JPH0228149A

JPH0228149A - 複素環化合物

Info

Publication number: JPH0228149A
Application number: JP1085852A
Authority: JP
Inventors: Masaaki Toda; 正明戸田; Shuichi Ouchida; 大内田　修一; Hiroyuki Ono; 博之大野
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-04-08
Filing date: 1989-04-06
Publication date: 1990-01-30
Anticipated expiration: 2011-03-13
Also published as: JPH0825995B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ａｔ上り旦■公１本発明は、プロリルエンドペプチダーゼ（ｐｒｏ−１１
／ＩｅｎｄＯｐｅｐｔｉｄａＳｅ）阻害活性を有する新
規な化合物に関する。

ざらに詳しくは、本発明は、１）プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を有する下記
−数式で表わされる新規な複素環化合物（式中、すべて
の記号は、後記のとおりである。）。

２）それらの製造方法および３）それらを有効成分として含有する抗健忘症剤に関す
る。

従来の技術最近の研究により、脳内での神経伝達物質、記憶と深い
係わりを持つ物質の正体が徐々に解明されてきているが
、これらの多くはプロリンをきむ神経はプチドであると
されている。

これらプロリンを含む神経はプチト９を実験的健忘症ラ
ットに投与すると記憶が回復することが報告されている
（Ｓｃｉｅｎｃｅ　２１１，６０１（１９８１）参照）
。

一方、これらの神経はプチドホルモンは、脳内注性のズ
プチダーセ゛で代謝されることが推定されておす、特に
ゾロツルエンビはブチダーゼ（Ｐｒｏｌｙｌｅｎｄｏｐ
ｅｐｔｉｄａｓｅ；　ＥＣ，３，４，２１，２６）が代
謝に深く係わっているであろうと考えられて（・る（Ｊ
。

Ｂｉｏｃｈｅｍ　９４．１１７９（１９８３）参照）。

これらの事から、ゾロツルエンビＲブチダーゼを阻害す
ることにより、神経伝達物質の代謝を抑制し、健忘症の
予防や治療を行ない得るのではないかという方向に研究
の指針が向けられている（蛋白質・核酸・酵素　２５（
６ン、　５１３　（１９８０）　；日本農芸化学会誌５
８（１１）、１１４７（１９８４）；Ｊ、　Ｎｅｕｒｏ
ｃｈｅｍ、、　４Ｌ　６９（１９８３）　；同４２゜２
３７（１９８４）参照）。

これらの目的で合成されている化合物は、いくつかある
が、Ｎ−ペンジルオキンカルボニルーグリフルーＬ−プ
ロリル−クロロメタンおよびＮ−インジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−７’ロリル一プ口リナールが、プロリルエン
ＫＯプチグーゼを強力に阻害することが明らかにされて
いる（Ｊ、Ｎｅｕｒ−ｏｃｈｅｍ、、４１．６９（１９
８３）参照）。

最近。

（１）−数式低級アルヤル基、非置換もしくは置換フェニル基または
一〇Ｈ２−Ｒ２２を表わす。

ただし、Ｒ，Ｒ，Ｒはそれぞれ独立に水素原子、ノ・ロ
ゲン原子、水酸苓、低級アルキル基。

非置換もしくは置換フェニル基、　−Ｃ：Ｈ２Ｒ９−Ｘ
−ＲＩＯ−０−Ｃ−Ｒ”２．　−ＮＨ２，−ＮＨＲ１４
または−Ｎ−Ｒｔ８を表わす。（ただしＲ９は非置換も
しくは；置換フェニル基を表わす。Ｘは酸素原子また：
はイオウ原子を表わし、Ｒ１０は低級アルキル基、非置
換もしくは置換フェニル基または一０Ｈ２Ｒ”　（ただ
しＲ１１は非１置換もしくは置換フェニル基を表わす。

）を表わす。Ｒ１２は低級アルキル基、非［１％もしく
は置換フェニル基または一０Ｈ２Ｒ１３（ただしＲ１３
は非置換もしくは置換フェニル基を表わす。）を表わす
。Ｒ１４は低級アルキル基、５員環もしくは６員環のシ
クロアルキル基、非直換もしくは置換フェニル基。

−０Ｈ２Ｒ１５（ただしＲ１５は非１置換もしくは置換
フェニル基を表わす。）、または ○ −Ｃ−Ｈ１６（ただしＲ１６は低級アルキル基または非
置換もしくは置換フェニル基を表わす。）を表わす。Ｒ
、Ｒはそれぞれ独立に低級アルキル基または−ＣＨ２Ｒ
１９（ただしＲ１９は非置換もしくは置換フェニル基を
表わす。）を表わす。）Ｒ６は水素原子または低級アル
キル基を表わす。

Ｒ７は水素原子、低級アルキル基、ベンジル基。

ＯＨＯＨ３−ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２Ｏを表わす
。

（ただしｎはＯ〜４の整数を表わし、Ｒは−ＯＨ，−Ｓ
Ｈ，−ＮＨ２，−３ＣＨ３，ＧｏＨ。

ＮＨ −ＣＯＮＨ２，−ＮＨ−Ｃ−ＮＨ２，−ＣＯ２Ｒ２１（
ただしＲ２１は水素原子、低級アルキル基またはベンジ
ル基を表わす。〕または複素環基を表わす。ｌＲ８は水
素原子を表わすか、またはＲ７と互いに結合して隣接す
る窒素原子、炭素原子とともに５員環の複素環基を表わ
す。Ｒ２２は非・置換またはｌ置換フェニル基を表わす
。〕で表わされるピロリジン誘導体（特開昭６２−２２１６
６６号参照）。

（１１）−数式％式％ただし、ＲＲ，Ｒはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、非置
換もしくは置換フェニル基、　−ＣＨ２Ｒ９゜−Ｘ−Ｒ
ＩＯ−０−Ｃ−Ｒ１２−ＮＨ２、−ＮＨＦＩ”　　マＩ
ｔ：−Ｎ−Ｒ１８を表わす。（ただしＲ９は非置換もし
　Ｌ　７くは１を換フェニル基を表わす。又は酸素原子またはイ
オウ原子を表わし、Ｒ１０は低級アルキル基５非置換も
しくは１を侯７　エニル基または−ＣＨ２Ｒ１１（ただ
しＨｌｌは非置換もしくは置侠フェニル基を表わす。）
を表わす。Ｒ１２は低級アルキル基、非置換もしくは置
洟フェニル基または−ＣＨ２Ｒ１３（ただしＲ１３は非
置換もしくは直換フェニル基を表わす。）を表わす。Ｒ
１４は低級アルキル基、５ｊＬ環もしくは６負環のンク
ロアルキル基、非置換もしくは置換フェニル基。

−ＣＨ２Ｒ”　（ただしＲＬ５は非０１遺もしくは置換
フェニル基を表わす。）または ○ −Ｃ，Ｈ１６（ただしＲ１６は低級アルキル基または非
置換もしくはｄ（！ｌ！！ｌ置換フェニル基す。）を表
わす。Ｒ、Ｒはそれぞれ独立に低級アルキル基または一
０Ｈ２Ｒ１９（ただしＲ１９は非置換もしくは置換フェ
ニル基を表わす。）を表わす。）Ｒ６は水素原子または
低級アルキル基を表わす。

Ｒ７は水素原子、低級アルキル基、ベンジルＮＨ基、　０Ｈ３−ＯＨ−または−（ＯＨ２）　ｎ−Ｒ２Ｏ
を表わす。（ただしｎはＯ〜４の整数を表わし、Ｒ２０
は−ＯＨ，−３Ｈ，−ＮＨ２，−３ＣＨ３，００Ｈ。

ＮＨＲ２１は水素原子、低級アルキル基または×ンジル基を
表わす。）または複素環基を表わす。）Ｒ８は水素原子
を表わすか、まｔはＲ７と互いに結合して隣接した窒素
原子、炭素原子とともに５員環の複素環を表わす。

Ｒ２２は水素原子、低級アルキル基、非１ハ得もしくは
置換フェニル基または−ＣＨ２Ｒ２４（ただしＲ２４は
非置換もしくは置換フェニル基を表わす。）を表わす。

Ｒ２３は低級アルキル基または互いに結合して低級アル
キレン基を表わす。〕で表わされるピロリジン誘導体（特開昭６２−２２１６
６７号参照）が前記の目的に有用であることが開示され
た。

さらに、本発明者らは本出願に先立って抗健忘症作用を
有するプロリナール誘導体の出願を行なっている。すな
わち、（ｉｉｉ）−数式（式中、Ａは炭素数１〜８のアルキレンまたはアルケニ
レン基、または炭素数３〜７の飽和炭化水素環を表わし
、Ｒは水素原子、フェニル基、ベンジル基、炭素数１〜８
のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキル基を
表わし、Ｂはフェニル基またはベンジル基で置換されていてもよ
い炭素数１〜８のアルキレン基または単結合を表わし、Ｄはハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキルまたはアル
コキシ基、ニトロ基またはトリフルオロメチル基１個か
ら３個で置換されているかまたは無置換の炭素環または
複素環を表わす。〕で示されるプロリナール誘導体であ
る（特願昭６２−２９０６３１号参照）。

正未反光点五且負一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、従来知られて
いない化学的修飾を有する新規な化合物群である。

より具体的に述べると、後に示される一般式（ＩＣ）〜
（Ｉｆ）で示される化合物の、おのおの−数式（Ｉ）中
のＲに相当する基は、従来知られていない置換基であり
、これらの化合物群がプロリルエンド　ペプチダーゼ阻
害活性を有することは本発明者らによって初めて見出さ
れたものである。

また、−数式（Ｉａ）ｃＢよび（より）で示される化合
物はまったく新規な化合物群である。

本発明者らは、先述したように先の出願（−数式（Ｃ）
で示される化合物）に於いて、特にＤで示される基につ
き、いくつかの修飾を行なった結果、ベンゼン環を他の
環（複素環や飽和している環も含む；例えばナフタレン
、フルオレン、フラン環）に置き換えた化合物に於いて
もプロリルエンドペプチダーゼ阻害活性が維持されてい
ることを確認している。

一般式（Ｃ）で示される化合物の記号りは、−数式（Ｉ
）で示される本発明化合物中のＧに相当するので、これ
らのことから、Ｇがベンゼン環である化合物に充分な活
性が認められれば、Ｇが他の環に置き換った化合物でも
活性が維持されるであろうことは予想に難くない。

発明の開示本発明は、１）−数式（式中、Ｚはメチレン基または硫黄原子を表わし、Ｒは
一般式％式％（式中、Ａは単結合、炭素数１〜６のフルキレン、炭素
数２〜６のアルケニレン、または−数式で示される基、
炭素数４〜７の飽和炭化水素環。

または単環の複素環を表わし。

Ｙは炭素数１〜４のアルキレンまたは炭素数２〜４のア
ルケニレンを表わし。

Ｂは単結合または炭素数１〜６のアルキレンを表わし。

Ｄは単結合、酸素原子、カルボニル基または一般式で示される基を表わし。

Ｒ１は水素原子、炭素数１〜６のアルキル、フェニルま
たはベンジル基を表わし。

Ｅは単結合、炭素数１〜８のアルキレン、またはフェニ
ルまたはベンジル基で置換されている炭素数１〜８のア
ルキレンを表わし。

Ｇは無置換か、または１〜３個の炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数１〜６のアルコキシ、〕・ロゲン原子、トリ
フルオロメチル基またはニトロ基で置侯されている炭素
環または複素環を表わし。

Ｌは一役式％式％（式中　Ｒ２は水素原子、水識基、炭素数１〜６のアル
キル、炭素数１〜６のアルコキシ、フェニル、フェニル
で置換された炭素数１〜６のアルキル、またはフェニル
で置換され九炭素数１〜６のアルコキシを表わし。

Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル、フェニルまたはフェニ
ルで置換された炭素数１〜６のアルキル基を表わし。

Ｒ’　ｔ［素ａｔ〜６のアルキル、フェニル、フェニル
で置換された炭素数１〜６のアルキル基またはトリフル
オロメチル基を表わし　Ｒ５およびＲ６は独立して水素
原子、炭素数１〜６のアルキル。

フェニル、またはフェニルで置換された炭素数１〜６の
アルキル基を表わす。）で示される基を表わす。

但し、以下の化合物は除（：（１）Ａが単結合であり、かつＢも単結合である化合物
。

Ｚがメチレン基であり。

−Ｇｏ−Ｃ；ＯＲ２゜かつＬが一般式（各式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される基であり、かつＲが（１）　　−数式％式％（２）−数式Ｇ　’　−ＧＯ−Ｂ−Ａ− （３）−数式（４）−数式Ｇ’−０−ＡＱＫ− （５）−数式％式％（６）−数式Ｇ／−Ａ旦に− （７）−数式Ｇ／／象８／または（８）−数式（各式中、Ｇ／は無置換かまたは置換基で置換されてい
てもよいはンゼン環を表わし。

ＡｉＫは単結合または炭素数１〜３のアルキレンを表わ
し。

ｐは１〜５の整数を表わす。）で示される基でおる化合物。〕で示される複素環（ピロリジン誘導体またはチアゾリジ
ン誘導体）化合物、非毒性塩および水和物、２）それらの製造方法および３）それらを有効成分として含有する抗健忘症剤に関す
る。

本発明は、より異体的には、以下の化合物群を含む。す
なわら、−数式〔各式中　［，１は−数式Ｇｏ−Ｒ４ −Ｇｏ−ＣＨ２−ＣＯＲ２ ○Ｈ −ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＲ２ −Ｃｏ−ＯＦ２−ＣＯＲ２Ｈ −ＣＨ−ＯＦ２−ＣＯＲ２数２〜６のアルケニレン、または−数式（各式中、すべ
ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される基を表わし。

Ｌ２　は−数式％式％：（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される基を表わし。

Ａ′は単結合、炭素数１〜６のアルキレン、炭素で示さ
れる基、炭素数４〜７の飽和炭化水素環またはへテロ原
子２個を含む単環の複素環を表わし、Ｙは炭素数１〜４
のアルキレンまたは炭素数２〜４のアルケニレンを表わ
し、Ｅ′は炭素数１〜８のアルキレン、またはフェニルまた
はベンジルで置換されている炭素数１〜８のフルキレン
を表わし、ＡｆＪＫ′は炭素数４〜２０のフルキレンを表わす。〕
で示される化合物である。

一般式（Ｉ＞および（Ｉｄ＞中、Ａ、Ａ’　およびＢが
表わす「炭素数１〜６のアルキレン」とは、メチレン、
エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レンおよびヘキサメチレンおよびこれらの異性体をいう
。

一般式（Ｉ）、（Ｉｄ＞および（Ｉｅ＞中、ＥおよびＥ
′が表わす「炭素数１〜８のアルキレン」とは、上記の
基にヘプタメチレンおよびオクタメチレンおよびこれら
の異性体を加えたものをいう。

−数式（Ｉ＞中、Ｙが表わす「炭素数１〜４のアルキレ
ン」とは、メチレン、エチレン、トリメチレンおよびテ
トラメチレンおよびこれらの異［生体をいう。

一般式（Ｉ）中、Ｙが表わす「炭素数２〜４のアルケニ
レン」とは、ビニレン、プロペニレン、ブテニレンおよ
びブタジェニレンおよびこれらの異性体をいう。

一般式（Ｉ）および（Ｉｄ＞中、ＡおよびＡ′か表わす
「炭素数２〜６のアルケニレン」とは、上記の基にペン
テニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジ
エニレンおよびヘキサトリエニレンおよびこれらの異性
体を加えたちのいう。

−数式（、Ｉ＞および（Ｉｄ＞中、ＡおよびＡ′が表わ
す「炭素数４〜７の飽和炭化水素環」とは、シクロブタ
ン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプ
タンをいう。

一般式（Ｉ）中、Ａが表わす単環の複素環とは、一部ま
たは全部が飽和していてもよいペテロ原子１個またけ２
個を含む芳香族３−７員環をいう。

これらの環としては１例えばフラン、チオフェン、ピロ
ール、オキサゾール、インオキサゾール。

チアゾール、インチアゾール、イミダゾール、ピラゾー
ル、フラザン、ビラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミ
ジン、ピラジン環およびこれらの環の一部または全部が
飽和している環が挙げられる。

−ｅ式（１）中、Ａとして特に好ましい複素環は。

ピぼりジン、ピロリジンおよびチアゾリジン環である。

一般式（Ｉｄ）中　Ａ／　　が表わすペテロ原子２個を
含む単環の複素環とは、一部または全部かや和していて
もよい芳香族３〜７員環をいう。

これらの環としては１例えばオキサゾール、インオキサ
ゾール、チア／−ル、イノチアゾール、イミダゾール、
ピラゾール、７ラザン、ピリダジン、ピリミジン、ピラ
ジン環およびこれらの環の一部または全部が飽和してい
る環が挙げられる。

Ａ′　として特に好ましい複素環はチアゾリジン環であ
る。

一般式（１ｆ）中、Ａρに′が表わす「炭素数４〜２０
のアルキレン」とは、テトラメチレン、梗ンタメチレン
、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン。

オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン。

ウンデカメチレン、ビデカメチレ／、トリデカメチレン
、テトラデカメチレン、はンタデカメチレン、ヘキサデ
カメチレン、ヘプタデカメチレン。

オクタデカメチレン、ノナデカメチレン、エイコサメチ
レンおよびこれらの異性体をいう。

−数式（１）中のＡｆｆｉＫが表わす「炭素ｆｉ１〜３
のアルキレン」トリメチレン、エチレン、ｌＪメテレ／
およびこれらの異性体をいう。

一般式（１）中　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および
Ｒ６が表わす「炭素数１〜６のアルキル」とは、メチル
、エチル、フロビル、ブチル。投ンチルオヨヒヘキ・／
ルおよびこれらの異性体をいう。

一般式（１ｊ中、ＧおよびＧ′　中の「炭素数１〜６の
アルキル」も同様である。さらに、Ｒ，ＧおよヒＧ′　
中の「炭素数１〜６のアルコキシＪとは。

メトキ／、エトキシ−、プロポキシ、ズトキ／、ハンチ
ルオキシおよびヘキシルオキシおよびこれらの異性体を
いう。

一般式（１）中、ＧおよびＧ′中の「ハロゲン原子」と
は、塩素原子、臭素原子、フッ素原子およびヨウ素原子
をいう。

一般式（１）中、Ｇが表わす炭素環とは、一部または全
部が飽和していてもよい単環、二環もしくは二環の炭素
数１５以下の芳香族環をいう。

これらの環としては１例えば、ベンゼン、ナフタレン、
インデン、アズレン、フルオレン、フェナントレン、ア
ントラセン、アセナフチレン、ビフェニレン環およびこ
れらの一部または全部が飽和している環が挙げられる。

一般式＋１）中、Ｇが表わす複素環とは、一部または全
部が飽和していてもよい単環、二環もしくは二環の炭素
および異項原子数１５以下の複素環を（・う。

これらの環のうち、−＼テロ原子が１個または２個であ
るものが好ましい。

これらの環としては１例えば、フラン、チオフエン、ピ
ロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール
、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラザ
ン、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラ
ジン、インドール、イーツインドール、ベンゾフラン、
ベンゾチオフェン、インドリジン、クロメン、キノリン
、イソキノリン、キノリジン、プリン、インダゾール、
キナゾリン、シンノリン、キノキサリン、フタラジン、
プテリジン、カルバゾールントリジン、キサンチン、フェナジン、フェノチアジン
環およびこれらの一部または全部が飽和している環が挙
げられる。

一般式（Ｉ＞中のＧとして特に好ましい環は、ベンゼン
、ナフタレン、フルオレン、ピリジン、フラン、イソキ
ノリンおよびアクリジン環およびこれらの一部分が飽和
している環である。

これらの環のうち、ざらに置換基で置換された環として
は置換ベンゼン環が好ましい。

本発明中の複素環中のへテロ原子とは、窒素原子、酸素
原子または硫黄原子をいう。

特許請求の範囲を含む本明細書において、立体配置（不
斉炭素、二重結合等）により生ずる立体異性体および炭
素鎖の枝分れ等により生ずる構造異性体は、すべて本発
明に含まれる。

例えば、本発明でいうアルキレンおよびアルケニレン基
は、直鎖はもとより分子鎖を有するものをも含むことは
容易に当業者に理解される。

Ａで示される環およびＧ中の環が隣接した基に結合する
位置はいずれの場所でもよい。

非毒性塩一般式（Ｉ＞で示される本発明化合物のうち、Ｌにカル
ボキシル基を含む化合物は、公知の方法で塩に変化され
る。

塩は非毒性でかつ水溶性であるものが好ましい。

適当な塩としては、アルカリ金属（ナトリウム、カリウ
ム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシ
ウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有
機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミ
ン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルア
ミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン
、モノエタノールアミン、ジェタノールアミン、トリス
（ヒドロキシメチル）アミンメタン、リジン、アルギニ
ン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩等が挙げられ
る。ここでいう塩は水和物を含む。

本発明化合物の製゛方法（１）一般式（Ｉ＞で示される本発明化合物のうち、−数式％式％〔式中．Ｌ２１は一数式ーＧｏーＣＯＲ２Ｈつて製造することができる。

各式中の記号は、前記と同じかまたは下記の意味を表わ
す。

Ｒ２１：炭素数１〜６のアルコキシ基（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味
を表わす。〕で示される化合物は、次の反応工程式（△）に従反応工
程式〔Ａ）中の反応はすべて公知であるが簡単に説明す
る。

工程＜ａ＞はＮ−アシル化反応であり１例えば水と混合
しうる有機溶媒（アセトン等）中、アルカリ（炭酸水素
ナトリウム等）の水溶液とベンゾイル　クロライドを用
いて行なわれる。

工程＜ｂ＞は酸化反応であり１例えばスワン酸化やジョ
ーンズ酸化の手法を用いて行なわれる。

工程＜ｃ＞はヒドロシアン化反応であり、水と混和し５
る有機溶媒（ＴＨＦ等）中、酸（塩酸等）の存在下、シ
アン化カリウムを用いて行なわれる。

工程＜ｄ＞は加水分解反応であり１例えば酸（塩酸等）
の存在下、還流することにより行なわれる。

工程＜８＞はエステル化反応であり５例えば相当するア
ルコール（メタノール、エタノール等）中。

塩化チオニルまたは塩化水素ガスを用いることにより行
なわれる。

工程＜ｆ＞はアミド化反応であり、例えば−叡式（〜ｉ
）で示されるカルボン酸を酸ハロゲン化試薬（チオニル
　クロライ）’、オキサリツルりロライド等〕を用いて
対応する酸ハロゲン化物に変換し。

これを不活性有機溶媒（塩化メチレン等）中、三級アミ
ン（トリエチルアミン等）の存在下、−数式（■）で示
されるアミンと反応させることにより行なうか、または
−威武（■）で示されろカルボン酸を不活性有機溶媒（
ＴＨＦ等）中、混合酸無水物（イソブチルクロロホルメ
ート、エチルクロロホルメート、ピパロイルクロライど
等）を用いて活性エステルとし、これを三級アミン（同
上）の存在下もしくは非存注下、一般式（■）で示され
るアミンと反応させることにより行なわれる。

工程＜ｇ＞は酸化反応であり１例えばスワン酸化やジョ
ーンズ酸化の手法を用いて行なわれる。

工程＜ｈ＞は加水分解反応であり１例えば水と混合する
有機溶媒（メタノール等）中、アルカリ（炭酸カリウム
、水酸化ナトリウム等）の水溶液を用いて行なわれる。

工程＜１〉はアミド化反応であり９例えば不活性有機溶
媒（ＴＨＦ等）中、三級アミン（トリエチルアミン等）
の存在下、クロロギ酸エステル（クロロギ酸イノブチル
等）と、相当するアミンを用いて行なわれる。

工程く〉はエステル化反応であり１例えば不活性有機溶
媒（ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、　　アセトン等）中、塩基（炭
酸カリウム、トリエチルアミン等）の存在下、ハロゲン
化物（−？ンジルプロマイド、アルキルブロマイド等）
を用いて行なわれる。

工程〈ｋ〉は加水分解反応であり、工程＜ｈ＞と同様に
して行なわれる。

工程〈ρ〉はエステル化反応であり、工程（〉と同様に
して行なわれる。

工程＜ｍ＞は酸化反応であり、工程＜ｇ＞と同様にして
行なわれる。

一般式（１）で示されろ化合物のうち、−数式−Ｃ○−
Ｒ４，−ＧＯ−ＣＨ２−ＣＯＲ２゜Ｈ ■ −ＣＨ−０Ｈ２−ＣＯＲへ　−Ｇｏ−ＣＦ　２−　ＣＯ
Ｒ２。

Ｈを表わし、その他のすべての記号は前記と同じ意味を表
わす。）で示される化合物は次の反応工程式（Ｂ）または（Ｃ）
に従って製造することができる。

各式中の記号は前記と同じかまたは下記の意味を表わす
。

Ｒ４１：炭素数１〜６のアルキル、フェニルまたはフェ
ニルで置換された炭素数１〜６のアルキル基〔式中、Ｌ２２は一般式反応工程式（Ｃ） ○ （ＩＣ−１）（ＩＣ−２） ○ Ｒ人、へ。

Ｆ３反応工程（Ｂ）および（Ｃ）中の反応は、公知であるが
簡単に説明する。

工程＜ｎ＞はレフオルマドスキー反応でおり、例えば不
活性有機溶媒（ＴＨＦ、ベンゼン等）中、亜鉛粉末およ
びヨウ素の存在下、相当するアルキルブロモアセテート
を用いて還流することにより行なわれる。

工程＜０＞は加水分解反応であり、前述の工程＜ｈ＞と
同様にして行なわれる。

工程＜ｐ＞はマイルドな酸化反応であり、例えば不活性
有機溶媒（塩化メチレン等）中、Ｄｅｓｓ−）１ａ已ｉ
ｎ試薬を用いて行なわれる。

工程＜ｑ＞は加水分解反応であり、前）ホの工程＜ｈ＞
と同様にして行なわれる。

工程く（′〉はアミド化反応であり、前）ホの工程＜ｉ
＞と同様にして行なわれる。

工程＜Ｓ＞はレフオルマドスキー反応であり、アルキル
ブロモアセテートに替えて、相当するアルキルブロモジ
フルオロアセテートを用いて工程＜ｎ＞と同様にして行
なわれる。

工程＜１＞は加水分解反応でおり、前述の工程＜ｈ＞と
同様にして行なわれる。

工程＜Ｕ＞はマイルドな酸化反応であり、前Ｊの工程＜
ｐ＞と同様にして行なわれる。

工程＜ｖ＞は加水分解反応であり、前述の工程＜ｈ＞と
同様にして行なわれる。

工程＜Ｗ＞はアセタール化反応で必り、例えばアルコー
ル（メタノール、エタノール等）中、酸触媒（カンフ？
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）を用いること
により行なわれる。

工程＜Ｘ＞はアセタール化反応でおり、例えば不活性有
機溶媒（ベンゼン等）中、酸触媒（ｐ−トルエンスルホ
ン酸等）の存在下、エチレングリコールを用いて還流す
ることにより行なわれる。

工程＜ｙ＞はグリニヤール反応であり、例えばエーテル
（ＴＨＦ等）中、相当するグリニヤール試薬（塩化アル
キルマグネシウム等）を用いて行なわれる。

工程＜２＞は酸化反応であり、工程＜ｇ＞と同様にして
行なわれる。

工程＜ａａ＞はフルオロアルキル化反応であり、例えば
、ヨウ化トリフルオロメチルを用いて、超音波照射下で
行なわれる。

工程＜ｂｂ＞は酸化反応であり、工程＜Ｕ＞と同様にし
て行なわれる。

本発明にあける出発物質および各試薬は公知であり、例
えば−数式（■）、（ＩＸ）で示される化合物は特願昭
６２−２９０６３１号、特開昭６３−１６２６７２号、同　　６３−２６４４５４号、特願昭６２−２２４０７号　または同　６２−３７８４４号にその製法とともに記載されて
いる。

反応生成物は、通常の精製手段、例えば常圧下または減
圧下における蒸溜、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウ
ムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマト
グラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィまたは洗
浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製
は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了
後行なってもよい。

発明化合物の薬理活性一般式（１１で示される本発明化合物は、前述したよう
に、プロリルエンドにブチダーゼ阻害活性を有し１例え
ば実験室の実験では５次に示されるような結果を得た。

ｉｎ　ｖｉｔｒｏの系におけるプロリルエンドゝはブチ
ダーゼ阻害活性本発明化合物は後述する実験系にお（・て５次表１に示
される活性を示した。

表　　エｉｎ　ｖｉｔｒｏの系におけるプロリルエンドハプチダ
ーゼ阻害活性は５以下の実験系により求めた。

２０ｍＭ）リス塩酸緩’ｆｊｉｒＲ（ｐＨ７，５；　１
０　ｍＭＥＤＴＡおよび１０ｍＭメルカプトエタノール
を言む。）９３５μＱ、本発明化合物のＤＭＳＯ＠液１
０μｌおよびウシの脳より精製したプロリルエンドにブ
チダーゼのトリス塩酸緩衝液溶液（０，１３単位／ｒｎ
ｌ　；　Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、＋　９４．　１１７９　
（１９８３）の方法により得た。）１５μＱの混合液を
３７℃Ｙ：　１５　分間ブレインキュベートした。これ
Ｋ　５　ｒｎＭＮ−ペンジルオキン力ルポニルーグリシ
ループロリルーｐ−ニトロアニリドＪ（４０％ジオキサ
ン水溶液）４０μｉを加え、１分間、同温度でインキエ
ベートしたのち、４０５ｎｍにおける吸光度（ａｌ）を
測定した。さらにこの反応液を３７℃で３０分間インキ
ユヘートシた後の４０５　ｎｍにおける吸光度（ａ２）
を測定した。

同時に、上記の系で本発明化合物溶液をＤＭＳＯに代え
た実験を行ない、同様に吸光度ｂ１　およびｂ２を測定
した。

阻害率を次式により計算し、５０チ阻害に必要な濃度（ＩＣｓｏ）を
求めた（蛋白質・核酸・酵素　２５（６）、５１３（１
９８０）参照）。

毒　　　性一方１本発明化合物の毒性は非常に低いものであり医薬
として使用するために十分安全であると判断できる。

ｌＫｉ値ΔＬ１月ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、プロリルエンド
にブチダーゼを阻害することは、前述したように脳内の
神経伝達物質や記憶に関与していると考えられている物
質（いずれもはプチド）の代謝を防ぐため、健忘症の予
防および／または治療に有用である。

本発明化合物は、　　ｉｎ　ＶｉｔｒＯ系における実験
結果でも明らかなように、プロリルエンドペプチダーゼ
阻害活性を有するため、健忘症の予防および／または治
療に有用であることが期待される。

本発明化合物を前記の目的で用いるには５通常全身的ま
たは局所的に、または経口でまたは非１経口で投与され
る。

投与量は、年令１体重、症状、治療効果、投与方法、処
理時間等により異なるが１通常成人−人あたり、１回に
１　ｍ９〜５００ｍ９の範囲で、１日１回から数回経口
投与されるか、または成人−人あたり、１回に１ｍ９〜
１００ｍｑの範囲で１日１回〜数回非経口投与（好まし
くは、静脈内投与）される。

もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動す
るので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし
、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。

本発明化合物を投与する際には、経口投与のための固体
組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口投与
のための注射剤、外用剤、坐削等として用いられる。

経口投与のための固体組成物には２錠剤、丸剤。

カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。

このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以
上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤（
乳糖、マンニトール、ブトつ糖。

ヒドロキシプロピルセルロース、　微ｍ晶セルロース、
１ンフン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン
酸マグネシウム等）と混合して用いられる。

これらの組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外
の添加物１例えば潤滑剤（ステアリン酸マグネ７ウム等
）、崩壊剤（繊維素グルコン酸カル／ウム等）、溶解補
助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）や安定化剤（
ラクトース等）ヲ含有していてもよ（・。

錠剤または丸削は、必要により胃溶性または腸溶性物質
（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ビロキンプロビルメチルセルロースフタレート等）で被
膜してもよい。

カプセル剤にはハードカプセルおよびノットカプセルが
含まれる。

経口投与のための液体組成物としては、溶液剤。

乳濁剤、懸濁剤、シロップ剤、エリヤシル剤が含まれる
。

このような液体組成物においては、一般的に用いられる
不活性な希釈剤（精製水、エタノール等）が含まれる。

これらの組成物は、不活性な希釈剤以外に、湿潤剤、懸
濁剤のような補助剤、せ味剤、風永削。

芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、常法により処方されるス
プレー剤が含まれる。スプレー剤は、不活性な希釈剤以
外に安定剤（亜硫酸ナトリウム等）や等優性を与えるた
めの緩衝剤（塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ク
エン酸等）を含有していてもよい。スプレー剤の製造に
は１例えば米国特許第２，８６８，６９１号、同３，０
９５，３５５号明細書記載の方法を用いることができる
。

非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または
非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれる。

このような注射剤においては、ひとつまたはひとつ以上
の活性物質が、少なくともひとつの不活性な水性の希釈
剤（注射用蒸留水、生理食塩水等）や不活性な非水性の
希釈剤（プローレンゲリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油、エタノール、ポリツルー＜−トｓｏ（
登録商標）等）と混合して用いられる。

これらの注射剤は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤１分
散剤、安定化剤（ラクトース等）、溶解補助剤（グルタ
ミン酸、アスパラギン酸等）のような補助剤を含有して
いてもよい。

これらは、通常、濾過（バクテリア保留フィルター等）
、殺菌剤の配合または照射によって無菌化されるか、ま
たはこれらの処理をした後、凍結乾燥等の方法により固
体組成物とし、使用直前に無菌水、または無菌の注射用
希釈剤を加えて使用される。

非経口投与のためのその他の組成物としては。

ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処
方される外用液剤、塗布剤のような外側列、直腸内投与
のための坐剤、膣内投与のためのはツサリー等が含まれ
ろ。

参考例および実癩例以下、参考例および実捲例により本発明を詳述するが１
本発明は、これらに限定されるものではない。

クロマトグラフィによる分離の箇所に記載されているカ
ッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示
し１割合は体積比を表わす。特別の記載がない場合には
、ＩＲは、液膜法で測定している。

参考例１（２Ｓ）−１−ベンゾイルピロリジン−２−メタノール
の合成（Ｓ）　−２−ピロリジンメタノール（ｔｚ、０ｇ）を
アセトン（７０ｍＡり一水（１４ｍＪ）の混合溶媒に溶
かし。

これにベンゾイルクロライド（１８，５ｍＡりおよび炭
酸ナトリウム（ｔ７．ｉ）の水（５ＱｒｎＪ）溶液を滴
下した。滴下後、室温で３０分間か（はんし、ろ過した
。ろ液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。

抽出液を洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で
精製し、下記の物性値を有する標題化合物（２４，１９
）を得た。

ＴＬＧ：Ｒｆ　Ｏ，１９（ＥｔＯＡｃ）。

参考例２（２Ｓ）−１−ベンゾイルピロリジン−２−アールの合
成オキサリルクロライド″’　（１６，４ｍｉ　）の塩化
メチレンの（３００’ｆｆＪ）溶液を一７０℃に冷却し
、ＤＭＳＯ（２７，９１１１）の塩化メチンｙ（５０ｔ
／り溶液を滴下し。

３０分間かくはんした。これに（２３）−１−ベンゾイ
ルピロリジン−２−メタノール（２４，１９）の塩化メ
チレン（１２０ｍｌ）浴液を一７０℃で滴下し、３０分
間かくはんした。トリエチルアミン（８９，ｓｍｚ）を
反応液に一７０℃で滴下し、同温度で５０分間かくはん
し、徐々に０℃に昇温した。

水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を洗浄し、
乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製し、下記
の物性値を有する標題化合物（２３，７ｇ）を得た。

ＴＬＣ：：Ｒｆ　　Ｏ，３８（Ｅｔ、０Ａｃ）。

参考例３（２Ｒ３）−ｚ−（（２Ｓ）−ｔ−、、：ンゾイルビロ
リジノ〕−２−ヒビロキノアセトニトリルの合成（２Ｓ）−１−にンゾイルピロリジンー２−アール（２
３，７９）をＴＨＦ（２０１１１）−水（１３５ｄ）の
混合溶媒に溶かし、これにシアン化カリウム（８，３６
ｇ）を加え、氷冷し、濃塩酸（ｌＱｒｎＪ）を滴下した
。反応液を同温度で１時間かくはんしたのち、室温で２
０分間かくはんした。

反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を
洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題
化合物を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，４４および０．５１　　（ＥｔＯ
Ａｃ）。

参考例４（２Ｒ３）−２−（（２３）−ピロリジン−２−イルク
ー２−ヒトゞロキシ酢酸の合成を水で希釈し、エーテルで洗浄した。水層をアンバーラ
イトカラムに吸着させ、アンモニア水で溶出した。溶出
液を減圧濃縮し、水に溶かしたのち。

活性炭を加え、ろ過した。ろ液を減圧接縮し。

−１０℃に冷却して、析出した結晶をろ集することによ
り、下記物性筺を有する標題化合物（５，８４ｇ）を得
た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，１６（ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ：Ｈ
２Ｏ−３：ｌ：１）。

参考例５（２Ｓ　）　−１−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
カルバモイル）プロパノイル〕ピロリジンー２−メタノ
ールの合成（２Ｒ３）−２−（（２Ｓ）−１−にンゾイルピロリジ
ン〕−２−ヒドロキシアセトニトリル（２１ｍ９）に濃
塩酸（２１０ｍ／りを加え、１時間還流した。反応液を
室温まで冷却し、ろ過した。ろ液３−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルカルバモイル）プロピオ／酸（２，５ｇ）の
ＴＨＦ（３０＋ｔ／）溶液を一２０℃に冷却し、トリエ
チルアミン（４，（７）およびクロロギ酸イソブチル（
１，８６ｄ＞を滴下し、同温度で３０分間かくはんした
。（３）−２−ピロリジンメタノール（１，４５ｇ）の
ＴＨＥ　（３０ｄ）溶液にトリエチレンアミン（４ｄ）
を加え、＝２５℃に冷却し、上記の溶液を滴下し、同温
度で１時間かくはんした。反応後、水を加え、ＥｔＯＡ
Ｃで抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した
。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ａ（２
Ｃ１２−ＣＨ３０Ｈ）で精製し、下記物性値を有する。

標題化合物（２，５９９）を得た。

Ｔ　Ｌ　Ｇ　　：　Ｒｆ　　　０．２　４　　（ＥｔＯ
Ａｃ　二ＣＨ３０Ｈ−９：　　１　　）　　。

参考例６（２Ｓ）−１−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカル
バモイルアールの合成Ｈ０（２Ｓ）−１−　（３−　（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
カルバモイル）プロパノイル〕ピロリジンー２ーメタノ
ール（２．５９ｇ＞を用いて、参考例２と同じ操作によ
り、下記物性値を有する標題化合物（２．３７９）を得
た。

ＴＬＣ　：　Ｒｆ　　Ｏ．４　０　（Ｅ　ｔＯＡｃ　：
ＣＨ３０Ｈ　＝　９　：　１　）。

実施例１（２ＲＳ）−２−　（　（２Ｓ）−１−　（３−　（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイルル〕ピロリジンー２ーイル）−２−ヒドロキシ酢酸エチ
ルエステルの合成３　　（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルカルバモイルプロピ
オン酸（１．３３９）をＴＨＦ　（１　６ｍｌ）に溶か
し、これにトリエチルアミン（　３．５ｄ＞およびクロ
ロギ酸イソブチル（９８０μｇ）を加え、−１５°Ｃで
１５分間かくはんした（この溶液を■とする。）（２Ｒ３）−２−（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル９
−２−ヒトゝロキシ昨酸＜　１．０９　）　ヲエタノー
ル（２５ｒｎｌ）に溶かし１反応液を一２０℃に冷却し
、これにチオニルクロライ）’（１，０ｍ１）を滴下し
、室温で２時間かくはんした。反応液ヲ−２０℃に再び
冷却し、トリエチルアミン（５ｍＡ）を滴下し、室温に
戻したのち、減圧濃縮した。残留物にＴＨＦ（２６ｍｌ
）、トリエチルアミン（ｔ、ｉｓｍｔ）を加え、−１０
℃に冷却した。これに前述の溶液のを滴下し、室温で２
時間かくはんした。反応液に水を加え、　ＥｉＯＡｃ　
で抽出した。

抽出液を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をンリ
カゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ
）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１，６７
ｇ）を得た。

ＴＬＣ：：ＲｆＯ，４１（Ｃ：Ｈ２Ｃ：ｔｌ□：ＣＨ３
０Ｈ−９：　１　）　；工Ｒ（ＣＨｃＱ３溶液）ニジ　３４７０〜３３５０，３０００，１７３０゜１６３
０．１４４０．１２５０〜１２１０゜１１２０ｃｍ−’ 実施例１と同様の操作により、下表Ｈに示される物性値
を有する標題化合物を得た。

ＯＯＥｔ実楕例２２−（（２３）−１−４３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルカルバモイル）プロノξノイル〕ピロリジンー２−イ
ル）−２−ｙＦ−’Ｆ７酢ｆｉエチルエステルの合成万キサツルクロライド（２６０μＱ）の塩化メチレン（
ｌＱｍＪ）溶液を一７８℃に冷却し、これにＤＭＳ○（
４４３μ旦）を滴下し、同温度で１５分間かくはんした
。この溶ｆ没に、（２Ｒ３）−２−（（２Ｓ）−ｔ−（
３−（Ｎ−−＜ンジルーＮ−メチルカルバモイル〕フロ
パノイル〕ピロリジン−２−イル〕−２−ヒビロキシ酢
酸エチルエステル（７００ｍｑ）の塩化メチレン（５ｍ
／り溶液を同温度で滴下し、２０分間かくはんしたのち
、トリエチルアミン（１，４２ｍＡ’）を滴下し、同温
度で１０分間かくはんし、さらに０℃で３０分間かくは
んした。反応液に水を加え、　Ｅｔ、ＯＡｃで抽出した
。

抽出液を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−Ｋｔ、０Ａ
ｃ）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（６２７
ｒｎ９）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，１８（ＥｔＯＡｃ）　；ＩＲ（Ｃ
ＨＣＱ３溶液）ニジ　３０００，１７２５，１６３０，１４４０゜１２０
５、１０５０ＣｒｒＬ−１実捲例２　（ａ）　−２（ｓｌ実梅例２と同様の操作により、下表田に示される物性値
を有する標題化合物を得た。

しりツルｔしＵす１１！Ｉも実施例３２−（（２Ｓ）−１−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルカルバモイル）プロパノイル〕ピロリジンー２−イル
〕−２−オキソ酢酸−水和物の合成３０００゜１７２５゜１６２５゜１４４５ＣＩＩＬ−１実権例３と同様の操作により下表■に示される物性値を
有する積項化合物を得た。

２−［：（２Ｓ）−１−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルカルバモイル）プロパノイル〕ヒロリジ／−２−イ
ル〕−２−オキソ酢酸エチルエステル（６２６ｍ９）、
炭酸カリウム（２７７Ｉｎｑ）、メタノール（７ｍ／）
および水（４ｒｎｉりの混合物を室温で１時間かくはん
した。反応液に水を加えＥ　ｔＯＡｃで抽出した。抽出
液を洗浄し、乾燥し、減圧４縮し、下記物性値を有する
標題化合物（４５８ｍり）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　Ｏ，４２工Ｒ（ＣＨＣＱ３溶液）（Ｅ　ｔＯＡｃ　：ＡＣＯＨ：Ｈ２Ｏ−３：　１　：　
１　）　：実癩例４２−〔（２Ｓ）−１−（３−（Ｎ−インジル−Ｎメチル
カルバモイル）フロパノイル〕ピロリジンー２−イル〕
−２−オキソ−Ｎ−エチルアセトアミドゝの合成２−（（２Ｓ）−１−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルカルバモイル）フロパノイル〕ピロリシアー２−イル
〕−２−オキソ９酸（９８ｍり）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶
液を一２０’Ｃに冷却し、トリエチルアミン（１８８μ
ｍ）およびクロロギ酸イソブチル（７７μｆ！、）を滴
下し、同温度で２０分間が（はんした。これに同温度で
エチルアミン水溶孜（７０％；２００μＱ）を滴下し、
徐々に室温まで昇温し、１時間かくはんした。反応液に
水を加え、　ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を洗浄し、
乾燥し。

減圧潰縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２３ｏＨ）で精製し、下記物性
値を有する標題化合物（６２■）を得た。

Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｒｆ　Ｏ，３４（Ｅ　ｔＯＡｃ　：　Ａ
ＣＯＨ：　Ｈ２Ｏ−３：１：１）；工ＦＩ　コ　ν　　
３３００．　２９８０．　２９４０．　２８７５゜１７
３０．１６３０，１５２０，１４３５゜１３７５．１３
５５．Ｉ２４０，１１４５゜１１２０、　ｆ　０４０ｃ
ｍ−’ 実櫂例４　ｆａ）　−４（ｂ）実癩例４と同様の操作により、下表■に示されろ物性値
を有する標題化合物を得た。

実施例５（２Ｒ３）−２−（（２Ｓ）−１−（３−（Ｎ−インジ
ル−Ｎ−メチルカルパモイルフプロパノイル〕ヒロリジ
ン−２−イルシー２−ヒト９０キシ昨酸−水和物の合成（２Ｒ８）−２−（（２Ｓ）−１−（３−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルカルバモイル）プロパノイル〕ピロリジ
ンー２−イル〕−２−ヒどロキシ酢酸ベンジルエステル
の合成（２Ｒ３）−２−（（２Ｓ）−１−（３−（Ｎ−×フジ
ルーＮ−メチルカルバモイル）フロパノイル〕ヒロリジ
ンー２−イル〕−２−ヒドロキシ昨酸エチルエステル（
６７０Ｉｎ９）を用いて、実施例３と同様の操作により
、下記物性値を有する標情化合物（５１７ｍｙ）を得た
。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，４２（ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ：Ｈ
ｚＯ−３：　ｌ　：　１　）　；ＩＲ（ＣＨ（Ｊ３溶液
）：ｖ　　３０００，１７２５，１６２５，１４４０ｃｒＩ
Ｌ−”実施例６（２Ｒ３）−２−（（２Ｓ）−１−［３−（Ｎ−インジ
ル−Ｎ−メチルカルバモイル）プロパノイル〕ヒロリシ
ンー２−イル）−２−ヒト９０キン酢酸（１３４＃）、
炭酸カリウムＣ６４ｍ９）、ベンジルプｔｆｆｆイド（
５１ｐＱ）およびＤＭＳＯ（１ｍｌ　）の混合物を室温
で１時間かくはんした。反応液に水を加え、ヘキサン−
ＥｔＯＡｃ　　（１：　１）の混合溶媒で抽出した。抽
出液を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−Ｅ　ｔＯＡｃ
　）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１４Ｌ
ｍｑ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　０．４６（ＯＨ２ＣＱ２：ＣＨ３０Ｈ−
１０：１）；ＩＲ（ＫＢｒ錠）ニジ　　３４０“０〜３３４０．２９５０〜２９２０．１
７３５゜１６２５、　１４４０〜１４１０．　１２４０
．　１１８５゜１１２０α−１ナト池Ｘ＋’ｌ　６　ｔａ）実加例６と同様の操作により下表■に示される物性値を
有する標題化合物を得た。

実、部側７２−［：（２Ｓ）−ｔ−［：３−（Ｎ−−＜フジルーＮ
−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）フロハノイル〕
ピロリジンー２−イル〕−２−オキノ匪酸ベンジルエス
テルの合成＜　ＩＦ６）−Ｉ−Ｃ（２Ｓ）−ｌ−Ｃ３−ＣＮ−ベン
ジル−Ｎ−メチルカルバモイル）プロパノイル〕ピロリ
ジンー２〜イル］　−２，２，２−トリフルオロエタノ
ール（２Ｒ３）−２−Ｃ（２Ｓ）−ｘ−（３−（Ｎ−ヘンノ
ル−Ｎ−メチルカルバモイル）フロパノイル〕ピロリジ
ンー２−イル〕−２−ヒビロキン酢酸（ンジルエステル
（１２１９）を用いて、実刑す１２と同様の操作により
、下記物性１直を有する標題化合物（１０９ｍ９）を得
た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，５６（ＣＨ２ＣＪ２：ＣＨ３０Ｈ
−１０：　１　）　；ＩＲニジ　２９５０〜２９１０，
１７２０，１６３０゜１４３５．１２６０，１１２０．
１０５昨１１実唯例８トリフルオロヨードメタン（２，３ｇ）を−７８℃テ）
　５　：／プし、これにＤ　Ｍ　Ｆ（７ｍす、（２Ｓ）
−１−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル
）プロパノイル〕ピロリジンー２−アール（７ｔＯｍｙ
）および亜鉛（１，０ｇ）を加え、室温で２時間、超音
波で処理した。反応液にＩＮ塩酸を加え、　ＥｔＯＡｃ
で抽出した。抽出液を促浄し、乾燥し、減圧４縮した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン
−ＥｔＯＡｃ）で精製し。

下記物性値を有する標題化合物（２１１９）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，２４および０．３３　（ＥｔＯＡ
ｃ）　；工Ｒニジ　３３００〜３２５０．２９２０ｓ　
１７３５゜１６９０．１６４０〜１６１０．１４４０〜
１４００．１３７５，１２６５．１１６０゜１１２０ｃ
ｍ−’ 実権側９１−〔・（２３）−１−（：３−（Ｎ−−ｊンジルーＮ
−メチルカルバモイル）プロパノイル〕ピロリジンー２
−イル］−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン
の合成（ＩＦ５）−１−Ｃ（２Ｓ）−１−（３−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルカルバモイル）プロパノイル〕ピロリジ
ンー２−イル〕−２，２，２−トリフルオロエタノール
Ｃ１，０３ｍｑ）、　テスーマーチン試！（４３５ｍり
）および塩化メチレン（１，５Ｍ１）の混合物を室温で
３時間かくはんした。反応後。

反応液をエーテルで希釈し、チオ硫酸す）　ＩＪウム（
３，０ｇ）を溶かした飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（
３０＋ｌ）に滴下し、室温で１０分間かくはんした。こ
れをＦ、ｔ、ＯＡｃで抽出し、抽出液を洗浄し。

乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ（ヘキサン−Ｅｔ、ＯＡｃ　）で哨製し、
下記物性値を有する標題化合物Ｃ５２ｍ９）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，３２（Ｆ−ｔＯＡｃ）；工Ｒニジ
　３２７０〜３１５０，２９２０，１７３０．１６３０
〜１６００．１４４５〜１４０５゜１２６０〜１２４０
．　　ｌ　Ｉ　６０ｚ−’実権側１０（３Ｒ３）−３−（（２Ｓ）−１−（：３−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルカルバモイル）フロ、２メイル〕ヒロ
リジン−２−イル〕−３−ヒビロキシープロピオン酸エ
チルエステルの合成エチルブロモアセテ−）（０，７（Ｉｌ）をＴＨＦ（５
ａＡ）に溶かし、これに亜鉛末（４８２ｍ９）およびヨ
ウ素少量を加えて、３０分間還流した。この溶液を（２
Ｓ）−１−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−１ｆルカルバモ
イル）フロノξノイル〕ヒロリノンー２−アール（１，
２１ｊＪ）の〈ンゼン（１０ｔｎｌ）溶液に滴下し、３
０分間還流した。反応後。

ＩＮ塩酸を加え、　Ｅｔ、ＯＡｃ　　で抽出した。抽出
液を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で
情製し、下記物性値を有する標題化合物（１，２１ｇ）
を得た。

ＴＬＣ：ＲｆＯ，３８（ＯＨ２ＧＱ２：ＣＨ３０Ｈツ１
０：１）；工Ｒニジ３４５０〜３３５０．２９８０，１
７３０゜１６３０、　１４４０〜１４１０．１３７５゜
１２７０〜１２４０．１１８０〜１１５０゜１１１０．
１０３０ＣＴＬ−１実施例１１３−（（２３）−１−（３−（Ｎ−ペンシル−Ｎ−メチ
ルカルバモイル）フロパノイル〕ピロリジ／−２−イル
）−３−オキソプロピオン酸エチルエステルの合成（３Ｒ８）−３−（ｕｓ）−１−（３−（Ｎ−ペン）　
／Ｌ／　−Ｎ−メチルカルバモイル）プロパノイル〕ヒ
ロリジンー２−イル〕−３−ヒドロキ／プロピオン酸エ
チルエステル（２３０ｍ９）のアセトン（１ｍ／り溶液
を一３０℃に冷却し、過剰のジョーンズ試薬を滴下し、
同温度で１時間、−２０℃で１時間、さらに−１０℃で
１時間か（はんした。反応液にイソプロピルアルコール
を加えたのち、水を加え、　Ｅｔ、ＯＡｃ　で抽出した
。抽出液を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−ＥｔＯＡ
ｃ　）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（９８
ｍ’りを得た。

ＴＬＣ：ＲｆＯ，５０（ＯＨ２ＧＱ２：０Ｈ３０Ｈ−１
０：１）；工Ｒニジ２９８０〜２９２０ｓ　１７１０，
１６３０゜１４３０〜１４００，１３６０．１３０５゜
１２５５、１０２０Ｃ７１Ｌ−１実楕例１２（３Ｒ３）−３−（（２Ｓ）−１−（３−（Ｎ−〈フジ
ルーＮ−メチルカルバモイル）プロパノイル〕ピロリシ
ノー２−イル）−３−ヒドロキ／−２，２−）フルオロ
−プロピオン酸エチルエステルの合成 ’＋　Ｋ３末（５２０ｍｑ）をＴ　ＨＦ　（８ａＡ　）
　Ｋ加工。

還流し、これにエチルフロモジフルオロアセテート（８
１５μＱ）のＴＨＦ　（６ｍ１）溶液を滴下した。

２分間還流したのち、（２Ｓ）−１−〔３−（Ｎ−〈７
　）ルーＮ−メチルカルバモイル）プロパノイル〕ピロ
リジンー２−アール（ｓｏｏｍ９）のＴＨＦ（８ａＡり
溶液を滴下し、１０分間還流した。

放冷後、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液を加え。

ＥｔＯＡｃ　で抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥し。

減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（ヘキサン−Ｅ　ｔＯＡｃ　）で精製し、標題化合
物（７５４ｍ９）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，２１（ＥｔＯＡｃ）；工Ｒ：　ｖ
　　３２７０〜３２００．３０００〜２９２５゜１７８
０〜１７６０．１６３５〜１６０５１４４０〜１４２５
，１３７５，１３１０ＣＴＬ−１実施例１３３−Ｃ（２Ｓ）−１−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルカルバモイル）プロパノイル）　ヒｏ　ｌ）　：、、
；ノー２−イル〕−３−オキンー２，２−ジフルオロ−
プロピオン酸エチルエステルの合成Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（４４８ｍり）の塩化メチ
レフ　（６ｒｎｌ　）懸濁液に、（３Ｒ３）−３−Ｃ（
２Ｓ）−１−（３−（Ｎ−−’フジルーＮ−メチルカル
バモイル）フロパノイル〕ヒロリジンー２−イル〕−３
−ヒドロキシ〜２．２−）−ｙルオロープロピオン酸エ
チルエステル（２５０ｍ９）の塩化メチレン（１，５１
１１Ｊ）溶ぞを滴下し、３時間かくはんした。

エーテルで反応混合物を金沢し、これにチオ硫酸ナトリ
ウム（２，２６９）を溶かした飽和炭酸水素す）　ＩＪ
ウム水溶Ｑ（３０１１）を加え、１０分間かくはんし、
　Ｆ、ｔ、ＯＡｃ　で抽出した。抽出液を洗浄し。

乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ（ヘキサン−Ｅｔ、０Ａｃ）で精製し、下
記の物性値を有する標題化合物（２３８ｍ９）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，２５（ＥｔＯＡｃ）。

工Ｒニジ　３０００〜２９３０．１７６５，１６３０゜
１４３５、　１３７０．　１３０５、１２００゜１１２
５．１０８５．１０１５ｃｍ−１実施例１４３−（（２３）−１−（３−（Ｎ−−＜フジルーＮ−メ
チルカルバモイル）プロパノイル〕ピロリジンー２−イ
ル〕−３−オキノー２，２−ジフルオロープ０ピオン酸
−水和物の合成３−〔（２３）−１−（３−（Ｎ〜ベンジル−Ｎ−メチ
ルカルバモイル〕プロパノイル〕ヒロリジン−２−イル
〕−３−オキソー２，２−ジフルオロ−プロピオン酸エ
チルエステルを用（・て、実権例３と同様の操作により
下記物性値を有する標題化合物を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，４０（ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ：Ｈ
２Ｏ−３：　１　：　１　）　；ＩＲ（ＣＨＣＱ３溶液
）：し２９９０，２９２０，１７５５，１６２５゜１４４０
．１１２０α−１実隋例１５（ＩＲ３）−１−［：（２Ｓ）−１−（３−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルカルバモイル）フロパノイル〕ヒロリ
シンー２−イル〕フロパン−１−オール間かくはんした。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液
を加え、分液した。有機層を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｅ
　ｔＯＡｃ−ＣＨ３０Ｈ）で精製し、下記の物性値を有
する標題化合物（２７０ｍ９）を得た。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　　　Ｏ，４７（Ｅｔ、ＯＡｃ二０Ｈ３
０Ｈ−９：　　１　　）　　；工Ｒニジ　３３５０，１
６００．１４００，１２２０゜１０９０．７２０，６８
０ｃｍ−’ 実権例１５（ａｌ実権例１５と同様の操作により下表■に示される物性値
を有する標題化合物を得た。

（、，２Ｓ）−１−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
カルバモイル）フロパノイル〕ピロリジンー２−アール
（７００ｍ９）　ノＴＨＦ　（５ｍ１）　ｇ’ｆｆＬｋ
−２５℃に冷却し、これに塩化エチルマグネシウムのＴ
ＨＦ＠液（２Ｍ、１．５辺ｔ）を滴下し、同温度で３０
分間、０℃で３０分間さらに室温で１時実姉例１６１−（（２Ｓ）−１−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルカルバモイル）プロパノイル〕ピロリ）ノー２−イル
〕プロパンー１−オンル）プロパノイル〕ピロリジンー２−イル〕メタノール
の台底（ｘＲ３）−ｔ−Ｃ（２Ｓ）−ｔ−（３−（Ｎ−−＜　
ｙ　＞ルーＮ−メチルカルバモイル）フロパノイル）ｌ
−：コリノン−２−イル〕フロノξンー１−オールを用
（・て、実施例２と同様の操作により下記物性値を有す
る標題化合物を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，４９（ＯＨ２（Ｊ２：０Ｈ３０Ｈ
−１９：１）；工Ｒニジ１７００，１６２０，１４００
．１１００゜７２０、６７０ｃｍ−’ 実、旭例Ｉ７（］、　ＲＳ　）　−］　−］フェニルー１−：（２Ｓ
）−１−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイ
（ｚｓ）−ｔ−（３−（Ｎ−−＜フジルーＮ−メチルカ
ルバモイル）フロパノイル〕ピロリジンー２−アール（
２００１７１ｑ）のＴＨＦ（５ｒｎｌ）溶液ター２５℃
に冷却し７．これに臭化フェニルマグ不ノウムのＴＨＦ
＠液（２Ｍ、０．４９φｄ）を滴下した。

反応液を同温度で３０分間、０℃で３０分間かくはんし
たのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、　ＥｔＯ
Ａｃで抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥し。

減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（ＥｔＯＡｃ−ＣＨ３０Ｈ）で精製し、下記の物性
値を持つ標題化合物（４５ｍＳ’）を得た。

Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｒｆ　　０．３４　（Ｅ　ｔＯＡｃ　：
　ＣＨ３０Ｈ−１９：１）；工Ｒニジ３３５０，１６１
０，１４２０，１１８０゜１０４０．６７０ＣｒｒＬ−
１実権例１７（ａｌ　　ｌ　７（ｃ）実権例１７と同様の操作により下表〜正に示される物性
値を有する標題化合物を得た。

実汐で１ｆシリ１８〔（２Ｓ）−１−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカ
ルバモイル）フロパノイル〕ピロリジンー２−イル〕ジ
メトキ７メタンの合成１王（：　シ　２９００．　１６２０．　１４００．　
１１８０゜１１１０．１０５０，９６０．７３０．６９
０Ｃ：ＩｒＬ−’実権例１８と同様の操作により下表■
に示される物性値を有する標題化合物を得た。

（２Ｓ）−１−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカル
バモイル）フロパノイル〕ピロリジンー２−アール（１
６０ｆｆ＋９）のメタノール（２ｒｎｌり溶液にα−カ
ンファスルホン酸（１１，６ｍ９）を加え。

室温で３時間かくはんした。反応後、　ＥｔＯＡｃ　で
抽出し、抽出液を洗浄し、乾燥し、減圧屓縮した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡ
ｃ−ＣＨ２ＣＪ！２−ＣＨ３０Ｈ）で精製し、下記物性
値を宵する標題化合物（１５６ｍ９）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，４２（ＥｔＯＡｃ：０Ｈ２（Ｊ２
：ＣＨ３０Ｈ−９：５：１）Ｘ匹叢ユ旦２−　（（２８＞−１−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルカルバモイル）プロパノイル〕ピロリジンー２−イ
ル）−１，３−ジオキソランの合成（２Ｓ）−１−（３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル２ーアール（１６４！ｒｔｇ）のベンゼン溶液（３彪）
にエチレングリコール（０．３　ｒｎｌ）　、およびｐ
−トルエンスルホンＭ（１ｍｇ＞を加え、１時間還流し
た。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ
、ベンゼンで抽出した。抽出液を洗浄し、乾燥し、減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
（メタノール−Ｅ　ｔＯＡｃ−ＣＨ２ＣＱ２）で精製し
、下記物性値を有する標題化合物（７９ｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ．３５　　（ＣＨ３０Ｈ：ＥｔＯＡ
Ｃ：ＯＨ２（Ｊ２＝１　　：９：５）：ＩＲニジ　２９００　、　２８５０　、　１７２０　、
　１６２０　。

１４００、　　ｉｉｉｏ　、　１０５０，　　７２０、
６８０ｃｍ−１。

実施例２０３−　（　（２３＞−１−　（３−　（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルカルバモイルンー２ーイル）−３−オキツブＯピオン酸−水和物の合
成実施例１１で合成した化合物を用いて、実施例３と同様
の操作により、下記物性値を有する標題化合物を得た。

Ｔ　Ｌ　Ｃ　：　Ｒ　ｆ　０．　６２　（Ｅ　ｔＯＡｃ
　：ＡＣＯＨ：Ｈ２Ｏ　＝３：１：１）：ＩＲ（ｃＨｅ旦．　溶液）ニジ　３０００　、　１７２５　、　１６３０　、　　１
４４０　。

１４１０　、　　１２５０　〜１２１０　ｃｍ−１。

製剤例以下の各成分を、常法により混合し、打錠して、−錠中
に５０ｍｇの活性成分を有する錠剤１００錠を得た。

（２ＲＳ）−２−　（　（２Ｓ）−Ｎ−　（３−　（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイルノイル）ピロリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸
エチルエステル　　　　　　・・５ｇ・繊維素グリコー
ル酸カルシウム（崩壊剤）・・・０．２７・ステアリン酸マグネシウム（ｆ．ｌ滑剤）・・・０．
１ｇ・微結晶セルロース　　　　　　　　　・・・４．
７ｇ特許出願人　小野薬品工業株式会社

Claims

【特許請求の範囲】１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｚはメチレン基または硫黄原子を表わし、Ｒは
一般式Ｇ−Ｅ−Ｄ−Ｂ−Ａ− （式中、Ａは単結合、炭素数１〜６のアルキレン、炭素
数２〜６のアルケニレン、または一般式▲数式、化学式
、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
▼ で示される基、炭素数４〜７の飽和炭化水素環、または
単環の複素環を表わし、Ｙは炭素数１〜４のアルキレンまたは炭素数２〜４のア
ルケニレンを表わし、Ｂは単結合または炭素数１〜６のアルキレンを表わし、Ｄは単結合、酸素原子、カルボニル基または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ で示される基を表わし、Ｒ＾１は水素原子、炭素数１〜６のアルキル、フェニル
またはベンジル基を表わし、Ｅは単結合、炭素数１〜８のアルキレン、またはフェニ
ルまたはベンジル基で置換されている炭素数１〜８のア
ルキレンを表わし、Ｇは無置換か、または１〜３個の炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン原子、トリフ
ルオロメチル基またはニトロ基で置換されている炭素環
または複素環を表わし、Ｌは一般式 −ＣＯ−ＣＯＲ＾２、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 −ＣＯ−Ｒ＾４ −ＣＯ−ＣＨ＿２−ＣＯＲ＾２ ▲数式、化学式、表等があります▼、 −ＣＯ−ＣＦ＿２−ＣＯＲ＾２ ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２は水素原子、水酸基、炭素数１〜６のア
ルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、フェニル、フェニ
ルで置換された炭素数１〜６のアルキル、またはフェニ
ルで置換された炭素数１〜６のアルコキシを表わし、Ｒ＾３は炭素数１〜６のアルキル、フェニルまたはフェ
ニルで置換された炭素数１〜６のアルキル基を表わし、Ｒ＾４は炭素数１〜６のアルキル、フェニル、フェニル
で置換された炭素数１〜６のアルキル基またはトリフル
オロメチル基を表わし、Ｒ＾５およびＲ＾６は独立して
水素原子、炭素数１〜６のアルキル、フェニルまたはフ
ェニルで置換された炭素数１〜６のアルキル基を表わす
。）で示される基を表わす。但し、以下の化合物は除く：（ｉ）Ａが単結合であり、かつＢも単結合である化合物
、（ｉｉ）Ｚがメチレン基であり、かつＬが一般式−ＣＯ
−ＣＯＲ＾２、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼ （各式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される基であり、かつＲが（１）一般式Ｇ′−Ｅ−ＣＯＮＨ−Ｂ−Ａ−、（２）一般式Ｇ′−ＣＯ−Ｂ−Ａ−、（３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （４）一般式Ｇ′−Ｏ−ＡｌＫ−、（５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼、（６）一般式Ｇ′−ＡｌＫ−、（７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ または（８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （各式中、Ｇ′は無置換かまたは置換基で置換されてい
てもよいベンゼン環を表わし、ＡｌＫは単結合または炭素数１〜３のアルキレンを表わ
し、ｐは１〜５の整数を表わす。）で示される基である化合物。〕で示されるピロリジン誘導体またはチアゾリジン誘導体
またはその非毒性塩または水和物。２）Ｇが置換されているかまたは無置換のフェニル、ナフチルまたはフルオレニル基である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）〔式中、Ｌ＾１は一般式 −ＣＯ−Ｒ＾４、 −ＣＯ−ＣＨ＿２−ＣＯＲ＾２、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 −ＣＯ−ＣＦ＿２−ＣＯＲ＾２、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ （各式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と
同じ意味を表わす。）で示される基であり、その他の記号は特許請求の範囲第
１項記載と同じ意味を表わす。〕で示される特許請求の
範囲第１項記載の化合物。４）（１ＲＳ）−１−〔（２Ｓ）−１−〔３−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）プロパノイル〕ピロ
リジン−２−イル〕−２，２，２−トリフルオロエタノ
ール、１−〔（２Ｓ）−１−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルカルバモイル）プロパノイル〕ピロリジン−２−イル
〕−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン、１−〔（２Ｓ）−１−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルカルバモイル）プロパノイル〕ピロリジン−２−イル
〕プロパン−１−オン、３−〔（２Ｓ）−１−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルカルバモイル）プロパノイル〕ピロリジン−２−イル
〕−３−オキソプロピオン酸またはそのエチルエステル
、（３ＲＳ）−３−〔（２Ｓ）−１−〔３−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルカルバモイル）プロパノイル〕ピロリジ
ン−２−イル〕−３−ヒドロキシプロピオン酸またはそ
のエチルエステル、３−〔（２Ｓ）−１−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルカルバモイル）プロパノイル〕ピロリジン−２−イル
〕−３−オキソ−２，２−ジフルオロプロピオン酸また
はそのエチルエステル、（３ＲＳ）−３−〔（２Ｓ）−
１−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）
プロパノイル〕ピロリジン−２−イル〕−３−ヒドロキ
シ−２，２−ジフルオロプロピオン酸またはそのエチル
エステル、２−〔（２Ｓ）−１−（３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルカルバモイル）プロパノイル〕ピロリジン−２−イル
〕−２−オキソ−Ｎ−エチルアセトアミド、２−〔（２Ｓ）−１−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルカルバモイル）プロパノイル〕ピロリジン−２−イル
〕−２−オキソアセトアミドまたは２−〔（２Ｓ）−１−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルカルバモイル）プロパノイル〕ピロリジン−２−イル
〕−２−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアセトアミ
ドである特許請求の範囲第１項または第３項記載の化合物
。５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ）（式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
じ意味を表わす。）で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。６）〔（４Ｒ）−３−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルカルバモイル）プロパノイル〕チアゾリジン−４−イ
ル〕ジメトキシメタン、（１ＲＳ）−１−フェニル−１−〔（４Ｒ）−３−〔３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）プロパノ
イル〕チアゾリジン−４−イル〕メタノール、（１ＲＳ）−１−フェニル−１−〔（４Ｒ）−３−〔（
４Ｒ）−３−（４−フェニルブタノイル）チアゾリジン
−４−イルカルボニル〕チアゾリジン−４−イル〕メタ
ノール、（１ＲＳ）−１−〔（４Ｒ）−３−〔１−（３−フェニ
ルプロパノイル）ピペリジン−２−イルカルボニル〕チ
アゾリジン−４−イル〕プロパン−１−オール、〔（４Ｒ）−３−（１０−フェニルデカノイル）チアゾ
リジン−４−イル〕ジメトキシメタンまたは（１ＲＳ）−１−フェニル−１−〔（４Ｒ）−３−〔（
２ＲＳ）−２−（４−フェニルブタノイルアミノ）−３
−メチルブタノイル〕チアゾリジン−４−イル〕メタノ
ールである特許請求の範囲第１項または第５項記載の化合物
。７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ）〔式中、Ｌ＾２は一般式 −ＣＯ−ＣＯＲ＾２、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項記載と同
じ意味を表わす。）で示される基を表わし、その他の記号は特許請求の範囲第１項記載と同じ意味を
表わす。〕で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。８）２−〔（２Ｓ）−１−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルカルバモイル）プロパノイル〕ピロリジン−２−
イル〕−２−オキソ酢酸、２−〔（２Ｓ）−１−〔３−
〔Ｎ−（４−クロロフェニルメチル）カルバモイル〕プ
ロパノイル〕ピロリジン−２−イル〕−２−オキソ酢酸
、２−〔（２Ｓ）−１−〔３−〔Ｎ−（９−フルオレニ
ル）カルバモイル〕プロパノイル〕ピロリジン−２−イ
ル〕−２−オキソ酢酸、２−〔（２Ｓ）−１−〔３−〔Ｎ−（４−トリフルオロ
メチルフェニルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイル〕
プロパノイル〕ピロリジン−２−イル〕−２−オキソ酢
酸、２−〔（２Ｓ）−１−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔ−
ブチルカルバモイル）プロパノイル〕ピロリジン−２−
イル〕−２−オキソ酢酸、２−〔（２Ｓ）−１−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェ
ニルカルバモイル）プロパノイル〕ピロリジン−２−イ
ル〕−２−オキソ酢酸、２−〔（２Ｓ）−１−〔３−〔Ｎ−（１−ナフチル）メ
チル−Ｎ−メチルカルバモイル〕プロパノイル）ピロリ
ジン−２−イル〕−２−オキソ酢酸、２−〔（２Ｓ）−
１−〔３−〔Ｎ−（２，４−ジクロロフェニルメチル）
カルバモイル〕プロパノイル〕ピロリジン−２−イル〕
−２−オキソ酢酸、２−〔（２Ｓ）−１−〔３−〔Ｎ−
（２−ナフチル）メチル−Ｎ−メチルカルバモイル〕プ
ロパノイル〕ピロリジン−２−イル〕−２−オキソ酢酸
、２−〔（２Ｓ）−１−〔（１ＲＳ，２Ｒ）−２−（Ｎ
−ベンジルカルバモイル）シクロペンタンカルボニル〕
ピロリジン−２−イル〕−２−オキソ酢酸、２−〔（２Ｓ）−１−〔３−〔Ｎ−（４−メチルフェニ
ルメチル）カルバモイル〕プロパノイル〕ピロリジン−
２−イル〕−２−オキソ酢酸、２−〔（２Ｓ）−１−〔
３−〔Ｎ−（４−クロロフェニルメチル）−Ｎ−フェニ
ルカルバモイル〕プロパノイル〕ピロリジン−２−イル
〕−２−オキソ酢酸、２−〔（２Ｓ）−１−〔３−〔Ｎ−（４−クロロフェニ
ルメチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕プロパノイル〕
ピロリジン−２−イル〕−２−オキソ酢酸、２−〔（２Ｓ）−１−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルカルバモイル）プロパノイル〕ピロリジン−２−イル
〕−２−ヒドロキシ酢酸、２−〔（２Ｓ）−１−〔３−〔Ｎ−（４−クロロフェニ
ルメチル）カルバモイル〕プロパノイル〕ピロリジン−
２−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸、２−〔（２Ｓ）−１
−〔３−〔Ｎ−（９−フルオレニル）カルバモイル〕プ
ロパノイル〕ピロリジン−２−イル〕−２−ヒドロキシ
酢酸、２−〔（２Ｓ）−１−〔３−〔Ｎ−（４−トリフルオロ
メチルフェニルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイル〕
プロパノイル〕ピロリジン−２−イル〕−２−ヒドロキ
シ酢酸、２−〔（２Ｓ）−１−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔ−
ブチルカルバモイル）プロパノイル〕ピロリジン−２−
イル〕−２−ヒドロキシ酢酸、２−〔（２Ｓ）−１−〔
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニルカルバモイル）プロ
パノイル〕ピロリジン−２−イル〕−２−ヒドロキシ酢
酸、２−〔（２Ｓ）−１−〔３−〔Ｎ−（１−ナフチル
）メチル−Ｎ−メチルカルバモイル〕プロパノイル〕ピ
ロリジン−２−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸、２−〔（２Ｓ）−１−〔（１ＲＳ，２Ｒ）−２−（Ｎ−
ベンジルカルバモイル）シクロペンタンカルボニル〕ピ
ロリジン−２−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸、２−〔（２Ｓ）−１−〔３−〔Ｎ−（２，４−ジクロロ
フェニルメチル）カルバモイル〕プロパノイル〕ピロリ
ジン−２−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸、２−〔（２Ｓ）−１−〔３−〔Ｎ−（２−ナフチル）メ
チル−Ｎ−メチルカルバモイル〕プロパノイル〕ピロリ
ジン−２−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸、２−〔（２Ｓ）−１−〔３−〔Ｎ−（４−メチルフェニ
ルメチル）カルバモイル〕プロパノイル〕ピロリジン−
２−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸、２−〔（２Ｓ）−１−〔３−〔Ｎ−（４−クロロフェニ
ルメチル）−Ｎ−フェニルカルバモイル〕プロパノイル
〕ピロリジン−２−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸、２−〔（２Ｓ）−１−〔３−〔Ｎ−（４−クロロフェニ
ルメチル）−Ｎ−メチルカルバモイル〕プロパノイル〕
ピロリジン−２−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸、またはこれらのエチルエステル、ベンジルエステルまた
はイソブチルエステルまたは〔２−〔（２Ｓ）−１−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルカルバモイル）プロパノイル〕ピロリジン−２−イ
ル〕ジメトキシメタン、２−〔（２Ｓ）−１−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルカルバモイル）プロパノイル〕ピロリジン−２−イル
〕−１，３−ジオキソラン、（１ＲＳ）−１−〔（２Ｓ
）−１−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイ
ル）プロパノイル〕ピロリジン−２−イル〕プロパン−
１−オールまたは（１ＲＳ）−１−フェニル−１−〔（２Ｓ）−１−〔３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル）プロパノ
イル〕ピロリジン−２−イル〕メタノールである特許請求の範囲第１項または第７項記載の化合物
。９）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ）（式中、Ａ′は単結合、炭素数１〜６のアルキレン、炭
素数２〜６のアルケニレン、または一般式▲数式、化学
式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
す▼ で示される基、炭素数４〜７の飽和炭化水素環またはヘ
テロ原子２個を含む単環の複素環を表わし、Ｙは炭素数
１〜４のアルキレンまたは炭素数２〜４のアルケニレン
を表わし、Ｅ′は炭素数１〜８のアルキレン、またはフ
ェニルまたはベンジルで置換されている炭素数１〜８の
アルキレンを表わし、その他の記号は特許請求の範囲第
１項または４項記載と同じ意味を表わす。〕で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。１０）２−〔（２Ｓ）−１−（１ＲＳ，２Ｒ）−２−（
３−フェニルプロパノイル）シクロペンタンカルボニル
〕ピロリジン−２−イル〕−２−オキソ酢酸、２−〔（２Ｓ）−１−（４−オキソ−７−フェニルヘプ
タノイル）ピロリジン−２−イル〕−２−オキソ酢酸、２−〔（２Ｓ）−１−〔６−（２−ナフチル）メチル−
４−オキソヘキサノイル〕ピロリジン−２−イル〕−２
−オキソ酢酸、２−〔（２Ｓ）−１−（１ＲＳ，２Ｒ）−２−（３−フ
ェニルプロパノイル）シクロペンタンカルボニル〕ピロ
リジン−２−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸、２−〔（２Ｓ）−１−（４−オキソ−７−フェニルヘプ
タノイル）ピロリジン−２−イル〕−２−ヒドロキシ酢
酸、または、これらのエチルエステルである特許請求の範囲
第１項または第９項記載の化合物。１１） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｅ）〔式中、すべての記号は特許請求の範囲第１項または第
４項記載と同じ意味を表わす。〕で示される特許請求の
範囲第１項記載の化合物。１２）２−〔（２Ｓ）−１−〔３−〔４− （４−フェニルブトキシ）フェニル〕プロペノイル〕ピ
ロリジン−２−イル〕−２−オキソ酢酸、２−〔（２Ｓ
）−１−〔３−〔４−（４−フェニルブトキシ）フェニ
ル〕プロペノイル〕ピロリジン−２−イル〕−２−ヒド
ロキシ酢酸またはこれらのエチルエステルである特許請
求の範囲第１項または第１１項記載の化合物。１３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｆ）〔式中、ＡｌＫ′は炭素数４〜２０のアルキレンを表わ
し、その他の記号は特許請求の範囲第１項または第４項
記載と同じ意味を表わす。〕で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。１４）２−〔（２Ｓ）−１−（１０−フェニルデカノイ
ル）ピロリジン−２−イル〕−２−オキソ酢酸、２−〔（２Ｓ）−１−〔（２ＲＳ）−２−イソプロピル
−７−フェニルヘプタノイル〕ピロリジン−２−イル〕
−２−オキソ酢酸、２−〔（２Ｓ）−１−〔（２ＲＳ）−２−イソプロピル
−６−（４−メトキシフェニル）ヘキサノイル〕ピロリ
ジン−２−イル〕−２−オキソ酢酸、２−〔（２Ｓ）−１−（１０−フェニルデカノイル）ピ
ロリジン−２−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸、２−〔（２Ｓ）−１−〔（２ＲＳ）−２−イソプロピル
−７−フェニルヘプタノイル〕ピロリジン−２−イル〕
−２−ヒドロキシ酢酸、または２−〔（２Ｓ）−１−〔
（２ＲＳ）−２−イソプロピル−６−（４−メトキシフ
ェニル）ヘキサノイル〕ピロリジン−２−イル〕−２−
ヒドロキシ酢酸、またはこれらのエチルエステルである特許請求の範囲第１項ま
たは第１３項記載の化合物。１５）一般式Ｒ−ＣＯＯＨ（VIII）（式中、Ｒは一般式Ｇ−Ｅ−Ｄ−Ｂ−Ａ− （式中、Ａは単結合、炭素数１〜６のアルキレン、炭素
数２〜６のアルケニレン、または一般式▲数式、化学式
、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
▼ で示される基、炭素数４〜７の飽和炭化水素環、または
単環の複素環を表わし、Ｙは炭素数１〜４のアルキレンまたは炭素数２〜４のア
ルケニレンを表わし、Ｂは単結合または炭素数１〜６のアルキレンを表わし、Ｄは単結合、酸素原子、カルボニル基または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ で示される基を表わし、Ｒ＾１は水素原子、炭素数１〜６のアルキル、フェニル
またはベンジル基を表わし、Ｅは単結合、炭素数１〜８のアルキレン、またはフェニ
ルまたはベンジル基で置換されている炭素数１〜８のア
ルキレンを表わし、Ｇは無置換か、または１〜３個の炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン原子、トリフ
ルオロメチル基またはニトロ基で置換されている炭素環
または複素環を表わす。〕で示されるカルボン酸と一般
式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）〔式中、Ｚはメチレン基または硫黄原子を表わし、Ｒ＾
２＾１は炭素数１〜６のアルコキシ基を表わす。〕で示
されるアミンを反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ−１）〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で示される化合物の製造方法。１６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ−６）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ−１）　 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ−６）、または ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｃ−３）〔各式中、Ｒ＾２は水素原子、水酸基、炭素数１〜６の
アルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、フェニル、フェ
ニルで置換された炭素数１〜６のアルキル、またはフェ
ニルで置換された炭素数１〜６のアルコキシを表わし、Ｒ＾４は炭素数１〜６のアルキル、フェニル、フェニル
で置換された炭素数１〜６のアルキル基またはトリフル
オロメチル基を表わし、その他のすべての記号は特許請
求の範囲第１５項記載と同じ意味を表わす。〕で示される化合物を酸化することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ−７）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ−２）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ−７）または ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｃ−４） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｃ−３）〔各式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で示される化合物の製造方法。１７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ−２）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ−１）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ−１）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ−３）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ−６）または ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ−８）〔各式中、すべての記号は特許請求の範囲第１５項記載
と同じ意味を表わす。〕で示される化合物を加水分解反応に付すことを特徴とす
る一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ−３）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ−５）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ−２）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ−４）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ−７）または ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ−９）〔各式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で示される化合物の製造方法。１８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ−３）または ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ−５）〔各式中、すべての記号は特許請求の範囲第１５項記載
と同じ意味を表わす。〕で示される化合物をエステル化することを特徴とする一
般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ−７）または ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ−６）〔各式中、すべての記号は特許請求の範囲第１５項記載
と同じ意味を表わす。〕で示される化合物の製造方法。１９）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ−３）または ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ−４）〔各式中、すべての記号は特許請求の範囲第１５項記載
と同じ意味を表わす。〕で示される化合物をアミド化反応に付すことを特徴とす
る一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ−４）または ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ−５）〔各式中、Ｒ＾５およびＲ＾６は独立して、水素原子、
炭素数１〜６のアルキル、フェニルまたはフェニルで置
換された炭素数１〜６のアルキル基を表わし、その他の
すべての記号は特許請求の範囲第１５項または第１６項
記載と同じ意味を表わす。〕で示される化合物の製造方法。２０）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX）〔式中すべての記号は特許請求の範囲第１５項記載と同
じ意味を表わす。〕で示される化合物のホルミル基を変換することを特徴と
する一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｃ−１）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｃ−２）または ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｃ−３）〔各式中、Ｒ＾３は炭素数１〜６のアルキル、フェニル
またはフェニルで置換された炭素数１〜６のアルキル基
を表わし、その他のすべての記号は特許請求の範囲第１
５項または第１６項記載と同じ意味を表わす。〕で示される化合物の製造方法。２１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｚはメチレン基または硫黄原子を表わし、Ｒは
一般式Ｇ−Ｅ−Ｄ−Ｂ−Ａ− （式中、Ａは単結合、炭素数１〜６のアルキレン、炭素
数２〜６のアルケニレン、または一般式▲数式、化学式
、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
▼ で示される基、炭素数４〜７の飽和炭化水素環、または
単環の複素環を表わし、Ｙは炭素数１〜４のアルキレンまたは炭素数２〜４のア
ルケニレンを表わし、Ｂは単結合または炭素数１〜６のアルキレンを表わし、Ｄは単結合、酸素原子、カルボニル基または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ で示される基を表わし、Ｒ＾１は水素原子、炭素数１〜６のアルキル、フェニル
またはベンジル基を表わし、Ｅは単結合、炭素数１〜８のアルキレン、またはフェニ
ルまたはベンジル基で置換されている炭素数１〜８のア
ルキレンを表わし、Ｇは無置換か、または１〜３個の炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン原子、トリフ
ルオロメチル基またはニトロ基で置換されている炭素環
または複素環を表わし、Ｌは一般式 −ＣＯ−ＣＯＲ＾２、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 −ＣＯ−Ｒ＾４、 −ＣＯ−ＣＨ＿２−ＣＯＲ＾２、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 −ＣＯ−ＣＦ＿２−ＣＯＲ＾２、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２は水素原子、水酸基、炭素数１〜６のア
ルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、フェニル、フェニ
ルで置換された炭素数１〜６のアルキル、またはフェニ
ルで置換された炭素数１〜６のアルコキシを表わし、Ｒ＾３は炭素数１〜６のアルキル、フェニルまたはフェ
ニルで置換された炭素数１〜６のアルキル基を表わし、Ｒ＾４は炭素数１〜６のアルキル、フェニル、フェニル
で置換された炭素数１〜６のアルキル基またはトリフル
オロメチル基を表わし、Ｒ＾５およびＲ＾６は独立して
水素原子、炭素数１〜６のアルキル、フェニルまたはフ
ェニルで置換された炭素数１〜６のアルキル基を表わす
。）で示される基を表わす。但し、以下の化合物は除く：（ｉ）Ａが単結合であり、かつＢも単結合である化合物
、（ｉｉ）Ｚがメチレン基であり、かつＬが一般式−ＣＯ
−ＣＯＲ＾２、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼ （各式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される基であり、かつＲが（１）一般式Ｇ′−Ｅ−ＣＯＮＨ−Ｂ−Ａ−、（２）一般式Ｇ′−ＣＯ−Ｂ−Ａ−、（３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （４）一般式Ｇ′−Ｏ−ＡｌＫ−、（５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （６）一般式Ｇ′−ＡｌＫ−、（７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ または（８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （各式中、Ｇ′は無置換かまたは置換基で置換されてい
てもよいベンゼン環を表わし、ＡｌＫは単結合または炭素数１〜３のアルキレンを表わ
し、ｐは１〜５の整数を表わす。）で示される基である化合物。〕で示されるピロリジン誘導体またはチアゾリジン誘導体
またはその非毒性塩を有効成分として含有する抗健忘症
剤。