JPH0228149A - 複素環化合物 - Google Patents
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Landscapes
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
at上り旦■公1
本発明は、プロリルエンドペプチダーゼ(pro−11
/IendOpeptidaSe)阻害活性を有する新
規な化合物に関する。
/IendOpeptidaSe)阻害活性を有する新
規な化合物に関する。
ざらに詳しくは、本発明は、
1)プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を有する下記
−数式で表わされる新規な複素環化合物(式中、すべて
の記号は、後記のとおりである。)。
−数式で表わされる新規な複素環化合物(式中、すべて
の記号は、後記のとおりである。)。
2)それらの製造方法および
3)それらを有効成分として含有する抗健忘症剤に関す
る。
る。
従来の技術
最近の研究により、脳内での神経伝達物質、記憶と深い
係わりを持つ物質の正体が徐々に解明されてきているが
、これらの多くはプロリンをきむ神経はプチドであると
されている。
係わりを持つ物質の正体が徐々に解明されてきているが
、これらの多くはプロリンをきむ神経はプチドであると
されている。
これらプロリンを含む神経はプチト9を実験的健忘症ラ
ットに投与すると記憶が回復することが報告されている
(Science 211,601(1981)参照)
。
ットに投与すると記憶が回復することが報告されている
(Science 211,601(1981)参照)
。
一方、これらの神経はプチドホルモンは、脳内注性のズ
プチダーセ゛で代謝されることが推定されておす、特に
ゾロツルエンビはブチダーゼ(Prolylendop
eptidase; EC,3,4,21,26)が代
謝に深く係わっているであろうと考えられて(・る(J
。
プチダーセ゛で代謝されることが推定されておす、特に
ゾロツルエンビはブチダーゼ(Prolylendop
eptidase; EC,3,4,21,26)が代
謝に深く係わっているであろうと考えられて(・る(J
。
Biochem 94.1179(1983)参照)。
これらの事から、ゾロツルエンビRブチダーゼを阻害す
ることにより、神経伝達物質の代謝を抑制し、健忘症の
予防や治療を行ない得るのではないかという方向に研究
の指針が向けられている(蛋白質・核酸・酵素 25(
6ン、 513 (1980) ;日本農芸化学会誌5
8(11)、1147(1984);J、 Neuro
chem、、 4L 69(1983) ;同42゜2
37(1984)参照)。
ることにより、神経伝達物質の代謝を抑制し、健忘症の
予防や治療を行ない得るのではないかという方向に研究
の指針が向けられている(蛋白質・核酸・酵素 25(
6ン、 513 (1980) ;日本農芸化学会誌5
8(11)、1147(1984);J、 Neuro
chem、、 4L 69(1983) ;同42゜2
37(1984)参照)。
これらの目的で合成されている化合物は、いくつかある
が、N−ペンジルオキンカルボニルーグリフルーL−プ
ロリル−クロロメタンおよびN−インジルオキシカルボ
ニル−L−7’ロリル一プ口リナールが、プロリルエン
KOプチグーゼを強力に阻害することが明らかにされて
いる(J、Neur−ochem、、41.69(19
83)参照)。
が、N−ペンジルオキンカルボニルーグリフルーL−プ
ロリル−クロロメタンおよびN−インジルオキシカルボ
ニル−L−7’ロリル一プ口リナールが、プロリルエン
KOプチグーゼを強力に阻害することが明らかにされて
いる(J、Neur−ochem、、41.69(19
83)参照)。
最近。
(1)−数式
低級アルヤル基、非置換もしくは置換フェニル基または
一〇H2−R22を表わす。
一〇H2−R22を表わす。
ただし、R,R,Rはそれぞれ独立に水素原子、ノ・ロ
ゲン原子、水酸苓、低級アルキル基。
ゲン原子、水酸苓、低級アルキル基。
非置換もしくは置換フェニル基、 −C:H2R9−X
−RIO−0−C−R”2. −NH2,−NHR14
または−N−Rt8を表わす。(ただしR9は非置換も
しくは;置換フェニル基を表わす。Xは酸素原子また:
はイオウ原子を表わし、R10は低級アルキル基、非置
換もしくは置換フェニル基または一0H2R” (ただ
しR11は非1置換もしくは置換フェニル基を表わす。
−RIO−0−C−R”2. −NH2,−NHR14
または−N−Rt8を表わす。(ただしR9は非置換も
しくは;置換フェニル基を表わす。Xは酸素原子また:
はイオウ原子を表わし、R10は低級アルキル基、非置
換もしくは置換フェニル基または一0H2R” (ただ
しR11は非1置換もしくは置換フェニル基を表わす。
)を表わす。R12は低級アルキル基、非[1%もしく
は置換フェニル基または一0H2R13(ただしR13
は非置換もしくは置換フェニル基を表わす。)を表わす
。R14は低級アルキル基、5員環もしくは6員環のシ
クロアルキル基、非直換もしくは置換フェニル基。
は置換フェニル基または一0H2R13(ただしR13
は非置換もしくは置換フェニル基を表わす。)を表わす
。R14は低級アルキル基、5員環もしくは6員環のシ
クロアルキル基、非直換もしくは置換フェニル基。
−0H2R15(ただしR15は非1置換もしくは置換
フェニル基を表わす。)、または ○ −C−H16(ただしR16は低級アルキル基または非
置換もしくは置換フェニル基を表わす。)を表わす。R
、Rはそれぞれ独立に低級アルキル基または−CH2R
19(ただしR19は非置換もしくは置換フェニル基を
表わす。)を表わす。)R6は水素原子または低級アル
キル基を表わす。
フェニル基を表わす。)、または ○ −C−H16(ただしR16は低級アルキル基または非
置換もしくは置換フェニル基を表わす。)を表わす。R
、Rはそれぞれ独立に低級アルキル基または−CH2R
19(ただしR19は非置換もしくは置換フェニル基を
表わす。)を表わす。)R6は水素原子または低級アル
キル基を表わす。
R7は水素原子、低級アルキル基、ベンジル基。
OH
OH3−CH−または−(CH2)n−R2Oを表わす
。
。
(ただしnはO〜4の整数を表わし、Rは−OH,−S
H,−NH2,−3CH3,GoH。
H,−NH2,−3CH3,GoH。
NH
−CONH2,−NH−C−NH2,−CO2R21(
ただしR21は水素原子、低級アルキル基またはベンジ
ル基を表わす。〕または複素環基を表わす。lR8は水
素原子を表わすか、またはR7と互いに結合して隣接す
る窒素原子、炭素原子とともに5員環の複素環基を表わ
す。R22は非・置換またはl置換フェニル基を表わす
。〕 で表わされるピロリジン誘導体(特開昭62−2216
66号参照)。
ただしR21は水素原子、低級アルキル基またはベンジ
ル基を表わす。〕または複素環基を表わす。lR8は水
素原子を表わすか、またはR7と互いに結合して隣接す
る窒素原子、炭素原子とともに5員環の複素環基を表わ
す。R22は非・置換またはl置換フェニル基を表わす
。〕 で表わされるピロリジン誘導体(特開昭62−2216
66号参照)。
(11)−数式
%式%
ただし、RR,Rはそれぞれ独立に水
素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、非置
換もしくは置換フェニル基、 −CH2R9゜−X−R
IO−0−C−R12−NH2、−NHFI” マI
t:−N−R18を表わす。(ただしR9は非置換もし
L 7 くは1を換フェニル基を表わす。又は酸素原子またはイ
オウ原子を表わし、R10は低級アルキル基5非置換も
しくは1を侯7 エニル基または−CH2R11(ただ
しHllは非置換もしくは置侠フェニル基を表わす。)
を表わす。R12は低級アルキル基、非置換もしくは置
洟フェニル基または−CH2R13(ただしR13は非
置換もしくは直換フェニル基を表わす。)を表わす。R
14は低級アルキル基、5jL環もしくは6負環のンク
ロアルキル基、非置換もしくは置換フェニル基。
換もしくは置換フェニル基、 −CH2R9゜−X−R
IO−0−C−R12−NH2、−NHFI” マI
t:−N−R18を表わす。(ただしR9は非置換もし
L 7 くは1を換フェニル基を表わす。又は酸素原子またはイ
オウ原子を表わし、R10は低級アルキル基5非置換も
しくは1を侯7 エニル基または−CH2R11(ただ
しHllは非置換もしくは置侠フェニル基を表わす。)
を表わす。R12は低級アルキル基、非置換もしくは置
洟フェニル基または−CH2R13(ただしR13は非
置換もしくは直換フェニル基を表わす。)を表わす。R
14は低級アルキル基、5jL環もしくは6負環のンク
ロアルキル基、非置換もしくは置換フェニル基。
−CH2R” (ただしRL5は非01遺もしくは置換
フェニル基を表わす。)または ○ −C,H16(ただしR16は低級アルキル基または非
置換もしくはd(!l!!l置換フェニル基す。)を表
わす。R、Rはそれぞれ独立に低級アルキル基または一
0H2R19(ただしR19は非置換もしくは置換フェ
ニル基を表わす。)を表わす。)R6は水素原子または
低級アルキル基を表わす。
フェニル基を表わす。)または ○ −C,H16(ただしR16は低級アルキル基または非
置換もしくはd(!l!!l置換フェニル基す。)を表
わす。R、Rはそれぞれ独立に低級アルキル基または一
0H2R19(ただしR19は非置換もしくは置換フェ
ニル基を表わす。)を表わす。)R6は水素原子または
低級アルキル基を表わす。
R7は水素原子、低級アルキル基、ベンジルNH
基、 0H3−OH−または−(OH2) n−R2O
を表わす。(ただしnはO〜4の整数を表わし、R20
は−OH,−3H,−NH2,−3CH3,00H。
を表わす。(ただしnはO〜4の整数を表わし、R20
は−OH,−3H,−NH2,−3CH3,00H。
NH
R21は水素原子、低級アルキル基または×ンジル基を
表わす。)または複素環基を表わす。)R8は水素原子
を表わすか、まtはR7と互いに結合して隣接した窒素
原子、炭素原子とともに5員環の複素環を表わす。
表わす。)または複素環基を表わす。)R8は水素原子
を表わすか、まtはR7と互いに結合して隣接した窒素
原子、炭素原子とともに5員環の複素環を表わす。
R22は水素原子、低級アルキル基、非1ハ得もしくは
置換フェニル基または−CH2R24(ただしR24は
非置換もしくは置換フェニル基を表わす。)を表わす。
置換フェニル基または−CH2R24(ただしR24は
非置換もしくは置換フェニル基を表わす。)を表わす。
R23は低級アルキル基または互いに結合して低級アル
キレン基を表わす。〕 で表わされるピロリジン誘導体(特開昭62−2216
67号参照)が前記の目的に有用であることが開示され
た。
キレン基を表わす。〕 で表わされるピロリジン誘導体(特開昭62−2216
67号参照)が前記の目的に有用であることが開示され
た。
さらに、本発明者らは本出願に先立って抗健忘症作用を
有するプロリナール誘導体の出願を行なっている。すな
わち、 (iii)−数式 (式中、Aは炭素数1〜8のアルキレンまたはアルケニ
レン基、または炭素数3〜7の飽和炭化水素環を表わし
、 Rは水素原子、フェニル基、ベンジル基、炭素数1〜8
のアルキル基または炭素数3〜7のシクロアルキル基を
表わし、 Bはフェニル基またはベンジル基で置換されていてもよ
い炭素数1〜8のアルキレン基または単結合を表わし、 Dはハロゲン原子、炭素数1〜4のアルキルまたはアル
コキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基1個か
ら3個で置換されているかまたは無置換の炭素環または
複素環を表わす。〕で示されるプロリナール誘導体であ
る(特願昭62−290631号参照)。
有するプロリナール誘導体の出願を行なっている。すな
わち、 (iii)−数式 (式中、Aは炭素数1〜8のアルキレンまたはアルケニ
レン基、または炭素数3〜7の飽和炭化水素環を表わし
、 Rは水素原子、フェニル基、ベンジル基、炭素数1〜8
のアルキル基または炭素数3〜7のシクロアルキル基を
表わし、 Bはフェニル基またはベンジル基で置換されていてもよ
い炭素数1〜8のアルキレン基または単結合を表わし、 Dはハロゲン原子、炭素数1〜4のアルキルまたはアル
コキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基1個か
ら3個で置換されているかまたは無置換の炭素環または
複素環を表わす。〕で示されるプロリナール誘導体であ
る(特願昭62−290631号参照)。
正未反光点五且負
一般式(I)で示される本発明化合物は、従来知られて
いない化学的修飾を有する新規な化合物群である。
いない化学的修飾を有する新規な化合物群である。
より具体的に述べると、後に示される一般式(IC)〜
(If)で示される化合物の、おのおの−数式(I)中
のRに相当する基は、従来知られていない置換基であり
、これらの化合物群がプロリルエンド ペプチダーゼ阻
害活性を有することは本発明者らによって初めて見出さ
れたものである。
(If)で示される化合物の、おのおの−数式(I)中
のRに相当する基は、従来知られていない置換基であり
、これらの化合物群がプロリルエンド ペプチダーゼ阻
害活性を有することは本発明者らによって初めて見出さ
れたものである。
また、−数式(Ia)cBよび(より)で示される化合
物はまったく新規な化合物群である。
物はまったく新規な化合物群である。
本発明者らは、先述したように先の出願(−数式(C)
で示される化合物)に於いて、特にDで示される基につ
き、いくつかの修飾を行なった結果、ベンゼン環を他の
環(複素環や飽和している環も含む;例えばナフタレン
、フルオレン、フラン環)に置き換えた化合物に於いて
もプロリルエンドペプチダーゼ阻害活性が維持されてい
ることを確認している。
で示される化合物)に於いて、特にDで示される基につ
き、いくつかの修飾を行なった結果、ベンゼン環を他の
環(複素環や飽和している環も含む;例えばナフタレン
、フルオレン、フラン環)に置き換えた化合物に於いて
もプロリルエンドペプチダーゼ阻害活性が維持されてい
ることを確認している。
一般式(C)で示される化合物の記号りは、−数式(I
)で示される本発明化合物中のGに相当するので、これ
らのことから、Gがベンゼン環である化合物に充分な活
性が認められれば、Gが他の環に置き換った化合物でも
活性が維持されるであろうことは予想に難くない。
)で示される本発明化合物中のGに相当するので、これ
らのことから、Gがベンゼン環である化合物に充分な活
性が認められれば、Gが他の環に置き換った化合物でも
活性が維持されるであろうことは予想に難くない。
発明の開示
本発明は、
1)−数式
(式中、Zはメチレン基または硫黄原子を表わし、Rは
一般式 %式% (式中、Aは単結合、炭素数1〜6のフルキレン、炭素
数2〜6のアルケニレン、または−数式で示される基、
炭素数4〜7の飽和炭化水素環。
一般式 %式% (式中、Aは単結合、炭素数1〜6のフルキレン、炭素
数2〜6のアルケニレン、または−数式で示される基、
炭素数4〜7の飽和炭化水素環。
または単環の複素環を表わし。
Yは炭素数1〜4のアルキレンまたは炭素数2〜4のア
ルケニレンを表わし。
ルケニレンを表わし。
Bは単結合または炭素数1〜6のアルキレンを表わし。
Dは単結合、酸素原子、カルボニル基または一般式
で示される基を表わし。
R1は水素原子、炭素数1〜6のアルキル、フェニルま
たはベンジル基を表わし。
たはベンジル基を表わし。
Eは単結合、炭素数1〜8のアルキレン、またはフェニ
ルまたはベンジル基で置換されている炭素数1〜8のア
ルキレンを表わし。
ルまたはベンジル基で置換されている炭素数1〜8のア
ルキレンを表わし。
Gは無置換か、または1〜3個の炭素数1〜6のアルキ
ル、炭素数1〜6のアルコキシ、〕・ロゲン原子、トリ
フルオロメチル基またはニトロ基で置侯されている炭素
環または複素環を表わし。
ル、炭素数1〜6のアルコキシ、〕・ロゲン原子、トリ
フルオロメチル基またはニトロ基で置侯されている炭素
環または複素環を表わし。
Lは一役式
%式%
(式中 R2は水素原子、水識基、炭素数1〜6のアル
キル、炭素数1〜6のアルコキシ、フェニル、フェニル
で置換された炭素数1〜6のアルキル、またはフェニル
で置換され九炭素数1〜6のアルコキシを表わし。
キル、炭素数1〜6のアルコキシ、フェニル、フェニル
で置換された炭素数1〜6のアルキル、またはフェニル
で置換され九炭素数1〜6のアルコキシを表わし。
R3は炭素数1〜6のアルキル、フェニルまたはフェニ
ルで置換された炭素数1〜6のアルキル基を表わし。
ルで置換された炭素数1〜6のアルキル基を表わし。
R’ t[素at〜6のアルキル、フェニル、フェニル
で置換された炭素数1〜6のアルキル基またはトリフル
オロメチル基を表わし R5およびR6は独立して水素
原子、炭素数1〜6のアルキル。
で置換された炭素数1〜6のアルキル基またはトリフル
オロメチル基を表わし R5およびR6は独立して水素
原子、炭素数1〜6のアルキル。
フェニル、またはフェニルで置換された炭素数1〜6の
アルキル基を表わす。) で示される基を表わす。
アルキル基を表わす。) で示される基を表わす。
但し、以下の化合物は除(:
(1)Aが単結合であり、かつBも単結合である化合物
。
。
Zがメチレン基であり。
−Go−C;OR2゜
かつLが一般式
(各式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される基であり、かつRが
(1) −数式
%式%
(2)−数式
G ’ −GO−B−A−
(3)−数式
(4)−数式
G’−0−AQK−
(5)−数式
%式%
(6)−数式
G/−A旦に−
(7)−数式
G//象8/
または
(8)−数式
(各式中、G/は無置換かまたは置換基で置換されてい
てもよいはンゼン環を表わし。
てもよいはンゼン環を表わし。
AiKは単結合または炭素数1〜3のアルキレンを表わ
し。
し。
pは1〜5の整数を表わす。)
で示される基でおる化合物。〕
で示される複素環(ピロリジン誘導体またはチアゾリジ
ン誘導体)化合物、非毒性塩および水和物、 2)それらの製造方法および 3)それらを有効成分として含有する抗健忘症剤に関す
る。
ン誘導体)化合物、非毒性塩および水和物、 2)それらの製造方法および 3)それらを有効成分として含有する抗健忘症剤に関す
る。
本発明は、より異体的には、以下の化合物群を含む。す
なわら、−数式 〔各式中 [,1は−数式 Go−R4 −Go−CH2−COR2 ○H −CH−CH2−COR2 −Co−OF2−COR2 H −CH−OF2−COR2 数2〜6のアルケニレン、または−数式(各式中、すべ
ての記号は前記と同じ意味を表わす。) で示される基を表わし。
なわら、−数式 〔各式中 [,1は−数式 Go−R4 −Go−CH2−COR2 ○H −CH−CH2−COR2 −Co−OF2−COR2 H −CH−OF2−COR2 数2〜6のアルケニレン、または−数式(各式中、すべ
ての記号は前記と同じ意味を表わす。) で示される基を表わし。
L2 は−数式
%式%
:
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で
示される基を表わし。
示される基を表わし。
A′は単結合、炭素数1〜6のアルキレン、炭素で示さ
れる基、炭素数4〜7の飽和炭化水素環またはへテロ原
子2個を含む単環の複素環を表わし、Yは炭素数1〜4
のアルキレンまたは炭素数2〜4のアルケニレンを表わ
し、 E′は炭素数1〜8のアルキレン、またはフェニルまた
はベンジルで置換されている炭素数1〜8のフルキレン
を表わし、 AfJK′は炭素数4〜20のフルキレンを表わす。〕
で示される化合物である。
れる基、炭素数4〜7の飽和炭化水素環またはへテロ原
子2個を含む単環の複素環を表わし、Yは炭素数1〜4
のアルキレンまたは炭素数2〜4のアルケニレンを表わ
し、 E′は炭素数1〜8のアルキレン、またはフェニルまた
はベンジルで置換されている炭素数1〜8のフルキレン
を表わし、 AfJK′は炭素数4〜20のフルキレンを表わす。〕
で示される化合物である。
一般式(I>および(Id>中、A、A’ およびBが
表わす「炭素数1〜6のアルキレン」とは、メチレン、
エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レンおよびヘキサメチレンおよびこれらの異性体をいう
。
表わす「炭素数1〜6のアルキレン」とは、メチレン、
エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レンおよびヘキサメチレンおよびこれらの異性体をいう
。
一般式(I)、(Id>および(Ie>中、EおよびE
′が表わす「炭素数1〜8のアルキレン」とは、上記の
基にヘプタメチレンおよびオクタメチレンおよびこれら
の異性体を加えたものをいう。
′が表わす「炭素数1〜8のアルキレン」とは、上記の
基にヘプタメチレンおよびオクタメチレンおよびこれら
の異性体を加えたものをいう。
−数式(I>中、Yが表わす「炭素数1〜4のアルキレ
ン」とは、メチレン、エチレン、トリメチレンおよびテ
トラメチレンおよびこれらの異[生体をいう。
ン」とは、メチレン、エチレン、トリメチレンおよびテ
トラメチレンおよびこれらの異[生体をいう。
一般式(I)中、Yが表わす「炭素数2〜4のアルケニ
レン」とは、ビニレン、プロペニレン、ブテニレンおよ
びブタジェニレンおよびこれらの異性体をいう。
レン」とは、ビニレン、プロペニレン、ブテニレンおよ
びブタジェニレンおよびこれらの異性体をいう。
一般式(I)および(Id>中、AおよびA′か表わす
「炭素数2〜6のアルケニレン」とは、上記の基にペン
テニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジ
エニレンおよびヘキサトリエニレンおよびこれらの異性
体を加えたちのいう。
「炭素数2〜6のアルケニレン」とは、上記の基にペン
テニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジ
エニレンおよびヘキサトリエニレンおよびこれらの異性
体を加えたちのいう。
−数式(、I>および(Id>中、AおよびA′が表わ
す「炭素数4〜7の飽和炭化水素環」とは、シクロブタ
ン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプ
タンをいう。
す「炭素数4〜7の飽和炭化水素環」とは、シクロブタ
ン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプ
タンをいう。
一般式(I)中、Aが表わす単環の複素環とは、一部ま
たは全部が飽和していてもよいペテロ原子1個またけ2
個を含む芳香族3−7員環をいう。
たは全部が飽和していてもよいペテロ原子1個またけ2
個を含む芳香族3−7員環をいう。
これらの環としては1例えばフラン、チオフェン、ピロ
ール、オキサゾール、インオキサゾール。
ール、オキサゾール、インオキサゾール。
チアゾール、インチアゾール、イミダゾール、ピラゾー
ル、フラザン、ビラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミ
ジン、ピラジン環およびこれらの環の一部または全部が
飽和している環が挙げられる。
ル、フラザン、ビラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミ
ジン、ピラジン環およびこれらの環の一部または全部が
飽和している環が挙げられる。
−e式(1)中、Aとして特に好ましい複素環は。
ピぼりジン、ピロリジンおよびチアゾリジン環である。
一般式(Id)中 A/ が表わすペテロ原子2個を
含む単環の複素環とは、一部または全部かや和していて
もよい芳香族3〜7員環をいう。
含む単環の複素環とは、一部または全部かや和していて
もよい芳香族3〜7員環をいう。
これらの環としては1例えばオキサゾール、インオキサ
ゾール、チア/−ル、イノチアゾール、イミダゾール、
ピラゾール、7ラザン、ピリダジン、ピリミジン、ピラ
ジン環およびこれらの環の一部または全部が飽和してい
る環が挙げられる。
ゾール、チア/−ル、イノチアゾール、イミダゾール、
ピラゾール、7ラザン、ピリダジン、ピリミジン、ピラ
ジン環およびこれらの環の一部または全部が飽和してい
る環が挙げられる。
A′ として特に好ましい複素環はチアゾリジン環であ
る。
る。
一般式(1f)中、Aρに′が表わす「炭素数4〜20
のアルキレン」とは、テトラメチレン、梗ンタメチレン
、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン。
のアルキレン」とは、テトラメチレン、梗ンタメチレン
、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン。
オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン。
ウンデカメチレン、ビデカメチレ/、トリデカメチレン
、テトラデカメチレン、はンタデカメチレン、ヘキサデ
カメチレン、ヘプタデカメチレン。
、テトラデカメチレン、はンタデカメチレン、ヘキサデ
カメチレン、ヘプタデカメチレン。
オクタデカメチレン、ノナデカメチレン、エイコサメチ
レンおよびこれらの異性体をいう。
レンおよびこれらの異性体をいう。
−数式(1)中のAffiKが表わす「炭素fi1〜3
のアルキレン」トリメチレン、エチレン、lJメテレ/
およびこれらの異性体をいう。
のアルキレン」トリメチレン、エチレン、lJメテレ/
およびこれらの異性体をいう。
一般式(1)中 R1、R2、R3、R4、R5および
R6が表わす「炭素数1〜6のアルキル」とは、メチル
、エチル、フロビル、ブチル。投ンチルオヨヒヘキ・/
ルおよびこれらの異性体をいう。
R6が表わす「炭素数1〜6のアルキル」とは、メチル
、エチル、フロビル、ブチル。投ンチルオヨヒヘキ・/
ルおよびこれらの異性体をいう。
一般式(1j中、GおよびG′ 中の「炭素数1〜6の
アルキル」も同様である。さらに、R,GおよヒG′
中の「炭素数1〜6のアルコキシJとは。
アルキル」も同様である。さらに、R,GおよヒG′
中の「炭素数1〜6のアルコキシJとは。
メトキ/、エトキシ−、プロポキシ、ズトキ/、ハンチ
ルオキシおよびヘキシルオキシおよびこれらの異性体を
いう。
ルオキシおよびヘキシルオキシおよびこれらの異性体を
いう。
一般式(1)中、GおよびG′中の「ハロゲン原子」と
は、塩素原子、臭素原子、フッ素原子およびヨウ素原子
をいう。
は、塩素原子、臭素原子、フッ素原子およびヨウ素原子
をいう。
一般式(1)中、Gが表わす炭素環とは、一部または全
部が飽和していてもよい単環、二環もしくは二環の炭素
数15以下の芳香族環をいう。
部が飽和していてもよい単環、二環もしくは二環の炭素
数15以下の芳香族環をいう。
これらの環としては1例えば、ベンゼン、ナフタレン、
インデン、アズレン、フルオレン、フェナントレン、ア
ントラセン、アセナフチレン、ビフェニレン環およびこ
れらの一部または全部が飽和している環が挙げられる。
インデン、アズレン、フルオレン、フェナントレン、ア
ントラセン、アセナフチレン、ビフェニレン環およびこ
れらの一部または全部が飽和している環が挙げられる。
一般式+1)中、Gが表わす複素環とは、一部または全
部が飽和していてもよい単環、二環もしくは二環の炭素
および異項原子数15以下の複素環を(・う。
部が飽和していてもよい単環、二環もしくは二環の炭素
および異項原子数15以下の複素環を(・う。
これらの環のうち、−\テロ原子が1個または2個であ
るものが好ましい。
るものが好ましい。
これらの環としては1例えば、フラン、チオフエン、ピ
ロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール
、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザ
ン、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラ
ジン、インドール、イーツインドール、ベンゾフラン、
ベンゾチオフェン、インドリジン、クロメン、キノリン
、イソキノリン、キノリジン、プリン、インダゾール、
キナゾリン、シンノリン、キノキサリン、フタラジン、
プテリジン、カルバゾール ントリジン、キサンチン、フェナジン、フェノチアジン
環およびこれらの一部または全部が飽和している環が挙
げられる。
ロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール
、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザ
ン、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラ
ジン、インドール、イーツインドール、ベンゾフラン、
ベンゾチオフェン、インドリジン、クロメン、キノリン
、イソキノリン、キノリジン、プリン、インダゾール、
キナゾリン、シンノリン、キノキサリン、フタラジン、
プテリジン、カルバゾール ントリジン、キサンチン、フェナジン、フェノチアジン
環およびこれらの一部または全部が飽和している環が挙
げられる。
一般式(I>中のGとして特に好ましい環は、ベンゼン
、ナフタレン、フルオレン、ピリジン、フラン、イソキ
ノリンおよびアクリジン環およびこれらの一部分が飽和
している環である。
、ナフタレン、フルオレン、ピリジン、フラン、イソキ
ノリンおよびアクリジン環およびこれらの一部分が飽和
している環である。
これらの環のうち、ざらに置換基で置換された環として
は置換ベンゼン環が好ましい。
は置換ベンゼン環が好ましい。
本発明中の複素環中のへテロ原子とは、窒素原子、酸素
原子または硫黄原子をいう。
原子または硫黄原子をいう。
特許請求の範囲を含む本明細書において、立体配置(不
斉炭素、二重結合等)により生ずる立体異性体および炭
素鎖の枝分れ等により生ずる構造異性体は、すべて本発
明に含まれる。
斉炭素、二重結合等)により生ずる立体異性体および炭
素鎖の枝分れ等により生ずる構造異性体は、すべて本発
明に含まれる。
例えば、本発明でいうアルキレンおよびアルケニレン基
は、直鎖はもとより分子鎖を有するものをも含むことは
容易に当業者に理解される。
は、直鎖はもとより分子鎖を有するものをも含むことは
容易に当業者に理解される。
Aで示される環およびG中の環が隣接した基に結合する
位置はいずれの場所でもよい。
位置はいずれの場所でもよい。
非毒性塩
一般式(I>で示される本発明化合物のうち、Lにカル
ボキシル基を含む化合物は、公知の方法で塩に変化され
る。
ボキシル基を含む化合物は、公知の方法で塩に変化され
る。
塩は非毒性でかつ水溶性であるものが好ましい。
適当な塩としては、アルカリ金属(ナトリウム、カリウ
ム等)の塩、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシ
ウム等)の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有
機アミン(テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミ
ン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルア
ミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン
、モノエタノールアミン、ジェタノールアミン、トリス
(ヒドロキシメチル)アミンメタン、リジン、アルギニ
ン、N−メチル−D−グルカミン等)の塩等が挙げられ
る。ここでいう塩は水和物を含む。
ム等)の塩、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシ
ウム等)の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有
機アミン(テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミ
ン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルア
ミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン
、モノエタノールアミン、ジェタノールアミン、トリス
(ヒドロキシメチル)アミンメタン、リジン、アルギニ
ン、N−メチル−D−グルカミン等)の塩等が挙げられ
る。ここでいう塩は水和物を含む。
本発明化合物の製゛方法(1)
一般式(I>で示される本発明化合物のうち、−数式
%式%
〔式中.L21は一数式ーGoーCOR2H
つて製造することができる。
各式中の記号は、前記と同じかまたは下記の意味を表わ
す。
す。
R21:炭素数1〜6のアルコキシ基
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)
で示される基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味
を表わす。〕 で示される化合物は、次の反応工程式(△)に従反応工
程式〔A)中の反応はすべて公知であるが簡単に説明す
る。
を表わす。〕 で示される化合物は、次の反応工程式(△)に従反応工
程式〔A)中の反応はすべて公知であるが簡単に説明す
る。
工程<a>はN−アシル化反応であり1例えば水と混合
しうる有機溶媒(アセトン等)中、アルカリ(炭酸水素
ナトリウム等)の水溶液とベンゾイル クロライドを用
いて行なわれる。
しうる有機溶媒(アセトン等)中、アルカリ(炭酸水素
ナトリウム等)の水溶液とベンゾイル クロライドを用
いて行なわれる。
工程<b>は酸化反応であり1例えばスワン酸化やジョ
ーンズ酸化の手法を用いて行なわれる。
ーンズ酸化の手法を用いて行なわれる。
工程<c>はヒドロシアン化反応であり、水と混和し5
る有機溶媒(THF等)中、酸(塩酸等)の存在下、シ
アン化カリウムを用いて行なわれる。
る有機溶媒(THF等)中、酸(塩酸等)の存在下、シ
アン化カリウムを用いて行なわれる。
工程<d>は加水分解反応であり1例えば酸(塩酸等)
の存在下、還流することにより行なわれる。
の存在下、還流することにより行なわれる。
工程<8>はエステル化反応であり5例えば相当するア
ルコール(メタノール、エタノール等)中。
ルコール(メタノール、エタノール等)中。
塩化チオニルまたは塩化水素ガスを用いることにより行
なわれる。
なわれる。
工程<f>はアミド化反応であり、例えば−叡式(〜i
)で示されるカルボン酸を酸ハロゲン化試薬(チオニル
クロライ)’、オキサリツルりロライド等〕を用いて
対応する酸ハロゲン化物に変換し。
)で示されるカルボン酸を酸ハロゲン化試薬(チオニル
クロライ)’、オキサリツルりロライド等〕を用いて
対応する酸ハロゲン化物に変換し。
これを不活性有機溶媒(塩化メチレン等)中、三級アミ
ン(トリエチルアミン等)の存在下、−数式(■)で示
されるアミンと反応させることにより行なうか、または
−威武(■)で示されろカルボン酸を不活性有機溶媒(
THF等)中、混合酸無水物(イソブチルクロロホルメ
ート、エチルクロロホルメート、ピパロイルクロライど
等)を用いて活性エステルとし、これを三級アミン(同
上)の存在下もしくは非存注下、一般式(■)で示され
るアミンと反応させることにより行なわれる。
ン(トリエチルアミン等)の存在下、−数式(■)で示
されるアミンと反応させることにより行なうか、または
−威武(■)で示されろカルボン酸を不活性有機溶媒(
THF等)中、混合酸無水物(イソブチルクロロホルメ
ート、エチルクロロホルメート、ピパロイルクロライど
等)を用いて活性エステルとし、これを三級アミン(同
上)の存在下もしくは非存注下、一般式(■)で示され
るアミンと反応させることにより行なわれる。
工程<g>は酸化反応であり1例えばスワン酸化やジョ
ーンズ酸化の手法を用いて行なわれる。
ーンズ酸化の手法を用いて行なわれる。
工程<h>は加水分解反応であり1例えば水と混合する
有機溶媒(メタノール等)中、アルカリ(炭酸カリウム
、水酸化ナトリウム等)の水溶液を用いて行なわれる。
有機溶媒(メタノール等)中、アルカリ(炭酸カリウム
、水酸化ナトリウム等)の水溶液を用いて行なわれる。
工程<1〉はアミド化反応であり9例えば不活性有機溶
媒(THF等)中、三級アミン(トリエチルアミン等)
の存在下、クロロギ酸エステル(クロロギ酸イノブチル
等)と、相当するアミンを用いて行なわれる。
媒(THF等)中、三級アミン(トリエチルアミン等)
の存在下、クロロギ酸エステル(クロロギ酸イノブチル
等)と、相当するアミンを用いて行なわれる。
工程く〉はエステル化反応であり1例えば不活性有機溶
媒(DMSO,DMF、 アセトン等)中、塩基(炭
酸カリウム、トリエチルアミン等)の存在下、ハロゲン
化物(−?ンジルプロマイド、アルキルブロマイド等)
を用いて行なわれる。
媒(DMSO,DMF、 アセトン等)中、塩基(炭
酸カリウム、トリエチルアミン等)の存在下、ハロゲン
化物(−?ンジルプロマイド、アルキルブロマイド等)
を用いて行なわれる。
工程〈k〉は加水分解反応であり、工程<h>と同様に
して行なわれる。
して行なわれる。
工程〈ρ〉はエステル化反応であり、工程(〉と同様に
して行なわれる。
して行なわれる。
工程<m>は酸化反応であり、工程<g>と同様にして
行なわれる。
行なわれる。
一般式(1)で示されろ化合物のうち、−数式−C○−
R4,−GO−CH2−COR2゜H ■ −CH−0H2−CORへ −Go−CF 2− CO
R2。
R4,−GO−CH2−COR2゜H ■ −CH−0H2−CORへ −Go−CF 2− CO
R2。
H
を表わし、その他のすべての記号は前記と同じ意味を表
わす。) で示される化合物は次の反応工程式(B)または(C)
に従って製造することができる。
わす。) で示される化合物は次の反応工程式(B)または(C)
に従って製造することができる。
各式中の記号は前記と同じかまたは下記の意味を表わす
。
。
R41:炭素数1〜6のアルキル、フェニルまたはフェ
ニルで置換され た炭素数1〜6のアルキル基 〔式中、L22は一般式 反応工程式(C) ○ (IC−1) (IC−2) ○ R人、へ。
ニルで置換され た炭素数1〜6のアルキル基 〔式中、L22は一般式 反応工程式(C) ○ (IC−1) (IC−2) ○ R人、へ。
F3
反応工程(B)および(C)中の反応は、公知であるが
簡単に説明する。
簡単に説明する。
工程<n>はレフオルマドスキー反応でおり、例えば不
活性有機溶媒(THF、ベンゼン等)中、亜鉛粉末およ
びヨウ素の存在下、相当するアルキルブロモアセテート
を用いて還流することにより行なわれる。
活性有機溶媒(THF、ベンゼン等)中、亜鉛粉末およ
びヨウ素の存在下、相当するアルキルブロモアセテート
を用いて還流することにより行なわれる。
工程<0>は加水分解反応であり、前述の工程<h>と
同様にして行なわれる。
同様にして行なわれる。
工程<p>はマイルドな酸化反応であり、例えば不活性
有機溶媒(塩化メチレン等)中、Dess−)1a已i
n試薬を用いて行なわれる。
有機溶媒(塩化メチレン等)中、Dess−)1a已i
n試薬を用いて行なわれる。
工程<q>は加水分解反応であり、前)ホの工程<h>
と同様にして行なわれる。
と同様にして行なわれる。
工程く(′〉はアミド化反応であり、前)ホの工程<i
>と同様にして行なわれる。
>と同様にして行なわれる。
工程<S>はレフオルマドスキー反応であり、アルキル
ブロモアセテートに替えて、相当するアルキルブロモジ
フルオロアセテートを用いて工程<n>と同様にして行
なわれる。
ブロモアセテートに替えて、相当するアルキルブロモジ
フルオロアセテートを用いて工程<n>と同様にして行
なわれる。
工程<1>は加水分解反応でおり、前述の工程<h>と
同様にして行なわれる。
同様にして行なわれる。
工程<U>はマイルドな酸化反応であり、前Jの工程<
p>と同様にして行なわれる。
p>と同様にして行なわれる。
工程<v>は加水分解反応であり、前述の工程<h>と
同様にして行なわれる。
同様にして行なわれる。
工程<W>はアセタール化反応で必り、例えばアルコー
ル(メタノール、エタノール等)中、酸触媒(カンフ?
スルホン酸、p−トルエンスルホン酸等)を用いること
により行なわれる。
ル(メタノール、エタノール等)中、酸触媒(カンフ?
スルホン酸、p−トルエンスルホン酸等)を用いること
により行なわれる。
工程<X>はアセタール化反応でおり、例えば不活性有
機溶媒(ベンゼン等)中、酸触媒(p−トルエンスルホ
ン酸等)の存在下、エチレングリコールを用いて還流す
ることにより行なわれる。
機溶媒(ベンゼン等)中、酸触媒(p−トルエンスルホ
ン酸等)の存在下、エチレングリコールを用いて還流す
ることにより行なわれる。
工程<y>はグリニヤール反応であり、例えばエーテル
(THF等)中、相当するグリニヤール試薬(塩化アル
キルマグネシウム等)を用いて行なわれる。
(THF等)中、相当するグリニヤール試薬(塩化アル
キルマグネシウム等)を用いて行なわれる。
工程<2>は酸化反応であり、工程<g>と同様にして
行なわれる。
行なわれる。
工程<aa>はフルオロアルキル化反応であり、例えば
、ヨウ化トリフルオロメチルを用いて、超音波照射下で
行なわれる。
、ヨウ化トリフルオロメチルを用いて、超音波照射下で
行なわれる。
工程<bb>は酸化反応であり、工程<U>と同様にし
て行なわれる。
て行なわれる。
本発明にあける出発物質および各試薬は公知であり、例
えば−数式(■)、(IX)で示される化合物は特願昭
62−290631号、 特開昭63−162672号、 同 63−264454号、 特願昭62−22407号 または 同 62−37844号にその製法とともに記載されて
いる。
えば−数式(■)、(IX)で示される化合物は特願昭
62−290631号、 特開昭63−162672号、 同 63−264454号、 特願昭62−22407号 または 同 62−37844号にその製法とともに記載されて
いる。
反応生成物は、通常の精製手段、例えば常圧下または減
圧下における蒸溜、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウ
ムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマト
グラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィまたは洗
浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製
は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了
後行なってもよい。
圧下における蒸溜、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウ
ムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマト
グラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィまたは洗
浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製
は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了
後行なってもよい。
発明化合物の薬理活性
一般式(11で示される本発明化合物は、前述したよう
に、プロリルエンドにブチダーゼ阻害活性を有し1例え
ば実験室の実験では5次に示されるような結果を得た。
に、プロリルエンドにブチダーゼ阻害活性を有し1例え
ば実験室の実験では5次に示されるような結果を得た。
in vitroの系におけるプロリルエンドゝはブチ
ダーゼ阻害活性 本発明化合物は後述する実験系にお(・て5次表1に示
される活性を示した。
ダーゼ阻害活性 本発明化合物は後述する実験系にお(・て5次表1に示
される活性を示した。
表 エ
in vitroの系におけるプロリルエンドハプチダ
ーゼ阻害活性は5以下の実験系により求めた。
ーゼ阻害活性は5以下の実験系により求めた。
20mM)リス塩酸緩’fjirR(pH7,5; 1
0 mMEDTAおよび10mMメルカプトエタノール
を言む。)935μQ、本発明化合物のDMSO@液1
0μlおよびウシの脳より精製したプロリルエンドにブ
チダーゼのトリス塩酸緩衝液溶液(0,13単位/rn
l ; J、Biochem、+ 94. 1179
(1983)の方法により得た。)15μQの混合液を
37℃Y: 15 分間ブレインキュベートした。これ
K 5 rnMN−ペンジルオキン力ルポニルーグリシ
ループロリルーp−ニトロアニリドJ(40%ジオキサ
ン水溶液)40μiを加え、1分間、同温度でインキエ
ベートしたのち、405nmにおける吸光度(al)を
測定した。さらにこの反応液を37℃で30分間インキ
ユヘートシた後の405 nmにおける吸光度(a2)
を測定した。
0 mMEDTAおよび10mMメルカプトエタノール
を言む。)935μQ、本発明化合物のDMSO@液1
0μlおよびウシの脳より精製したプロリルエンドにブ
チダーゼのトリス塩酸緩衝液溶液(0,13単位/rn
l ; J、Biochem、+ 94. 1179
(1983)の方法により得た。)15μQの混合液を
37℃Y: 15 分間ブレインキュベートした。これ
K 5 rnMN−ペンジルオキン力ルポニルーグリシ
ループロリルーp−ニトロアニリドJ(40%ジオキサ
ン水溶液)40μiを加え、1分間、同温度でインキエ
ベートしたのち、405nmにおける吸光度(al)を
測定した。さらにこの反応液を37℃で30分間インキ
ユヘートシた後の405 nmにおける吸光度(a2)
を測定した。
同時に、上記の系で本発明化合物溶液をDMSOに代え
た実験を行ない、同様に吸光度b1 およびb2を測定
した。
た実験を行ない、同様に吸光度b1 およびb2を測定
した。
阻害率を次式
により計算し、50チ阻害に必要な濃度(ICso)を
求めた(蛋白質・核酸・酵素 25(6)、513(1
980)参照)。
求めた(蛋白質・核酸・酵素 25(6)、513(1
980)参照)。
毒 性
一方1本発明化合物の毒性は非常に低いものであり医薬
として使用するために十分安全であると判断できる。
として使用するために十分安全であると判断できる。
lKi値ΔL1月
ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、プロリルエンド
にブチダーゼを阻害することは、前述したように脳内の
神経伝達物質や記憶に関与していると考えられている物
質(いずれもはプチド)の代謝を防ぐため、健忘症の予
防および/または治療に有用である。
にブチダーゼを阻害することは、前述したように脳内の
神経伝達物質や記憶に関与していると考えられている物
質(いずれもはプチド)の代謝を防ぐため、健忘症の予
防および/または治療に有用である。
本発明化合物は、 in VitrO系における実験
結果でも明らかなように、プロリルエンドペプチダーゼ
阻害活性を有するため、健忘症の予防および/または治
療に有用であることが期待される。
結果でも明らかなように、プロリルエンドペプチダーゼ
阻害活性を有するため、健忘症の予防および/または治
療に有用であることが期待される。
本発明化合物を前記の目的で用いるには5通常全身的ま
たは局所的に、または経口でまたは非1経口で投与され
る。
たは局所的に、または経口でまたは非1経口で投与され
る。
投与量は、年令1体重、症状、治療効果、投与方法、処
理時間等により異なるが1通常成人−人あたり、1回に
1 m9〜500m9の範囲で、1日1回から数回経口
投与されるか、または成人−人あたり、1回に1m9〜
100mqの範囲で1日1回〜数回非経口投与(好まし
くは、静脈内投与)される。
理時間等により異なるが1通常成人−人あたり、1回に
1 m9〜500m9の範囲で、1日1回から数回経口
投与されるか、または成人−人あたり、1回に1m9〜
100mqの範囲で1日1回〜数回非経口投与(好まし
くは、静脈内投与)される。
もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動す
るので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし
、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
るので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし
、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための固体
組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口投与
のための注射剤、外用剤、坐削等として用いられる。
組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口投与
のための注射剤、外用剤、坐削等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には2錠剤、丸剤。
カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以
上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤(
乳糖、マンニトール、ブトつ糖。
上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤(
乳糖、マンニトール、ブトつ糖。
ヒドロキシプロピルセルロース、 微m晶セルロース、
1ンフン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン
酸マグネシウム等)と混合して用いられる。
1ンフン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン
酸マグネシウム等)と混合して用いられる。
これらの組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外
の添加物1例えば潤滑剤(ステアリン酸マグネ7ウム等
)、崩壊剤(繊維素グルコン酸カル/ウム等)、溶解補
助剤(グルタミン酸、アスパラギン酸等)や安定化剤(
ラクトース等)ヲ含有していてもよ(・。
の添加物1例えば潤滑剤(ステアリン酸マグネ7ウム等
)、崩壊剤(繊維素グルコン酸カル/ウム等)、溶解補
助剤(グルタミン酸、アスパラギン酸等)や安定化剤(
ラクトース等)ヲ含有していてもよ(・。
錠剤または丸削は、必要により胃溶性または腸溶性物質
(白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ビロキンプロビルメチルセルロースフタレート等)で被
膜してもよい。
(白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ビロキンプロビルメチルセルロースフタレート等)で被
膜してもよい。
カプセル剤にはハードカプセルおよびノットカプセルが
含まれる。
含まれる。
経口投与のための液体組成物としては、溶液剤。
乳濁剤、懸濁剤、シロップ剤、エリヤシル剤が含まれる
。
。
このような液体組成物においては、一般的に用いられる
不活性な希釈剤(精製水、エタノール等)が含まれる。
不活性な希釈剤(精製水、エタノール等)が含まれる。
これらの組成物は、不活性な希釈剤以外に、湿潤剤、懸
濁剤のような補助剤、せ味剤、風永削。
濁剤のような補助剤、せ味剤、風永削。
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、常法により処方されるス
プレー剤が含まれる。スプレー剤は、不活性な希釈剤以
外に安定剤(亜硫酸ナトリウム等)や等優性を与えるた
めの緩衝剤(塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ク
エン酸等)を含有していてもよい。スプレー剤の製造に
は1例えば米国特許第2,868,691号、同3,0
95,355号明細書記載の方法を用いることができる
。
はそれ以上の活性物質を含み、常法により処方されるス
プレー剤が含まれる。スプレー剤は、不活性な希釈剤以
外に安定剤(亜硫酸ナトリウム等)や等優性を与えるた
めの緩衝剤(塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ク
エン酸等)を含有していてもよい。スプレー剤の製造に
は1例えば米国特許第2,868,691号、同3,0
95,355号明細書記載の方法を用いることができる
。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または
非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれる。
非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれる。
このような注射剤においては、ひとつまたはひとつ以上
の活性物質が、少なくともひとつの不活性な水性の希釈
剤(注射用蒸留水、生理食塩水等)や不活性な非水性の
希釈剤(プローレンゲリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油、エタノール、ポリツルー<−トso(
登録商標)等)と混合して用いられる。
の活性物質が、少なくともひとつの不活性な水性の希釈
剤(注射用蒸留水、生理食塩水等)や不活性な非水性の
希釈剤(プローレンゲリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油、エタノール、ポリツルー<−トso(
登録商標)等)と混合して用いられる。
これらの注射剤は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤1分
散剤、安定化剤(ラクトース等)、溶解補助剤(グルタ
ミン酸、アスパラギン酸等)のような補助剤を含有して
いてもよい。
散剤、安定化剤(ラクトース等)、溶解補助剤(グルタ
ミン酸、アスパラギン酸等)のような補助剤を含有して
いてもよい。
これらは、通常、濾過(バクテリア保留フィルター等)
、殺菌剤の配合または照射によって無菌化されるか、ま
たはこれらの処理をした後、凍結乾燥等の方法により固
体組成物とし、使用直前に無菌水、または無菌の注射用
希釈剤を加えて使用される。
、殺菌剤の配合または照射によって無菌化されるか、ま
たはこれらの処理をした後、凍結乾燥等の方法により固
体組成物とし、使用直前に無菌水、または無菌の注射用
希釈剤を加えて使用される。
非経口投与のためのその他の組成物としては。
ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処
方される外用液剤、塗布剤のような外側列、直腸内投与
のための坐剤、膣内投与のためのはツサリー等が含まれ
ろ。
方される外用液剤、塗布剤のような外側列、直腸内投与
のための坐剤、膣内投与のためのはツサリー等が含まれ
ろ。
参考例および実癩例
以下、参考例および実捲例により本発明を詳述するが1
本発明は、これらに限定されるものではない。
本発明は、これらに限定されるものではない。
クロマトグラフィによる分離の箇所に記載されているカ
ッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示
し1割合は体積比を表わす。特別の記載がない場合には
、IRは、液膜法で測定している。
ッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示
し1割合は体積比を表わす。特別の記載がない場合には
、IRは、液膜法で測定している。
参考例1
(2S)−1−ベンゾイルピロリジン−2−メタノール
の合成 (S) −2−ピロリジンメタノール(tz、0g)を
アセトン(70mAり一水(14mJ)の混合溶媒に溶
かし。
の合成 (S) −2−ピロリジンメタノール(tz、0g)を
アセトン(70mAり一水(14mJ)の混合溶媒に溶
かし。
これにベンゾイルクロライド(18,5mAりおよび炭
酸ナトリウム(t7.i)の水(5QrnJ)溶液を滴
下した。滴下後、室温で30分間か(はんし、ろ過した
。ろ液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。
酸ナトリウム(t7.i)の水(5QrnJ)溶液を滴
下した。滴下後、室温で30分間か(はんし、ろ過した
。ろ液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。
抽出液を洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン−EtOAc)で
精製し、下記の物性値を有する標題化合物(24,19
)を得た。
ルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン−EtOAc)で
精製し、下記の物性値を有する標題化合物(24,19
)を得た。
TLG:Rf O,19(EtOAc)。
参考例2
(2S)−1−ベンゾイルピロリジン−2−アールの合
成 オキサリルクロライド″’ (16,4mi )の塩化
メチレンの(300’ffJ)溶液を一70℃に冷却し
、DMSO(27,9111)の塩化メチンy(50t
/り溶液を滴下し。
成 オキサリルクロライド″’ (16,4mi )の塩化
メチレンの(300’ffJ)溶液を一70℃に冷却し
、DMSO(27,9111)の塩化メチンy(50t
/り溶液を滴下し。
30分間かくはんした。これに(23)−1−ベンゾイ
ルピロリジン−2−メタノール(24,19)の塩化メ
チレン(120ml)浴液を一70℃で滴下し、30分
間かくはんした。トリエチルアミン(89,smz)を
反応液に一70℃で滴下し、同温度で50分間かくはん
し、徐々に0℃に昇温した。
ルピロリジン−2−メタノール(24,19)の塩化メ
チレン(120ml)浴液を一70℃で滴下し、30分
間かくはんした。トリエチルアミン(89,smz)を
反応液に一70℃で滴下し、同温度で50分間かくはん
し、徐々に0℃に昇温した。
水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を洗浄し、
乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ(ヘキサン−EtOAc)で精製し、下記
の物性値を有する標題化合物(23,7g)を得た。
乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ(ヘキサン−EtOAc)で精製し、下記
の物性値を有する標題化合物(23,7g)を得た。
TLC::Rf O,38(Et、0Ac)。
参考例3
(2R3)−z−((2S)−t−、、:ンゾイルビロ
リジノ〕−2−ヒビロキノアセトニトリルの合成 (2S)−1−にンゾイルピロリジンー2−アール(2
3,79)をTHF(20111)−水(135d)の
混合溶媒に溶かし、これにシアン化カリウム(8,36
g)を加え、氷冷し、濃塩酸(lQrnJ)を滴下した
。反応液を同温度で1時間かくはんしたのち、室温で2
0分間かくはんした。
リジノ〕−2−ヒビロキノアセトニトリルの合成 (2S)−1−にンゾイルピロリジンー2−アール(2
3,79)をTHF(20111)−水(135d)の
混合溶媒に溶かし、これにシアン化カリウム(8,36
g)を加え、氷冷し、濃塩酸(lQrnJ)を滴下した
。反応液を同温度で1時間かくはんしたのち、室温で2
0分間かくはんした。
反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を
洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題
化合物を得た。
洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題
化合物を得た。
TLC:Rf O,44および0.51 (EtO
Ac)。
Ac)。
参考例4
(2R3)−2−((23)−ピロリジン−2−イルク
ー2−ヒトゞロキシ酢酸の合成 を水で希釈し、エーテルで洗浄した。水層をアンバーラ
イトカラムに吸着させ、アンモニア水で溶出した。溶出
液を減圧濃縮し、水に溶かしたのち。
ー2−ヒトゞロキシ酢酸の合成 を水で希釈し、エーテルで洗浄した。水層をアンバーラ
イトカラムに吸着させ、アンモニア水で溶出した。溶出
液を減圧濃縮し、水に溶かしたのち。
活性炭を加え、ろ過した。ろ液を減圧接縮し。
−10℃に冷却して、析出した結晶をろ集することによ
り、下記物性筺を有する標題化合物(5,84g)を得
た。
り、下記物性筺を有する標題化合物(5,84g)を得
た。
TLC:Rf O,16(EtOAc:AcOH:H
2O−3:l:1)。
2O−3:l:1)。
参考例5
(2S ) −1−(3−(N−ベンジル−N−メチル
カルバモイル)プロパノイル〕ピロリジンー2−メタノ
ールの合成 (2R3)−2−((2S)−1−にンゾイルピロリジ
ン〕−2−ヒドロキシアセトニトリル(21m9)に濃
塩酸(210m/りを加え、1時間還流した。反応液を
室温まで冷却し、ろ過した。ろ液3−(N−ベンジル−
N−メチルカルバモイル)プロピオ/酸(2,5g)の
THF(30+t/)溶液を一20℃に冷却し、トリエ
チルアミン(4,(7)およびクロロギ酸イソブチル(
1,86d>を滴下し、同温度で30分間かくはんした
。(3)−2−ピロリジンメタノール(1,45g)の
THE (30d)溶液にトリエチレンアミン(4d)
を加え、=25℃に冷却し、上記の溶液を滴下し、同温
度で1時間かくはんした。反応後、水を加え、EtOA
Cで抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した
。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(a(2
C12−CH30H)で精製し、下記物性値を有する。
カルバモイル)プロパノイル〕ピロリジンー2−メタノ
ールの合成 (2R3)−2−((2S)−1−にンゾイルピロリジ
ン〕−2−ヒドロキシアセトニトリル(21m9)に濃
塩酸(210m/りを加え、1時間還流した。反応液を
室温まで冷却し、ろ過した。ろ液3−(N−ベンジル−
N−メチルカルバモイル)プロピオ/酸(2,5g)の
THF(30+t/)溶液を一20℃に冷却し、トリエ
チルアミン(4,(7)およびクロロギ酸イソブチル(
1,86d>を滴下し、同温度で30分間かくはんした
。(3)−2−ピロリジンメタノール(1,45g)の
THE (30d)溶液にトリエチレンアミン(4d)
を加え、=25℃に冷却し、上記の溶液を滴下し、同温
度で1時間かくはんした。反応後、水を加え、EtOA
Cで抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した
。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(a(2
C12−CH30H)で精製し、下記物性値を有する。
標題化合物(2,599)を得た。
T L G : Rf 0.2 4 (EtO
Ac 二CH30H−9: 1 ) 。
Ac 二CH30H−9: 1 ) 。
参考例6
(2S)−1−(3−(N−ベンジル−N−メチルカル
バモイル アールの合成 H0 (2S)−1− (3− (N−ベンジル−N−メチル
カルバモイル)プロパノイル〕ピロリジンー2ーメタノ
ール(2.59g>を用いて、参考例2と同じ操作によ
り、下記物性値を有する標題化合物(2.379)を得
た。
バモイル アールの合成 H0 (2S)−1− (3− (N−ベンジル−N−メチル
カルバモイル)プロパノイル〕ピロリジンー2ーメタノ
ール(2.59g>を用いて、参考例2と同じ操作によ
り、下記物性値を有する標題化合物(2.379)を得
た。
TLC : Rf O.4 0 (E tOAc :
CH30H = 9 : 1 )。
CH30H = 9 : 1 )。
実施例1
(2RS)−2− ( (2S)−1− (3− (N
−ベンジル−N−メチルカルバモイル ル〕ピロリジンー2ーイル)−2−ヒドロキシ酢酸エチ
ルエステルの合成 3 (N−メチル−N−ベンジルカルバモイルプロピ
オン酸(1.339)をTHF (1 6ml)に溶か
し、これにトリエチルアミン( 3.5d>およびクロ
ロギ酸イソブチル(980μg)を加え、−15°Cで
15分間かくはんした(この溶液を■とする。) (2R3)−2−((2S)−ピロリジン−2−イル9
−2−ヒトゝロキシ昨酸< 1.09 ) ヲエタノー
ル(25rnl)に溶かし1反応液を一20℃に冷却し
、これにチオニルクロライ)’(1,0m1)を滴下し
、室温で2時間かくはんした。反応液ヲ−20℃に再び
冷却し、トリエチルアミン(5mA)を滴下し、室温に
戻したのち、減圧濃縮した。残留物にTHF(26ml
)、トリエチルアミン(t、ismt)を加え、−10
℃に冷却した。これに前述の溶液のを滴下し、室温で2
時間かくはんした。反応液に水を加え、 EiOAc
で抽出した。
−ベンジル−N−メチルカルバモイル ル〕ピロリジンー2ーイル)−2−ヒドロキシ酢酸エチ
ルエステルの合成 3 (N−メチル−N−ベンジルカルバモイルプロピ
オン酸(1.339)をTHF (1 6ml)に溶か
し、これにトリエチルアミン( 3.5d>およびクロ
ロギ酸イソブチル(980μg)を加え、−15°Cで
15分間かくはんした(この溶液を■とする。) (2R3)−2−((2S)−ピロリジン−2−イル9
−2−ヒトゝロキシ昨酸< 1.09 ) ヲエタノー
ル(25rnl)に溶かし1反応液を一20℃に冷却し
、これにチオニルクロライ)’(1,0m1)を滴下し
、室温で2時間かくはんした。反応液ヲ−20℃に再び
冷却し、トリエチルアミン(5mA)を滴下し、室温に
戻したのち、減圧濃縮した。残留物にTHF(26ml
)、トリエチルアミン(t、ismt)を加え、−10
℃に冷却した。これに前述の溶液のを滴下し、室温で2
時間かくはんした。反応液に水を加え、 EiOAc
で抽出した。
抽出液を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をンリ
カゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン−EtOAc
)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(1,67
g)を得た。
カゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン−EtOAc
)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(1,67
g)を得た。
TLC::RfO,41(C:H2C:tl□:CH3
0H−9: 1 ) ;工R(CHcQ3溶液)ニ ジ 3470〜3350,3000,1730゜163
0.1440.1250〜1210゜1120cm−’ 実施例1と同様の操作により、下表Hに示される物性値
を有する標題化合物を得た。
0H−9: 1 ) ;工R(CHcQ3溶液)ニ ジ 3470〜3350,3000,1730゜163
0.1440.1250〜1210゜1120cm−’ 実施例1と同様の操作により、下表Hに示される物性値
を有する標題化合物を得た。
OOEt
実楕例2
2−((23)−1−43−(N−ベンジル−N−メチ
ルカルバモイル)プロノξノイル〕ピロリジンー2−イ
ル)−2−yF−’F7酢fiエチルエステルの合成 万キサツルクロライド(260μQ)の塩化メチレン(
lQmJ)溶液を一78℃に冷却し、これにDMS○(
443μ旦)を滴下し、同温度で15分間かくはんした
。この溶f没に、(2R3)−2−((2S)−t−(
3−(N−−<ンジルーN−メチルカルバモイル〕フロ
パノイル〕ピロリジン−2−イル〕−2−ヒビロキシ酢
酸エチルエステル(700mq)の塩化メチレン(5m
/り溶液を同温度で滴下し、20分間かくはんしたのち
、トリエチルアミン(1,42mA’)を滴下し、同温
度で10分間かくはんし、さらに0℃で30分間かくは
んした。反応液に水を加え、 Et、OAcで抽出した
。
ルカルバモイル)プロノξノイル〕ピロリジンー2−イ
ル)−2−yF−’F7酢fiエチルエステルの合成 万キサツルクロライド(260μQ)の塩化メチレン(
lQmJ)溶液を一78℃に冷却し、これにDMS○(
443μ旦)を滴下し、同温度で15分間かくはんした
。この溶f没に、(2R3)−2−((2S)−t−(
3−(N−−<ンジルーN−メチルカルバモイル〕フロ
パノイル〕ピロリジン−2−イル〕−2−ヒビロキシ酢
酸エチルエステル(700mq)の塩化メチレン(5m
/り溶液を同温度で滴下し、20分間かくはんしたのち
、トリエチルアミン(1,42mA’)を滴下し、同温
度で10分間かくはんし、さらに0℃で30分間かくは
んした。反応液に水を加え、 Et、OAcで抽出した
。
抽出液を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン−Kt、0A
c)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(627
rn9)を得た。
カゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン−Kt、0A
c)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(627
rn9)を得た。
TLC:Rf O,18(EtOAc) ;IR(C
HCQ3溶液)ニ ジ 3000,1725,1630,1440゜120
5、1050CrrL−1 実捲例2 (a) −2(sl 実梅例2と同様の操作により、下表田に示される物性値
を有する標題化合物を得た。
HCQ3溶液)ニ ジ 3000,1725,1630,1440゜120
5、1050CrrL−1 実捲例2 (a) −2(sl 実梅例2と同様の操作により、下表田に示される物性値
を有する標題化合物を得た。
しりツルt
しUす11!Iも
実施例3
2−((2S)−1−(3−(N−ベンジル−N−メチ
ルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリジンー2−イル
〕−2−オキソ酢酸−水和物の合成3000゜ 1725゜ 1625゜ 1445CIIL−1 実権例3と同様の操作により下表■に示される物性値を
有する積項化合物を得た。
ルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリジンー2−イル
〕−2−オキソ酢酸−水和物の合成3000゜ 1725゜ 1625゜ 1445CIIL−1 実権例3と同様の操作により下表■に示される物性値を
有する積項化合物を得た。
2−[:(2S)−1−(3−(N−ベンジル−N−メ
チルカルバモイル)プロパノイル〕ヒロリジ/−2−イ
ル〕−2−オキソ酢酸エチルエステル(626m9)、
炭酸カリウム(277Inq)、メタノール(7m/)
および水(4rniりの混合物を室温で1時間かくはん
した。反応液に水を加えE tOAcで抽出した。抽出
液を洗浄し、乾燥し、減圧4縮し、下記物性値を有する
標題化合物(458mり)を得た。
チルカルバモイル)プロパノイル〕ヒロリジ/−2−イ
ル〕−2−オキソ酢酸エチルエステル(626m9)、
炭酸カリウム(277Inq)、メタノール(7m/)
および水(4rniりの混合物を室温で1時間かくはん
した。反応液に水を加えE tOAcで抽出した。抽出
液を洗浄し、乾燥し、減圧4縮し、下記物性値を有する
標題化合物(458mり)を得た。
TLC:Rf O,42
工R(CHCQ3溶液)
(E tOAc :ACOH:H2O−3: 1 :
1 ) :実癩例4 2−〔(2S)−1−(3−(N−インジル−Nメチル
カルバモイル)フロパノイル〕ピロリジンー2−イル〕
−2−オキソ−N−エチルアセトアミドゝの合成 2−((2S)−1−(3−(N−ベンジル−N−メチ
ルカルバモイル)フロパノイル〕ピロリシアー2−イル
〕−2−オキソ9酸(98mり)のTHF(3ml)溶
液を一20’Cに冷却し、トリエチルアミン(188μ
m)およびクロロギ酸イソブチル(77μf!、)を滴
下し、同温度で20分間が(はんした。これに同温度で
エチルアミン水溶孜(70%;200μQ)を滴下し、
徐々に室温まで昇温し、1時間かくはんした。反応液に
水を加え、 EtOAcで抽出した。抽出液を洗浄し、
乾燥し。
1 ) :実癩例4 2−〔(2S)−1−(3−(N−インジル−Nメチル
カルバモイル)フロパノイル〕ピロリジンー2−イル〕
−2−オキソ−N−エチルアセトアミドゝの合成 2−((2S)−1−(3−(N−ベンジル−N−メチ
ルカルバモイル)フロパノイル〕ピロリシアー2−イル
〕−2−オキソ9酸(98mり)のTHF(3ml)溶
液を一20’Cに冷却し、トリエチルアミン(188μ
m)およびクロロギ酸イソブチル(77μf!、)を滴
下し、同温度で20分間が(はんした。これに同温度で
エチルアミン水溶孜(70%;200μQ)を滴下し、
徐々に室温まで昇温し、1時間かくはんした。反応液に
水を加え、 EtOAcで抽出した。抽出液を洗浄し、
乾燥し。
減圧潰縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ(CH2CH2CO23oH)で精製し、下記物性
値を有する標題化合物(62■)を得た。
フィ(CH2CH2CO23oH)で精製し、下記物性
値を有する標題化合物(62■)を得た。
T L C: Rf O,34(E tOAc : A
COH: H2O−3:1:1);工FI コ ν
3300. 2980. 2940. 2875゜17
30.1630,1520,1435゜1375.13
55.I240,1145゜1120、 f 040c
m−’ 実櫂例4 fa) −4(b) 実癩例4と同様の操作により、下表■に示されろ物性値
を有する標題化合物を得た。
COH: H2O−3:1:1);工FI コ ν
3300. 2980. 2940. 2875゜17
30.1630,1520,1435゜1375.13
55.I240,1145゜1120、 f 040c
m−’ 実櫂例4 fa) −4(b) 実癩例4と同様の操作により、下表■に示されろ物性値
を有する標題化合物を得た。
実施例5
(2R3)−2−((2S)−1−(3−(N−インジ
ル−N−メチルカルパモイルフプロパノイル〕ヒロリジ
ン−2−イルシー2−ヒト90キシ昨酸−水和物の合成 (2R8)−2−((2S)−1−(3−(N−ベンジ
ル−N−メチルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリジ
ンー2−イル〕−2−ヒどロキシ酢酸ベンジルエステル
の合成 (2R3)−2−((2S)−1−(3−(N−×フジ
ルーN−メチルカルバモイル)フロパノイル〕ヒロリジ
ンー2−イル〕−2−ヒドロキシ昨酸エチルエステル(
670In9)を用いて、実施例3と同様の操作により
、下記物性値を有する標情化合物(517my)を得た
。
ル−N−メチルカルパモイルフプロパノイル〕ヒロリジ
ン−2−イルシー2−ヒト90キシ昨酸−水和物の合成 (2R8)−2−((2S)−1−(3−(N−ベンジ
ル−N−メチルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリジ
ンー2−イル〕−2−ヒどロキシ酢酸ベンジルエステル
の合成 (2R3)−2−((2S)−1−(3−(N−×フジ
ルーN−メチルカルバモイル)フロパノイル〕ヒロリジ
ンー2−イル〕−2−ヒドロキシ昨酸エチルエステル(
670In9)を用いて、実施例3と同様の操作により
、下記物性値を有する標情化合物(517my)を得た
。
TLC:Rf O,42(EtOAc:AcOH:H
zO−3: l : 1 ) ;IR(CH(J3溶液
): v 3000,1725,1625,1440crI
L−”実施例6 (2R3)−2−((2S)−1−[3−(N−インジ
ル−N−メチルカルバモイル)プロパノイル〕ヒロリシ
ンー2−イル)−2−ヒト90キン酢酸(134#)、
炭酸カリウムC64m9)、ベンジルプtfffイド(
51pQ)およびDMSO(1ml )の混合物を室温
で1時間かくはんした。反応液に水を加え、ヘキサン−
EtOAc (1: 1)の混合溶媒で抽出した。抽
出液を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン−E tOAc
)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(14L
mq)を得た。
zO−3: l : 1 ) ;IR(CH(J3溶液
): v 3000,1725,1625,1440crI
L−”実施例6 (2R3)−2−((2S)−1−[3−(N−インジ
ル−N−メチルカルバモイル)プロパノイル〕ヒロリシ
ンー2−イル)−2−ヒト90キン酢酸(134#)、
炭酸カリウムC64m9)、ベンジルプtfffイド(
51pQ)およびDMSO(1ml )の混合物を室温
で1時間かくはんした。反応液に水を加え、ヘキサン−
EtOAc (1: 1)の混合溶媒で抽出した。抽
出液を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン−E tOAc
)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(14L
mq)を得た。
TLC:Rf 0.46(OH2CQ2:CH30H−
10:1);IR(KBr錠)ニ ジ 340“0〜3340.2950〜2920.1
735゜1625、 1440〜1410. 1240
. 1185゜1120α−1 ナト池X+’l 6 ta) 実加例6と同様の操作により下表■に示される物性値を
有する標題化合物を得た。
10:1);IR(KBr錠)ニ ジ 340“0〜3340.2950〜2920.1
735゜1625、 1440〜1410. 1240
. 1185゜1120α−1 ナト池X+’l 6 ta) 実加例6と同様の操作により下表■に示される物性値を
有する標題化合物を得た。
実、部側7
2−[:(2S)−t−[:3−(N−−<フジルーN
−ベンジル−N−メチルカルバモイル)フロハノイル〕
ピロリジンー2−イル〕−2−オキノ匪酸ベンジルエス
テルの合成 < IF6)−I−C(2S)−l−C3−CN−ベン
ジル−N−メチルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリ
ジンー2〜イル] −2,2,2−トリフルオロエタノ
ール (2R3)−2−C(2S)−x−(3−(N−ヘンノ
ル−N−メチルカルバモイル)フロパノイル〕ピロリジ
ンー2−イル〕−2−ヒビロキン酢酸(ンジルエステル
(1219)を用いて、実刑す12と同様の操作により
、下記物性1直を有する標題化合物(109m9)を得
た。
−ベンジル−N−メチルカルバモイル)フロハノイル〕
ピロリジンー2−イル〕−2−オキノ匪酸ベンジルエス
テルの合成 < IF6)−I−C(2S)−l−C3−CN−ベン
ジル−N−メチルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリ
ジンー2〜イル] −2,2,2−トリフルオロエタノ
ール (2R3)−2−C(2S)−x−(3−(N−ヘンノ
ル−N−メチルカルバモイル)フロパノイル〕ピロリジ
ンー2−イル〕−2−ヒビロキン酢酸(ンジルエステル
(1219)を用いて、実刑す12と同様の操作により
、下記物性1直を有する標題化合物(109m9)を得
た。
TLC:Rf O,56(CH2CJ2:CH30H
−10: 1 ) ;IRニジ 2950〜2910,
1720,1630゜1435.1260,1120.
105昨11実唯例8 トリフルオロヨードメタン(2,3g)を−78℃テ)
5 :/プし、これにD M F(7mす、(2S)
−1−(3−(N−ベンジル−N−メチルカルバモイル
)プロパノイル〕ピロリジンー2−アール(7tOmy
)および亜鉛(1,0g)を加え、室温で2時間、超音
波で処理した。反応液にIN塩酸を加え、 EtOAc
で抽出した。抽出液を促浄し、乾燥し、減圧4縮した。
−10: 1 ) ;IRニジ 2950〜2910,
1720,1630゜1435.1260,1120.
105昨11実唯例8 トリフルオロヨードメタン(2,3g)を−78℃テ)
5 :/プし、これにD M F(7mす、(2S)
−1−(3−(N−ベンジル−N−メチルカルバモイル
)プロパノイル〕ピロリジンー2−アール(7tOmy
)および亜鉛(1,0g)を加え、室温で2時間、超音
波で処理した。反応液にIN塩酸を加え、 EtOAc
で抽出した。抽出液を促浄し、乾燥し、減圧4縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン
−EtOAc)で精製し。
−EtOAc)で精製し。
下記物性値を有する標題化合物(2119)を得た。
TLC:Rf O,24および0.33 (EtOA
c) ;工Rニジ 3300〜3250.2920s
1735゜1690.1640〜1610.1440〜
1400.1375,1265.1160゜1120c
m−’ 実権側9 1−〔・(23)−1−(:3−(N−−jンジルーN
−メチルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリジンー2
−イル]−2,2,2−トリフルオロエタン−1−オン
の合成 (IF5)−1−C(2S)−1−(3−(N−ベンジ
ル−N−メチルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリジ
ンー2−イル〕−2,2,2−トリフルオロエタノール
C1,03mq)、 テスーマーチン試!(435mり
)および塩化メチレン(1,5M1)の混合物を室温で
3時間かくはんした。反応後。
c) ;工Rニジ 3300〜3250.2920s
1735゜1690.1640〜1610.1440〜
1400.1375,1265.1160゜1120c
m−’ 実権側9 1−〔・(23)−1−(:3−(N−−jンジルーN
−メチルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリジンー2
−イル]−2,2,2−トリフルオロエタン−1−オン
の合成 (IF5)−1−C(2S)−1−(3−(N−ベンジ
ル−N−メチルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリジ
ンー2−イル〕−2,2,2−トリフルオロエタノール
C1,03mq)、 テスーマーチン試!(435mり
)および塩化メチレン(1,5M1)の混合物を室温で
3時間かくはんした。反応後。
反応液をエーテルで希釈し、チオ硫酸す) IJウム(
3,0g)を溶かした飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(
30+l)に滴下し、室温で10分間かくはんした。こ
れをF、t、OAcで抽出し、抽出液を洗浄し。
3,0g)を溶かした飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(
30+l)に滴下し、室温で10分間かくはんした。こ
れをF、t、OAcで抽出し、抽出液を洗浄し。
乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ(ヘキサン−Et、OAc )で哨製し、
下記物性値を有する標題化合物C52m9)を得た。
マトグラフィ(ヘキサン−Et、OAc )で哨製し、
下記物性値を有する標題化合物C52m9)を得た。
TLC:Rf O,32(F−tOAc);工Rニジ
3270〜3150,2920,1730.1630
〜1600.1445〜1405゜1260〜1240
. l I 60z−’実権側10 (3R3)−3−((2S)−1−(:3−(N−ベン
ジル−N−メチルカルバモイル)フロ、2メイル〕ヒロ
リジン−2−イル〕−3−ヒビロキシープロピオン酸エ
チルエステルの合成 エチルブロモアセテ−)(0,7(Il)をTHF(5
aA)に溶かし、これに亜鉛末(482m9)およびヨ
ウ素少量を加えて、30分間還流した。この溶液を(2
S)−1−(3−(N−ベンジル−N−1fルカルバモ
イル)フロノξノイル〕ヒロリノンー2−アール(1,
21jJ)の〈ンゼン(10tnl)溶液に滴下し、3
0分間還流した。反応後。
3270〜3150,2920,1730.1630
〜1600.1445〜1405゜1260〜1240
. l I 60z−’実権側10 (3R3)−3−((2S)−1−(:3−(N−ベン
ジル−N−メチルカルバモイル)フロ、2メイル〕ヒロ
リジン−2−イル〕−3−ヒビロキシープロピオン酸エ
チルエステルの合成 エチルブロモアセテ−)(0,7(Il)をTHF(5
aA)に溶かし、これに亜鉛末(482m9)およびヨ
ウ素少量を加えて、30分間還流した。この溶液を(2
S)−1−(3−(N−ベンジル−N−1fルカルバモ
イル)フロノξノイル〕ヒロリノンー2−アール(1,
21jJ)の〈ンゼン(10tnl)溶液に滴下し、3
0分間還流した。反応後。
IN塩酸を加え、 Et、OAc で抽出した。抽出
液を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン−EtOAc)で
情製し、下記物性値を有する標題化合物(1,21g)
を得た。
液を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン−EtOAc)で
情製し、下記物性値を有する標題化合物(1,21g)
を得た。
TLC:RfO,38(OH2GQ2:CH30Hツ1
0:1);工Rニジ3450〜3350.2980,1
730゜1630、 1440〜1410.1375゜
1270〜1240.1180〜1150゜1110.
1030CTL−1 実施例11 3−((23)−1−(3−(N−ペンシル−N−メチ
ルカルバモイル)フロパノイル〕ピロリジ/−2−イル
)−3−オキソプロピオン酸エチルエステルの合成 (3R8)−3−(us)−1−(3−(N−ペン)
/L/ −N−メチルカルバモイル)プロパノイル〕ヒ
ロリジンー2−イル〕−3−ヒドロキ/プロピオン酸エ
チルエステル(230m9)のアセトン(1m/り溶液
を一30℃に冷却し、過剰のジョーンズ試薬を滴下し、
同温度で1時間、−20℃で1時間、さらに−10℃で
1時間か(はんした。反応液にイソプロピルアルコール
を加えたのち、水を加え、 Et、OAc で抽出した
。抽出液を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン−EtOA
c )で精製し、下記物性値を有する標題化合物(98
m’りを得た。
0:1);工Rニジ3450〜3350.2980,1
730゜1630、 1440〜1410.1375゜
1270〜1240.1180〜1150゜1110.
1030CTL−1 実施例11 3−((23)−1−(3−(N−ペンシル−N−メチ
ルカルバモイル)フロパノイル〕ピロリジ/−2−イル
)−3−オキソプロピオン酸エチルエステルの合成 (3R8)−3−(us)−1−(3−(N−ペン)
/L/ −N−メチルカルバモイル)プロパノイル〕ヒ
ロリジンー2−イル〕−3−ヒドロキ/プロピオン酸エ
チルエステル(230m9)のアセトン(1m/り溶液
を一30℃に冷却し、過剰のジョーンズ試薬を滴下し、
同温度で1時間、−20℃で1時間、さらに−10℃で
1時間か(はんした。反応液にイソプロピルアルコール
を加えたのち、水を加え、 Et、OAc で抽出した
。抽出液を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン−EtOA
c )で精製し、下記物性値を有する標題化合物(98
m’りを得た。
TLC:RfO,50(OH2GQ2:0H30H−1
0:1);工Rニジ2980〜2920s 1710,
1630゜1430〜1400,1360.1305゜
1255、1020C71L−1 実楕例12 (3R3)−3−((2S)−1−(3−(N−〈フジ
ルーN−メチルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリシ
ノー2−イル)−3−ヒドロキ/−2,2−)フルオロ
−プロピオン酸エチルエステルの合成 ’+ K3末(520mq)をT HF (8aA )
K加工。
0:1);工Rニジ2980〜2920s 1710,
1630゜1430〜1400,1360.1305゜
1255、1020C71L−1 実楕例12 (3R3)−3−((2S)−1−(3−(N−〈フジ
ルーN−メチルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリシ
ノー2−イル)−3−ヒドロキ/−2,2−)フルオロ
−プロピオン酸エチルエステルの合成 ’+ K3末(520mq)をT HF (8aA )
K加工。
還流し、これにエチルフロモジフルオロアセテート(8
15μQ)のTHF (6m1)溶液を滴下した。
15μQ)のTHF (6m1)溶液を滴下した。
2分間還流したのち、(2S)−1−〔3−(N−〈7
)ルーN−メチルカルバモイル)プロパノイル〕ピロ
リジンー2−アール(soom9)のTHF(8aAり
溶液を滴下し、10分間還流した。
)ルーN−メチルカルバモイル)プロパノイル〕ピロ
リジンー2−アール(soom9)のTHF(8aAり
溶液を滴下し、10分間還流した。
放冷後、飽和炭酸水素す) IJウム水溶液を加え。
EtOAc で抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥し。
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ(ヘキサン−E tOAc )で精製し、標題化合
物(754m9)を得た。
フィ(ヘキサン−E tOAc )で精製し、標題化合
物(754m9)を得た。
TLC:Rf O,21(EtOAc);工R: v
3270〜3200.3000〜2925゜178
0〜1760.1635〜16051440〜1425
,1375,1310CTL−1実施例13 3−C(2S)−1−(3−(N−ベンジル−N−メチ
ルカルバモイル)プロパノイル) ヒo l) :、、
;ノー2−イル〕−3−オキンー2,2−ジフルオロ−
プロピオン酸エチルエステルの合成 Dess−Martin試薬(448mり)の塩化メチ
レフ (6rnl )懸濁液に、(3R3)−3−C(
2S)−1−(3−(N−−’フジルーN−メチルカル
バモイル)フロパノイル〕ヒロリジンー2−イル〕−3
−ヒドロキシ〜2.2−)−yルオロープロピオン酸エ
チルエステル(250m9)の塩化メチレン(1,51
11J)溶ぞを滴下し、3時間かくはんした。
3270〜3200.3000〜2925゜178
0〜1760.1635〜16051440〜1425
,1375,1310CTL−1実施例13 3−C(2S)−1−(3−(N−ベンジル−N−メチ
ルカルバモイル)プロパノイル) ヒo l) :、、
;ノー2−イル〕−3−オキンー2,2−ジフルオロ−
プロピオン酸エチルエステルの合成 Dess−Martin試薬(448mり)の塩化メチ
レフ (6rnl )懸濁液に、(3R3)−3−C(
2S)−1−(3−(N−−’フジルーN−メチルカル
バモイル)フロパノイル〕ヒロリジンー2−イル〕−3
−ヒドロキシ〜2.2−)−yルオロープロピオン酸エ
チルエステル(250m9)の塩化メチレン(1,51
11J)溶ぞを滴下し、3時間かくはんした。
エーテルで反応混合物を金沢し、これにチオ硫酸ナトリ
ウム(2,269)を溶かした飽和炭酸水素す) IJ
ウム水溶Q(3011)を加え、10分間かくはんし、
F、t、OAc で抽出した。抽出液を洗浄し。
ウム(2,269)を溶かした飽和炭酸水素す) IJ
ウム水溶Q(3011)を加え、10分間かくはんし、
F、t、OAc で抽出した。抽出液を洗浄し。
乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ(ヘキサン−Et、0Ac)で精製し、下
記の物性値を有する標題化合物(238m9)を得た。
マトグラフィ(ヘキサン−Et、0Ac)で精製し、下
記の物性値を有する標題化合物(238m9)を得た。
TLC:Rf O,25(EtOAc)。
工Rニジ 3000〜2930.1765,1630゜
1435、 1370. 1305、1200゜112
5.1085.1015cm−1実施例14 3−((23)−1−(3−(N−−<フジルーN−メ
チルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリジンー2−イ
ル〕−3−オキノー2,2−ジフルオロープ0ピオン酸
−水和物の合成 3−〔(23)−1−(3−(N〜ベンジル−N−メチ
ルカルバモイル〕プロパノイル〕ヒロリジン−2−イル
〕−3−オキソー2,2−ジフルオロ−プロピオン酸エ
チルエステルを用(・て、実権例3と同様の操作により
下記物性値を有する標題化合物を得た。
1435、 1370. 1305、1200゜112
5.1085.1015cm−1実施例14 3−((23)−1−(3−(N−−<フジルーN−メ
チルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリジンー2−イ
ル〕−3−オキノー2,2−ジフルオロープ0ピオン酸
−水和物の合成 3−〔(23)−1−(3−(N〜ベンジル−N−メチ
ルカルバモイル〕プロパノイル〕ヒロリジン−2−イル
〕−3−オキソー2,2−ジフルオロ−プロピオン酸エ
チルエステルを用(・て、実権例3と同様の操作により
下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf O,40(EtOAc:AcOH:H
2O−3: 1 : 1 ) ;IR(CHCQ3溶液
): し2990,2920,1755,1625゜1440
.1120α−1 実隋例15 (IR3)−1−[:(2S)−1−(3−(N−ベン
ジル−N−メチルカルバモイル)フロパノイル〕ヒロリ
シンー2−イル〕フロパン−1−オール 間かくはんした。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液
を加え、分液した。有機層を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(E
tOAc−CH30H)で精製し、下記の物性値を有
する標題化合物(270m9)を得た。
2O−3: 1 : 1 ) ;IR(CHCQ3溶液
): し2990,2920,1755,1625゜1440
.1120α−1 実隋例15 (IR3)−1−[:(2S)−1−(3−(N−ベン
ジル−N−メチルカルバモイル)フロパノイル〕ヒロリ
シンー2−イル〕フロパン−1−オール 間かくはんした。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液
を加え、分液した。有機層を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(E
tOAc−CH30H)で精製し、下記の物性値を有
する標題化合物(270m9)を得た。
TLC: Rf O,47(Et、OAc二0H3
0H−9: 1 ) ;工Rニジ 3350,1
600.1400,1220゜1090.720,68
0cm−’ 実権例15(al 実権例15と同様の操作により下表■に示される物性値
を有する標題化合物を得た。
0H−9: 1 ) ;工Rニジ 3350,1
600.1400,1220゜1090.720,68
0cm−’ 実権例15(al 実権例15と同様の操作により下表■に示される物性値
を有する標題化合物を得た。
(、,2S)−1−(3−(N−ベンジル−N−メチル
カルバモイル)フロパノイル〕ピロリジンー2−アール
(700m9) ノTHF (5m1) g’ffLk
−25℃に冷却し、これに塩化エチルマグネシウムのT
HF@液(2M、1.5辺t)を滴下し、同温度で30
分間、0℃で30分間さらに室温で1時実姉例16 1−((2S)−1−(3−(N−ベンジル−N−メチ
ルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリ)ノー2−イル
〕プロパンー1−オン ル)プロパノイル〕ピロリジンー2−イル〕メタノール
の台底 (xR3)−t−C(2S)−t−(3−(N−−<
y >ルーN−メチルカルバモイル)フロパノイル)l
−:コリノン−2−イル〕フロノξンー1−オールを用
(・て、実施例2と同様の操作により下記物性値を有す
る標題化合物を得た。
カルバモイル)フロパノイル〕ピロリジンー2−アール
(700m9) ノTHF (5m1) g’ffLk
−25℃に冷却し、これに塩化エチルマグネシウムのT
HF@液(2M、1.5辺t)を滴下し、同温度で30
分間、0℃で30分間さらに室温で1時実姉例16 1−((2S)−1−(3−(N−ベンジル−N−メチ
ルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリ)ノー2−イル
〕プロパンー1−オン ル)プロパノイル〕ピロリジンー2−イル〕メタノール
の台底 (xR3)−t−C(2S)−t−(3−(N−−<
y >ルーN−メチルカルバモイル)フロパノイル)l
−:コリノン−2−イル〕フロノξンー1−オールを用
(・て、実施例2と同様の操作により下記物性値を有す
る標題化合物を得た。
TLC:Rf O,49(OH2(J2:0H30H
−19:1);工Rニジ1700,1620,1400
.1100゜720、670cm−’ 実、旭例I7 (]、 RS ) −] −]フェニルー1−:(2S
)−1−(3−(N−ベンジル−N−メチルカルバモイ
(zs)−t−(3−(N−−<フジルーN−メチルカ
ルバモイル)フロパノイル〕ピロリジンー2−アール(
200171q)のTHF(5rnl)溶液ター25℃
に冷却し7.これに臭化フェニルマグ不ノウムのTHF
@液(2M、0.49φd)を滴下した。
−19:1);工Rニジ1700,1620,1400
.1100゜720、670cm−’ 実、旭例I7 (]、 RS ) −] −]フェニルー1−:(2S
)−1−(3−(N−ベンジル−N−メチルカルバモイ
(zs)−t−(3−(N−−<フジルーN−メチルカ
ルバモイル)フロパノイル〕ピロリジンー2−アール(
200171q)のTHF(5rnl)溶液ター25℃
に冷却し7.これに臭化フェニルマグ不ノウムのTHF
@液(2M、0.49φd)を滴下した。
反応液を同温度で30分間、0℃で30分間かくはんし
たのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、 EtO
Acで抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥し。
たのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、 EtO
Acで抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥し。
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ(EtOAc−CH30H)で精製し、下記の物性
値を持つ標題化合物(45mS’)を得た。
フィ(EtOAc−CH30H)で精製し、下記の物性
値を持つ標題化合物(45mS’)を得た。
T L C: Rf 0.34 (E tOAc :
CH30H−19:1);工Rニジ3350,161
0,1420,1180゜1040.670CrrL−
1 実権例17(al l 7(c) 実権例17と同様の操作により下表〜正に示される物性
値を有する標題化合物を得た。
CH30H−19:1);工Rニジ3350,161
0,1420,1180゜1040.670CrrL−
1 実権例17(al l 7(c) 実権例17と同様の操作により下表〜正に示される物性
値を有する標題化合物を得た。
実汐で1fシリ18
〔(2S)−1−(3−(N−ベンジル−N−メチルカ
ルバモイル)フロパノイル〕ピロリジンー2−イル〕ジ
メトキ7メタンの合成 1王(: シ 2900. 1620. 1400.
1180゜1110.1050,960.730.69
0C:IrL−’実権例18と同様の操作により下表■
に示される物性値を有する標題化合物を得た。
ルバモイル)フロパノイル〕ピロリジンー2−イル〕ジ
メトキ7メタンの合成 1王(: シ 2900. 1620. 1400.
1180゜1110.1050,960.730.69
0C:IrL−’実権例18と同様の操作により下表■
に示される物性値を有する標題化合物を得た。
(2S)−1−(3−(N−ベンジル−N−メチルカル
バモイル)フロパノイル〕ピロリジンー2−アール(1
60ff+9)のメタノール(2rnlり溶液にα−カ
ンファスルホン酸(11,6m9)を加え。
バモイル)フロパノイル〕ピロリジンー2−アール(1
60ff+9)のメタノール(2rnlり溶液にα−カ
ンファスルホン酸(11,6m9)を加え。
室温で3時間かくはんした。反応後、 EtOAc で
抽出し、抽出液を洗浄し、乾燥し、減圧屓縮した。
抽出し、抽出液を洗浄し、乾燥し、減圧屓縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(EtOA
c−CH2CJ!2−CH30H)で精製し、下記物性
値を宵する標題化合物(156m9)を得た。
c−CH2CJ!2−CH30H)で精製し、下記物性
値を宵する標題化合物(156m9)を得た。
TLC:Rf O,42(EtOAc:0H2(J2
:CH30H−9:5:1) X匹叢ユ旦 2− ((28>−1−(3−(N−ベンジル−N−メ
チルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリジンー2−イ
ル)−1,3−ジオキソランの合成(2S)−1−(3
−(N−ベンジル−N−メチルカルバモイル 2ーアール(164!rtg)のベンゼン溶液(3彪)
にエチレングリコール(0.3 rnl) 、およびp
−トルエンスルホンM(1mg>を加え、1時間還流し
た。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ
、ベンゼンで抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥し、減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
(メタノール−E tOAc−CH2CQ2)で精製し
、下記物性値を有する標題化合物(79g)を得た。
:CH30H−9:5:1) X匹叢ユ旦 2− ((28>−1−(3−(N−ベンジル−N−メ
チルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリジンー2−イ
ル)−1,3−ジオキソランの合成(2S)−1−(3
−(N−ベンジル−N−メチルカルバモイル 2ーアール(164!rtg)のベンゼン溶液(3彪)
にエチレングリコール(0.3 rnl) 、およびp
−トルエンスルホンM(1mg>を加え、1時間還流し
た。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ
、ベンゼンで抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥し、減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
(メタノール−E tOAc−CH2CQ2)で精製し
、下記物性値を有する標題化合物(79g)を得た。
TLC:Rf O.35 (CH30H:EtOA
C:OH2(J2=1 :9:5): IRニジ 2900 、 2850 、 1720 、
1620 。
C:OH2(J2=1 :9:5): IRニジ 2900 、 2850 、 1720 、
1620 。
1400、 iiio 、 1050, 720、
680cm−1。
680cm−1。
実施例20
3− ( (23>−1− (3− (N−ベンジル−
N−メチルカルバモイル ンー2ーイル)−3−オキツブOピオン酸−水和物の合
成 実施例11で合成した化合物を用いて、実施例3と同様
の操作により、下記物性値を有する標題化合物を得た。
N−メチルカルバモイル ンー2ーイル)−3−オキツブOピオン酸−水和物の合
成 実施例11で合成した化合物を用いて、実施例3と同様
の操作により、下記物性値を有する標題化合物を得た。
T L C : R f 0. 62 (E tOAc
:ACOH:H2O =3:1:1): IR(cHe旦. 溶液)ニ ジ 3000 、 1725 、 1630 、 1
440 。
:ACOH:H2O =3:1:1): IR(cHe旦. 溶液)ニ ジ 3000 、 1725 、 1630 、 1
440 。
1410 、 1250 〜1210 cm−1。
製剤例
以下の各成分を、常法により混合し、打錠して、−錠中
に50mgの活性成分を有する錠剤100錠を得た。
に50mgの活性成分を有する錠剤100錠を得た。
(2RS)−2− ( (2S)−N− (3− (N
−ベンジル−N−メチルカルバモイル ノイル)ピロリジン−2−イル)−2−ヒドロキシ酢酸
エチルエステル ・・5g・繊維素グリコー
ル酸カルシウム(崩壊剤)・・・0.27 ・ステアリン酸マグネシウム(f.l滑剤)・・・0.
1g・微結晶セルロース ・・・4.
7g特許出願人 小野薬品工業株式会社
−ベンジル−N−メチルカルバモイル ノイル)ピロリジン−2−イル)−2−ヒドロキシ酢酸
エチルエステル ・・5g・繊維素グリコー
ル酸カルシウム(崩壊剤)・・・0.27 ・ステアリン酸マグネシウム(f.l滑剤)・・・0.
1g・微結晶セルロース ・・・4.
7g特許出願人 小野薬品工業株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、Zはメチレン基または硫黄原子を表わし、Rは
一般式 G−E−D−B−A− (式中、Aは単結合、炭素数1〜6のアルキレン、炭素
数2〜6のアルケニレン、または一般式▲数式、化学式
、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
▼ で示される基、炭素数4〜7の飽和炭化水素環、または
単環の複素環を表わし、 Yは炭素数1〜4のアルキレンまたは炭素数2〜4のア
ルケニレンを表わし、 Bは単結合または炭素数1〜6のアルキレンを表わし、 Dは単結合、酸素原子、カルボニル基または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ で示される基を表わし、 R^1は水素原子、炭素数1〜6のアルキル、フェニル
またはベンジル基を表わし、 Eは単結合、炭素数1〜8のアルキレン、またはフェニ
ルまたはベンジル基で置換されている炭素数1〜8のア
ルキレンを表わし、 Gは無置換か、または1〜3個の炭素数1〜6のアルキ
ル、炭素数1〜6のアルコキシ、ハロゲン原子、トリフ
ルオロメチル基またはニトロ基で置換されている炭素環
または複素環を表わし、Lは一般式 −CO−COR^2、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 −CO−R^4 −CO−CH_2−COR^2 ▲数式、化学式、表等があります▼、 −CO−CF_2−COR^2 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^2は水素原子、水酸基、炭素数1〜6のア
ルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、フェニル、フェニ
ルで置換された炭素数1〜6のアルキル、またはフェニ
ルで置換された炭素数1〜6のアルコキシを表わし、 R^3は炭素数1〜6のアルキル、フェニルまたはフェ
ニルで置換された炭素数1〜6のアルキル基を表わし、 R^4は炭素数1〜6のアルキル、フェニル、フェニル
で置換された炭素数1〜6のアルキル基またはトリフル
オロメチル基を表わし、R^5およびR^6は独立して
水素原子、炭素数1〜6のアルキル、フェニルまたはフ
ェニルで置換された炭素数1〜6のアルキル基を表わす
。) で示される基を表わす。 但し、以下の化合物は除く: (i)Aが単結合であり、かつBも単結合である化合物
、 (ii)Zがメチレン基であり、かつLが一般式−CO
−COR^2、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 または ▲数式、化学式、表等があります▼ (各式中、すべての記号は前記と同じ意味 を表わす。) で示される基であり、かつRが (1)一般式 G′−E−CONH−B−A−、 (2)一般式 G′−CO−B−A−、 (3)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (4)一般式 G′−O−AlK−、 (5)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼、 (6)一般式 G′−AlK−、 (7)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ または (8)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (各式中、G′は無置換かまたは置換基で置換されてい
てもよいベンゼン環を表わし、 AlKは単結合または炭素数1〜3のアルキレンを表わ
し、 pは1〜5の整数を表わす。) で示される基である化合物。〕 で示されるピロリジン誘導体またはチアゾリジン誘導体
またはその非毒性塩または水和物。 2)Gが置換されているかまたは無置換の フェニル、ナフチルまたはフルオレニル基である特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 3)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I a) 〔式中、L^1は一般式 −CO−R^4、 −CO−CH_2−COR^2、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 −CO−CF_2−COR^2、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ (各式中、すべての記号は特許請求の範囲第1項記載と
同じ意味を表わす。) で示される基であり、その他の記号は特許請求の範囲第
1項記載と同じ意味を表わす。〕で示される特許請求の
範囲第1項記載の化合物。 4)(1RS)−1−〔(2S)−1−〔3−(N−ベ
ンジル−N−メチルカルバモイル)プロパノイル〕ピロ
リジン−2−イル〕−2,2,2−トリフルオロエタノ
ール、 1−〔(2S)−1−〔3−(N−ベンジル−N−メチ
ルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリジン−2−イル
〕−2,2,2−トリフルオロエタン−1−オン、 1−〔(2S)−1−〔3−(N−ベンジル−N−メチ
ルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリジン−2−イル
〕プロパン−1−オン、 3−〔(2S)−1−〔3−(N−ベンジル−N−メチ
ルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリジン−2−イル
〕−3−オキソプロピオン酸またはそのエチルエステル
、 (3RS)−3−〔(2S)−1−〔3−(N−ベンジ
ル−N−メチルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリジ
ン−2−イル〕−3−ヒドロキシプロピオン酸またはそ
のエチルエステル、 3−〔(2S)−1−〔3−(N−ベンジル−N−メチ
ルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリジン−2−イル
〕−3−オキソ−2,2−ジフルオロプロピオン酸また
はそのエチルエステル、(3RS)−3−〔(2S)−
1−〔3−(N−ベンジル−N−メチルカルバモイル)
プロパノイル〕ピロリジン−2−イル〕−3−ヒドロキ
シ−2,2−ジフルオロプロピオン酸またはそのエチル
エステル、 2−〔(2S)−1−(3−(N−ベンジル−N−メチ
ルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリジン−2−イル
〕−2−オキソ−N−エチルアセトアミド、 2−〔(2S)−1−〔3−(N−ベンジル−N−メチ
ルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリジン−2−イル
〕−2−オキソアセトアミドまたは 2−〔(2S)−1−〔3−(N−ベンジル−N−メチ
ルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリジン−2−イル
〕−2−オキソ−N−メチル−N−ベンジルアセトアミ
ド である特許請求の範囲第1項または第3項記載の化合物
。 5)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I b) (式中、すべての記号は特許請求の範囲第1項記載と同
じ意味を表わす。) で示される特許請求の範囲第1項記載の化合物。 6)〔(4R)−3−〔3−(N−ベンジル−N−メチ
ルカルバモイル)プロパノイル〕チアゾリジン−4−イ
ル〕ジメトキシメタン、 (1RS)−1−フェニル−1−〔(4R)−3−〔3
−(N−ベンジル−N−メチルカルバモイル)プロパノ
イル〕チアゾリジン−4−イル〕メタノール、 (1RS)−1−フェニル−1−〔(4R)−3−〔(
4R)−3−(4−フェニルブタノイル)チアゾリジン
−4−イルカルボニル〕チアゾリジン−4−イル〕メタ
ノール、 (1RS)−1−〔(4R)−3−〔1−(3−フェニ
ルプロパノイル)ピペリジン−2−イルカルボニル〕チ
アゾリジン−4−イル〕プロパン−1−オール、 〔(4R)−3−(10−フェニルデカノイル)チアゾ
リジン−4−イル〕ジメトキシメタンまたは (1RS)−1−フェニル−1−〔(4R)−3−〔(
2RS)−2−(4−フェニルブタノイルアミノ)−3
−メチルブタノイル〕チアゾリジン−4−イル〕メタノ
ール である特許請求の範囲第1項または第5項記載の化合物
。 7)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I c) 〔式中、L^2は一般式 −CO−COR^2、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、すべての記号は特許請求の範囲第1項記載と同
じ意味を表わす。) で示される基を表わし、 その他の記号は特許請求の範囲第1項記載と同じ意味を
表わす。〕 で示される特許請求の範囲第1項記載の化合物。 8)2−〔(2S)−1−〔3−(N−ベンジル−N−
メチルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリジン−2−
イル〕−2−オキソ酢酸、2−〔(2S)−1−〔3−
〔N−(4−クロロフェニルメチル)カルバモイル〕プ
ロパノイル〕ピロリジン−2−イル〕−2−オキソ酢酸
、2−〔(2S)−1−〔3−〔N−(9−フルオレニ
ル)カルバモイル〕プロパノイル〕ピロリジン−2−イ
ル〕−2−オキソ酢酸、 2−〔(2S)−1−〔3−〔N−(4−トリフルオロ
メチルフェニルメチル)−N−フェニルカルバモイル〕
プロパノイル〕ピロリジン−2−イル〕−2−オキソ酢
酸、 2−〔(2S)−1−〔3−(N−ベンジル−N−t−
ブチルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリジン−2−
イル〕−2−オキソ酢酸、 2−〔(2S)−1−〔3−(N−ベンジル−N−フェ
ニルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリジン−2−イ
ル〕−2−オキソ酢酸、 2−〔(2S)−1−〔3−〔N−(1−ナフチル)メ
チル−N−メチルカルバモイル〕プロパノイル)ピロリ
ジン−2−イル〕−2−オキソ酢酸、2−〔(2S)−
1−〔3−〔N−(2,4−ジクロロフェニルメチル)
カルバモイル〕プロパノイル〕ピロリジン−2−イル〕
−2−オキソ酢酸、2−〔(2S)−1−〔3−〔N−
(2−ナフチル)メチル−N−メチルカルバモイル〕プ
ロパノイル〕ピロリジン−2−イル〕−2−オキソ酢酸
、2−〔(2S)−1−〔(1RS,2R)−2−(N
−ベンジルカルバモイル)シクロペンタンカルボニル〕
ピロリジン−2−イル〕−2−オキソ酢酸、 2−〔(2S)−1−〔3−〔N−(4−メチルフェニ
ルメチル)カルバモイル〕プロパノイル〕ピロリジン−
2−イル〕−2−オキソ酢酸、2−〔(2S)−1−〔
3−〔N−(4−クロロフェニルメチル)−N−フェニ
ルカルバモイル〕プロパノイル〕ピロリジン−2−イル
〕−2−オキソ酢酸、 2−〔(2S)−1−〔3−〔N−(4−クロロフェニ
ルメチル)−N−メチルカルバモイル〕プロパノイル〕
ピロリジン−2−イル〕−2−オキソ酢酸、 2−〔(2S)−1−〔3−(N−ベンジル−N−メチ
ルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリジン−2−イル
〕−2−ヒドロキシ酢酸、 2−〔(2S)−1−〔3−〔N−(4−クロロフェニ
ルメチル)カルバモイル〕プロパノイル〕ピロリジン−
2−イル〕−2−ヒドロキシ酢酸、2−〔(2S)−1
−〔3−〔N−(9−フルオレニル)カルバモイル〕プ
ロパノイル〕ピロリジン−2−イル〕−2−ヒドロキシ
酢酸、 2−〔(2S)−1−〔3−〔N−(4−トリフルオロ
メチルフェニルメチル)−N−フェニルカルバモイル〕
プロパノイル〕ピロリジン−2−イル〕−2−ヒドロキ
シ酢酸、 2−〔(2S)−1−〔3−(N−ベンジル−N−t−
ブチルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリジン−2−
イル〕−2−ヒドロキシ酢酸、2−〔(2S)−1−〔
3−(N−ベンジル−N−フェニルカルバモイル)プロ
パノイル〕ピロリジン−2−イル〕−2−ヒドロキシ酢
酸、2−〔(2S)−1−〔3−〔N−(1−ナフチル
)メチル−N−メチルカルバモイル〕プロパノイル〕ピ
ロリジン−2−イル〕−2−ヒドロキシ酢酸、 2−〔(2S)−1−〔(1RS,2R)−2−(N−
ベンジルカルバモイル)シクロペンタンカルボニル〕ピ
ロリジン−2−イル〕−2−ヒドロキシ酢酸、 2−〔(2S)−1−〔3−〔N−(2,4−ジクロロ
フェニルメチル)カルバモイル〕プロパノイル〕ピロリ
ジン−2−イル〕−2−ヒドロキシ酢酸、 2−〔(2S)−1−〔3−〔N−(2−ナフチル)メ
チル−N−メチルカルバモイル〕プロパノイル〕ピロリ
ジン−2−イル〕−2−ヒドロキシ酢酸、 2−〔(2S)−1−〔3−〔N−(4−メチルフェニ
ルメチル)カルバモイル〕プロパノイル〕ピロリジン−
2−イル〕−2−ヒドロキシ酢酸、 2−〔(2S)−1−〔3−〔N−(4−クロロフェニ
ルメチル)−N−フェニルカルバモイル〕プロパノイル
〕ピロリジン−2−イル〕−2−ヒドロキシ酢酸、 2−〔(2S)−1−〔3−〔N−(4−クロロフェニ
ルメチル)−N−メチルカルバモイル〕プロパノイル〕
ピロリジン−2−イル〕−2−ヒドロキシ酢酸、 またはこれらのエチルエステル、ベンジルエステルまた
はイソブチルエステルまたは 〔2−〔(2S)−1−〔3−(N−ベンジル−N−メ
チルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリジン−2−イ
ル〕ジメトキシメタン、 2−〔(2S)−1−〔3−(N−ベンジル−N−メチ
ルカルバモイル)プロパノイル〕ピロリジン−2−イル
〕−1,3−ジオキソラン、(1RS)−1−〔(2S
)−1−〔3−(N−ベンジル−N−メチルカルバモイ
ル)プロパノイル〕ピロリジン−2−イル〕プロパン−
1−オールまたは (1RS)−1−フェニル−1−〔(2S)−1−〔3
−(N−ベンジル−N−メチルカルバモイル)プロパノ
イル〕ピロリジン−2−イル〕メタノール である特許請求の範囲第1項または第7項記載の化合物
。 9)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I d) (式中、A′は単結合、炭素数1〜6のアルキレン、炭
素数2〜6のアルケニレン、または一般式▲数式、化学
式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
す▼ で示される基、炭素数4〜7の飽和炭化水素環またはヘ
テロ原子2個を含む単環の複素環を表わし、Yは炭素数
1〜4のアルキレンまたは炭素数2〜4のアルケニレン
を表わし、E′は炭素数1〜8のアルキレン、またはフ
ェニルまたはベンジルで置換されている炭素数1〜8の
アルキレンを表わし、その他の記号は特許請求の範囲第
1項または4項記載と同じ意味を表わす。〕 で示される特許請求の範囲第1項記載の化合物。 10)2−〔(2S)−1−(1RS,2R)−2−(
3−フェニルプロパノイル)シクロペンタンカルボニル
〕ピロリジン−2−イル〕−2−オキソ酢酸、 2−〔(2S)−1−(4−オキソ−7−フェニルヘプ
タノイル)ピロリジン−2−イル〕−2−オキソ酢酸、 2−〔(2S)−1−〔6−(2−ナフチル)メチル−
4−オキソヘキサノイル〕ピロリジン−2−イル〕−2
−オキソ酢酸、 2−〔(2S)−1−(1RS,2R)−2−(3−フ
ェニルプロパノイル)シクロペンタンカルボニル〕ピロ
リジン−2−イル〕−2−ヒドロキシ酢酸、 2−〔(2S)−1−(4−オキソ−7−フェニルヘプ
タノイル)ピロリジン−2−イル〕−2−ヒドロキシ酢
酸、 または、これらのエチルエステルである特許請求の範囲
第1項または第9項記載の化合物。 11) ▲数式、化学式、表等があります▼( I e) 〔式中、すべての記号は特許請求の範囲第1項または第
4項記載と同じ意味を表わす。〕で示される特許請求の
範囲第1項記載の化合物。 12)2−〔(2S)−1−〔3−〔4− (4−フェニルブトキシ)フェニル〕プロペノイル〕ピ
ロリジン−2−イル〕−2−オキソ酢酸、2−〔(2S
)−1−〔3−〔4−(4−フェニルブトキシ)フェニ
ル〕プロペノイル〕ピロリジン−2−イル〕−2−ヒド
ロキシ酢酸またはこれらのエチルエステルである特許請
求の範囲第1項または第11項記載の化合物。 13)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I f) 〔式中、AlK′は炭素数4〜20のアルキレンを表わ
し、その他の記号は特許請求の範囲第1項または第4項
記載と同じ意味を表わす。〕 で示される特許請求の範囲第1項記載の化合物。 14)2−〔(2S)−1−(10−フェニルデカノイ
ル)ピロリジン−2−イル〕−2−オキソ酢酸、 2−〔(2S)−1−〔(2RS)−2−イソプロピル
−7−フェニルヘプタノイル〕ピロリジン−2−イル〕
−2−オキソ酢酸、 2−〔(2S)−1−〔(2RS)−2−イソプロピル
−6−(4−メトキシフェニル)ヘキサノイル〕ピロリ
ジン−2−イル〕−2−オキソ酢酸、 2−〔(2S)−1−(10−フェニルデカノイル)ピ
ロリジン−2−イル〕−2−ヒドロキシ酢酸、 2−〔(2S)−1−〔(2RS)−2−イソプロピル
−7−フェニルヘプタノイル〕ピロリジン−2−イル〕
−2−ヒドロキシ酢酸、または2−〔(2S)−1−〔
(2RS)−2−イソプロピル−6−(4−メトキシフ
ェニル)ヘキサノイル〕ピロリジン−2−イル〕−2−
ヒドロキシ酢酸、または これらのエチルエステルである特許請求の範囲第1項ま
たは第13項記載の化合物。 15)一般式 R−COOH(VIII) (式中、Rは一般式 G−E−D−B−A− (式中、Aは単結合、炭素数1〜6のアルキレン、炭素
数2〜6のアルケニレン、または一般式▲数式、化学式
、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
▼ で示される基、炭素数4〜7の飽和炭化水素環、または
単環の複素環を表わし、 Yは炭素数1〜4のアルキレンまたは炭素数2〜4のア
ルケニレンを表わし、 Bは単結合または炭素数1〜6のアルキレンを表わし、 Dは単結合、酸素原子、カルボニル基または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ で示される基を表わし、 R^1は水素原子、炭素数1〜6のアルキル、フェニル
またはベンジル基を表わし、 Eは単結合、炭素数1〜8のアルキレン、またはフェニ
ルまたはベンジル基で置換されている炭素数1〜8のア
ルキレンを表わし、 Gは無置換か、または1〜3個の炭素数1〜6のアルキ
ル、炭素数1〜6のアルコキシ、ハロゲン原子、トリフ
ルオロメチル基またはニトロ基で置換されている炭素環
または複素環を表わす。〕で示されるカルボン酸と一般
式 ▲数式、化学式、表等があります▼(VII) 〔式中、Zはメチレン基または硫黄原子を表わし、R^
2^1は炭素数1〜6のアルコキシ基を表わす。〕で示
されるアミンを反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I A−1) 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物の製造方法。 16)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I A−6)、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I B−1) ▲数式、化学式、表等があります▼( I B−6)、 または ▲数式、化学式、表等があります▼( I C−3) 〔各式中、R^2は水素原子、水酸基、炭素数1〜6の
アルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、フェニル、フェ
ニルで置換された炭素数1〜6のアルキル、またはフェ
ニルで置換された炭素数1〜6のアルコキシを表わし、 R^4は炭素数1〜6のアルキル、フェニル、フェニル
で置換された炭素数1〜6のアルキル基またはトリフル
オロメチル基を表わし、その他のすべての記号は特許請
求の範囲第15項記載と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物を酸化することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I A−7)、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I B−2)、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I B−7) または ▲数式、化学式、表等があります▼( I C−4) ▲数式、化学式、表等があります▼( I C−3) 〔各式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物の製造方法。 17)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I A−2)、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I A−1)、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I B−1)、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I B−3)、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I B−6) または ▲数式、化学式、表等があります▼( I B−8) 〔各式中、すべての記号は特許請求の範囲第15項記載
と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物を加水分解反応に付すことを特徴とす
る一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I A−3)、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I A−5)、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I B−2)、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I B−4)、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I B−7) または ▲数式、化学式、表等があります▼( I B−9) 〔各式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物の製造方法。 18)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I A−3) または ▲数式、化学式、表等があります▼( I A−5) 〔各式中、すべての記号は特許請求の範囲第15項記載
と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物をエステル化することを特徴とする一
般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I A−7) または ▲数式、化学式、表等があります▼( I A−6) 〔各式中、すべての記号は特許請求の範囲第15項記載
と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物の製造方法。 19)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I A−3) または ▲数式、化学式、表等があります▼( I B−4) 〔各式中、すべての記号は特許請求の範囲第15項記載
と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物をアミド化反応に付すことを特徴とす
る一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I A−4) または ▲数式、化学式、表等があります▼( I B−5) 〔各式中、R^5およびR^6は独立して、水素原子、
炭素数1〜6のアルキル、フェニルまたはフェニルで置
換された炭素数1〜6のアルキル基を表わし、その他の
すべての記号は特許請求の範囲第15項または第16項
記載と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物の製造方法。 20)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(IX) 〔式中すべての記号は特許請求の範囲第15項記載と同
じ意味を表わす。〕 で示される化合物のホルミル基を変換することを特徴と
する一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I C−1)、 ▲数式、化学式、表等があります▼( I C−2) または ▲数式、化学式、表等があります▼( I C−3) 〔各式中、R^3は炭素数1〜6のアルキル、フェニル
またはフェニルで置換された炭素数1〜6のアルキル基
を表わし、その他のすべての記号は特許請求の範囲第1
5項または第16項記載と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物の製造方法。 21)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、Zはメチレン基または硫黄原子を表わし、Rは
一般式 G−E−D−B−A− (式中、Aは単結合、炭素数1〜6のアルキレン、炭素
数2〜6のアルケニレン、または一般式▲数式、化学式
、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
▼ で示される基、炭素数4〜7の飽和炭化水素環、または
単環の複素環を表わし、 Yは炭素数1〜4のアルキレンまたは炭素数2〜4のア
ルケニレンを表わし、 Bは単結合または炭素数1〜6のアルキレンを表わし、 Dは単結合、酸素原子、カルボニル基または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ で示される基を表わし、 R^1は水素原子、炭素数1〜6のアルキル、フェニル
またはベンジル基を表わし、 Eは単結合、炭素数1〜8のアルキレン、またはフェニ
ルまたはベンジル基で置換されている炭素数1〜8のア
ルキレンを表わし、 Gは無置換か、または1〜3個の炭素数1〜6のアルキ
ル、炭素数1〜6のアルコキシ、ハロゲン原子、トリフ
ルオロメチル基またはニトロ基で置換されている炭素環
または複素環を表わし、Lは一般式 −CO−COR^2、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 −CO−R^4、 −CO−CH_2−COR^2、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 −CO−CF_2−COR^2、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 または ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^2は水素原子、水酸基、炭素数1〜6のア
ルキル、炭素数1〜6のアルコキシ、フェニル、フェニ
ルで置換された炭素数1〜6のアルキル、またはフェニ
ルで置換された炭素数1〜6のアルコキシを表わし、 R^3は炭素数1〜6のアルキル、フェニルまたはフェ
ニルで置換された炭素数1〜6のアルキル基を表わし、 R^4は炭素数1〜6のアルキル、フェニル、フェニル
で置換された炭素数1〜6のアルキル基またはトリフル
オロメチル基を表わし、R^5およびR^6は独立して
水素原子、炭素数1〜6のアルキル、フェニルまたはフ
ェニルで置換された炭素数1〜6のアルキル基を表わす
。) で示される基を表わす。 但し、以下の化合物は除く: (i)Aが単結合であり、かつBも単結合である化合物
、 (ii)Zがメチレン基であり、かつLが一般式−CO
−COR^2、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 または ▲数式、化学式、表等があります▼ (各式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。) で示される基であり、かつRが (1)一般式 G′−E−CONH−B−A−、 (2)一般式 G′−CO−B−A−、 (3)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (4)一般式 G′−O−AlK−、 (5)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (6)一般式 G′−AlK−、 (7)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ または (8)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (各式中、G′は無置換かまたは置換基で置換されてい
てもよいベンゼン環を表わし、 AlKは単結合または炭素数1〜3のアルキレンを表わ
し、 pは1〜5の整数を表わす。) で示される基である化合物。〕 で示されるピロリジン誘導体またはチアゾリジン誘導体
またはその非毒性塩を有効成分として含有する抗健忘症
剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1085852A JPH0825995B2 (ja) | 1988-04-08 | 1989-04-06 | 複素環化合物 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8528888 | 1988-04-08 | ||
JP63-85288 | 1988-04-08 | ||
JP1085852A JPH0825995B2 (ja) | 1988-04-08 | 1989-04-06 | 複素環化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
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JPH0228149A true JPH0228149A (ja) | 1990-01-30 |
JPH0825995B2 JPH0825995B2 (ja) | 1996-03-13 |
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ID=26426302
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JP1085852A Expired - Lifetime JPH0825995B2 (ja) | 1988-04-08 | 1989-04-06 | 複素環化合物 |
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Country | Link |
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JP (1) | JPH0825995B2 (ja) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02218663A (ja) * | 1989-02-20 | 1990-08-31 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なプロリン誘導体 |
JPH05506442A (ja) * | 1990-06-04 | 1993-09-22 | ファイザー・インコーポレーテッド | 芳香性ピロリジンおよびチアゾリヂンアミド類 |
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WO1995003277A1 (fr) * | 1993-07-23 | 1995-02-02 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai | Nouveau derive de pyrrolidine |
WO1995003278A1 (fr) * | 1993-07-26 | 1995-02-02 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai | Derive de pyrrolidine ou sel de celui-ci pharmaceutiquement acceptable |
US5506256A (en) * | 1990-07-27 | 1996-04-09 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Proline derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activity |
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JPS63267755A (ja) * | 1987-04-11 | 1988-11-04 | ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト | 2−アシルピロリジン誘導体およびその調製方法 |
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- 1989-04-06 JP JP1085852A patent/JPH0825995B2/ja not_active Expired - Lifetime
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US5756763A (en) * | 1993-07-23 | 1998-05-26 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai | Pyrrolidine derivatives |
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JPH0825995B2 (ja) | 1996-03-13 |
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