JPH01121298A - Ｎ−置換−アミノ酸誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は下記−数式〔１〕 ＣＯｔ　Ｒ’　　　　　←→　　　　−〔１〕（式中、
Ｒ１は水素原子又はカルボキシル基の保護基を表し、Ｒ
Ｒは置換又は未置換の低級アＪレキル基を表し、Ｒ３及
びＲ４はそれらと結合してし）る原子と一緒になって、
４〜１５個の炭素原子を有する単環性、双環性、又は五
環性の複素環基を表し、Ｒ８は水素原子又はカルボキシ
Ｊし基の保護基を表す。＊印は不斉炭素の立体配置が（
Ｓｕ己装であることを表す、）で表されるＮ−ｆ換−ア
ミノ酸誘導体の製造方法に関する。

本発明により得られる前記−数式〔１〕で表されるＮ−
置換−アミノ酸誘導体はアンジオテンシン変換酵素阻害
活性を有し、降圧剤として有用な医薬化合物である。（
Ａ、Ａ、Ｐａｔｃｈｅｔｔ　　ｅｔ　　ａｔ、。

Ｎａｔｕｒｅ、　　２８８．　２８０　（１９８０）　
、　　；特開昭５７−８８１６４．特開昭５８−１７２
３６７゜特開昭５８−１７７９６７）。

〔従来の技術〕

前記−数式〔１〕で表されるＮ−置換−アミノ酸誘導体
の製造方法としては、（ｉ）２−オキツー−４−フェニ
ル酪酸誘導体とアミノ酸誘導体とを反応させて得られる
イミノ化合物を還元条件に付することにより得る方法（
文献、Ｍａｔｔｅｗ　ＪＪｙｒａｔｔｅｔ　　ａＬ　Ｊ
、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、＋　　４主、２８１６（１９８
４）　　、　　　ｉＭ、ＴＪｕ　　　ｅｔ　　　ａｌ、
、　　Ｊ、Ｐｈａｒｍ　　Ｓｃｉ、＋７４．３５２　（
１９８５）、；特開昭５５−８１８４５、特開昭５７−
１０６６５９）。

また他の方法としては（ｉｉ　）例えばＮ−（１−（Ｓ
）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ
−アラニンと下記−数式〔２〕（＊） ←→ （式中、Ｒ３，Ｒ’及びＲ″、＊印は前記と同様の意味
を表す。）に示すアミノ基部位とを、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール及びジシクロへキシルカルボジイミド
の存在下で縮合反応させる製造方法、（文献　特開昭５
７−８８１６４、特開昭５８−１１８５６９）。

あるいは（ｉｉｉ）　２−　（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニル酪酸誘導体のトリフルオロメタンスルホネート
とアミノ酸誘導体とを反応させる方法（文献　特開昭５
９−２０６３４１）が公知である。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、（ｉ）の方法においてはシアノホウ素化
ナトリウムを使用した場合、反応処理の段階においてシ
アン化水素が生成し、その操作は極めて注意深く行わな
ければならない。さらには、接触還元条件下においても
、生成物はジアステレオ異性体のほぼ１対１の混合物と
して得られるため、不要のジアステレオ異性体を分離し
なければならない等の問題点が存在する。又、（ｉｉ　
）の方法においては、まず原料となるＮ−置換−Ｌ−ア
ミノ酸誘導体の効率の良い製造工程が要求される。

さらに（ｍ　）の方法においても、原料となる２−（Ｒ
）−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸は、ラセミ体の光学
分割による製造等の複雑な操作が必要である。

従って、前記−数式〔１〕に示した様に、３ケの不斉炭
素の立体配置がすべて〔Ｓ〕配装を有するジアステレオ
マーのみを立体選択的に、収率よく、かつ容易に合成す
る手段の確立が強く望まれているのが現状である。

本発明者らは、上記問題点を解決すべく検討を行った結
果、既知の方法により容易に合成できる２−オキソ−４
−フェニル酪酸誘導体をカテコールボランあるいはその
誘導体の存在下、アミノ酸誘導体とを反応させることに
より、所望の立体配置、即ち３つの不斉炭素がすべて（
Ｓ）配置を有する前記−数式〔１〕の化合物を選択的に
得ることを見出し、本発明を完成した。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は、下記−数式〔３〕 （式中、Ｒ１は水素原子又はアルキル基を表す。）で表
される２−オキソ−４−フェニル酪酸誘導体と下記−数
式〔４〕 （本） ←→ （式中、Ｒ２は置換又は未置換の低級アルキル基を表し
、Ｒｓ及びＲ４はそれらと結合している原子と一緒にな
って、４〜１５個の炭素原子を有する単環性、双環性ま
たは、二環性の複素環基を表し、Ｒ５は、水素原子又は
カルボキシル基の保護基を表す。＊印は不斉炭素の立体
配置が（Ｓ）配置であることを表す、）で表されるアミ
ノ酸誘導体とを、下記−数式〔５〕 （式中、Ｒ６は水素原子又はアルキル基、アルキルオキ
シ基を表す。）で表されるカテコールボランあるいはそ
の誘導体の存在下、反応させ所望により、酸またはアル
カリで処理することによる、前記−数式（１）で表され
るＮ−置換−アミノ酸誘導体を製造する方法である。

本発明の原料である２−オキソ−４−フェニル酪酸誘導
体は、既知の方法（文献　Ｌ、ＭＪｅｉｗｓｔｏｃｋｅ
ｔ　　ａｔ、、　５ｙｎｔｈ、Ｃｏ＋ｍｍｕｎ、＋１１
，９４３（１９８１）　、　）により容易に合成できる
化合物であり、又前記−数式〔４〕で表される光学活性
なアミノ酸誘導体は、容易に入手又は製造できる２種の
アミノ酸を通常のペプチド合成反応に付することにより
得ることができる化合物である。

（文献　Ｍ、Ｔ、ｊｌｕ　　ｅｔ　　ａｌ、＋　Ｊ、Ｐ
ｈａｒ＋ｍ、　Ｓｅｔ、、ユ↓。

３５２　（１９８５）、） 一般式〔３〕中、Ｒ１のカルボキシル基の保護基として
はアルキル基、アリール基などの通常のカルボキシル基
の保護基をあげることができる。−数式〔４〕中のＲ２
の未置換低級アルキル基としてはメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル基などのアルキル基をあげることができる
。又、置換低級アルキル基の置換基としては、保護され
ていてもよいアミノ基、ヒドロキシル基、ハロゲンがあ
げ、られ、アミノ基の保護基としては、第３級ブチルオ
キシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが
あげられる。Ｒ３及びＲ４の複素環基としては、ピロリ
ジン、ピペリジン、テトラヒドロキノリン、２−アザビ
シクロ（２，２，１）へブタさらにＲｓで表されるカル
ボキシル基の保護基としては通常用いられる保護基、例
えばメチル、エチル、プロピル等の鎖状アルキル基をあ
げることができるが、さらに例えば第３級ブチル基、ベ
ンジル基等の通常のペプチド合成に於いて用いられる選
択脱離可能な保護基を挙げることができる。

還元剤として用いる前記−数式〔５〕で表されるカテコ
ールボランあるいはその誘導体は、カテコール類とジボ
ランより容易に製造できる化合物である（文献　Ｈ，Ｃ
ｏＢｒｏｗｎ　　ｅｔ　ａｌ、＋　Ｊ、　Ａｍ。

Ｃｈｅｗ、　　Ｓｏｃ、、　　　９３．　　１８１６　
　（１９７１）　　、　　）　　。

−数式〔５〕中、Ｒ−≠のアルキル基としては、メチル
、エチル、プロピル、ブチル基等のアルキル基、又アル
キルオキシ基としてはメチルオキシ、第３級ブチルオキ
シ基などをあげることができる。

本反応は溶媒中で行うのが好ましく、溶媒としては、ジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン
系炭化水素、あるいはベンゼン、トルエン等の芳香族炭
化水素を利用することができる。反応を効率よく行うに
はジクロロメタンを使用するのが好ましい。反応温度は
通常−７８℃〜室温の範囲で円滑に進行するが、収率を
より向上するためには、−２０℃〜０℃が好ましい。又
、反応系中に、ギ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸
カリウム、プロピオン酸ナトリウム、ブタン酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の弱アル
カリ金属塩を添加することにより反応をより効率よく行
わせることができる。用いる量は前記−数式〔３〕で表
される２−オキソ−４−フェニル酪酸誘導体に対して０
．５〜５モル等水を除くため、反応系中に過剰の４Ａモ
レキユラーシープを加えてもよい。

以下、本発明を実施例により、詳細に説明する。

実施例１ 塩化メチレン中に１０００■の４Ａモレキュラ−シープ
、酢酸ナトリウム１８４■（２，２４ｍｍｏｌ）、Ｌ−
アラニル−Ｌ−プロリン第３級ブチルエステル３２６■
（１，３５ｍｍｏ　１）及び２−オキソ−４−フェニル
酪酸２００■（１，１２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１
時間攪拌した後、上記混合物を一２０℃に冷却し、２０
２■（１，６９ｍｍｏｌ）のカテコールボランの塩化メ
チレン溶液１０ｍ１を徐々に滴下する。反応液は一り０
℃〜θ℃にて３時間攪拌する。後、反応混合物をセライ
ト濾過し、濾過物は数回塩化メチレン及びメタノールに
て洗浄する。濾液に冷却下、３０％過酸化水＾加え、室
温にて一夜攪し、過剰のカテコールボランを分解する。

後、水冷下、ｐＨを飽和炭酸水素ナトリウムにてｐ）（
を７〜８に調製し、塩化メチレンにて抽出する。抽出液
をジアゾエタン処理し、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥。後溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付する（展開溶媒
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：　１）　）と最初の流
出分からは、Ｎ−（ｔ−（Ｒ）−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニア１ｚ−１，−プ
ロリン第３級ブチルエステル６４■（１３％）が得られ
、次にＮ−ＣＩ−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン第３級
ブチルエステル１９３町（４０％）が得られた。

Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−Ｌ−アラニル−し−プロリン第３級ブチル
エステル ＮＭＲ（ＣＤＣＩり２１．１３〜１．３５　（６Ｈ。

ｍ）１．４５　（９Ｈ，Ｓ）１．６５〜２．０６（６Ｈ
，ｍ）２．２０　（ＩＨ，ｂｒｓ）□　　２．４７〜２
．７８　（２Ｈ，ｍ）３．２０（ＩＨ，ｔ）３．３５〜
３．６４　（３Ｈ，ｍ）４．１２　（２８，ｑ）４．３
２〜４．５０（ＩＨ，ｍ）７．１３　（５Ｈ，Ｓ）。

〔α〕２ｏ。−７８℃（Ｃ−１，ＣＨＣｌ５）。

実施例２ Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル〕−Ｌ−アジニル−し−プロリン第３級ブチル
エステル（２７３■、０．６３ｍｍｏｌ）にトリフルオ
ロ酢酸（７ｍ　ｌ　）を加え、室温で３時間攪拌する。

溶媒を減圧上留去し、酢酸エチルで抽出すると目的のＮ
−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−Ｌ−アラニル−し−プロリンが１９５■（８
５％）得られた。

ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）？　１．４０　　（３Ｈ，ｔ）１
．６５　　＜２Ｈ，ｄ）１．８６〜２．５０（６Ｈ，ｍ
）２．２７〜２．６０　　（２Ｈ。

ｍ）３．４０〜３．７６　　（２Ｈ，ｍ）４．０６（Ｉ
Ｈ，ｔ）４．１５〜４．７０　　（３Ｈ。

ｍ）７．２６　　（５Ｈ，Ｓ）。

実施例３ Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン（１９５ｍ、
　　０．５１９ｍｍｏ　１）に１規定、水酸化ナトリウ
ム（１，２９ｍ１）を加え、室温で一夜攪拌する。得ら
れた溶液を、イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ　５０　Ｘ　
８　）に吸着させ、水で洗浄後、２％−ピリジン水溶液
で溶出する。溶出液を減圧上留去し、アセトンを加え、
得られた白色結晶を濾過すると目的物のＮ−（１−（Ｓ
）−カルボキシ−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニ
ル−し−プロリンが得られる。この結晶をメタノールよ
り再結精製したものの融点、及び旋光度は文献値（Ｍａ
ｔｔｈａｗ　　Ｊ、　１ｉｌｙｒａｔｔ、　ｅｔ　ａｌ
、、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　ＣｈｅＩｌｌ、。

ｌ工、２８１６　　（１９８４））と一致した。

（ｃｒ）”　　５２．０”　（Ｃ＝１．ＣＨｓＯＨ）ｍ
、ｐ、　　　１４’ｌ−１４８℃ 〔α）”−５３，５’　　（Ｃ＝１．ＣＨ３０Ｈ）（文
献値） ｍ、ｐ、　　１４９　１５１℃（文献値）実施例１に従
し、２−オキソ−４−フェニル酪酸１２０＊　（０，６
７ｍｍｏ　１）　、　Ｎ　−（Ｎ’−第３級ブトキシカ
ルボニル−し−リジル）−Ｌ−プロリン第３級ブチルエ
ステル３２３■（０，８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム１
１１ｍ　（０，１４ｍｒＨｏｌ）４Ａモレキユラーシー
プ６００■を、塩化メチレン中に加え、室温にて１時間
攪拌する後、上記混合物を一２０℃に冷却し、１２１■
（１ｍｍｏｌ）のカテコールボランの塩化メチレン溶液
５ｍｌを徐々に滴下する。反応液は一２０℃〜０℃にて
３時間攪拌する。反応後の処理は実施例１と同様に行う
０反応処理後の残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付しく展開溶媒ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ｉ
　：　１）　、縮合体２０６■（５２％）を得た。縮合
体のジアステレオ異性体比は、さらに薄層クロマトグラ
フィーにて分離することにより（Ｓ、Ｓ、Ｓ）：　　（
Ｒ，Ｓ。

５）＝４：１であった。

Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−Ｎ’−第３級ブチルオキシカルボニル−し
−リジル−し−プロリン第３級ブチルエステル Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１２）　　δ：　１．２５　（３
Ｈ，ｔ”）１’、４５　（９Ｈ，ｓ）１．４８〜１．７
０（１３Ｈ，ｂｒｓ）１．８０〜２．２Ｏ−１９＝ （６Ｈ，ｍ）２．３５　　（ＩＨ，ｓ）２．６８（３Ｈ
，ｔ）２．９８〜３．３４　　（４Ｈ，ｍ）３．３８〜
３．６５　　（２Ｈ，ｍ）４．１３（２Ｈ，ｄ）４．３
０〜４．５０　　（ＩＨ，ｍ）４．９５　　（ＩＨ，ｂ
ｒｓ）７．２０　　（５）（。

Ｓ）。

実施例５ Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル〕−Ｎ＆−第３級ブチルオキシカルボニル−し
−リジル−し−プロリン第３級ブー２〇− チルエステル（１６８ｇ、０．２９ｍｍｏ　１）にトリ
フルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、室温にて一夜攪拌する
。溶媒を減圧留去した後、残渣をイオン交換樹脂（Ｄｏ
ｓ＋ｅｘ　５０　Ｘ　８　）に吸着させ、水で洗浄後、
２％ピリジン水溶液で溶出する。溶出液を減圧留去する
と目的のＮ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−
フェニルプロピル）−Ｌ−＋Ｊジルーし一プロリンが（
１１０■、８９％）得られる。

ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）１．３５　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６
．９Ｈｚ）、１．６７　　（６Ｈ，ｂｒｓ）１．８３−
２．３３　　（６Ｈ，ｍ）、２．７３（２Ｈ，ｍ）３．
０２　　（２Ｈ，ｍ）、３．２５（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ）３．６３　　（３Ｈ。

ｍ）、４．２７　　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。

４．４３　　（ＩＨ，ｍ）、７．２８　　（５Ｈ，ｓ）
。

実施例６ Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル〕−Ｌ−リジル−し一プロリン（１１０■、０
．２５ｍｍｏ　１）に１規定水酸ナトリウム（０，５ｍ
１）を加え、室温で一夜攪拌する。

得られた溶液をイオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ　５０　Ｘ
　８　）に吸着させ、水で洗浄後、２％ピリジン水溶液
で溶出する。ＷＩ出液を減圧留去すると、目的のＮ−（
１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ
−リジル−Ｌ−プロリンが７８■（７５，８％）得られ
る。この結晶をメタノール−酢酸エチルより再結精製し
たものの旋光度は、文献値（Ｍ、　Ｔ、　Ｎｕ　ｅｔ　
ａｌ、、　Ｊ、　Ｐｈａｒ＋＊、　Ｓｅｔ、、　７４゜
３５２　　（１９８５）、）と一致した。

（α）”　−２３，５°（Ｃ＝０．５９６．　ＭｅＱＨ
）（α）”　　−２３，３”　　（Ｃ＝１．ＭａＯＨ）
（文献値）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子又はカルボキシル基の保護基
   を表す。）で表される２−オキソ−４−フェニル酪酸誘
   導体と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２は置換又は未置換の低級アルキル基を表
   し、Ｒ＾３及びＲ＾４はそれらと結合している原子と一
   緒になって４〜１５個の炭素原子を有する単環性、双環
   性、または三環性の複素環基を表し、Ｒ＾５は水素原子
   又はカルボキシル基の保護基を表す。＊印は不斉炭素の
   立体配置が（Ｓ）配置であることを表す。）で表される
   アミノ酸誘導体とを一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾６は水素原子またはアルキル基、アルキル
   オキシ基を表す。）で表されるカテコールボランあるい
   はその誘導体の存在下反応させ、所望により酸またはア
   ルカリで処理することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及び
   （＊）印は前記と同様の意味を表す。）で表されるＮ−
   置換−アミノ酸誘導体の製造方法。