KR20020072302A - 1,3,4-옥사디아졸 유도체 및 그 제조 방법 - Google Patents

1,3,4-옥사디아졸 유도체 및 그 제조 방법 Download PDF

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KR20020072302A
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스기우라츠네유키
미야자키토루
호리우치토시히데
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오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
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Abstract

하기 화학식 (I) 및 (III)으로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸 유도체의 제조 방법 및 화학식 (I)로 표시되는 신규한 1,3,4-옥사디아졸 유도체에 관한 것이다.
화학식 I
화학식 III
[상기 식 중, 기호는 명세서에 기재한 바와 같다.]
본 발명에 따르면 의약품(엘라스타제 억제제)으로서 유용한 1,3,4-옥사디아졸 유도체의 제조 중간체인 화학식 (III)의 화합물을 신규한 합성 중간체(화학식 (I)의 화합물)를 경유하여 효율적으로 제조할 수 있다.

Description

1,3,4-옥사디아졸 유도체 및 그 제조 방법{1,3,4-OXADIAZOLE DERIVATIVES AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}
의약품으로서 유용한 1,3,4-옥사디아졸 유도체로는, 예를 들면 하기 문헌 상게 기재된 것들이 있다:
(1) 일본 특허 공표 공보 평성 제10-511933호에는 하기 화학식 (Z-a)∼(Z-f)로 표시되는 화합물이 세린프로테아제(특히, 엘라스타제) 억제제로서 유용하다는 것이 개시되어 있다. 그러나, 이 명세서의 제조 방법 또는 실시예에는 1,2,4-옥사디아졸에 관한 기재밖에 없고, 1,3,4-옥사디아졸에 대해서는 기재되어 있지 않다.
화학식 Z-a∼Z-f
(2) WO 98/24806호에는, 하기 화학식 (W-a)∼(W-c)로 표시되는 화합물이 세린프로테아제(특히, 엘라스타제) 억제제로서 유용하다는 것이 개시되어 있다. 이 명세서에는 하기 화학식 (W-1)로 표시되는 화합물을 경유하여 여러 가지의 화합물이 합성되어 있는데, 이 화합물은 의약품의 중간체로서 매우 중요하다.
화학식 W-a ~ W-c
화학식 W-1
[상기 식 중, R1W는 여러 가지 치환기를 나타낸다.]
화학식 (W-1)로 표시되는 화합물의 제조 방법에 대해서는 이하의 반응식 1 또는 2에 따라 제조되는 것이 기재되어 있다.
상기 반응식 중,
R1W는 여러 가지 치환기를 나타내고,
Cbz는 벤질옥시카르보닐기를 나타내며,
TEA는 트리에틸아민을 나타내고,
Ac는 아세틸기를 나타내며,
Py는 피리딘을 나타내고,
EDC는 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드를 나타내며,
HOBt는 1-히드록시벤조트리아졸을 나타내고,
NMM은 N-메틸모르폴린을 나타내며,
TsCl은 p-톨루엔설포닐클로라이드를 나타내고,
Boc는 t-부톡시카르보닐기를 나타내며,
DIBAL은 디이소부틸알루미늄하이드라이드를 나타낸다.
반응식 1로 표시되는 종래의 방법은 원료로부터 화학식 (W-1)로 표시되는 화합물을 제조하기 위해서 매우 많은 공정(10 단계)을 경유하고 있고, 공업적인 대량 합성법으로는 충분히 만족시킬 수 있는 것이 아니었다. 또한, 반응식 2로 표시되는 종래의 방법에서는, 저온(-78℃∼-45℃)에서의 반응이 존재하기 때문에, 공업적 대량 합성법으로서 반드시 만족시킬 수 있는 방법은 아니었다. 그래서, 공업적 대량 합성법으로서 유용한 1,3,4-옥사디아졸 유도체의 제조 방법이 요구되고 있다.
본 발명은 신규한 1,3,4-옥사디아졸 유도체 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 상세히 말하면, 본 발명은
(1) 의약으로서 유용한 1,3,4-옥사디아졸 유도체의 합성 중간체인 하기 화학식 (I) 및 (III)으로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸 유도체의 제조 방법, 및
[상기 식 중, 모든 기호는 후기와 동일한 의미를 나타낸다.]
(2) 상기 제조 방법으로 얻어지는 화학식 (I)로 표시되는 신규한 1,3,4-옥사디아졸 유도체
에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명자들은 상기 종래 기술의 과제를 감안하여 예의 연구를 행한 결과, 하기 반응식 3에 나타내는 방법을 발견하였다.
상기 반응식 중,
R1은 페닐기 또는(기 중, R2, R3, R4는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) (C1∼C8)알킬기, (3) (C3∼C7)시클로알킬기, (4) 페닐기, (5) 1∼3개의 (C1∼C8)알킬기, (C1∼C8)알콕시기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시기에 의해 치환된 페닐기, (6) 3,4-메틸렌디옥시페닐기 또는 (7) R2와 R3이 함께 형성한 (C2∼C6)알킬렌기를 나타냄)를 나타내고, R5는 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다.
상기 반응식 3에 도시하는 방법에 따르면, 저온에서의 반응을 필요로 하지 않고, 수율이 양호하며, 보다 적은 수의 공정으로 의약품의 중간체로서 중요한 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 상기 반응식 3 중, 공지의 세린프로테아제(특히 엘라스타제) 억제제의 중요한 중간체인 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그 합성 중간체인 화학식 (IV) 및 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 신규한 화합물이다.
즉, 본 발명은
(1) 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 수산기의 보호기의 도입 반응, 고리화 반응, 수산기의 보호기의 탈보호 반응으로 처리하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (I)로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸 유도체의 제조 방법,
[상기 식 중, R1은 페닐기, 또는(기 중, R2, R3, R4는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) (C1∼C8)알킬기, (3) (C3∼C7)시클로알킬기, (4) 페닐기,(5) 1∼3개의 (C1∼C8)알킬기, (C1∼C8)알콕시기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시기에 의해 치환된 페닐기, (6) 3,4-메틸렌디옥시페닐기 또는 (7) R2와 R3이 함께 형성한 (C2∼C6)알킬렌기를 나타냄)를 나타낸다.]
화학식 I
[상기 식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
(2) 상기에서 얻어지는 화학식 (I)로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸 유도체로부터의 하기 화학식 (III)으로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸 유도체의 제조 방법, 및
화학식 III
[상기 식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
(3) 하기 화학식 (I)로 표시되는 신규한 1,3,4-옥사디아졸 유도체
에 관한 것이다.
화학식 I
[상기 식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
발명의 상세한 설명
화학식 (I) 중, R2, R3, R4로 표시되는 (C1∼C8)알콕시기란 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기 및 이들의 이성체기이다.
화학식 (I) 중, R2, R3, R4로 표시되는 (C1∼C8)알킬기란 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기, 펜톡시기, 헥실옥시기, 헵틸옥시기, 옥틸옥시기 및 이들의 이성체기이다.
화학식 (I) 중, R2, R3, R4로 표시되는 (C3∼C7)시클로알킬기란 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 및 이들의 이성체기이다.
화학식 (I) 중, R2와 R3이 함께 형성하여 나타내는 (C2∼C6)알킬렌기란 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기 및 이들의 이성체기이다.
화학식 (I) 중, R2, R3, R4로 표시되는 할로겐 원자란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자이다.
본 발명에 있어서는, 특별히 언급하지 않는 한, 당업자에게 있어서 명백한 바와 같이 기호는 지면의 반대쪽(즉, α-배치)에 결합하고 있는 것을 나타내고, 기호는 지면의 앞쪽(즉, β-배치)에 결합하고 있는 것을 나타내며, 기호는 α-, β- 또는 이들의 혼합물인 것을 나타내거나 또는 E체, Z체 또는 이들의 혼합물인 것을 나타내고, 기호는 α-배치와 β-배치의 혼합물인 것을 나타낸다.
본 발명에 있어서는, 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기, 알콕시기 및 알킬렌기에는 직쇄인 것 및 분지쇄인 것이 포함된다. 또한, 이중 결합, 고리, 축합 고리에 있어서의 이성체(E체, Z체, 시스체, 트랜스체), 비대칭 탄소의 존재 등에 의한 이성체(R체, S체, α체, β체, 거울상 이성체, 부분 입체 이성체), 선광성을 갖는 광학 활성체(D체, L체, d체, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 이들 임의의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다.
[본 발명 화합물의 제조 방법]
화학식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물은 이하의 방법 또는 실시예에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다.
즉, 하기 화학식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물은 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 수산기의 보호기의 도입 반응, 고리화 반응, 수산기의 보호기의 탈보호 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
화학식 I
[상기 식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
화학식 II
[상기 식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
수산기의 보호기의 도입 반응은 공지이다. 예컨대, 실릴 보호기의 경우, 유기 용매(아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디메틸포름아미드 등) 중에서 실릴 화합물(염화트리메틸실릴, 염화 t-부틸디메틸실릴, 염화 t-부틸디페닐실릴 등)과 염기(피리딘, 트리에틸아민, 이미다졸 등)의 존재 하에 0∼50℃의 온도로 반응시킴으로써 행해진다.
이 고리화 반응은 공지이며[문헌(Tetrahedron Letters,267(1976)) 참조], 유기 용매(테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등) 중에서 염화티오닐의 존재 하에 0∼50℃의 온도로 반응시키고, 또한 유기 용매(벤젠, 톨루엔 등) 중에서 70∼150℃의 온도로 반응시킴으로써 행해진다.
수산기의 보호기의 탈보호 반응은 공지이다. 예컨대, 실릴 보호기의 경우, 물과 혼화할 수 있는 유기 용매(테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올 등) 중에서 불소 화합물(불화테트라부틸암모늄, 불화칼륨 등)을 이용하여 0∼40℃의 온도로 행해진다.
수산기의 보호기로서는, 상기한 실릴기 이외에도 용이하게 또한 선택적으로 이탈할 수 있는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, 메톡시메틸기, 2-테트라히드로피라닐기, 아세틸기, 벤질기 등이나 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley, New York, 1991]에 기재된 것이 이용된다.
화학식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물로부터, 이하의 방법 또는 실시예에 기재한 방법에 의해 의약품의 중간체로서 중요한 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 및 소망에 따라 이들의 염을 제조할 수 있다.
즉, 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물은 화학식 (I)로 표시되는 본 발명 화합물을 환원 반응으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
화학식 III
[상기 식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
이 환원 반응은 공지이며, 예컨대 가수소 분해 반응을 이용한 환원 반응에의해 행해진다.
가수소 분해 반응은 공지이며, 가수소 분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대 불활성 용매[에테르계(예, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알콜계(예, 메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(예, 벤젠, 톨루엔 등), 아미드계(예컨대, 디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들 2 이상의 혼합 용매 등] 중에서 수소화 촉매(예, 팔라듐-탄소, 팔라듐블랙, 팔라듐, 수산화팔라듐, 백금-탄소, 이산화백금, 니켈, 라니-니켈, 염화루테늄 등)의 존재 하에 무기산(예, 염산, 황산, 차아염소산, 붕산, 테트라플루오로붕산 등) 또는 유기산(예, 아세트산, p-톨루엔설폰산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 포름산 등)의 존재 하 또는 비존재 하에 상압하 또는 가압하의 수소 분위기 하에 또는 포름산암모늄 존재 하에 0∼200℃의 온도로 행해진다. 산을 이용하는 경우에는 그의 염을 이용하여도 좋다.
화학식 (II)로 표시되는 화합물은 화학식 (V)에서 상기한 반응식 3의 방법에 준하여 제조할 수 있다.
또한, 화학식 (V)로 표시되는 화합물은 공지 화합물이거나 또는 공지의 방법에 준하여 제조할 수 있다[문헌(Synth. Comm., 14 ,121(1984)) 참조].
각 반응의 생성물은 공정마다 단리, 세정, 건조, 정제를 행하여 다음 반응에 제공하여도 좋고, 또한 이들의 조작을 전혀 행하지 않거나 또는 적당한 단계에서 중지하고, 다음 공정으로 진행하여도 좋다. 각 반응에 있어서의 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대 상압하 또는 감압하에 있어서의 증류, 실리카 겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피, 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다.
화학식 (III)으로 표시되는 화합물은 공지의 방법에 의해 산부가물 및 이들의 수화물로 변환할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 염으로서는 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기 아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 펜에틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 리진, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염, 산부가염(염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염, 또는 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 유산염, 타르타르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염, 안식향산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염 등)을 들 수 있다. 이들 염은 공지의 방법에 의해 조제할 수 있다.
또한, 본 명세서에 기재한 화합물 또는 이들의 염은 공지의 방법에 의해 수화물로 변환할 수도 있다.
이하, 참고예 및 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
크로마토그래피에 의한 분리의 개소, TLC에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다. NMR의 개소에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 측정에 사용한 용매를 나타내고 있다.
참고예 1
N-(3-이소프로필)글리시딜-N'-(2,2-디메틸프로피오닐)히드라진
메틸 3-이소프로필글리시데이트(50 g)에 빙냉 하에서 함수 히드라진(27.8 g)을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 테트라히드로푸란(350 ㎖)으로 희석하고, 무수 황산마그네슘(90 g)을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 얻어진 불용물을 여과하고, 테트라히드로푸란(350 ㎖)으로 세정하였다. 모든 여과액을 빙냉하고, 피리딘(42 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 피발린산클로라이드(50 g)를 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 빙냉 하에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산(200 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 추출물을 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물, 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(76.8 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.53 및 0.57(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CDCl3): δ8.68(d, J=5.5Hz) 및 8.55(d, J=5.5Hz)(전체 1H), 8.40(d, J=5.5Hz) 및 8.23(d, J=5.5Hz)(전체 1H), 3.60(d, J=4.8Hz) 및 3.36(d, J=2.2Hz)(전체 1H), 2.97(dd, J=2.2 및 6.6Hz) 및 2.90(dd, J=4.8 및 9.5Hz)(전체 1H), 1.75-1.55(m, 1H), 1.27 및 1.26(각각 s, 전체 9H), 1.14, 1.03, 1.00 및 0.97(각각 d, 양자 J=6.6Hz, 전체 6H).
참고예 2
N-(3-아지드-2-히드록시-4-메틸)펜타노일-N'-(2,2-디메틸프로피오닐)히드라진
참고예 1에서 제조한 화합물(76.8 g), 아지드화나트륨(32.8 g), 염화마그네슘6수화물(51.3 g)의 혼합물을 메탄올(670 ㎖) 중에서 14.5 시간 환류하였다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 아세트산에틸(1 ℓ)과 1N 염산(1 ℓ)을 첨가하여 분액하였다. 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하고, 유기층을 합하여 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물, 염화나트륨 포화 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(88.2 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.40 및 0.44(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CDCl3): δ9.31(d, J=5.1Hz) 및 9.13(d, J=5.1Hz)(전체 1H), 8.36(d, J=5.1Hz) 및 8.23(d, J=5.1Hz)(전체 1H), 4.5-4.35(m, 2H), 3.47-3.38(m, 1H), 2.2-2.0(m, 1H), 1.28(s) 및 1.27(s)(전체 9H), 1.11(d, J=6.6Hz), 1.06(d, J=7.0Hz), 1.03(d, J=6.6Hz) 및 1.02(d, J=7.0Hz)(전체 6H).
실시예 1
1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸2-일)-3-메틸-2-아지드부탄올
참고예 2에서 제조한 화합물(88.2 g)의 t-부틸메틸에테르(300 ㎖) 현탁액에 피리딘(92 ㎖)을 첨가하여 용해하였다. 이 용액에 염화트리메틸실릴(45 ㎖)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 염화티오닐(26 ㎖)을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 빙냉 하에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 무수 황산마그네슘(88 g)을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 t-부틸메틸에테르(500 ㎖)로 세정하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 톨루엔(325 ㎖)에 용해하여 20 분간 환류하였다. 실온까지 냉각하고, 메탄올(200 ㎖)과 불화칼륨(20.8 g)을 첨가하여 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 t-부틸메틸에테르(300 ㎖)에 용해하여, 물, 1N 염산(2회), 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물, 염화나트륨 포화 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 메탄올(20O ㎖)에 용해하여 활성탄(10 g)을 첨가하여 30 분간 방치하고, 여과하여 활성탄을 메탄올로 세정한 후, 여과액을 농축하여 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(74.2 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.24(헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ5.07(dd, J=4.4, 7.3Hz) 및 4.94(t, J=7.3Hz)(전체 1H), 3.93(br d, J=7.3Hz) 및 3.36(br d, J=7.3Hz)(전체 1H), 3.68(dd, J=5.1, 7.3Hz) 및 3.52(dd, J=4.4, 7.0Hz)(전체 1H), 2.16 및 1.96(각각 m, 전체 1H), 1.44(s, 9H), 1.10(d, J=7.0Hz), 1.08(d, J=6.6Hz), 1.05(d, J=7.0Hz) 및 0.99(d, J=6.6Hz)(전체 6H).
실시예 2
1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸2-일)-3-메틸-2-아미노부탄올
실시예 1에서 제조한 화합물(74.2 g)의 메탄올(300 ㎖) 용액에 10% 팔라듐-탄소(Pd-C)의 50% 함수품(16 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 5.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 메탄올(200 ㎖)에 용해하고, 활성탄(10 g)을 첨가하여 여과하며, 여과액을 농축하였다. 잔류물에 헥산을 첨가하고, 고체를 여과하여 취한 후, 헥산으로 세정하고 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(48.8 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.22(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(CDCl3): δ4.92(d, J=5.5Hz) 및 4.74(d, J=4.0Hz)(전체 1H), 3.10(dd, J=4.3, 6.2Hz) 및 2.71(dd, J=5.5, 8.8Hz)(전체 1H), 1.85-1.45(m, 1H), 1.43 (s) 및 1.42(s)(전체 9H), 1.00(d, J=6.6Hz), 0.98(d, J=6.6Hz) 및 0.94(d, J=6.6Hz)(전체 6H).
본 발명에 따르면 의약품(엘라스타제 억제제)으로서 유용한 1,3,4-옥사디아졸 유도체의 제조 중간체(화학식 (III)의 화합물)를 종래의 방법과 같이 저온에서의 반응이 필요하지 않고, 또한 적은 공정수로 신규한 합성 중간체(화학식 (I)의 화합물)를 경유하여 효율적으로 제조할 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 수산기의 보호기의 도입 반응, 고리화 반응, 수산기의 보호기의 탈보호 반응으로 처리하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (I)로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸 유도체의 제조 방법:
    화학식 II
    [상기 식 중, R1은 페닐기 또는(기 중, R2, R3, R4는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) (C1∼C8)알킬기, (3) (C3∼C7)시클로알킬기, (4) 페닐기, (5) 1∼3개의 (C1∼C8)알킬기, (C1∼C8)알콕시기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시기에 의해 치환된 페닐기, (6) 3,4-메틸렌디옥시페닐기, 또는 (7) R2와 R3이 함께 형성한 (C2∼C6)알킬렌기를 나타냄)를 나타낸다.]
    화학식 I
    [상기 식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
  2. 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 수산기의 보호기의 도입 반응, 고리화 반응, 수산기의 보호기의 탈보호 반응으로 처리하여 얻어지는 하기 화학식 (I)로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸 유도체를 환원 반응으로 처리하고, 필요에 따라 염으로 변환시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (III)으로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸 유도체 또는 이들의 염의 제조 방법:
    화학식 II
    [상기 식 중, R1은 청구범위 제1항과 동일한 의미를 나타낸다.]
    화학식 I
    [상기 식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
    화학식 III
    [상기 식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
  3. 하기 화학식 (I)로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸 유도체를 환원 반응으로 처리하고, 필요에 따라 염으로 변환시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (III)으로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸 유도체 또는 이들의 염의 제조 방법:
    화학식 I
    [상기 식 중, R1은 청구범위 제1항과 동일한 의미를 나타낸다.]
    화학식 III
    [상기 식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
  4. 하기 화학식 (I)로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸 유도체:
    화학식 I
    [상기 식 중, R1은 청구범위 제1항 기재와 동일한 의미를 나타낸다.]
  5. 제4항에 있어서, 1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸2-일)-3-메틸-2-아지드부탄올인 것을 특징으로 하는 1,3,4-옥사디아졸 유도체.
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