JPH01121297A - Ｎ−置換−アミノ酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は下記−数式〔１〕 Ｂ２　　Ｂ５Ｒ４ （式中、Ｒ１は水素原子又はカルボキシル基の保護基を
表わし、Ｒｚは置換または未置換の低級アルキル基を表
わし、Ｒ３及びＲ４はそれらと結合している原子と一緒
になって４〜１５個の炭素原子を有する単環性、双環性
または二環性の複素環基を表わし、Ｒ５は、水素原子又
はカルボキシル基の保護基を表わす。＊印は不斉炭素の
立体配置がＳ＆！置であることを表わす、）で表わさる
　Ｎ−置換−アミノ酸誘導体の製造方法に関する。本発
明により得られる一般式〔１〕で表わされる　Ｎ−置換
−アミノ酸誘導体はアンジオテンシン変換酵素狙害活性
を有し、降圧剤として有用な医薬化合物である（Ｎａｔ
ｕｒｅ、２８８．２８０（１９８０）、−ｓ：特開昭５
７−８８１６４．特開昭５８−１７２３６７、特開昭５
８−１７７９６７）。

〔従来の技術〕

前記−数式〔１〕で表わされる　Ｎ−置換−アミノ酸誘
導体の製造方法としては、（ｉ）２−オキソ−４−フェ
ニル酪酸誘導体とアミノ酸誘導体とを反応させて得られ
るイミノ化合物を還元条件に付することにより得る方法
（文献、ＭａｔｔｅｗＪ、Ｗｙｒａｔｔ　　ｅｔ　　ａ
ｔ、、Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、互９．２８１６　（１９８４）、；Ｍ、Ｔ
、Ｗｕ　　ｅ　ｔ　　ａ　１．、Ｊ、Ｐｈａ　ｒｍ。

Ｓｃ１．、ユ↓、３５２　（１９８５）、ｉ特開昭５５
−８１８４５．特開昭５７−１０６６５９）。

又他の方法としては（ｉｉ　）例えば　Ｎ−［１−（Ｓ
）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ
−アラニンと下記−数式〔２〕（式中、Ｒ２，Ｒ４及び
Ｒ５，＊印は前記と同様の意味を表わす。）に示すアミ
ノ基部位とを、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び
ジシクロへキシルカルボジイミドの存在下で縮合反応さ
せる製造方法、（文献　特開昭５７−８８１６４．特開
昭５８−１１８５６９）。あるいは（ｉｉｉ）２−（Ｒ
）−ヒドロキシ−４−フェニル酪Ｍｉａ１体のトリフル
オロメタンスルホネートとアミノ酸誘導体とを反応させ
る方法（文献　特開昭５９−２０６３４１）が公知であ
る。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、（ｉ）の方法においてはシアノホウ素化
ナトリウムを使用した場合、反応処理の段階においてシ
アン化水素が生成し、その操作は極めて注意深く行わな
ければならない。さらには、接触還元条件下においても
、生成物はジアステレオ異性体のほぼ１対１の混合物と
して得られるため、不要のジアステレオ異性体を分離し
なければならない等の問題点が存在する。又、（ｉｉ　
）の注性においては、まず原料となる　Ｎ−置換−Ｌ−
アミノ酸誘導体の効率のよい製造工程が要求されれる。

さらに（ｉｉｉ　）の方法においても、原料となる２−
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸は、ラセミ体の
光学分割による製造等の？Ｊ！雑な操作が必要である。

したがって、前記−数式〔１〕に示した様に、３個の不
斉炭素の立体配置がすべて（Ｓ）配置を有するジアステ
レオマーのみを立体特異的に、収率よく、かつ容易に合
成する手段の確立が強く望まれているのが現状である。

従って、本発明者らは上記問題点を解決すべく鋭意検討
を行った結果、光学？ｌ、？、（２−（Ｒ）−へロゲψ
−４−フェニル酪酸誘導体とアミノ酸誘導体とを反応さ
せることにより、前記−数式（１）で表わされる化合物
が収率よく得られることを見い出し、本発明を完成した
。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、下記の一般式〔３〕 （式中、Ｒ１は水素原子又はカルボキシル基の保護基を
表わし、Ｘは臭素又は塩素原子を表わす。）で表わされ
る　２−（Ｒ）−へロゲノー４−フェニル酪酸誘導体と
、下記−数式〔４〕 （式中、Ｒｔは置換又は未置換の低級アルキル基を表わ
し、Ｒ２及びＲ４ばそれらと結合している原子と一緒に
なって４〜１５の炭素原子を有する単環性、双環性また
は五環性の複素環基を表わし、Ｒ５は水素原子又はカル
ボキシル基の保護基を表わす。＊印は不斉炭素の立体配
置が（Ｓ）配置であることを表わす。）で表わされるア
ミノ酸誘導体とを、塩基の存在下反応させ、所望によあ
酸又はアルカリで処理することによる、前記−数式〔１
〕で表わされるＮ−置換−アミノ酸誘導体の製造方法で
ある。

一般式（１３中、Ｒ１のカルボキシル基の保護基として
は、アルキル基、アリール基などの通常のカルボキシル
基の保護基を挙げることができる。

Ｒ１の未置換低級アルキル基としてはメチル、エチル、
プロピル、ブチル基などのアルキル基を挙げることがで
きる。又置換低級アルキル基の置換基としては、保護さ
れてもよいアミノ基、ヒドロキシル≧くロゲンが挙げら
れ、アミノ基の保護基としては第３級ブチルオキシカル
ボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられ
る。Ｒ３及びＲ４の複素環基としては、ピロリジン、ピ
ペリジン、テトラヒドロキノリン、２−アザビシクｔ：
Ｉ　（２，２，１）へブタン、スピロ〔（ビシクロ（２
，２，１）へブタン）−２，３−ピロリジン〕などを挙
げることができる。さらにＲ％で表わされるカルボキシ
ル基の保護基としては通常用いられる保護基、例えばメ
チル、エチル、プロピル等の鎖状アルキル基を挙げるこ
とができるが、さらに例えば、第３級ブチル基、ベンジ
ル基等の通常のペプチド合成に於いて用いられる選択脱
離可能な保護基を挙げることができる。本発明の原料と
なる前記−数式〔３〕で表わされる２−（Ｒ）−ハロゲ
ノ−４−フェニル酪酸誘導体は光学不活性なヒダントイ
ン誘導体を出発原料とし、光学活性なＮ−カルバモイル
−２−アミノ−４−フェニル酪酸を経て、容易に合成で
きる化合物である〔参考側参照〕。又、前記−数式〔４
〕で表わされる光学活性なアミノ酸誘導体は、容易に入
手あるいは合成できる２種のアミノ酸を通常のペプチド
合成反応に付することにより得ることができる化合物で
ある（文献　Ｍ、Ｔ、Ｗｕ　　ａｔ　　ａｌ、。

Ｊ、Ｐｈａ　ｒｍ、Ｓｃ　ｉ、ユ４，３５２　（１９８
５）、）。

本発明の反応では塩基を用いることにより目的化合物を
得ることができる。塩基としてはトリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピ
リジン等の′有機塩基類あるいは水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸アン
モニウム等の無機塩基の使用が可能であるが反応を効率
よく進行せしめるためには、炭酸アンモニウム塩を使用
することが好ましい、塩基の量は使用する２−（Ｒ）−
へロゲノー４−フェニル醋酸誘導体に対し、等モル以上
が好ましい。

本反応は溶媒中で行うのが好ましく、溶媒としては、水
、メタノール、エタノール等のプロトン性溶媒、あるい
はジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックト
リアミド、ジクロロメタン、四塩化炭素、ベンゼン、ア
セトニトリル、ニトロメタン等の非プロトン性溶媒、ま
たはこれらの混合溶媒を使用することができる。例えば
ニトロメタン−水混合溶媒を使用することにより、所望
の反応が円滑に進行することを、実施例により例示する
が、溶媒の選択は本実施例により制限されるものではな
い。

本反応は通常、室温〜１００℃の範囲で円滑に進行する
。

以下、参考例、実施例により本発明をより詳細に説明す
る。

参考例１ 公知の方法（文献　Ｈ，Ｙａｍａｄａ　　ａｔａ　１．
、Ｊ、Ｆｅｒｍｅｎｔ、Ｔｅｃｈｎｏ　１．。

５６．４８４　（１９７８）、）により培養して得たＰ
ｓｇｕｄｏｍｏｎａｓ−Ｌ見±ｉｄａ、ＩＦＯ（１２９
９６）のアセトン処理菌体（１，９７ｇ）を、Ｄ、Ｌ−
５−フェネチルヒダントイン（１ｇ）及びｐＨ９に調整
した１Ｍ塩化アンモニウム−アンモニア水の緩衝液（１
００ｉｄ）に加え、さらに水を加えて全体を１１にする
。再び水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に調整した後、
３７℃で４８〜５０時間浸透した０反応液にメタノール
を加え遠心分離により菌を除き、上澄を濃縮し、再びメ
タノールを加え、沈殿物を桐山ロートで濾過した。

濾液をさらに濃縮し、残渣を水酸化ナトリウム水溶液で
ｐＨ９にした後、塩酸水溶液で水冷下ｐＨ３に調整する
と、目的の　Ｎ−カルバモイル−２−（Ｒ）−アミノ−
４−フェニル酪酸が定量的に（１，０８ｇ、　　１００
％）針状結晶で得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　１．７８〜２．２０　（２Ｈ
。

ｍ）、２．５０〜２．８３　（２Ｈ，ｍ）。

４．２３　（ＩＨ，ｑ）、７．２３　（５Ｈ。

′　Ｓ）。

＝１２− 元素分析　計算値：Ｃ＝５９．４５ Ｈテ　６．３５ Ｎ＝１２．６０ 実測値：Ｃ＝５９．６８ Ｈ−６，４４ Ｎ＝１２．６１ ｍｐ　　１９６〜１９８℃ 〔α）　Ｄ’　１６．８”　（ｃ　＝２．Ｉ　Ｎ　ＮＨ
ａＯＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）（ａｍ−’）：３５００．３３
００゜２４５０．１９２０゜ 参考例２ ｒ Ｎ−カルバモイル−２−（Ｒ）−アミノ−４−フェニル
酪酸（１００ｗ、０．４５ｍｍｏ　Ｉ）を５０％酢酸水
溶液で２Ｎにした硫酸溶液（１゜５−）で懸濁し、亜硝
酸ナトリウム（３７■、０．５４ｍｍｏｌ）を水冷下少
しずつ加え、室温で一晩攪拌する。さらに臭化カリウム
（３７４■、３．１５ｍｍｏｌ）及び３Ｎ硫酸水溶液（
１，５ｍ、　　４．６８ｍｍｏｌ）を加え、水冷上亜硝
酸ナトリウム（９９ｗ、１．４４ｍｍｏ　１）を分けて
加える。

０℃で一時間、室温で３時間攪拌した後エーテルで抽出
し、飽和千オ硫酸ナトリウム水溶液、水及び路和塩化ナ
トリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を減圧留去すると、２−（Ｒ）−ブロモ−４−フェ
ニル酪酸が無色のオイル（１０１■。

９３．５％）で得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：　２．０〜２．５０　（２Ｈ。

ｍ）、２．６０〜２．９５　（２Ｈ，ｍ）。

４．２０　（ＩＨ，ｔ）、７．３０　（５Ｈ。

ｓ）、　　９．１６　　（ＩＨ，ｂｒｓ）。

ＭＳ　　（ｍ／ｅ）　　：　　２４２　　（Ｍ”″）。

〔α〕も’　＋　６５．５’　（ｃ　＝　１．　ＣＨＣ
１３）　。

参考例３ ｒ ２−（Ｒ）−ブロモ−４−フェニル酪酸（１０１ｍｇ、
０．４１ｍｍｏ　１）を１−のエタノールニ溶解し、−
５℃に冷却して塩化チオニル（５９■。

０．４９ｍｍｏｌ）を滴下した。徐々に室温に戻し、−
夜室温で攪拌した後、減圧下エタノールを留去した。酢
酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、飽和
食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧上留去し、薄層クロマトゲラフイー（展開溶媒　へ
キサン：酢酸エチル＝５４１）により精製すると、２−
（Ｒ）−ブロモー４−フェニル酪酸エチルエステルが無
色のオイルとして定量的に得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩり＝１．３０　（３Ｈ，ｔ）。

２．２０〜２．５５　（２Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．９
５　　（２Ｈ，ｍ）、４．２０　（３Ｈ。

ｍ）、７．０５〜７．５０　（５Ｈ，ｍ）。

ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　２７２　（Ｍ＋１）。

〔α）　ＢＯ＋５５°（ｃ＝１．Ｃ）（Ｃ１ｓ）。

実施例に トロメタン（０，５ｉｄ）に溶解した　２−（Ｒ）−フ
ロモー４−フェニル酪酸エチルエステル（１００ｗ、　
０．３６９ｍｍｏ　１）に水（２ｄりニ溶解した（Ｌ）
−アラニル−（Ｌ）−プロリン第三級ブチルエステル（
２６８ｗ、１．１０７ｍｍｏ　１）及び炭酸アンモニウ
ム（３５■、０．３６９ｍｍｏ　１）を加え、（溶液の
ｐＨが８前後になったことを確認し、）５０℃にて４日
間攪拌する。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られる残渣を薄層ク
ロマトグラフィー（展開溶媒　ヘキサン：酢酸エチル＝
１　！　１）で精製することにより目的の　Ｎ−（１−
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル〕
−Ｌ−アラニル−し−プロリン第三級ブチルエステルが
１１７■（７４％）得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！ｌ）？１．１３〜１．３５　（６Ｈ
。

ｍ）、１．４５　（９Ｈ，ｓ）、１．６５〜２．０６　
（６Ｈ，ｍ）、２．２０　（ＩＨ。

ｂ　ｒ　ｓ）　、　　２．４７〜２．７８　（２Ｈ，ｍ
）　。

３．２０　（ＩＨ，ｔ＞　、３．３５〜３６６４＜３Ｈ
，ｍ）、４．１２　（２Ｈ，ｑ）。

４．３２〜４．５０　（ＩＨ，ｍ）　、　　７．１３（
５Ｈ，ｓ）。

〔α）　”　　７８　”　（ｃ　＝　１．　ＣＨＣｉｓ
）　。

実施例２ Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル〕−Ｌ−アラニル−し−プロリン第３級ブチル
エステル（２７３■、　　０．６３ｍｍｏｌ）にトリフ
ルオロ酢酸（７−）を加え、室温で３時間攪拌する。溶
媒を減圧上留去し、酢酸エチルで抽出すると目的の　Ｎ
−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル〕−Ｌ−アラニル−し−プロリンが（１９５■。

８５％）で得られる。

ＮＭＲ（ＣＤ！ＯＤ）：　１．４０　　（３Ｈ，ｔ）。

１．６５　　（２Ｈ，ｄ）、１．８６〜２．５０（６Ｈ
，ｍ）、２．２７〜２．６０　　（２Ｈ。

ｍ）、３．４０〜３．７６　　（２Ｈ，ｍ）。

４．０６　　（ＩＨ，ｔ＞　、　　４．１５〜４．７０
（３Ｈ，ｍ）、　　７．２６　　（５Ｈ，ｓ）。

実施例３ Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−Ｌ−アラニル−し−プロリン（１９５ｍ、
０．５１９ｍｍｏ　１）に１規定水酸化ナトリウム（１
，２９＋ｄ）を加え室温で一夜攪拌する。得られた溶液
をイオン交換樹脂（１）ｏｗｅｘ５０Ｘ８）に吸着させ
、水で洗浄後、２％−ビリアセトンを加え、得られた白
色結晶を濾過すると目的物のＮ−（１−（Ｓ）−カルボ
キシ−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル−し−プ
ロリンが得られる。この結晶をメタノールより再結精製
したものの融点及び旋光度は文献値（ＭａｔｔｈａｗＪ
、Ｗｙｖｒａｔｔ、　　ｅｔ　　ａｌ、、Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、４９．２８１６　　（１９８４））と−致
した。

〔α）ＤＳ　５２．０”　（ｃ＝１．ＣＨｓＯＩ（）ｆ
ｎｐ　　１４７〜１４８℃。

［α］Ｄ５５３．５”　（ｃ＝１．ＣＨｔＯＨ）（文献
値） ｍｐ　　１４９〜１５１℃　（文献値）ニトロメタン（
０，８ｄ）に溶解した　２−（Ｒ）−ブロモ−４−フェ
ニル酪酸エチルエステル（２００ｗ、０．７３８ｍｍｏ
　１）に水（３，２ｍ）に溶解したω−第３級ブトキシ
カルボニル−し−リジルーし一プロリン第３級ブチルエ
ステル（４４２■、１．１０７ｍｍｏｌ）及び炭酸アン
モニウム（７１Ｎ、０．７３８ｍｍｏ　Ｉ）を加え、（
溶液のｐＨが８前後になったことを確認）５０℃にて４
日間攪拌する。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られる残渣をｌＩ
Ｎクロマトグラフィー（展開溶媒へキサン：酢酸エチル
＝１８１）で精製することにより目的のＮ−（１−（Ｓ
）−エトキシカフレボニル−３−フェニルプロピル）　
　Ｎ６−第３級ブチルオキシカルボニル−し−リジル−
し−プロリン第３級ブチルエステル（３００■、７０％
）が得られた。

Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−Ｎ”−第３級ブチルオキシカルボニル−し
−リジル−し−プロリン第３級ブチルエステル ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　１．２５　（５Ｈ，ｔ”）
。

１．４５　（９Ｈ，ｓ）、１．４８〜１．７０（１３Ｈ
，ｂ　ｒ　ｓ）、１．８０〜２．２０（６Ｈ，ｍ）、２
．３５　（ＩＨ，ｓ）。

２．６８　（３Ｈ，ｔ）、２．９８〜３．３４（４Ｈ，
ｍ）、３．３８〜３．６５　　（２Ｈ。

ｍ）、４．１３　（２Ｈ，ｄ）、４．３０〜−２３＝ ４．５０　　（ＩＨ，ｍ）、　　４．９５　　（ＩＨ。

ｂｒｓ）、　　７．２０　　（５Ｈ，ｓ）。

実施例５ Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−Ｎ’−第３級ブチルオキシカルボニル−し
−リジル−し−プロリン第３級ブチルエステル（１６８
■、０．２９ｍｍｏ　１）にトリフルオロ酢酸（５ｗｔ
１）を加え、室温にて一夜攪拌する。溶媒を減圧留去し
た後、残渣をイオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ５０Ｘ８）に
吸着させ、水で洗浄後、２％ピリジン水溶液で溶出する
。溶出液を減圧留去すると目的のＮ−（１−（Ｓ）−エ
トキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジ
ル−プロリンが（１１０■、８９％）得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩり：　１．３５　　（３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．６７　　（６Ｈ，ｂｒｓ）。

１．８３〜２．３３　　（６Ｈ，ｍ）、２．７３（２Ｈ
，ｍ）、３．０２　　（２Ｈ，ｍ）。

３．２５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６）（ｚ）。

３．６３　　（３Ｈ，ｍ）、４．２７　　（２Ｈ，ｑ。

Ｊ−６，９Ｈｚ）、４．４３　　（ＬＨ，ｍ）。

７．２８　（５Ｈ，ｓ）。

実施例６ Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−Ｌ−リジル−し−プロリン（１１０＋ｗ、
０．２５ｍｍｏ　１）に１規定水酸化ナトリウム（０，
５Ｗりを加え、室温で一夜攪拌する。

得られた溶液をイオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ５０Ｘ８）
に吸着させ、水で洗浄後、２％ピリジン水溶液で溶出す
る。溶出液を減圧留去すると、目的のＮ−（１−（Ｓ）
−力ルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジル−
し−プロリンが７８■（７５，８％）得られる。この結
晶を、メタノール−酢酸エチルより再結精製したものの
旋光度は、文献値（Ｍ、　Ｔ、　Ｗ　ｕ　　ｅ　ｔ　　
ａ　＋　、＋　Ｊ　−Ｐｈａｒｍ、Ｓｅｔ、、７４．３
５２ （１９８５））と一致した。

〔α）％’−２３，５”　（ｃ＝０．５９６．ＭｅＯＨ
）。

［α］％Ｓ　２３．３’　（ｃ＝１１ＭｅＯＨ）（文献
値）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子又はカルボキシル基の保護基
   を表わし、Ｘは臭素、塩素のハロゲン原子を表わす。）
   で表わされる２−（Ｒ）−ハロゲノ−４−フェニル酪酸
   誘導体と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２は置換又は未置換の低級アルキル基を表
   わし、Ｒ＾３及びＲ＾４はそれらと結合している原子と
   一緒になって４〜１５位の炭素原子を有する単環性、双
   環性、または三環性の複素環基を表わし、Ｒ＾５は水素
   原子又はカルボキシル基の保護基を表わす。＊印は不斉
   炭素の立体配置がＳ配置であることを表わす。） で表わされるアミノ酸誘導体とを塩基の存在下反応させ
   、所望により酸又はアルカリで処理することを特徴とす
   る一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及び
   ＊印は前記と同様の意味を表わす。）で表わされるＮ−
   置換−アミノ酸誘導体の製造方法。