JP4889909B2 - α’−クロロケトンの製法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はα' −Ｎ−アシル−α' −クロロケトンの新規な製法に関する。本発明の方法によって製造される該α' −クロロケトンは、アンギオテンシン転換酵素、レニン、及びＨＩＶ−プロテアーゼの阻害剤として治療上有用である多数の分子中に存在するヒドロキシエチルアミンアイソスターサブユニットの前駆体である。
【０００２】
【従来の技術】
α−ハロケトンの製法は、コーニグ及びメッツゲル（Konig and Mezger) （Chem. Ber., Vol.98, pages 3733-3747, 1965 ）によって記載されている。この記載された方法は、β−ケト−スルホニウムメチリドを形成するためにジメチル−オキソ−スルホニウムメチリドとイソシアネート及びケントンとの反応を含んでいる。第３７３８頁、表３には、α−クロロケトン又はα，α−ジブロモケトンを形成するために、該β−ケト−スルホニウムメチリドを塩酸又は臭素で処理することが記載されている。
【０００３】
デグルー及びコリ（Degraw and Cory ）（Tetrahedron Letters, No. 20, pages 2501-2501, 1968）は酸の作用によってアシルオキソスルホニウムイリドからα−アセトキシ及びα−ハロメチルケトンの製造を記載する。この文献は、また、ハロゲン酸又は有機酸とα−ジアゾケトンとの反応によるα−ハロ及びα−アセトキシメチルケトンの選択的方法が周知であることを教示する。ジアゾケトンがジアゾメタンと適当な酸塩化物との反応によって普通に得られることが与えられるとき、この文献によって教示される方法は大規模適用のために魅力的であるとは考えられない。
【０００４】
パワーズ及びウイルコックス（Powers and Wilcox ）（J. Am. Chem. Soc., 92. page1782, 1970）は、Ｎ−アシル−α−アミノ酸のα−ジアゾケトンへの転換及びその後のＨＸによる酸加水分解を含むα−クロロケトンの古典的な製法を記載する。この方法でのジアゾメタンの使用は、該方法が大規操操作では実施できないものとし、そしてまた安全性の考慮を欠く。
【０００５】
コワルスキー他（Kowalski et al）（J. Org. Chem., Vol. 50, 5140, 1985 and J. Org. Chem., Vol. 57, 7194, 1992 ）は、試薬系ＣＨ2 Ｂｒ2 ／ＬＤＡ／ｎ−ＢｕＬｉを用いる、エステルのα−ブロモケトンへのホモロゲーションを記載する。
【０００６】
バルドウィン他（Baldwin et al)（Synlett, pages 51-53, 1993）は、求核環化合物、活性化単環式β−ラクタム、がトリメチルスルホキソニウムイリド、リチア化スルホン（lithiated sulfones) 及びカプレート（cuprates) との反応によって開環されて天然生成物の合成用の有用な中間体である多種の機能化されたγ−ケト−α−アミノ酸を形成する方法を記載する。
【０００７】
チェン及びチェング（Chen and Cheng）（Tetrahedron Ltters, Vol.38, No.18, pages3175-3178, 1997)は、α−クロロケトンを製造するための反応の開発を記載し、リチウムジイソプロピルアミド及びクロロヨードメタンとＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルとの反応によってＮ−カルバメート保護α−アミノ酸のα' −クロロケトンを製造する実用的方法を提案する。しかしながら、この方法は、高沸点の毒性副生成物であるクロロジヨードメタンが形成されるので有用な方法ではない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、アリールエステルに硫黄イリド（sulfur ylide) を作用させて、ケトイリド（keto ylide) を生成し、次いで該ケトイリドを塩化物源及び有機酸で処理することによってα−Ｎ−アシル−α' −クロロケトンを製造する改良方法を提供する。さらに、本発明は重要なＨＩＶプロテアーゼインヒビターの合成に使われる中間体である対応するエポキシド化合物を製造する改良方法を提供する。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は式
【００１０】
【化１１】
【００１１】
（式中、Ｒはアルキル、置換アルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選ばれ、そしてＲ1 はアミノ官能基の保護基である）
で表されるα−Ｎ−アシル−α' −クロロケトンの優れた合成法を提供する。
【００１２】
式Ｉで表される化合物は不可逆性酵素阻害剤（irreversible enzyme inhibitors) であり、そしてまたＡＣＥ、レニン及びＨＩＶプロテアーゼの阻害剤である分子の合成における中間体として有用である。そのような化合物及びこれらの用途は例えば米国特許第５，８４９，９１１号明細書に記載されている。該特許の記載を参考として本明細書に組み入れる。
【００１３】
本明細書で使用されるとき、下記の用語は以下に与えられた定義をもつ。
用語「アルキル」は１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ、置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。表現「低級アルキル」は１〜４個の炭素原子をもつ、置換されていてもよいアルキル基を意味する。
【００１４】
用語「置換アルキル」は、例えば、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、オキソ、アルカノイル、アリール、アリールオキシ、アルアルキル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ及び２置換アミノ等の１〜４個の置換基によって置換されたアルキル基を意味する。
【００１５】
用語「アリール」は、環部分に６〜１２個の炭素原子をもつ単環式芳香族炭化水素基又はビシクロ芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル及びジフェニル基（これらのそれぞれは置換されていてもよい）を意味する。
【００１６】
用語「アルアルキル」は、アルキル基を介してより大きい存在物に結合されたアリール基、例えば、ベンジル基を意味する。
【００１７】
用語「置換アリール」は、例えば、アルキル、置換アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、複素環式アミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、複素環式チオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシ等の１〜４個の置換基によって置換されたアリール基を意味する。置換基はハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アルキル、置換アリール及びアルアルキルからなる群から選ばれる１つ以上の基でさらに置換されていてもよい。
【００１８】
用語「アミノ官能基の保護基」は、アミノ基が結合されている部分に対してどこか他の場所で生ずる反応にアミノ基が巻き込まれことをさけるために、アミノ基に結合され得る部分のこの技術で認められている基を意味する。その様な基の中でｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）が好ましいが、この技術で認められているアミノ官能基の保護基、一般的には、アルコキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニル等のアリールオキシカルボニル基が良好に使用され得る。
【００１９】
本発明に従ってα−クロロケトンを製造する方法の出発物質は式
【００２０】
【化１２】
【００２１】
（式中、Ｒ及びＲ1 は上記で定義した通りであり、そしてＲ2 は水素又はニトロであり、フェニル環のオルト又はパラ位で置換され得る）
で表されるアリールエステルである。式ＩＩで表される化合物は市販されているし、あるいは当業者が周知の技術によって製造し得る。アミノ官能基上の保護基は好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であるが、上記した如く、この技術で認められているアミノ官能基の他の保護基であることもできる。
【００２２】
本発明によれば、上記の式ＩＩによって表される出発物質を硫黄イリド、即ち式
【００２３】
【化１３】
【００２４】
によって表される官能基を含有する化合物で処理して、式
【００２５】
【化１４】
【００２６】
（式中、Ｒ及びＲ1 は上記で定義した通りであり、そしてＲ3 及びＲ4 はアルキル、置換アルキル、及びアリールからなる群から選ばれる）
で表される中間体ケトイリド（keto ylide) 化合物を製造する。該硫黄イリド試薬は、有機溶媒中で適当な塩基との反応によってスルホキソニウム（sulfoxonium)塩から有利に製造される。適当なスルホキソニウム化合物はヨウ化トリメチルスルホキソニウム等のハロゲン化トリアルキルスルホキソニウムを包含する。好ましい塩基は、例えば、水素化ナトリウム、カリウム第三級ブトキシド及びカリウム第三級アミレートを包含する。特に後者が好ましい。該反応はジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は好ましくはトルエン等の有機溶媒中で温和な加熱、即ち約６０°Ｃ〜約８０°Ｃ、好ましくは約７０°Ｃの温度で実施される。
【００２７】
一度該硫黄イリド試薬が形成されると、これは任意に共溶媒（co-solvent) の存在下で上記の式ＩＩで表される出発物質と反応される。混合された溶媒反応媒質の使用の１つの例として、トリアルキルスルホキソニウム化合物及び塩基の反応が記載されている如くトルエン中で実施され、生じた溶液を０°Ｃまで冷却し、次いでテトラヒドロフラン中の出発物質の溶液に加えて、上記式ＩＩＩによって表されるケトイリド中間体化合物を形成する。
【００２８】
式ＩＩＩによって表される該ケトイリド化合物は、次いで塩化物源（好ましくは塩化物の塩基性源、最も好ましくは塩化リチウム）及び有機酸（例えばメタンスルホン酸）との反応によって対象化合物であるα−Ｎ−アシル−α' −クロロケトンに転換される。塩化物源による処理は、テトラヒドロフラン、トルエン又は、好ましくはアセトニトリル等の有機溶媒中で実施される。該反応は低温度、即ち約０°Ｃ〜約５°Ｃの温度で開始される。しかしながら、反応が進行するにつれて、温度は約６５°Ｃまで上昇する。上記の式ＩＩＩによって表されるケトイリドと、テトラブチル塩化アンモニウム等の第４塩化物との反応は競合脱アルキル化によって生ずる混合生成物を与える。
【００２９】
式Ｉによって表される該α−Ｎ−アシル−α' −クロロケトンは、不可逆性酵素阻害剤としてのこれら自身の活性に加えて、ＡＣＥ、レニン及びＨＩＶプロテアーセの阻害剤である分子の合成における重要な中間体である。ＨＩＶプロテアーセに対するそのような分子の活性は、これらの分子をＡＩＤＳ等のレトロウイルス感染の治療において極めて価値のあるものとする。特に、式Ｉによって表される該α−Ｎ−アシル−α' −クロロケトンは、化学的に又は酵素学的に還元されて式ＩＶによって表される中間体に転換され、次いで適当な塩基で処理され、該中間体は下記に示す式Ｖによって表される対応するエポキシドに転換される。
【００３０】
【化１５】
【００３１】
式Ｖによって表されるエポキシド化合物は、米国特許第５，８４９，９１１号明細書に記載されている、重要なＨＩＶプロテアーゼインヒビター、２，５，６，１０，１３−ペンタアザレテトラデカン二酸，３，１２−ビス（１，１−ジメチルエチル）−８−ヒドロキシ−４，１１−ジオキソ−９−（フェニルメチル）−６｛［４−（２−ピリジニル）フェニル］メチル｝−ジメチルエステル（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）に転換され得る中間体である。該特許の記載を参考として本明細書に組み入れる。式ＩＩによって表される化合物から開始される上記の式Ｖによって表される化合物の合成は今までに知られていた合成経路に比べて改良されている。
【００３２】
本発明の実施に際しては種々の他の態様及び変更が、上記記載の本発明の範囲及び精神から離れることなしに当業者には明らかであり且つ容易に実施され得るものと理解される。従って、本明細書に記載する特許請求の範囲は、上記の正確な記載に限定されることを意図するものではなく、本発明に存在する特許され得る新規性の全ての特徴を包含し、そして当業者によってその均等物として処理される全ての特徴及び態様を包含するものと解釈されることを意図する。本発明を下記の実施例を参照してさらに記載する。
【００３３】
【実施例】
実施例１
（３Ｓ）−２−オキソ−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニルブチリドジメチルスルホキソニウムの製造
【００３４】
大きな攪拌棒、還流コンデンサー及びアルゴン導入口を備えた１リットルフラスコにヨウ化トリメチルスルホキソニウム（３５．３ｇ、１６０．５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を充填した。次いで、攪拌しながらトルエン中のカリウムｔ−アミレート（１７６．０ｍｍｏｌ）の２５重量％溶液の８８ｍＬを加えた。この反応溶液を７０°Ｃで２時間攪拌して、対応するイリドを提供した。これは単離することなく溶液中で反応される。この反応混合物を１°Ｃに冷却し、内部温度が１°Ｃ〜５°Ｃの間に保たれるように、８０ｍＬのテトラヒドロフラン中のＮ−（２−ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン−４−ニトロフェニルエステル（２０．０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけてカニューレを介して加えた。この反応溶液をこの温度で約５分間攪拌し、次いで室温まで温めた。この反応混合物を室温でさらに３０分間攪拌した。１ｍＬのアセトニトリル及び５滴の水で希釈された反応混合物の一部分のＨＰＬＣはＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−４−ニトロフェニルエステルが完全に消費されたことを示した。
【００３５】
この反応混合物を１００ｍＬの水で急冷し、１５分間攪拌し、その後に減圧下で濃縮して有機溶媒を除いた。この濃縮混合物をさらに５５０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタンの２００ｍＬで１回そして１００ｍＬで２回抽出した。これらの合わせた抽出物を２００ｍＬの水で２回洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留溶媒を３０分間高減圧下で除去し、生成物をうすい黄色固体（１７．４ｇ、９９％）として得た。この生成物をさらに精製することなしに実施例２に提供した。
【００３６】
実施例２
（Ｓ）−［Ｎ−（１−ベンジル−２−オキソ−３−クロロ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
【００３７】
大きな攪拌棒、還流コンデンサー及びアルゴン導入口を備えた１リットルフラスコに（３Ｓ）−２−オキソ−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミン）−４−フェニルブチリドジメチルスルホキソニウム（１７．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）及び２５０ｍＬのテトラヒドロフランを充填した。この混合物を１°Ｃに冷却し、塩化リチウム（２．５５ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた（反応混合物の内部温度は２°Ｃに上昇した）。この混合物の内部温度が１°Ｃ〜３°Ｃの間に保たれるように、メタンスルホン酸（３．６ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。その後に、この混合物を６５°Ｃで４時間攪拌した。この反応混合物は攪拌期間の最初の３０分間は極めて濃いスラリーとしてかき混ぜられた。ＨＰＬＣによって、出発物質の完全な消費及び（Ｓ）−［Ｎ−（１−ベンジル−２−オキソ−３−クロロ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの形成が明らかにされた。この反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して固体／オイル混合物を得た。この混合物を１７０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、８０ｍＬの重炭酸ナトリウムの半飽和水溶液及び８０ｍＬの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留溶媒を一晩高減圧下で除去して、（Ｓ）−［Ｎ−（１−ベンジル−２−オキソ−３−クロロ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの粗製生成物（１４．５ｇ、９７％）をうすい黄色固体として得た。大きな攪拌棒及び還流コンデンサーを備えた５００ｍＬのフラスコに１４．２５ｇの粗製生成物及び２１０ｍＬのヘキサンを充填した。この混合物を還流下で攪拌し、１０ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテルを加え、この固体を溶解した。この溶液を１時間かけて室温に冷却した。この溶液は濁り、次いで極めて濃厚なスラリーになった。このスラリーを２時間攪拌した。この生成物をろ過によって集め、２５ｍＬのヘキサン、次いで３５ｍＬのヘキサンで洗った。この生成物を１時間空気乾燥させて１１．９ｇの（Ｓ）−［Ｎ−（１−ベンジル−２−オキソ−３−クロロ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、８１％全収率、をオフホワイト固体として得た。
【００３８】
実施例３
（Ｓ，Ｓ）−［Ｎ−（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−クロロ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
【００３９】
８４ｍＬのテトラヒドロフラン及び９ｍＬの水の実施例２で製造した（Ｓ）−［Ｎ−（１−ベンジル−２−オキソ−３−クロロ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液を０°Ｃで水素化ホウ素ナトリウム（１．５９ｇ、４２ｍｍｏｌ）で処理した。この温度を攪拌により４５分間維持し、その後にこの反応混合物を濃縮し、乾燥した。この残留物を１５０ｍＬの酢酸エチル及び２５ｍＬの水の混合物と共に０°Ｃの温度で攪拌し、同時に飽和亜硫酸水素カリウム溶液を、この混合物のｐＨが約ｐＨ１．５に達するまで注意深く加えた。生じた混合物を３５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、層を分けた。有機層を水及びブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、白色固体に濃縮した。この物質を熱い酢酸エチルから再結晶して（Ｓ，Ｓ）−［Ｎ−（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−クロロ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．５７ｇ、５０％）を得た。少量の（Ｓ，Ｒ）ジアステレオマーが母液から単離された。
【００４０】
実施例４
１−（１' （Ｒ）−オキシラニル）−２−（フェニルエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
【００４１】
攪拌棒及びアルゴン導入口を備えた１０ｍＬの炎光乾燥フラスコ（flame-dried flask)に実施例３で製造された（Ｓ，Ｓ）−［Ｎ−（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−クロロ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（３．６ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を充填した。この溶液を１６°Ｃに冷却し、カリウムｔ−ブトキシド（７９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応溶液をほぼ１７°Ｃで３０分間攪拌した。これに酢酸（３滴）加え、この混合物を固体／液体混合物に濃縮した。この混合物をメチル，第三ブチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出し、水（５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１．５ｍＬ）、半飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１．５ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１．５ｍＬ）で洗った。生じた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して１−（１' （Ｒ）−オキシラニル）−２−（フェニルエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１７０ｍｇ、９６％）をうすい黄色オイルとして得た。これは室温で固化した。
【発明の属する技術分野】
本発明はα' −Ｎ−アシル−α' −クロロケトンの新規な製法に関する。本発明の方法によって製造される該α' −クロロケトンは、アンギオテンシン転換酵素、レニン、及びＨＩＶ−プロテアーゼの阻害剤として治療上有用である多数の分子中に存在するヒドロキシエチルアミンアイソスターサブユニットの前駆体である。
【０００２】
【従来の技術】
α−ハロケトンの製法は、コーニグ及びメッツゲル（Konig and Mezger) （Chem. Ber., Vol.98, pages 3733-3747, 1965 ）によって記載されている。この記載された方法は、β−ケト−スルホニウムメチリドを形成するためにジメチル−オキソ−スルホニウムメチリドとイソシアネート及びケントンとの反応を含んでいる。第３７３８頁、表３には、α−クロロケトン又はα，α−ジブロモケトンを形成するために、該β−ケト−スルホニウムメチリドを塩酸又は臭素で処理することが記載されている。
【０００３】
デグルー及びコリ（Degraw and Cory ）（Tetrahedron Letters, No. 20, pages 2501-2501, 1968）は酸の作用によってアシルオキソスルホニウムイリドからα−アセトキシ及びα−ハロメチルケトンの製造を記載する。この文献は、また、ハロゲン酸又は有機酸とα−ジアゾケトンとの反応によるα−ハロ及びα−アセトキシメチルケトンの選択的方法が周知であることを教示する。ジアゾケトンがジアゾメタンと適当な酸塩化物との反応によって普通に得られることが与えられるとき、この文献によって教示される方法は大規模適用のために魅力的であるとは考えられない。
【０００４】
パワーズ及びウイルコックス（Powers and Wilcox ）（J. Am. Chem. Soc., 92. page1782, 1970）は、Ｎ−アシル−α−アミノ酸のα−ジアゾケトンへの転換及びその後のＨＸによる酸加水分解を含むα−クロロケトンの古典的な製法を記載する。この方法でのジアゾメタンの使用は、該方法が大規操操作では実施できないものとし、そしてまた安全性の考慮を欠く。
【０００５】
コワルスキー他（Kowalski et al）（J. Org. Chem., Vol. 50, 5140, 1985 and J. Org. Chem., Vol. 57, 7194, 1992 ）は、試薬系ＣＨ2 Ｂｒ2 ／ＬＤＡ／ｎ−ＢｕＬｉを用いる、エステルのα−ブロモケトンへのホモロゲーションを記載する。
【０００６】
バルドウィン他（Baldwin et al)（Synlett, pages 51-53, 1993）は、求核環化合物、活性化単環式β−ラクタム、がトリメチルスルホキソニウムイリド、リチア化スルホン（lithiated sulfones) 及びカプレート（cuprates) との反応によって開環されて天然生成物の合成用の有用な中間体である多種の機能化されたγ−ケト−α−アミノ酸を形成する方法を記載する。
【０００７】
チェン及びチェング（Chen and Cheng）（Tetrahedron Ltters, Vol.38, No.18, pages3175-3178, 1997)は、α−クロロケトンを製造するための反応の開発を記載し、リチウムジイソプロピルアミド及びクロロヨードメタンとＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルとの反応によってＮ−カルバメート保護α−アミノ酸のα' −クロロケトンを製造する実用的方法を提案する。しかしながら、この方法は、高沸点の毒性副生成物であるクロロジヨードメタンが形成されるので有用な方法ではない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、アリールエステルに硫黄イリド（sulfur ylide) を作用させて、ケトイリド（keto ylide) を生成し、次いで該ケトイリドを塩化物源及び有機酸で処理することによってα−Ｎ−アシル−α' −クロロケトンを製造する改良方法を提供する。さらに、本発明は重要なＨＩＶプロテアーゼインヒビターの合成に使われる中間体である対応するエポキシド化合物を製造する改良方法を提供する。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は式
【００１０】
【化１１】
（式中、Ｒはアルキル、置換アルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選ばれ、そしてＲ1 はアミノ官能基の保護基である）
で表されるα−Ｎ−アシル−α' −クロロケトンの優れた合成法を提供する。
【００１２】
式Ｉで表される化合物は不可逆性酵素阻害剤（irreversible enzyme inhibitors) であり、そしてまたＡＣＥ、レニン及びＨＩＶプロテアーゼの阻害剤である分子の合成における中間体として有用である。そのような化合物及びこれらの用途は例えば米国特許第５，８４９，９１１号明細書に記載されている。該特許の記載を参考として本明細書に組み入れる。
【００１３】
本明細書で使用されるとき、下記の用語は以下に与えられた定義をもつ。
用語「アルキル」は１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ、置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。表現「低級アルキル」は１〜４個の炭素原子をもつ、置換されていてもよいアルキル基を意味する。
【００１４】
用語「置換アルキル」は、例えば、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、オキソ、アルカノイル、アリール、アリールオキシ、アルアルキル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ及び２置換アミノ等の１〜４個の置換基によって置換されたアルキル基を意味する。
【００１５】
用語「アリール」は、環部分に６〜１２個の炭素原子をもつ単環式芳香族炭化水素基又はビシクロ芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル及びジフェニル基（これらのそれぞれは置換されていてもよい）を意味する。
【００１６】
用語「アルアルキル」は、アルキル基を介してより大きい存在物に結合されたアリール基、例えば、ベンジル基を意味する。
【００１７】
用語「置換アリール」は、例えば、アルキル、置換アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、複素環式アミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、複素環式チオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシ等の１〜４個の置換基によって置換されたアリール基を意味する。置換基はハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アルキル、置換アリール及びアルアルキルからなる群から選ばれる１つ以上の基でさらに置換されていてもよい。
【００１８】
用語「アミノ官能基の保護基」は、アミノ基が結合されている部分に対してどこか他の場所で生ずる反応にアミノ基が巻き込まれことをさけるために、アミノ基に結合され得る部分のこの技術で認められている基を意味する。その様な基の中でｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）が好ましいが、この技術で認められているアミノ官能基の保護基、一般的には、アルコキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニル等のアリールオキシカルボニル基が良好に使用され得る。
【００１９】
本発明に従ってα−クロロケトンを製造する方法の出発物質は式
【００２０】
【化１２】
（式中、Ｒ及びＲ1 は上記で定義した通りであり、そしてＲ2 は水素又はニトロであり、フェニル環のオルト又はパラ位で置換され得る）
で表されるアリールエステルである。式ＩＩで表される化合物は市販されているし、あるいは当業者が周知の技術によって製造し得る。アミノ官能基上の保護基は好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であるが、上記した如く、この技術で認められているアミノ官能基の他の保護基であることもできる。
【００２２】
本発明によれば、上記の式ＩＩによって表される出発物質を硫黄イリド、即ち式
【００２３】
【化１３】
によって表される官能基を含有する化合物で処理して、式
【００２５】
【化１４】
（式中、Ｒ及びＲ1 は上記で定義した通りであり、そしてＲ3 及びＲ4 はアルキル、置換アルキル、及びアリールからなる群から選ばれる）
で表される中間体ケトイリド（keto ylide) 化合物を製造する。該硫黄イリド試薬は、有機溶媒中で適当な塩基との反応によってスルホキソニウム（sulfoxonium)塩から有利に製造される。適当なスルホキソニウム化合物はヨウ化トリメチルスルホキソニウム等のハロゲン化トリアルキルスルホキソニウムを包含する。好ましい塩基は、例えば、水素化ナトリウム、カリウム第三級ブトキシド及びカリウム第三級アミレートを包含する。特に後者が好ましい。該反応はジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は好ましくはトルエン等の有機溶媒中で温和な加熱、即ち約６０°Ｃ〜約８０°Ｃ、好ましくは約７０°Ｃの温度で実施される。
【００２７】
一度該硫黄イリド試薬が形成されると、これは任意に共溶媒（co-solvent) の存在下で上記の式ＩＩで表される出発物質と反応される。混合された溶媒反応媒質の使用の１つの例として、トリアルキルスルホキソニウム化合物及び塩基の反応が記載されている如くトルエン中で実施され、生じた溶液を０°Ｃまで冷却し、次いでテトラヒドロフラン中の出発物質の溶液に加えて、上記式ＩＩＩによって表されるケトイリド中間体化合物を形成する。
【００２８】
式ＩＩＩによって表される該ケトイリド化合物は、次いで塩化物源（好ましくは塩化物の塩基性源、最も好ましくは塩化リチウム）及び有機酸（例えばメタンスルホン酸）との反応によって対象化合物であるα−Ｎ−アシル−α' −クロロケトンに転換される。塩化物源による処理は、テトラヒドロフラン、トルエン又は、好ましくはアセトニトリル等の有機溶媒中で実施される。該反応は低温度、即ち約０°Ｃ〜約５°Ｃの温度で開始される。しかしながら、反応が進行するにつれて、温度は約６５°Ｃまで上昇する。上記の式ＩＩＩによって表されるケトイリドと、テトラブチル塩化アンモニウム等の第４塩化物との反応は競合脱アルキル化によって生ずる混合生成物を与える。
【００２９】
式Ｉによって表される該α−Ｎ−アシル−α' −クロロケトンは、不可逆性酵素阻害剤としてのこれら自身の活性に加えて、ＡＣＥ、レニン及びＨＩＶプロテアーセの阻害剤である分子の合成における重要な中間体である。ＨＩＶプロテアーセに対するそのような分子の活性は、これらの分子をＡＩＤＳ等のレトロウイルス感染の治療において極めて価値のあるものとする。特に、式Ｉによって表される該α−Ｎ−アシル−α' −クロロケトンは、化学的に又は酵素学的に還元されて式ＩＶによって表される中間体に転換され、次いで適当な塩基で処理され、該中間体は下記に示す式Ｖによって表される対応するエポキシドに転換される。
【００３０】
【化１５】
式Ｖによって表されるエポキシド化合物は、米国特許第５，８４９，９１１号明細書に記載されている、重要なＨＩＶプロテアーゼインヒビター、２，５，６，１０，１３−ペンタアザレテトラデカン二酸，３，１２−ビス（１，１−ジメチルエチル）−８−ヒドロキシ−４，１１−ジオキソ−９−（フェニルメチル）−６｛［４−（２−ピリジニル）フェニル］メチル｝−ジメチルエステル（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ）に転換され得る中間体である。該特許の記載を参考として本明細書に組み入れる。式ＩＩによって表される化合物から開始される上記の式Ｖによって表される化合物の合成は今までに知られていた合成経路に比べて改良されている。
【００３２】
本発明の実施に際しては種々の他の態様及び変更が、上記記載の本発明の範囲及び精神から離れることなしに当業者には明らかであり且つ容易に実施され得るものと理解される。従って、本明細書に記載する特許請求の範囲は、上記の正確な記載に限定されることを意図するものではなく、本発明に存在する特許され得る新規性の全ての特徴を包含し、そして当業者によってその均等物として処理される全ての特徴及び態様を包含するものと解釈されることを意図する。本発明を下記の実施例を参照してさらに記載する。
【００３３】
【実施例】
実施例１
（３Ｓ）−２−オキソ−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニルブチリドジメチルスルホキソニウムの製造
【００３４】
大きな攪拌棒、還流コンデンサー及びアルゴン導入口を備えた１リットルフラスコにヨウ化トリメチルスルホキソニウム（３５．３ｇ、１６０．５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を充填した。次いで、攪拌しながらトルエン中のカリウムｔ−アミレート（１７６．０ｍｍｏｌ）の２５重量％溶液の８８ｍＬを加えた。この反応溶液を７０°Ｃで２時間攪拌して、対応するイリドを提供した。これは単離することなく溶液中で反応される。この反応混合物を１°Ｃに冷却し、内部温度が１°Ｃ〜５°Ｃの間に保たれるように、８０ｍＬのテトラヒドロフラン中のＮ−（２−ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン−４−ニトロフェニルエステル（２０．０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけてカニューレを介して加えた。この反応溶液をこの温度で約５分間攪拌し、次いで室温まで温めた。この反応混合物を室温でさらに３０分間攪拌した。１ｍＬのアセトニトリル及び５滴の水で希釈された反応混合物の一部分のＨＰＬＣはＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−４−ニトロフェニルエステルが完全に消費されたことを示した。
【００３５】
この反応混合物を１００ｍＬの水で急冷し、１５分間攪拌し、その後に減圧下で濃縮して有機溶媒を除いた。この濃縮混合物をさらに５５０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタンの２００ｍＬで１回そして１００ｍＬで２回抽出した。これらの合わせた抽出物を２００ｍＬの水で２回洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留溶媒を３０分間高減圧下で除去し、生成物をうすい黄色固体（１７．４ｇ、９９％）として得た。この生成物をさらに精製することなしに実施例２に提供した。
【００３６】
実施例２
（Ｓ）−［Ｎ−（１−ベンジル−２−オキソ−３−クロロ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
【００３７】
大きな攪拌棒、還流コンデンサー及びアルゴン導入口を備えた１リットルフラスコに（３Ｓ）−２−オキソ−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミン）−４−フェニルブチリドジメチルスルホキソニウム（１７．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）及び２５０ｍＬのテトラヒドロフランを充填した。この混合物を１°Ｃに冷却し、塩化リチウム（２．５５ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた（反応混合物の内部温度は２°Ｃに上昇した）。この混合物の内部温度が１°Ｃ〜３°Ｃの間に保たれるように、メタンスルホン酸（３．６ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。その後に、この混合物を６５°Ｃで４時間攪拌した。この反応混合物は攪拌期間の最初の３０分間は極めて濃いスラリーとしてかき混ぜられた。ＨＰＬＣによって、出発物質の完全な消費及び（Ｓ）−［Ｎ−（１−ベンジル−２−オキソ−３−クロロ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの形成が明らかにされた。この反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して固体／オイル混合物を得た。この混合物を１７０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、８０ｍＬの重炭酸ナトリウムの半飽和水溶液及び８０ｍＬの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留溶媒を一晩高減圧下で除去して、（Ｓ）−［Ｎ−（１−ベンジル−２−オキソ−３−クロロ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの粗製生成物（１４．５ｇ、９７％）をうすい黄色固体として得た。大きな攪拌棒及び還流コンデンサーを備えた５００ｍＬのフラスコに１４．２５ｇの粗製生成物及び２１０ｍＬのヘキサンを充填した。この混合物を還流下で攪拌し、１０ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテルを加え、この固体を溶解した。この溶液を１時間かけて室温に冷却した。この溶液は濁り、次いで極めて濃厚なスラリーになった。このスラリーを２時間攪拌した。この生成物をろ過によって集め、２５ｍＬのヘキサン、次いで３５ｍＬのヘキサンで洗った。この生成物を１時間空気乾燥させて１１．９ｇの（Ｓ）−［Ｎ−（１−ベンジル−２−オキソ−３−クロロ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、８１％全収率、をオフホワイト固体として得た。
【００３８】
実施例３
（Ｓ，Ｓ）−［Ｎ−（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−クロロ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
【００３９】
８４ｍＬのテトラヒドロフラン及び９ｍＬの水の実施例２で製造した（Ｓ）−［Ｎ−（１−ベンジル−２−オキソ−３−クロロ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液を０°Ｃで水素化ホウ素ナトリウム（１．５９ｇ、４２ｍｍｏｌ）で処理した。この温度を攪拌により４５分間維持し、その後にこの反応混合物を濃縮し、乾燥した。この残留物を１５０ｍＬの酢酸エチル及び２５ｍＬの水の混合物と共に０°Ｃの温度で攪拌し、同時に飽和亜硫酸水素カリウム溶液を、この混合物のｐＨが約ｐＨ１．５に達するまで注意深く加えた。生じた混合物を３５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、層を分けた。有機層を水及びブラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、白色固体に濃縮した。この物質を熱い酢酸エチルから再結晶して（Ｓ，Ｓ）−［Ｎ−（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−クロロ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．５７ｇ、５０％）を得た。少量の（Ｓ，Ｒ）ジアステレオマーが母液から単離された。
【００４０】
実施例４
１−（１' （Ｒ）−オキシラニル）−２−（フェニルエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
【００４１】
攪拌棒及びアルゴン導入口を備えた１０ｍＬの炎光乾燥フラスコ（flame-dried flask)に実施例３で製造された（Ｓ，Ｓ）−［Ｎ−（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−クロロ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（３．６ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を充填した。この溶液を１６°Ｃに冷却し、カリウムｔ−ブトキシド（７９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応溶液をほぼ１７°Ｃで３０分間攪拌した。これに酢酸（３滴）加え、この混合物を固体／液体混合物に濃縮した。この混合物をメチル，第三ブチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出し、水（５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１．５ｍＬ）、半飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１．５ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１．５ｍＬ）で洗った。生じた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して１−（１' （Ｒ）−オキシラニル）−２−（フェニルエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１７０ｍｇ、９６％）をうすい黄色オイルとして得た。これは室温で固化した。
Claims (17)
- 式
で表されるアリールエステルを式
で表される官能基を含有する化合物と反応させ、式
で表される中間体ケトイリド化合物を製造し、次いで式ＩＩＩで表される該化合物を塩化物源及び有機酸で処理することを特徴とする式
で表されるα−Ｎ−アシル−α’−クロロケトンを製造する方法。 - Ｒがフェニルであり、そしてＲ１がｔ−ブトキシカルボニルである請求項１記載の方法。
- Ｒ２がニトロであり、そしてフェニル環のパラ位で置換される請求項１記載の方法。
- Ｒ３及びＲ４がそれぞれメチルである請求項１記載の方法。
- 有機溶媒中でスルホキソニウム化合物を塩基と反応させて該硫黄イリド化合物を形成する工程を付加的に含む請求項１記載の方法。
- 該スルホキソニウム化合物がハロゲン化トリアルキルスルホキソニウムであり、そして該塩基がカリウム第三級アミレートである請求項５記載の方法。
- 式ＩＩによって表される該化合物と該硫黄イリド化合物との反応が有機溶媒中で、６０°Ｃ〜８０°Ｃの温度で実施される請求項１記載の方法。
- 該溶媒がジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及びトルエンからなる群から選ばれる少なくとも１つである請求項６記載の方法。
- 塩化物源が塩化リチウムである請求項１記載の方法。
- 該有機酸がメタンスルホン酸である請求項１記載の方法。
- 式ＩＩＩによって表される該ケトイリド化合物と塩化物源及び有機酸との反応が有機溶媒中で０°Ｃ〜５°Ｃの温度で開始される請求項１記載の方法。
- 該溶媒がテトラヒドロフランある請求項１１記載の方法。
- 式
で表されるアリールエステルを式
で表される官能基を含有する化合物と反応させ、式
で表される中間体ケトイリド化合物を製造し、式ＩＩＩで表される該化合物を塩化物源及び有機酸で処理し、式
で表される１−置換−２−アミノ−３−オキソ−４−クロロブタン化合物を製造し、該化合物を還元して式
で表される１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−置換ブタン化合物を製造し、次いで該ヒドロキシ化合物を塩基と反応させてエポキシ化合物を製造する、ことを特徴とする式
- Ｒがフェニルであり、そしてＲ１がｔ−ブチルオキシカルボニルである請求項１３記載の方法。
- Ｒ２がニトロであり、そしてフェニル環のパラ位で置換される請求項１３記載の方法。
- Ｒ３及びＲ４がそれぞれメチルである請求項１３記載の方法。
- 有機溶媒中でスルホキソニウム化合物と塩基との反応によって該硫黄イリド化合物を形成する工程を付加的に含む請求項１３記載の方法。
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