecným vzorcem (4):

	R2	X	(4)
(ve kterém obecný	symbol	R2 je	substituovaná	nebo
nesubstituovaná	nižší	alkylová	skupina,	substituovaná	nebo
nesubstituovaná	cykloalkylová	skupina,	substituovaná	nebo

·* ·· ·· ·· • « · · < # · ♦ » · ♦ • · · · · · · · • · ··· · · · · · • · ··· · · · ···· · ·· ···· ·· ···· nesubstituovaná arylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná cykloalkylaikylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná aralkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina nebo a substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická alkylová skupina; a X je halogenový atom) aby v reakčním představovaným systému vzmkr smrseny následujícím obecným karboxyanhydrid, vzorcem (5):

(ve kterém obecné symboly A, R_x a R₂ jsou definovány stejně, jak jsou tyto symboly definovány shora), a reakci smíšeného karboxyanhydridu s aminem, představovaným následujícím obecným vzorcem (6) nebo jeho solí:

Het (6) (ve kterém obecný symbol R₃ je definován stejně, jak je tento symbol definován shora a Het je substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina).

·· ·· ·· ·♦ • * · · · · · · · · · • · · · ··· · • · ··· · · · ···· · ·· ···« ·· ···· [2] Způsob výroby esterů amových kyselin, uvedený v odstavci [ljz ve kterém se aminokyselina, představovaná obecným vzorcem (1) rozpustí ve vodě a uvádí se do reakce s esterem kyseliny halogenuhličité, představovaným obecným vzorcem (2) .

·· ···· [3] Způsob výroby esterů amových kyselin, uvedený v odstavci [1], přičemž se reakce amidu, představovaného obecným vzorcem (3) s esterem kyseliny halogenuhličité, představovaným obecným vzorcem (4) provádí v reakčním systému, obsahujícím vodu nebo směs vody s organickým rozpouštědlem.

[4] Způsob výroby esterů amových kyselin, uvedený v odstavci [1], ve kterém se reakce smíšeného karboxyanhydridu, představovaného obecným vzorcem (5) s aminovou sloučeninou, představovanou obecným vzorcem (6), nebo její solí, provádí v reakčním systému, obsahujícím vodu nebo směs vody organickým rozpouštědlem.

[5] Způsob výroby esterů amových kyselin, uvedený v odstavci [1], ve kterém se všechny kroky provádějí v jedné nádobě (v jednom reaktoru).

[6] Způsob výroby esterů amových kyselin, uvedený v odstavci [l]_ř ve kterém aminokyselinou, představovanou obecným vzorcem (1), je valin a esterem kyseliny chloruhličité, představovaným obecným vzorcem (2), je chloruhličitan izopropylnatý.

ΦΦ ΦΦ ·· ΦΦ

ΦΦ Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ • φ · · · φ · ·

Φ Φ ΦΦΦ ΦΦΦ •ΦΦΦ · ·· ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ • Φ φφφ · ί

[7] Způsob výroby esterů amových kyselin, uvedený v odstavci [6], ve kterém se všechny kroky provádějí v jedné nádobě (v jednom reaktoru).

[o] Způsob výroby esterů amových Kyselin, uvedený v odstavci [1], ve kterém aminokyselinou, představovanou obecným vzorcem (1), je opticky aktivní valin a aminem, představovaným. obecným vzorcem (6), je opticky aktivní 1-(6-řluorbenzothiazol-2-yl)etylamin.

[9] Způsob výroby esterů amových kyselin, uvedený v odstavci [8j, ve kterém se všechny kroky provádějí v jedné nádobě (v jednom reaktoru).

Vynálezci, kteří jsou autory tohoto vynálezu, provedli experimenty s cílem vyřešit shora uvedený způsob.

Jako následnou v získané dále, za s aminem, výsledek překvapivě zjistili, že estery amových kyselin se dají snadno připravit v jedné nádobě (v jednom reaktoru) za přítomnosti vody, přidáním esteru kyseliny chloruhličité k aminokyselině (připravené ve formě vodného roztoku z její alkalické soli), aby vznikl amid, a pokud je to nutné, neutralizací alkalických složek, přítomných směsi v přebytku, kyselinou, dále přidáním organického rozpouštědla (např. toluenu) ke vzniklé směsi a přidáním katalytického množství terciárního aminu, čímž se reakční systém převede na dvoufázový systém, pak reakcí dalšího amidu s esterem kyseliny chloruhličité v přítomnosti vody, čímž se vytvoří v reakčním systému smíšený anhydrid, a přítomnosti vody, reakcí smíšeného anhydridu odpovídajícím požadovanému produktu (když je ·· 99

9 9 4 • · ··· · napři ντ aminová sloučenina ve formě soli jako hydrochloridu, sulfonátu a podobně, přidá se také alkalická přísada); při tom, pokud se jako výchozí suroviny [například jako aminokyseliny, představované shora uvedenými obecným vzorcem (1) a aminové sloučeniny, představované shora uvedeným obecným vzorcem (6)j použijí opticky aktivní sloučeniny, dá se syntetizovat opticky aktivní ester amové kyseliny, jehož optická čistota v podstatě odpovídá optické čistotě výchozího materiálu, neboť konfigurace se při těchto reakcích zachovává. Shora uvedená zjištění vedla ke koncepci vynálezu, který je zde popisován.

Nej lepší provedení vynálezu

Způsob podle vynálezu je dále podrobně popsán v dalších detailech:

Jako první jsou upřesněny významy termínů, používaných v tomto popisu.

Termín substituovaná nebo nesubstítuovaná znamená zde v popisu, že skupina, která po termínu následuje, může být nesubstítuovaná nebo substituovaná, a to například halogenovým atomem, včetně fluorového atomu, chlorového atomu, bromového atomu a jodového atomu (dále zde používaný, termín halogenový atom s mají stejné významy, jak jsou definovány shora, pokud není uvedeno jinak, ize to aplikovat i na ostatní substituenty) ;

•V 9999 · · · » · • · · « · »· « · · ·» · · * · ·< »· • < · * t 9 *

9 9 ·

9 · ·« ·<< ·

Ci-6 lineární nebo rozvětvená nižší alkylové skupiny etv iOva.

zopropyiova skupina, SKupma, seK.outylova n-pentylová skupina a včetne souboru, do kterého patří metylová skupina, skupina, n-propylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, terč.butylová skupina, n-hexylová skupina; hydroxylová skupina; nižší alkoxylové skupiny [(nižší alkyl)-O-skupiny], kde alkyl skupina je shora zmíněná nižší alkylová skupina, včetně souboru, do kterého patří metoxy skupina, etoxy skupina, izopropoxy skupina, n-butoxy skupina, sek.butoxy skupina, terc.butoxy skupina, n-pentyloxy skupina a n-hexyloxy skupina; nižší alkoxykarbonylové skupiny [(nižší alkoxy)-CO-skupiny] ve kterém alkoxy skupina. je shora zmíněná nižší alkoxy skupina; karbamoyiová skupina [NH₂-CO-j;

n-propoxy skupina, izobutoxy skupina, skupiny [ (nižší a nižší alkylkarbamoylové alkyl)-NHCO-skupiny] kde alkyl skupina je shora zmíněná nižší alkylová skupina. Substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkylenová skupina znamená a Ci_₆ lineární nebo rozvětvená alkylenová skupina která může být substituovaná s, například, halogenový atom s, nižší alkylové skupiny, hydroxylová skupina, nižší alkoxylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, karbamoyiová skupina a nižší alkylkarbamoylové skupiny. Poloha každého substituentu a poloha každé vazby může být jakákoliv. Jako konkrétní příklady se dá zmínit metylenová skupina, etylenová skupina, n-propylenová skupina, izopropylenová skupina, n-butylenová skupina, izobutylenová skupina, sek.butylenová skupina, terč.butylenová skupina, n-pentylenová skupina a n-hexylenová skupina.

Substituovaná nebo nesubstituovaná cykloalkylenová skupina znamená a C₃_₆ cykloalkylenová skupina která může být ·

• ♦ · · • · substituovaná s, například, halogenový atom s, nižší alkylové skupiny, hydroxylové skupina, nižší alkoxylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, alkylkarbamoylové skupiny, poloha každé vazby může příklady se dají uvést cyklopentylenová skupina a karbamoylova skupina a mzsi

Poloha každého substituentu a být jakákoliv. Jako konkrétní oyklopropyienová cyklohexylenová skupina, skupina.

Substituovaná nebo nesubstituovaná arylenová skupina znamená arylenová skupina (např. fenylen, naftylen nebo antranylen) která může být substituovaná například zbytkem, vybraným ze souboru, do kterého patří halogenový atom, nižší alkylové skupiny, hydroxylové skupina, nižší alkoxylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, karbamoylová skupina a nižší Poloha každého substituentu a být jakákoliv. Jako konkrétní příklady se dají uvést fenylenová skupina, 1-naftylenová skupina, 2-naftylenová skupina a 1-antranylenová skupina.

alkylkarbamoylové skupiny, poloha každé vazby může

Substituovaná nebo nesubstituovaná cykloalkylalkylenová skupina znamená a Ci-₆ lineární nebo rozvětvená alkylenová skupina substituovaná s C₃-_s cykloalkylová skupina, která může být substituovaná například substituentem, vybraným ze souboru, do kterého patří halogenový atom, nižší alkylové skupiny, hydroxylové skupina, nižší alkoxylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, karbamoylová skupina a nižší alkylkarbamoylové skupiny. Poloha každého substituentu a poloha každé vazby může být jakákoliv. Jako konkrétní příklady se dají uvést cyklopropylmetylenová skupina, cyklopropyletylenová skupina, cyklohexylmetylenová skupina a cyklopropylhexylenová skupina.

Substituovaná nebo nesubstituovaná aralkylenová skupina znamená aralkylenová skupina (např. benzylenová skupina nebo fenyletylenová skupina) , která může být substituovaná například substituentem, vybraným ze souboru, do kterého patří halogenový atom, nižší alkylové skupiny, hydroxylová skupina, nižší alkoxylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, karbamoylová skupina a nižší alkylkarbamoylové skupiny. Poloha každého substituentu a poloha každé vazby může být jakákoliv. Jako konkrétní příklady se dají uvést benzylenová skupina a fenyletylenová skupina.

Substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkylová skupina znamená a Ci-₆ lineární nebo rozvětvená alkylová skupina která může být substituovaná například substituentem, vybraným ze souboru, do kterého patří halogenový atom, nižší alkylové skupiny, hydroxylová skupina, nižší alkoxylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, karbamoylová skupina a nižší alkylkarbamoylové skupiny. Poloha každého substituentu a poloha každé vazby může být jakákoliv. Jako konkrétní příklady se dají uvést metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropyiová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, terč.butylová skupina, skupina, n-pentylove sek.butylová skupina, n hexylová skupina, hydroxymetylová skupina, hydroxyetylová etoxymetylová skupina, etoxykarbo-nylmetylová skupina, metoxymetylová skupina, metoxykarbonylmetylová skupina, skupina, karbamoylmetylová skupina, metylkarbamoylmetylová skupina, etylkarbamoylmetylová skupina, metylkarbamoyletylová skupina a etylkarbamoyletylová skupina.

Substituovaná nebo nesubstituovaná cykloalkylová skupina znamená a C₃-₆ cykloalkylová skupina která může být substituovaná například zbytkem, vybraným ze souboru, do kterého patří halogenový atom nižší alkylové skupiny, hydroxylová skupina, nižší alkoxylová skupiny, nižší alkóxykarbonylové skupiny, karbamoylová skupina a nižší

Poloha každého substituentu a být jakákoliv. Jako konkrétní alkylkarbamoylové skupiny, poloha každé vazby může příklady se dají uvést cyklopropylová skupina, chlorcyklopropylová skupina, jodcyklopropylová skupina, etylcykiopropylová skupina, fluorcyklopropylová skupina, bromcyklopropylová skupina, metylcyklopropylová skupina, hydroxycyklopropylová skupina, metoxycyklopropylová skupina, etoxycyklopropylová skupina, menoxykarbonylcyklopropylová skupina, karbamoylcyklopropylová skupina, metylkarbamoylcyklopropylová skupina, fluorcyklobutylová skupina, bromcyklobutylová skupina, metylcyklobutylová skupina, hydroxycyklobutylová skupina, etoxycyklobutylová skupina, skupina, karbamoylcyklobutylov, cyklobutylová skupina, chlorcyklobutylová skupina, jodcykiobutyiová skupina, etylcyklobutylová skupina, metoxycyklobutylová skupina, metoxykarbonylcyklobutylová a skupina, metylkarbamoylcyklobutylová skupina, cyklobutenylová skupina, fluorcyklobutenylová skupina, chlorcyklobutenylová skupina, bromcyklobutenylová skupina, metylcyklobutenylová skupina, hydroxycyklobutenylová skupina, skupina, etoxycyklobutenylová jodcyklobutenylová skupina, etylcyklobutenylová skupina, metoxycyklobutenylová skupina, metoxykarbamoylcyklobutenylová karbonylcyklobutenylová skupina, skupina, metylkarbamoylcyklobutenyiová skupina, cyklopentylová skupina, fluorcyklopentylová skupina, • · · · · · · · ···· « ·· ···· ·· ···· chlorcyklopentylová skupina, bromcyklopentylová skupina, jodcyklopentylová skupina, metylcyklopentylová skupina, etylcyklopentylová skupina, hydroxycyklopentylová skupina, metoxycyklopentylová skupina, etoxycyklopentyiová skupina a cyklohexylová skupina.

Tato substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina znamená arylová skupina jako je fenylová skupina, toluylová skupina, xylyiová skupina, kumenylová skupina, bifenylová skupina, naftylová skupina, antranylová skupina a podobně, která může být substituovaná například substituentem, vybraným ze souboru, do kterého patří halogenový atom, nižší alkylové skupiny, hydroxylová skupina, nižší alkoxylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, karbamoylová skupina a nižší alkylkarbamoylové skupiny. Poloha každého substituentu a poloha každé vazby může být jakákoliv. Jako

konkrétní příklady	se dají	uvést fenylová	skupina,
o-fluorfenylová	skupina,	m-fluorfenylová	skupina,
p-fluorfenylová	skupina,	o-chlorfenylová	skupina,
m-chlorfenylová	skupina,	p-chlorfenylová	skupina,
o-bromfenylová	skupina,	m-bromfenylová	skupina,

p-bromfenylová skupina, o-jodfenylová skupina, m-jodfenylová skupina, p-jodfenylová skupina, o-toluylová skupina, m-toluylová skupina, p-toluylová skupina, o-xylylová skupina, m-xylylová skupina, p-xylylová skupina, o-kumenylová skupina, m-kumenylová skupina, p-kumenylová skupina, o-hydroxyfenyl, m-hydroxyfenyl, p-hydroxyfenyl, o-metoxyfenyl, m-metoxyfenyi, p-metoxyfenyl, o-metoxyfenyl, m-metoxyfenyl, p-metoxyfenyl, o-karbamoylfenyl, m-karbamoylfenyl, p-karbamoylfenyl; o-metylkarbamoylfenyl, m-metylkarbamoylfenyl, p-metylkarba• · · · · ·

2-naftylová skupina a li · · moylfenyl, 1-naftylová skupina, i-antranylová skupina.

Substituovaná nebo nesubstituované cykloaikylalkylová skupina znamená a Ci__é lineární nebo rozvětvená alkylová skupina substituovaná s C₃-6 cykloalkyl, která může být substituovaná například substituentem, vybraným ze souboru, do kterého patří halogenový atom, nižší alkylové skupiny, hydroxylová skupina, nižší alkoxylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, karbamoylová skupina a nižší alkylkarbamoylové skupiny. Poloha každého substituentu a poloha každé vazby může být jakákoliv. Jako konkrétní příklady se dají uvést:

cyklopropylmetylová skupina, fluorcyklopropylmetylová skupina, chlorcyklopropylmetylová skupina, bromcyklopropylmetylová skupina, jodcyklopropylmetylová skupina, metylcyklopropylmetylová skupina, i, 1-dimetylcyklopropylmetylová skupina,

1,2-dimetylcyklopropylmetylová skupina, hydroxycyklopropylmetylová skupina, metoxycyklopropylmetylová skupina, etoxycyklopropylmetylová skupina, metoxykarbonylcyklopropylmetylová skupina, metylkarbamoylcyklopropylmetylová skupina, cyklopropyletylová skupina, cyklohexylmetylová skupina a cyklopropylhexylová skupina.

Substituovaná nebo nesubstituované aralkylová skupina znamená aralkylová skupina (např. benzylové skupina, ·» ·· • 9 9 9

9 ·

9 9

9999

99

9 9 « * ·

1-fenyletyl skupina, 2-fenyletylová skupina, 1-fenylpropylová skupina, 2-fenyipropylová skupina, 3-fenylpropylová skupina nebo naftylmerylová skupina) která může být substituovaná například subsoituentem, vybraným ze souboru, do kterého patří halogenový atom, nižší alkylové skupiny, hydroxylová skupina, nižší alkoxylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, karbamoylová skupina a nižší alkylkarbamoylové skupiny. Poloha každého substituentu a poloha každé vazby může být jakákoliv., Jako konkrétní příklady se dají uvést benzylová skupina, o-fluorfenylmetylová skupina, m-fluorfenylmetylová skupina, p-fluorfenylmetylová skupina,

2.3- difluorfenylmetylová skupina, 2,4-difluorfenylmetylová skupina, 2,5-difluorfenylmetylová skupina, 3,4-difluorfenylmetylová skupina, 2,3,4-trifluorfenylmetylová skupina, 2,3, 5-trifluorfenylmetylová skupina, 3,4,5-trifluorfenylmetylová skupina, o-chlorfenylmetylová skupina, m-chlorfenylmetylová skupina, p-chlorfenylmetylová skupina,

2.3- dichlorfenyimetylová skupina, 2,4-dichlorfenylmetylová skupina, 2,5-dichlorfenylmetylová skupina, 3,4-dichlorfenylmetylová skupina, 2,3,4-trichlorfenylmetylová skupina, 2,3,5-trichlorfenylmetylová skupina, 3,4,5-trichlorfenylmetylová skupina, o-bromfenylmetylová m-bromfenylmetylová o-j odfenylmetylová p-j odfenylmetylová skupina, skupina, skupina, skupina, skupina, skupina, p-bromfenylmetylová skupina, m-jodfenylmetylová skupina, fenyletylová fenyletylová skupina, o-metylfenylmetylová m-metylfenylmetylová skupina, p-metylfenylmetylová skupina, 2,3dimetylfenylmetylová skupina, 2,4-dimetylfenylmetylová skupina, 2,5-dimetylfenylmetylová skupina, 2-etylfenylmetylová skupina, 3-etyl-fenylmetylová skupina,

4-etylfenylmetylová skupina, o-(n-propyl)fenylmetylová • · · · · * • · ·· ···· skupina, m-(n-propyl)fenylmetylová skupina, p (nropyj fenylmetylová skupina, o-(isopropyl)-fenylmetylová skupina, m-(isopropyl)fenylmetylová skupina, p-(isopropyl)fenylmetylová skupina, o-hydroxyfenylmetylová skupina, m-hydroxyfenylmetylová skupina, p-hydroxyfenyl-metylová skupina, metoxyfenylmetylová skupina, m-metoxyřenylmetylová skupina, p-metoxyfenylmetylová skupina, o-etoxyfenylmetylová skupina, m-etoxyfenylmetylová skupina, p-etoxyfenylmetylová skupina, o-metoxykarbonylfenylmetylová skupina, m-metoxykarbonylfenylmetylová skupina, p-metoxykarbonylfenyimetylová skupina, o-karbamoylfenylmetylová skupina, m-karbamoylfenylmetylová skupina, p-karbamoylfenylmetylová skupina, o-metoxykarbamoylfenylmetylová skupina, m-metoxykarbamoylfenylmetylová skupina a p-metoxykarbamoylfenylmetylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná heterocýklická skupina marněna j-ti skupina, pyranylová

10-členný monocyklický nebo kondenzovaný heterocýklická kruh, který má v kruhu nejméně jeden heteroatom, vybraný ze skupiny, do které patří kyslík, dusík a síra, jako je pyridylová skupina, pyridazylová skupina, pyrimidylová pyrazinylová skupina, triazinylová skupina, skupina, dioxanylová skupina, thianylová skupina, dithianylová skupina, furylová skupina, oxolanylová skupina, dioxofurylová skupina, skupina, izoxazolylová thienylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, izothiazolylová skupina, benzofurylová skupina, kumaranylová skupina, benzothienylová skupina, indolizinylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, chromenylová skupina, chinolinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina a podobně, jejíž kruh může být substituován alespoň jedním substituentem, vybraným ze « » · · · fc skupiny, do které patří halogenový atom, mzsi ci-LK.y±ovó skupiny, hydroxylová skupina, nižší alkoxylové skupiny, nižší alkoxykarbonyiové skupiny, alkylkarbamovlové skupiny, poloha každé vazby může karbamoylová skupina a nižší Poloha kazoéno subsomuentu a být jakákoliv. Jako konkrétní příklady taxových substituovaných nebo nesubstiuuovaných heterocyklických skupin se dají uvést pyridylová skupina, 2-fluorpyridyiová skupina, 4-ohlorpyridyiová

2,4-dichlorpyridylová skupina, 4-brompyridylová 4-jodpyridyiová skupina, 2-metylpyridylová 2-hydroxypyridylová 2-karbamoylpyridylová

4-etylpyridylová

2-metoxypyridylová skupina, skupina,

2-metylkarbamoylpyridylová skupina, pyridazylová pyrimidylová skupina, pyrazinylová

1,3,5-triazinylová skupina, a-pyranylová β-pyranylová skupina, 1,4-dithianylová skupina, skupina, oxolanylová dioxofurylová skupina, skupina, izoxazolylová skupina, skupina, skupina, skupina, skupina, skupina, skupina, skupina, furylová skupina, skupina, dioxofurylová thienylová skupina, oxazolylová skupina, thiazolylová skupina, izothiazolylová skupina, benzofurylová skupina, kumaranylová skupina, benzothienylová skupina, indolizinylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, 2-fluorbenzothiazolylová skupina, 4-fluorbenzothiazolylová skupina, 5-fluorbenzothiazolylová skupina, 6-fluorbenzothiazolylová skupina, 7-fluorbenzothiazolylová skupina, 2H-chromenylová skupina, 4H-chromenylová skupina, chinolinylová skupina, chinazolinylová skupina a chinoxalinylová skupina.

Substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická alkylová skupina znamená a Ci-₆ lineární nebo rozvětvená « · « ··*· · · · « • * 9 9 9 9 9 « « · « · · · β · »··· 9 99 ···« ·· ···· alkylová skupina substituovaná 5-ti až 10-ti členným heterocyklickým kruhem, který má v kruhu nejméně jeden heteroatom vybraný ze skupiny, do které patři kyslík, dusík a síra (příklady kruhů jsou pyridylová skupina, pyridazylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, criazinylová skupina, pyranylová skupina, dioxanylová skupina, thianylová skupina, dithianylová skupina, furylová skupina, oxolanylová skupina, dioxofurylová skupina, thienylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, thiazolylová skupina, izothiazolylová skupina, benzofurylová skupina, kumaranylová skupina, benzothienylová skupina, indolizinylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, chromenylová skupina, chinolinylová skupina, chinazolinylová skupina a chinoxalinylová skupina), jejíž kruh může být substituován například alespoň jedním substituentem, vybraným ze souboru, do kterého patří halogenový atom dále nižší alkylové skupiny, hydroxylové skupina, nižší alkoxylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, karbamoylové skupina a nižší alkylkarbamoylové skupiny. POLOHA každého substituentu a poloha každé vazby může být jakákoliv. Jako konkrétní příklady substituované nebo nesubstituované heterocyklické alkylové skupiny se dají uvést 2-pyridylmetylová skupina,

4-pyridylmetylová skupina, 2-fluorpyridylmetylová skupina,

2,4-difluorpyridylmetylová skupina, 4-chlorpyridylmetylová skupina, 2-brompyridylmetylová skupina, 2=jodpyridylmetylová skupina, 2-metylpyridylmetylová skupina, 4-metylpyridylmetylová skupina, 2-hydroxypyridylmetylová skupina, 2metoxypyridylmetylová skupina, 2-karbamoylpyridylmetylová skupina, 4-metylkarbamoylpyridylmetylová skupina, 3-pyridazylmetylová skupina, 2-pyrimidylmetylová skupina, • * «··· « · ·9 · · ♦ · · * • · · · · ♦ · » · · · • · « · · •··· · ·· ····

2-pyrazinylová skupina, 2-(1,3,5-triazinyl)metylová skupina, -pyran-2-yi-meuyiová skupina, thian-2-yl-metylová skupina,

1,4-dithian-2-yl-metylová skupina, 2-furylmetylová skupina, dioxofuran-2-yl-metylová skupina, 2-thienyimetylová skupina, oxazol-2-yl-metylová skupina, izoxazol-3-yl-metylová skupina, thiázol-2-yl-metylová skupina, izothiazol-3-yl-metylová skupina, benzofuran-2-yl-metylová skupina, kumaran-2-yl-metyiová skupina, benzothiofen-2-yl-metylová skupina, benzothiofen-3-yl-metyiová skupina, benzothiofen-4-yl-metylová skupina, benzothiofen-5-yl-metylová skupina, benzothiofen-6-yl-metylová skupina, benzothiofen-7—yi-metylová skupina, indolin-l-yl-metyiová skupina, benzoxazol-2-yl-metylová skupina, benzthiazol-2-yl-metylová skupina, 4-fluorbenzothiazol-2-yl-metylová skupina,

5- fluorbenzothiazol-2yl-metylová skupina,

6- fluorbenzothiazol-2-yl-metylová skupina,

7- fluorbenzorhiazol-2-yl-metylová skupina, benzothiazol-4-yl-metylová skupina, benzothiazol-5-yl-metylová skupina, benzothiazol-6-yl-metylová skupina, benzothiazol-7-yl-metylová skupina, 2H-chromen-2-yl-metylová skupina, 4H-chromen-2-yl-metylová skupina, chinolin-2-y1-metylová skupina, chinazolin-2-yl-metylová skupina, chinoxalin-2-yl-metylová skupina,

1-(2-pyridyl)etylová skupina, 1-(2-fluorpyridyl)etylová skupina, 1-(2,4-difluorpyridyl)etylová skupina,

1-(2-chlorpyridyl)etylová skupina, 1-(2-brompyridyl)etylová skupina, 1-(2-jodpyridyl)etylová skupina,

1-(2-metylpyridyl)etylová skupina, 1-(2-etylpyridyl)etylová skupina, 1-(2,4-dietylpyridyl)etylová skupina, • · · · ·

4 4 4 41

1-(2-hydroxypyridyl)etylová skupina,

1-(3-hydroxypyridyl)etylová skupina,

1-(2-metoxypyridyl)etylová skupina,

1-(4-etoxykarbnylpyridyl)etylová skupina,

1-(2-karbamoylpyridyl)etylová skupina,

1-(2-metylkarbamoylpyridyl)etylová skupina,

1-(3-pyridazyl)etylová skupina, 1-(2-pyrimidyl)etylová skupina, 1-(4-pyrimidyl)etylová skupina,

1-(2-pyrazinyl)etylová skupina,

1-(2-(1,3,5-triazinyl))etylová skupina,

1-(a-pyran-2-yl)etylová skupina, 1-(3-pyran-2-yl)etylová skupina, 1-(p-pyran-3-yl)etylová skupina,

1-(β-pyran-l-yl)etylová skupina, 1-(dioxan-2-yl)etylová skupina, 1-(thian-2-yl)etylová skupina,

1-(1, 4-dithian-2-yl)etylová skupina, 1(2-furyl)etylová skupina, 1-(oxolan-2-yl)etylová skupina,

1-(dioxofuran-2-yl)etylová skupina, 1-(2-thienyl)etylová skupina, 1-(oxazol-2-yl)etylová skupina,

1-(isoxazol-3-yl)etylová skupina, 1-(thiazol-2-yl)etylová skupina, 1-(isothiazol-3-yl·)etylová skupina,

1-(benzofuran-2-yl)etylová skupina, 1-(kumaran-2-yl)etylová skupina, 1-(benzothiofen-2-yl)etylová skupina,

1-(indolizin-l-yl)etylová skupina, 1-(benzoxazol-2-yl)etylová skupina, 1-(benzothiazol-2yl)etylová skupina,

1-(4-fluorbenzothiazol-2-yl)etylová skupina,

1-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)etylová skupina,

1-(6-fluorbenzothiazol-2-yl)etylová skupina,

1-(7-fluorbenzothiazol-2-yl)etylová skupina,

1-(benzothiazol-4-yl)etylová skupina,

1-(benzothiazol-5yl)etylová skupina,

1-(benzothiazol-6-yl)etylová skupina, • ·· · ·

· · · · · · * • 4 4 4 4 9

4 · 4 · 4

4·4 1 1· 4444 ·«

1-(benzothiazol-7-yl)etylová skupina,

1-(2H-chromen-2-yl)etylová skupina,

1-(4H-chromen-2-yl)etylová skupina, 1-(chinolin-2-yl)etylová skupina, 1-(chinazolin-2-yl)etylová skupina,

1- (chinoxalin-2yl) etylová skupina, 2-(2-pyridyl) etylová skupina, 2-(2fIuorpyridyl)etylová skupina,

2- (2,4-difIuorpyridyl)etylová skupina,

2-(2-chlorpyridvl)etylová skupina, 2-(2-brompyridyl5etylová skupina, 2-(2-jodpyridyl)etylová skupina,

2-(2-metylpyridyl)etylová skupina, 2-(4-etyipyridyl)etylová skupina, 2-(2-nydroxypyridyl)etylová skupina,

2-(2-metoxypyridyl)etylová skupina,

2-(2etoxykarbonylpyridyl)etylová skupina,

2-(2-karbamoylpyridyl)etylová skupina,

2-(2-metylkarbamoylpyridyl)etylová skupina,

2-(3-pyridazyl)etylová skupina, 2-(4-pyridazyl)etylová skupina, 2-(4pyrimidyl)etylová skupina,

2-(2-pyrazinyl)etylová skupina, 2-(2(1,3,5-triazinyl))etylová skupina, 2-(a-pyran-2-yl·)etylová skupina,

2-(p-pyran-2-yl)etylová skupina, 2-(3-pyran-3-vl)etylová skupina, 2p-pyran-4-yl)etylová skupina, 2-(thian-2-yl)etylová skupina, 2-(i,4-dithian-2-yl)etylová skupina,

2- (2-furyl) etylová skupina, 2-(oxolan₂-yl)etylová skupina,

2-(dioxolan-2-yl)etylová skupina, 2-(2thienyl)etylová skupina, 2-(oxazol-2-yl)etylová skupina,

2-(isoxazol₃-yl)etylová skupina, 2-(thiazol-2-yl)etylová skupina, 2-(isothiazol-3-yl)etylová skupina,

2-(benzofuran-2-yi)etylová skupina, 2(kumaran-2-yl)etylová skupina, 2-(benzothiofen-2-yl)etylová skupina,

2-(indolizin-i-yl)etylová skupina, 2-(benzoxazol-2-yl)etylová skupina, 2-(benzothiazol-2-yl)etylová skupina, ··· · ·· · ·

2-(4-fluorbenzothiazol-2yl)etylová skupina,

2-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)etylová skupina,

2-(6-fluorbenzothiazol-2-yl)etylová skupina,

2-(7-fluorbenzothiazol-2-yl)etylová skupina,

2-(benzothiazol-4-yl)etylová skupina,

2-(benzothiazol-5-yl)etylová skupina,

2-(benzothiazol-6-yl)etylová skupina,

2-(benzothiazol-7-yl)etylová skupina,

2-(2H-chromen-2yl)etylová skupina, 2-(4H-chromen-2-yl)etylová skupina, 2-(chinolin-2-yl)etylová skupina,

2-(chinazolin-2-yl)etylová skupina a 2-chinoxalin-2-yl)etylová skupina.

Následuje podrobný popis způsobu podle vynálezu.

Nejprve se podává popis reakce aminokyseliny, představované obecným vzorcem ¢1) s esterem kyseliny halogenuhličité, představovaný obecným vzorcem (2).

Při této reakci se aminokyselina, představovaná obecným vzorcem (1), rozpustí ve vodě ve formě její alkalické soli a uvede se v přítomnosti vody do reakce s esterem kyseliny halogenuhličité, představovaný obecným vzorcem (2), aby se aminoskupina aminokyseliny, představovaná obecným vzorcem (1) na amid.

Při této reakci může být aminokyselinou, představovanou obecným vzorcem (1), používanou jako výchozí surovina, jakákoliv sloučenina, charakterizovaná obecným vzorcem (1).

Pokud má tato sloučenina jeden nebo více asymetrických • φ

Φ · · Φ · * * ·«·· · ·· ···· ΦΦ ΦΦΦΦ uhlíkových atomů, může existovat jako jeden opticky čistý izomer nebo jako směs (například racemická modifikace) v jakémkoliv poměru jednotlivých optických izomerů, nebo jako směs diastereomerů. Při reakci se může konfigurace výchozí suroviny udržet dokonce až do konečného stupně konverze. Jako konkrétní příklady aminokyselin, představovaných obecným vzorcem (1), se dají uvést glycin, alanin, (3-alanin, valin, norvalin, leucin, norleucin, izoleucin, serin, threonin, metionin, fenylalanin, tyrosin, γ-aminomáselná kyselina, antranilová kyselina a p-aminobenzoová kyselina. V některých případech je aminokyselina, představovaná obecným vzorcem (1), známá, nebo se dá vyrobit například způsobem, který je popsán v publikaci: JIKKEN KAGAKU KOZA (4. VYDÁNÍ), která byla sestavena společností CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN, Vol. 22, ORGANIC SYNTHESIS IV, ACID-AMINOACID·PEPTIDE, na stranách 193-309.

Esterem kyseliny halogenuhličité, představovaný obecným vzorcem (2), používaným při reakci, může sloučenina, představovaná obecným vzorcem (2) příklady esterů kyseliny halogenuhličité, být jakákoliv

Jako konkrétní představovaných obecným vzorcem (2) choruhličité chloruhličitan chloruhličitan chloruhličitan n-propylnatý, n-butylnatý, n-pentylnatý, se dají uvést estery kyseliny jako jsou chloruhličitan metylnatý, etylnatý, chloruhličitan izopropylnatý, chloruhličitan chloruhličitan izobutylnatý;

chloruhličitan izopentylnatý, chloruhličitan neopentylnatý, chloruhličitan cyklohexylnatý a podobně. V některých případech je esterem kyseliny halogenuhličité, představovaný obecným vzorcem (2) je známá, nebo se dá vyrobit například, • 0 ··♦ 0 *9 · 0 0 0 0 99··

9 · ♦ ··· · · ··· 0 0 0

990· 0 ·· ···· 00 0000 způsobem, který je popsán v publikaci: Lasurewskii; Forosrjam et al·., 29 (1959) 3498; engl. Ausg., etc..

Množství použitého esteru kyseliny halogenuhličité, představovaného obecným vzorcem (2), které se při reakci používá, je 0,8 až 10 molů, výhodně 1,0 až 3,0 molů na 1 mol aminokyseliny, představovaná obecným vzorcem (1). Voda, používaná jako reakční rozpouštědlo, se může přidávat v množství 0,01 až 10 litrů, výhodně 0,1 až 5 litrů na 1 mol aminokyseliny, která je představovaná obecným vzorcem (1).

Před reakcí se aminokyselina, představovaná obecným vzorcem (1), předem upraví na vodný roztok její alkalické soli přidáním vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobně. Konkrétně se to dá provést rozpuštěním aminokyseliny, představované obecným vzorcem (1) ve vodném roztoku hydroxidu alkalického kovu. V takovém případě se vodný roztok hydroxidu alkalického kovu používá v takovém množství, že alkalický hydroxid je v poměru 1 až 10 molů, výhodně 2 až 3 moly, na 1 mol aminokyseliny, která je představovaná obecným vzorcem (1).

Při provádění reakce se k vodnému roztoku alkalické soli aminokyseliny, představované obecným vzorcem (1), přidá ester kyseliny halogenuhličité, představovaný obecným vzorcem (2). Ester kyseliny halogenuhličité, představovaný obecným vzorcem (2) se výhodně přidává po kapkách a při teplotě -20 až 80°C, výhodně 0 až 50°C, aby se zpomalil rozklad esteru kyseliny halogenuhličité.

·· 4 • · · ·· ·»*· »· ····

Po přikapání esteru kyseliny halogenuhličité, který je představován obecným vzorcem (2), se při -20 až 30°C, výhodně 0 až 50°C nechá směs reagovat po dobu 10 hodin nebo méně, výhodně 2 hodiny nebo méně.

Dále je popsána reakce, při které připravený amid, představovaný obecným vzorcem (3), reaguje s esterem kyseliny halogenuhličité, představovaný obecným vzorcem (4). smíšený anhydrid, představovaný obecným vzorcem (5) vzniJ

Při této vzorcem (3) se reakci se amid, nechá reagovat představovaný s esterem obecným kyseliny halogenuhličité, představovaný obecným vzorcem (4), ve vodě nebo ve směsi vody s organickým rozpouštědlem, při čemž vzniká smíšený anhydrid, představovaný obecným vzorcem (5).

Při reakci se jako výchozího amidu, který je představovaný obecným vzorcem (3), používá surovina, tvořená reakční směsi, získanou předchozí reakcí mezi aminokyselinou, která je představovaná obecným vzorcem (1), a esterem kyseliny halogenuhličité, představovaný obecným vzorcem (2). Pro reakci se dá použít stejný reaktor a produkt získaný v předchozí reakci se nemusí izolovat.

Esterem kyseliny halogenuhličité, představovaným obecným vzorcem (4), který se používá při reakci, může být jakákoliv sloučenina, představovaná obecným vzorcem (4). Jako konkrétní příklady esterů kyseliny halogenuhličité, představovaných obecným vzorcem (4), se chloruhličité jako je chloruhličitan etylnatý, dají uvést estery kyseliny chloruhličitan metylnatý, chloruhličitan n-propylnatý, • fe fefe > fefe <

» · ' • fefe · • fefefe • •fefe fefe fefefefe • · ··· · • fefefe · chloruhličitan izopropylnatý, chloruhličitan n-butylnatý, chloruhličitan izobutylnatý, chloruhličitan n-pentylnatý, chloruhličitan izopentylnatý, chloruhličitan neopentylnatý, chloruhličitan cyklohexylnatý a podobně; a estery kyseliny bromuhličité jako jsou bromuhličitan metylnatý, bromuhličitan etylnatý, bromuhličitan n-propylnatý, izopropylnatý, izobutylnatý, izopentylnatý, bromuhličitan bromuhličitan bromuhličitan bromuhličitan bromuhličitan bromuhličitan bromuhličitan n-butylnatý, n-pentylnatý, neopentylnatý, cyklohexyl bromuhličitan a podobně.

Použití množství esteru kyseliny halogenuhličité, představovaného obecným vzorcem (4), může být 0,5 až 10 molů, výhodně 0,8 až 2,0 molů na 1 mol aminokyseliny, představované obecným vzorcem (1), používané jako výchozí surovina.

Při provádění reakce se vodný roztok soli alkalického kovu amidu, představovaný obecným vzorcem (3), pokud je to nutné, neutralizuje kyselinou jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a podobně; pak se může přidat organické rozpouštědlo mísitelné nebo nemísitelné s vodu, jako je aromatický uhlovodík (např. toluen, xylen, etylbenzen nebo chlorbenzen), ester (např. metylacetát nebo etylacetát), éter (např. dietyléter, terc.butylmetyléter nebo dioxan), alifatický uhlovodík (např. pentan, n-hexan nebo cyklohexan), keton (např. metylisobutylketon), nitril (např. acetonitril), aprotické polární rozpouštědlo (např, dimetylimidazolidinon, dimetylformamid nebo amid). Použité množství organického rozpouštědla, pokud se používá, je 0,05 až 10 litrů, výhodně 0,1 až 5 litrů na 1 mol aminokyseliny, která je představovaná obecným vzorcem (1).

sulfolan, dimetylacet27 ·· ···· ·· ·* 9 9·· • · ·· 99 • 9 9 9

9 9

Při konkrétním provedení reakce se ester kyseliny halogenuhličicé, představovaný obecným vzorcem (4), přidává do reakčního systému, obsahujícího amid, představovaný obecným vzorcem (3). V tomto případě se ester kyseliny halogenuhličité, představovaný obecným vzorcem (4), výhodně po 'kapkách přidává při -20 až 100°C, výhodně -5 až 30°C, aby se omezil rozkladu esteru kyseliny halogenuhličité. Přikapávání esteru kyseliny halogenuhličité, představované obecným vzorcem (4), se provádí při -20 až 100°C, výhodně -5 až 30°C, ne déle než 10 hodin, výhodně ne déle, než 3 hodiny.

Reakce probíhá v systému bez přítomnosti terciárního aminu, které je popisováno v dosavadním stavu techniky. Nicméně, použití terciárního aminu jako katalyzátoru je vhodné pro hladký průběh reakce. Jako konkrétní příklady terciárních aminů, které se dají pro tento účel použít, se dají uvést dimetylbenzylamin, trietylamin, tributylamin a pyridine. Dimetylbenzylamin je výhodný. Použité množství terciárního aminu je 0,001 až 5 molů, výhodně 0,05 až 2 molů, na 1 mol aminokyseliny, představovaná obecným vzorcem (1).

Dále je podrobně popsána výroba esterů amových kyselin, představovaných obecným vzorcem (7) reakcí takto vyrobených smíšených anhydridů, představovaných obecným vzorcem (5) s aminem, představovaný obecným vzorcem (6). Při reakci se smíšený anhydrid, představovaný obecným vzorcem (5) nechá reagovat s aminem, představovaný obecným vzorcem (6), v systému, obsahujícím vodu nebo vodu ve směsi s organickým rozpouštědlem, přičemž se vyrábí ester amové kyseliny, představovaný obecným vzorcem (7), který je cílovou sloučeninou, která se připravuje způsobem podle vynálezu.

9« 99·9

99*9 anhydridu, surovina,

9

9 ·

9999 ·

Při reakci se jako výchozího smíšeného představovaného obecným vzorcem (5), používá kterou tvoří reakční směs, získaná předchozí reakcí mezi amidem, představovaným obecným vzorcem (3) a esterem kyseliny halogenuhličité, představovaný obecným vzorcem (4), a reakce se dá provádět ve stejném reaktoru jako reakce předchozí, bez izolace meziproduktu.

Při předcházející reakci, když se používá organické rozpouštědlo nemísitelné s vodu, může se vodná vrstva odebírat například fázovou separací, zejména proto, aby se mohlo použít reaktoru, který má co nejmenší objem na 1 mol výchozí suroviny. To přichází pochopitelně v úvahu v tom případě, že reakce mezi sloučeninou (5) a sloučeninou (6) probíhá v organickém rozpouštědle.

Jako aminovou sloučeninou, představovanou obecným vzorcem (6), používanou při reakci, se dá použít jakákoliv, sloučenina obecného vzorce (6). Pokud aminová sloučenina (6) má jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů, může jít o čistý optický izomer nebo o směs optických izomerů v libovolných poměrech (např. racemická modifikace) nebo o směs diastereomerů. Kyseliny se dají také přidávat v podobě jejich solí. Jako konkrétní příklady aminových sloučenin, představovaný obecným vzorcem (6) nebo jejich adičních solí s kyselinami, se dají uvést (R)-1-(6)-fluorbenzothiazol-2-yl) etylamin, (S) -1- (6) -fluorbenzothiazol.-2-yl) etylamin, (thiofen-2-yl)metylamin, (R,S)-1(4-metylfuran-3-yl)etylamin, (R, S)-1- (5-metoxyisobenzofuran-6-yl) propylamin, (R,S)-1-(4-chlorpyridin-2yl)etylamin, (R,S)-1-pyrazinyletylamin, (4,6)-dimetoxypyrimidin-2-yl)-metylamin,

Λ» *··· ·· ·* *· ·· *1» « · · * '4 » · * · • φ φφ · J · φ φ « · · · φ · · · φ • · 9 9 9 9 9 9 ··>* · ·· ···· 99 ·*·· (R, S)-1-(2H-pyrrol-3yl)etylamin, pyrazinyl-metylamin, (indol-1-yl)metylamin, (chinolizin-2-yl)metylamin, 2-metoxykarbonylbenzylamin, 4-etoxykarbamoylbenzylamin, 4-karbamoylbenzylamin; soli anorganických kyselin, odvozené od shora uvedených aminových sloučenin, představovaný obecným vzorcem (6), jako je hydrochlorid, síran, hydrogensíran, fosfát, dihydrogenfosforečnan, uhličitan, hydrogenuhličitan sodný a další podobné soli; soli organické kyseliny, odvozené od shora uvedených aminových sloučenin, představovaných obecným vzorcem (6), jako je acetát, citronan, metansulfonát, trifluormetansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát, p-chlorbenzensulfonát a podobně.

Použití množství těchto sloučenin je 0,5 až 10 molů, výhodně 0,5 až 2 molů na 1 mol aminokyseliny, představovaná obecným vzorcem (1).

Některé sloučeniny, například shora uvedený (R)-1-(6-fluorbenzothiazol-2-yl)etylamin, se dají vyrobit přidáním odpovídajícího 2-aminothiofenolového derivátu ve formě soli s alkalickým kovem do kyseliny, aby pH soli bylo 6 nebo nižší, a potom reakcí získaného 2-aminothiofenolového derivátu s odpovídajícím anhydridem N-karboxy aminokyseliny (viz japonská patentová přihláška č. 2000-100466).

Pokud se při reakci aminová sloučenina, představovaná obecným vzorcem (6), používá ve formě adiční soli, převádí se tato sůl na volnou aminovou sloučeninu, představovanou obecným vzorcem (6) přidáním alkalického činidla do reakčního systému. Jako alkalická činidla se zde dají uvést například

• · · • · • · • 0 • · · · 0 30 hydroxid sodný a hydroxid draselný. Alkalické činidlo se může do reakčního systému přidávat ve formě vodného roztoku, který obsahuje 1 až 100%, výhodně 10 až 500 alkalického činidla. Použité množství alkalické přísady je 1 mol nebo více, výhodně 1 mol, na 1 mol adiční soli aminové sloučeniny, představované obecným vzorcem (6), s kyselinou.

Reakce se dá provádět tak, že se přidává aminová sloučenina, představovaná obecným vzorcem (6), do systému, obsahujícího smíšený anhydrid, představovaný obecným vzorcem (5), v systému obsahujícím vodu nebo směs vody s organickým rozpouštědlem, nebo v systému obsahujícím organické rozpouštědlo, pokud bylo při předchozí reakci organické rozpouštědlo nemísitelné s vodou použito, vodná vrstva se odstraní fázovou separací, a porom se výsledná směs míchá. Reakční teplota je -20 až 100 °C, výhodně 0 až 50 °C, a doba reakce je 10 hod nebo méně, výhodně 0,5 až 5 hodin.

Po ukončení reakce, požadovaný produkt způsobu podle vynálezu, t.j. ester amové kyseliny, představovaný obecným vzorcem (7) se rozpustí v organické fázi reakční směsi; což má ten důvod, aby byla reakční směs podrobena fázové separaci běžným způsobem, oddělit organickou fázi, pokud je to nutné, promytí vodu a sušení, potom se organické rozpouštědlo v organické fázi oddestiluje, a oddělí se tak požadovaný produkt. Alternativně se reakční směs nepodrobuje fázové separaci, ale destilaci, aby se odstranilo organické rozpouštědlo, obsažené v reakční směsi a aby se získala vodná suspenze požadovaného produktu, a tato suspenze se filtruje, aby se izoloval požadovaný produkt.

• · • · · ·

Způsob podle popisovaného vynálezu je dále popsán do větších podrobností a více specificky pomocí srovnávacího příkladu a příkladů podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Srovnávací příklad ml vody a 30 g (0,296 mol) 36% kyseliny chlorovodíkové bylo umístěno do 300-ml reakční baňky a ochlazeno na 3 °C. Do této směsi, která byla stále promíchávána, bylo při 2 až 5 °C po kapkách přidáno 4 8,0 g (0,056 mol) vodného roztoku draselné soli

2-amino-5-fluorthiofenolu, a potom se výsledná směs míchá ještě po dobu 1 hodiny. Výsledná směs měla po takto provedeném postupu pH = 5,23. Do této směsi bylo přidáno 9,7 g (0,051 mol) p-toluensulfonové kyseliny ve formě monohydrátu a 15 ml tetrahydrofuranu, a potom byla výsledná směs míchána 30 minut. Potom bylo při 0°C přidáno 8,1 g (0,055 mol) D-alanin-N-karboxyanhydridu (čistota: 78,3%). Reakce probíhala při 15 až 20°C 18 hodin. Získané krystaly byly odděleny a sušeny při 60°C, čímž bylo získáno 16,6 g [2-(6-fluorbenzothiazolyl)]etylamin-4-metylbenzensulfonátu (čistota: 93,5%). Výtěžek byl 82,80 vztaženo na draselnou sůl 2-amino-5-fluorthiofenolu.

• · · · · ·

Příklad 1

16,1 g (0,092 mol) 23 g hydroxidu sodného, 10 ml vody a

4,7 g (0,04 mol) L-valinu bylo umístěno do 300-ml reakční baňky, a mícháno při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Do této směsi bylo po kapkách přidáno 5,9 g (0,048 mol) chloruhličitanu izopropylnatého při pokojové tepioně, potom byla výsledná směs míchána po dobu 1 hod. Výsledná směs pak byla neutralizována koncentrovanou kyselinu chlorovodíkovou. Do této směsi bylo přidáno 100 ml toluenu a 0,06 g (0,0004 mol) N,N-dimetylaminobenzylaminu. Potom bylo při pokojové teplotě po kapkách přidáno 4,7 g (0,038 mol) chloruhličitanu izopropylnatého, a potom byla výsledná směs míchána po dobu 1 hodiny. Pak bylo přidáno 14,0 g (0,038 mol) (R) -1-(6-fluorbenzothiazol-2-yl)]etylamin·4-metylbenzensulfonát (čistota: 97,4%, optická čistota: 99,20 ee) , což je sloučenina, vyráběná také podle shora uvedeného srovnávacího příkladu. Dále bylo po kapkách přidáno při pokojové teplotě

15,2 g (0,038 mol) 10% hydroxidu sodného a výsledná směs byla míchána po dobu 2 hodin, bylo k ní přidáno 50 mi vody a výsledná směs byla zahřívána na 70 °C a podrobena fázové separaci; toluenová vrstva byla promyta 50 ml horké vody a podrobena operaci, při které bylo odstraněno rozpouštědlo, čímž se získalo 13,0 g (výtěžek: 89,70) izopropyl[(S)-l-[(R)-l-(6-fluorbenzothiazol-2-yl)etylkarbamoyl]-2-metylpropyl]karbamátu.

(čistota: 97,20, výtěžek požadované sloučeniny ve formě čtyř diastereomerů: 99,2%).

• · • · • fc • ·

Příklad 2

16,1 g (0,092 mol) 23% hydroxidu sodného, 10 mi vody a 4,7 g (0,04 mol) L-valin byly umístěny do 300-ml reakční baňky; a mícháno při pokojové teplotě po dobu 30 minut. K této směsi bylo po kapkách přidáno 5,9 g.(0,048 mol) chloruhličitanu izopropylnatého při pokojové teplotě, potom se výsledná směs míchá po dobu 1 hod. výsledná směs byla neutralizována koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Do této směsi bylo přidáno 50 ml toluenu a 0,06 g (0, 0004 mol) N, N-dimetylaminobenzylaminu. Potom bylo izopropylnatého při pokojové teplotě po kapkách přidáno 4,7 g (0,038 mol) chloruhličitanu a výsledná směs se dále míchala po dobu 1 hodiny. Pak byl k získané směsi po kapkách přidán roztok 7,5 g (0,038 mol) (R)-1-(6-fluorbenzothiazol-2-yl)]etylaminu (čistota: 98,30, optická čistota: 99,0% ee), který byl rozpuštěn v 50 ml toluenu, připraveného podle shora uvedeného srovnávacího příkladu, a potom se výsledná směs míchala při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Pak bylo přidáno 50 ml vody a výsledná směs byla zahřívána na 70°C a podrobena fázové separaci. Toluenová vrstva byla promyta 50 ml horké vody a podrobena operaci, při které se odstranilo rozpouštědlo, přičemž bylo získáno 13,4 g (výtěžek: 92,4%) izopropyl [ (S) — 1-[(R)—1-(6-fluorbenzothiazol-2-yl)etylkarbamoyl]-2-metylpropyl]karbamátu (čistota: 96,3%, výtěžek požadované sloučeniny ve čtyřech diastereomerech: 98,5%).

Průmyslová využitelnost

Popisovaný vynález poskytuje způsob výroby esterů amových kyselin, použitelných jako meziprodukty při výrobě agrochemikálií, který je levný a snadno se provádí, dokonce v přítomnosti vody, a dá se provádět v jedné nádobě (v jednom reaktoru), jestliže je to nutné .

Pokud jsou používány jako suroviny aminokyseliny [např. aminokyselina, představovaná obecným vzorcem (1) reaguje s aminovou sloučeninou, představovanou obecným vzorcem (6)], které jsou opticky aktivní, dá se syntetizovat opticky aktivní produkt, aniž by došlo k výrazné odchylce nebo k výrazné změně optické čistoty oproti surovině, a proto se jejich optická čistota udržuje. Proto je tento způsob použitelný pro výrobu meziproduktu pro opticky aktivní agrochemikálie. Tudíž způsob podle vynálezu má velmi vysokou cenu pro výrobu a průmysl.

Claims

1. Způsob výroby esterů následujícím obecným vzorcem amových kyselin, (7) :

představovaných (ve kterém A je substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkylenová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná cykloalkylenová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylenová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná cykloalkylalkylenová skupina nebo substituovaná nebo nesubstituovaná aralkylenová skupina; Ri je substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná cykloalkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná cykloalkylalkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná aralkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická alkylová skupina; a R₃ je vodíkový atom nebo nižší alkylová skupina), přičemž tento způsob zahrnuje reakci, prováděnou v přítomnosti vody, při které se působí aminokyselinou, představovanou následujícím obecným vzorcem (1):

(1)

OH (ve kterém A je definován stejně, jak je tento symbol definován shora) na ester kyseliny halogenuhličité, představovaný následujícím obecným vzorcem (2) (2) (ve kterém obecný symbol Ri je definován stejně, jak je tento symbol definován shora a X je halogenový atom) přičemž vzniká amid, představovaným následujícím obecným vzorcem (3):

(3) (ve kterém obecné symboly A a Ri jsou definovány stejně, jak jsou tyto symboly definovány shora), potom reakci amidu s • ·

Ι· Φ··· » · · · · φ ·· ··♦· esterem kyseliny halogenuhličité, představovaným následujícím obecným vzorcem (4):

ve .0 /

R2 (4:

kterém obecný symbol R₂ je substituovaná nebo nesubstituované nižší alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituované cykloalkylová skupina, substituovaná nebo nebo nesubstituované nesubstituované arylová skupina, substituovaná cykloalkylalkylová skupina, substituovaná nebo' nesubstituované aralkylové skupina, substituovaná nebo nesubstituované heterocyklická skupina nebo substituovaná nebo nesubstituované heterocyklická alkylová skupina; a X je halogenový atom) aby v reakčním systému vznikl smíšený anhydrid, představovaným následujícím obecným vzorcem (5):

X-NH 0 R, _Rl 0-( (ve kterém obecné symboly A, Ri a R? jsou definovány stejně, jak jsou tyto symboly definovány shora), a reakci smíšeného ·♦ anhydridu s aminem, představovaným následujícím obecnými vzorcem (6} :

Het h₂n (ve kterém obecný symbol R₃ je definován stejné, jak je tento symbol definován shora a Het je substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina).

2. Způsob výroby esterů amových kyselin podle nároku 1, ve kterém aminokyselina, představovaná obecným vzorcem (i) se rozpustí ve vodě a v této podobě se uvádí do reakce s esterem kyseliny halogenuhličité, představovaný obecným vzorcem (2).

3. Způsob výroby esterů amových kyselin podle nároku 1, ve kterém reakce amidu, představovaný by obecným vzorcem (3) s esterem kyseliny halogenuhličité, představovaný obecným vzorcem (4) se provádí v reakčním systému, obsahujícího vodu nebo směs vody s organickým rozpouštědlem.

4. Způsob výroby esterů amových kyselin podle nároku 1, ve kterém reakce smíšeného anhydridu, který je představovaný obecným vzorcem (5) s aminovou sloučeninou, představovanou obecným vzorcem (6), nebo její solí, se provádí v reakčním ·· ··*· ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ···· ·· • · · • · • · ♦ · systému, obsahujícím vodu nebo směs rozpouštědlem.

vody s organickým

5. Způsob výroby esterů amových kyselin podle nároku 1, ve kterém se všechny kroky provádějí v jedné nádobě (v jednom reaktoru)

6. Způsob výroby esterů amových kyselin podle nároku 1, ve kterém aminokyselinou, představovanou obecným vzorcem (1), je valin, a esterem kyseliny chloruhlicité, představovaným obecným vzorcem (2), je chloruhličitan izopropylnatý.

7. Způsob výroby esterů amových kyselin podle nároku 6, ve kterém se všechny kroky provádějí v jedné nádobě (v jednom reaktoru).

8. Způsob výroby esterů amových kyselin podle nároku 1, ve kterém aminokyselinou, představovaná obecným vzorcem (1), je opticky aktivní valin a aminem, představovaným obecným vzorcem (6), je opticky aktivní 1-(6-fluorbenzothiazol-2-yl)etylamin.

9. Způsob výroby esterů amových kyselin podle nároku 8, ve kterém se všechny kroky provádějí v jedné nádobě (v jednom reaktoru).