JPH02218663A - 新規なプロリン誘導体 - Google Patents

新規なプロリン誘導体

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JPH02218663A
JPH02218663A JP1038179A JP3817989A JPH02218663A JP H02218663 A JPH02218663 A JP H02218663A JP 1038179 A JP1038179 A JP 1038179A JP 3817989 A JP3817989 A JP 3817989A JP H02218663 A JPH02218663 A JP H02218663A
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塩入　孝之
Yasumasa Hamada
康正 濱田
Naoko Isogo
五十子　尚子
Kunio Sumi
角　邦夫
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬又はその中間体として有用な新規なプロリ
ン誘導体に関する。
〔従来技術〕
近年、鶴・芳本等はＮ−ベンジルオキシカルボニル−し
−プロリル−Ｌ−７’ロリナールのようなＮ−末端にプ
ロリン骨格を有する物質がプロリンエンドペプチダーゼ
阻害活性を有し、抗健忘症作用を有することを明らかに
した（特開昭６０−１８８３１７）。これらの物質は、
現在増加しつつあるアルツハイマー病などの老人性痴呆
症の治療への道を開くものとして各方面から期待されて
おり、さらに活性の強いプロリンエンドペプチダーゼ阻
害活性物質を探求するための合成が試みられている。（
特願昭６２−２２５３７７号および同６２−３２７１８
１号参照）。これらの化合物群の中でＮ−末端に適当な
保護基を有し、Ｃ末端がアルデヒド基である誘導体、す
なわちプロリナールおよびチオプロリナールのジペプチ
ドおよびモノペプチド誘導体に優れた活性を有するもの
が見出されている。
しかしながら、これらの誘導体はアルデヒド基に基づく
酸化反応を示すなどの化学的に不安定な性質を有してお
り、臨床薬としての開発を目的とする上で更に化学的に
安定な化合物の開発が要望されている。
〔発明の開示〕
本発明者等は、前記の如きプロリナール誘導体における
アルデヒド基をアセタール型に導くことにより、前記の
プロリルエンドペプチダーゼに対する阻害活性を有し、
かつ、化学的に比較的安定な性質を有する新規な化合物
を合成することに成功した。本発明は係る知見にもとづ
くものである。
すなわち、本発明は、 一般式、 （式中Ｒは低級アルキル基であり、 Ｘはアミノ酸化学におけるＮ−末端の保護基をあられす
か、あるいはＮ−末端に保護基を有するアミノ酸のアシ
ル基をあられす） を提供するものである。
本発明に係る新規なプロリナール誘導体は以下のように
いくつかの方法によって製造することができる。
まず、前記の一般式（Ｉ）において、Ｘがアミノ酸化学
におけるＮ−末端の保護基をあられす化合物は、−最大
、 （式中Ｒは前述の定義を有する）で表されるプロリナー
ルのジアルキルアセクール体を通常知られているアミノ
酸のＮ−ｉ子の保護反応に付することにより製造するこ
とができる。
この反応においては、例えば、ジエチル塩酸シアニド等
のアミド結合縮合剤の存在下、保護基に対応する安息香
酸誘導体やコハク酸誘導体等を上記−最大（Ｉ［）のジ
アルキルアセタール体に反応させるとよい。また、適当
な酸触媒もしくは塩基触媒の存在下において、保護基に
対応するアシル、化試薬を反応させてもよい。
また、別法として、−最大 （式中Ｘは前述の定義を有する）で表されるプロリナー
ル体を対応するアルコール（ＲＯＨ）中もしくはその存
在下に、酸触媒を用いて反応させることによって製造す
ることができる。
以下に本発明の実施例を掲げ、本発明をさらに詳細に説
明する。
実施例１：ｐ−メトキシベンゾイル−Ｌ−７’ロリナー
ルジメチルアセタールの製 造 ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−プロリナールジメ
チルアセタール（１，０ｇ、　４．０８ｍｍｏｆｆ）を
１０％［（Ｃａ−メタノール（８，２ｍ１２）中、室温
で１時間撹拌し、減圧下に乾固してＬ−プロリナールジ
メチルアセクールの塩酸塩を固体として定量的に得た。
このものをｐ−アニス酸（９３８１１９，６，１６講肩
０１２）及びジエチルリン酸シアニド（０−６５ｍα。
８．２５ｍｍｏＵ）を含むジメチルホルムアミド（５ｍ
ｆｆ）に溶解させ、氷−メタノール浴中冷却撹拌下トリ
エチルアミン（１，１５ｍＩ２．８．２５＋ｍｏα）を
滴下し、滴下後、冷却下に１時間、次いで、室温で１時
間、撹拌する。反応混合物に、ベンゼン−酢酸エチル（
２：　１．１５０＋ｘｆｆ）を加え、有機層をとり、飽
和重曹水溶液（１５ｔＱ）　、水（１ｓｔＱ）　、次い
で飽和食塩水（１５＋ａａ）で、洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮乾固する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキ
サン−ジクロロメタン−メタノール、６：４：１）で精
製し、標記化合物を白色の結晶として７４７ｍｇ（６５
％）得る。
ｍｐ、５１−５２．５’　（エーテル−〇−ヘキサン〕
。
Ｃａ　）２４−１１５．７°（ｃ−１，０１，ＭａＯＨ
）。
ＩＲ（ヌジョール）　：　２９３０．１６１０．　１４
６０．１４１０．１４００．１２６０．１１８０．１０
８０．１０３０．８５０゜ＮＭＲ（ｉｎ　ＣＤＣＱ３）
：　１．４５−２．４０（４Ｈ，ｍ）、３．１５−３．
７０および３．５０（８Ｈ，ｍ）、３．９４（３Ｈ，ｓ
）、４．２０−４．６０（ＩＨ，ｍ）、４．６０−５．
００（ＬＨ，ｍ）、６．９０（２Ｈ。
ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝　８Ｈ２
）。
分析値：計算値（Ｃ＋　ＩＨ！　１ＮＯ４として）　Ｃ
；　６４．５０、Ｈ；７．５８、Ｎ；５．０５゜実測値
Ｃ；６４．４４、Ｈ；７．６２、Ｎ　；　５．０８゜ 実施例２：４−ｐ−メトキシフェニルブチリル−Ｌ−プ
ロリナールジメチルアセタ ールの製造 実施例１と同様にして得たし一グロリナールジメチルア
セクールの塩酸塩を４−ｐ−メトキシフェニル酪酸（７
４０ｍｇ、　３．８１ｍｍｏ（Ｑ及びジエチルリン酸シ
アニド（０，４８ｍＱ、　３．１６ｍｍｏｆｆ）を含む
ジメチルホルムアミド（４ｍ＋２）に溶解させ、氷−メ
タノール浴中冷却撹拌下トリエチルアミン（１，１５＋
ｎＱ、　８．２５ｍｍｏｆ２）を滴下し、滴下後、冷却
下に１時間、次いで、室温で１時間、撹拌を続ける。反
応混合物にベンゼン−酢酸エチル（２＋　１．１５Ｏｎ
＋＜２）を加え、有機層を飽和重曹水溶液（１５ｍＱ）
　、水（１５＋＋１１２）　、次いで飽和食塩水（１５
ｍ（２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
減圧下に濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ（ベンゼン−酢酸エチル、ｌ：２−１：ｌ
）で精製し、標記化合物を白色結晶として７２７１９　
（５８％）得る。
ＩＲ（ヌジョール）　：　２９４０．１６４０．１５２
０．１４２０゜１３１０．１２５０．１１８０．１１３
０゜ＮＭＲ（ｉｎ　　ＣＤＣＱ　３）　　　：　　１．
５８−　３．００（ＩＯＨ，ｍ）　、　３．００−３　
、６６８−よび３．４５（８Ｈ，ｍ、ｓ）、３．７６（
ＬＨ，ｓ）、４．００−４．５１（ＩＨ，ｍ）、４．７
３（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ　−３Ｈｚ）、６．７６（２Ｈ，
ｄ、Ｊ　−９Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ
）。
！’ｍ例３：Ｎ−ベンジａキシカルボニル−Ｄ−プロリ
ル−し−プロリナールジメチ ルアセタールの製造 実施例１と同様にして得たＬ−プロリナールジメチルア
セクールの塩酸塩をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ
−プロリン（７９０ｍｇ、　３．１７＋ｘｍｏ１２）及
びジエチルリン酸シアニド（０，４８ｍα、　　３．１
６ｍｍｏｆ：ｔ）を含むジメチルホルムアミド（４ｍ（
１＞に溶解させ、氷−メタノール浴中冷却撹拌下トリエ
チルアミン（１，１５ｍＬ　８．２５ｍｍｏＱ）を滴下
し、冷却下に１時間、次いで、室温で１時間、撹拌する
。反応混合物にベンゼン−酢酸エチル（２：ｌ。
１５０＋＋ＩＱ）を加え、有機層をとり、飽和型Ｗ水溶
液（１５ｍｆｆｉ）　、水（１５＋ｍｆｆ）　、次イテ
飽和食塩水（１５＋＋＋ａ）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、減圧下に、濃縮乾固する。残留物を
シリカゲルカラムク、ロマトグラフイ（ベンゼン−・酢
酸エチル、ｌ：２→１：ｌ）で精製し、標記化合物を淡
黄色シロップとして７１３＋ｘｇ（６３％）得る。
［Ｒ（Ｎｅａｔ）　：　２９５０．１７００．１６４０
．１４１０．１３６０、１２７０．１２００．１１２０
．１０８０，１０３０゜ＮＭＲ（ＣＤＣＬ中）　：　１
．３６−２．２８（８Ｈ，ｍ）、３．０２−３．８２お
よび３．４８（ＩＯＨ，ｍ）、３．８２−４．３４（２
Ｈ，ｍ）、４．３４−４．８６（ＩＨ，ｍ）、４．８６
−５．３６（２Ｈ，ａ＋）、７．００−７．４６（５Ｈ
，ｍ）。
実施例４：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−プ
ロリナールジエチルアセタール の製造 ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリナールを０
．４Ｍ塩化セリウムのエタノール溶液中でオルトギ酸メ
チルによりアセタール化し、無色のシロップとしてＬｅ
ｒｋ−ブトキシカルボニル−し−プロリナールジメチル
アセタールを得る。
２３．５ Ｃａ　）　　　−７３，５’　（ｃ＝　１．０３．　Ｍ
ｅＯＨ）。
ＩＲ（Ｎｅａｔ）　：　２９８０．１６９０．１３８０
．１１７０．１１１０゜１０６０゜ ＮＭＲ（ＣＤＣＪ中）　：　１．０２−１．３２（６Ｈ
，ｍ）、１．４８および１．６０−２．２８（１３Ｈ，
ｓ、ｍ）、３．１２−４．０２（７Ｈ，ｍ）、４．７２
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　１６Ｈｚ）。
実施例５：Ｎ−ｐ−メトキシベンゾイル−Ｌ−プロリナ
ールジエチルアセタールの 製造 ｐ−アニソイルクロリドは、ｐ−アニス酸を塩化メチレ
ン中で塩化チオニルとの反応により淡桃色の油状物質と
して得る。ＩＲ（Ｎｅａｔ）　：　１７６０．１７４０
．１６００Ｓ１５７０．１５００゜ＮＭＲＣＣＤＣＱｓ
中’）　：　３．８４（３Ｈ，ｓ）、６．８７（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．９７（２１（、ｄ、Ｊ　−９Ｈ
ｚ）。実施例１に記載した方法で、Ｌ−プロリナールジ
エチルアセタールの塩酸塩を調製し、このものを上述の
ように製造したｐ−アニソイルクロリド（６７９＋＋１
９．３．９８＋ｍ＋＋ｏ１２）とともに塩化メチレン（
１２ｍｆｆ）に溶解し、水冷撹拌下に、トリエチルアミ
ン（１，７ｍＱ、　１２．２ｍ＋ｘｏＩ２）を滴下する
。
滴下終了後、冷却下に、更に、３０分間撹拌を続け、反
応混合物にエーテル（４０ｍｆｆ）を加える。
エーテル層をとり、飽和炭酸水素ナトリウム水、次いで
、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、減圧下に、濃縮乾固する。
残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ベンゼ
ン−エーテル、２：ｌ）で精製し、標記化合物を淡黄色
の結晶として６８７＋１１９（５６％）得る。
ＩＲ（Ｎｅａｔ）　：　３０００．１６３０．１５８０
．１５２０．１４３０゜１４１０．１３１０．１２６０
゜ ＮＭＲ（ＣＤ＋ｊ２ｓ中）　：　１．２０　（６Ｈ，ｔ
、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．５０−２．３０（４Ｈ，ｍ）、３
．２８−３．６７（６Ｈ，ｍ）、３．７３（３Ｈ。
Ｓ）、４．０３−４．５０（ｌＨ，ｍ）、４．５０−５
．００（ＩＨ，ｍ）、６．７８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　
９Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）。
実施例６：Ｎ−ｏ−メトキシベンゾイル−し−プロリナ
ールジエチルアセタールの 製造 実施例５に記載したｐ−アニソイルクロリドの製造方法
に準じて０−アニス酸と塩化チオニルより０−アニソイ
ルクロリドを得る。ＩＲ（Ｎｅａｃ）　：　２９５０１
１７８０．１６５０．１５７５．１４８０．１４３０．
１２９０．１２６０゜ＮＭＲ（ＣＤＣ（２ｓ中）　：　
３．８８（３Ｈ，ｓ）、６．８０−８．１７　（４Ｈ，
ｍ）。Ｌ−プロリナールジエチルアセクールの塩酸塩を
このＯ−アニソイルクロリド（８５３１１＋９．４．０
１ｍ＋ｍｏＱ）とともに塩化メチレン（１２ｍＱ）に溶
解し、水冷撹拌下トリエチルアミン（１，７ｍＬ　１２
．２１１＋ｌ１ｏＩ２）を滴下する。滴下終了後、冷却
下に、更に３０分間、次いで、室温で１時間３０分、撹
拌を続ける。反応混合物にエーテル（４０ｍ１２）を加
え、エーテル層をとり、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
減圧下に濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル、２：ｌ）で
精製し、標記化合物を淡黄色のシロップとして９５２ｍ
ｇ（７５％）得る。
ＩＲ（Ｎｅａｔ）　：　２９８０．１６３０．１６１０
．１５００．１４６０゜１４４０．１４２０．１３８０
．１３５０゜ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉｓ中）　：　０．８
０−１．１３（６８，ｍ）、１．６３−２．６３（４Ｈ
，ｍ）、２．８３−４．００および３−３０（９Ｈ，０
１，Ｓ）、４．００−４．８７および５．１０（２Ｈ，
ｍ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７７−７．５０（４Ｈ，ｍ
）。
実施例７：Ｎ−（４−ｐ−メトキシフェニルブチリル）
−Ｌ−プロリナールジエチ ルアセタールの製造 Ｌ−プロリナールジエチルアセタールの塩酸塩を実施例
５で述べた方法で調製した塩化４−（ｐ−メトキシフェ
ニル）酪酸（６８６１１１ｇ、　　４．０２諺冨ｏ（１
）とともに塩化メチレン（１２ｍＱ）に溶解し、水冷撹
拌下トリエチルアミン（１，７ｍｄ、　１２．２ｍｍｏ
ｆｆｉ）を滴下する。滴下終了後冷却下更に３０分間、
次いで室温で１時間撹拌を続ける。反応混合物にエーテ
ル（４０ｍ１２）を加え、エーテル層をとり、飽和炭酸
水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過して、減圧下に濃縮乾固する。残留物
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル、２：ｌ）で精製し、標記化合物を淡黄色
のシロップとして８０５＋１ｇ（５８％）得る。
ＩＲ：　２９５０．１６４０．１５２０．１４２０．１
３００．１２００゜ＮＭＲ（ＣＤＣ４ｍ中）　：　０．
８４　１．５０（６Ｈ，ｍ）、１．５０−２．７８（Ｉ
ＯＨ，ｍ）、２．７８−３．９０および３．７３（９Ｈ
，ｍ）、３．９０　４．３０　（ＩＨ，ｍ）、４．８３
　（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝　９Ｈｚ）、６．７０（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝　９Ｈｚ）、７．００（２Ｈ，ａ、Ｊ−９■２）。
実ｍ例８　：　Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｌ−プロ
リル−Ｌ−プロリナールジエチ ルアセタールの製造 Ｌ−プロリナールジエチルアセタールの塩酸塩（８９８
ｍｇ）とベンジロキシカルボニル−し−プロリン（１−
２９，４−８２ｍ＋ｍｏｆｆ）のジクロロメタン溶液（
１５＋＜２）へ水冷撹拌下１−ヒドロキシベンズトリア
ゾール（６４５１１９）　、　　トリエチルアミン（０
，６８ｍｆｆ１．４．８８＋＋ｍｏ（２）　、及びＮ、
Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド（１，０ｇ、　４
．９０ｔ＋＋＋ｏｆｆｉ）を順次添加し、添加終了後水
冷下２時間撹拌を続け、更に４５分間室温で撹拌する。
反応混合物にエーテル（４０ＩＩＩＱ）を加え、不溶物
を濾去し、濾液を、水（ｌｏｗ（２）　、飽和重盲水溶
液（１０ｍＱ）　、次いで飽和食塩水（１０ｔ１２）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、減圧下
に濃縮乾固する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ベンゼン
−エーテル−エタノール、２０　：　２０　：１）で精
製し、標記化合物を淡黄色の結晶として１．１２５９　
（６９％）得る。
ｍ、ｐ、　５８．５−６１’　（エーテル−〇−ヘキサ
ン〕。
２４．５ （ｆｆ　）　　　−１０６，６°（ｃ−０，９８，１Ｊ
ｅＯＨ）。
ＩＲ（ヌジョール）：　２９５０．１７００．１６４０
．１４６０．１４１０、１３８０、１３５０゜ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３中）　：　０．４０−０．７２（
６Ｈ，ａ＋）、０．７２−２．６０（８Ｈ，ｍ）、２．
６０−３．９６（８Ｈ，ａ＋）、３．９６−５．３６（
５Ｈ，ｍ）、７．００−７．４８（５Ｈ，ｍ）。
分析値：計算値（Ｃ２ｓｌｈｚＮｚＯｓとして）　Ｃ、
６５，３２、Ｈ；７．９７、Ｎ　、　６．９３゜実測値
Ｃ；　６５．２９、■；８．０３、Ｎ　、６．９５゜ 実施例９：Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｄ−プロリル
−し−プロリナールジエチ ルアセタールの製造 Ｌ−プロリナールジエチルアセタールの塩酸塩（７２６
ｍ９）とベンジロキシカルボニル−Ｄ−プロリフ　（８
０ｋｍｇ、　３．２２ｍｍｏｆｆｉ）を用いて、実施例
８に記載した方法に準じた方法により標記化合物を淡黄
色のシロップとして９４２１１＋９（７３％）得る。
ＩＲ（Ｎｅａｔ）　：　２９８０．１７１Ｏ１１６５０
，１４２０，１３６０，１１７０、１１２０，１０６０
゜ ＮＭＲＣＣＤＣＱｓ中）　：　１．２０（６Ｈ，ｔ、Ｊ
−７Ｈｚ）、１．５０−２．５０（８Ｈ、ｍ）、３．０
１−４−００（８Ｈ，ｍ）、４．００−４．６８および
４．９０（３Ｈ，ｍ、ｄ、Ｊ＝　２Ｈｚ）、４．９７−
５．２２（２Ｈ。
ｌ１１）、７，１８　７．４０（５Ｈ，ｍ）。
実ｍ例１０：Ｎ−トシルサルコシル−（Ｌ　）−７”ロ
リナールジメチルアセタールの製 造 Ｎ−トシルサルコシン（６０９、２４７ｍｍｏＱ）およ
び（Ｌ）−プロリノール（２４−９９，２４７ｍ＋＋＋
ｏＱ）を塩化メチレン（８００ｍ１２）に溶解し、トリ
エチルアミン（１０２，５１２，７４１ｍｍｏｆ２）を
加え、この混合物に対し、水冷下に、２−クロロ−１，
３−ジメチルイミダゾリウムクロライド（ＤＭＣ）　（
６２，６ｇ、　３７１冨ＩＩＩｏＱ）の塩化メチレン溶
液を１時間かけて滴下する。更に室温で２時間撹拌した
後、反応液を水洗浄（ｌＱ）、飽和炭酸水素ナトリウム
水洗浄（ｌ　Ｑ）、ＩＮ−塩酸洗浄（ＩＱ）および水洗
浄（ｉＱ）を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過した後減圧下濃縮乾固することにより、Ｎ−
トシルサルコシル−（Ｌ）−プロリノール（８２，１９
，１０２％）を得た。
次に、−６０℃、Ｎ２ガス雰囲気下、塩化オキザリル（
４４，７ｍＬ　０．４９１ｍｏＱ）の塩化メチレン溶液
（９７０ｍ（２）中にジメチルスルフオキシド（ＤＭＳ
Ｏ）（３５，３ｍα、　　０．４９１ｍｏＱ）の塩化メ
チレン溶液（９７０＋Ｒα）を２．５時間かけて滴下し
、更に５分間撹拌する。次に、Ｎ−トシルサルコシル−
〔Ｌ〕−プロリノール（８０９，０，２４５＋＊ｏＱ）
の塩化メチレン溶液（９５０＋ａ１２）を７５分間かけ
滴下し、更に３０分間撹拌する。次に、トリエチルアミ
ン（３４８ｍｇ。
２．４５ｍｏＱ）を１０分間かけて、滴下し、更に１０
分間撹拌する。室温に戻した後、水洗（２１２Ｘ２回）
を行い、有機層を減圧下に、濃縮・乾固する。
残留物をエタノール（３２０＋Ｑ）に溶解し、飽和炭酸
水素ナトリウム水（２５ＯＮ！：ｌ）と水（４３８ｍｆ
ｆ）を加え１５分間激しく撹拌する。その後、減圧下に
エタノールを留去し、水（６００ｍｇ）を加え、クロロ
ホルム（３００＋１１Ｑ）およびエーテル（５００ｍ（
２ｘ　２回）で抽出を行い、有機層は捨゛てる。水層を
炭酸カリウムでｐＨｌＯ以上に調整し、クロロホルム抽
出を行う。有機層をとり水洗浄（５００ｍα×２回）、
ＩＮ−塩酸洗浄（５００ｍｇ）および水洗浄（５００ｍ
ｆ２）を行い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に、濃縮・乾固することにより、Ｎ−トシルサルコシル
−（Ｌ）−プロリナール（４９，５９，６２，３％）得
た。
融　　点　　１１１．０℃ 旋光度　（α）２２−−４８．９５°（ｃ−１＋　ＣＨ
Ｃ１２ｓ　）［Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３４４０．
２９９０．２９２０．２８１０．１７３０゜１６４０、
１４４５．１３３５．１１６０゜ＮＭＲ（ＣＤ（ｊ２　
ｓ　）δｐｐｍ　：　１．９０〜２．２０（４Ｈ，ｍ）
、２．４２（３Ｈ。
Ｓ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、３．４０〜４．１０（４
Ｈ，ｍ）、４．４４（ＩＨ，ｂｒ、ｔ）、７．２３（２
Ｈ，ｄｊ＝　１ｌＨｚ）、７．６２（２Ｈ。
ｄ、Ｊ＝　１ｌＨｚ）、９．３８（ＩＨ，ｓ）。
次に、Ｎ−）シルサルコシル−（Ｌ）−プロリナール（
１０９，３０，９＋ｍｏ１２）を窒素ガス雰囲気下、無
水メタノール（７５ｍｆｆ）　、無水のカチオン交換樹
脂（Ｓ　−１００）　（３，８ｇ）　、焼成硫酸ナトリ
ウム（１０ｇ）とともに激しく撹拌（４時間）する。不
溶物を濾過して除き、メタノールおよびジオキサンで洗
浄し、濾液を集めて減圧下に、濃縮・乾固する。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：
塩化メチレン：メタノール−６：４：１）で精製し探記
化合物（９ｇ７８．９％）を得た。
旋光度　〔α）２３−−３０．１２゜ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３６００．３４９０．２
９５０．１６６０．１４４５．１３４０．１１６２．１
０６４゜ ＮＩＪＲ（ＣＤＣＱ、　）δｐｐｍ　：　１．７５−２
．３０（４Ｈ，ｍ）、２．５０（３Ｈ。
Ｓ）、２．８９（３Ｈ，ｓ）、３．４６（３Ｈ，ｓ）、
３．５１（３Ｈ、ｓ）、３．６５〜４．２５（５Ｈ，ｍ
）、４．７２（ＬＨ，ｂｒ、ｄ）、７．３１（２Ｈ，ｄ
、Ｊ−１１Ｈｚ）、７．７２（２Ｈ，ｄ、Ｊ〜ＩＩＨｚ
）。
ｔＮｔｌＩ例１１：Ｎ−ベンジルオキシサクシニル−（
Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−プロリナールジエチルアセタ
ールの製造 Ｎ−（ベンジルオキシサクシニル）−（Ｌ）−プロリン
（１５２，５ｇ、　０．５ｍｏＱ）　、（Ｌ　）−プロ
リノール（５０，５ｇ、　０．５ｍｏα）およびトリエ
チルアミン（２００ｍ（りを塩化メチレン（２Ｑ）に溶
解し、これに水冷下ＤＩＪＣ（１２７ｇ、　０．７５ｍ
ｏ４）の塩化メチレン溶液（５００ｍｆｆ）を４０分間
かけて滴下する。更に室温で３時間撹拌した後、反応液
を水洗浄（１α）、飽和炭酸水素ナトリウム水洗浄（Ｉ
Ｑ）、１Ｎ−塩酸洗浄（ｌα）および水洗浄（ｉＱ）を
行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
た後、減圧下に濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ（クロロホルム：メタノール）で精
製することにより、Ｎ−（ベンジルオキシサクシニル）
−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−プロリノール（９０９，
４６，４％）を得た。
このプロリノール誘導体（６３，５ｇ、　１６４ｍｍｏ
ｆｆ）を実施例ＩＯと同様の方法で酸化反応に付し、対
応ｔ６Ｎ−（ベンジルすキシサクシニル）−（Ｌ　）−
プロリル−（Ｌ）−プロリナール（２６，１ｇ、　４１
．４％）を得た。
旋光度　〔α）２３−−９１．９７゜ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ”’　：　３４００．２９６０，１
７２０．１６２０．１４３０゜１２００゜ ＮＭＲ（ＣＤＣＱ　３）　　δｐｐｍ　：　１．９０〜
２．３０（８Ｈ，ｂｒ）、２．７０（４Ｈ，ｂｒ）、３
．４０〜３．８０（４Ｈ，ｍ）、４．４０〜４．７０（
２Ｈ，ｍ）、５．２２（２Ｈ，ｓ）、７．２８（５Ｈ，
ｓ）、９．４５（ＩＨ，ｓ）。
コノプロリナール誘導体（１０ｇ、　２５．９＋＋ｏ＋
＋ｏｆｆ）を同じ〈実施例１Ｏの方法で乾燥エタノール
中アセタール化し、標記化合物（８，５ｇ、ハ、４％）
を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３”）δｐｐｍ　：　１．０５〜１．
３５　（６Ｈ，ｍ）、１．８５〜２．２６（８Ｈ，ｂｒ
）、２．７３（４Ｈ，ｂｒ　　ｓ）、３．３０〜３．９
０（８Ｈ，ｍ）、４−２５（ＩＨ，ｂｒ）、４．６０〜
４．９５（２Ｈ，ｍ）、５．１３（２Ｈ，ｓ）、７．３
２（５Ｂ、ｓ）。
実施例１２：Ｎ−サクシニル−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ
）−プロリナールジエチルアセタ ールの製造 実施例１１で合成したＮ−（ベンジルオキシサクシニル
）−（Ｌ）−プロリル−（Ｌ）−７’ロリナールジエチ
ルアセタール（１７，１ｇ、　３７−２ｍｍｏＱ）を乾
燥ジオキサン（１００＋ａＱ）中、５０％含水５％パラ
ジウムカーボン（３，４９）の存在下に、常圧で接触還
元（室温、２０時間）する。触媒を濾過して除き、濾液
を減圧下に、濃縮、乾固し、残留物をシリカゲル（４０
０９）カラムクロマトグラフィ（塩化メチレン：エタノ
ール：ｎ−ヘキサン窮１０：１：１）で精製し、標記化
合物（８ｇ、　５８．２％）を得た。
旋光度　（α）”２−−１１０．７３°（ｃ−１，Ｅｔ
ＯＨ）ＩＲ（ＸＢｒ）ｃｍ−’　：　３４５０．２９７
０．１７２５．１６２０．１４４０゜１０６０゜ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δｐｐ＋＊　：　１．３０−１．４
０（６Ｈ，ｍ）、２．２３（８Ｈ。
ｂｒ）、２．４３（４Ｈ，ｓ）、３．６０−３．８０（
８Ｈ，ｍ）、４．５０（ＬＨ，ｂｒ）、４．７０〜５．
ＯＯ（２Ｈ，ｍ）　、８．５７　（ＬＨ。
Ｓ）。
実施例１３：　Ｎ−（ベンジルオキシサクシニル）サル
コシル−（Ｌ〕−プロリナールジ エチルアセタール Ｎ−（ベンジルオキシサクシニル）サルコシ７　（１’
３９．５ｇ、　　０．５ｍｏｆｆ）　、（Ｌ）　−７’
Ｏ！Ｊ　／　−ル（５０，５９，０，５ｍｏＱ）および
トリエチルアミン（２００ｍα）を塩化メチレン（２Ｑ
）に溶解し、これに水冷下ＤＩＪＣ（１２７ｇ、　０．
７５ｍｏＩ２）の塩化メチレン溶液（５００＋＋＋Ｉ２
）を３０分間かけて滴下する。更に室温で３時間撹拌し
た後、反応液を水洗浄（１１２）、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水洗浄（ＩＱ）、ＩＮ−塩酸洗浄（ｌα）および水
洗浄（１（１’）を行い、有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過した後、減圧下に濃縮乾固する。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム
：メタノール）で精製することにより、Ｎ（ベンジルオ
キシサクシニル）サルコシル−〔Ｌ〕−プロリノール（
８Ｂ、４ｙ、　４８．８％）を得Ｉこ　。
このプロリノール誘導体（５１，７９，１４３＋＋ａｏ
（２）を実施例ＩＯと同様の方法で酸化反応に付し、対
応するプロリナール誘導体（１９，６ｇ、　３８．１％
）を得　を二　。
ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）δｐｐｍ　：　１．９５〜２．３
５（４Ｈ，ｍ）、２．８２（４Ｈ。
Ｓ）、３．２３（３Ｈ，Ｓ）、３．４８〜３．８５（２
Ｈ，ｍ）、４．２０−４．６５（３Ｈ，ｍ）、５　、１
９（２Ｈ、ｓ）、７．３６（５Ｈ，ｓ）、９．５０（Ｉ
Ｈ，ｓ）。
このプロリナール誘導体（ｌｏｇ、　２７．８＋＋＋ｍ
ｏｕ）を同じ〈実施例１０の方法で乾燥エタノール中ア
セタール化し、標記化合物（８，１９，６７，２％）を
得ｌ二　。
実施例１４：Ｎ−サクシニル−サルコシル−〔Ｌ〕−プ
ロリナールジエチルアセター ル 実施例１３で得られｔ：Ｎ−（ベンジルオキシサクシニ
ル）サルコシル−（Ｌ）−７’Ｏリナールジエチルアセ
タールＣ３Ａ９．　Ｉ８．７ｖｒｍｏ１２）を乾燥ジオ
キサン（５０ｍα）中、５０％含水５％パラジウムカー
ボン（１，６９）の存在下、常圧で接触還元（室温、２
０時間）する。触媒を濾過して除き、濾液を減圧下濃縮
・乾固し、残留物をシリカゲル（２００９）カラムクロ
マトグラフィ（タロロホルム：エタノール＝１０：ｌ）
で精製し、標記化合物（５ｇ、　７７．９％）を得た。
旋光度　〔α）２０−−３２．８３゜ ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍ−’　：　３４５０．２９７０．１
７２４．１６４０．　１４０２．１１２０．　１０６０
゜ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）　＃　ｐｐｍ　：　１．１０−１．
４０（６■、ｍ）、２．００（４Ｈ。
ｂｒ）、２．７１（４Ｈ，ｓ）、３．３０（３Ｈ，ｓ）
、３．４５〜３．９０（６Ｈ，ｍ）、４．１５（３Ｈ，
ｂｒ）、４．８５〜４．９０（１）１゜ｍ）、８．９６
（ＩＨ，ｓ）。
実ｊｔ例１５：　Ｎ−（ベンジルオキシサクシニル）−
〔Ｌ〕−ピログルタミル−（Ｌ）−プロリナールジエチ
ルアセタール （Ｌ）−ピログルタミン酸（１００ｇ、　０．７７５ｍ
ｏＱ）、（Ｌ）−プロリノール（７８，３ｇ、　０．７
７５ｍｏｆｆ）およびトリエチルアミン（３２２ｍα）
を塩化メチレン（２，５α）に溶解し、これに水冷下Ｄ
ＭＣ（１９６，５ｇ。
１．１６３ｍｏＩ２）の塩化メチレン溶液（６００ｍ１
２）を４０分間かけて滴下する。更に室温で３時間撹拌
した後、反応液を濾過して不溶物を途さ、濾液を減圧下
濃縮乾固する。残留物をジオキサン−エーテルから結晶
化することにより（Ｌ）−ピログルタミル−（Ｌ）−プ
ロリノール（３８，４９，２３，３％）を得た。
この（Ｌ）−ピログルタミル−〔Ｌ〕−プロリノール（
１１０９，０，５１９＋ｏＱ）とジヒドロビラン（２２
０９、２，６２ｍｏＱ）をアセトニトリル（２，７５ｆ
ｆ）に溶解し、水冷下ピリジン・トシル酸塩（１１９）
を加え室温で２日間撹拌する。反応液を減圧下濃縮し、
塩化メチレン（１，５１２）に再溶解し、５％炭酸カリ
ウム溶液洗浄（ＩＱ）、水洗（Ｉ　ＩＩりを行う。塩化
メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した
後、減圧下に濃縮乾固することにより、Ｎ−ピログルタ
ミル−〇−テトラヒドロピラニルー（Ｌ）−プロリノー
ル（１６９９，１１０％）を得た。
このテトラヒドロピラニル体（１４０９，０，４７３ｍ
ｏｆ２）を乾燥ベンゼン（１，４ｇ）に溶解し、水冷下
水゛素化ナトリウム（２２゜８ｇ、　０．５２３＋＋＋
ｏｆｆ）を加え、室温で１５分間撹拌する。これにベン
ジルオキシサクシニル−ｐ−ニトロフェノール（１５６
，８９゜０．４７６１１ＯＱ）ノヘンゼン溶液（１，１
４）を２０分間かけて滴下し、更に室温で１晩撹拌する
。不溶物を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮、乾固し
、残留物をシリカゲル（１ｋｇ）カラムクロマトグラフ
ィ（クロロホルム−メタノール）で精製し、Ｎ−（ベン
ジルオキシサクシニルピログルタミル）−０−テトラヒ
ドロピラニル−〔Ｌ〕−プロリノール（８２９，３５，
７％）を得た。
このベンジルオキシサクシニルテトラヒドロピラニル体
（１５５，６ｇ、　０．３２ｍｏＱ）氷酢酸・テトラヒ
ドロ７ラン・水（１，５（２・５２０ｍＱ・５２０ｍｆ
ｆ）の混合溶媒中、室温下１．５時間撹拌、更に４５℃
で１時間撹拌する。その後減圧下に濃縮し、水（ＩＱ）
を加え飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ６，７に調整
したのち塩化メチレン抽出（ＩＱ）する。塩化メチレン
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧
下に濃縮、乾固し残留物をエーテルから結晶化しＮ−ベ
ンジルオキシサクシニル−ピログルタミル−プロリノー
ル（８５ｇ。
６６．１％）を得た。
このプロリノール誘導体（３８ｇ、　９４．５＋＋＋ｎ
ｏ４）を実施例１０と同様の方法で酸化反応に付し、相
当するプロリナール誘導体（２３，９９，６３，２％）
を得ｌこ　。
ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）δｐｐｍ　：　１．９０〜２．３
５（４Ｈ，ｍ）、２．５５−２．８２（４Ｈ，ｍ）、３
．１０〜３．９０（４Ｈ，ｍ）、４．６１（ＩＨ。
ｂｒ　　ｔ）、４−８２〜５−００（ｌＨ，ｍ）、５．
１２（２Ｈ，ｓ）、７．３１（５Ｈ，ｓ）、９．４９（
ＬＨ，ｓ）。
このプロリナール誘導体（２３，９９，５９−８ｍｍｏ
ｆｆ）を同じ〈実施例１Ｏの方法で乾燥エタノール中ア
セタール化し、標記化合物（１８，２−９，６４，３％
）を得た。
ＮＭＲＣＣＤＣ（１，’）δｐｐｍ　：　１．０５〜１
．３５（６Ｈ，ｍ）、１．８０〜２．３５（６Ｈ、ｍ）
、４．２８（ＩＨ，ｂｒ）、４．８０〜４．９５（２Ｈ
。
ｍ）、５．２１（２Ｈ，ｓ）、７．３０（５Ｈ，ｓ）。
実施例１６：Ｎ−サクシニル−（Ｌ）−ピログルタミル
−（Ｌ）−’ロリナールジェチル アセタール 実施例１５で合成したＮ−（ベンジルオキシサクシニル
）ピログルタミル−〔Ｌ〕−プロリナールジエチルアセ
タール（１８９，３８ｉｍｏ１２）を乾燥ジオキサン（
１１０＋＋Ｑ）中、５０％含水５％パラジウムカーボン
（３，６９）の存在下、常圧で接触還元（室温、２０時
間）する。触媒を濾過して除き、濾液をｎ−ヘキサンか
ら結晶化することにより、標記化合物（１０，８９，７
４％）を得た。
融　　点　　１５３．０’ｃ 旋光度　〔α）２０−−８４．９８゜ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ””　：　３１３０．２９６０．１
７３５、ｌ６２０．１３７２．１１６５．１０４２゜ ＮＭＲ（ＣＤＣ（２３）δｐｐｍ　：　１．０２〜１．
６２（６１（、ｍ）、１．８５〜２．４０　（６Ｈ，ｍ
）、２．５０〜２．８０　（４Ｈ，ｍ）、３．１５〜３
．９０（８Ｈ，ｍ）、４．２０（ＬＨ，ｂｒ）、４．８
０〜５．００（２Ｈ。
ｍ）、１０．０２（ｌＨ，ｓ）。
以上の実施例で得られた本発明に係る化合物につき、プ
ロリルエンドペプチダーゼ阻害活性の測定を行っｔ：。
このプロリルエンドペプチダーゼ阻害活性の測定は、芳
本、鶴の方法で行なった（ＹｏｓｈｉｍｏＬｏ、　　Ｔ
、　　ａｎｄ　Ｔｓｕｒｕ、　　Ｄ、、　　Ａｇｒ。
Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、　４２．２４１７．１９７８）
−測定しようとする化合物の数に応じた数の試験管を準
備し、各試験萱内に２．５１１１Ｍ　Ｚ−グリシル−プ
ロリン−β−す７チルアミド０．２５ｍ（２，Ｏ，１Ｍ
リン酸緩衝液（ｐＨ７，０）　０．９９＋Ｑおよび本発
明に係る各ペプチドの溶液各０．Ｏ１ｍｆｌを入れ、３
７℃、３分間加温した。
このそれぞれにプロリルエンドペプチダーゼ溶液（０，
２単位／ｍＱ）を０．１ｍＱ加え、３５℃、１０分間反
応させた後、トリトンＸ　−１００を含む１Ｍ酢酸緩衝
液（ｐＨ４，０）を最終濃度１０％となるように加え、
室温にて１５分放置したのち、４１０ｎｍにおける吸光
度（ａ）を測定した。
別に、上記の本発明に係る各化合物の溶液の代わりに緩
衝液のみを用いたものを対照とし、同一の方法で、上記
の如くして、その吸光度（ｂ）を測定した。阻害率を次
式により求め、結果を、阻害定数（Ｋｉ）をもって表１
に示した。
（（ｂ　−ａ）／　ｂ）　ｘｉｏ。
表中の化合物の欄にはその化合物の得られた実施例番号
が示されている。
表１ 手続補正書

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは低級アルキル基であり、 Ｘはアミノ酸化学におけるＮ−末端の保護基をあらわす
    か、あるいは、Ｎ−末端に保護基を有するアミノ酸のア
    シル基をあらわす） で表される新規なプロリン誘導体。
  2. （２）上記のアミノ酸化学におけるＮ−末端の保護基が
    メトキシベンゾイル基、メトキシフエニルブチリル基、
    もしくはｔｅｒｔ−ブチリル基である請求項（１）に記
    載の新規なプロリン誘導体。
  3. （３）前記のアミノ酸のアシル基におけるアミノ酸がプ
    ロリン、サルコシン、もしくはピログルタミン酸である
    請求項（１）に記載の新規なプロリン誘導体。
  4. （４）Ｎ−末端に保護基を有するアミノ酸のアシル基に
    おけるＮ−末端の保護基がｐ−トルエンスルフォニル基
    、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジルオキシサクシ
    ニル基、もしくはサクシニル基である請求項（１）もし
    くは（３）に記載の新規なプロリン誘導体。
  5. （５）前記のＮ−末端に保護基を有するアミノ酸のアシ
    ル基におけるアミノ酸がＮ−ベンジルオキシカルボニル
    プロリン、Ｎ−ベンジルオキシサクシニルプロリン、Ｎ
    −サクシニルプロリン、Ｎ−ｐ−トルエンスルフオニル
    サルコシン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルサルコシン
    、Ｎ−ベンジルオキシサクシニルサルコシン、Ｎ−サク
    シニルサルコシン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロ
    グルタミン、Ｎ−ベンジルオキシサクシニルピログルタ
    ミン、もしくはＮ−サクシニルピログルタミンである請
    求項（１）に記載の新規なプロリン誘導体。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5395824A (en) * 1991-11-19 1995-03-07 Suntory Limited Dipeptide derivative and prophylactic and therapeutic agent for bone diseases containing the same
JP2011162495A (ja) * 2010-02-12 2011-08-25 Yuki Gosei Kogyo Co Ltd Ｎ−置換−４−ホルミルピペリジンの製造方法

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5053414A (en) * 1988-04-08 1991-10-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds
US5212191A (en) * 1988-04-08 1993-05-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds
EP0419683A4 (en) * 1989-04-13 1992-03-11 Japan Tobacco Inc. New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity
US5620971A (en) * 1991-05-09 1997-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biologically active acylated amino acid derivatives
US5723459A (en) * 1991-05-09 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biologically active acylated amino acid derivatives
DE69229782T2 (de) * 1991-05-09 2000-04-27 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Neue immunsuppressive verbindungen
MX9202466A (es) * 1991-05-24 1994-06-30 Vertex Pharma Compuestos inmunosupresores novedosos.
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
GB9814827D0 (en) * 1998-07-08 1998-09-09 Rolic Ag Chiral Materials
US6121311A (en) * 1999-04-28 2000-09-19 Japan Tobacco Inc. Method for treating cocainism
JP4806628B2 (ja) 2003-05-05 2011-11-02 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤
EP2338490A3 (en) 2003-11-03 2012-06-06 Probiodrug AG Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
BRPI0507485A (pt) 2004-02-05 2007-07-10 Probiodrug Ag inibidores novos de glutaminil ciclase
US8524654B2 (en) 2007-05-21 2013-09-03 The Uab Research Foundation Prolyl endopeptidase inhibitors for reducing or preventing neutrophilic inflammation

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4910506A (ja) * 1972-05-31 1974-01-30
JPS4910505A (ja) * 1972-05-29 1974-01-30
JPS4932556A (ja) * 1972-07-22 1974-03-25
US4206122A (en) * 1978-04-14 1980-06-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor
JPS62221667A (ja) * 1986-03-20 1987-09-29 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規ピロリジン誘導体およびその製造法
JPS6366184A (ja) * 1986-09-08 1988-03-24 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｏ−置換テイリバリンの製造方法
JPS6366185A (ja) * 1986-09-08 1988-03-24 Mitsui Toatsu Chem Inc テイリバリンの製造方法
JPS6366161A (ja) * 1986-09-08 1988-03-24 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−ｌ−プロリナ−ルアセタ−ルおよびその製造方法
JPS6366162A (ja) * 1986-09-08 1988-03-24 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｎ−（２−アミノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−ｌ−プロリナ−ルアセタ−ルおよびその製造方法
JPH0228149A (ja) * 1988-04-08 1990-01-30 Ono Pharmaceut Co Ltd 複素環化合物
JPH02124825A (ja) * 1988-11-02 1990-05-14 Mitsui Toatsu Chem Inc ピロロ−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤
JPH02124890A (ja) * 1988-11-02 1990-05-14 Mitsui Toatsu Chem Inc ピロロ−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗腫瘍剤

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60188317A (ja) * 1984-03-09 1985-09-25 Yakult Honsha Co Ltd 抗健忘症剤
JPS6137764A (ja) * 1984-07-31 1986-02-22 Suntory Ltd 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物
JPH0623190B2 (ja) * 1985-04-16 1994-03-30 サントリー株式会社 インヒビタ−活性を有するｎ−アシルピロリジン誘導体及びその製法並びに用途
EP0201741B1 (en) * 1985-04-16 1991-07-31 Suntory Limited Dipeptide derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical composition and use
CA1298033C (en) * 1985-04-16 1992-03-24 Takaharu Tanaka Dipeptide derivative of fatty acid
DE3607080A1 (de) * 1986-03-04 1987-09-10 Mannesmann Ag Vorrichtung fuer den papiertransport in druckern mit balkenfoermigem druckwiderlager, insbesondere in matrixdruckern
US4880827A (en) * 1986-03-18 1989-11-14 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. Pyrrolidine derivatives having inhibitory action for proline specific endopepidase
JPH0774194B2 (ja) * 1987-06-11 1995-08-09 財団法人微生物化学研究会 生理活性を有する新規なアクチノニン誘導体
US5053414A (en) * 1988-04-08 1991-10-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds
JPH02270557A (ja) * 1989-04-11 1990-11-05 Nec Corp 画像形成装置

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4910505A (ja) * 1972-05-29 1974-01-30
JPS4910506A (ja) * 1972-05-31 1974-01-30
JPS4932556A (ja) * 1972-07-22 1974-03-25
US4206122A (en) * 1978-04-14 1980-06-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor
JPS62221667A (ja) * 1986-03-20 1987-09-29 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規ピロリジン誘導体およびその製造法
JPS6366184A (ja) * 1986-09-08 1988-03-24 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｏ−置換テイリバリンの製造方法
JPS6366185A (ja) * 1986-09-08 1988-03-24 Mitsui Toatsu Chem Inc テイリバリンの製造方法
JPS6366161A (ja) * 1986-09-08 1988-03-24 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−ｌ−プロリナ−ルアセタ−ルおよびその製造方法
JPS6366162A (ja) * 1986-09-08 1988-03-24 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｎ−（２−アミノ−３−アルコキシ（またはアラルキルオキシ）ベンゾイル）−ｌ−プロリナ−ルアセタ−ルおよびその製造方法
JPH0228149A (ja) * 1988-04-08 1990-01-30 Ono Pharmaceut Co Ltd 複素環化合物
JPH02124825A (ja) * 1988-11-02 1990-05-14 Mitsui Toatsu Chem Inc ピロロ−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤
JPH02124890A (ja) * 1988-11-02 1990-05-14 Mitsui Toatsu Chem Inc ピロロ−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗腫瘍剤

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5395824A (en) * 1991-11-19 1995-03-07 Suntory Limited Dipeptide derivative and prophylactic and therapeutic agent for bone diseases containing the same
JP2011162495A (ja) * 2010-02-12 2011-08-25 Yuki Gosei Kogyo Co Ltd Ｎ−置換−４−ホルミルピペリジンの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP0384341A3 (en) 1991-11-27
JP2691442B2 (ja) 1997-12-17
CA2010035C (en) 1998-04-14
US5158970A (en) 1992-10-27
CA2010035A1 (en) 1990-08-20
EP0384341A2 (en) 1990-08-29

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