CZ2003419A3 - Způsob přípravy alfa-chlorketonů - Google Patents

Způsob přípravy alfa-chlorketonů Download PDF

Info

Publication number
CZ2003419A3
CZ2003419A3 CZ2003419A CZ2003419A CZ2003419A3 CZ 2003419 A3 CZ2003419 A3 CZ 2003419A3 CZ 2003419 A CZ2003419 A CZ 2003419A CZ 2003419 A CZ2003419 A CZ 2003419A CZ 2003419 A3 CZ2003419 A3 CZ 2003419A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
kde kde
formula
substituted
group
Prior art date
Application number
CZ2003419A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301422B6 (cs
Inventor
David Kronenthal
Mark D. Schwinden
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ2003419A3 publication Critical patent/CZ2003419A3/cs
Publication of CZ301422B6 publication Critical patent/CZ301422B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Control Of Motors That Do Not Use Commutators (AREA)

Description

týká nového způsobu přípravy a'-N-acyl-a'-chlorketonů. a1-chlorketony vyrobené způsobem podle tohoto vynálezu jsou prekurzory hydroxyethylaminových isosterních podjednotek přítomných v mnoha molekulách, terapeuticky užitečných jako inhibitory angiotenzinkonvertujícího enzymu, reninu a HlV-proteázy.
Dosavadní stav techniky
Způsob přípravy a'-halogenketonů je popsán Kónigem a Mezgerem v Chem. Ber., Sv. 98, 3733-3747 (1965). Popsaný způsob zahrnuje reakci dimethyloxosulfonium-methylidu s isokyanáty a keteny k vytvoření β-keto-sulfoniummethylidů. Na str. 3768 v tabulce 3 se popisuje podrobení βketo-sulfonium-methylidů reakci s kyselinou chlorovodíkovou nebo bromem k vytvoření α-chlorketonu nebo a,a-dibromketonu.
Degraw a Cory, Tetrahedron . Letters, č. 20, 2501-2501 (1968), popisují přípravu α-acetoxymethylketonů a α-halomethylketonů z acyloxosulfoniumylidů působením kyselin. Tato práce také učí, že selektivní příprava α-halogenmethylketonů a α-acetoxymethylketonů reakcí halogenkyselin nebo organických kyselin s α-diazoketony je dobře známá. Vzhledem k tomu, že diazoketony se většinou obdrží reakcí diazomethanu s odpovídajícím chloridem
85490 (2785490 CZ.doc) 29.4.2003 to · · · · · • · · · · · ··'· • ···· · ···· ·· · « ·· a·· · ··· · · • ·· · · · · · ·· · toto ·· ·« tototo toto ·· kyseliny, se způsob, kterému učí tato práce, nepovažuje za vhodný pro použití ve velkém měřítku.
Powers a Wilcox, J. Am. Chem. Soc., 92, 1782 (1970), popisují klpřibližněcký způsob přípravy a-chlorketonů zahrnující konverzi N-acyl-a-aminokyseliny na α-diazoketon a následný rozklad kyseliny pomocí HX. Použití diazomethanu v tomto způsobu ho činí nepraktickým pro provoz ve velkém měřítku, a také si vynucuje bezpečnostní ohledy.
Kovalsky a kol., J. Org. Chem., Sv. 50, 5140 (1985) a
J. Org. Chem., Sv. 57, 7194 (1992) popisuje homologaci esterů na α-bromketony použitím systému reagencií CH2Br2/LDA/n-BuLi .
Baldwin a kol., Synlett, 51-53 (1993). popisuje způsob, ve kterém je nukleofilní cyklická sloučenina, aktivovaný monocyklický β-laktam, otevřena reakcí s trimethylslfoxonium-ylidem, lithiovanými sulfony a kupráty, k vytvoření různých funkcionálizovaných γ-keto-aaminokyselin, které jsou vhodnými meziprodukty pro syntézu přírodních produktů.
a-chlorketonů a'-chlorketonů
Chen. a Cheng, Tetrahedron Letters, Sv. 38, č. 18, str. 3175-3178 (1997), popisuje vývoj reakcí pro přípravu a navrhuje praktický způsob přípravy z a-aminokyselin chráněných na dus9ku karbamátů reakcí diisopropylamidu lithného a chlorjodmethanu s ethylesterem-terč-butoxykarbonyl-L-fenylalaninem. Tento postup je však nevýhodný v tom, že se vytváří vysoce těkavý, toxický vedlejší produkt, chlordijodmethan.
85490 (2785490 CZ.doc) 29.4.2003 «Φ φφφφ φφφφ φφφ φφφ φφ φ * φφφφ φ φφφφ φ φ φ φ φφ φφφ.φ φφφ φ φ • φφφ φφ · φφφφ φφ φφ φφ φφφ φφ φφ
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy a-N-acyl-a'-chlorketonů působením ylidu síry na aryl estery k vytvoření ketoylidu, který je dále zpracováván se zdrojem chloridu a organické kyseliny. Tento vynález se dále týká zlepšeného způsobu přípravy odpovídajících epoxidových sloučenin, které jsou meziprodukty při syntéze důležitého inhibitoru HIV proteázy.
Detailní popis vynálezu
Způsob podle tohoto vynálezu poskytuje výhodnou syntézu a-N-acyl-α'-chlorketonů představovaných obecným vzorcem I
I
R se vybere ze skupiny zahrnující alkyl, substituovaný alkyl, aryl a substituovaný aryl a kde Ri . je ochranná skupina pro aminovou funkční skupinu.
Sloučeniny představované obecným vzorcem I jsou ireverzibilní enzymové inhibitory a jsou také užitečné jako meziprodukty při syntéze molekul, které jsou inhibitory ACE, reninu a HIV proteáz. Takové sloučeniny a jejich použití jsou popsány například v U. S. Patentu č. 5 84 9 911, který je zde uveden odkazem.
85490 (2785490 CZ.doc) 29.4.2003 « · ·♦· · ·· · · • · I • · <* · 1 • · · 4 • · ··· «·
Protože se zde používají, mají následující termíny dále uvedené definice. Termín alkyl se vztahuje na popřípadě substituované nasycené uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 7 atomy uhlíku, přednostně 1 až 4 atomy uhlíku. Výraz nižší alkyl se týká popřípadě substituovaných alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku.
Termín substituovaný alkyl se týká alkylové skupiny substituované například jedním až čtyřmi substituenty, jako například atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, trifluormetoxyskupinou, hydroxyskupinou,. alkoxyskupinou, cykloalkoxyskupinou, heterocyklooxyskupinou, oxoskupinou, alkanoylovou skupinou, arylovou skupinou, aryloxyskupinou, aralkylskupinou, alkylkarbonyloxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, arylaminoskupinou, aralkylaminoskupinou, cykloalkylaminoskupinou, heterocykloaminoskupinou a disubstituovanou aminoskupinou. Zde uvedené definice pro alkyl a substituovaný alkyl se také týkají alkylových částí alkoxy skupin.
Termín aryl se týká monocyklických nebo bicyklických aromatických uhlovodíkových skupin s 6 až 12 atomy uhlíku v cyklické části, například fenylové, naftylové, bifenylové a difenylové skupiny, z nichž každá může být substituována.
Termín aralkyl se týká arylové skupiny vázané na větší entitu přes alkylovou skupinu, například benzylového zbytku.
Termín substituovaný aryl se týká arylové skupiny substituované například jedním až čtyřmi substituenty, jako je alkylskupinou; substituovaná alkylskupina, haloskupina,
85490 (2785490 CZ.doc) 29.4.2003 • · « · · · trifluoromethylskupina, trifluorometoxyskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, cykloalkyloxyskupina, heterocyklooxyskupina, alkylkarbonyloxyskupina, dialkylaminoskupina, cykloalkylaminoskupina, a1kylkarbonylami nos kupina, alkythioskupina, alkylkarbonylové skupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, aralkylaminoskupina, heterocykloaminoskupina, thiolová skupina, cykloalkylthioskupina, >ureidoskupina, nitroskupina, karboxyalkyskupina, alkylthionoskupina, sulfonamidoskupina, heterocyklothioskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, karbamylskupina, alkoxykarbonylskupina, a ryt h i oxys kup ina, alkysulfonylskup ina, aryloxyskupina a podobně. Substituent může být dále substituovaný jedním nebo více členy vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylskupinu, alkoxyskupinu, arylskupinu, substituovanou alkylskupinu, substituovanou arylskupinu a aralkylskupinu.
Výraz ochranná skupina pro aminovou funkční skupinu se týká v oboru známé skupiny zbytků, který může být připojen na aminovou skupinu, aby jí bránil v zapojení se do reakcí probíhajících jinde ve zbytku, na kterém je připojena. Mezi takovými skupinami je upřednostňovaný terč-butoxykarbonyl (BOC), ale stejně dobře lze použít i v oboru známé ochranné skupiny pro aminovou funkci, obecně alkoxykarbonylové nebo aryloxykarbonylové skupiny, jako je benzyloxykarbonylová skupina.
Výchozími materiály pro způsob přípravy a-chlorketonů podle tohoto vynálezu jsou arylestery představované obecným vzorcem II
85490 (2785490 CZ.doc) 29.4.2003 • · • · • · ♦ · · * «
• · ·
R,H
II
R a Ri jsou definovány výše a kde R2 je atom vodíku nebo nitroskupina a může být substituovaný v ortho nebo para poloze na fenylovém cyklu. Sloučeniny představované obecným vzorcem II jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny způsoby dobře známými odborníkovy v oboru. Ochranná skupina pro aminovou funkci je přednostně terc-butoxykarbonyl (BOC), ale mohou být také jiné ochranné skupiny pro aminovou funkční skupinu známé v oboru, jak bylo probráno výše.
Podle postupu podle tohoto vynálezu se výchozí materiál představovaný výše uvedeným obecným vzorcem II zpracuje s ylidem síry, tj . sloučeninou obsahující funkční skupinu představovanou obecným vzorcem k vytvoření meziproduktu sloučeniny ketoylidu představovaného obecným vzorcem III
R4
III
R a Ri jsou definovány výše a kde R3 a R4 se vyberou ze
85490 (2785490 CZ.doc) 29.4.2003 ** ·· · · ·· φφφφ • · · · « · 9 4 . φ
Φ Φ Φ Φ Φ Φ · 9·· 9 * Φ
ΦΦΦΦΦΦΦ · ¢9 9 Φ ···· Φ Φ - φ φ · · * skupiny zahrnující alkyl, substituovaný alkyl a aryl. Reagenční činidlo -ylidu síry se pohodlně připraví ze sulfoxoniové soli reakcí s vhodnou bází v organickém rozpouštědle. Vhodné sulfoxoniové sloučeniny zahrnují trialkylsulfoxoniové halogenidy, jako je trimethylsuloxonium-jodid. Upřednostňované báze zahrnují například hydrid sodný, terc-butoxid draselný a fcerc-amylát draselný, přičemž poslední uvedený je zvláště upřednostňovaný. Reakce se uskuteční v organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, tetrahydrofuran, nebo přednostně toluen s mírným zahřátím, tj. při teplotě od přibližně 60 °C do přibližně 80 °C, přednostně okolo 70 °C.
Jakmile se vytvoří reagenční činidlo -ylidu síry, zreaguje s výchozím materiálem představovaným výše uvedeným obecným vzorcem II, případně v přítomnosti spolurozpouštědla. Jako příklad použití směsi rozpouštědla jako reakčního prostředí se provede reakce sloučeniny trialkylsulfoxonia a báze v toluenu, jak bylo popsáno, přičemž výsledný roztok se ochladí na přibližně 0 °C, a následně se přidá k roztoku výchozího materiálu tetrahydrofuran, aby se vytvořil meziprodukt, sloučenina keto-ylidu představovaná výše uvedeným obecným vzorcem III.
Sloučenina keto-ylidu představovaná obecným vzorcem III se poté konvertuje na předmět cc-N-acyl-α'-chlorketonů reakcí se zdrojem chloridu, přednostně bázickým zdrojem chloridu, nejpřednostněji chloridem lithným, a organickou kyselinou, například kyselinou methansulfonovou. Zpracování se zdrojem chloridu se provede v organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, toluen, nebo přednostně acetonitril. Reakce se započne při nízké teplotě, tj . od přibližně 0 °C do přibližně 5 °C. Avšak jak reakce pokračuje, teplota se zvýší
85490 (2785490 CZ.doc) 29.4.2003 na přibližně 65 °C. Reakce keto-ylidu představovaného výše uvedeným obecným vzorcem III s kvartérním chloridem, jako je chlorid tetrabutylamonný, dá směs produktů vzniklých kompetitivní dealkylací.
ct-N-acyl-α1 -chlorketony představované výše uvedeným obecným vzorcem I jsou vedle svého vlastního působení jako ireverzibilní inhibitory enzymů důležitými meziprodukty při syntéze molekul, které jsou ifíhibitory ACE, reninu a HIV proteáz. Působení takových molekul proti HIV proteázám je činí velmi cennými při léčbě retrovirových infekcí, jako je AIDS. Konkrétně a-N-acyl-a'-chlorketony představované obecným vzorcem I se konvertují chemickou nebo enzymatickou redukcí na meziprodukt představovaný obecným vzorcem IV, který se dále zpracuje s vhodnou bází pro svou konverzi na odpovídající epoxid představovaný vzorcem obecným V, jak je ukázáno níže.
Epoxidové sloučeniny představované vzorcem V jsou meziprodukty, které mohou být převedeny na důležitý inhibitor HIV proteázy 2,5,6,10,13pentaazaretetradekandiovou kyselinu, 3,12-bis (1,1dimethylethyl)-8-hydroxy-4,ll-dioxo-9-(fenylmethyl)-6{[4-(2pyridinyl)fenyl]methyl}-dimethyl ester (3S,8S,9S,12S), jak je uvedeno v U.S. Patent č. 5 849 911, který je zde zahrnut pod odkazem. Syntéza sloučenin představovaných výše uvedeným
85490 (2785490 CZ.doc) 29.4.2003 ♦ · · * «· 9 9 9 9 • · « · · · • · · ·» · · · · · ······· ·
9 9 9 99 «
99 « « ··· • · • · • 9 • 9
9
9· obecným vzorcem V počínaje sloučeninou představovanou obecným vzorcem II je zlepšením dosud známého postupu syntézy.
Rozumí se, že odborníky napadnou různá jiná provedení a modifikace provedení vynálezu, která mohou provádět, bez odchýlení z rozsahu a principu vynálezu tak jak byl popsán výše. Rozsah připojených nároků tudíž nemá být omezen přesně na výše uvedený popis, ale nároky mají být vykládány spíše tak, že zahrnují všechny znaky patentovatelné novosti, která spočívá v tomto vynálezu, včetně všech znaků a provedení, které odborníci považují za jejich ekvivalenty. Vynález je dále popsán s odkazem na následující experimentální práci.
Příklad 1
Příprava dimethylsulfoxonium-3S-2-oxó-3-(tercbutyloxykarbonyl amino) -4-fenylbutylidu
Baňka o objemu 1 1 opatřená velkou míchací tyčinkou, refluxním chladičem a přívodem argonu se naplnila 35,3 g (160,5 mmol) trimethylsufoxonium-jodidem a 200 ml tetrahydrofuranem. Za míchání bylo potom přidáno 88 ml 25% (hmotnostních) roztoku natrium-terc-amylátu v 176,0 mmol toluenu a reakce byla míchána při 70 °C po dvě hodiny, aby se obdržel odpovídající ylid, který reagoval v roztoku bez izolace. Reakční směs se ochladila na 1 °C a kanylou se 15 minut přidával roztok 20,0 g (51,8 mmol) N-(2-tercbutoxykarbonyl)-L-fenylalanin-4-nitrofenylesteru v 80 ml tetrahydrofuranu, takže vnitřní teplota zůstala mezi 1 0 a 5 °C. Reakce se při této teplotě míchala přibližně pět minut a potom se nechala během 30 minut ohřát na pokojovou
85490 (2785490 CZ.doc) 29.4.2003 fcfc fcfc fcfc ··«· fcfc fcfcfcfc • · · ' fcfcfc · fc · fc fc··· · · ··· · · · • fcfc fcfcfc « fcfcfc · · • fcfcfc fcfc · fc··· ·« fcfc fcfc fcfcfc fcfc fcfc teplotu. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě dalších 30 minut. HPLC analýza alikvotní části reakční směsi zředěné v 1 ml acetonitrilu a 5 kapkami vody ukázala dokonalé spotřebování N-t-butoxykarbonyl-L-fenylalanin-4nitrofenylesteru.
Reakční směs se přelila 100 ml vody a míchala 15 minut, po kterých se ve vakuu odpařila, aby se odstranila organická rozpouštědla. Koncentrovaná směs · se zředila dalšími 550 ml vody a extrahovala se jednou 200ml dávkou a dvěma lOOml dávkami dichlormethanu. Spojené extrakty se promyly dvěma 200 ml dávkami vody, vysušily síranem hořečnatým a odpařily ve vakuu. Zbytková rozpouštědla se odpařila ve vysokém vakuu po 30 minut, aby se získal produkt jako světle žlutá pevná látka (17,4 g, 99 %) , který se bez další purifikace použil pro Příklad 2.
Příklad 2
Příprava terc-butyl{(S)-[N-(l-benzyl-2-oxo-3chlor)propyl] karbamátů}.
Baňka o objemu 1 1 opatřená velkou míchací tyčinkou, refluxním chladičem a přívodem argonu se naplnila 17,0 g (50,0 mmol) dimethylsufoxonium-(3S)-2-oxo-3-(tercbutyloxykabonylamino)-4-fenylbutylidem a 250 ml tetrahydrofuranu. Směs se ochladila na 1 °C a v jedné dávce se přidalo 2,55 g (60,1 mmol) chloridu lithného (vnitřní teplota reakční směsi vzrostla na 2 °C). Pět minut se přidávalo 3,6 ml (55,1 mmol) kyseliny methansulfonové, takže vnitřní teplota směsi zůstala mezi 1 °C a 3 °C, následně se směs míchala čtyři hodiny při 65 °C. Reakční směs se prvních
85490 (2785490 CZ.doc) 29.4.2003 fc · · · · · • · · · · fcfc fcfc • · fcfcfcfc • fcfcfc • · fcfc fc fcfcfcfc · · · • fcfcfcfc fc « fc fcfcfcfc • fcfc fcfc fcfc třicet minut této doby míchala jako velmi hustá suspenze. HPLC ukázala dokonalé spotřebování výchozího materiálu a vytvoření terc-butyl{(S)-[N-(l-benzyl-2-oxo-3-chlor)propyl] karbamátu}. Reakce se nechala, ochladit na pokojovou teplotu a odpařit ve vakuu na směs pevné látky/oleje. Směs se vpravila do 170 ml ethylacetátu, propláchla 80 ml polonasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 80 ml nasyceného vodného chloridu sodného, vysušila síranem hořečnatým, přefiltrovala a ve vakuu odpařila. Zbytková rozpouštědla se odpařila přes noc ve vysokém vakuu, čímž se získalo 14,5 g 97% surového' produktu terc-butyl{(S)-[N-(1benzyl-2-oxo-3-chlor)propyl] karbamátu}, jako světle žluté pevné látky. Baňka o objemu 500 ml opatřená velkou míchací tyčinkou, refluxním chladičem se naplnila 14,25 g surového produktu a 210 ml hexanů. Směs se míchala za refluxování a k rozpuštění pevné látky se přidalo 10 ml methyl (tercbutyl) etheru. Během jedné hodiny se roztok nechal ochladit na pokojovou teplotu. Směs se zakalila a změnila se na velmi hustou suspenzi, která se míchala dvě hodiny. Produkt se shromáždil filtrací a promyl 25 ml hexanů a následně 35 ml hexanů. Produkt byl jednu hodinu vysoušen vzduchem k poskytnutí 11,9 g terc-butyl{(S)-[N-(l-benzyl-2-oxo-3chlor)propyl] karbamátu} (celkový výtěžek 81 %) jako bělavé pevné látky.
Příklad 3
Příprava terc-butyl-{(S,S)-[N-(1-benzyl-2-hydroxy-3· chlor)propyl] karbamátu}
Roztok 5 g (16,8 mmol) terc-butyl-{(S)-[N-(l-benzyl-2oxo-3-chlor)propyl] karbamátu} připravený v příkladu 2
85490 (2785490 CZ.doc) 29.4.2003 ♦ tititi • ti titi ·····« • ti ti ti ti « titi ti • titititi ti titititi ti ti ti ti ti · tititi ti tititi ti ti • tititi titi ti titititi • ti titi «titititi ti ti titi v 84 ml tetrahydrofuranu a 9 ml vody se zpracuje s 1,59 g, (42 mmol) borohydridu sodného při teplotě 0 °C. Teplota se udržuje za míchání 45 minut, načež se reakční směs vysuší dosucha. Zbytek se při teplotě 0 °C míchá se směsí 150 ml ethylacetátu a 25 ml vody, zatímco se opatrně přidává nasycený roztok bisiřičitanu draselného, dokud nedosáhne pH směsi hodnoty přibližně pH 1,5. Výsledná směs se rozpustí ve 350 ml ethyl acetátu a oddělí se vrstvy. Organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a vysuší se na bílou pevnou látku. Materiál znovu krystalizuje z horkého ethylacetátu, aby se získalo 2,57 g 50% terc-butyl-{ (S,S)- [N-(1-benzyl-2-hydroxy-3-chlor)propyl] karbamátu}. Z matečného destilátu se izoluje menší množství (S,R) diastereoisomerů.
Příklad 4
Příprava terc-butyl[1-(1'(R)-oxiranyl)-2(fenylethyl)karbamátu]
Plamenem vysušená baňka o objemu 1 1 opatřená velkou míchací tyčinkou, refluxním chladičem a přívodem argonu se naplnila 200 mg (0,67 mmol) terc-butyl-{(S,S)-[N-(1-benzyl2-hydroxy-3-chlor)propyl] karbamátem} připraveným v příkladu 3, 3,6 ml isopropanolu a 1 ml tetrahydrofuranu. Roztok se ochladil na 16 °C a v jedné dávce se přidalo 79 mg (0,67 mmol) terc-butoxidu draselného. Reakce se 30 minut míchala při přibližně 17 °C. Přidala se kyselina octová (3 kapky) a směs se vysušila na pevnou/kapalnou směsi. Směs se vpravila do 10 ml methyl(terc-butyl)etheru a promyla se vodou (5 ml) , nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1,5 ml), polonasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného
85490 (2785490 CZ.doc) 29.4.2003
0 ·00 (1,5 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1,5 ml). Výsledná organická vrstva se vysušila síranem horečnatým, zfiltrovala a vysušila k poskytnutí 170 mg, 96% terc-butyl[1-(1'(R)-oxiranyl)-2-(fenylethyl)karbamátu] jako světle žlutého oleje, který při pokojové teplotě ztuhl.
Zastupuj e:
Dr. Petr Kalenský v.r.
Ϊ - í .» β,χΐ-ύ ΚΛ A.H ; -- .'i V y xCít Λ.Λ1 .yftóKY í.· 7. ,i •i2ΰ a 2
Česka lepubiiKa
85490 (2785490 CZ.doc) 29.4.2003 • · · • · · · · • · · · • · · · ·· ··
JUDr. Petr Kalenský advokát
120 00 Praha 2, Hálkova 2 • · · · · · · « • · · · * · · • · · t · · · • · ··· Φ · · ·
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy a-N-acyl-a1-chlorketonů obecného vzorce I kde
    R se vybere ze skupiny obsahující alkylskupinu, substituovanou alkylskupinu, arylskupinu a substituovanou arylskupinu a
    Rx je ochranná skupina pro aminovou funkční skupinu, přičemž se podrobuje reakci aryl esterů obecného vzorce II
    II kde
    R a Ri jsou definovány výše a
    R2 je atom vodíku nebo nitroskupina a může být substituován v ortho nebo para pozici na fenylovém cyklu, reakce se sloučeninou obsahující funkční skupinu obecného vzorce
    CH2=s r3 r4
    27 85490 (2785490 CZ.doc) 29.4.2003 • · · · • · · ·« · • ·· · · · ··«· · • to to · kde
    R3 a R4 se vyberou ze skupiny obsahující alkylskupinu, substituovanou alkylskupinu a arylskupinu k vytvoření sloučeniny keto-ylidu jako meziproduktu obecného vzorce III
    III a zpracování této sloučeniny obecného vzorce III se zdrojem chloridu a organické kyseliny.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, kde R je fenyl a Ri je terc-butoxykarbonyl.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, kde R2 je nitroskupina a je substituovaná v para pozici na fenylovém cyklu.
  4. 4. Způsob podle nároku 1, kde R3 a R4 jsou oba methyly.
  5. 5. Způsob podle nároku 1, dále zahrnující krok vytvoření sloučeniny ylidu síry reakcí sloučeniny sulfoxonia a bází v organickém rozpouštědle.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, kde sloučenina sulfoxonia je trialkylsulfoxoniumhalogenid a zásada je kalium-tercamylát.
  7. 7. Způsob podle nároku 1, kde reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou ylidu síry se provede
    27 85490 (2785490 CZ.doc) 29.4.2003 • fl ·· • · « • fl ··· • flfl fl • flfl · • fl flfl
    - 16 • fl ··· · flfl · flfl « • · · fl · · • flfl flfl · · fl • fl · · fl fl · · • · fl · · · · ·· ··· flfl ·· v organickém rozpouštědle při teplotě od přibližně 60 °C do přibližně 80 °C.
  8. 8. Způsob podle nároku 6, kde rozpouštědlo je alespoň jeden člen vybraný ze skupiny skládající se z dimethylformamidu, tetrahydrofuranu a toluenu.
  9. 9. Způsob podle nároku 1, kde zdroj chloridu je chlorid lithný.
  10. 10. Způsob podle nároku 1, kde organická kyselina je kyselina methansulfonová.
  11. 11. Způsob podle nároku 1, kde reakce sloučeniny ketoylidu obecného vzorce III se zdrojem chloridu a organickou kyselinou se započne při teplotě od přibližně 0 °C do přibližně 5 °C v organickém rozpouštědle.
  12. 12. Způsob podle nároku 11, kde rozpouštědlo je tetrahydrofuran.
  13. 13. Způsob přípravy epoxysloučeniny obecného vzorce kde
    R se vybere ze skupiny obsahující alkylskupinu, substituovanou alkylskupinu, arylskupinu a substituovanou aryl skup i nu a
    Rx je ochranná skupina pro aminovou funkční skupinu, spočívající v podrobení aryl-esteru obecného vzorce
    27 85490 (2785490 CZ.doc) 29.4.2003 φ φ φ
    φφφ ·* φφφφ φφ φ φ • φ · φ φ φ • φφφφ · φ φ φφφ φφφφ φ • · φ φφφφ φφ φφφ φφ φφ kde
    R a Ri jsou definovány výše a
    R2 je atom vodíku nebo nitroskupina a může být substituován v ortho nebo para pozici na fenylovém cyklu reakci se sloučeninou obsahující funkční skupinu obecného vzorce
    CH,
    O
    II =s kde
    R3 a R4 se vyberou ze skupiny obsahující alkylskupinu, substituovanou alkylskupinu a arylskupinu, k vytvoření sloučeniny keto-ylidu jako meziproduktu obecného vzorce
    R,H
    R3
    R4
    III kde
    R, Rx, R3 a R4 jsou definovány výše, zpracování sloučeniny obecného vzorce III se zdrojem chloridu a organické kyseliny k vytvoření sloučeniny 1substituovaného-2-amino-3-oxo-4-chlor-butanu obecného vzorce
    27 85490 (2785490 CZ.doc) 29.4.2003 • Φ ·· *φ φφφφ φφ φφφφ • · * φφφ φφφ • φφφφ φ φ φ φφ φ φ · • φ φ φφφ φ φφφ φ φ φφφφ φφ φ φφφφ φφ φφ φφ φφφ φφ φφ kde
    R a Ri jsou definovány výše, redukci sloučeniny k vytvoření sloučeniny l-chlor-2-hydroxy3-amino-4-substituovaného.butanu obecného vzorce.
    kde
    R a Ri jsou definovány výše a reakci hydroxysloučeniny s bází k vytvoření epoxysloučeniny.
    14. Způsob podle nároku 13, kde R je fenyl a Rx je terc-butyloxykarbonyl. 15. Způsob podle nároku 13, kde R2 je nitroskupina a je substituována v para pozici fenylového kruhu. 16. Způsob podle nároku 13, kde R3 a R4 j sou oba
    methyl.
    27 85490 (2785490 CZ.doc) 29.4.2003 ·· ···· toto ·· toto toto • to· to toto «· to • ···· · >«·« t ·. · • ···«·· to to · toto • •toto ·· · ···· toto «to ·· ·«· toto ··
  14. 17. Způsob podle nároku 13, dále zahrnující krok vytvoření sloučeniny ylidu síry reakcí sloučeniny sulfoxonia s bází v organickém rozpouštědle.
    Zastupuje:
    Dr. Petr Kalenský v.r
CZ20030419A 2000-08-16 2001-07-20 Zpusob prípravy alfa´-chlorketonu CZ301422B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22571100P 2000-08-16 2000-08-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003419A3 true CZ2003419A3 (cs) 2003-08-13
CZ301422B6 CZ301422B6 (cs) 2010-02-24

Family

ID=22845919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20030419A CZ301422B6 (cs) 2000-08-16 2001-07-20 Zpusob prípravy alfa´-chlorketonu

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6399793B1 (cs)
EP (1) EP1309535B1 (cs)
JP (1) JP4889909B2 (cs)
KR (1) KR100768961B1 (cs)
CN (1) CN1264792C (cs)
AT (1) ATE390400T1 (cs)
AU (2) AU2001282944B2 (cs)
BR (1) BR0112820A (cs)
CA (1) CA2419751A1 (cs)
CY (1) CY1108120T1 (cs)
CZ (1) CZ301422B6 (cs)
DE (1) DE60133395T2 (cs)
DK (1) DK1309535T3 (cs)
ES (1) ES2302743T3 (cs)
HU (1) HU229795B1 (cs)
IL (1) IL153830A0 (cs)
MX (1) MXPA03001314A (cs)
PL (1) PL366108A1 (cs)
PT (1) PT1309535E (cs)
TW (1) TWI233925B (cs)
WO (1) WO2002014256A1 (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4143787B2 (ja) * 1999-07-28 2008-09-03 味の素株式会社 α−アミノハロメチルケトン誘導体の製造方法
US6924397B2 (en) * 2003-10-22 2005-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of α-chloroketones from alkyl esters
FR2921060B1 (fr) * 2007-09-14 2012-06-15 Novexel Nouveau procede de preparation d'une piperidine disubsituee et nouveaux intermediaires
US8921415B2 (en) 2009-01-29 2014-12-30 Mapi Pharma Ltd. Polymorphs of darunavir
JP2013518096A (ja) 2010-01-28 2013-05-20 マピ ファーマ リミテッド ダルナビル及びダルナビル中間体の調製方法
EP3300799A1 (de) 2016-09-30 2018-04-04 Evonik Degussa GmbH Verfahren und katalysator zur herstellung von 1,4-butandiol
WO2019158456A1 (en) 2018-02-14 2019-08-22 Evonik Degussa Gmbh Method for the preparation of c3-c12-alcohols by catalytic hydrogenation of the corresponding aldehydes

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1097919A3 (en) * 1995-11-17 2003-08-06 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing 4-amino-3-oxo-butanoic acid ester
US5849911A (en) 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN1466561A (zh) 2004-01-07
CA2419751A1 (en) 2002-02-21
MXPA03001314A (es) 2004-04-05
EP1309535A1 (en) 2003-05-14
HU229795B1 (en) 2014-07-28
EP1309535A4 (en) 2005-08-03
HUP0302344A2 (hu) 2003-10-28
CZ301422B6 (cs) 2010-02-24
ES2302743T3 (es) 2008-08-01
EP1309535B1 (en) 2008-03-26
DK1309535T3 (da) 2008-07-14
WO2002014256A1 (en) 2002-02-21
BR0112820A (pt) 2005-06-07
HUP0302344A3 (en) 2007-03-28
KR20030090596A (ko) 2003-11-28
US20020026079A1 (en) 2002-02-28
DE60133395T2 (de) 2009-04-23
ATE390400T1 (de) 2008-04-15
AU2001282944B2 (en) 2005-08-04
IL153830A0 (en) 2003-07-31
HK1052001A1 (en) 2003-08-29
CN1264792C (zh) 2006-07-19
JP2004508302A (ja) 2004-03-18
TWI233925B (en) 2005-06-11
AU8294401A (en) 2002-02-25
KR100768961B1 (ko) 2007-10-23
JP4889909B2 (ja) 2012-03-07
PT1309535E (pt) 2008-06-09
US6399793B1 (en) 2002-06-04
PL366108A1 (en) 2005-01-24
CY1108120T1 (el) 2014-02-12
DE60133395D1 (de) 2008-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3148968A1 (en) Processes for the preparation of -aminosulfone compounds
CZ2003419A3 (cs) Způsob přípravy alfa-chlorketonů
TW200825056A (en) New compounds
RU2137769C1 (ru) Способ получения эпоксида
US20230234922A1 (en) Processes for the preparation of 4,6,7-trifluoro-1h-indole-2-carboxylic acid
CA2627724A1 (en) Process for the preparation of betamimetic benzoxazinone derivatives
AU2001282944A1 (en) A process for the preparation of alpha&#39; chloroketones
EP1009749B1 (en) Preparation of (s)-n-tert-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxyamide
WO2001060795A1 (fr) Procedes pour preparer des derives d&#39;aminoacides a activite optique
US12227477B2 (en) Method for preparing single isomer of 1-(1-(2-benzylphenoxy)propan-2-yl)-2-methylpiperidine in high-purity
Nie et al. Total synthesis of aeruginosin 298-A analogs containing ring oxygenated variants of 2-carboxy-6-hydroxyoctahydroindole
JPH11509857A (ja) 心筋虚血治療用複素環式化合物
US7091382B2 (en) Synthesis of N-methyl-N-phenylaminoacrolein
HK1052001B (en) A process for the preparation of alpha&#39;-chloroketones
KR100774728B1 (ko) 펩티드 데포르밀라제 저해제로서 신규의 엔-포르밀히드록실아민 유도체 및 그 제조방법
US20040097480A1 (en) Aziridine derivatives and their preparation methods
EP1566381B1 (en) Process for production of 1- 2-(benzimidazol-2-yl- thio)ethyl piperazine or salts thereof
KR20250028239A (ko) 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제로서 유용한 디아자비시클로옥탄 유도체
JP3669724B2 (ja) 光学活性３−（ｐ−アルコキシフェニル）グリシッド酸エステル誘導体の製造方法
SK14042002A3 (sk) Spôsob selektívnej N-formylácie N-hydroxylamínov
EA049781B1 (ru) Способ получения авапритиниба и его промежуточных соединений
WO2002081451A1 (fr) Procede relatif a l&#39;elaboration de 7-quinolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoate
JP2006182740A (ja) グリシジルスルホナート誘導体の製造法
CZ2004628A3 (cs) Soli benzylesteru N-[(2´-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]-(L)-valinu a jejich pouzití pro výrobu valsartanu
WO2012158515A1 (en) Process for the preparation of protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210720