KR100768961B1 - α' 클로로케톤의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 특정 아릴 아미노산 에스테르, 예를 들면, N-(2-t-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌-4-니트로페닐 에스테르를 설퍼 일리드 화합물과 반응시켜 이에 대응되는 케토 일리드 화합물을 생성시키고, 이를 클로라이드 공급원 및 유기산으로 처리하는 것에 의한, 4-페닐-3-t-부틸옥시카르보닐아미노)-2-케토-1-클로로부탄과 같은 α'-클로로케톤의 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 α'-N-아실-α'-클로로케톤의 신규 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 따라 제조되는 α'-클로로케톤은 안지오텐신 전환 효소, 레닌 및 HIV-프로테아제의 억제제로서 치료적으로 유용한 많은 분자들에 존재하는 히드록시에틸아민 등입체 분자(isostere) 아단위(sub-units)의 전구체이다.
α-할로케톤의 제조방법이 코니그(Konig) 및 메저(Mezger)에 의하여 Chem. Ber. Vol.98, pp.3733-3747, 1965에 기술되어 있다. 여기서 개시된 방법은 디메틸-옥소-설포늄메틸리드를 이소시아네이트 및 케톤과 반응시켜 β-케토-설포늄메틸리드를 생성시키는 것을 포함한다. 3738쪽의 표 3에는 β-케토-설포늄메틸리드를 염산 또는 브롬산으로 처리하여 α-클로로케톤 또는 α,α-디브로모케톤을 생성시키는 것이 개시되어 있다.
데그라우(Degraw) 및 코리(Cory)의 Tetrahedron Letters, No.20, pp.2501-2501, 1968은 산의 작용에 의하여 아실옥소설포늄 일리드(ylide)로부터 α-아세톡시 및 α-할로메틸케톤을 제조하는 것을 개시하였다. 이 논문은 또한 할로겐 산 (halogen acids) 또는 유기산을 α-디아조케톤과 반응시키는 것에 의한 α-할로 및 α-아세톡시메틸케톤의 선택적 제조는 잘 알려져 있는 것이라고 교시하고 있다. 디아조케톤은 통상적으로 디아조메탄을 적합한 산 염화물(acid chlorides)과 반응시켜 얻어지는 것으로 기재되어 있으나, 이 논문에 의하여 교시된 방법은 대 규모로 적용하는 경우에는 매력적이지 않은 것으로 여겨진다.
파워스(Powers) 및 윌콕스(Wilcox)의 J. Am. Chem. Soc., 92, p.1782, 1970은 N-아실-α-아미노산을 α-디아조케톤으로 전환시키키는 것과, 이어서 HX로 산첨가 분해(acidolysis)시키는 것을 포함하는 전통적인 α-클로로케톤의 제조방법을 개시하고 있다. 이 방법에서 디아조메탄을 사용하는 것은 대규모의 작업에서는 실용적이지 않을 뿐 아니라, 안전성을 고려할 것을 강요한다.
코발스키(Kowalski) 등의 J. Org. Chem. Vol.50, 5140, 1985와 J. Org. Chem. Vol.57, 7194, 1992는 반응제 시스템 CH2Br2/LDA/n-BuLi를 사용하는, 에스테르를 α-브로모케톤으로 동족체화(homologation)하는 것을 기술하고 있다.
발드윈(Baldwin) 등의 Synlett, pp.51-53, 1993은 활성화된 단일고리 β-락탐인 친핵성 고리 화합물을 트리메틸설폭소늄 일리드로 개방시키고, 설폰과 큐프레이트(cuprates)를 리튬화하여 다양한 작용기를 갖는, 천연물 합성의 중간체로서 유용한, γ-케토-α-아미노산을 생성시키는 방법을 기술하고 있다.
첸(Chen) 및 쳉(Cheng)의 Tetrahedron Letters, Vol.38, No.18, pp.3175-3178, 1997은 α-클로로케톤의 제조를 위한 반응의 개발을 기술하고 있으며, 리튬 디이소프로필아미드와 클로로요오도메탄을 BOC-L-페닐알라닌 에틸 에스테르와 반응시켜 N-카바메이트-보호 α-아미노산의 α'-클로로케톤을 제조하는 방법을 제안하 고 있다. 그러나, 이 방법은 끓는점이 높고 유독한 부산물인 클로로디요오도메탄을 생성시키는 것이 단점이다.
발명의 요약
본 발명은 아릴 에스테르에 설퍼 일리드(sulfur ylides)를 작용시켜 케토 일리드(keto ylides)를 생성시키고, 이를 다시 클로라이드의 공급원 및 유기산으로 처리하여 α-N-아실-α'-클로로케톤을 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 중요한 HIV 프로테아제 억제제의 합성 중간체인 대응 에폭시드 화합물을 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 방법은 아래의 화학식으로 표현되는 α-N-아실-α'-클로로케톤의 편리한 합성법을 제공한다.
식 중, R은 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 구성된 군에서 선택되고, Rl은 아미노기를 위한 보호기이다.
화학식 1로 표현되는 화합물은 비가역적 효소 억제제이고, 또한 ACE, 레닌 및 HIV 프로테아제의 억제제 분자의 합성의 중간체로서도 유용하다. 이들 화합물 및 이들의 용도는, 예를 들면, 그 개시 내용이 본 명세서에 참고 문헌으로 병합되어 있는 미국특허 제5,849,911호에 개시되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 다음과 같은 용어들이 이하에서 정의된다.
"알킬"이라는 용어는 임의로 치환된 탄소 수 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개를 갖는 직선형 또는 가지형 사슬의 포화 탄화수소기를 지칭한다. "저급 알킬"이라는 표현은 임의로 치환된 탄소 수 1 내지 4 개의 알킬기를 지칭한다.
"치환된 알킬"이라는 용어는, 예를 들면, 1 내지 4개의, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로옥시, 옥소, 알카노일, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로아미노 및 디치환 아미노와 같은, 치환기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에서 알킬 및 치환된 알킬이라는 정의는 알콕시기의 알킬 부분에도 적용되는 것이다.
"아릴"이라는 용어는 고리 부분에 6 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 단일 고리 또는 이중 고리 방향족 탄화수소, 예를 들면, 각각 치환될 수도 있는, 페닐, 나프틸, 비페닐 및 디페닐기를 지칭하는 것이다.
"아르알킬"이라는 용어는 커다란 존재에 알킬기를 통하여 결합된 아릴기, 예를 들면, 벤질 라디칼을 지칭한다.
"치환된 아릴"이라는 용어는, 예를 들면, 1 내지 4 개의, 알킬, 치환된 알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 알콕시, 시클로알킬 옥시, 헤테로시클로옥시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 시클로알킬티오, 헤테로시클로티오, 우레이도(ureido), 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 알킬설포닐, 설폰아미도, 아릴옥시 등과 같은, 치환기로 치환된 아릴기를 지칭한다. 상기 치환기는 추가로 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 알킬, 치환된 아릴 및 아르알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
"아미노기 상의 보호기"라는 용어는 아미노기가 결합되어 있는 위치 중의 어느 곳에서 일어날 수 있는 반응과 관련된 것으로부터 이를 보호하기 위하여 아미노기에 결합될 수 있는, 본 기술 분야에서 인정되는 일부분(moieties)의 그룹을 지칭하는 것이다. 이러한 그룹 중에서 바람직한 것은 t-부톡시카르보닐 (BOC)이지만, 본 기술 분야에서 인정되는 아미노기 보호기, 일반적으로 알콕시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐과 같은 아릴옥시카르보닐기 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 α-클로로케톤의 제조방법을 위한 출발물질은 아래의 화학식 2로 표현되는 아릴 에스테르이다.
식 중, R과 R1은 앞에서 정의된 것과 동일하고, R2는 수소 또는 니트로로서, 페닐 고리의 오르토 또는 파라 위치에 치환될 수 있다. 화학식 2로 표현되는 화합물은 상업적으로 구입이 가능하거나, 또는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려진 기술에 의하여 제조될 수 있다. 아미노기 상의 보호기는 바람직하게는 t-부톡시카르보닐 (BOC)이지만, 앞에서 기술한 것과 같은 본 발명 분야에서 인정된 다른 아미노기 보호기 역시 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라, 상기 화학식 2로 표현되는 출발물질을 설퍼 일리드,즉 아래의 화학식 3으로 표현되는 작용기(function)를 갖는 화합물로 처리하여, 화학식 4로 표현되는 중간체 케토 일리드를 생성시킨다.
식 중, R과 R1은 앞에서 정의된 것과 동일하고, R3과 R4는 알킬, 치환된 알킬 및 아릴로 구성된 군에서 선택된다. 설퍼 일리드 시약(reagents)은 설폭소늄 염을 유기 용매 내에서 적합한 염기와 반응시킴으로써 편리하게 제조된다. 적합한 설폭소늄 화합물은 트리메틸설폭소늄 요오드와 같은 트리알킬 설폭소늄 할라이드를 포함한다. 적합한 염기는, 예를 들면, 소듐 하이드라이드, 포타슘 t-부톡시드 및 포타슘 t-아밀레이트를 포함하며, 특히 후자가 바람직하다. 반응은 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 또는 바람직하게는 톨루엔, 과 같은 유기 용매 내에서, 약하게 가열하면서, 즉 약 60℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 70℃의 온도에서 수행된다.
설퍼 일리드 시약을 제조한 다음, 이를 상기 화학식 2로 표현되는 출발물질과, 임의로 보조 용매 존재 하에서, 반응시킨다. 혼합 용매 반응 매질을 사용하는 예로서는, 트리알킬설폭소늄 화합물과 염기의 반응을 상술한 것과 같은 톨루엔에서 수행하고, 여기서 얻어지는 용액을 약 0℃로 냉각시킨 다음, 출발물질의 테트라하이드로퓨란 용액을 가하여, 상기 화학식 4로 표현되는 케토 일리드 중간체 화합물을 생성시키는 것을 들 수 있다.
그 다음으로, 화학식 4로 표현되는 케토 일리드 화합물을 클로라이드 공급 원, 바람직하게는 염기성 클로라이드 공급원, 가장 바람직하게는 리튬 클로라이드 및 유기산, 예를 들면 메탄설폰산, 과 반응시킴으로써 목적물인 α-N-아실-α'-클로로케톤으로 전환시킨다. 클로라이드 공급원으로 처리하는 반응은 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 또는 바람직하게는 아세토니트릴과 같은, 유기 용매 내에서 수행된다. 반응은 저온, 즉 약 0℃ 내지 약 5℃의 온도에서 개시된다. 그러나, 반응이 진행됨에 따라 온도를 약 65℃까지 상승시킨다. 상기 화학식 4로 표현되는 케토 일리드와, 테트라부틸암모늄 클로라이드와 같은 4차 염화물(quaternary chloride)의 반응은 경쟁적인 탈알킬화 반응(dealkylation)에 기인하여 생성물의 혼합물을 얻도록 한다.
상기 화학식 1로 표현되는 α-N-아실-α'-클로로케톤은, 비가역적인 효소 억제제로서의 이들의 고유 활성 이외에도, ACE, 레닌 및 HIV 프로테아제의 억제제 분자의 합성에 있어서 중요한 중간체이다. 이들 분자의 HIV 프로테아제에 대한 활성은 에이즈(AIDS)와 같은 레트로 바이러스 감염증(retroviral infections)의 치료에 이들이 매우 가치 있는 것이 되게 한다. 구체적으로는, 화학식 1로 표현되는 α-N-아실-α'-클로로케톤을 화학적 또는 효소적 환원에 의하여 화학식 5로 표현되는 중간체로 전환시키고, 이를 다시 적합한 염기로 처리하여, 이에 대응하는 화학식 6으로 표현되는 에폭시드로 전환시킨다.
화학식 6으로 표현되는 에폭시드 화합물은, 본 명세서에 참고 문헌으로 병합되어 있는 미국특허 제5,849,911호에 개시된 것과 같은 중요한 HIV 프로테아제 억제제 2,5,6,10,13-펜타아자레테트라데칸디오익산, 3,12-비스(l,1-디메틸에틸)-8-히드록시-4,11-디옥소-9-(페닐메틸)-6 {[4-(2-피리디닐)페닐]메틸}-디메틸 에스테르 (3S, 8S, 9S, 12S)로 전환될 수 있다. 화학식 2로 표현되는 화합물에서 출발하여 상기 화학식 6으로 표현되는 화합물을 합성하는 것은 현재까지 알려진 합성 경로를 개선한 것이다.
본 발명의 실시에 있어서 기타의 다양한 구체례 및 변형은, 상술한 것과 같은 본 발명의 범위 및 정신으로부터 벗어남이 없이, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백할 것이며, 용이하게 이루어질 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 명세서에 첨부된 청구의 범위를 상술한 정확한 설명에 한정시키려는 것이 아니라, 그 청구의 범위는 본 발명에 속하는 특허 가능한 신규한 모든 특징들을, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 동등한 것으로 취급될 모든 특징 및 구체례들을 포함하여, 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명을 이하의 실험 작업을 참고하여 추가적으로 설명한다.
실시예 1
(3S)-2-옥소-3-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-4-페닐부틸리드 디메틸설폭소늄의 제조
커다란 교반 막대, 환류 냉각기 및 아르곤 주입구가 장치된 1L 플라스크에 트리메틸설폭소늄 요오드 (35. 3g, 160.5 mmol)와 테트라하이드로퓨란 (200mL)을 넣었다. 이 용액을 교반하면서, 25 wt% 포타슘 t-아밀레이트의 톨루엔 용액 88 mL를 가하고, 70℃에서 2 시간 동안 교반하여 대응되는 일리드를 얻었으며, 이를 분리 과정 없이 용액 상태에서 다음 반응에 사용하였다. 반응 혼합물을 1℃로 냉각시키고, 80 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 N-(2-t-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌-4-니트로페닐 에스테르 (20.0 g, 51.8 mmol)를 캐뉼라를 통하여 15 분 동안 첨 가하여 내부 온도가 1℃ 내지 5℃로 유지되도록 하였다. 반응물을 이 온도로 유지하면서 약 5 분 동안 교반하고, 30 분에 걸쳐 상온까지 올라가도록 하였다. 반응 혼합물을 상온에서 추가로 30 분 동안 교반하였다. 1 mL의 아세토니트릴과 5 방울의 물로 희석시킨 반응 혼합물의 분취량(aliquot)의 HPLC 분석이 N-t-부톡시카르보닐-L-페닐알라닌-4-니트로페닐 에스테르가 완전히 소모되었다는 것을 보여주었다.
반응을 100 mL의 물로 중단시키고, 15 분 동안 교반한 다음, 진공 하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 농축 혼합물을 추가로 550 mL의 물로 희석시키고, 디클로로메탄 200 mL로 1회, 100 mL로 2회 추출하였다. 모아진 추출액을 200 mL의 물로 2회 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류 용매를 진공 하에서 30 분 동안 제거하여 생성물을 연한 노란색 고체(17.4 g, 99%)로 얻었으며, 이를 추가적인 정제 과정 없이 실시예 2에 사용하였다.
실시예 2
(S)-[N-(l-벤질-2-옥소-3-클로로)프로필] 카바민산 t-부틸 에스테르의 제조
커다란 교반 막대, 환류 냉각기 및 아르곤 주입구가 장치된 1L 플라스크에 (3S)-2-옥소-3-(t-부틸옥시카르보닐아미노)-4-페닐부틸리드 디메틸설폭소늄 (17.0 g, 50.0 mmol)과 250 ml의 테트라하이드로퓨란을 넣었다. 상기 혼합물을 1℃로 냉각시키고, 리튬 클로라이드 (2.55 g, 60.1 mmol)를 한 번에 가하였다(혼합물의 내부 온도가 2℃ 까지 상승하였다). 메탄설폰산 (3.6 mL, 55.1 mmol)을 5 분에 걸쳐 가하여 혼합물의 내부 온도가 1℃ 내지 3℃로 유지되도록 하고, 얻어진 혼합물을 65℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반은 혼합물은 상기 시간 동안의 처음 30 분 동 안은 매우 딱딱한 슬러리로서 교반되었다. HPLC로부터 출발 물질의 완전한 소모 및 (S)-[N-(l-벤질-2-옥소-3-클로로)프로필] 카바민산 t-부틸 에스테르의 생성을 확인하였다. 반응물을 상온까지 냉각되도록 하고 진공 하에서 농축시켜, 고체/오일 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 170 ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 80 ml의 반 포화(half-saturated) 소듐 바이카보네이트 수용액과 80 ml의 포화 소듐 클로라이드 수용액으로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하여 진공 하에서 농축시켰다. 잔류 용매를 진공 하에서 밤새도록 제거하여 (S)-[N-(1-벤질-2-옥소-3-클로로)프로필] 카바민산 t-부틸 에스테르를 연한 노란색 고체인 조 생성물(crude product) 상태로 얻었다(14.5 g, 97%). 커다란 교반 막대와 환류 냉각기가 장치된 500 mL 플라스크에 상기 조 생성물 14.25 g과 210 ml의 헥산을 넣었다. 이 혼합물을 교반하면서 환류시키고, 10 ml의 메틸 t-부틸 에테르를 가하여 고체를 용해시켰다. 용액을 1 시간에 걸쳐 상온까지 냉각되도록 하였다. 용액이 흐릿하게 되었고, 이어서 매우 딱딱한 슬러리가 되었으며, 이를 2 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하여 모으고, 25 ml의 헥산으로, 이어서 35 mI의 헥산으로 세정하였다. 생성물을 1 시간 동안 공기 중에서 건조시켜 11.9 g의 (S)-[N-(l-벤질-2-옥소-3-클로로)프로필] 카바민산 t-부틸 에스테르를 연한 노란색을 띠는 백색 고체 상태로 얻었으며, 전체 수율은 81% 이었다.
실시예 3
(S, S)-[N-(1-벤질-2-히드록시-3-클로로)프로필] 카바민산 t-부틸 에스테르의 제조.
84 ml의 테트라하이드로퓨란과 9 mL의 물에 용해시킨 실시예 2에서 제조된 (S)-[N-(l-벤질-2-옥소-3-클로로)프로필] 카바민산 t-부틸 에스테르 (5 g, 16.8 mmol)의 용액을 소듐 보로하이드라이드 (1.59 g, 42 mmol)로 0℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 이 온도를 45 분 동안 유지한 다음, 반응 혼합물을 농축시켜 건조하였다. 혼합물의 pH가 약 1.5에 도달할 때까지 포화 포타슘 바이설파이트(potassium bisulfite) 용액을 조심스럽게 가하면서, 잔류물을 150 ml의 에틸 아세테이트와 25 mL의 물의 혼합물과 함께 0℃에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 350 ml의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 물과 브라인(brine)으로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음, 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 고온의 에틸 아세테이트로 재결정하여 (S, S)-[N-(l-벤질-2-히드록시-3-클로로)프로필] 카바민산 t-부틸 에스테르 (2.57 g, 50%)를 얻었다. 소량의 (S, R) 부분입체이성질체가 모액으로부터 분리되었다.
실시예 4
1-(l'(R)-옥시란일)-2-(페닐에틸)카바민산 t-부틸 에스테르의 제조.
교반 막대와 아르곤 주입구가 장치된 화염 건조(flame dried) 10 mL 플라스크에, 실시예 3에서 제조된 (S, S)-[N-(l-벤질-2-히드록시-3-클로로)프로필] 카바민산 t-부틸 에스테르 (200 mg, 0.67 mmol), 이소프로판올 (3.6 mL) 및 테트라하이드로퓨란 (1 mL)을 넣었다. 이 용액을 16℃로 냉각하고, 포타슘 t-부톡시드 (79 mg, 0.67 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 대략 17℃에서 30 분 동안 교반하였다. 아세트산 (3 방울)을 가한 다음, 반응 혼합물을 농축시켜 고체/액체 혼 합물을 얻었다. 이 혼합물을 메틸, t-부틸 에테르 (10 mL)에 용해시키고, 물 (5 mL), 포화 소듐 하이드로겐 카보네이트 용액 (1.5 mL), 반-포화 소듐 하이드로겐 카보네이트 용액 (1.5 mL) 및 포화 소듐 하이드로겐 카보네이트 용액 (1.5 mL)으로 세정하였다. 얻어진 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과한 다음 농축시켜 1-(l'(R)-옥시란일)-2-(페닐에틸)카바민산 t-부틸 에스테르 (170 mg, 96%)를 실온에서 응고되는 연한 노란색 오일 상태로 얻었다.
Claims (20)
- 아래의 화학식 2로 표현되는 아릴 에스테르를[화학식 2]
아래의 화학식 3으로 표현되는 작용기를 갖는 화합물과 반응시켜,[화학식 3]
아래의 화학식 4로 표현되는 중간체 케토 일리드 화합물을 생성시키는 것과[화학식 4]
상기 화학식 4로 표현되는 화합물을 클로라이드 공급원 및 유기산으로 처리하는 것을 포함하는,아래의 화학식 1로 표현되는 α-N-아실-α'-클로로케톤의 제조 방법:[화학식 1]
상기 화학식 중, R은 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 구성된 군에서 선택되고, R1은 아미노기를 위한 보호기이며, R2는 수소 또는 니트로기로서, 페닐 고리의 오르토 또는 파라 위치에 치환될 수 있으며, R3과 R4는 알킬, 치환된 알킬 및 아릴로 구성된 군에서 선택되는 것인데,상기 치환된 알킬은 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로옥시, 옥소, 알칸노일, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로아미노 및 디치환 아미노로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 알킬기를 나타내는 것이고,상기 치환된 아릴은 알킬, 치환된 알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로옥시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 시클로알킬티오, 헤테로시클로티오, 우레이도(ureido), 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 알킬설포닐, 설폰아미도 및 아릴옥시로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴기를 나타내는 것으로서, 상기 치환된 아릴기의 치환기는 추가로 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 알킬, 치환된 아릴 및 아르알킬로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 것이다. - 제 1 항에 있어서, R이 페닐이고, R1이 t-부톡시카르보닐인 방법.
- 제 1 항에 있어서, R2가 페닐 고리의 파라 위치에 치환된 니트로인 방법.
- 제 1 항에 있어서, R3과 R4가 각각 메틸인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 추가적으로 설폭소늄 화합물을 유기 용매 내에서 염기와 반응시켜 상기 설퍼 일리드 화합물을 생성시키는 단계를 추가적으로 포함하는 방법.
- 제 5 항에 있어서, 상기 설폭소늄 화합물이 트리알킬 설폭소늄 할라이드이고, 상기 염기가 포타슘 t--아밀레이트인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 2로 표현되는 상기 화합물과 설퍼 일리드 화합물의 반응이 유기 용매 내에서 60℃ 내지 80℃의 온도에서 수행되는 방법.
- 제 6 항에 있어서, 상기 용매가 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란 및 톨루엔으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 용매인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 클로라이드의 공급원이 리튬 클로라이드인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 유기산이 메탄설폰산인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 4로 표현되는 케토 일리드 화합물과 클로라이드 공급원 및 유기산의 반응이 유기 용매 내에서 0℃ 내지 5℃의 온도에서 개시되는 방법.
- 제 11 항에 있어서, 상기 용매가 테트라하이드로퓨란인 방법.
- 아래의 화학식 2로 표현되는 아릴 에스테르를[화학식 2]
아래의 화학식 3으로 표현되는 작용기를 갖는 화합물과 반응시켜,[화학식 3]
아래의 화학식 4로 표현되는 중간체 케토 일리드 화합물을 생성시키는 것,[화학식 4]
상기 화학식 4로 표현되는 화합물을 클로라이드 공급원 및 유기산으로 처리하여 아래의 화학식 1로 표현되는 1-치환-2-아미노-3-옥소-4-클로로부탄 화합물을 생성시키는 것,[화학식 1]
상기 화학식 1 화합물을 환원시켜 아래의 화학식 5로 표현되는 1-클로로-2-히드록시-3-아미노-4-치환 부탄 화합물을 생성시키는 것, 및[화학식 5]
상기 히드록시 화합물을 염기와 반응시켜 화학식 6으로 표현되는 에폭시 화합물을 생성시키는 것을 포함하는,아래의 화학식 6으로 표현되는 에폭시 화합물의 제조방법:[화학식 6]
식 중, R은 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 구성된 군에서 선택되고, R1은 아미노기를 위한 보호기이며, R2는 수소 또는 니트로기로서, 페닐 고리의 오르토 또는 파라 위치에 치환될 수 있으며, R3과 R4는 알킬, 치환된 알킬 및 아릴로 구성된 군에서 선택되는 것인데,상기 치환된 알킬은 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로옥시, 옥소, 알칸노일, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로아미노 및 디치환 아미노로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 알킬기를 나타내는 것이고,상기 치환된 아릴은 알킬, 치환된 알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로옥시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 시클로알킬티오, 헤테로시클로티오, 우레이도(ureido), 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 알킬설포닐, 설폰아미도 및 아릴옥시로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴기를 나타내는 것으로서, 상기 치환된 아릴기의 치환기는 추가로 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 알킬, 치환된 아릴 및 아르알킬로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 것이다. - 제 13 항에 있어서, R이 페닐이고, R1이 t-부틸옥시카르보닐인 방법.
- 제 13 항에 있어서, R2가 페닐 고리의 파라 위치에 치환된 니트로인 방법.
- 제 13 항에 있어서, R3과 R4가 각각 메틸인 방법.
- 제 13 항에 있어서, 추가적으로 설폭소늄 화합물을 유기 용매 내에서 염기와 반응시켜 상기 설퍼 일리드 화합물을 생성시키는 단계를 추가적으로 포함하는 방법.
- 아래의 화학식으로 표현되는 화합물:
식 중, R은 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 구성된 군에서 선택되고, R1은 아미노기를 위한 보호기이며, R3과 R4는 알킬, 치환된 알킬 및 아릴로 구성된 군에서 선택되는 것인데,상기 치환된 알킬은 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로옥시, 옥소, 알칸노일, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로아미노 및 디치환 아미노로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 알킬기를 나타내는 것이고,상기 치환된 아릴은 알킬, 치환된 알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로옥시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아르알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 시클로알킬티오, 헤테로시클로티오, 우레이도(ureido), 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 알킬설포닐, 설폰아미도 및 아릴옥시로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 아릴기를 나타내는 것으로서, 상기 치환된 아릴기의 치환기는 추가로 할로, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 알킬, 치환된 아릴 및 아르알킬로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 것이다. - 제 18 항에 있어서, R이 페닐이고, R1이 t-부틸옥시카르보닐인 화합물.
- 제 18 항에 있어서, R3과 R4가 각각 메틸인 화합물.
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