JP2003514893A - 複素環式ケトンおよびチオエステル化合物、およびそれらの使用 - Google Patents

複素環式ケトンおよびチオエステル化合物、およびそれらの使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は神経栄養性で低分子量の小分子複素環式ケトンおよびチオエステル化合物、それらを含む組成物、および、物理的に損傷した神経および神経変性性疾患を含む神経学的疾患の治療のためのそれらの化合物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本出願は1997年8月１日に出願された米国特許出願第08/904,461号（1996年９
月25日に出願された米国特許出願第08/721,765号で現在米国特許第5,786,378号
の一部継続出願）の一部継続出願であり、その全内容は本出願の一部であり、引
用により本出願に取り込まれるものとする。
【０００２】 発明の背景 本発明は、神経栄養性で低分子量の小分子複素環式ケトンおよびチオエステル
化合物、および、動物において、神経疾患の治療を含むニューロン活性を生じさ
せるためのそれらの使用に関する。
【０００３】 FK506またはラパマイシン(rapamycin)のような免疫抑制剤のピコモル濃度はPC
12細胞において神経突起生長を刺激し、感覚ニューロン、すなわち、背根神経節
細胞(DRG)を刺激することが分かっている（Lyonsら、Proc. Natl. Acad. Sci.,
1994, vol.91, pp.3191-3195）。まるごとの動物を使った実験では、FK506は顔
面神経損傷に伴ってニューロン再生を刺激し、座骨神経障害のある動物で機能回
復を生じさせることが示されている。 研究により、アルツハイマー型の老人性痴呆（SDATまたはアルツハイマー病）
、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症(ALS)のような神経変性疾患は、こ
の疾患において影響されるニューロンの特定の集団に特異的な神経栄養物質の欠
損またはその利用可能性が低下することによって起こるかもしれないことが示さ
れた。中枢神経系の特定のニューロン集団に影響を与えるいくつかの神経栄養因
子が同定されている。
【０００４】 例えば、アルツハイマー病は神経成長因子(NGF)の減少又は欠損によって生じ
ると考えられている。従って、SDAT患者を、外来性神経成長因子または脳由来成
長因子、グリア由来成長因子、毛様体神経栄養因子およびニューロトロピン-3の
ような他の神経栄養タンパク質で治療し、変性しつつあるニューロン集団の生存
性を高めることが提案されてきた。 種々の神経性疾患状態におけるこれらのタンパク質の臨床的応用は多量のタン
パク質を神経系標的へデリバリーすることが困難であることおよびバイオアベイ
ラビリティの困難性のために妨げられる。対照的に、神経栄養活性を有する免疫
抑制剤は比較的小さく、優れたバイオアベイラビリティおよび特異性を示す。し
かしながら、慢性的に投与すると免疫抑制剤は以下のような種々の強い重大な副
作用を示す：糸球体ろ過の損傷および間質性線維症のような不可逆的腎毒性（Ko
ppら、J. Am. Soc. Nephrol., 1991, 1:162）；不随意振戦のような神経性欠陥
、または非局所的頭痛のような非特異的大脳アンギナ(cerebral angina)(De Gro
enら、N. Engl. J. Med., 1987, 317:861)；および、血管性高血圧症、およびそ
れらに起因する合併症（Kahanら、N. Engl. J. Med., 1989, 321:1725）。
【０００５】 大きなタンパク質分子および／または免疫抑制剤を使用することに伴う欠点を
避けるため、本発明は神経細胞突起伸長を増強し、ニューロン修復を容易としえ
る種々の神経病理学的状態におけるニューロン生長及び再生を促進するための小
分子化合物を提供するものである。そのような状態には以下が含まれる：物理的
損傷または糖尿病のような疾病状態によって生じた末梢神経損傷；中枢神経系（
脊髄および脳）に対する物理的損傷；卒中に伴う脳損傷；およびパーキンソン病
、ハンチントン病、SDAT（アルツハイマー病）および筋萎縮性側索硬化症(ALS)
のような神経変性に関連した神経病理学的疾患。
【０００６】 発明の概要 本発明は、神経栄養性で、低分子量の小分子複素環式ケトンまたはチオエステ
ル化合物に関する。好ましい実施態様においては、この化合物は非免疫抑制的で
ある。他の好ましい実施態様では、本発明の化合物はFKBP12のようなFKBP型のイ
ムノフィリンにアフィニティーを有し、アフィニティー結合または相互作用はプ
ロリルペプチジルシス-トランス（cis-trans)イソメラーゼ、またはロタマーゼ
、結合タンパク質の活性を阻害するであろう。 本発明はまた以下を含む医薬組成物に関する： （i） 神経栄養性で、低分子量の小分子複素環式ケトンまたはチオエス
テル化合物の効果的量；および （ii） 製薬的に許容できる担体。 本発明は更に、動物に神経栄養性で、低分子量の小分子複素環式ケトンまたは
チオエステル化合物の効果的量を投与することを含む、動物においてニューロン
活性を生じさせる方法に関する。
【０００７】 具体的には、本発明は以下の式IIの化合物または製薬的許容できるその塩、エ
ステルまたは溶媒和物に関する
【化２】 （式中、 ｎは１または２； XはOまたはS； Zは、S、CH2、CHR1、CR1R2および結合からなる群より選ばれ； R1、R2およびR3は、C1-C5直鎖または分枝鎖アルキル、C2-C5直鎖または分枝
鎖アルケニルおよびArからなる群より独立に選ばれ、前記R1、R2またはR3は１以
上のハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、C1-C6直鎖または分枝鎖アルキル、C2-
C6直鎖または分枝アルケニル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C2-C4アルケニル
オキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノまたはArで置換されているか、又
は未置換であり； R4は、C1-C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2-C9直鎖または分枝鎖アルケニル
、C3-C8シクロアルキル、C5-C7シクロアルケニルおよびArからなる群より選ばれ
； Arはアリールである。）
【０００８】 本発明はまた、以下を含む医薬組成物に関する： （i）式IIの化合物の効果的量；および、 （ii）製薬的に許容できる担体。 本発明は更に、式IIの化合物の効果的量を投与することを含む、動物において
ニューロン活性を生じさせる方法に関する。
【０００９】 発明の詳細な記載 定義 「アルケニル」とは、指定した数の炭素原子を含む分枝または非分枝の不飽和
炭化水素鎖を意味する。例えば、C2-C6直鎖または分枝アルケニル炭化水素鎖は
２〜６個の炭素原子を含み、少なくとも一つの二重結合を有し、例えばエテニル
、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、第３ブテニル、n-ペ
ンテニル、n-ヘキセニルその他が含まれるがこれらに限定されない。本発明の範
囲内において、「アルケニル」は、そのいずれかの炭素原子が場合によりO、NH
、SまたはSO2で置換されていてもよい不飽和炭化水素鎖をいうことがある。例え
ば、4-ペンテンの炭素２はOで置換されて(2-プロペン)オキシメチルを形成して
いてよい。
【００１０】 「アルコキシ」とは、基 -ORをいい、ここでRは本明細書で定義するアルキル
である。好ましくは、Rは１〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝の飽和
炭化水素鎖である。 「アルキル」とは、指定した数の炭素原子を含む分枝または非分枝の飽和炭化
水素を意味する。例えば、C1-C6直鎖または分枝アルキル炭化水素鎖は1〜６個の
炭素原子を有し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第３ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルその他が含まれるがそれらに限定され
ない。本発明の範囲内において、「アルキル」はそのいずれかの炭素原子が場合
によりO、NH、SまたはSO2で置換されていてもよい炭化水素鎖をいうこともある
。例えば、n-ペンチルの２位の炭素はOで置換されてプロピルオキシメチルを形
成していてよい。 この出願を通して"R"または"Rn"（nは数）は種々の置換基を表すために用いら
れる。これらの基Rは独立に選ばれる。従って、R1がある前後関係で分枝アルキ
ルであるかもしれないことはR1が同じ分子のべつの前後関係において同じ分枝ア
ルキルでなければならないことを要するのではなく、R1が例えば直鎖アルケニル
であることを妨げるものではない。「独立に選ばれる」の語の有無に関わらず、
全ての"Rn"は他の全ての"Rn"と独立に選ばれることを意図している。
【００１１】 「アリール」または「芳香族」とは例えばフェニルのような単一の環、例えば
ビフェニルのような多環、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、アントリ
ルまたはフェナントリルのような少なくとも一つの環が芳香族環である多重縮合
環を有する芳香族炭素環式または複素環式基をいう。どのアリール部分の環も１
以上の置換基によって置換されていても、未置換でもよく、前記置換基には、ハ
ロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、C1-C6直鎖または分枝鎖アル
キルまたはアルケニル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルケニルオキシ、フェノキシ
、ベンジルオキシ、またはアミノが含まれ（但し、それらに限定されない）、複
素環はO、NおよびSからなる群より選ばれる１〜６個のヘテロ原子を含んでいて
よい。本発明の化合物のアリール部分のフェニル環部分に接続している置換基は
オルト-、メタ-、パラ-配置でよいが、パラ-配置が好ましい。
【００１２】 本発明の範囲に含まれる典型的なアリール部分の例は以下のとおりであるが、
これらには限定されない：
【化３】
【００１３】 本出願を通じて、"Ar"または"Arn"（nは数）は種々の置換基を示すために用い
られることは述べておく必要がある。これらのArは独立に選ばれる。従って、あ
る前後関係でArがフェニルであるかもしれないことは同じ分子の他の前後関係に
おいてArがフェニルであることを必要とせず、Arが例えばピリジルであることを
妨げない。「独立に選ばれる」の語の有無に関わらず、全ての"Ar"は他の全ての
"Ar"と独立に選ばれることを意図している。 「炭素環」または「炭素環式」とは、環骨格が炭素だけからなる有機環式部分
を言い、「複素環」または「複素環式」とは、環骨格が窒素、酸素またはイオウ
から選ばれる１以上のヘテロ原子を含み炭素原子を含むことも含まないこともあ
る有機環式部分を言う。用語「炭素環」とは指定した数の炭素原子を含む炭素環
式部分を言う。従って、用語「C3-C8シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原
子が３員環、４員環、５員環、６員環、７員環または８員環を形成している有機
環式置換基を言い例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル環が含まれる。
【００１４】 「炭素環式」または「複素環式」は各々単環系、多重融合環（例えば、二環式
、三環式、または他の類似のブリッジ環系または置換基、たとえばアダマンチル
）または多重縮合環系をその範囲内に含む。従って、当業者であれば、本発明と
の関連では環式構造は、二環式、または三環式または多重環式複合環、架橋環系
、またはそれらの組み合わせを含むことを理解するであろう。 「ハロ」とは、特に断らない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを
いう。 「複素環」または「複素環式」とは、単一環、多重融合環（例えば、二環式、
三環式または他の類似のブリッジ環系または置換基）または多環式縮合環であっ
て、窒素、酸素またはイオウのようなヘテロ原子を少なくとも一つ、少なくとも
一つの環内に有する、飽和または不飽和の、または芳香族炭素環基をいう。この
語はまた、少なくとも一つの環が芳香族である「複素アリール」を含む。いずれ
の複素環式基または複素環式アリールも未置換であっても、場合により１以上の
上記で定義した記載したような基によって置換されていてもよい。更に、二環式
または三環式複素アリール部分は、完全に又は部分的に飽和されている少なくと
も一つの環を含んでもよい。
【００１５】 当業者であれば、そのような複素環式部分はいくつかの異性体形態で存在して
よいことを理解するであろうが、それらは全て本発明に含まれる。例えば、1,3,
5-トリアジン部分は1,2,4-トリアジン基に対して異性体である。このような位置
異性体は本発明の範囲内と考えるべきである。同様に、複素環式基またはヘテロ
アリール基は本発明の化合物において他の部分に結合していてもよい。それらの
部分への結合点は本発明の範囲を制限するものと解してはならない。従って、例
示であるが、ピリジル部分はそのピリジル基の2-、3-または4-位を通じて他の基
に結合していてもよい。そのような全ての配置は本発明の範囲内と解しなければ
ならない。
【００１６】 本発明の範囲に含まれる複素環式または複素アリール部分は以下を含むが、そ
れらに限定されない：
【化４】
【００１７】 「異性体」とは、同じ分子式を有する異なる化合物を言う。「立体異性体」と
は、原子の空間的配置のみが異なる異性体を言う。「エナンチオマー」とは、互
いに重ねられない鏡像である一対の立体異性体を言う。「ジアステレオ異性体」
とは、互いに鏡像でない立体異性体をいう。「ラセミ混合物」とは、個々のエナ
ンチオマーを等量含む混合物を意味する。「非ラセミ混合物」とは個々のエナン
チオマーまたは立体異性体を非等量含む混合物である。 「低分子量の小分子化合物」には、ラパマイシン、シクロスポリンおよびFK50
6化合物に比べて大きさ、分子量がまたはその両方が小さい分子が含まれるが、
これらに限定されない。 「神経栄養性」には、ニューロン再生または成長を刺激する能力、神経変性を
防止又は治療する能力、またはその両方が含まれるがこれらに限定されない。
【００１８】 「非免疫抑制的」とは、本発明の化合物がFK506やシクロスポリンAのような対
照と比較して免疫応答を抑制することができないことをいう。免疫抑制を測定す
るためのアッセイは当業者によく知られたものである。よく知られた具体的かつ
非限定的なアッセイ例にはPMAおよびOKT3が含まれ、そこでは有糸分裂促進因子
がヒト末梢血リンパ細胞(PBC)の増殖を刺激するために使用され、そのような増
殖を阻害する能力についてテスト化合物が評価される。 「製薬的に許容できる担体」とは、一切の担体、希釈剤、賦形剤、懸濁剤、寿
ウン滑剤、アジュバント、ビヒクル、デリバリー系、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、
保存剤、界面活性剤、着色料、香料または甘味料をいう。この目的のためには、
本発明の化合物は経口的投与、非経口的投与、吸入スプレーによる投与、局所的
、経直腸的、経鼻的、経頬粘膜的、経膣的投与、またはインプラント貯蔵器によ
り、通常の非毒性な製薬的に許容できる担体、アジュバントおよびビヒクルを含
む投薬製剤で投与することができる。本明細書において、用語、「非経口的」に
は、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鞘内、脳室内、胸骨内および頭蓋内注射ま
たはインフュージョン技術が含まれる。
【００１９】 「製薬的に許容できる塩」とは、温血動物の治療に有用な有機または無機塩を
いう。そのような塩は酸または塩基付加塩であってよく、使用する本発明の化合
物の性質に依存する。 本発明の化合物中の酸性部分の場合、塩は本発明の化合物を塩基性化合物、特
に無機塩基で処理することによって形成することができる。好ましい無機塩は、
リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウムおよびカルシウムのようなアルカリ
およびアルカリ土類金属によって形成されるものである。好ましい有機塩基塩に
は、例えば、アンモニウム塩、ジベンジルアンモニウム塩、ベンジルアンモニウ
ム塩、2-ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ビス(2-ヒドロキシエチル)アンモニ
ウム塩、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジル-エチレンジアミンその他
の塩が含まれる。酸性部分のその他の塩には、例えば、プロカイン、キニンおよ
びN-メチルグルコサミンによって形成される塩、加えて、グリシン、オルニチン
、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジン及びアルギニンのような塩基性アミノ
酸によって形成される塩が含まれる。他の適切な塩基性塩、エステル、または溶
媒和物には、マグネシウム塩、ジシクロヘキシルアミンやN-メチル-D-グルカミ
ンのような有機塩基による塩が含まれる。特に好ましい塩は本発明の化合物のナ
トリウム塩またはカリウム塩である。
【００２０】 塩基性部分については、本発明の所望の化合物を酸性化合物、特に無希酸で処
理することによって塩が形成される。この型の好ましい無機塩には、例えば、塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩その他が含まれる。こ
の型の好ましい有機酸塩には、例えば、ギ酸、フマル酸、酢酸、コハク酸、乳酸
、マレイン酸、塩酸、パモエート(pamoic)、粘液酸、d-グルタミン酸、d-ショウ
ノウ酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリ
ン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ-トルエンス
ルホン酸、ソルビン酸、プリン酸(puric acid)、安息香酸その他の有機酸によっ
て形成される塩が含まれる。他の適切な酸はアジペート、アルギネート、アスパ
ルテートベンセンスルホネート、重硫酸、酪酸、ショウノウスルホネート、シク
ロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンス
ルホネート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート
、ヘプタノエート、ヘキサノエート、2-ヒドロキシエタンスルホネート、メタン
スルホネート、ナフチレート、2-ナフタレンスルホネート、ニコチネート、オキ
サレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエートである。この型
の特に好ましい塩は、本発明の所望の化合物の塩酸塩または硫酸塩である。
【００２１】 また、塩基性窒素含有基は以下のような試薬で四級化することができる：１）
メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨウ化物のよ
うな低級アルキルハロゲン化物；２）ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジ
アミルスルフェートのようなジアルキルスルフェート；３）１以上のハロゲン、
例えば塩化物、臭化物およびヨウ化物で置換された、デシル、ラウリル、ミリス
チル、およびステアリルのような長鎖アルキル；および４）ベンジルおよびフェ
ネチルブロミドその他のようなアラルキルハロゲン化物。 また、本発明の範囲には、カルボン酸または水酸基含有基の製薬的に許容でき
るエステルが含まれ、それらには、本発明の化合物の代謝的に不安定なエステル
またはプロ薬剤形態が含まれる。代謝的に不安定なエステルとは、例えば、その
化合物の対応する非エステル化形態の血中濃度を増加させその効果を持続させる
ことができるものをいう。プロ薬剤形態とは、投与時には分子の活性形態にはな
いが、例えば、酵素的切断または加水分解による代謝のような、何かのin vivo
作用または生体転換後に治療的に活性になるものを言う。
【００２２】 本発明の化合物のエステルには、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチ
ルエステル、および酸性部分および水酸基含有部分との間で形成される他の適切
なエステルが含まれる。代謝的に不安定なエステルには、例えば、メトキシメチ
ル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、α-メトキシエチル、および、α-
((C1-C4)アルキルオキシ)エチルのような基；メトキシエチル、エトキシエチル
、プロポキシエチル、およびイソプロポキシエチル；5-メチル-2-オキソ-1,3-ジ
オキソレン-4-イルメチルのような2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イルメチル基
；C1-C3アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル
、イソプロピルチオメチル；アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシ
-メチル、α-アセトキシメチル；エトキシカルボニル-1-メチル；またはα-アシ
ルオキシ-α-置換メチル基、例えばα-アセトキシエチルが含まれる。
【００２３】 更に、本発明の化合物はエタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、水その他の
ような一般的な溶媒から結晶化することができ、結晶固体として存在し得る。従
って、本発明の化合物の結晶形態は親化合物の溶媒和物としておよび／または水
和物として、またはそれらの製薬的に許容できる塩、エステルまたは溶媒和物と
して存在することができる。それらの形態のすべては同様に本発明の範囲内にあ
ると解しなければならない。
【００２４】 「フェニル」とは、フェニル基のいかなる可能な異性体をもいい、場合により
、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロおよびハロアルキルからなる群より
選ばれる置換基で一置換または多置換されていてもよい。 「神経変性を防止する」とは、（１）神経変性性疾患を有するとして新たに診
断された患者、または神経変性性疾患を発症する危険性のある患者において神経
変性を阻止または防ぐことができること、および（２）既に神経変性性疾患にか
かった患者、またはその徴候のある患者において更なる神経変性を阻止または防
ぐことができることを言う。 「治療する」または「治療」は、動物、特にヒトの疾患、状態またはその両方
のいかなる治療をも包含する。それには以下が含まれる： （ｉ）疾患または状態になりやすいかも知れないが、まだそうであると診断
されていない患者において、その疾患または状態が生じるのを防止すること； （ii）疾患または状態を阻止すること、すなわちその進行を止めること；ま
たは、 （iii）疾患または状態を緩和すること、すなわち、その疾患又は状態の退
行を生じさせること。
【００２５】 「温血動物」または「動物」には、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、マウス、イヌま
たはネコ種のメンバーを含む哺乳類が含まれる。ヒトの場合、用語「温血動物」
または「動物」は「患者」と称されることもある。更に、本明細書においては、
「それを必要とする温血動物」とは、遺伝的条件または環境条件または疾病素質
のために疾患に係りやすい温血動物を言う。この語は、その動物が晒されてきた
、あるいは素因が作られた、または作られている遺伝的条件または環境条件のた
めに既にある程度の損傷または傷害を受けている温血動物をも言う。環境条件に
は治療剤による治療、および他の型の損傷または傷害が含まれ得る。
【００２６】 本発明の化合物 本発明は、低分子量の小分子神経栄養性化合物に関する。好ましい実施態様に
おいては、本発明の化合物はいかなる有意な免疫抑制活性をも発揮しない。他の
好ましい実施態様では、本発明の化合物は、FKBP12のようなFKBP型のイムノフィ
リンに結合、あるいはそうでなければそれらと相互作用する；このような結合ま
たは相互作用はプロリル−ペプチジルcis-transイソメラーゼ、またはロタマー
ゼ、結合タンパク質の活性を阻害することがある。 別の好ましい実施態様では、本発明の化合物は約800ダルトンを越える分子量
を有しない。より好ましい実施態様では、本発明の化合物は約500ダルトン以下
の分子量を有する。特に好ましい実施態様では、本発明の化合物は約330ダルト
ン以下の分子量を有する。 別の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、ニワトリヒナ背根神経節神経
突起伸長アッセイ(Chick Dorsal Root Ganglion Neurite Outgrowth Assay)("DR
G")ED50値が約10nM未満であることを示す。より好ましい実施態様では、本発明
の化合物は1.0nM未満のDRG ED50値を示す。特に好ましい実施態様では、本発明
の化合物は0.1nM未満のDRG ED50値を示す。
【００２７】 別の好ましい実施態様では、本発明の化合物はTH-染色されるドーパミン作動
性ニューロンの約20％回復率より大きなMPTPアッセイ値を示す。より好ましい実
施態様では、本発明の化合物はTH-染色されるドーパミン作動性ニューロンの約3
5％回復率より大きなMPTPアッセイ値を示す。特に好ましい実施態様においては
、本発明の化合物はTH-染色されるドーパミン作動性ニューロンの約50％回復率
より大きなMPTPアッセイ値を示す。
【００２８】 式Ｉ 本発明の好ましい実施態様は以下の式Iの化合物、または製薬的に許容できる
その塩、エステルまたは溶媒和物である：
【化５】 （式中、 AおよびBは、それぞれ結合している窒素原子および炭素原子と一緒に、５〜
７員の飽和または不飽和の、CH2、O、S、SO、SO2、NHまたはNR4の任意の組み合
わせを化学的に安定な酸化状態で含む複素環を形成しており； XはOまたはS； ZはS、CH2、CHR1、CR1R2または結合； WおよびYは独立にO、S、CH2またはH2； R1，R2およびR3は独立に、C1-C6直鎖または分枝鎖アルキルまたはアルケニ
ルであって、１以上の位置で、(Ar1)n、C1-C6直鎖または分枝鎖アルキルまたは
アルケニルに結合した(Ar1)n、C3-C8シクロアルキル、C1-C6直鎖または分枝鎖ア
ルキル又はアルケニルに結合したC3-C8シクロアルキル、またはAr2によって置換
されており； nは１または２； R4は、C1-C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2-C9直鎖または分枝鎖アルケニル
、C3-C8シクロアルキル、C5-C7シクロアルケニルまたはAr1であり、前記アルキ
ル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは未置換またはC1-C4
直鎖または分枝鎖アルキルまたはアルケニル、またはヒドロキシルで１以上の位
置で置換されており；および、 Ar1およびAr2は、それぞれ独立にアリール基である。）
【００２９】 アリール基の好ましい態様は単環式、二環式または三環式の炭素環または複素
環であり、その環は未置換または１以上の位置でハロ、ヒドロキシル、ニトロ、
トリフルオロメチル、C1-C6直鎖または分子鎖アルキルまたはアルケニル、C1-C4 アルコキシ、C1-C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、またはア
ミノで置換されており；個々の環は５〜６員であり；複素環はO、N、およびSか
ら選ばれる１〜６個のヘテロ原子を含む。 適切な単環式および二環式炭素環および複素環には、ナフチル、インドリル、
チオインドリル、フリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソ
キノリニル、フルオレニル、フェニルおよびベンジルが含まれるがこれらに限定
されない。
【００３０】 式II 本発明の好ましい別の態様は以下の式IIの化合物または製薬的に許容できるそ
の塩、エステルまたは溶媒和物である：
【化６】 （式中、 ｎは１または２； XはOまたはS； ZはS、CH2、CHR1、CR1R2および結合からなる群より選ばれ； R1、R2およびR3はC1-C5直鎖または分枝鎖アルキル、C2-C5直鎖または分枝鎖
アルケニルおよびArからなる群より独立に選ばれ、前記R1、R2およびR3は未置換
または１以上のハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、C1-C6直鎖または分枝鎖ア
ルキル、C2-C6直鎖または分枝鎖アルケニル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C2 -C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノまたはArで置換さ
れており； R4はC1-C9直鎖または分子鎖アルキル、C2-C9直鎖又は分枝鎖アルケニル、C3 -C8シクロアルキル、C5-C7シクロアルケニルおよびArからなる群よりえらばれ；
および、 Arはアリールである。）
【００３１】 Arについての好ましい実施態様は、フェニル、ベンジル、ピリジル、フルオレ
ニル、チオインドリル、またはナフチルであり、前記Arは未置換または、ハロ、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、C1-C6直鎖または分枝鎖アルキル、C 2 -C6直鎖または分枝鎖アルケニル、C1-C4アルコキシ、C2-C4アルケニルオキシ、
フェノキシ、ベンジルオキシおよびアミノからなる群より独立に選ばれる１以上
の置換基で置換されている。 式IIの特に好ましい態様は、nが１、XがO、ZがCH2、R3が3-ピリジルプロピル
、R4が1,1-ジメチルプロピルである化合物である。 式IIの特に好ましい別の態様は、nが２、XがO、ZがCH2、R3が4-フェニルブチ
ル、R4が1,1-ジメチルプロピルである化合物である。 式IIの特に好ましい別の態様は、nが１、XがO、ZがCH2、R3が2-フェニルエチ
ル、R4が第３ブチルである化合物である。 式IIの特に好ましい別の態様は、nが１、XがO、ZがCH2、R3が3-(4-ヒドロキシ
フェニル)プロピル、R4が1,1-ジメチルプロピルである化合物である。 式IIの最も好ましい態様は、(2S)-3,3-ジメチル-1-[2-(5-(3-ピリジル)ピロリ
ジニル)ペンタン-1,2-ジオン；2-({1-オキソ-6-フェニル}-ヘキシル)(2S)-1-(3,
3-ジメチル-1,2-ジオキソペンチル)ピペリジン；2-(1-オキソ-4-フェニル)-ブチ
ル-1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソブチル)ピロリジン；および(2S)-3,3-ジメチ
ル-1-[2-(5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンタノイル)ピロリジニル]ペンタン-1,2-
ジオンである。 式IIの具体的な実施態様は表Iに記載した。ここに具体的に例示した化合物の
分子量は約330ダルトン〜約500ダルトンである。
【００３２】
【化７】
【００３３】
【表１】 表I
【００３４】
【表２】 表Iつづき
【００３５】
【表３】 表Iつづき
【００３６】 表Iの化合物の最も好ましい例は以下のように呼ばれる： １．(2S)-3,3-ジメチル-1-[2-(5-フェニルペンタノイル)ピロリジニル］ペンタ
ン-1,2-ジオン ２．(2S)-3,3-ジメチル-1-[2-(5-(3-ピリジル)ピロリジニル]ペンタン-1,2-ジオ
ン ３．(2S)-2-({1-オキソ-5-フェニル}-ペンチル-1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソ
ブチル)ピロリジン ９．2-フェニル-1-エチル (2S)-1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソペンチル)-2-ピ
ロリジンカルボチオエート １０．2-フェニル-1-エチル 1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソペンチル)-2-ピペリ
ジンカルボチオエート １１．1-{2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチルチオ)カルボニル]ピロリジニル}
-3,3-ジメチルペンタン-1,2-ジオン １２．2-フェニル-1-エチル (2S)-1-(2-シクロヘキシル-1,2-ジオキソエチル)-2
-ピロリジンカルボチオエート
【００３７】 １４．2-フェニル-1-エチル 1-(2-フェニル-1,2-ジオキソエチル)-2-ピペリジン
カルボチオエート １７．2-({1-オキソ-6-フェニル}-ヘキシル）(2S)-1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキ
ソペンチル)ピペリジン ２４．2-フェニル-1-エチル (2S)-1-(1-シクロペンチル-1,2-ジオキソエチル)-2
-ピロリジンカルボチオエート ２５．3-フェニル-1-プロピル 1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソブチル)-2-ピペリ
ジンカルボチオエート ２６．3-フェニル-1-プロピル (2S)-1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソペンチル)-2
-ピロリジンカルボチオエート ２７．3-(3-ピリジル)-1-プロピル (2S)-1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソペンチ
ル)-2-ピロリジンカルボチオエート ２８．3-フェニル-1-プロピル (2S)-1-(2-シクロヘキシル-1,2-ジオキソエチル)
-2-ピロリジンカルボチオエート ２９．4-フェニル-1-ブチル (2S)-1-(2-シクロヘキシル-1,2-ジオキソエチル)-2
-ピロリジンカルボチオエート ３０．4-フェニル-1-ブチル (2S)-1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソペンチル)-2-
ピロリジンカルボチオエート
【００３８】 ３１．3-(3-ピリジル)-1-プロピル (2S)-1-(2-シクロヘキシル-1,2-ジオキソエ
チル)-2-ピロリジンカルボチオエート ３２．3,3-ジフェニル-1-プロピル (2S)-1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソペンチ
ル)-2-ピロリジンカルボチオエート ３３．3,3-ジフェニル-1-プロピル (2S)-1-(2-シクロヘキシル-1,2-ジオキソエ
チル)-2-ピロリジンカルボチオエート ３４．3-(パラ-メトキシフェニル)-1-プロピル (2S)-1-(3,3-ジ-メチル-1,2-ジ
オキソペンチル)-2-ピロリジンカルボチオエート ３５．4-フェニル-1-ブチル 1-(1,2-ジオキソ-3,3-ジメチルブチル)-2-ピペリジ
ンカルボチオエート ３６．1,5-ジフェニル-3-ペンチル 1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソペンチル)-2-
ピペリジンカルボチオエート ３７．1,5-ジフェニル-3-ペンチル 1-(2-フェニル-1,2-ジオキソエチル)-2-ピペ
リジンカルボチオエート ３８．3-(パラ-メトキシフェニル)-1-プロピル 1-(1,2-ジオキソ-3,3-ジメチル
ペンチル)ピペリジン-2-カルボチオエート ３９．3-(パラ-メトキシフェニル)-1-プロピル 1-(2-フェニル-1,2-ジオキソエ
チル)ピペリジン-2-カルボチオエート ４０．3-(1-ナフチル)-1-プロピル 1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソペンチル)ピ
ペリジン-2-カルボチオエート
【００３９】 ４１．3,3-ジ(パラ-フルオロ)フェニル-1-プロピル (2S)-1-(3,3-ジメチル-1,2-
ジオキソペンチル)-2-ピロリジンカルボチオエート ４２．4,4-ジ(パラ-フルオロフェニル)ブチル 1-(3,3-ジメチル-2-オキソペンタ
ノイル)-2-ピロリジンカルボチオエート ４３．3-(1-ナフチル)-1-プロピル (2S)-1-(3,3-ジメチル-2-オキソペンタノイ
ル)-2-ピロリジンカルボチオエート ４４．2,2-ジフェニルエチル (2S)-1-(3,3-ジメチル-2-オキソペンタノイル)-2-
ピロリジンカルボチオエート ４５．2,2-ジフェニルエチル (2S)-1-(3,3-ジメチル-2-オキソペンタノイル)-2-
ピペリジンカルボチオエート ４６．3.3-ジフェニルプロピル 1-(3,3-ジメチル-2-オキソペンタノイル)-2-ピ
ペリジンカルボチオエート ４７．3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル (2S)-1-(3,3-ジメチル-2-
オキソペンタノイル)-2-ピロリジンカルボチオエート ４８．3-(2-ナフチル)プロピル (2S)-1-(3,3-ジメチル-2-オキソペンタノイル)-
2-ピロリジンカルボチオエート ４９．3-(1-ナフチル)-1-プロピル 1-(3,3-ジメチル-2-オキソペンタノイル）-2
-ピペリジンカルボチオエート ５０．3-(3-クロロフェニル)プロピル (2S)-1-(3,3-ジメチル-2-オキソペンタノ
イル)-2-ピロリジンカルボチオエート
【００４０】 ５１．3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル (2S)-1-(3,3-ジメチル-2-
オキソペンタノイル)-2-ピロリジンカルボチオエート ５２．3-(2-ビフェニル)プロピル (2S)-1-(3,3-ジメチル-2-オキソペンタノイル
)-2-ピロリジンカルボチオエート ５３．3-(2-フルオロフェニル)プロピル (2S)-1-(3,3-ジメチル-2-オキソペンタ
ノイル)-2-ピロリジンカルボチオエート ５４．3-(3-フルオロフェニル)プロピル (2S)-1-(3,3-ジメチル-2-オキソペンタ
ノイル)-2-ピロリジンカルボチオエート ５５．4-フェニルブチル 1-(3,3-ジメチル-2-オキソペンタノイル)-2-ピペリジ
ンカルボチオエート ５６．3-フェニルプロピル 1-(3,3-ジメチル-2-オキソペンタノイル)-2-ピペリ
ジンカルボチオエート ５７．3-(2-クロロフェニル)プロピル (2S)-1-(3,3-ジメチル-2-オキソペンタノ
イル)-2-ピロリジンカルボチオエート ５８．3-(3-クロロフェニル)-1-プロピル 1-(3,3-ジメチル-2-オキソペンタノイ
ル)-2-ピペリジンカルボチオエート ５９．3-(2-フルオロフェニル)プロピル 1-(3,3-ジメチル-2-オキソペンタノイ
ル)-2-ピペリジンカルボチオエート ６０．3-(3-フルオロフェニル)プロピル 1-(3,3-ジメチル-2-オキソペンタノイ
ル)-2-ピペリジンカルボチオエート
【００４１】 ６１．3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピル (2S)-1-(3,3-ジメチル-2-オキソペ
ンタノイル)-2-ピロリジンカルボチオエート ６２．(2S)-2-({1-オキソ-5-フェニル}ペンチル-1-(2-シクロヘキシル-1,2-ジオ
キソエチル)ピロリジン ６３．2-(1-オキソ-4-フェニル)-ブチル-1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソブチル)
ピロリジン ６４．2-(1-オキソ-6-フェニル)-ヘキシル-1-(2-シクロヘキシル-1,2-ジオキソ
エチル)ピペリジン ６５．2-({1-オキソ-[2-{2'-フェニル}エチル]-4-フェニル}-ブチル-1-(3,3-ジ
メチル-1,2-ジオキソブチル)ピペリジン ６６．(2S)-2-[5,5-ジ(4-フルオロフェニル)ペンタノイル]-1-(3,3-ジメチル-1,
2-ペンタンジオン)ピロリジン ６７．3,3-ジメチル-1-[2-(5-フェニルペンタノイル)ピペリジノ]-1,2-ペンタン
ジオン ６８．(2S)-3,3-ジメチル-1-[2-(5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンタノイル)ピロ
リジニル]ペンタン-1,2-ジオン
【００４２】 式III 別の好ましい実施態様は以下の式IIIの化合物、および製薬的に許容できるそ
の塩、エステル、溶媒和物である。
【化８】 （式中、 A、BおよびCは独立にCH2、O、S、SO、SO2、NHまたはNR4であり； XはOまたはS； ZはS、CH2、CHR1またはCR1R2； R1、R2およびR3は独立にC1-C6直鎖又は分枝鎖アルキル又はアルケニルであ
り、１以上の位置で(Ar1)n、C1-C6直鎖又は分枝鎖アルキルまたはアルケニルに
結合した(Ar1)n、C3-C8シクロアルキル、C1-C6直鎖又は分枝鎖アルキルまたはア
ルケニルに結合したC3-C8シクロアルキル、Ar2、またはそれらの組み合わせによ
って置換されており； nは１または２； R4はC1-C9直鎖又は分枝鎖アルキル又はアルケニル、C3-C8シクロアルキル、
C5-C7シクロアルケニルまたはAr1であって、前記アルキル、アルケニル、シクロ
アルキル又はシクロアルケニルは未置換又は１以上の位置でC1-C4直鎖または分
枝鎖アルキル又はアルケニル、ヒドロキシルまたはそれらの組み合わせによって
置換されており；および、 Ar1およびAr2は独立に単環式、二環式、三環式の炭素環又は複素環であり、
その環は未置換または１〜３つの位置でハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフル
オロメチル、C1-C6直鎖または分枝鎖アルキルまたはアルケニル、C1-C4アルコキ
シ、C1-C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ又はそれら
の組み合わせによって置換されており；前記各環は５〜６員環の大きさであり；
前記複素環はO、N、Sおよびそれらの組み合わせから選ばれる１〜６個のヘテロ
原子を含む。）
【００４３】 特に好ましい式IIIの化合物を表IIに示した。
【化９】
【００４４】
【表４】 表II
【００４５】 式IV 更に本発明の好ましい実施態様は式IVの化合物または製薬的に許容できるその
塩、エステル、またはその溶媒和物である：
【化１０】 （式中、 A、B、CおよびDは独立にCH2、O、S、SO、SO2、NHまたはNH4； XはOまたはS； ZはS、CH2、CHR1またはCR1R2； R1、R2およびR3は独立にC1-C6直鎖又は分枝鎖アルキル又はアルケニルであ
り、1以上の位置で(Ar1)n、C1-C6直鎖又は分枝鎖アルキル又はアルケニルに結合
した(Ar1)n、C3-C8シクロアルキル、C1-C6直鎖又は分枝鎖アルキル又はアルケニ
ルに結合したC3-C8シクロアルキル、Ar2、又はそれらの組み合わせによって置換
されており； nは１又は２； R4はC1-C9直鎖又は分枝鎖アルキル又はアルケニル、C3-C8シクロアルキル、
C5-C7シクロアルケニルまたはAr1であり、前記アルキル、アルケニル、シクロア
ルキルまたはシクロアルケニルは未置換または１以上の位置でC1-C4直鎖又は分
枝鎖アルキル又はアルケニル、ヒドロキシルまたはそれらの組み合わせによって
置換されており； Ar1およびAr2は独立に単環式、二環式または三環式炭素環若しくは複素環で
あり、前記環は未置換または１〜３箇所でハロ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、C1-C6直鎖又は分枝鎖アルキル又はアルケニル、C1-C4アルコキシ
、C1-C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノまたはそれら
の組み合わせによって置換されており；前記個々の環は５〜６員環の大きさであ
り；前記複素環はO、N、Sおよびそれらの組み合わせからなる群より選ばれる１
〜６個のヘテロ原子を有する。）
【００４６】 特に好ましい式IVの化合物は表IIIに示した。
【化１１】
【００４７】
【表５】 表III
【００４８】 本発明の化合物は少なくとも一つの不斉中心を有し、従って、立体異性体の混 合物として製造することも、個々のR-およびS-立体異性体として製造することも できる。個々のエナンチオマーは光学活性な出発材料を用い、合成の適当な段階
で中間体のラセミ混合物または非ラセミ混合物を分離する、あるいは、本発明の
化合物を分離することによって得ることができる。個々のR-およびS-立体異性体
および立体異性体の（ラセミ、および非ラセミ）混合物は本発明の範囲に含まれ
ることは言うまでもない。S-立体異性体が最も好ましい。
【００４９】 ピロリジン誘導体の合成 式I〜IVの化合物は確立された化学変換を使用する種々の合成経路によって調製
することができる。本発明の化合物への一般的経路はスキームIに記載してある
。出発化合物を種々のアルケニルマグネシウムハロゲン化物と反応させてオレフ
ィン中間体（１）を形成させることができ、それを次に連続的にトリフルオロ酢
酸、次にメチルオキサリルクロリドおよびトリエチルアミンと反応させる。得ら
れたオキサメート（２）はR1-MgClのような種々の炭素求核種と反応させ、更に
オレフィン中間体（３）を得ることができる。これらの中間体を次にR2-Brのよ
うな種々の有機ハロゲン化合物と反応させて（４）を生成させ、これを水素化し
て本発明の化合物（５）を製造することができる。
【００５０】 スキームＩ
【化１２】
【００５１】 本発明の化合物の使用方法 本発明は、動物においてニューロン活性を生じさせるための薬剤の調製におけ
る本発明の化合物の使用に関する。 更に、本発明は本発明の化合物の神経栄養的効果量を動物に投与することを含
む、動物において、ニューロン活性を生じさせるための方法に関する。 神経栄養剤として、本発明の化合物は、種々の末梢神経障害および神経変性に
関連した神経学的疾患のような神経病理学的疾患または、ニューロン再生および
成長を刺激することが望まれる他の理由で治療中の患者に定期的に投与すること
ができる。本発明の化合物は種々の哺乳動物神経学的疾患の治療のためにヒト以
外の哺乳動物に投与することもできる。
【００５２】 本発明の新規な化合物は優れた神経栄養活性を有している。この活性は損傷し
たニューロンの刺激、ニューロン再生の促進、神経変性の阻止、および神経変性
および末梢神経傷害に伴うことが知られているいくつかの神経学的疾患の治療に
有用である。治療し得る神経学的疾患には以下が含まれるが、これらに限定され
ない：三叉神経痛、舌咽頭神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー
、筋萎縮性側索硬化症、進行性筋萎縮、進行性延髄遺伝的筋萎縮(progressive b
ulbar inherited muscular atrophy)、ヘルニア、破損椎間円板ヘルニアまたは
椎間板ヘルニア症候群、変形性頚椎症、神経叢疾患（plexus disorders）、胸郭
出障害症候群、鉛、ダプソン、マダニ(ticks)、プロフィリア(prohyria)によっ
て生じる末梢神経障害、ギランバレー症候群、アルツハイマー病、ハンチントン
病またはパーキンソン病。
【００５３】 この目的のために、本化合物は経口的、非経口的、吸入噴霧的、局所的、経直
腸的、経鼻的、経頬側的、経膣的に、あるいはインプラント貯蔵器によって、日
毒性の通常の製薬的に許容できる担体、アジュバントおよびビヒクル含む投薬製
剤として投与することができる。本明細書において、非経口的とは、皮下、静脈
内、筋肉内、腹腔内、硬膜内、脳室内、胸骨内、および頭蓋内注射またはインフ
ュージョン技術を含む。 中枢神経系標的として治療的に効果があるためには、末梢投与された場合に本
化合物は脳-血管障壁を容易に通過しなければならない。脳-血管障壁を通過でき
ない化合物は脳室内経路で効果的に投与することができる。
【００５４】 本発明の化合物は滅菌注射用調製物、例えば滅菌した注射可能な水性または油
性懸濁液として投与することができる。これらの懸濁液は適切な分散剤または湿
潤剤及び懸濁剤を用いてこの分野で知られた技術に従って製剤化できる。滅菌し
た注射可能な調製物は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の滅
菌した注射可能な溶液または懸濁液、例えば、1,2-ブタンジオール溶液であって
よい。使用し得る許容できるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液および
等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌した不揮発性油は溶媒または懸濁
媒体として慣用される。この目的のためには、合成モノ-、ジ-グリセリドのよう
な刺激のないどんな不揮発性油も使用することができる。オリーブ油およびヒマ
シ油を含む、オレイン酸のような脂肪酸およびそのグリセリド誘導体、特にそれ
らのポリオキシエチレン化物は注射可能物の調製に有用である。これらの油性溶
液又は懸濁液は長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含んでいてもよい。
【００５５】 加えて、本発明の化合物はカプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液の形で経口
的に投与することができる。錠剤は、ラクトースおよびコンスターチのような担
体、および／またはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含んでよい。カ
プセルはラクトースおよび乾燥コーンスターチのような希釈剤を含んでいてよい
。水性懸濁液は活性成分と一緒に乳化剤および懸濁剤を含んでいてよい。経口投
与形態は更に甘味料、香料、着色剤またはそれらの組み合わせを含んでいてよい
。 本化合物はまた坐薬の形で経直腸的に投与することもできる。それらの組成物
は、薬剤を、室温では固体であるが直腸の温度では液体であり、従って直腸で溶
けて薬剤を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製するこ
とができる。そのような材料には、ココアバター、、蜜蝋、およびポリエチレン
グリコールが含まれる。
【００５６】 さらに、本化合物は局所的に投与することができ、特に治療のための条件が、
局所的適用により容易に接近できる領域または器官に関係する場合、例えば、眼
、皮膚または下部消化管の神経学的疾患の場合には局所的に投与することができ
る。適切な局所製剤はそれぞれの領域用に容易に調製することができる。 眼への局所的適用、すなわち眼科的使用については、本化合物は等張のpH調整
滅菌生理食塩水中の微小化懸濁液として、または、好ましくは等張のpH調整滅菌
生理食塩水溶液として、ベンジルアルコニウムクロリドのような保存剤と共に、
または保存剤無しに製剤化することができる。あるいは、本化合物は眼科的使用
のためにワセリンのような軟膏に製剤化することもできる。
【００５７】 皮膚への局所的適用については、本化合物は、例えば以下の1以上との混合物
に懸濁または溶解された本化合物を含む適切な軟膏に製剤化することができる:
ミネラル油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキ
シエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水。あるいは、
本化合物は、例えば以下の1以上の混合物中に懸濁または溶解された本化合物を
含む適切なローションまたはクリームに製剤化することができる:ミネラル油、
モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セ
テアリールアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および
水。 下部消化管への局所的適用は坐薬製剤（上記参照）または適切な官庁製剤にて
行うことができる。
【００５８】 約0.1mg〜約10,000mgの桁の活性成分化合物投薬レベルが上述した状態の治療
に有用であるが、約0.1mg〜約1,000mgのレベルが好ましい。単一用量を製造する
ための担体材料と合わせる得る活性成分の量は治療する宿主および投与の特定の
モードに依存して変動するであろう。 しかしながら、どの特定の患者についての具体的な用量レベルも、使用する特
定の化合物の活性、患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食生活、投与
時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、治療すべき具体的な疾患の重篤度、および
投与形態を含む種々の要因に依存するであろうことは言うまでもない。
【００５９】 神経栄養剤として、本化合物は神経栄養性成長因子、脳由来成長因子、グリア
由来成長因子、毛様体神経栄養因子、インシュリン成長因子、およびその短縮型
誘導体、酸性線維芽細胞成長因子、塩基性線維芽細胞成長因子、血小板由来成長
因子、ニューロトロフィン-3、およびニューロトロフィン4/5のような他の神経
栄養性薬剤と共に投与することができる。他の神経栄養性薬剤の投薬レベルは前
述した要因およびその薬剤組み合わせの神経栄養性効果に依存するであろう。 本発明の神経栄養性化合物は、神経学的疾患の治療を受けている、または、神
経変性に関係する末梢神経障害および神経学的障害のようなニューロンの再生及
び成長を刺激することが望まれる他の理由で治療を受けている患者に定期的に投
与することができる。本発明の化合物は、種々の哺乳動物神経学的疾患の治療の
ために、ヒト以外の哺乳動物に投与することもできる。
【００６０】 本発明の医薬組成物 本発明はまた以下を含む医薬組成物に関する： （i）本発明の化合物の効果的量；および （ii）製薬的に許容できる担体。 好ましい実施態様では、そのような医薬組成物は、動物において、ニューロン
活性を生じさせるため、神経変性性疾患、神経学的疾患、および神経損傷の治療
のため、および神経成長を促進するために効果的である。 本発明の化合物の有用性および投与に関する上記の議論は本発明の医薬組成物
にも適用される。
【００６１】 実施例 以下の実施例は本発明を例示するものであり本発明を限定するものではない。
特に示さない限り、全てのパーセンテージは最終化合物を100質量％としたもの
である。 実施例１ (2S)-2-({1-オキソ-5-フェニル}-ペンチル-1-(3,3-ジメチル-1,2-
ジオキソペンチル)ピロリジン（１）の合成 (2S)-2-(1-オキソ-5-フェニル)-ペンチル-N-ベンジルピロリジン 20mLのTHF中の1-クロロ-4-フェニルブタン（1.78g；10.5mmol）を灌流THF 50m
l中の0.24g(10mmol)のマグネシウム削りくずに加えた。添加完了後、この混合物
を更に５時間灌流し、灌流溶液にゆっくりと100ml THF中のN-ベンジル-L-プロリ
ンエチルエステル(2.30g、10mmol)溶液を加えた。更に２時間灌流後、この混合
物を冷却し、5mlの2N HClで処理した。反応混合物をエーテル（100ml）で希釈し
、飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、クロ
マトグラフィーにかけて5:1 CH2Cl2:EtOAcで溶出し、2.05g(64%)のケトンを油と
して得た。1H NMR (CDCl3; 300MHz): 1.49-2.18(m, 8H); 2.32-2.46 (m, 1H); 2
.56-2.65 (m, 2H); 2.97-3.06 (m, 1H); 3.17-3.34(m, 1H); 3.44-3.62(m, 1H);
4.02-4.23 (m, 2H); 7.01-7.44 (m, 10H)。
【００６２】 (2S)-2-(1-オキソ-5-フェニル)ペンチルピロリジン このケトン化合物（500mg）と水酸化パラジウム（炭素上、20％、50mg）を276
kPa（40psi）にてパールシェーカー内で一晩水素化した。ろ過により触媒を除き
、溶媒を真空中で除去した。遊離アミンが黄色の油として得られた(230mg；100%
)。1H NMR (CDCl3; 300MHz)：1.75-2.34(m, 10H); 2.55(m, 2H); 2.95 (dm, 1H)
; 3.45-3.95 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 7.37 (m, 5H)。
【００６３】 （2S）-2-(1-オキソ-5-フェニル)ペンチル-1-(1,2-ジオキソ-2-
メトキシエチル)ピロリジン (2S)-2-(1-オキソ-4-フェニル)ブチルピロリジン(230mg；1.0mmol)のCH2Cl2(2
0ml)溶液に0℃にてメチルオキサリルクロリド(135mg；1.1mmol)を滴下して加え
た。０℃にて３時間撹拌した後、反応を飽和NH4Clで停止させ、有機相を水およ
びブラインで洗浄し、乾燥させ濃縮した。粗残渣を20:1 CH2Cl2:EtOAcで溶出し
てシリカゲルカラムで精製し、透明な油として300mgのオキサメートを得た(98％
)。1H NMR (CDCl3; 300MHz)：1.68(m, 4H); 1.91-2.38(m, 4H); 2.64(t, 2H); 3
.66-3.80 (m, 2H); 3.77-3.85 (s, 3H全体); 4.16(m, 2H); 4.90(m, 1H); 7.16(
m, 3H); 7.27(m, 2H)。
【００６４】 (2S)-2-({1-オキソ-5-フェニル}-ペンチル-1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオ
キソペンチル)ピロリジン （１） -78℃に冷却した上記オキサメート（250mg；0.79mmol）の無水エーテル（15ml
）溶液に1,1-ジメチルプロピル-マグネシウムクロリド(0.8mlの1.0Mエーテル溶
液；0.8mmol)を加えた。得られた混合物を-78℃にて２時間撹拌した後、反応を2
mlの飽和NH4Clおよび続いて100mlのEtOAcで停止させた。有機相をブラインで洗
浄し、乾燥させ、濃縮し、50:1 CH2Cl2：EtOAcで溶出してシリカゲルカラム上で
精製した。透明な油として120mgの化合物１が得られた。1H NMR (CDCl3; 300MHz
)：δ 0.87(t, 3H, J=7.5); 1.22(s, 3H); 1.25(s, 3H); 1.67(m, 4H); 1.70-2.
33 (m, 6H); 2.61(t, 2H, J=7.1); 3.52(m, 2H); 4.17 (t, 2H, J=6.2); 4.52(m
, 1H); 7.16-7.49(m, 5H)。C22H31NO3-H2Oについての分析計算値：C, 70.37; H,
8.86; N, 3.73。実測値：70.48; H, 8.35; N, 3.69。
【００６５】 実施例２ 2-({1-オキソ-6-フェニル}ヘキシル）(2S)-1-(3,3-ジメチル1,2- ジオキソペンチル)ピペリジン (17) の合成 2-(エトキシカルボキシレート)N-ベンジルピペリジンおよび１-クロロ-5-フェ
ニルペンタンを出発材料として、実施例１の方法を用いて2-({1-オキソ-6-フェ
ニル}ヘキシル)(2S)-1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソペンチル)ピペリジン (17)
を調製した。
【００６６】 実施例３ 2-(1-オキソ-4-フェニル)ブチル-1-(3,3-ジメチル1,2-ジオキソブチ
ル)ピロリジン (63) の合成 1-クロロ-4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタンを1-クロロ-4-フェニルブタンの代
わりに出発材料として実施例１の方法を用いて2-(1-オキソ-4-フェニル)ブチル-
1-(3,3-ジメチル1,2-ジオキソブチル)ピロリジン (63)を調製した。
【００６７】 実施例４ (2S)-3,3-ジメチル-1-[2-(5-(3-ピリジル)ピロリジニル]ペンタン-1,2-ジオ ン （２）の合成 第三ブチル2-ペント-4-エノイルピロリジンカルボキシレート 窒素雰囲気下で０℃に冷却した3-ブテニルマグネシウムブロミド(97mlの0.5M
溶液；48.4mmol)のTHF(15ml)溶液に撹拌しながら15mlのTHF中の第３ブチル2-(N-
メトキシ-N-メチルカルバモイル）ピロリジンカルボキシレート(5.0g、19.4mmol
)を滴下して加えた。この混合物をゆっくりと室温に上げながら一晩撹拌した。
反応を80mlの飽和NH4Cl、続いて50mlの酢酸エチル及び20mlの水を加えて停止さ
せた。層分離させ、水性層を２x 100mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わ
せ、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗生成物をヘキサン中の10％酢酸エ
チルを用いてシリカゲルカラムで精製して4.30g(88％）のオレフィン第３ブチル
2-ペント-4-エノイルピロリジンカルボキシレートを透明な油として得た。1H NM
R(CDCl3、400MHz)：ｄ。
【００６８】 メチル2-オキソ-2-(2-ペント-4-エノイルピロリジニル）アセテート トリフルオロ酢酸（"TFA"；65.7g；576mmol)を45mlのCH2Cl2中の24.3g(96mmol
)の第３ブチル(2-ペント-4-エノイル）ピロリジンカルボキシレート溶液に0℃に
て滴下して加えた。４時間撹拌後、薄層クロマトグラフィー("TLC")は反応が完
結したことを示し、この混合物を真空中で濃縮してTFAを除去した。残渣を800ml
のCH2Cl2に溶解し、アイスバス中でこの混合物を冷却および撹拌しながら２当量
のトリエチルアミンで処理した。メチルオキサリルクロリド（13.5g；106mmol)
を40mlのCH2Cl2中の溶液として10mlづつ加え、各10mlごとに5mlのEt3Nを加えた
。添加後最後にEt3Nの10ml部分を加え混合物を一晩撹拌した。これを濃縮し、10
0mlの１：１酢酸エチル/ヘキサンで処理し、ろ過して固体を除き、濃縮残渣を1:
1ヘキサン／酢酸エチルで溶出してSGCで精製し、18.80g（82％）のオキサメート
メチル2-オキソ-2-(2-ペント-4-エノイルピロリジニル）アセテートを褐色がか
った油として得た。1H NMR(CDCl3、400MHz)：ｄ。
【００６９】 3,3-ジメチル-1-(2-ペント-4-エノイルピロリジニル）ペンタン-1,2-ジオン 150ml THF中のメチル2-オキソ-2-(2-ペント-4-エノイルピロリジニル）アセテ
ート(21.0g；88mmol)の溶液を-78℃に窒素下で冷却し、200ml(180mmol）の0.9M
3,3-ジメチルプロピルマグネシウムクロリドで処理した。2.5時間撹拌後、TLCに
より反応が終結したことが示された。反応を300mlの飽和NH4Cl、つづいて200ml
の酢酸エチルで停止させた。層分離し、水性層をもう一度300mlの酢酸エチルで
抽出した。有機層を合わせMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、生成物をヘキサ
ン中の20％酢酸エチルでシリカゲル上で精製し、21.0g(85％）の明るい黄色の油
として3,3-ジメチル-1-(2-ペント-4-エノイルピロリジニル）ペンタン-1,2-ジオ
ンを得た。
【００７０】 3,3-ジメチル-1-[2-(5-ピリジル）ペント-4-エノイル）ピロリジニル]
ペンタン-1,2-ジオン ７mlのEt3N中のオレフィン3,3-ジメチル-1-(2-ペント-4-エノイルピロリジニ
ル）ペンタン-1,2-ジオン（500mg；1.78mmol)溶液に3-ブロモピリジン(310mg；1
.96mmol)、パラジウム(II)アセテート(20mg；0.09mmol)、およびトリ（オルトト
リル）ホスフィン(108mg；0.36mmol)を加え、混合物を一晩灌流した。混合物を
濃縮し、生成物をヘキサン中の50％〜75％酢酸エチル勾配で溶出してシリカゲル
カラム上で精製した。２種の生成物が明るい黄色の油として得られた。主生成物
(混合物の85％）は、C-C二重結合の末端へのアリールカップリング産物、3,3-ジ
メチル-1-[2-(5-(3-ピリジル）ペント-4-エノイル）ピロリジニル]ペンタン-1,2
-ジオンであり；副生成物はより置換された炭素におけるカップリングの産物で
あった。全体としての所望の産物の収量は480mg(75％）であった。
【００７１】 3,3-ジメチル-1-[2-(5-(3-ピリジル）ペンタノイル）ピロリジニル]ペ
ンタン-1,2-ジオン （２） 酸化白金(12mg)をメタノール(8ml)中の3,3-ジメチル-1-[2-(5-(3-ピリジル)ペ
ント-4-エノイル）ピロリジニル］ペンタン-1,2-ジオン（300mg；0.84mmol)溶液
に加えた。混合物を101.3kPa（１気圧）にて2.5時間水素化した。TLCにより反応
が完結したことが示されセライトを通してろ過し、濃縮した。シリカゲルプラグ
を通して溶出し（酢酸エチル）、分析的に純粋な物質260mg（87％）を得た。1H
NMR(CDCl3、400MHz)：δ 0.87(t, 3H, J=7.5); 1.21(s, 6H); 1.64(m, 4H); 1.6
9(m, 2H); 1.78(m, 1H); 1.96(m, 2H); 2.15(m, 1H); 2.53(m, 1H); 2.63(m, 2H
); 3.49(m, 1H): 3.53(m, 1H); 4.57(dd, 1H, J=8.8, 4.8); 7.20(m, 1H); 7.49
(m, 1H, J=7.8); 8.44 (m, 2H)。C21H30N2O3についての分析計算値：C, 70.36;
H, 8.44; N, 7.81。実測値：C, 70.15; H, 8.54; N, 7.76。TLC:R1=0.80（酢酸
エチル：エタノール ４：１）。注：この最後の水素化工程は10％Pd/Cを用いて
、414kPa（60psi）にて５時間水素化することによって行うことができる。メタ
ノールの代わりにエタノールまたは酢酸エチルを使用することができる。
【００７２】 実施例５ (2S)-3,3-ジメチル-1-[2-(5-(4-ヒドロキシ-フェニル）ペンタノイル） ピロリジニル]ペンタン-1,2-ジオン (68）の合成 実施例４の方法を用いて3,3-ジメチル-1-(2-ペント-4-エノイルピロリニジル)
ペンタン-1,2-ジオンを調製した。 3,3-ジメチル-1-(2-{5-[4-(フェニルメトキシ)フェニル]ペント-4-エノイ ル}ピロリジニル)ペンタン-1,2-ジオン トリエチルアミン(23ml)中の3,3-ジメチル-1-(2-ペント-4-エノイルピロリジ
ニル）ペンタン-1,2-ジオン(1,73g；6.20mmol)、4-ベンジルオキシブロモベンゼ
ン(1.80g；6.83mmol)、パラジウム(II)アセテート(70mg；0.31mmol)およびトリ
（オルトトリル）ホスフィン（380mg；1.24mmol）の溶液を一晩灌流した。混合
物を真空中で濃縮し、10％酢酸エチル／ヘキサン〜20％酢酸エチル／ヘキサン勾
配で溶出してシリカゲルカラム上で精製し、1.72g（60％）の3,3-ジメチル-1-(2
-{5-[4-(フェニルメトキシ)フェニル]ペント-4-エノイル}ピロリジニル)ペンタ
ン-1,2-ジオンを黄色の油として得た。
【００７３】 1-{2-[5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンタノイル]ピロリジニル}-3,3-ジメ
チルペンタン-1,2-ジオン (68) 100mlの酢酸エチル中の1.63g（3.53mmol）の3,3-ジメチル-1-(2-{5-[4-(フェ
ニルメトキシ)フェニル]ペント-4-エノイル}ピロリジニル)ペンタン-1,2-ジオン
と400mgの10％ Pd/C混合物を345kPa（50psi）にて一晩水素化した。混合物をセ
ライトを通してろ過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけ（25％醋酸エチル／
ヘキサン）、800mg（61％）の1-{2-[5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンタノイル]ピ
ロリジニル}-3,3-ジメチルペンタン-1,2-ジオン(68)を得た。1H NMR(CDCl3, 400
MHz)：δ 0.87 (t, 3H, J=7.50); 1.21(s, 6H); 1.63(m, 4H); 1.67(m, 2H); 1.
93(m, 3H); 2.04 (m, 1H); 2.52 (m, 4H); 3.47(m, 2H); 4.57 (m, 1H); 6.72(d
, 2H, J=8.40); 7.03 (d, 2H, J=8.40)。C22H31NO4についての分析計算値：C, 7
0.75; H, 8.37; N, 3.75。実測値：C, 70.64; H, 8.44; N, 3.65。TLC：Rf＝0.4
5（25％醋酸エチル／ヘキサン）。
【００７４】 実施例６ 2-フェニル-1-エチル 1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソペンチル)-2-ピペ リジンカルボチオエート (10)の合成 メチル(2S)-1-(1,2-ジオキソ-2-メトキシエチル)-2-ピロリジンカルボ
キシレート 乾燥メチレンクロリド中のL-プロリンメチルエステルヒドロクロリド(3.08g；
18.60mmol)溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン（3.92g；38.74mmol；2.1 eq.
）で処理した。形成されたスラリーを窒素大気下で15分間撹拌後、メチレンクロ
リド(45ml)中のメチルオキサリルクロリド(3.20g；26.12mmol)溶液を滴下して加
えた。得られた混合物を０℃にて1.5時間撹拌した。ろ過して固体を除いた後、
有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の50
％醋酸エチルで溶出してシリカゲルカラム上で精製し、3.52g（88％）の産物を
赤みをおびた油として得た。cis-transアミド回転異性体混合物；trans回転異性
体のデータを示す。1H NMR(CDCl3)：δ 1.93(dm, 2H); 2.17(m, 2H); 3.62(m, 2
H); 3.17(s, 3H); 3.79, 3.84(s, 3H全体); 4.86 (dd, 1H, J=8.4, 3.3)。
【００７５】 メチル(2S)-1-(1,2-ジオキソ-3,3-ジメチルペンチル)-2-ピロリジンカ
ルボキシレート 30mlのテトラヒドロフラン(THF)中の(2S)-1-(1,2-ジオキソ-2-メトキシエチル
)-2-ピロリジンカルボキシレート(2.35g；10.90mmol)溶液を-78℃に冷却し、14.
2mlの1.0M 1,1-ジメチルプロピルマグネシウムクロリドTHF溶液で処理した。得
られた均一な混合物を-78℃にて３時間撹拌後、この混合物を飽和塩化アンモニ
ウム(100ml)に注ぎ、醋酸エチル中に抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ
、濃縮し、溶媒を除去して得られた粗材料をシリカゲルカラム上でヘキサン中の
25％醋酸エチルで溶出して精製して2.10g(75％)のオキサメートを無色の油とし
て得た。1H NMR（CDCl3）：δ 0.88(t, 3H); 1.22, 1.26(s, 3H各々)；1.75(dm,
2H); 1.87-2.10(m, 3H); 2.23(m, 1H); 3.54(m, 2H); 3.76(s, 3H); 4.52(dm,
1H, J=8.4, 3.4)。
【００７６】 (2S)-1-(1,2-ジオキソ-3,3-ジメチルペンチル)-2-ピロリジン-カルボン酸 メチル(2S)-1-(1,2-ジオキソ-3,3-ジメチルペンチル)-2-ピロリジンカルボキ
シレート(2.10g；8.23mmol)、1N LiOH(15ml)、およびメタノール(50ml)の混合物
を０℃にて30分間、室温にて一晩撹拌した。この混合物を1N HClでpH １に酸性
化し、水で希釈し、100mlのメチレンクロリド中に抽出した。有機抽出物をブラ
インで洗浄し濃縮して1.73g(87％)の純白の固体を得た。これは更なる精製を必
要としなかった。1H NMR（CDCl3）：δ 0.87(t, 3H); 1.22, 1.25(s, 3H各々);
1.77(dm, 2H); 2.02(m, 2H); 2.17 (m, 1H); 2.25(m, 1H); 3.53 (dd, 2H, J=10
.4, 7.3); 4.55 (dd, 1H, J=8.6, 4.1)。
【００７７】 2-フェニル-1-エチル 1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソペンチル)-2-ピペリ ジンカルボチオエート (10) CH2Cl2 (10ml)中の(2S)-1-(1,2-ジオキソ-3,3-ジメチルペンチル)-2-ピロリジ
ンカルボン酸(241mg；1.0mmol)溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド(226mg；
1.1mmol)を加えた。得られた混合物を５分間撹拌し、その溶液を０℃に冷却し、
5mlのCH2Cl2中のフェニルメルカプタン(138mg；1.0mmol)と4-ジメチルアミノピ
リジン(6mg)の溶液で処理した。混合物を一晩撹拌しながら室温まで上昇させた
。ろ過により固体を除去し、濾液を真空中で濃縮した；粗残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（10:1 ヘキサン：EtOAc）により精製して302mg(84％)の(10)を
油として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz)：δ 0.85(t, 3H, J=7.5); 1.29(s, 3H)
; 1.31(s, 3H); 1.70-2.32(m, 6H); 2.92 (t, 2H, J=7.4); 3.22 (t, 2H, J=7.4
); 3.58 (m, 2H); 4.72(m, 1H); 7.23-7.34 (m, 5H)。C20H27NO3S-0.4H2Oに対す
る分析計算値：C, 65.15; H, 7.60; N, 3.80。実測値：C, 65.41; H, 7.49; N,
3.72。
【００７８】 実施例７ 2-フェニル-1-エチル(2S)-1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソペンチル)-2- ピロリジンカルボチオエート （９）の合成 メチル 1-(1,2-ジオキソ-2-メトキシエチル)-2-ピペリジン-カルボキシレ ート 乾燥メチレンクロリド(100ml)中のメチルピペコレートヒドロクロリド（8.50g
；47.31mmol）溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン(10.5g；103mmol；2.1eq)
で処理した。得られたスラリーを窒素大気下で15分間撹拌した後、メチルクロリ
ド(75ml)中のメチルオキサリルクロリド(8.50g；69.4mmol)溶液を滴下して加え
た。得られた混合物を1.5時間０℃にて撹拌した。ろ過により固体を除いた後、
有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルカ
ラムでヘキサン中の50％醋酸エチルで溶出して精製し、9.34g（86％）の産物を
赤みのある油として得た。cis-transアミド回転異性体の混合物；trans回転異性
体のデータを示す。1H NMR (CDCl3)：δ 1.22-1.45(m, 2H); 1.67-1.78(m, 3H);
2.29 (m, 1H); 3.33(m, 1H); 3.55(m, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.85, 3.87(s, 3H
全体); 4.52 (dd, 1H)。
【００７９】 メチル 1-(1,2-ジオキソ-3,3-ジメチルペンチル)-2-ピペリジン-カルボ キシレート 75mlテトラヒドロフラン(THF)中のメチル 1-(1,2-ジオキソ-2-メトキシエチル
)-2-ピペリジンカルボキシレート（3.80g；16.57mmol）を-78℃に冷却し、20.7m
lの1.0M 1,1-ジメチル-プロピルマグネシウムクロリドTHF溶液で処理した。得ら
れた均一な混合物を-78℃にて３時間撹拌した後、その混合物を飽和塩化アンモ
ニウム(100ml)に注ぎ、醋酸エチル中に抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥さ
せ、濃縮し、固体を除去して得られた粗物質をシリカゲルカラム上でヘキサン中
の25％醋酸エチルで溶出して精製し、3.32g(74％)のオキサメートを無色の油と
して得た。1H NMR (CDCl3)：δ 0.88(t, 3H); 1.21, 1.25 (s, 3H各々);1.35-1.
80(m, 7H); 2.35(m, 1H); 3.24(m, 1H); 3.41(m, 1H); 3.76(s, 3H); 5.32(d, 1
H)。
【００８０】 1-(1,2-ジオキソ-3,3-ジメチルペンチル)-2-ピペリジン-カルボン酸 1-(1,2-ジオキソ-3,3-ジメチルペンチル)-2-ピペリジンカルボキシレート(3.3
0g；12.25mmol)、1N LiOH（15ml）およびメタノール(60ml)の混合物を０℃にて3
0分間、および室温にて一晩撹拌した。この混合物を1N HClでpH １に酸性化し、
水で希釈し、100mlのメチレンクロリド中に抽出した。有機抽出物をブラインで
洗浄し、濃縮して2.80g(87％)の純白の固体を得た。この固体はそれ以上の精製
を必要としなかった。1H NMR (CDCl3)：δ 0.89(t, 3H); 1.21, 1.24(s, 3H各々
); 1.42-1.85(m, 7H); 2.35(m, 1H); 3.22(d, 1H); 3.42(m, 1H); 5.31(d, 1H)
。
【００８１】 2-フェニル-1-エチル(2S)-1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソペンチル)-2- ピロリジンカルボチオエート （９） CH2Cl2 (10ml)中の1-(1,2-ジオキソ-3,3-ジメチルペンチル)-2-ピペリジン-カ
ルボン酸(255mg；1.0mmol)の溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド(226mg；1.
1mmol)を加えた。生じた混合物を５分間撹拌し、この溶液を０℃に冷却し、5ml
のCH2Cl2中のフェニルメルカプタン(138mg；1.0mmol)および4-ジメチルアミノピ
リジン（6mg）の溶液で処理した。混合物を一晩撹拌しながら室温まで上昇させ
た。ろ過により固体を除去し、濾液を真空中で濃縮した；粗残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー(10:1 ヘキサン：EtOAc)により精製し、300mg(80％)の(9)を油
として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz)： d 0.94(t,3H, J=7.5); 1.27(s, 3H); 1
.30(s, 3H); 1.34-1.88 (m, 7H); 2.45(m, 1H); 2.90 (t, 2H, J=7.7); 3.26(t,
2H, J=7.7); 3.27(m, 1H); 3.38(m, 1H); 5.34(m, 1H); 7.24-7.36(m, 5H)。C2 1 H29NO3Sに対する分析計算値：C, 67.17; H, 7.78; N, 3.73。実測値：C, 67.02
; H, 7.83; N, 3.78。
【００８２】 実施例８ 患者は損傷したニューロンの刺激、ニューロン再生の促進、神経変性の防止、
または神経学的疾患の治療を必要とするような状態又は疾患を患っている；その
神経病理学的疾患は、物理的損傷または疾病状態によって生じる末梢神経障害、
脳に対する外傷、脊髄の物理的損傷、脳損傷に伴う発作、神経変性に関連する神
経病理学的疾患からなる群より選ばれる；前記神経変性に関連する神経病理学的
疾患は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、および筋萎縮性
側索硬化症からなる群より選ばれる。(2S)-3,3-ジメチル-1-[2-(5-(3-ピリジル)
ピロリジニル]ペンタン-1,2-ジオン、2-(1-オキソ-4-フェニル)-ブチル-1-(3,3-
ジメチル-1,2-ジオキソブチル）ピロリジン、(2S)-3,3-ジメチル-1-[2-(5-(4-ヒ
ドロキシフェニル）ペンタノイル）ピロリジニル]ペンタン-1,2-ジオン、または
、2-({1-オキソ-6-フェニル}-ヘキシル）(2S)-1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソペ
ンチル）ピペリジンまたはそれらを含む医薬組成物をこの患者に投与することが
できる。処置後には、上述した状態または疾患からの回復またはその阻止が期待
される。
【００８３】 本発明の化合物はFK506結合タンパク質、特にFKBP12に対するアフィニティー
（親和性）を有している。FKBPのプロリルペプチジルcis-transイソメラーゼ活
性の阻害は、このアフィニティーの指標および潜在的な神経栄養活性の指標とし
て測定することができる。
【００８４】 Kiテスト法 本発明の化合物のペプチジル-プロリルイソメラーゼ（ロタマーゼ）活性の阻
害は文献に記載された既知の方法によって評価することができる（Hardingら、N
ature, 1989, 341: 758-760；Holtら、J. Am. Chem. Soc., 115:9923-9938）。
これらの値はみかけのKiとして得られ、代表的な化合物については表IVに示した
。モデル基質、N-スクシニル-Ala-Ala-Pro-Phe-p-ニトロアニリドのアラニン-プ
ロリン結合のcis-trans異性化は、キモトリプシン−共役アッセイにおいて分光
測光法的に監視する。キモトリプシンは、基質のtrans型からパラニトロアニリ
ドを遊離させる。種々の濃度の阻害剤添加によって起こるこの反応の阻害を測定
し、データは阻害剤濃度の関数として一次速度定数の変化として解析し、見かけ
のKi値を得る。
【００８５】 プラスチックキュベットに950mlの氷冷アッセイバッファー（25mM HEPES、pH
7.8、100mM NaCl）、10mlのFKBP(10mM Tris-HC pH 7.5, 100mM NaCl、1mMジチオ
スレイトール中で2.5mM）、25mlのキモトリプシン(1mM HCl中50mg/ml）および10
mlの種々の濃度のテスト化合物のジメチルスルホキシド溶液を加える。反応は5m
lの基質（2.35mM LiClトリフルオロエタノール溶液中5mg/mlのスクシニル-Ala-P
he-Pro-Phe-パラ-ニトロアニリド）を加えることによって開始させる。 時間に対する390nmの吸収を90秒間分光測光計を用いて監視し、吸収対時間デ
ータファイルから速度定数を決定する。 代表的化合物についてのこれらの実験のデータは表IV中で"Ki"欄に示してある
。 本発明の神経栄養的効果は以下のようにin vitroの細胞生物学的実験で証明す
ることができる。
【００８６】 ニワトリヒナ背根神経節培養および神経突起伸長 FKBP阻害化合物の神経栄養効果は、その化合物が培養ニワトリヒナ背根神経節
感覚ニューロンにおける神経突起伸長を促進する能力を評価することによって証
明される。妊娠10日のニワトリ胚から背根神経節を切り出した。神経節外植片全
体を薄層マトリゲル-被覆12穴プレートで、２mMグルタミンと10％ウシ胎仔血清
を補充し、更に10μMシトシンβ-Dアラビノフラノシド(AraC）も含んだリエボビ
ッツ（Liebovitz） L15+高グルコース培地で37℃にて５％CO2を含む環境で培養
した。24時間後、DRGを種々の濃度の神経成長因子、イムノフィリンリガンドま
たはNFGプラス薬剤の組合せで処理した。薬剤処理４８時間後、神経節をツァイ
スAxiovert倒立顕微鏡により位相差またはホフマン変調(Hoffman Modulation)の
下で視覚化した。外植片の顕微鏡写真を撮り、神経突起伸長を定量した。DRGの
直径よりも長い神経突起を陽性として、各実験条件について定量した神経突起の
数と共に計測した。ウェルあたり３〜４個のDRGを培養し、各処理は二重に行っ
た。
【００８７】 用量応答曲線を作製し、それよりED50値を得た。これらの実験の結果は表IVの
"ED50"の欄に示した。未処理感覚ニューロン（対照）および、化合物１（10pM、
1nM、１μM）および関連する化合物2-フェニル-1-エチル(2S)-1-(3,3-ジメチル-
1,2-ジオキソペンチル)-2-ピロリジンカルボチオエート（10pM、１nM、100nM）
および、2-フェニル-1-エチル 1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソペンチル)-2-ピペ
リジンカルボチオエート(10pM、１nM、100nM)で処理した（感覚ニューロンの神
経突起伸長を促進している）感覚ニューロンの代表的な顕微鏡写真はそれぞれ図
１（A〜D)、２（A〜Ｄ）および３(A〜D)に示した。
【００８８】 パーキンソン病のMPTPモデル 本発明の化合物の顕著な神経栄養性効果およびニューロン再生性効果は更に神
経変性性疾患の動物モデルにおいて証明された。マウスにおけるドーパミン作動
性ニューロンのMPTP障害をパーキンソン病の動物モデルとして使用した。4週齡
のオスCD1白色マウスを30mg/kgのMPTPで５日間i.p.投与した。テスト化合物（4m
g/kg)またはビヒクルをMPTPと共に５日間s.c.投与し、MPTP処理の停止後更に５
日間投与した。MPTP処置後18日にて、動物を犠牲にし、線条(striatum)を切開し
ホモゲナイズした。脳の冠状断面および矢状断面の免疫染色を抗-チロシンヒド
ロキシラーゼIgを用いて行い、ドーパミン作動性ニューロンの生存率と回復率を
定量した。MPTPで処理した動物では、非障害動物に比較して機能のあるドーパミ
ン作動性終端のかなりの損失が見られた。テスト化合物を与えられた障害動物は
TH-染色されたドーパミン作動性ニューロンの顕著な回復を示した。 これらの実験の結果は表IVの"％ TH回復"欄に示した。化合物１を含む本発明
の化合物を与えられた動物の線条(striatum)におけるTH-陽性ドーパミン作動性
ニューロンの回復の定量、および代表的な対照動物およびテスト薬剤を与えられ
なかった障害動物についての定量は図４に示した。
【００８９】
【表６】 表IV
【００９０】
【表７】 表IVつづき
【００９１】
【表８】
【００９２】 上記の全ての刊行物および特許は本明細書に含まれるものとする。 本発明は以上のように記載してきたが、種々の様式で変化させ得ることは明ら
かである。そのような改変は本発明の精神および範囲を逸脱するものと考えては
ならず、そのような全ての改変は請求の範囲に含まれることが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１(A)は未処理の感覚ニューロンの顕微鏡写真である。 図１(B)は化合物１(10pM)が感覚神経において神経突起生長を促進することを
示す顕微鏡写真である。 図１（C）は化合物１(１nM)が感覚神経において神経突起生長を促進すること
を示す顕微鏡写真である。 図１(D)は、化合物１(１μM)が感覚神経において神経突起生長を促進すること
を示す顕微鏡写真である。
【図２】 図２(A)は未処理の感覚ニューロンの顕微鏡写真である。 図２(B)は、関連化合物、2-フェニル-1-エチル(2S)-1-(3,3-ジメチル-1,2-ジ
オキソペンチル)-2-ピロリジンカルボチオエート(10pM)が感覚ニューロンにおい
て神経突起生長を促進することを示す顕微鏡写真である。 図２(C)は、関連化合物、2-フェニル-1-エチル(2S)-1-(3,3-ジメチル-1,2-ジ
オキソペンチル)-2-ピロリジンカルボチオエート(１nM)が感覚ニューロンにおい
て神経突起生長を促進することを示す顕微鏡写真である。 図２(D)は、関連化合物、2-フェニル-1-エチル(2S)-1-(3,3-ジメチル-1,2-ジ
オキソペンチル)-2-ピロリジンカルボチオエート(100nM)が感覚ニューロンにお
いて神経突起生長を促進することを示す顕微鏡写真である。
【図３】 図３(A)は未処理の感覚ニューロンの顕微鏡写真である。 図３(B)は、関連化合物2-フェニル-1-エチル 1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソ
ペンチル)-2-ピペリジンカルボチオエート(10pM)が感覚ニューロンにおいて神経
突起生長を促進することを示す顕微鏡写真である。 図３(C)は、関連化合物2-フェニル-1-エチル 1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソ
ペンチル)-2-ピペリジンカルボチオエート(１nM)が感覚ニューロンにおいて神経
突起生長を促進することを示す顕微鏡写真である。 図３(D)は、関連化合物2-フェニル-1-エチル 1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソ
ペンチル)-2-ピペリジンカルボチオエート(100nM)が感覚ニューロンにおいて神
経突起生長を促進することを示す顕微鏡写真である。
【図４】 図４は、化合物１および関連化合物を与えた動物の線条(striatum）におけるT
H-陽性ドーパミン作動性ニューロンの回復率の定量を表す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/02 25/02 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 37/04 37/04 Ｃ０７Ｄ 207/08 Ｃ０７Ｄ 207/08 207/16 207/16 211/30 211/30 211/60 211/60 401/04 401/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リ ジア ヒ アメリカ合衆国 メリーランド州 21030 コッキーズヴィル ウォレン マナー コート 27 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC09 DD13 DD31 EE01 FF01 4C063 AA01 BB04 CC12 DD03 EE01 4C069 AA05 AA17 BB22 BD08 4C084 AA17 NA14 ZA012 ZA152 ZA162 ZA202 ZA942 ZB092 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC17 BC21 GA08 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA15 ZA16 ZA20 ZA94 ZB09

Claims (83)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 神経栄養性で低分子量の小分子複素環式ケトンまたはチオエ
    ステル化合物。
  2. 【請求項２】 非免疫抑制性である請求項1に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 FKBP型イムノフィリンに対してアフィニティーを有する請求
    項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 （ｉ）請求項1記載の化合物の効果的量；および （ii)製薬的に許容できる担体、 を含む医薬組成物。
  5. 【請求項５】 動物に請求項1記載の化合物の効果的量を投与することを含
    む、ニューロン活性を生じさせる方法。
  6. 【請求項６】 ニューロン活性が、損傷ニューロンの刺激、ニューロン再生
    の促進、神経変性の防止、および神経学的疾患の治療からなる群より選ばれる、
    請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 神経学的疾患が、物理的損傷または疾病状態に起因する末梢
    神経障害、脳の外傷性障害、脊髄に対する物理的損傷、脳損傷に伴う発作、およ
    び神経変性に関連した神経学的疾患からなる群より選ばれる、請求項６に記載の
    方法。
  8. 【請求項８】 神経変性に関連した神経学的疾患が、アルツハイマー病、ハ
    ンチントン病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化症からなる群より選ば
    れる、請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 以下の式IIの化合物または、製薬的に許容できるその塩、エ
    ステル若しくは溶媒和物。 【化１】 （式中、 nは１または２； XはOまたはS； Zは、CH2、CHR1、CR1CR2からなる群より選ばれ； R1、R2およびR3は独立にC1-C5直鎖または分枝鎖アルキル、C2-C5直鎖また
    は分枝鎖アルケニル、およびArからなる群より選ばれ、前記R1、R2またはR3は未
    置換又はハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、C1-C6直鎖または分枝鎖アルキル
    、C2-C6直鎖または分枝鎖アルケニル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C2-C4ア
    ルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノおよびArからなる群より
    独立に選ばれる１以上の置換基で置換され； R4はC1-C9直鎖または分枝鎖アルキル、C2-C9直鎖または分枝鎖アルケニル
    、C3-C8シクロアルキル、C5-C7シクロアルケニル、およびArからなる群より選ば
    れ；および Arはアリールであり、前記Arは未置換またはハロ、トリフルオロメチル、
    ヒドロキシ、ニトロ、C1-C6直鎖または分枝鎖アルキル、C2-C6直鎖または分枝鎖
    アルケニル、C1-C4アルコキシ、C2-C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジル
    オキシ、またはアミノで置換されている。）
  10. 【請求項１０】 nが１でありXがOである、請求項９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ZがCH2である、請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 R3が3-ピリジルプロピルであり、R4が1,1-ジメチルプロピ
    ルである請求項１１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 R3が2-フェニルエチルであり、R4が第三ブチルである、請
    求項１１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 R3が3-(4-ヒドロキシフェニル）プロピルであり、R4が1,1
    -ジメチルプロピルである請求項１１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 以下からなる群より選ばれる請求項11記載の化合物： (2S)-3,3-ジメチル-1-[2-(5-フェニルペンタノイル）ピロリジニル]ペンタ
    ン-1,2-ジオン； (2S)-3,3-ジメチル-1-[2-(5-(3-ピリジル）ピロリジニル]ペンタン1,2-ジオ
    ン； (2S)-2-({1-オキソ-5-フェニル}ペンチル-1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソブ
    チル)ピロリジン； (2S)-3,3-ジメチル-1-[2-(5-(4-ヒドロキシフェニル）ペンタノイル）ピロ
    リジニル]ペンタン-1,2-ジオン； (2S)-2-({1-オキソ-5-フェニル}ペンチル-1-(2-シクロヘキシル-1,2-ジオキ
    ソエチル）ピロリジン； 2-(1-オキソ-4-フェニル）-ブチル-1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソブチル）
    ピロリジン； (2S)-2-[5,5-ジ(4-フルオロフェニル）ペンタノイル]-1-(3,3-ジメチル-1,2
    -ペンタンジオン）ピロリジン；および、製薬的に許容できるこれらの塩、エス
    テルまたは溶媒和物。
  16. 【請求項１６】 (2S)-3,3-ジメチル-1-[2-5-(3-ピリジル）ピロリジニル]
    ペンタン-1,2-ジオン、または製薬的に許容できるその塩、エステル、または溶
    媒和物である、請求項１５に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 2-(1-オキソ-4-フェニル)-ブチル-1-(3,3-ジメチル-1,2-
    ジオキソブチル）ピロリジン、または製薬的に許容できるその塩、エステル、ま
    たは溶媒和物である、請求項１５に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 (2S)-3,3-ジメチル-1-[2-(5-(4-ヒドロキシフェニル)ペン
    タノイル)ピロリジニル]ペンタン-1,2-ジオン、または製薬的に許容できるその
    塩、エステル、または溶媒和物である、請求項１５に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 nが１、およびXがSである、請求項９に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 ZがCH2である、請求項１９に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 nが２、およびXがOである、請求項９に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 ZがCH2である、請求項２１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 R3が4-フェニルブチルであり、R4が1,1-ジメチルプロピル
    である、請求項２２に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 以下からなる群より選ばれる請求項２２に記載の化合物： 2-({1-オキソ-6-フェニル}-ヘキシル-1-(2-シクロヘキシル-1,2-ジオキソ
    エチル）ピペリジン； 2-({1-オキソ-6-フェニル}-ヘキシル) (2S)-1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキ
    ソペンチル）ピペリジン； 3,3-ジメチル-1-[2-(5-フェニルペンタノイル)ピペリジノ]-1,2-ペンタン
    ジオン；および製薬的に許容できるこれらの塩、エステルまたは溶媒和物。
  25. 【請求項２５】 2-({1-オキソ-6-フェニル}-ヘキシル) (2S)-1-(3,3-ジメ
    チル-1,2-ジオキソペンチル）ピペリジンまたは製薬的に許容できるその塩、エ
    ステルまたは溶媒和物である、請求項24に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 ｎが２であり、XがSである、請求項９に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 ZがCH2である、請求項２６に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 ZがCHR1である、請求項２６に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 2-({1-オキソ-[2-{2'-フェニル}エチル]-4-フェニル}-ブ
    チル-1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソブチル）ピペリジンである、請求項２８に
    記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 (i)請求項９に記載の化合物の効果的量；および （ii）製薬的に許容できる担体、を含む医薬組成物。
  31. 【請求項３１】化合物において nが１、XがOである、請求項30に記載の医薬
    組成物。
  32. 【請求項３２】 化合物においてZがCH2である、請求項３１に記載の医薬組
    成物。
  33. 【請求項３３】 R3が3-ピリジルプロピルであり、R4が1,1-ジメチルプロピ
    ルである、請求項３２に記載の医薬組成物。
  34. 【請求項３４】 R3が2-フェニルエチルであり、R4が第三ブチルである、請
    求項３２に記載の医薬組成物。
  35. 【請求項３５】 R3が3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピルであり、R4が1,1-
    ジメチルプロピルである、請求項３２に記載の医薬組成物。
  36. 【請求項３６】 化合物が以下からなる群より選ばれる化合物である請求項
    ３２に記載の医薬組成物： (2S)-3,3-ジメチル-1-[2-(5-フェニルペンタノイル)ピロリジニル]ペンタ
    ン-1,2-ジオン； (2S)-3,3-ジメチル-1-[2-(5-(3-ピリジル)ピロリジニル]ペンタン-1,2-ジ
    オン； (2S)-2-({1-オキソ-5-フェニル}ペンチル-1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソ
    ブチル)ピロリジン； (2S)-3,3-ジメチル-1-[2-(5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンタノイル)ピロ
    リジニル]ペンタン-1,2-ジオン； (2S)-2-({1-オキソ-5-フェニル}ペンチル-1-(2-シクロヘキシル-1,2-ジオ
    キソエチル)ピロリジン； 2-(1-オキソ-4-フェニル)-ブチル-1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソブチル)
    ピロリジン； (2S)-2-[5,5-ジ(4-フルオロフェニル)ペンタノイル]-1-(3,3-ジメチル-1,
    2-ペンタンジオン)ピロリジン；および製薬的に許容できるこれらの塩、エステ
    ルまたは溶媒和物。
  37. 【請求項３７】 化合物が(2S)-3,3-ジメチル-1-[2-(5-(3-ピリジル)ピロリ
    ジニル]ペンタン-1,2-ジオン、または製薬的に許容できるその塩、エステルまた
    は溶媒和物である請求項３６に記載の医薬組成物。
  38. 【請求項３８】 化合物が、2-(1-オキソ-4-フェニル)-ブチル-1-(3,3-ジメ
    チル-1,2-ジオキソブチル）ピロリジン、または製薬的に許容できるその塩、エ
    ステルまたは溶媒和物である請求項３６に記載の医薬組成物。
  39. 【請求項３９】 化合物が、(2S)-3,3-ジメチル-1-[2-(5-(4-ヒドロキシフ
    ェニル)ペンタノイル)ピロリジニル]ペンタン-1,2-ジオン、または製薬的に許容
    できるその塩、エステルまたは溶媒和物である請求項３６に記載の医薬組成物。
  40. 【請求項４０】 化合物においてnが１であり、XがSである、請求項３０に
    記載の医薬組成物。
  41. 【請求項４１】 化合物においてZがCH2である、請求項４０に記載の医薬組
    成物。
  42. 【請求項４２】 化合物において、nが２であり、XがOである、請求項３０
    に記載の医薬組成物。
  43. 【請求項４３】 化合物においてZがCH2である、請求項４２に記載の医薬組
    成物。
  44. 【請求項４４】 R3が4-フェニルブチルであり、R4が1,1-ジメチルプロピル
    である、請求項４３に記載の医薬組成物。
  45. 【請求項４５】 化合物が以下から選ばれる化合物である、請求項４３に記
    載の医薬組成物： 2-({1-オキソ-6-フェニル}-ヘキシル-1-(2-シクロヘキシル-1,2-ジオキソ
    エチル)ピペリジン； 2-({1-オキソ-6-フェニル}-ヘキシル) (2S)-1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキ
    ソペンチル)ピペリジン； 3,3-ジメチル-1-[2-(5-フェニルペンタノイル)ピペリジノ]-1,2-ペンタン
    ジオン；および製薬的に許容できるこれらの塩、エステルまたは溶媒和物。
  46. 【請求項４６】 化合物が2-({1-オキソ-6-フェニル}-ヘキシル)(2S)-1-(3,
    3-ジメチル-1,2-ジオキソペンチル)ピペリジンである、請求項４５に記載の医薬
    組成物。
  47. 【請求項４７】 化合物においてnが２でありXがSである、請求項３０に記
    載の医薬組成物。
  48. 【請求項４８】 化合物においてZがCH2である、請求項４７に記載の医薬組
    成物。
  49. 【請求項４９】 化合物において、ZがCHR1である、請求項４７に記載の医
    薬組成物。
  50. 【請求項５０】 化合物が2-({1-オキソ[2-{2'-フェニル}エチル]-4-フェニ
    ル}-ブチル-1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソブチル)ピペリジンである、請求項４
    ９に記載の医薬組成物。
  51. 【請求項５１】 請求項９記載の化合物の効果的量を動物に投与することを
    含む、動物においてニューロン活性を生じさせる方法。
  52. 【請求項５２】 ニューロン活性が、損傷ニューロンの刺激、ニューロン再
    生の促進、神経変性の防止および神経学的疾患の治療からなる群より選ばれる、
    請求項５１に記載の方法。
  53. 【請求項５３】 神経学的疾患が物理的損傷又は疾病状態に起因する末端神
    経障害、脳に対する外傷、脊髄に対する物理的損傷、脳損傷に伴う発作、および
    神経変性に関連する神経学的疾患からなる群より選ばれる、請求項５２に記載の
    方法。
  54. 【請求項５４】 神経変性に関連する神経学的疾患が、アルツハイマー病、
    ハンチントン病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症からなる群より選ば
    れる、請求項５３に記載の方法。
  55. 【請求項５５】 化合物においてnが１であり、XがOである、請求項５１に
    記載の方法。
  56. 【請求項５６】 化合物においてZがCH2である、請求項５５に記載の方法。
  57. 【請求項５７】 R3が3-ピリジルプロピルであり、R4が1,1-ジメチルプロピ
    ルである、請求項５６に記載の方法。
  58. 【請求項５８】 R3が2-フェニルエチルであり、R4が第三ブチルである、請
    求項５６に記載の方法。
  59. 【請求項５９】 R3が3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピルであり、R4が1,1-
    ジメチルプロピルである、請求項５６に記載の方法。
  60. 【請求項６０】 化合物が以下からなる群より選ばれる化合物である請求項
    ５６に記載の方法： (2S)-3,3-ジメチル-1-[2-(5-フェニルペンタノイル)ピロリジニル]ペンタ
    ン-1,2-ジオン； (2S)-3,3-ジメチル-1-[2-(5-(3-ピリジル)ピロリジニル]ペンタン-1,2-ジ
    オン； (2S)-2-({1-オキソ-5-フェニル}ペンチル-1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソ
    ブチル)ピロリジン； (2S)-3,3-ジメチル-1-[2-(5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンタノイル)ピロ
    リジニル]ペンタン-1,2-ジオン； (2S)-2-({1-オキソ-5-フェニル}ペンチル-1-(2-シクロヘキシル-1,2-ジオ
    キソエチル)ピロリジン； 2-(1-オキソ-4-フェニル)-ブチル-1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソブチル)
    ピロリジン； (2S)-2-[5,5-ジ(4-フルオロフェニル)ペンタノイル]-1-(3,3-ジメチル-1,
    2-ペンタンジオン)ピロリジン；および製薬的に許容できるこれらの塩、エステ
    ルまたは溶媒和物。
  61. 【請求項６１】 化合物が(2S)-3,3-ジメチル-1-[2-(5-(3-ピリジル)ピロリ
    ジニル]ペンタン-1,2-ジオン、または製薬的に許容できるその塩、エステルまた
    は溶媒和物である請求項６１に記載の方法。
  62. 【請求項６２】 化合物が、2-(1-オキソ-4-フェニル)-ブチル-1-(3,3-ジメ
    チル-1,2-ジオキソブチル）ピロリジン、または製薬的に許容できるその塩、エ
    ステルまたは溶媒和物である請求項６１に記載の方法。
  63. 【請求項６３】 化合物が、(2S)-3,3-ジメチル-1-[2-(5-(4-ヒドロキシフ
    ェニル)ペンタノイル)ピロリジニル]ペンタン-1,2-ジオン、または製薬的に許容
    できるその塩、エステルまたは溶媒和物である請求項６１に記載の方法。
  64. 【請求項６４】 化合物においてnが１であり、XがSである、請求項５１に
    記載の方法。
  65. 【請求項６５】 化合物においてZがCH2である、請求項６４に記載の方法。
  66. 【請求項６６】 化合物において、nが２であり、XがOである、請求項５１
    に記載の方法。
  67. 【請求項６７】 化合物においてZがCH2である、請求項６６に記載の方法。
  68. 【請求項６８】 R3が4-フェニルブチルであり、R4が1,1-ジメチルプロピル
    である、請求項６７に記載の方法。
  69. 【請求項６９】 化合物が以下から選ばれる化合物である、請求項６７に記
    載の方法： 2-({1-オキソ-6-フェニル}-ヘキシル-1-(2-シクロヘキシル-1,2-ジオキソ
    エチル)ピペリジン； 2-({1-オキソ-6-フェニル}-ヘキシル) (2S)-1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキ
    ソペンチル)ピペリジン； 3,3-ジメチル-1-[2-(5-フェニルペンタノイル)ピペリジノ]-1,2-ペンタン
    ジオン；および製薬的に許容できるこれらの塩、エステルまたは溶媒和物。
  70. 【請求項７０】 化合物が2-({1-オキソ-6-フェニル}-ヘキシル)(2S)-1-(3,
    3-ジメチル-1,2-ジオキソペンチル)ピペリジンである、請求項６９に記載の方法
    。
  71. 【請求項７１】 化合物においてnが２でありXがSである、請求項５１に記
    載の方法。
  72. 【請求項７２】 化合物においてZがCH2である、請求項７１に記載の方法。
  73. 【請求項７３】 化合物において、ZがCHR1である、請求項７１に記載の方
    法。
  74. 【請求項７４】 化合物が2-({1-オキソ[2-{2'-フェニル}エチル]-4-フェニ
    ル}-ブチル-1-(3,3-ジメチル-1,2-ジオキソブチル)ピペリジンである、請求項７
    ３に記載の方法。
  75. 【請求項７５】 分子量が約800ダルトン以下である請求項１に記載の化合
    物。
  76. 【請求項７６】 分子量が約500ダルトン以下である請求項１に記載の化合
    物。
  77. 【請求項７７】 分子量が約330ダルトン以下である請求項１に記載の化合
    物。
  78. 【請求項７８】 10 nMより小さいニワトリヒナ背根神経節神経突起伸長ア
    ッセイ値を示す、請求項１に記載の化合物。
  79. 【請求項７９】 1.0 nMより小さいニワトリヒナ背根神経節神経突起伸長ア
    ッセイ値を示す、請求項１に記載の化合物。
  80. 【請求項８０】 0.1 nMより小さいニワトリヒナ背根神経節神経突起伸長ア
    ッセイ値を示す、請求項１に記載の化合物。
  81. 【請求項８１】 MPTPアッセイ値がTH-染色ドーパミン作動性ニューロンの
    約20％以上の回復率である、請求項１に記載の化合物。
  82. 【請求項８２】 PTPアッセイ値がTH-染色ドーパミン作動性ニューロンの約
    35％以上の回復率である、請求項１に記載の化合物。
  83. 【請求項８３】 PTPアッセイ値がTH-染色ドーパミン作動性ニューロンの約
    50％以上の回復率である、請求項１に記載の化合物。
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