JP4976134B2 - スピロ環複素環誘導体及びそれらを使用する方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2003年10月1日に出願された米国仮出願番号第60/507,864号に対して優先権を主張しており、その全体の開示は、この参照によって本明細書に取り込まれる。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある(国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む)。
R1とR3はそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR1とR3が両者に付随する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
R2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル、又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR1とR2が両者に付随する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR2とR3が両者に付随する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
R2は下記化学式ではないことが規定され、
各Rbは独立してH、アルキル又はアリールであり、
nは整数0、1、2又は3であり
AとBはそれぞれ独立して、H、フルオロまたはアルキルであるか、あるいは両者に付随する炭素原子間の二重結合をともに形成し、
R4は−Y−Wであり
Yは、単結合、C(Ra)(Rb)、C(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb)、又はC(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb)であり、
Wはアリール又はヘテロアリールであり、
Xは、−CH2、−O−、−S−、−SO2又は−N(R5)−であり、
R5は、H、アルキル、シクロアルキル、−(CH2)−アルケニル、−(CH2)−アルキニル、アリール、−CORb又は−SO2Rbであり、また、
Jは、それに付随する炭素原子と共に、6員のアリール、又は5員か6員のヘテロアリール環を形成し、
下記(a)であるとき、
(a)Jはそれに付随する炭素原子と共に、下記の群から選択される0〜3つの基で置換されたフェニル環を形成し、前記群は、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
−S−C1−4アルキルであり、
C1−4アルキル、および
C1−4アルコキシであり、前記後者2つは任意で、1つ又はそれ以上のハロゲンで、又はC1−4アルコキシで置換され、
Wは未置換のナフチルであるか、あるいは下記の群から選択される0〜3つの基で置換されたフェニルであり、前記群は、
ハロゲン、
C1−6アルキル、
C1−6アルコキシ、
フェニル、
フェノキシ、
1,3−ベンゾジオキサゾリル、又は2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキサゾリル、
−NH2、
−N(C1−4アルキル)2、及び
ピローリルであり、
nは、1であり、
R1とR3はそれぞれ、Hであり、
AとBは、両者に付随する炭素原子間の二重結合を一緒に形成し、
Yは単結合であり、また、
Xは−O−である場合、
R2はH又はメチル以外であり、また、
下記(b)であるとき、
(b)Jはそれに付随する炭素原子と共に、フェニル環を形成し、
Wは下記の基で構成される群から選択される0〜3つの基で置換されたフェニル環であり、前記群は、
フルオロ、
ヒドロキシ、
1若しくはそれ以上のフルオロで任意で置換されたC1−6アルコキシ、
C2−6アルケニロキシ、及び
−S−C1−4アルキルであり、
nは1であり、
R1とR3はそれぞれHであり、
AとBは、両者に付随する炭素原子間の二重結合を一緒に形成し、
Yは単結合であり、また、
Xは−O−である場合、
R2はH又はベンジル以外であり、また、
下記(c)であるとき、
(c)Jが6員のアリール環を形成し、それは下記化学式で置換されない、化合物、
Y2は、単結合又は−[C(Rc)(Rd)]k−であり、
各Rc、Re及びRfは、独立してH又はアルキルであり、
各Rdは独立して、H、アルキル又はアリールであり、
W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールであり、
R23とR24はそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に付随する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、−N(R25)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−CH(N(Rc)(Rd))−、又は、−O−であり、
R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に付随する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に付随する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各kは、独立して1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3であり、
sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、
A2とB2はそれぞれ独立して、H、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は−CH2−をA2とB2が一緒に形成し、
Gは、H又はアルキルであり、
X2は、−C(Rc)(Rd)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−CH(OH)−又は−N(R26)−であり、
R26は、H、アルキル、シクロアルキル、−(CH2)−アルケニル、−(CH2)−アルキニル、アリール、−C(=O)Rd又は−S(=O)2Rdであり、また、
J2は、それに付随する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、
下記(a)であるとき、
(a)J2は、それに付随する炭素原子と共に、下記の群から選択される0〜3つの基で置換された6員から10員のアリール環を形成し、前記群は、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
−SH、
−C(=O)−H、
−S−C1−4アルキルであり、
−NHS(=O)2−C1−4アルキル、
−NHS(=O)2−H、
−N(C1−4アルキル)S(=O)2−H、
C1−4アルキル、および
C1−4アルコキシであり、前記後者2つは任意で、1つ又はそれ以上のハロゲンで、又はC1−4アルコキシで置換され、
W2は、下記の群から選択される0〜3つの基で置換されたフェニルであり、前記群は、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
任意で1つ又はそれ以上のハロゲンで置換されたC1−6アルキル、
任意で1若しくはそれ以上のC3−6シクロアルキルで置換されたC1−6アルコキシ、
C2−6アルケニロキシ、
C2−6アルキニロキシ、
C3−6シクロアルキロキシ、
C6−12アリロキシ、
アラルコキシ、
ヘテロアリロキシ、
ヘテロアラルコキシ、
アルコキシで置換されたヘテロシクロアルキル、
−SH、
−S−C1−4アルキル、
−NH2、
−N=C(アリール)2、
−N(H)C1−4アルキル、
−N(C1−4アルキル)2、
任意で1若しくはそれ以上のハロゲンで置換された−OS(=O)2−C1−4アルキル、
任意でC1−4アルキルで置換された−OS(=O)2−C6−12アリール、
−NHS(=O)2−C1−4アルキル、
−N(C1−4アルキル)S(=O)2−C1−4アルキル、
−NHS(=O)2−H、及び
−N(C1−4アルキル)S(=O)2−Hであり、
pとsはそれぞれ1であり、
Re、Rf、R23、R24及びGはそれぞれHであり、
A2とB2は一緒に二重結合を形成し、
Y2は単結合であり、
X2は−O−であるとき、
Zは下記化学式以外であることが規定され、
下記(b)であるとき、
(b)J2は、それに付随する炭素原子と共に、下記の群から選択される0〜3つの基で置換されたフェニル環を形成し、前記群は、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
−S−C1−4アルキルであり、
C1−4アルキル、および
C1−4アルコキシであり、前記後者2つは任意で、1つ又はそれ以上のハロゲンで、又はC1−4アルコキシで置換され、
W2は未置換のナフチルであるか、または下記の群から選択される0〜3つの基で置換されたフェニルであり、前記群は、
ハロゲン、
C1−6アルキル、
C1−6アルコキシ、
フェニル、
フェノキシ、
1,3−ベンゾジオキサゾリル又は2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキサゾリルフルオロ、
−NH2、
−N(C1−4アルキル)2、及び
ピローリルであり、
pとsはそれぞれ1であり、
Re、Rf、R23、R24及びGはそれぞれHであり、
A2とB2は一緒に二重結合を形成し、
Y2は単結合であり、
X2は−O−であるとき、
Zは下記化学式以外であることが規定され、
(c)J2は、それに付随する炭素原子と共に、未置換のフェニルを形成し、
W2は、下記の群から選択される0〜3つの基で置換されたフェニルであり、前記群は、
フルオロ、
ヒドロキシ、
1若しくはそれ以上のフルオロで任意で置換されたC1−6アルコキシ、
C2−6アルケニロキシ、及び
−S−C1−4アルキルであり、
pとsはそれぞれ1であり、
Re、Rf、R23、R24及びGはそれぞれHであり、
A2とB2は一緒に二重結合を形成し、
Y2は単結合であり、
X2は−O−であるとき、
Zは下記化学式以外であることが規定され、
(d)J2が、それに付随する炭素原子と共に、下記化学式で置換された6員のアリール環を形成するとき、
あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物から成るものである。
R1とR3はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR1とR3は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
R2は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル、又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR1とR2は両者に結合する原子と共に4〜8員環のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR2とR3は両者に結合する原子と共に4〜8員環のヘテロシクロアルキル環を形成し、
R2は下記化学式ではないことが規定され、
各Rbは個別にH、アルキル、又はアリールであり、
nは整数0、1、2、又は3であり、
A及びBはそれぞれ個別にH、フルオロ、またはアルキルであるか、あるいは両者に結合する炭素原子間において二重結合を形成し、
R4は−Y−Wであり、
Yは、単結合、C(Ra)(Rb)、C(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb)、又はC(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb)であり、
Wはアリール又はヘテロアリールであり、
Xは、−CH2、−O−、−S−、−SO2、又は−N(R5)−であり、
R5は、H、アルキル、シクロアルキル、−(CH2)−アルケニル、−(CH2)−アルキニル、アリール、−CORb、又は−SO2Rbであり;さらに
Jは一緒に結合している炭素原子と共に、6員環のアリール、又は5或いは6員環のヘテロアリール環を形成し;
下記(a)である場合、
(a)Jはそれに結合する炭素原子と共に、下記の群から選択される0〜3つの基で置換されたフェニル環を形成し、前記群は、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
−S−C1〜4アルキルであり、
C1〜4アルキル、および
C1〜4アルコキシであり、前記後者2つは、選択的に1つ又はそれ以上のハロゲン又はC1〜4アルコキシで置換されているもの、
Wは未置換のナフチルであるか、あるいは、下記の群から選択される0〜3つの基で置換されたフェニルであり、前記群は、
ハロゲン、
C1〜6アルキル、
C1〜6アルコキシ、
フェニル、
フェノキシ、
1,3−ベンゾジオキサゾリル、又は2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキサゾリル、
−NH2、
−N(C1〜4アルキル)2、及び
ピローリルであり、
nは1であり、
R1とR3はそれぞれHであり、
A及びBは、両者に結合する炭素原子間において二重結合を一緒に形成し、
Yは単結合であり、また、
Xは−O−である場合、
R2はH又はメチル以外であり;
下記(b)である場合、
(b)Jは結合する炭素原子と共に、フェニル環を形成し、
Wは下記の基で構成される群から選択される0〜3つの基で置換されたフェニル環であり、前記群は、
フルオロ、
ヒドロキシ、
1つ又はそれ以上のフルオロで任意で置換されたC1〜6アルコキシ、
C2〜6アルケニロキシ、及び
−S−C1−4アルキルであり、
nは1であり、
R1とR3はそれぞれHであり、
AとBは、両者に結合する炭素原子間で二重結合を一緒に形成し、
Yは単結合であり、さらに、
Xは−O−である場合、
R2はH又はベンジル以外であり;
下記(c)である場合、
(c)Jは6員のアリール環を形成し、それは下記化学式で置換されていないものである場合、
ここにおいて、前記C、D、E、及びFは、それぞれ個別に、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、=N−、=CH−、又は−NH−であり、
前記後者2つの部分は、それぞれ個別に選択的に置換されており、
J内の各−O−環原子は、炭素又は窒素原子にのみ直接結合することが規定され、
J内の各−S−環原子は、炭素又は窒素原子にのみ直接結合することが規定され;さらに、
Jが−C−D−E−F−である場合、少なくとも1つのC、D、E及びFは、=CH−であることが規定されるものである。
化学式I化合物の特定の好適な実施形態において、A及びBは、それらに結合している炭素原子間において二重結合を形成する。さらにより好ましくは、A及びBは一緒に取りそれらに結合している炭素原子間において二重結合を形成し、さらにnは整数1である。さらにより好ましくは、A及びBは一緒にそれらに結合している炭素原子間で二重結合を形成し、nは整数1であり、さらに少なくとも1つのR1及びR3はHである。
R11は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、又はCOR12であり、また、
R12は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR11とR12は、それらに結合する窒素原子と共に、4員から8員ののヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記ヘテロシクロアルキル環炭素原子の1つ又は2つは個別に選択的に、−O−、−S−、−SO−、−SO2、−NH−、−N(アルキル)−又は−N(アリール)−基で置換されてもよい。
R6、R7、R8及びR9は、それぞれ個別に、H又は−(CH2)mR10であり、
mは整数0、1、2、3又は4であり、
各R10は独立して、アルキル、ハロ、ペルハロアルキル、−OR5、−OCF2H、−OCF3、−CN、−CO2R5、−C(=O)NR11R12、−S(=O)2R13、−S(=O)2NR11R12、−NR11R12、−NR14C(=O)R15、−NR14S(=O)2R15、アリール、又はヘテロアリールであり、
各R11は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はCOR12であり、
各R12は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR11とR12が、それらに付随する窒素原子と共に、4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記ヘテロシクロアルキル環炭素原子の1つ又は2つが独立して任意で、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NH−、−N(アルキル)−又は−N(アリール)−基であってもよく、
各R13は、独立して、−OH、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル又はアルキルシクロアルキルであり、
各R14は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであり、さらに、
各R15は、独立して、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアルキルヘテロシクロアルキルである。
R6、R7、R8、及びR9は、それぞれ独立してH又は−(CH2)mR10であり、
mは整数0、1、2、3、又は4であり、
各R10は独立して、アルキル、ハロ、ペルハロアルキル、−OR5、−OCF2H、−OCF3、−CN、−CO2R5、−C(=O)NR11R12、−S(=O)2R13、−S(=O)2NR11R12、−NR11R12、−NR14C(=O)R15、−NR14S(=O)2R15、アリール、又はヘテロアリールであり、
各R11は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はCOR12であり、
各R12は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR11とR12が、それらに結合する窒素原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記ヘテロシクロアルキル環炭素原子の1つ又は2つが独立して選択的に、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NH−、−N(アルキル)−又は−N(アリール)−基であってもよく、
各R13は、独立して、−OH、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はアルキルシクロアルキルであり
各R14は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであり、さらに、
各R15は、独立して、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアルキルヘテロシクロアルキルである。
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−6−フルオロ−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]ヒドロ塩化物、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−6−ヒドロキシスピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−3,4−ジヒドロスピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]ヒドロ塩化物、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−N−メチル−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(4−N−エチルアミノカルボニル)フェニル]スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(4−N−プロピル−N−シクロプロピルメチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[4−(イソインドリンアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[4−(4−カルボキシピペリジンアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[4−(2H−テトラゾリル)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[4−(4−カルボキシプロピル−テトラゾル−2−イル)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−(3−ピリジル)−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[4−(メタンスルホニル)−フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、及び
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ノルトロピン]、あるいは、
それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物である。
Y2は、単結合又は−[C(Rc)(Rd)]k−であり、
Rc、Re及びRfはそれぞれ個別に、H又はアルキルであり、
Rdはそれぞれ個別に、H、アルキル、又はアリールであり、
W2は、アリール、アルカリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールであり、
R23とR24はそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、−N(R25)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−CH(N(Rc)(Rd))−、又は、−O−であり、
R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル、又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各kは、独立して1、2、又は3であり、
pは、0、1、2、又は3であり、
sは0、1、2、又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、
A2とB2がそれぞれ独立してH、フルオロ、又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は−CH2−をA2とB2が一緒に形成し、
GはH又はアルキルであり、
X2は、−C(Rc)(Rd)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−CH(OH)−、又は−N(R26)−であり、
R26は、H、アルキル、シクロアルキル、−(CH2)−アルケニル、−(CH2)−アルキニル、アリール、−C(=O)Rd。又は−S(=O)2Rdであり、さらに、
J2は、それに付随する炭素原子と共に6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり;
下記(a)である場合、
(a)J2は、それに結合する炭素原子と共に、下記の群から選択される0〜3つの基で置換された6員から10員のアリール環を形成しており、前記群は、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
−SH、
−C(=O)−H、
−S−C1−4アルキルであり、
−NHS(=O)2−C1−4アルキル、
−−NHS(=O)2−H、
−N(C1−4アルキル)S(=O)2−H、
C1−4アルキル、および
C1−4アルコキシであり、前記後者2つは選択的に、1つ又はそれ以上のハロゲン又はC1−4アルコキシで置換されているものであり、
W2は、下記の群から選択される0〜3つの基で置換されたフェニルであり、 前記群は、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
選択的に1若しくはそれ以上のハロゲンで置換されたC1−6アルキル、
選択的に1若しくはそれ以上のC3−6シクロアルキルで置換されたC1−6アルコキシ、
C2−6アルケニロキシ、
C2−6アルキニロキシ、
C3−6シクロアルキロキシ、
C6−12アリロキシ、
アラルコキシ、
ヘテロアリロキシ、
ヘテロアラルコキシ、
アルコキシで置換されたヘテロシクロアルキル、
−SH、
−S−C1−4アルキルであり、
−NH2、
−N=C(アリール)2、
−N(H)C1−4アルキル、
−N(C1−4アルキル)2、
選択的に1若しくはそれ以上のハロゲンで置換された−OS(=O)2−C1−4アルキル、
選択的にC1−4アルキルで置換された−OS(=O)2−C6−12アリール、
−NHS(=O)2−C1−4アルキル、
−N(C1−4アルキル)S(=O)2−C1−4アルキル、
−NHS(=O)2−H、及び
−N(C1−4アルキル)S(=O)2−Hであり、
pとsはそれぞれ1であり、
Re、Rf、R23、R24及びGはそれぞれHであり、
A2とB2は一緒に二重結合を形成し、
Y2は単結合であり、
X2は−O−であるとき、
Zは下記化学式以外であることが規定され、
下記(b)である場合、
(b)J2は、それに付随する炭素原子と共に、下記の群から選択される0〜3つの基で置換されたフェニル環を形成し、前記群は、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
−S−C1−4アルキルであり、
C1−4アルキル、および
C1−4アルコキシであり、前記後者2つは任意で、1つ又はそれ以上の ハロゲンで、又はC1−4アルコキシで置換され、
W2は未置換のナフチルであるか、または 下記の群から選択される0〜3つの基で置換されたフェニルであり、前記群は、
ハロゲン、
C1−6アルキル、
C1−6アルコキシ、
フェニル、
フェノキシ、
1,3−ベンゾジオキサゾリル又は2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキサゾリルフルオロ、
−NH2、
−N(C1−4アルキル)2、及び
ピローリルであり、
pとsはそれぞれ1であり、
Re、Rf、R23、R24及びGはそれぞれHであり、
A2とB2は一緒に二重結合を形成し、
Y2は単結合であり、
X2は−O−であるとき、
Zは下記化学式以外であることが規定され;
(c)J2は、それに結合する炭素原子と共に、未置換のフェニルを形成し、
W2は、下記の群から選択される0〜3つの基で置換されたフェニルであり、 前記群は、
フルオロ、
ヒドロキシ、
1つ又はそれ以上のフルオロで任意で置換されたC1−6アルコキシ、
C2−6アルケニロキシ、及び
−S−C1−4アルキルであり、
pとsはそれぞれ1であり、
Re、Rf、R23、R24及びGはそれぞれHであり、
A2とB2は一緒に二重結合を形成し、
Y2は単結合であり、
X2は−O−であるとき、
Zは下記化学式以外であることが規定され;
(d)J2が、それに結合する炭素原子と共に、下記化学式で置換された6員のアリール環を形成するとき、
あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物から成るものである。
化学式IVの化合物の特定の好適な実施形態において、sは0、1、または2であり、1または2がより好ましく、1がより好ましい
化学式IVの化合物の好適な実施形態において、p及びsの和は2または3であり、2がより好ましい。
Q1とQ2はそれぞれ個別に、H,ハロ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、シクロアルキル置換アルコキシル、アミノカルボニル、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)2−N(H)アルキル、−S(=O)2−N(H)シクロアルキルアルキル又は−N(H)S(=O)2−アルキルである。
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(2−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ピリッド−5−イル]−スピロ[6−フルオロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(2−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ピリッド−5−イル]−スピロ[5−メトキシ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[5−ヒドロキシ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−アゼパン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[6−シクロプロピルメチルアミノスルホニル−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−アゼパン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[1,2−ジヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル−2−ヒドロキシ)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル−3−ヒドロキシ)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−3−メチル−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(2−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ピリッド−5−イル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[6−シクロプロピルメトキシ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(2−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ピリッド−5−イル]−スピロ[−6−シクロプロピルメトキシ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[6−アミノカルボニル−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[6−プロピルアミノスルホニル−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−アゼパン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[6−メタンスルホニル−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−アゼパン]、
4−[(2−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ピリッド−5−イル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(2−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ピリッド−5−イル]−スピロ[6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(5−N,N−ジエイソプロピルアミノカルボニル)ピリッド−2−イル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[6−エチルスルホニルアミノ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[6−メチルスルホニルアミノ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[5−メチル−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[4−(2H−テトラゾル−5−イル)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[4−(2−メチル−テトラゾル−5−イル)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[3−(2−(3−カルボキシプロップ−1−イル)−テトラゾル−5−イル)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−(1’−メチルピペリジン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノスルホニル)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、及び
4−[(4−N−メチル−N−(3−メチルブタノイル)アミノ)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
から成る群から選択されるものであるか、或いは、
それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、及びN−酸化物である。
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(2−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ピリッド−5−イル]−スピロ[6−フルオロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(2−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ピリッド−5−イル]−スピロ[5−メトキシ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[5−ヒドロキシ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−アゼパン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[6−シクロプロピルメチルアミノスルホニル−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−アゼパン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[1,2−ジヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル−2−ヒドロキシ)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル−3−ヒドロキシ)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−3−メチル−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(2−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ピリッド−5−イル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[6−シクロプロピルメトキシ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(2−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ピリッド−5−イル]−スピロ[−6−シクロプロピルメトキシ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[6−アミノカルボニル−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[6−プロピルアミノスルホニル−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−アゼパン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[6−メタンスルホニル−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−アゼパン]、
4−[(2−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ピリッド−5−イル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(2−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ピリッド−5−イル]−スピロ[6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、及び
4−[(5−N,N−ジエイソプロピルアミノカルボニル)ピリッド−2−イル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
から成る群から選択されるものであるか、或いは、
それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、及びN−酸化物から成るものである。
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(2−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ピリッド−5−イル]−スピロ[6−フルオロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(2−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ピリッド−5−イル]−スピロ[5−メトキシ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[5−ヒドロキシ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−アゼパン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[6−シクロプロピルメチルアミノスルホニル−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−アゼパン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[1,2−ジヒドロナフタレン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(2−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ピリッド−5−イル]−スピロ[6−シクロプロピルメトキシ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[6−メタンスルホニル−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−アゼパン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル−2−ヒドロキシ)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、及び
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル−3−ヒドロキシ)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
から成る群から選択されるものであるか、或いは
それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物である。
4*−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、及び
4*−[(2−N,N−ジエチルアミノカルボニル)ピリッド−5−イル]−スピロ[3,4−ジヒドロ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
から成る群から選択されるものであるか、或いは
それらの部分的立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物である。
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ*[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−アゼパン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ*[6−シクロプロピルメチルアミノスルホニル−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−アゼパン]、
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ*[6−プロピルアミノスルホニル−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−アゼパン]、及び
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ*[6−メタンスルホニル−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−アゼパン]
から成る群から選択されるものであるか、或いは、
その部分的立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物である。
4−[(4−メトキシフェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(4−メチルフェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−フェニル−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
4−[(3−メトキシフェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、及び
4−[(2−メトキシフェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]、
から成る基から選択される化合物を対象とするものであるか、或いは、
それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、及びN−酸化物を対象とするものである。
薬学的に許容可能な担体と、例えば化学式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII及び/若しくはXIIIの化合物などを含む本発明の化合物の有効量と、を有するものである。特定の実施形態において、前記薬学的組成物は、少なくとも1つのオピオイドの有効量をさらに有するものである。
Y2は、単結合又は−[C(Rc)(Rd)]k−であり、
Rc、Re及びRfは、それぞれ独立してH又はアルキルであり、
Rdはそれぞれ独立して、H、アルキル、又はアリールであり、
W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール。又はアルキルへテロアリールアリールであり、
R23とR24はそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、−N(R25)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−CH(N(Rc)(Rd))−、又は、−O−であり、
R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に付随する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各kは、独立して1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3であり、
sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、
A2とB2がそれぞれ独立してH、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は−CH2−をA2とB2が一緒に形成し、
GはH又はアルキルであり、
X2は、−C(Rc)(Rd)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−CH(OH)−又は−N(R26)−であり、
R26は、H、アルキル、シクロアルキル、−(CH2)−アルケニル、−(CH2)−アルキニル、アリール、−C(=O)Rd又は−S(=O)2Rdであり、また、
J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、
下記(a)である場合、
(a)J2は、それに結合する炭素原子と共に、下記の群から選択される0〜3つの基で置換された6員から10員のアリール環を形成し、前記群は、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
−SH、
−C(=O)−H、
−S−C1−4アルキルであり、
−NHS(=O)2−C1−4アルキル、
−−NHS(=O)2−H、
−N(C1−4アルキル)S(=O)2−H、
C1−4アルキル、および
C1−4アルコキシであり、前記後者2つは選択的に、1或いはそれ以上のハロゲン、又はC1−4アルコキシで置換されたもの、であって、
W2は、下記の群から選択される0〜3つの基で置換されたフェニルであり、前記群は、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
任意で1つ又はそれ以上のハロゲンで置換されたC1−6アルキル、
任意で1若しくはそれ以上のC3−6シクロアルキルで置換されたC1−6アルコキシ、
C2−6アルケニロキシ、
C2−6アルキニロキシ、
C3−6シクロアルキロキシ、
C6−12アリロキシ、
アラルコキシ、
ヘテロアリールオキシ、
ヘテロアラルコキシ、
アルコキシで置換されたヘテロシクロアルキル、
−SH、
−S−C1−4アルキルであり、
−NH2、
−N=C(アリール)2、
−N(H)C1−4アルキル、
−N(C1−4アルキル)2、
1若しくはそれ以上のハロゲンによって選択的に置換された−OS(=O)2−C1−4アルキル、
C1−4アルキルによって選択的に置換された−OS(=O)2−C6−12アリール、
−NHS(=O)2−C1−4アルキル、
−N(C1−4アルキル)S(=O)2−C1−4アルキル、
−NHS(=O)2−H、及び
−N(C1−4アルキル)S(=O)2−H、であり、
pとsはそれぞれ1であり、
Re、Rf、R23、R24及びGはそれぞれHであり、
A2とB2は一緒に二重結合を形成し、
Y2は単結合であり、
X2は−O−、である場合、
Zは下記化学式以外であることが規定され、
下記(b)である場合、
(b)J2は、それに結合する炭素原子と共に、下記の群から選択される0〜3つの基で置換されたフェニル環を形成しており、前記群は、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
−S−C1−4アルキル、
C1−4アルキル、および
C1−4アルコキシであって前記後者2つは選択的に1若しくはそれ以上のハロゲン、又はC1−4アルコキシで置換されているもの、であり、、
W2は未置換のナフチルであるか、または下記の群から選択される0〜3つの基で置換されたフェニルであり、前記群は、
ハロゲン、
C1−6アルキル、
C1−6アルコキシ、
フェニル、
フェノキシ、
1,3−ベンゾジオキサゾリル又は2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキサゾリルフルオロ、
−NH2、
−N(C1−4アルキル)2、及び
ピローリルであり、
pとsはそれぞれ1であり、
Re、Rf、R23、R24及びGはそれぞれHであり、
A2とB2は一緒に二重結合を形成し、
Y2は単結合であり、
X2は−O−、である場合、
Zは下記化学式以外であることが規定され、
(c)J2は、それに付随する炭素原子と共に、未置換のフェニルを形成し、
W2は、下記の群から選択される0〜3つの基で置換されたフェニルであり、前記群は、
フルオロ、
ヒドロキシ、
1若しくはそれ以上のフルオロによって選択的に置換されたC1−6アルコキシ、
C2−6アルケニロキシ、及び
−S−C1−4アルキルであり、
pとsはそれぞれ1であり、
Re、Rf、R23、R24及びGはそれぞれHであり、
A2とB2は一緒に二重結合を形成し、
Y2は単結合であり、
X2は−O−、である場合、
Zは下記化学式以外であることが規定され、
(d)J2が、それに結合する炭素原子と共にて、下記化学式で置換された6員のアリール環を形成する場合、
それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物である。
a.抗菌物質
例えばアミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンバマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホーチミシン、フラジオマイシン、ゲンタマイシン、イスパミシン(Ispamicin)、カナマイシン、ミクロノミシン、ネオマイシン、ネオマイシンウンデシレン酸、ネチルミシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクシチノマイシン、ストレプトマイシン、ストレプトニコチド(Streptonicozid)及びトブラマイシンなど、アミノグリコシド系;
例えばアジドアムフェニコール(Azidamfenicol)、クロラムフェニコール、クロラムフェニコールパルミチン酸塩(Chloramphenicol Palmirate)、クロラムフェニコールパントテン酸塩、フロルフェニコール、チアンフェニコールなどのアムフェニコール;
例えばリファミド(Rifamide)、リファンピン、リファマイシン及びリファキシミンなどのアンサマイシン;
β−ラクタム;
例えばイミペネムなどのカルバペネム;
例えば1−カルバ(デチア)セファロスポリン、セファクロル(Cefactor)、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セホニシド、セフォペラゾン、セホラニド、セホタキシム、セホチアム、セフピミゾール、セフピラミド(Cefpirimide)、セフポドキシムプロキセチル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン(Ceftibuten)、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフナゾム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン及びピヴィスファラキシン(Pivcefalexin)などのセファロスポリン;
例えばセフブラペラゾン、セフタメタゾール、セフミノックス、セフェタン(Cefetan)及びセフォキシチンなどのセファマイシン;
例えばアズトレオナム、カルモナム及びトリゲモナン(Tigemonan)などのモノバクタム;
例えばフロモキセフ及びモキサラクタム(Moxolactam)などのオキサセフェム;
例えばアミジノシリン(Amidinocillin)、アムジノシリン、ピボキシル、アモキシシリン、アンピシリン(Ampicillan)、アパルシリン、アスポキシリン、アジドシラン(Azidocillan)、アゾシリン(Azlocillan)、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸(Benzylpenicillinic Acid)、ベンジルペニシリン、カルベニシリン、カルフェシリン、カリンダシリン、クロメトシリン(Clometocillin)、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、ジフェニシリン(Diphenicillin)、アンピシリン(Epicillin)、フェンベニシリン(Fenbenicillin)、フロキシリン(Floxicillin)、ヘタシリン、レナンピシリン、メタンピシリン(Metampicillin)、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、Pエナメシリン(P enamecillin)、ペンエタメートヨウ化水素酸塩(Penethamate Hydriodide)、ペニシリンGベネタミン、ペニシリンGベンザチン、ペニシリンGベンズヒドリルアミン、ペニシリンGカルシウム、ペニシリンGハイドラガミン(Hydragamine)、ペニシリンGカリウム、ペニシリンGプロカイン、ペニシリンO、ペニシリンV、ペニシリンVベンザチン、ペニシリンVハイドラバミン(Hydrabamine)、ペニメピシクリン(Penimepicycline)、フェネチシリン、ピペラシリン、ピヴァピシリン(Pivapicillin)、プロピシリン、キナシリン(Quinacillin)、スルベニシリン、タランピシリン、テモシリン及びチカルシリンなどのペニシリン;
例えばクリンダマイシン及びリンコマイシンなどのリンコサミド;
例えばアジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン及び誘導体、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン及びトロレアンドマイシンなどのマクロライド;
例えばアンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンジュラシジン、エンビオマイシン、フサファンギン、グラミシジン、グラミシジンS、ミカマイシン、ポリミキシン、ポリミキシン−メタンスルホン酸、プリスチナマイシン、リストセチン、タイコプラニン、チオストレプトン、チューバアクチノマイシン(Tuberactinomycin)、チロシジン、タイロスライシン、バンコマイシン、バイオマイシン、バージニアマイシン及び亜鉛バシトラシンなどのポリペプチド;
例えばスピシクリン(Spicycline)、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン(Clomocycline)、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン(Guamecycline)、リメサイクリン、メクロサイクリン(Meclocycline)、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン(Penimepicycline)、ピパサイクリン(Pipacycline)、ロリテトラサイクリン、サンシクリン(Sancycline)、セノシクリン(Senociclin)及びテトラサイクリンなどのテトラサイクリン;
及び例えばサイクロセリン、ムピロシン、ツベリンなど他のもの。
例えばブロジモプリム、テトロキソプリム及びトリメトプリムなどの2,4−ジアミノピリミジン;
例えばフラルタゾン、フラロリウム(Furazolium)、ニフラデン(Nifuradene)、ニフラテル(Nifuratel)、ニフラホリン(Nifurafoline)、ニフルピリノール(Nifurpirinol)、ニフルプラジン(Nifuruprazine)、ニフルトイノール(Nifurtoinol)及びニトロフラントイン)などのニトロフラン;
例えばアミフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、ペルフロキサシン(Perfloxaxin)、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソキサシン、テマフロキサシン(Temafloxacin)及びトスフロキサシンなどのキノロン及びそれの類似体;
例えばアセチルスルファメトキシピラジン、アセチル・スルフイソキサゾール、アゾスルファミド、ベンジルスルファミド、クロラミン−、クロラミンT、ジクロラミン−T、フォルモスルファチアゾール(Formosulfathiazole)、N.sup.2−ホルミル・スルフイソミジン、N.sup.4−D−グルコシルスルファニルアミド、マフェナイド、4’−(メチル−スルファモイル)スルファニルアニリド、p−ニトロスルファチアゾール、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセタミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、サクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシジン(Sulfacytine)、スルファジアジン、スルファジクラミド(Sulfadicramide)、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール(Sulfaguanol)、スルファレン、スルファロキシック酸(Sulfaloxic Acid)、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメチアジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン(Sulfamethomidine)、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン(Sulfamidochrysoidine)、スルファモキソール、スルファニルアミド、スルファミルアミドメタンスルホン酸のトリエタノールアミン塩、4−スルファニルアミドサリチル酸、N4−スルファニルスルファニルアミド、スルファニリルウレア、N−スルファニリル−3,4−キシラミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン(Sulfaproxyline)、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール(Sulfasomizole)、スルファシマジン(Sulfasymazine)、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトラミド(Sulfatolamide)、スルフイソミジン及びスルフイソキサゾールなどのスルホンアミド;
例えばアセダプソン(Acedapsone)、アセジアスルホン(Acediasulfone)、アセトスルホン(Acetosulfone)、ダプソン、ジアチモスルホン(Diathymosulfone)、グルコスルホン、ソラスルホン(Solasulfone)、サクシスルホン(Succisulfone)、スルファニル酸、p−スルファニルベンジルアミン、p、p’−スルホニルジアニリン−N,N’−ジガラクトシド、スルホキソン及びチアゾールスルホンなどのスルホン;
例えばクロホクトール、ヘキセジエン、マゲイニン、メテナミン、メテナミン無水メチレン−クエン酸塩、メテナミン馬尿酸塩、マンデル酸メテナミン、スルホサリチル酸メテナミン、ニトロキソリン、サクアラミン及びキシボモールなど他のもの。
例えばアムホテリシンB、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン(Fungichromin)、ハチマイシン、ハマイシン(Hamycin)、ルセンソマイシン(Lucensomycin)、メパルトリシン(Mepartricin)、ナタマイシン、ナイスタチン、ペシロシン(Pecilocin)、ペリマイシン(Permycin)などのポリエン。
例えばナフチフィン及びテルビナフィンなどのアリールアミン;
例えばビフォナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロロイミダゾール(Chlormidazole)、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール(Enilconazole)、フィンチコナゾール(Finticonazole)、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール(Omoconazole)、硝酸オキシコナゾール、スルコナゾール及びチオコナゾー)などのイミダゾール;
例えばフルコナゾール、イトラコナゾール、テルコナゾールなどのトリアゾール;
例えばアクリゾルシン、アモロルフィン、ビフェナミン(Biohenamine)、ブロモサリチルクロロアニリド、ブクロサミド(Buclosamide)、クロロフェネシン(クロロフェネシン(Chlophenesin)、シクロピロックス、クロキシキン(Cloxyquin)、コパラフィネート、ジアムタゾール、二塩化水素化物、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール(Halethazole)、ヘキセチジン、ロフルカルバン(Loflucarban)、ニフレイテル(Nifuratel)、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、サルベンタイン(Sulbentine)、テノニトロゾール(Tenonitrozole)、トルシクラート、トリンデート(Tolindate)、トルナフタート、トリセチン(Tricetin)、ユジョチオン(Ujothion)及びウンデシレン酸などの他のもの。
例えばダピプラゾーク(Dapiprazoke)、ジクロロフェナミド、ジピベフリン及びピロカルピンなどの抗緑内障薬剤。
コルチコステロイド、例えばエトフェナメート(Etofenamate)、メクロフェナム酸、メファナミック酸、ニフルム酸などのアミノアリールカルボン酸誘導体;
例えばアセメタシン、アンフェナクシンメタシン(Cinmetacin)、クロピラック(Clopirac)、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロラック(Fenclorac)、フェンクロジック酸、フェンチアザク、グルカメタシン(Glucametacin)、イソゼパック、ロンザロック、メチアジン酸、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダク、チアラミド及びトルメチンなどのアリール酢酸誘導体;
例えばブチブフェン(Butibufen)及びフェンブフェンなどのアリールブチル酸誘導体;
例えばクリダナク、ケトロラク及びチノリジンなどのアリールカルボン酸;
例えばブクロクス酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム(Ibuproxam)、オキサプロジン、ピクトプロフェン(Piketoprofen)、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸及びチアプロフェン酸のようなアリールプロピオン酸誘導体;
例えばメピリゾールのようなピラゾール;
例えばクロフェゾン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、フェニルピラゾリジニノン(Pyrazolidininones)、スクシブゾン(Suxibuzone)及びチアゾリノブタゾン(Thiazolinobutazone)などのピラゾロン;
例えばブロモサリゲニン(Bromosaligenin)、フェンドサール(Fendosal)、グリコール・サリチラート、メサラミン、1−ナフチル・サリチラート、オルサラジン及びスルファサラジンなどのサリチル酸誘導体;
例えばドロキサカム(Droxicam)、イソキシカム及びピロキシカムなどのチアジンカルボキサミド;
例えばe−アセトアミドカプロン酸、S‐アデノシルメチオニン、3−アミノ−4−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン(Amixetrine)、ベンダザック、ブコローム、カルバゾン、ジフェンピラミド(Difenpiramide)、ジタゾール(Ditazol)、グアイアズレン、ミコフェノール酸及び誘導体の複素環式のアミノアルキルエステル、ナブメトン、ニメスライド(Nimesulide)、オルゴテイン(Orgotein)、オキサセプロール(Oxaceprol)、オキサゾール誘導体、パラニリン(Paranyline)、ピフォキシム(Pifoxime)、2−置換−4,6−ジ−tert−ブチル−s−ヒドロキシ−1,3−ピリミジン、プロカゾン及びテニダップ(Tenidap)など他のもの。
例えばアレクシジン、アンバゾン(Ambazone)、クロルヘキシジン及びピクロキシジン(Picloxydine)などのグアニジン;
例えばボミル(Bomyl)クロライド、カルシウム沃素酸塩、ヨウ素、一塩化ヨウ素、三塩化ヨウ素、ヨードホルム、ポビドンヨード、次亜塩素酸ソーダ、沃素酸ナトリウム、シムクロセン、チモールヨード、トリクロカルバン(Triclocarban)、トリクロサン及びトロクロセン(Troclosene)カリウムなどのハロゲン/ハロゲン化合物;
例えばフラゾリドン、2−(メトキシメチル)−5−ニトロフラン、ニドロキゾン(Nidroxyzone)、ニフロキシム、ニフラジド(Nifurzide)及びニトロフラゾンなどのニトロフラン;
例えばアセトメロクトル、クロロキシレノール、ヘキサクロロフェン、1−ナフチル・サリチラート、2,4,6−トリブロモ−m−クレゾール及び3’,4’,5’−トリクロロサリチルアニリドなどのフェノール;
例えばアミノキノリド(Aminoquinuride)、クロロキシン、クロルキナルドール、クロキシキン(Cloxyquin)、エチルヒドロクプレイン、ハルキノール(Halquinol)、ヒドラスチン、8−ヒドロキシキノリン及び硫酸エステルなどのキノリン;
例えばホウ酸、クロロアゾジン、m−クレシルアセテート、硫酸第二銅及びイクタモールなどの他のもの。
例えば2−アセチルピリジン5−((2−ピリジルアミノ)チオカルボニル)チオカルノノヒドラゾン、アシクロビル、ジデオキシアデノシン、ジデオキシシチジン、ジデオキシイノシン、エンドクスジン、フロクスウリジン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、MADU、ピリジノン、トリフルリジン、ビドラビン(Vidrarbine)及びジドブジン(Zidovudline)などのプリン/ピリミジノン;
例えばアセチルロイシン、モノエタノールアミン、アクリヂナミン(Acridinamine)、アルキルイソオキザオール、アマンタジン、アミジノマイシン(Amidinomycin)、クミンアルデヒド チオセミカルバゾン、Foscametナトリウム、ケトキサール、リゾチーム、メチサゾン、モロキシジン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、スタリマイシン(Stallimycin)、スタトロン(Statolon)、サイモシン、トロマンタジン(Tromantadine)及びキセアゾイック酸(Xenazoic Acid)などの他のもの。
例えばアスピリン、アセトアミノフェン及びイブプロフェンなどの軽症OTC(店頭市場)鎮痛薬;
例えばコデインなどの麻薬性鎮痛薬;
例えばカルバマゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン及びフェニトインなどの抗痙攣薬;
例えばアミトリプチリンなどの抗鬱薬。
例えばフルオキセチン、パロキセチン、フルボキサミン、シタプロラム(Citaprolam)及びセルトラリンなどの選択的セロトニン再摂取阻害剤(SSRIs);
例えばイミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン・プロトリプチリン、トリミプラミン、ドキセピン、アモキサピン及びクロミプラミンなどの三環系;
例えばトラニルシプロミン、フェネルジン及びイソカルボキサジドなどのモノアミンオキシダーゼ阻害薬(MAOIs);
例えばアモキシピン(Amoxipine)、マプロチリン及びトラゾドンなどの複素環;
例えばベンラファクシン、ネファゾドン及びミルトラザピンなどの他のもの。
例えばプロパンテリンのような抗コリン作用薬;
例えばオキシブチニン、トルテロジン及びフラボキサートなどの鎮痙剤投薬;
例えばイミプラミン及びドキセピンなどの三環系抗うつ薬;
例えばトルテロジンのようなカルシウム拮抗薬;
例えばテルブタリンのようなβアゴニスト。
デプレニル、アマンタジン、レボドパ及びカルビドパ。
Y2は単結合又は−[C(Rc)(Rd)]k−であり、
Rc、Re及びRfはそれぞれ個別にH又はアルキルであり、
Rdはそれぞれ個別にH、アルキル又はアリールであり、
W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール、又はアルキルへテロアリールアリールであり、
R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、−N(R25)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−CH(N(Rc)(Rd))−、又は、−O−であり、
R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
kはそれぞれ個別に1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3であり、
sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、
A2とB2がそれぞれ個別にH、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は−CH2−をA2とB2が一緒に形成し、
GはH又はアルキルであり、
X2は、−C(Rc)(Rd)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−CH(OH)−又は−N(R26)−であり、
R26は、H、アルキル、シクロアルキル、−(CH2)−アルケニル、−(CH2)−アルキニル、アリール、−C(=O)Rd又は−S(=O)2Rdであり、また、
J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、
あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物である。
Y2は単結合又は−[C(Rc)(Rd)]k−であり、
Rc、Re及びRfはそれぞれ個別にH又はアルキルであり、
Rdはそれぞれ個別に、H、アルキル、又はアリールであり、
W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール、又はアルキルへテロアリールアリールであり、
R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、−N(R25)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−CH(N(Rc)(Rd))−、又は、−O−であり、
R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
kはそれぞれ個別に1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3であり、
sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、
A2とB2がそれぞれ独立してH、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は−CH2−をA2とB2が一緒に形成し、
GはH又はアルキルであり、
X2は、−C(Rc)(Rd)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−CH(OH)−又は−N(R26)−であり、
R26は、H、アルキル、シクロアルキル、−(CH2)−アルケニル、−(CH2)−アルキニル、アリール、−C(=O)Rd又は−S(=O)2Rdであり、また、
J2は、それに結合する炭素原子と共に6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、
あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物である。
Y2は、単結合又は−[C(Rc)(Rd)]k−であり、
Rc、Re及びRfはそれぞれ個別にH又はアルキルであり、
Rdはそれぞれ個別に、H、アルキル、又はアリールであり、
W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール、又はアルキルへテロアリールアリールであり、
R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、−N(R25)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−CH(N(Rc)(Rd))−、又は、−O−であり、
R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に付随する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各kは個別に1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3であり、
sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、
A2とB2がそれぞれ独立してH、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は−CH2−をA2とB2が一緒に形成し、
GはH又はアルキルであり、
X2は、−C(Rc)(Rd)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−CH(OH)−又は−N(R26)−であり、
R26は、H、アルキル、シクロアルキル、−(CH2)−アルケニル、−(CH2)−アルキニル、アリール、−C(=O)Rd又は−S(=O)2Rdであり、さらに、
J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、
あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物である。
Y2は、単結合又は−[C(Rc)(Rd)]k−であり、
Rc、Re及びRfはそれぞれ個別にH又はアルキルであり、
Rdはそれぞれ個別に、H、アルキル、又はアリールであり、
W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール、又はアルキルへテロアリールアリールであり、
R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に、4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、−N(R25)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−CH(N(Rc)(Rd))−、又は、−O−であり、
R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各kは、独立して1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3であり、
sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、
A2とB2がそれぞれ独立してH、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は−CH2−をA2とB2が一緒に形成し、
GはH又はアルキルであり、
X2は、−C(Rc)(Rd)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−CH(OH)−又は−N(R26)−であり、
R26は、H、アルキル、シクロアルキル、−(CH2)−アルケニル、−(CH2)−アルキニル、アリール、−C(=O)Rd又は−S(=O)2Rdであり、また、
J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、
あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物である。
Y2は、単結合又は−[C(Rc)(Rd)]k−であり、
各Rc、Re及びRfは個別にH又はアルキルであり、
各Rdは個別に、H、アルキル又はアリールであり、
W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールであり、
R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、−N(R25)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−CH(N(Rc)(Rd))−、又は、−O−であり、
R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者にする原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各kは個別に1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3であり、
sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、
A2とB2がそれぞれ独立してH、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は−CH2−をA2とB2が一緒に形成し、
GはH又はアルキルであり、
X2は、−C(Rc)(Rd)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−CH(OH)−又は−N(R26)−であり、
R26は、H、アルキル、シクロアルキル、−(CH2)−アルケニル、−(CH2)−アルキニル、アリール、−C(=O)Rd又は−S(=O)2Rdであり、また、
J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、
あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物である。
Y2は、単結合又は−[C(Rc)(Rd)]k−であり、
各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、
各Rdは個別に、H、アルキル又はアリールであり、
W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールであり、
R23とR24はそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、−N(R25)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−CH(N(Rc)(Rd))−、又は、−O−であり、
R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各kは個別に1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3であり、
sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、
A2とB2がそれぞれ個別に、H、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は−CH2−をA2とB2が一緒に形成し、
GはH又はアルキルであり、
X2は、−C(Rc)(Rd)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−CH(OH)−又は−N(R26)−であり、
R26は、H、アルキル、シクロアルキル、−(CH2)−アルケニル、−(CH2)−アルキニル、アリール、−C(=O)Rd又は−S(=O)2Rdであり、また、
J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、
あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物から成るものである。
Y2は、単結合又は−[C(Rc)(Rd)]k−であり、
各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、
各Rdは個別に、H、アルキル又はアリールであり、
W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールであり、
R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、−N(R25)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−CH(N(Rc)(Rd))−、又は、−O−であり、
R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各kは個別に、1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3であり、
sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、
A2とB2がそれぞれ個別に、H、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は−CH2−をA2とB2が一緒に形成し、
GはH又はアルキルであり、
X2は、−C(Rc)(Rd)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−CH(OH)−又は−N(R26)−であり、
R26は、H、アルキル、シクロアルキル、−(CH2)−アルケニル、−(CH2)−アルキニル、アリール、−C(=O)Rd又は−S(=O)2Rdであり、また、
J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、
あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物である。
Y2は、単結合又は−[C(Rc)(Rd)]k−であり、
各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、
各Rdは個別に、H、アルキル又はアリールであり、
W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール、又はアルキルへテロアリールアリールであり、
R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、−N(R25)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−CH(N(Rc)(Rd))−、又は、−O−であり、
R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各kは個別に、1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3であり、
sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、
A2とB2がそれぞれ独立してH、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は−CH2−をA2とB2が一緒に形成し、
GはH又はアルキルであり、
X2は、−C(Rc)(Rd)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−CH(OH)−又は−N(R26)−であり、
R26は、H、アルキル、シクロアルキル、−(CH2)−アルケニル、−(CH2)−アルキニル、アリール、−C(=O)Rd又は−S(=O)2Rdであり、また、
J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、
あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物である。
Y2は、単結合又は−[C(Rc)(Rd)]k−であり、
各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、
各Rdは個別に、H、アルキル又はアリールであり、
W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール、又はアルキルへテロアリールアリールであり、
R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、−N(R25)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−CH(N(Rc)(Rd))−、又は、−O−であり、
R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各kは個別に、1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3であり、
sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、
A2とB2がそれぞれ独立してH、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は−CH2−をA2とB2が一緒に形成し、
GはH又はアルキルであり、
X2は、−C(Rc)(Rd)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−CH(OH)−又は−N(R26)−であり、
R26は、H、アルキル、シクロアルキル、−(CH2)−アルケニル、−(CH2)−アルキニル、アリール、−C(=O)Rd又は−S(=O)2Rdであり、また、
J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、
あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物である。
Y2は、単結合又は−[C(Rc)(Rd)]k−であり、
各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、
各Rdは個別に、H、アルキル又はアリールであり、
W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール、又はアルキルへテロアリールアリールであり、
R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、−N(R25)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−CH(N(Rc)(Rd))−、又は、−O−であり、
R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各kは個別に1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3であり、
sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、
A2とB2がそれぞれ個別に、H、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は−CH2−をA2とB2が一緒に形成し、
GはH又はアルキルであり、
X2は、−C(Rc)(Rd)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−CH(OH)−又は−N(R26)−であり、
R26は、H、アルキル、シクロアルキル、−(CH2)−アルケニル、−(CH2)−アルキニル、アリール、−C(=O)Rd又は−S(=O)2Rdであり、さらに、
J2は、それに付随する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、
あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物である。
Y2は、単結合又は−[C(Rc)(Rd)]k−であり、
各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、
各Rdは個別に、H、アルキル又はアリールであり、
W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール、又はアルキルへテロアリールアリールであり、
R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に、4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、−N(R25)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−CH(N(Rc)(Rd))−、又は、−O−であり、
R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各kは個別に、1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3であり、
sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、
A2とB2がそれぞれ独立してH、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は−CH2−をA2とB2が一緒に形成し、
GはH又はアルキルであり、
X2は、−C(Rc)(Rd)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−CH(OH)−又は−N(R26)−であり、
R26は、H、アルキル、シクロアルキル、−(CH2)−アルケニル、−(CH2)−アルキニル、アリール、−C(=O)Rd又は−S(=O)2Rdであり、また、
J2は、それに付随する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、
あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物から成るものである。
Y2は、単結合又は−[C(Rc)(Rd)]k−であり、
各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、
各Rdは個別に、H、アルキル、又はアリールであり、
W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールであり、
R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、−N(R25)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−CH(N(Rc)(Rd))−、又は、−O−であり、
R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に付随する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に付随する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各kは個別に、1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3であり、
sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、
A2とB2がそれぞれ独立してH、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は−CH2−をA2とB2が一緒に形成し、
GはH又はアルキルであり、
X2は、−C(Rc)(Rd)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−CH(OH)−又は−N(R26)−であり、
R26は、H、アルキル、シクロアルキル、−(CH2)−アルケニル、−(CH2)−アルキニル、アリール、−C(=O)Rd又は−S(=O)2Rdであり、さらに、
J2は、それに付随する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、
あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物である。
Y2は、単結合又は−[C(Rc)(Rd)]k−であり、
各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、
各Rdは個別に、H、アルキル、又はアリールであり、
W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールであり、
R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、−N(R25)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−CH(N(Rc)(Rd))−、又は、−O−であり、
R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各kは個別に、1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3であり、
sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、
A2とB2がそれぞれ独立してH、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は−CH2−をA2とB2が一緒に形成し、
GはH又はアルキルであり、
X2は、−C(Rc)(Rd)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−CH(OH)−又は−N(R26)−であり、
R26は、H、アルキル、シクロアルキル、−(CH2)−アルケニル、−(CH2)−アルキニル、アリール、−C(=O)Rd又は−S(=O)2Rdであり、さらに、
J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、
あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物である。
Y2は、単結合又は−[C(Rc)(Rd)]k−であり、
各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、
各Rdは個別に、H、アルキル、又はアリールであり、
W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールであり、
R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に、4員から8員のシクロアルキル環、又はヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、−N(R25)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−CH(N(Rc)(Rd))−、又は、−O−であり、
R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各kは個別に、1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3であり、
sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、
A2とB2がそれぞれ個別に、H、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は−CH2−をA2とB2が一緒に形成し、
GはH又はアルキルであり、
X2は、−C(Rc)(Rd)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−CH(OH)−又は−N(R26)−であり、
R26は、H、アルキル、シクロアルキル、−(CH2)−アルケニル、−(CH2)−アルキニル、アリール、−C(=O)Rd又は−S(=O)2Rdであり、また、
J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、
あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物である。
Y2は、単結合又は−[C(Rc)(Rd)]k−であり、
各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、
各Rdは個別に、H、アルキル又はアリールであり、
W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール、又はアルキルへテロアリールアリールであり、
R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、−N(R25)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−CH(N(Rc)(Rd))−、又は、−O−であり、
R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各kは個別に、1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3であり、
sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、
A2とB2がそれぞれ個別に、H、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は−CH2−をA2とB2が一緒に形成し、
GはH又はアルキルであり、
X2は、−C(Rc)(Rd)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−CH(OH)−又は−N(R26)−であり、
R26は、H、アルキル、シクロアルキル、−(CH2)−アルケニル、−(CH2)−アルキニル、アリール、−C(=O)Rd又は−S(=O)2Rdであり、また、
J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、
あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物である。
Y2は、単結合又は−[C(Rc)(Rd)]k−であり、
各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、
各Rdは独立して、H、アルキル又はアリールであり、
W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール、又はアルキルへテロアリールアリールであり、
R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、−N(R25)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−CH(N(Rc)(Rd))−、又は、−O−であり、
R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各kは個別に、1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3であり、
sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、
A2とB2がそれぞれ独立してH、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は−CH2−をA2とB2が一緒に形成し、
GはH又はアルキルであり、
X2は、−C(Rc)(Rd)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−CH(OH)−又は−N(R26)−であり、
R26は、H、アルキル、シクロアルキル、−(CH2)−アルケニル、−(CH2)−アルキニル、アリール、−C(=O)Rd又は−S(=O)2Rdであり、また、
J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、
あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物である。
Y2は、単結合又は−[C(Rc)(Rd)]k−であり、
各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、
各Rdは個別に、H、アルキル又はアリールであり、
W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールであり、
R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、−N(R25)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−CH(N(Rc)(Rd))−、又は、−O−であり、
R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル、又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各kは個別に1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3であり、
sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、
A2とB2がそれぞれ個別に、H、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は−CH2−をA2とB2が一緒に形成し、
GはH又はアルキルであり、
X2は、−C(Rc)(Rd)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−CH(OH)−又は−N(R26)−であり、
R26は、H、アルキル、シクロアルキル、−(CH2)−アルケニル、−(CH2)−アルキニル、アリール、−C(=O)Rd又は−S(=O)2Rdであり、また、
J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、
あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物である。
Y2は、単結合又は−[C(Rc)(Rd)]k−であり、
各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、
各Rdは個別に、H、アルキル又はアリールであり、
W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール、又はアルキルへテロアリールアリールであり、
R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、−N(R25)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−CH(N(Rc)(Rd))−、又は、−O−であり、
R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各kは個別に、1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3であり、
sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、
A2とB2がそれぞれ独立してH、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は−CH2−をA2とB2が一緒に形成し、
GはH又はアルキルであり、
X2は、−C(Rc)(Rd)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−CH(OH)−又は−N(R26)−であり、
R26は、H、アルキル、シクロアルキル、−(CH2)−アルケニル、−(CH2)−アルキニル、アリール、−C(=O)Rd又は−S(=O)2Rdであり、また、
J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、
あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物である。
Y2は、単結合又は−[C(Rc)(Rd)]k−であり、
各Rc、Re及びRfは、独立してH又はアルキルであり、
各Rdは独立して、H、アルキル又はアリールであり、
W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールであり、
R23とR24はそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、−N(R25)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−CH(N(Rc)(Rd))−、又は、−O−であり、
R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各kは個別に、1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3であり、
sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、
A2とB2がそれぞれ個別に、H、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は−CH2−をA2とB2が一緒に形成し、
GはH又はアルキルであり、
X2は、−C(Rc)(Rd)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−CH(OH)−又は−N(R26)−であり、
R26は、H、アルキル、シクロアルキル、−(CH2)−アルケニル、−(CH2)−アルキニル、アリール、−C(=O)Rd又は−S(=O)2Rdであり、さらに、
J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、
あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物である。
Y2は、単結合又は−[C(Rc)(Rd)]k−であり、
各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、
各Rdは個別に、H、アルキル又はアリールであり、
W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールであり、
R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、−N(R25)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−CH(N(Rc)(Rd))−、又は、−O−であり、
R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各kは個別に、1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3であり、
sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、
A2とB2がそれぞれ個別に、H、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は−CH2−をA2とB2が一緒に形成し、
GはH又はアルキルであり、
X2は、−C(Rc)(Rd)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−CH(OH)−又は−N(R26)−であり、
R26は、H、アルキル、シクロアルキル、−(CH2)−アルケニル、−(CH2)−アルキニル、アリール、−C(=O)Rd又は−S(=O)2Rdであり、また、
J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、
あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物である。
Y2は、単結合又は−[C(Rc)(Rd)]k−であり、
各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、
各Rdは独立して、H、アルキル又はアリールであり、
W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールであり、
R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、−N(R25)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−CH(N(Rc)(Rd))−、又は、−O−であり、
R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各kは個別に、1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3であり、
sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、
A2とB2がそれぞれ独立してH、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は−CH2−をA2とB2が一緒に形成し、
GはH又はアルキルであり、
X2は、−C(Rc)(Rd)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−CH(OH)−又は−N(R26)−であり、
R26は、H、アルキル、シクロアルキル、−(CH2)−アルケニル、−(CH2)−アルキニル、アリール、−C(=O)Rd又は−S(=O)2Rdであり、また、
J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、
あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物である。
Y2は、単結合又は−[C(Rc)(Rd)]k−であり、
各Rc、Re及びRfは、独立してH又はアルキルであり、
各Rdは個別に、H、アルキル又はアリールであり、
W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール、又はアルキルへテロアリールアリールであり、
R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、−N(R25)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−CH(N(Rc)(Rd))−、又は、−O−であり、
R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各kは個別に1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3であり、
sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、
A2とB2がそれぞれ個別に、H、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は−CH2−をA2とB2が一緒に形成し、
GはH又はアルキルであり、
X2は、−C(Rc)(Rd)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−CH(OH)−又は−N(R26)−であり、
R26は、H、アルキル、シクロアルキル、−(CH2)−アルケニル、−(CH2)−アルキニル、アリール、−C(=O)Rd又は−S(=O)2Rdであり、また、
J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、
あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物である。
Y2は、単結合又は−[C(Rc)(Rd)]k−であり、
各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、
各Rdは個別に、H、アルキル又はアリールであり、
W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール、又はアルキルへテロアリールアリールであり、
R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、−N(R25)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−CH(N(Rc)(Rd))−、又は、−O−であり、
R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各kは個別に1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3であり、
sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、
A2とB2がそれぞれ個別に、H、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は−CH2−をA2とB2が一緒に形成し、
GはH又はアルキルであり、
X2は、−C(Rc)(Rd)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−CH(OH)−又は−N(R26)−であり、
R26は、H、アルキル、シクロアルキル、−(CH2)−アルケニル、−(CH2)−アルキニル、アリール、−C(=O)Rd又は−S(=O)2Rdであり、また、
J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、
あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物である。
Y2は、単結合又は−[C(Rc)(Rd)]k−であり、
各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、
各Rdは個別に、H、アルキル又はアリールであり、
W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールであり、
R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、−N(R25)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−CH(N(Rc)(Rd))−、又は、−O−であり、
R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各kは個別に、1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3であり、
sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、
A2とB2がそれぞれ個別に、H、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は−CH2−をA2とB2が一緒に形成し、
GはH又はアルキルであり、
X2は、−C(Rc)(Rd)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−CH(OH)−又は−N(R26)−であり、
R26は、H、アルキル、シクロアルキル、−(CH2)−アルケニル、−(CH2)−アルキニル、アリール、−C(=O)Rd又は−S(=O)2Rdであり、また、
J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、
あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物から成るものである。
Y2は、単結合又は−[C(Rc)(Rd)]k−であり、
各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、
各Rdは個別に、H、アルキル、又はアリールであり、
W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール、又はアルキルへテロアリールアリールであり、
R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、−N(R25)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−CH(N(Rc)(Rd))−、又は、−O−であり、
R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各kは個別に、1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3であり、
sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、
A2とB2がそれぞれ個別に、H、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は−CH2−をA2とB2が一緒に形成し、
GはH又はアルキルであり、
X2は、−C(Rc)(Rd)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−CH(OH)−又は−N(R26)−であり、
R26は、H、アルキル、シクロアルキル、−(CH2)−アルケニル、−(CH2)−アルキニル、アリール、−C(=O)Rd又は−S(=O)2Rdであり、また、
J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、
あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物である。
Y2は、単結合又は−[C(Rc)(Rd)]k−であり、
各Rc、Re及びRfは個別に、H又はアルキルであり、
各Rdは個別に、H、アルキル又はアリールであり、
W2は、アリール、アルカリル、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、ヘテロアリールアリール又はアルキルへテロアリールアリールであり、
R23とR24はそれぞれ個別に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであるか、あるいはR23とR24は両者に結合する原子と共に4員から8員のシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環を形成し、
Zは、−N(R25)−、−C(=O)−、−CH(OH)−、−CH(N(Rc)(Rd))−、又は、−O−であり、
R25は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アラルキル又はヘテロアリールアルキルであるか、あるいはR23とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成するか、あるいはR24とR25は両者に結合する原子と共に4員から8員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各kは個別に1、2又は3であり、
pは、0、1、2又は3であり、
sは0、1、2又は3であり、pとsの合計が4以下であることが規定され、
A2とB2はそれぞれ個別に、H、フルオロ又はアルキルであるか、あるいは二重結合又は−CH2−をA2とB2が一緒に形成し、
GはH又はアルキルであり、
X2は、−C(Rc)(Rd)−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−CH(OH)−又は−N(R26)−であり、
R26は、H、アルキル、シクロアルキル、−(CH2)−アルケニル、−(CH2)−アルキニル、アリール、−C(=O)Rd又は−S(=O)2Rdであり、また、
J2は、それに結合する炭素原子と共に、6員から10員のアリール環又は5員から10員のヘテロアリール環を形成するものであり、
下記(a)である場合、
(a)J2は、それに結合する炭素原子と共に、下記の群から選択される0〜3つの基で置換された6員から10員のアリール環を形成し、前記群は:
ハロゲン、
ヒドロキシ、
−SH、
−C(=O)−H、
−S−C1−4アルキルであり、
−NHS(=O)2−C1−4アルキル、
−−NHS(=O)2−H、
−N(C1−4アルキル)S(=O)2−H、
C1−4アルキル、および
C1−4アルコキシであり、前記後者2つは選択的に1若しくはそれ以上のハロゲン又はC1−4アルコキシで置換され、
W2は、下記の群から選択される0〜3つの基で置換されたフェニルであり、前記群は:
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
選択的に1若しくはそれ以上のハロゲンで置換されたC1−6アルキル、
選択的に1若しくはそれ以上のC3−6シクロアルキルで置換されたC1−6アルコキシ、
C2−6アルケニロキシ、
C2−6アルキニロキシ、
C3−6シクロアルキロキシ、
C6−12アリロキシ、
アラルコキシ、
ヘテロアリロキシ、
ヘテロアラルコキシ、
アルコキシで置換されたヘテロシクロアルキル、
−SH、
−S−C1−4アルキル、
−NH2、
−N=C(アリール)2、
−N(H)C1−4アルキル、
−N(C1−4アルキル)2、
選択的に1若しくはそれ以上のハロゲンで置換された−OS(=O)2−C1−4アルキル、
選択的にC1−4アルキルで置換された−OS(=O)2−C6−12アリール、
−NHS(=O)2−C1−4アルキル、
−N(C1−4アルキル)S(=O)2−C1−4アルキル、
−NHS(=O)2−H、及び
−N(C1−4アルキル)S(=O)2−H、であり、
pとsはそれぞれ1であり、
Re、Rf、R23、R24及びGはそれぞれHであり、
A2とB2は、それに結合する原子と共に二重結合を形成し、
Y2は単結合であり、
X2は−O−であるとき、
Zは下記化学式以外であることが規定され、
下記(b)である場合、
(b)J2は、それに結合する炭素原子と共に、下記の群から選択される0〜3つの基で置換されたフェニル環を形成し、前記群は:
ハロゲン、
ヒドロキシ、
−S−C1−4アルキル、
C1−4アルキル、および
C1−4アルコキシであり、前記後者2つは選択的に1若しくはそれ以上のハロゲン又はC1−4アルコキシで置換されているものであり、
W2は未置換のナフチルであるか、または 下記の群から選択される0〜3つの基で置換されたフェニルであり、前記群は:
ハロゲン、
C1−6アルキル、
C1−6アルコキシ、
フェニル、
フェノキシ、
1,3−ベンゾジオキサゾリル又は2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキサゾリルフルオロ、
−NH2、
−N(C1−4アルキル)2、及び
ピローリルであり、
pとsはそれぞれ1であり、
Re、Rf、R23、R24及びGはそれぞれHであり、
A2とB2は、それに結合する原子と共に二重結合を形成し、
Y2は単結合であり、
X2は−O−であるとき、
Zは下記化学式以外であることが規定され、
(c)J2は、それに結合する炭素原子と共に、未置換のフェニルを形成し、
W2は、下記の群から選択される0〜3つの基で置換されたフェニルであり、前記群は:
フルオロ、
ヒドロキシ、
1若しくはそれ以上のフルオロで選択的に置換されたC1−6アルコキシ、
C2−6アルケニロキシ、及び
−S−C1−4アルキル、であり、
pとsはそれぞれ1であり、
Re、Rf、R23、R24及びGはそれぞれHであり、
A2とB2は、それらに結合する原子と共に二重結合を形成し、
Y2は単結合であり、
X2は−O−であるとき、
Zは下記化学式以外であることが規定され、
(d)J2が、それに結合する炭素原子と共に、下記化学式で置換された6員のアリール環を形成するとき、
あるいは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和、酸水和物塩、又はN−酸化物である。
表1に列挙されている諸例は、スキーム1〜37に従って調製された。化合物1A〜1Uは、スキーム1に示されている。2’−ヒドロキシアセトフェノン誘導体1.1a〜1.1mは、室温で純粋なピロリジン(pyrrolidine)中で(方法1A)、あるいはピロリドン存在下でのメタノール還流で(方法1B)、1−Boc−4−ピペリドン1.2で縮合されて、N−boc−スピロ[2H−1ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]−4(3H)−オン誘導体(N−boc−スピロ[2H−1ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]−4(3H)−オン誘導体)1.3を生成した。エノールトリフレート(enol triflate)誘導体1.5へのケトン群1.3の転換は、トリフレーティング剤としてN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホニマイド)(N−phenylbis(trifluoromethanesulphonimide))1.4を用いてなされた。テトラキス・トリフェニルホスフィン・パラジウム(0)(方法1C)又は活性炭素上での10重量%(乾燥時)パラジウム(方法1D)と、塩化リチウムと、炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、エチレングリコールジメチルエーテル中で、4−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニルホウ酸1.6(Combi−Blocks Inc.から市販入手)、又は2−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボラン−2−イル)ピリジン1.7を用いて、エノール・トリフレートのSuzuki型カップリング誘導体1.5は、化合物1.8を生成し、それは酸性条件下(方法1E:無水塩化水素,ジエチルエーテル,室温、又は方法1F:純粋なトリフルオロ酢酸,室温)で、最終生成物(化合物1A−1T)に転換された。ホウ素トリ臭化物を用いた化合物1Gの脱メチル化は、対応するフェノール誘導体(化合物1U)をもたらした。ホウ化物誘導体1.7は、2,5−ジブロモピリジン1.9から4段階を経て調製された。n−ブチルリチウムを用いた2,5−ジブロモピリジンの処理によって、対応するリチウム誘導体が生成し、それは二酸化炭素と反応して5−ブロモピリジン−2−カルボン酸1.10を生成した。オキサリル塩化物(oxalyl chloride)を用いたカルボン酸誘導体1.10の処理はアシル塩化物1.11をもたらし、それはジエチルアミン1.12と反応して5−ブロモ−2−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)−ピリジン1.13を生成した。対応するホウ素誘導体1.7へのアリール臭化物1.13の転換は、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5、−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン1.14と、[Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2]と略されるジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)・ジクロロメタン付加物を用いてなされた。
体外分析
表1に列挙されている化合物群の有効性が、分離細胞系群で発現され、クローンヒトμ、κ、およびTMオピオイド受容体に対して、非選択性オピオイド拮抗体、[3H]ジプレノルフィンの結合を抑制する各化合物の濃度範囲能力を検査することによって決定された。IC50値が、Windows(登録商標)用GraphPad Prism version3.00(GraphPad Software,San Diego)を用いたデータの非線形分析によって得られた。Ki値は、IC50値のCheng−Prusoff補正によって得られた。
受容体結合法(DeHavenとDeHaven−Hudkins,1998)は、Raynorらの方法(1994)の変形であった。先の緩衝液Aと均一剤中での希釈後、250μL中の膜タンパク(10〜80μg)が、96穴ディープウェルポリスチレン皿(Beckman)の、250μL緩衝液A中試料化合物と[3H]ジプレノルフィン(0.5〜1.0nM,40,000〜50,000dpm)を含む混合物群に添加された。室温で1時間のインキュベーション後、試料群は、0.5%(w/v)ポリエチレニミン(polyethylenimine)と0.1%(w/v)子ウシ血清アルブミン水溶液中に予め浸されたGF/Bフィルター群を通して濾過された。前記フィルター群は、1mLの冷たい50mMトリスHCl,pH7.8で4回洗浄されて、フィルター群上の残留放射能がシンチレーション分光器によって測定された。非特定結合が、滴定曲線の最小値によって決定され、10μMナロキソン(naloxオン)を含む分離分析ウェルによって確かめられた。Ki値は、Windows用GraphPad Prism(商標)version3.00(GraphPad Software,San Diego,CA)を用いた12点滴定曲線に合う非線形回帰から得られたIC50値の、Cheng−Prusoff補正によって決定された。
各受容体での化合物群の性能と効率が、受容体結合の測定で使用された同じ膜調製で、受容体−媒体[35S]GTPγS結合を用いる、Selleyらの方法(1997)とTraynorとNahorskiの方法(1995)の方法の変形法によって評価される。分析は、96穴FlashPlates(商標)(Perkin Elmer Life Sciences,Inc,Boston,MA)で行われる。適切な受容体(50〜100μgのタンパク)を発現するCHO細胞群から調製された膜群が、pH7.8の50mMトリス−HCl緩衝液中に、100pM[35S]GTPγS(約100,000dpm)、3.0μMGDP、75mMNaCl、15mMMgCl2、1.0mMエチレングリコール−ビス(β−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’−テトラ酢酸、1.1mMジチオトレイトール(dithiothreitol)、10μg/mLロイペプチン、10μg/mLペプスタチンA、200μg/mLバシトラシン(bacitracin)及び0.5μg/mLアプロチニン(aprotinin)を含む、拮抗体を付随するか又は付随せずアゴニストを含有する分析混合物群に、添加される。室温で1時間のインキュベーション後、前記プレート群は封じられ、スイングバケットローターで5分間、800xgで遠心分離され、結合放射能が、TopCountマイクロプレートシンチレーションカウンター(Packard InstrumentCo.,Meriden,CT)で測定された。
フロイント完全アジュバント(Freunds Complete Adjuvant)(FCA)−誘起の痛覚過敏
ラット群は、足底内にFCAを注射され、24時間後に試験された化合物群が経口で投与され治療された。足の圧力閾値(Paw Pressure Thresholds:PPT)が、薬物治療の30分後、60分後、120分後および240分後に評価された。1Aは、経口投与(ED50=2.5mg/kg p.o.)後1〜2時間で、炎症を起している足で、170−180%で明らかにPPTが増加した。
1Aは、2時間後の時点で、炎症を起していない手足でPPTが同様な増加を生じ、中枢神経系内で媒介される効果に一般的に関連した変化をもたらした。
体重が20〜25gのオスICRマウス群に、0.6%酢酸を腹腔内に注射する15分前に、賦形剤又は試料化合物を皮下注射する。酢酸での処理の5分後に、体をくねらせる回数が10分間カウントされる。用量−応答曲線が、賦形剤処理マウス群で観察された身もだえ数の中間値と比較した場合の、酢酸誘起の身もだえ抑制パーセントとして表される。薬物治療されたマウス群の、酢酸−誘起身もだえを抑制する中間パーセント(%I)が、下記式に従って算出される。
マウス群は、水は自由に摂取できるが、一晩断食された。マウス群は体重を量られ、経口で0.6mLのひまし油が投与され、予め計量された吸収紙シートで裏打ちされた個別の小部屋(11cm×10cm)に置かれた。ひまし油を摂取した30分後、マウス群は試料化合物を皮下注射された。ひまし油を服用した75分後、マウス群と吸収紙の重さが再び計量されて、(湿っていて、形を成さない大便で定義される)下痢をしているマウス群の数が決定された。
オスのSprague−Dawleyラット群(約200g)が、室温の水のタンク内に置かれ、15分間水泳練習をさせる。水泳練習をさせた最初の5分間は5秒ごとに、前記ラット群は、静止状態(水上に頭を保持する為に必要な動きを伴った浮いている状態)か、水泳状態(泳ぐ動き)か、登ろうとする状態(水のタンクから這い出ようと活発な、前足の上方への動き)に評価される。ラット群がこれら各反応に費やした時間のパーセントが、算出される。
序論
材料:全ての化学品群は試薬級であり、さらなる精製なしで使用された。
1.3aの調整
方法1A:1.2(7.31g、36.69mmol、1.0当量)および1.1a(5.00g、36.69mmol、1.0当量)にピロリジン(6.12mL、73.38mmol、2.0当量)を室温で添加した。前記水溶液を一晩室温で攪拌した後、減圧下で濃縮した。これにジエチルエーテル(500mL)を加えた。前記有機混合物を、1Nの塩酸水溶液、1Nの水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、さらに硫酸ナトリウムで乾燥した。前記混合物にヘキサン(300mL)を添加した。得られた沈殿物をろ過して集め、ヘキサンで洗浄し、更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:68%。
ジエチルエーテル(500mL)を加えた。前記有機混合物は、1Nの塩酸水溶液、1Nの水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、さらに硫酸ナトリウムで乾燥した。前記混合物にヘキサン(300mL)を添加した。得られた沈殿物をろ過して集め、ヘキサンで洗浄し、更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:72%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,1H),7.50(t,1H),7.00(m,2H),3.87(m,2H),3.22(m,2H),2.72(s,2H),2.05(d,2H),1.61(m,2H),1.46(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=318.0(M+H)+。
1.3(25g、0.078mol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(250mL)の溶液に、−78℃の窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン(94.5mL、0.095mol、1.2当量)中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.0M溶液を添加して加えた。前記混合物は−78℃で1時間攪拌した。1.4(33.8g、0.095のモル、1.2当量)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液を添加して加えた。前記混合物を室温までゆっくり温め、さらに12時間攪拌を続けた。前記混合物を氷水に注入した後、二相を分離した。前記有機相を1Nの塩酸水溶液、1Nの水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。前記粗生成物は、カラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:70%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ7.45〜7.20(m,2H),7.00(m,2H),6.15(s,1H),3.70(m,2H),3.20(m,2H),1.90(m,2H),1.75(m,2H),1.40(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=450.1(M+H)+。
方法1C:ジメトキシエタン(100mL)中の1.5a(15g、33.37mmol、1.0当量)の水溶液に、2Nの炭酸ナトリウム水溶液(50.06mL、100.12mmol、3.0当量)、塩化リチウム(4.24g、100.12mmol、3.0当量)、1.6(8.12g、36.71mmol、1.1当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.77g、0.67mmol、0.02当量)を順次添加した。前記混合物は、窒素雰囲気下で10時間還流された。その後、前記混合物は室温に冷却して、水(250mL)を添加した。前記混合物は、酢酸エチルで抽出した。前記有機相は、更に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。前記粗生成物は、カラムクロマトグラフィーによって浄化された(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:73%。
その後前記混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(350mL)で希釈した。前記混合物をセライト栓でろ過し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。前記粗生成物は、ジエチルエーテルによって倍散された。前記沈殿物は、ろ過して収集した。
収率:60%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(m,4H),7.15(t,1H),7.00〜6.80(m,3H),5.55(s,1H),3.85(m,2H),3.55(m,2H),3.30(m,4H),2.00(m,2H),1.65(m,2H),1.40(s,9H),1.20(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=477.2(M+H)+。
方法1E:ジエチルエーテル(34.6mL、69.24mmol、5.5当量)中の2.0Mの塩酸水溶液に、冷却(0℃)した無水ジクロロメタン(70mL)中の1.8a(6.00g、12.59mmol、1.0当量)の溶液を添加して加えた。前記混合物を室温まで温め、さらに10時間攪拌した.ジエチルエーテル(100mL)を前記溶液に添加した結果、生じた沈殿物はろ過して収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:99%。
収率:99%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.06(m,2H),7.43(s,4H),7.27(t,1H),7.00(m,3H),5.95(s,1H),3.45(m,2H),3.23(m,6H),2.00(m,4H),1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=377.4(M+H)+
元素分析:C24H28N2O2,1HCl
理論値:%C 69.80;%H 7.08;%N 6.78
実測値:%C 69.73;%H 7.04;%N 6.81。
以下の例外を除き、1Bは1Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程1.1:1.1aを1.1bに置換して、方法1Bを使用した。
工程1.3:方法1Cを使用した。
工程1.4:方法1Eを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.97(m,2H),7.42(m,4H),6.98(m,1H),6.86(m,1H),6.49(m,1H),5.99(s,1H),3.62(m,3H),3.50(m,2H),3.21(m,6H),2.06(m,4H),1.11(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=407.1(M+H)+
元素分析:C25H30N2O3,1HCl,1.25H2O
理論値:%C 64.51;%H 7.25;%N 6.02
実測値:%C 64.53;%H 7.11;%N 5.89。
以下の例外を除き、1Cは1Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程1.1:1.1aを1.1cに置換して、方法1Aを使用した。
工程1.3:方法1Cを使用した。
工程1.4:方法1Eを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.05(m,1.5H),7.45(s,4H),7.30(d,1H),7.10(d,1H),6.90(s,1H),6.00(s,1H),3.1〜3.55(m,8H),2.05(m,4H),1.10(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=411.2(M+H)+。
以下の例外を除き、1dは1Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程1.1:1.1aを1.1dに置換して、方法1Bを使用した。
工程1.3:方法1Dを使用した。
工程1.4:方法1Eを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.95(m,1H),7.40(s,4H),7.10(m,2H),6.70(m,1H),6.05(s,1H),3.10〜3.50(m,8H),2.00(m,4H),1.10(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=395.2(M+H)+。
以下の例外を除き、1Eは、1Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程1.1:1.1aを1.1eに置換して、方法1Aを使用した。
工程1.3:方法1Dを使用した。
工程1.4:方法1Eを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.92(brm,1H),7.42(s,4H),7.07 dd,1H),6.94(d,1H),6.79(d,1H),5.92(s,1H),3.45(brs,2H),3.22(brm,6H),2.18(s,3H),2.08(m,2H),1.97(m,2H),1.12(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=391.3(M+H)+
元素分析:C25H30N2O2,1HCl,1.5H2O
理論値:%C 66.13;%H 7.55;%N 6.17
実測値:%C 65.73;%H 7.38;%N 6.05。
以下の例外を除き、1Fは、1Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程1.1:1.1aを1.1fに置換して、方法1Bを使用した。
工程1.3:方法1Cを使用した。
工程1.4:方法1Fを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.90(m,2H),7.25(m,5H),6.71(m,1H),6.64(m,1H),5.81(s,1H),3.45(m,2H),3.39(m,3H),3.20(m,6H),2.00(m,4H),1.09(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=407.2(M+H)+
元素分析:C25H30N2O3,1HCl,2H2O
理論値:%C 62.69;%H 7.36;%N 5.85
実測値:%C 62.78;%H 6.90;%N 5.61。
以下の例外を除き、1Gは、1Aに記載した方法に従って得た:
工程1.1: 1.1aを1.1gに置換して、方法1Bが使用した。
工程1.3:方法1Cを使用した。
工程1.4:方法1Eを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.95(m,1H),8.85(m,1H),7.38(m,4H),6.89(m,1H),6.68(m,1H),6.54(m,1H),5.78(s,1H),3.76(m,3H),3.45(m,2H),3.21(m,6H),2.09(m,2H),1.98(m,2H),1.11(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=407.1(M+H)+
元素分析:C25H30N2O3,1HCl,0.5H2O
理論値:%C 66.43;%H 7.14;%N 6.20
実測値:%C 66.25;%H 7.19;%N 6.11。
以下の例外を除き、1Hは、1Aを記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程1.1:1.1aを1.1hに置換して、方法1Bを使用した。
工程1.3:方法1Dを使用した。
工程1.4:方法1Eを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.80(brm,1H),8.33(d,1H),7.90(m,1H),7.58(m,2H),7.51(d,1H),7.46(d,4H),7.16(d,1H),5.97(s,1H),3.46(brs,2H),3.30(brm,6H),2.25(d,2H),2.05(m,2H),1.13(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=427.4(M+H)+
元素分析:C28H30N2O2,1HCl,1.5H2O
理論値:%C 68.63;%H 6.99;%N 5.72
実測値:%C 68.96;%H 6.82;%N 5.75。
以下の例外を除き、1Iは、1Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程1.1:1.1aを1.1iに置換して、方法1Bを使用した。
工程1.3:方法1Dを使用した。
工程1.4:方法1Eを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.90(brm,1H),7.94(d,1H),7.87(d,1H),7.37(m,3H),7.28(t,1H),7.24(d,2H),7.10(t,1H),6.96(d,1H),6.04(s,1H),3.44(brs,2H),3.23(brs,6H),2.09(brm,4H),1.12(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=427.4(M+H)+
元素分析:C28H30N2O2,1HCl,0.67H2O
理論値:%C 70.80;%H 6.86;%N 5.90
実測値:%C 70.57;%H 6.72;%N 5.83。
以下の例外を除き、1Jは、1Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程1.1:1.1aを1.1jに置換して、方法1Aを使用した。
工程1.3:方法1Dを使用した。
工程1.4:方法1Eを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.09(brm,1H),7.41(s,4H),6.87(s,1H),6.75(s,1H),5.84(s,1H),3.45(brs,2H),3.20(brm,6H),2.19(s,3H),2.08(s,3H),2.05(m,2H),1.97(m,2H),1.12(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=405.4(M+H)+
元素分析:C26H32N2O2,1HCl,0.5H2O
理論値:%C 69.39;%H 7.62;%N 6.22
実測値:%C 69.22;%H 7.49;%N 6.24。
以下の例外を除き、1Kは、1Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程1.1:方法1Bを使用して、1.1aを1.1kに置換した。
工程1.3:方法1Cを使用した。
工程1.4:方法1Fを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.25(m,1H),7.40(m,4H),7.35(m,1H),6.61(s,1H),3.25(m,8H),2.06(m,4H),1.02(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=413.2(M+H)+。
以下の例外を除き、1lは、1Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程1.1:1.1aを1.1lに置換して、方法1Bを使用した。
工程1.3:方法1Dを使用した。
工程1.4:方法1Eを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.84(brs,1H),7.41(d,4H),6.96(s,1H),6.61(s,1H),5.86(s,1H),3.45(brs,2H),3.20(brm,6H),2.23(s,3H),2.13(s,3H),2.08(m,2H),1.96(m,2H),1.12(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=405.4(M+H)+
元素分析:C26H32N2O2,1HCl,0.5H2O
理論値:%C 69.39;%H 7.62;%N 6.22
実測値:%C 69.69;%H 7.56;%N 6.28。
以下の例外を除き、1Mは、1Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程1.1:1.1aを1.1mに置換して、方法1Bを使用した。
工程1.3:方法1Cを使用した。
工程1.4:方法1Eを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.05(m,2H),7.46(m,2H),7.20(m,3H),7.01(m,1H),6.82(m,1H),6.48(m,1H),3.45(m,2H),3.28(m,6H),2.24(m,2H),2.06(m,2H),1.60(m,3H),1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=391.0(M+H)+
元素分析:C25H30N2O2,1HCl,0.25H2O
理論値:%C 69.59;%H 7.36;%N 6.49
実測値:%C 69.25;%H 7.29;%N 6.58。
1.10の調整:
−78℃の無水トルエン(90mL)を満たしたオーブンで乾燥させた2ツ口500mLフラスコにn−ブチル・リチウム(ヘキサン中の2.5M溶液、40mL、0.1のモル、1.0当量)を加えた。無水トルエン(50mL)中の2,5−ジブロモ−ピリジン(1.9)(23.69g、0.1モル、1.0当量)を添加して加えた。前記反応物を−78℃、2時間攪拌した後、新たに粉砕したドライアイス(〜500g)を加えた。ドライアイス混合物を10時間、室温に置いた。揮発性物質を減圧下で除去した後、残渣を水に溶かした。不溶性の固形物をろ過した後、ろ液をpH 2に酸性化した。そのpHで、薄茶色の固形物が沈殿した。前記固形物は、ろ過によって収集し、酢酸(500mL)で再結晶した。これによって酢酸塩として分離した1.10と規定した。
収率:74%
1H NMR(400MHz、DMSO d6)8.84(1H、d)、8.25(1H、dd)、7.98(1H、d)
質量スペクトル解析 m/z=202.06(M+H)+。
乾燥ジクロロメタン(5mL)中の5−ブロモ−ピリヂン−2−カルボキシル酸(1.10)(808mg、3.01mmol、1.0当量)の懸濁液に塩化オキサリル(0.34mL、3.96mmol、1.3当量)を添加し、その後2滴のN,N−ジメチルホルムアミドを加えた。前記反応液を1時間還流下で加熱した。室温まで冷却した後、前記混合物を減圧下で濃縮したものを粗生成物1.11.と規定し、更なる精製をせずに次の工程に用いた。
N,N−ジエチルアミン(1.12)(1.56mL、15.08mmol、5.0当量)を乾燥テトラヒドロフラン(5mL)中の1.11(粗生成物、3.01mmol現在、1.0当量)の懸濁液に添加して加えた。前記反応混合物は、2時間、室温で撹拌した。酢酸エチル(20mL)を添加した後、前記混合物は水(20mL)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)、1Mの塩酸(20mL)および食塩水で洗浄した。前記有機相を赤い/茶色の結晶性固形を与えるために硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して、減圧下で濃縮した。
収率:2つの工程で88%
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.64(d,1H),7.91(dd,1H),7.53(d,1H),3.56(q,2H),3.39(q,2H),1.27(t,3H),1.17(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z= 57.15(M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のビス(ピナコレート)ジボロン(1.14)(2.18g、8.6mmol、1.2当量)溶液に、ジクロロメタン(171mg、0.23mmol、0.03当量)中の酢酸カリウム(2.3g、23.4mmol、3.0当量)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド錯体を0℃で添加した。前記反応混合物を80℃に加熱して、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の1.13(7.8mmol、2.0g、1.0当量)溶液を添加して加えた。前記反応液は、さらに10時間、80℃で攪拌した。酢酸エチル(75mL)および水(50mL)を添加した後、二相を分離した。前記有機相は食塩水(50mL)で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、針状に固化した暗褐色の油を与えた。前記粗生成物はヘキサンで倍散した。得られた固体をろ過して収集した。
収率:52%
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.92(d,1H),8.14(dd,1H),7.53(d,1H),3.55(q,2H),3.32(q,2H),1.36(s,12H),1.27(t,3H),1.12(t,3H)。
ジメトキシエタン(DME)(20mL)中の1.5a(1.48g、3.29mmol、1.0当量)の溶液に、窒素雰囲気下で2Mの炭酸ナトリウム溶液(4.94mL、9.87mmol、3.0当量)、塩化リチウム(0.42g、9.87mmol、3.0当量)、パラジウム(70mg、活性炭上の10の重量%(乾量基準)、0.033mmol、0.01当量)および1.7(1.0g、3.29mmol、1.0当量)を順番に加えた。前記混合物は、10時間、還流下で加熱した。反応液を希釈するためにジクロロメタン(200mL)を添加した後、活性炭上のパラジウム(0)をセライトパッドでろ過して取り除いた。前記ろ液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物は、カラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:76%
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.56(dd,1H),7.75(dd,1H),7.64(dd,1H),7.22(m,1H),6.99〜6.85(m,3H),5.62(s,1H),3.88(m,2H),3.59(q,2H),3.45(q,2H),3.34(m,2H),2.06(m,2H),1.69(m,2H),1.48(s,9H),1.29(t,3H),1.20(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=478.0(M+H)+。
無水ジクロロメタン(20mL)中の1.8b(2g、4.18mmol、 1.0当量)の冷却(0℃)溶液にジオキサン(20.8mmol、5.2mL、5.0当量)中の塩化水素4.0M溶液をゆっくりと添加した。前記反応混合物は、10時間室温で撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた泡沫状固体を細粉化するためにジエチルエーテルに浸した。これをろ過して収集し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで順番に洗浄した。
収率:95%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.99(m,2H),8.60(d,1H),7.90(dd,1H),7.61(d,1H),7.29(m,1H),7.06(d,1H),6.98(m,2H),6.09(s,1H),3.47(q,2H),3.35〜3.13(m,6H),2.06(m,4H),1.17(t,3H),1.11(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=378.4(M+H)+
元素分析:C23H27N3O2,2HCl,0.5H2O
理論値:%C 60.13;%H 6.58;%N 9.15
実測値:%C 60.34;%H 6.60;%N 9.10。
以下の例外を除き、1Oは、1Nに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程1.1:1.1aを1.1dに置換した。
1H NMR(400MHz、DMSO d6)8.96(1H、m)、8.62(1H、d)、7.92(1H、dd)、7.61(1H、d)、7.12(2H、m)、6.78(1H、dd)、6.20(1H、s)、3.47(2H、q)、3.30(2H、q)、3.24(4H、m)、2.05(4H、m)、1.17(3H、t)、1.11(3H、t)
質量スペクトル解析 m/z=396.3(M+H)+
元素分析:C23H26FN3O2,1.05HCl,1H2O
理論値:%C 61.15;%H 6.48;%N 9.30;%Cl 8.24
実測値:%C 61.11;%H 6.44;%N 9.18;%Cl 8.28。
以下の例外を除き、1Pは、1Nに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程1.1:1.1aは1.1eで置換した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.93(brm,1H),8.60(d,1H),7.89(dd,1H),7.61(d,1H),7.09(dd,1H),6.96(d,1H),6.77(s,1H),6.07(s,1H),3.47(q,2H),3.30(q,2H),2.21(brm,4H),2.18(s,3H),2.04(brm,4H),1.17(t,3H),1.11(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=392.3(M+H)+
元素分析:C24H29N3O2,2HCl
理論値:%C 62.07;%H 6.73;%N 9.05;%Cl 15.27
実測値:%C 61.81;%H 6.69;%N 8.95;%Cl 15.42。
以下の例外を除き、1Qは、1Nに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程1.1:1.1aを1.1fに置換して、方法1Aを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.20(m,2H),8.38(m,1H),7.69(m,1H),7.48(m,1H),7.28(m,1H),6.75(m,1H),6.69(m,1H),5.99(s,1H),3.40(m,5H),3.26(m,6H),2.08(m,4H),1.20(m,3H),1.10(m,3H)
質量スペクトル解析 m/z=408.3(M+H)+
元素分析:C24H29N3O3,1HCl,0.25H2O
理論値:%C 64.28;%H 6.85;%N 9.37;%Cl 7.91
実測値:%C 64.07;%H 6.84;%N 9.23;%Cl 8.18。
以下の例外を除き、1Rは1Nに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程1.1:1.1aを1.1hに置換した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.06(brs,0.5H),8.90(brs,0.5H),8.65(d,1H),8.33(d,1H),7.95(dd,1H),7.91(m,1H),7.64(d,1H),7.59(m,2H),7.53(d,1H),7.14(d,1H),6.11(s,1H),3.48(q,2H),3.32(brm,6H),2.26(d,2H),2.10(m,2H),1.18(t,3H),1.12(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=428.3(M+H)+
元素分析:C27H29N3O2,1.8HCl,1H2O
理論値:%C 63.44;%H 6.47;%N 8.22;%Cl 12.48
実測値:%C 63.36;%H 6.22;%N 8.14;%Cl 12.87。
1Sは、以下の例外を除き、1Nに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程1.1:1.1aを1.1jに置換した
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.89(brm,2H),8.59(d,1H),7.88(dd,1H),7.61(d,1H),6.89(s,1H),6.73(s,1H),5.99(s,1H),3.47(q,2H),3.30(q,2H),3.20(brm,4H),2.20(s,3H),2.09(s,3H),2.06(m,2H),1.97(m,2H),1.17(t,3H),1.11(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=406.3(M+H)+
元素分析:C25H31N3O2,2HCl,2H2O
理論値:%C 58.36;%H 7.25;%N 8.17;%Cl 13.78)
実測値:%C 58.45;%H 7.16;%N 8.16;%Cl 13.68。
以下の例外を除き、1Tは、1Nに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程1.1:1.1aを1.1lに置換した。
1H NMR(400MHz、DMSO d6)9.02(1H、brm)、8.56(1H、d)、7.87(1H、dd)、7.61(1H、d)、6.98(1H、s)、6.59(1H、s)、6.01(1H、s)、3.47(2H、q)、3.30(2H、q)、3.25(2H、m)、3.14(2H、brs)、2.24(3H、s)、2.15(3H、s)、2.09(2H、m)、2.02(2H、m)、1.17(3H、t)、1.11(3H、t)
質量スペクトル解析 m/z=406.4(M+H)+
元素分析:C25H31N3O2,1.9HCl,0.5H2O
理論値:%C 62.06;%H 7.06;%N 8.69;%Cl 13.92
実測値:%C 61.90;%H 7.03;%N 8.45;%Cl 13.85。
1Uの調製:
ジクロロメタン(12mL)中の1G(1.00g、2.46mmol、1.0当量)の溶液に、無水ジクロロメタン(13.53mL、13.53mmol、5.5当量)中の1.0Mの三臭化ホウ素の冷却(−78℃)溶液を添加して加えた。前記混合物は室温に温め、さらに1時間、撹拌を続けた。水(1.2mL)を冷却した(0℃)前記反応液に添加して加えた後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(3.7mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。pH試験紙でテストしたときに溶液がアルカリ性を示すまで、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を前記混合物に添加した。前記相を分離した後、水相はジクロロメタンによって抽出した。前記有機相を混合して食塩水で洗浄した。粘着性の残渣は分液ロートの壁から離れなかった。メタノールで溶解し、ジクロロメタン抽出物と混合した。前記混合有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。前記粗生成物は、カラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性を増加させたジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:79%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.66(m,1H),7.37(m,4H),6.77(m,1H),6.32(m,2H),5.62(s,1H),3.32(m,5H),2.89(m,2H),2.76(m,2H),1.78(m,2H),1.67(m,2H),1.11(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=393.2(M+H)+
元素分析:C24H28N2O3,0.5H2O
理論値:%C 71.80;%H 7.28;%N 6.98
実測値:%C 71.79;%H 7.13;%N 6.94。
2.2の調整:
ピロリジン(104mL、1.256mol、2.0当量)を室温で1.2(125.2g、0.628mol、1.0当量)および2.1(95.6g、0.628mol、1.0当量)に添加した。前記溶液を30分間70℃で撹拌した後、室温に冷却し、48時間撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮した後、酢酸エチル(800mL)を加えた。前記有機混合物を1Nの塩酸水溶液、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ジエチルエーテル(500mL)を前記有機相に添加した後、前記混合物を一晩室温で撹拌した。得られた沈殿物をろ過して収集し、ヘキサンで洗浄し、更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:75%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.31(d,1H),7.08(m,1H),6.87(d,1H),6.06(s,1H),3.86(br s,2H),3.19(br s,2H),2.69(s,2H),2.02(m,2H),1.58(m,2H),1.47(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=332.4(M−H)−。
ジメチルホルムアミド(20mL)中の2.3(2.17g、14.4mmol、1.2当量)およびイミダゾール(2.04g、30.03mmol、2.5当量)の溶液にジメチルホルムアミド(15mL)中の2.2(4g、12.01mmol、1.0当量)の溶液を室温、窒素雰囲気下で滴下して加えた。前記混合物を一晩室温で攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。前記有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をメタノールで倍散した後、真空濾過を使用して分離し、更なる精製をせずに使用した。
収率:76%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)7.10(m,2H),6.99(d,1H),3.70(m,2H),3.11(brs,2H),2.81(s,2H),1.84(m,2H),1.60(m,2H),1.40(s,9H),0.94(s,9H),0.17(s,6H)。
−78℃、窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン(20mL)中の2.4(4g、8.94mmol、1.0当量)の溶液にテトラヒドロフラン(6.2mL、10.72mmol、1.2当量)中のリチウム・ビス(トリメチルシリル)アミドの1.0Mの溶液を滴下して加えた。前記混合物を−78℃で1時間攪拌した。テトラヒドロフラン(20mL)中の1.4(3.83g、10.72mmol、1.2当量)の溶液を滴下して加えた。前記混合物を攪拌して室温までゆっくり温めた。前記反応液を減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:90.5%
1H NMR(400MHz,CDCl3)6.76(m,3H),5.56(s,1H),3.85(br s,2H),3.26(m,2H),2.05(m,2H),1.65(m,2H),1.47(s,9H),0.97(s,9H),0.18(s,6H)。
ジメトキシエタン(35mL)中の2.5(4.47g、7.71mmol、1.0当量)の溶液に炭酸ナトリウム(11.6mL、23.13mmol、3.0当量)、塩化リチウム(0.98g、23.13mmol、3.0当量)、1.6(1.87g、8.48mmol、1.1当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.18g、0.15mmol、0.02当量)の2Nの水溶液を順次添加した。前記混合物を4時間、窒素雰囲気下で還流した。前記混合物を室温に冷却した後、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。前記有機相を2Nの水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。前記粗生成物をヘキサンで倍散し、更なる精製をせずに使用した。
収率:84%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)7.39(m,4H),6.87(d,1H),6.69(m,1H),6.37(d,1H),5.89(s,1H),3.71(m,2H),3.45(brs,2H),3.23(m,4H),1.85(m,2H),1.70(m,2H),1.41(s,9H);1.10(m,6H),0.87(s,9H),0.08(s,6H)
質量スペクトル解析 m/z=607.0(M+H)+。
0℃でテトラヒドロフラン(10mL)中の2.6a(0.50g、0.82mmol、1.0当量)の溶液にテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム(2.5mL、2.47mmol、3.0当量)の1Nの溶液を添加した。前記混合物を室温、窒素雰囲気下で1時間攪拌した。前記混合物を酢酸エチルで希釈した。前記有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水、塩酸の1Nの水溶液および食塩水によって洗浄した。前記溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をジエチルエーテル/ヘキサン混合物(3:7)によって倍散し、更なる精製をせずに使用した。
収率:74%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.34(s,4H),6.80(d,1H),6.67(m,1H),6.49(d,1H),5.87(s,1H),5.57(s,1H),3.84(brs,2H),3.56(brs,2H),3.30(brs,4H),2.00(m,2H),1.64(m,2H),1.47(s,9H),1.20(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=493.0(M+H)+。
ジエチルエーテル(1.7mL、3.35mmol、5.5当量)中の塩酸の2.0Mの水溶液を無水ジクロロメタン(5mL)中の2.7a(0.30g、0.61mmol、1.0当量)の冷却した(0℃)溶液に滴下して加えた。前記混合物を室温まで温め、さらに10時間撹拌を続けた。ジエチルエーテル(100mL)を前記溶液に添加した。得られた沈殿物をろ過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性を増大したジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:50%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.03(m,2H),7.42(s,4H),6.85(d,1H),6.64(m,1H),6.42(d,1H),5.91(s,1H),3.49(m,4H),3.21(m,5H),2.08(m,2H),1.96(m,2H),1.13(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=393.3(M+H)+
元素分析:C24H28N2O2,1HCl,1H2O
理論値:%C 64.49;%H 6.99;%N 6.27
実測値:%C 64.59;%H 6.67;%N 6.26。
以下の例外を除き、2Bは2Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程2.4:1.6を1.7に置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.94(brm,2H),8.59(s,1H),7.90(dd,1H),7.62(d,1H),6.88(d,1H),6.67(dd,1H),6.38(d,1H),6.06(s,1H),3.47(q,2H),3.22(m,6H),2.07(m,2H),1.97(m,2H),1.17(t,3H),1.11(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=394(M+H)+
元素分析:C23H27N3O3,2HCl,1.25H2O
理論値:%C 56.50;%H 6.49;%N 8.59;%Cl 14.50
実測値:%C 56.55;%H 6.46;%N 8.39;%Cl 14.49。
2.9aの調整
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の2.7a(0.210g、0.00042mol、1.0当量)、シクロプロピルメチル・ブロミド(2.8a)(0.12mL、0.0012mol、2.95当量)および炭酸カリウム(0.350g、0.0025mol、6.0当量)の混合物を80℃で48時間攪拌した。前記混合物は、室温まで冷却し、水(50mL)に注入し、酢酸エチルで抽出した。前記有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶出剤:極性を増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)で精製した。
収率:96%
質量スペクトル解析 m/z=547.12(M+H)+。
無水ジクロロメタン(10mL)中の2.9a(0.200g、0.00036mol、1.0当量)の冷却(0℃)溶液に、ジエチルエーテル(1.8mL、0.0036mol、10.0当量)中の無水塩化水素の2.0Mの溶液を滴下して加えた。前記混合物は室温までゆっくり温めて、室温で12時間攪拌を続けた。前記混合物を減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを前記混合物に添加した後、室温で1時間攪拌した。前記沈殿物をろ過して集め、ジエチルエーテルで洗浄して、真空下で乾燥した。
収率:63%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.85(m,1H),7.40(s,4H),6.97(d,1H),6.80(m,1H),6.45(d,1H),5.95(s,1H),3.65(d,2H),3.10〜3.50(m,8H),2.00(m,4H),1.10(m,7H),0.50(m,2H),0.20(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=447.1(M+H)+。
以下の例外を除き、2Dは2Cに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程2.7:2.8aを2.8bに置き換えた(方法2A)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.00(s,1H),7.45(s,4H),7.00(m,1H),6.80(m,1H),6.45(m,1H),6.00(s,1H),4.55(m,1H),3.10〜3.55(m,8H),2.00(m,4H),1.80(m,2H),1.60(m,4H),1.50(m,2H),1.10(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=461.1(M+H)+。
2.7bの調整:
中間体2.7bは2.7a(2Aを見る)に記載した方法と類似の方法に従って得た。但し、工程2.4における1.6を1.7に置き換えた。
2.9bの調整:
テトラヒドロフラン(50mL)中の2.7b(1.0g、2.03mmol、1.0当量)、2.8e(0.29g、4.06mmol、2.0当量)、トリフェニルホスフィン(1.06g、4.06mmol、2.0当量)およびトリエチルアミン(0.82g、8.12mmol、4.0当量)の溶液に、0℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.82g、4.06mmol、2.0当量)(DIAD)を加えた。前記混合物を室温に温めて、室温で48時間撹拌した。メチレンクロリドを加え、前記粗混合物を水で洗浄し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:45%
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.56(s,1H),7.76(dd,1H),7.64(d,1H),6.89(d,1H),6.78(m,1H),6.50(d,1H),5.65(s,1H),3.86(brm,2H),3.62(m,4H),3.45(q,2H),3.32(brm,2H),2.05(brm,2H),1.67(brm,2H),1.48(s,9H),1.30(m,4H),1.21(t,3H),0.60(m,2H),0.30(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=548.4(M+H)+。
メチレンクロリド(3mL)中の2.9b(0.50g、0.913mmol、1.0当量)の溶液に、ジエチルエーテル中の無水塩化水素の1.0Mの溶液を過剰量、ゆっくりと添加した。前記混合物を室温で16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。この混合物(0.41g)を20×150mm ×Terra Reversed Phase−HPLCカラムを使用したHPLCで精製した(溶出剤:95:5 A:B〜1:99 A:B、AはMili−Q水中の0.1%のアンモニアmBはアセトニトリル。)。HPLC精製の後、純粋な生成物(0.10g、0.22mmol、1.0当量)を遊離のアミンとして得た。これを窒素雰囲気下、0℃でメタノール(10mL)に溶解し、ジエチルエーテル(0.47mL、0.47mmol、2.1当量)中の無水塩化水素の1.0Mの溶液で処理した。前記混合物を0℃、30分間攪拌した。前記混合物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥した。
収率:26%
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.75(brs,1H)9.33(brs,1H)9.18(s,1H),8.45(brd,1H),7.96(brd,1H),6.94(d,1H),6.80(m,1H),6.42(brm,2H),3.66(brm,4H),3.46(brm,6H),2.30(brm,4H),1.35(t,3H),1.22(brm,4H),0.62(m,2H),0.31(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=448.3(M+H)+
元素分析:C27H33N3O3,1.75HCl,1.5H2O
理論値:%C 60.23;%H 7.07;%N 7.80;%Cl 11.52
実測値:%C 60.50;%H 6.99;%N 7.77;%Cl 11.38。
以下の例外を除き、2Fは2Eに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程2.7:2.8eを2.8dに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.10(brs,2H),8.62(d,1H),7.93(dd,1H),7.61(d,1H),7.03(d,1H),6.89(dd,1H),6.47(d,1H),6.13(s,1H),3.64(s,3H),3.47(q,2H),3.24(m,6H),2.05(brm,4H),1.17(t,3H),1.11(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=408.3(M+H)+
元素分析:C24H29N3O3,1.25HCl,1.25H2O
理論値:%C 60.61;%H 6.94;%N 8.84;%Cl 9.32
実測値:%C 60.69;%H 6.87;%N 8.66;%Cl 9.35
注釈:以下の例外を除き、2Fは2Cに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程2.7:2.8aを2.8cに置き換えて、方法2Cを使用した(アルキル化反応をN,N−ジメチルホルムアミドの代わりにアセトンで行った)。。
3.1aの調整:
無水ジクロロメタン(100mL)中の2.7a(0.0050モル、2.5g、1.0当量)の冷却(0℃)溶液に、N−トリフェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(1.4)(2g、0.0055モル、1.1当量)を加えた後、トリエチルアミン(0.85mL、0.060モル、1.2当量)を続けて添加した。前記混合物を室温までゆっくり温めた後、12時間攪拌を続けた。前記混合物を酢酸エチルで希釈して、水、1Nの水酸化ナトリウム水溶液、水、および食塩水で連続して洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。前記粗生成物は、カラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:78%
質量スペクトル解析 m/z=666.06(M+H+CH3CN)+。
メタノール(30mL)およびジメチルスルホキシド(40mL)の混合物中の3.1a(2.5g、0.040のモル、1.0当量)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(1.23mL、0.088のモル、2.2当量)を添加した。一酸化炭素ガスを5分間前記混合物中で泡立てた。前記混合物に酢酸パラジウム(II)(0.090g、0.00040モル、0.1当量)を加えた後、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.443g、0.00080モル、0.2当量)を続けて添加した。一酸化炭素ガスを15分間、前記混合物中で泡立てた後、前記混合物を一酸化炭素雰囲気下で撹拌し、さらに65℃で一晩加熱した。前記混合物を室温まで冷却した後、水を注いだ。前記混合物を酢酸エチルで抽出した。前記混合した有機抽出液を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。減圧下で前記溶媒をエバポレートすることにより濃い油が得られた。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:75%
質量スペクトル解析 m/z=576.08(M+H+CH3CN)+。
無水ジクロロメタン(10mL)中の3.2a(0.140g、0.00026モル、1.0当量)の冷却(0℃)溶液に、ジエチルエーテル(2.6mL、0.0026モル、10.0当量)中の2.0Mの無水塩化水素の溶液を滴下して加えた。前記混合物を室温までゆっくり温めた後、室温で撹拌を12時間続けた。さらに1.0mLのジエチルエーテル中の無水塩化水素の2.0Mの溶液を、前記反応物に添加した後、さらに12時間室温で撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを前記混合物に添加した後、室温で2時間攪拌した。得られた沈殿物をろ過して集め、ジエチルエーテルで洗浄して、真空下で乾燥した。
収率:53%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.08(m,2H),7.90(d,1H),7.60(s,1H),7.40(s,4H),7.15(d,1H),6.00(s,1H),3.70(s,3H),3.10〜3.50(m,8H),2.1(m,4H),1.10(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=435.0(M+H)+。
3.3aの調整:
冷却(0℃)テトラヒドロフラン(20mL)中の3.2a(0.0026モル、1.41g、1.0当量)の溶液に、水(3mL)中の水酸化リチウム一水和物(0.332g、0.0079モル、3.0当量)の溶液を添加した。メタノール(6mL)を前記反応液に添加した後、室温で12時間攪拌した。水(3mL)中の水酸化リチウム水和物(0.165g、0.0058モル、1.5当量)の溶液を前記反応液に添加した後、さらに12時間室温で攪拌した。前記混合物を減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶解した。前記有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。前記ろ液をエバポレートすることにより固体が得られ、これをヘキサンで倍散した。前記沈殿物をろ過して集めた。
収率:85%
質量スペクトル解析 m/z=562.08(M+H+CH3CN)+。
冷却(0℃)無水ジクロロメタン(10mL)中の3.3a(0.200g、0.00038モル、1.0当量)の溶液に、ジエチルエーテル(1.9mL、0.0038モル、10当量)中の2.0Mの無水塩化水素の溶液を滴下して加えた。前記混合物を室温までゆっくり温めた後、室温で撹拌を12時間続けた。所望の生成物を前記反応液から沈殿させた。前記沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。
収率:60%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.10(m,1.5H),7.85(d,1H),7.60(s,1H),7.40(s,4H),7.10(d,1H),6.00(s,1H),3.10〜3.55(m,8H),2.10(m,4H),1.10(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=421.0(M+H)+。
以下の例外を除き、3Cは、3Bに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程3.1:2.7a(×=H)を2.7b(×=N)に置き換えた。
1H NMR(400MHz、DMSO d6)9.02(2H、brm)(8.64(1H、d))7.94(1H、dd)、7.87(1H、dd)、7.66(1H、d)、7.52(1H、d)、7.16(1H、d)、6.19(1H、s)、3.48(2H、q)、3.25(6H、brm)、2.10(4H、brm)、1.18(3H、t)、1.11(3H、t)
質量スペクトル解析 m/z=422.2(M+H)+。
以下の例外を除き、3Dは、3Eに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程3.5:3.4bを3.4a.に置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.33(m,2H),7.83(m,2H),7.54(m,1H),7.42(m,4H),7.22(m,1H),7.10(m,1H),6.01(s,1H),5.60(m,2H),3.42(m,2H),3.25(m,4H),2.11(m,4H),1.10(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=420.0(M+H)+
元素分析:C25H29N3O3,1HCl,3H2O
理論値:%C 58.87;%H 7.11;%N 8.24
実測値:%C 58.85;%H 6.74;%N 8.03。
3.5aの調整:
O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩(TBTU)(0.76mmol、244.2mg、1.1当量)をアセトニトリル(8mL)中の3.3a(0.69mmol、360.0mg、1.0当量)、3.4b(3.80mmol、256.8mg、5.5当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.08mmol、1.06mL、7.7当量)の冷却(0℃)溶液に添加した。前記水溶液を室温で一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。酢酸エチル(10mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を前記粗生成物に添加した後、前記混合物を20分間撹拌した。前記相を分離した後、前記有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:68%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.28(m,1H),7.70(m,1H),7.50(m,1H),7.42(m,4H),7.04(d,1H),5.94(s,1H),3.72(m,2H),3.45(brs,2H),3.25(m,4H),2.70(d,3H),1.89(m,2H),1.74(m,2H),1.42(s,9H),1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=534.3(M+H)+。
ジエチルエーテル(1.30mL、2.57mmol、5.5当量)中の2.0Mの塩酸溶液を無水ジクロロメタン(5mL)中の3.5a(0.25g、0.47mmol、1.0当量)の冷却(0℃)溶液に添加して加えた。前記混合物を室温まで温めた後、さらに10時間撹拌を続けた。ジエチルエーテル(100mL)を前記溶液に添加した。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:99%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.14(m,2H),8.34(m,1H),7.77(d,1H),7.54(s,1H),7.44(s,4H),7.12(d,1H),6.01(s,1H),3.63(brs,2H),3.45(brs,2H),3.24(m,4H),2.69(d,3H),2.09(m,4H),1.11(m,6H)
質量スペクトル解析b m/z=434.3(M+H)+
元素分析:C26H31N3O3,1HCl,1.25H2O
理論値:%C 63.40;%H 7.06;%N 8.53
実測値:%C 63.13;%H 6.94;%N 8.39。
以下の例外を除き、3Fは3Eに記載した方法と類似の方法に従って得た。:
工程3.5:3.4bを3.4cに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.20(m,2H),8.37(m,1H),7.79(m,1H),7.55(m,1H),7.44(m,4H),7.10(m,1H),6.01(s,1H),3.61(m,2H),3.45(m,2H),3.22(m,6H),2.10(m,4H),1.10(m,9H)
質量スペクトル解析 m/z=448.4(M+H)+
元素分析:C27H33N3O3,1HCl,1H2O
理論値:%C 64.59;%H 7.23;%N 8.37
実測値:%C 64.70;%H 7.16;%N 8.30。
以下の例外を除き、3Gは、3Eに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程3.5:3.4bを3.4dに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.16(m,2H),8.36(m,1H),7.78(m,1H),7.55(m,1H),7.44(m,4H),7.10(m,1H),6.00(s,1H),3.44(m,2H),3.20(m,8H),2.10(m,4H),1.45(m,2H),1.12(m,6H),0.80(m,3H)
質量スペクトル解析 m/z=462.4(M+H)+
元素分析:C28H35N3O3,1HCl,1.5H2O
理論値:%C 64.05;%H 7.49;%N 8.00
実測値:%C 63.76;%H 7.41;%N 7.76。
以下の例外を除き、3Hは、3Eに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程3.5:3.4bを3.4eに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.23(m,2H),8.36(m,1H),7.79(m,1H),7.55(m,1H),7.45(m,4H),7.12(m,1H),6.01(s,1H),3.45(m,2H),3.24(m,6H),3.01(m,2H),2.06(m,4H),1.76(m,1H),1.11(m,6H),0.81(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=476.5(M+H)+
元素分析:C29H37N3O3,1HCl,1.5H2O
理論値:%C 64.61;%H 7.67;%N 7.79
実測値:%C 64.94;%H 7.39;%N 7.77。
以下の例外を除き、3Iは3Eに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程3.5:3.4bを3.4fに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.14(brs,2H),8.23(m,1H),7.80(m,1H),7.54(m,1H),7.44(m,4H),7.11(m,1H),6.02(s,1H),3.45(m,2H),3.23(m,6H),3.01(m,2H),2.10(m,4H),1.12(m,6H),0.83(m,9H)
質量スペクトル解析 m/z=490.6(M+H)+
元素分析:C30H39N3O3,1HCl,0.75H2O
理論値:%C 66.77;%H 7.75;%N 7.79
実測値:%C 66.63;%H 7.64;%N 7.77。
以下の例外を除き、3Jは3Eに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程3.5:3.4bを3.4gに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.21(m,2H),8.45(m,1H),7.80(m,1H),7.54(m,1H),7.44(m,4H),7.11(m,1H),6.01(s,1H),3.45(m,2H),3.24(m,6H),3.09(m,2H),2.11(m,4H),1.12(m,6H),0.96(m,1H),0.36(m,2H),0.16(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=474.4(M+H)+
元素分析:C29H35N3O3,1HCl,1.75H2O
理論値:%C 64.31;%H 7.35;%N 7.76
実測値:%C 64.69;%H 7.17;%N 7.66。
以下の例外を除き、3Kは、3Eに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程3.5:3.4bを3.4hに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.36(m,2H),8.13(m,1H),7.82(m,1H),7.54(m,1H),7.44(m,4H),7.11(m,1H),6.00(s,1H),4.01(m,1H),3.45(m,2H),3.22(m,6H),2.10(m,4H),1.15(m,12H)
質量スペクトル解析 m/z=462.5(M+H)+
元素分析:C28H35N3O3,1HCl,2.25H2O
理論値:%C 62.44;%H 7.58;%N 7.80
実測値:%C 62.42;%H 7.58;%N 8.08。
以下の例外を除き、3lは、3Eに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程3.5:3.4bを3.4iに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.20(m,2H),8.34(m,1H),7.78(m,1H),7.54(m,1H),7.44(m,4H),7.11(m,1H),6.00(s,1H),3.45(m,2H),3.20(m,8H),2.08(m,4H),1.45(m,2H),1.25(m,4H),1.11(m,6H),0.84(m,3H)
質量スペクトル解析 m/z=490.5(M+H)+
元素分析:C30H39N3O3,1HCl,1.5H2O
理論値:%C 65.14;%H 7.84;%N 7.60
実測値:%C 65.38;%H 7.60;%N 7.64。
以下の例外を除き、3Mは3Eに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程3.5:3.4bを3.4jに置き換えた
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.11(m,2H),7.41(m,4H),7.30(m,1H),7.09(m,1H),6.99(m,1H),6.00(s,1H),3.45(m,2H),3.20(m,6H),2.91(m,6H),2.10(m,4H),1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=448.4(M+H)+
元素分析:C27H33N3O3,1HCl,1.25H2O
理論値:%C 64.02;%H 7.26;%N 8.30
実測値:%C 64.03;%H 7.21;%N 8.23。
以下の例外を除き、3Nは、3Eに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程3.5:3.4bを3.4kに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.21(m,2H),7.44(m,5H),7.09(m,2H),5.99(s,1H),3.41(m,2H),3.36(m,4H),3.21(m,6H),2.10(m,4H),1.78(m,4H),1.10(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=474.5(M+H)+
元素分析:C29H35N3O3,1HCl,1.25H2O
理論値:%C 65.40;%H 7.29;%N 7.89
実測値:%C 65.48;%H 7.08;%N 7.90。
以下の例外を除き、3Oは3Eに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程3.5:3.4bを3.4lに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.03(brs,2H),7.44(m,5H),7.13(m,2H),6.01(s,1H),4.96(m,1H),4.24(m,1H),3.44(m,6H),3.22(m,6H),2.09(m,4H),1.86(m,1H),1.75(m,1H),1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=490.3(M+H)+。
以下の例外を除き、3Pは、3Eに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程3.5:3.4bを3.4mに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.25(m,2H),7.44(m,5H),7.10(m,2H),6.00(s,1H),4.93(m,1H),4.24(m,1H),3.45(m,6H),3.21(m,6H),2.11(m,4H),1.88(m,1H),1.76(m,1H),1.11(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=490.5(M+H)+
元素分析:C29H35N3O4,1HCl,1.5H2O
理論値:%C 62.98;%H 7.11;%N 7.60
実測値:%C 62.79;%H 6.98;%N 7.58。
以下の例外を除き、3Qは、3Eに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程3.5:3.4bを3.4nに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.25(m,2H),7.40(m,5H),7.09(m,1H),6.99(m,1H),6.01(s,1H),4.10(m,2H),3.45(m,2H),3.25(m,6H),2.11(m,6H),2.51(m,2H),1.19(m,9H),0.80(m,3H)
質量スペクトル解析 m/z=502.5(M+H)+
元素分析:C31H39N3O3,1HCl,2H2O
理論値:%C 64.85;%H 7.72;%N 7.32
実測値:%C 64.54;%H 7.37;%N 7.35。
以下の例外を除き、3Rは3Eに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程3.5:3.4bを1.12に置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.21(m,2H),7.41(m,4H),7.29(m,1H),7.08(m,1H),6.89(m,1H),5.98(s,1H),3.41(m,2H),3.22(m,10H),2.10(m,4H),1.02(m,12H)
質量スペクトル解析 m/z=476.5(M+H)+
元素分析:C29H37N3O3,1HCl,1.25H2O
理論値:%C 65.15;%H 7.64;%N 7.86
実測値:%C 64.85;%H 7.26;%N 7.79。
以下の例外を除き、3Sは3Eに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程3.5:3.4bを3.4oに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.67(m,1H),8.55(m,1H),7.43(m,4H),7.22(m,1H),7.09(m,1H),6.82(m,1H),6.01(s,1H),3.66(m,2H),3.44(m,2H),3.23(m,6H),2.10(m,2H),1.98(m,2H),1.16(m,18H)
質量スペクトル解析 m/z=504.4(M+H)+。
以下の例外を除き、3Tは、3Eに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程3.5:3.4bを3.4pに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.00(m,1.3H),7.45(s,4H),7.32(d,1H),7.10(d,1H),7.00(s,1H),6.00(s,1H),4.10(m,4H),3.35〜3.60(m,8H),3.20(m,4H),2.10(m,4H),1.10(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=490.1(M+H)+。
以下の例外を除き、3uは、3Eに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程3.5:3.4bを3.4qに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.23(brs,2H),7.44(m,4H),7.30(m,1H),7.12(m,1H),6.96(m,1H),6.01(s,1H),3.40(m,6H),3.22(m,6H),2.11(m,4H),1.56(m,2H),1.43(m,4H),1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=488.4(M+H)+
元素分析:C30H37N3O3,1HCl,1.75H2O
理論値:%C 64.85;%H 7.53;%N 7.56
実測値:%C 64.99;%H 7.37;%N 7.46。
以下の例外を除き、3Vは、3Eに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程3.5:3.3a(×=CH)を3.3b(×=N)に置き換えた。
工程3.5:3.4bを3.4aに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.20(brm,2H),8.63(d,1H),7.92(m,2H),7.83(dd,1H),7.64(d,1H),7.53(d,1H),7.25(brs,1H),7.12(d,1H),6.16(s,1H),3.48(q,2H),3.31(q,2H),3.22(brm,4H),2.10(brm,4H),1.18(t,3H),1.12(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=421.3(M+H)+
元素分析:C24H28N4O3,1.6HCl,1.4H2O
理論値:%C 57.19;%H 6.48;%N 11.12;%Cl 11.25
実測値:%C 57.14;%H 6.41;%N 10.98;%Cl 11.00。
以下の例外を除き、3Wは、3Eに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程3.5:3.3aを3.3bに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.21(brm,2H),8.63(d,1H),8.36(m,1H),7.93(dd,1H),7.79(dd,1H),7.64(d,1H),7.49(d,1H),7.13(d,1H),6.16(s,1H),3.48(q,2H),3.25(brm,6H),2.71(d,3H),2.10(m,4H),1.18(t,3H),1.12(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=435.3(M+H)+
元素分析:C25H30N4O3,1.8HCl,2H2O
理論値:%C 56.00;%H 6.73;%N 10.45;%Cl 11.90
実測値:%C 56.16;%H 6.72;%N 10.47;%Cl 12.23。
以下の例外を除き、3×は3Eに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程3.5:3.3aを3.3bに置き換えた。
工程3.5:3.4bを3.4cに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.23(brm,2H),8.63(d,1H),8.40(t,1H),7.93(dd,1H),7.81(dd,1H),7.64(d,1H),7.49(d,1H),7.13(d,1H),6.16(s,1H),3.48(q,2H),3.25(brm,8H),2.10(brm,4H),1.18(t,3H),1.12(t,3H),1.05(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=449.3(M+H)+
元素分析:C26H32N4O3,2HCl,1.5H2O
理論値:%C 56.93;%H 6.80;%N 10.21;%Cl 12.93
実測値:%C 56.64;%H 6.86;%N 10.13;%Cl 12.59。
以下の例外を除き、3Yは3Eに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程3.5:3.3aを3.3bに置き換えた。
工程3.5:3.4bを3.4jに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.06(brs,2H),8.62(d,1H),7.92(dd,1H),7.63(d,1H),7.36(dd,1H),7.11(d,1H),6.98(d,1H),6.16(s,1H),3.47(q,2H),3.25(brm,6H),2.91(s,6H),2.10(brm,4H),1.17(t,3H),1.11(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=449.3(M+H)+
元素分析:C26H32N4O3,1.75HCl,1.25H2O
理論値:%C 58.38;%H 6.83;%N 10.47;%Cl 11.60
実測値:%C 58.37;%H 6.94;%N 10.21;%Cl 11.35。
以下の例外を除き、3Zは3ACに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程3.8:3.6dを3.6aに置き換えて、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.21(brm,2H)9.01(s,1H),8.73(d,1H),8.47(d,1H),7.87(m,1H),7.76(dd,1H),7.53(d,2H),7.44(d,2H),7.38(d,1H),7.28(d,1H),6.07(s,1H),3.44(m,2H),3.23(brm,6H),2.11(brm,4H),1.12(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=454.0(M+H)+。
以下の例外を除き、3AAは3ACに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程3.8:3.6dを3.6bに置き換えて、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.84(brm,2H),7.58(dd,1H),7.46(m,5H),7.27(d,1H),7.18(d,1H),7.12(d,1H),7.06(m,1H),6.04(s,1H),3.46(m,2H),3.23(brm,6H),2.13(m,2H),2.01(m,2H),1.12(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=459.3(M+H)+
元素分析:C28H30N2O2S,1HCl,0.5H2O
理論値:%C 66.71;%H 6.40;%N 5.56;% Cl 7.03
実測値:%C 66.76;%H 6.27;%N 5.50;% Cl 7.34。
以下の例外を除き、3ABは3ACに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程3.8:3.6dを3.6cに置き換えて、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)9.39(b,1H)9.32(b,1H),8.83(d,2H),8.16(d,2H),7.98(d,1H),7.49(m,3H),7.46(d,2H),7.34(d,1H),6.14(s,1H),3.3〜3.7(m,8H),2.12(m,4H),1.05〜1.2(b,6H)
質量スペクトル解析 m/z=454.4(M+H)+
元素分析:C29H33Cl2N3O2,2HCl,2.75H2O
理論値:%C 60.47;%H 6.74;%N 7.29
実測値:%C 60.35;%H 6.46;%N 7.32。
3.7aの調整:
ジメトキシエタン(DME)(20mL)中の3.1a(1.50g、2.40mmol、1.0当量)の溶液に2Nの炭酸ナトリウム水溶液(3.6mL、7.20mmol、3.0当量)、塩化リチウム(0.305g、7.20mmol、3.0当量)、3.6d(0.357g、2.88mmol、1.2当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.277g、0.24mmol、0.10当量)を順番に添加した。前記混合物を120℃で16時間加熱した。その後、出発物質の3.1aのみをLC/MSで観察した。その後、更に、3.6d(0.81mmol、0.10g、0.34当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.087mmol、0.10g、0.036当量)、及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライド(ジクロロメタン合成物)](0.68mmol、0.50g、0.28当量)を前記反応液に添加した後、120℃で5時間加熱した。前記未精製混合物を室温にまで冷却し、酢酸エチルで溶解した後、前記混合物を水で洗浄した。前記有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)、前記生成物を更なる精製をせずに使用した。
収率:20%
質量スペクトル解析 m/z=555.5(M+H)+。
メチレンクロリド(10mL)中の3.7a(0.3g、純度:90%、0.489mmol、1.0当量)の溶液に、過剰量のジエチルエーテル(10mL)中の1.0Mの無水塩化水素の溶液を添加した。前記混合物を室温で16時間攪拌して、減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィで精製した(溶出剤:極性が増大したメチレンクロリド/メタノール混合物)。
収率:90%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.26(brs,2H)9.13(s,1H),8.99(s,2H),7.72(d,1H),7.53(d,2H),7.44(d,2H),7.34(s,1H),7.25(d,1H),6.07(s,1H),3.44(brs,2H),3.23(brm,6H),2.12(brm,4H),1.12(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=455.4(M+H)+
元素分析:C28H30N4O2,2HCl,2.75H2O
理論値:%C 58.28;%H 6.55;%N 9.71
実測値:%C 58.53;%H 6.27;%N 9.74。
4.2の調整:
テトラヒドロフラン(200mL)中の1A(52.45mmol、21.9g、1.0当量)の懸濁液に0℃でトリエチルアミン(131mmol、18.3mL、2.5当量)、続けてトリフルオロ酢酸無水物(4.1)(63mmol、8.75ml 1.2当量)を滴下して加えた。前記反応混合物をゆっくり温めて、室温で10時間撹拌した。酢酸エチル(500mL)を添加して、前記有機相を1Mの塩酸(5×100mL)および食塩水の水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。前記粗生成物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:93%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.42(m,2H),7.36(m,2H),7.22(m,1H),7.02(m,1H),6.96(m,1H),6.90(m,1H),5.54(s,1H),4.39(m,1H),3.87(m,1H),3.71(m,1H),3.58(m,2H),3.35(m,3H),2.22(m,2H),1.74(m,2H),1.22(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=473.3(M+H)+。
乾燥ジクロロエタン(100mL)中の4.2(4.0g、8.47mmol、1.0当量)の溶液に、三酸化硫黄、N,N−ジメチルホルムアミド複合体(4.3)(1.98g、12.9mmol、1.5当量)を滴下して加えた。前記反応混合物は、10時間、還流下で加熱した後、0〜10℃まで冷却し、塩化オキサリル(13.55mmol、1.2mL、1.6当量)を滴下して加えた。前記反応混合物をさらに3時間70℃で撹拌した。前記反応物を氷水(100mL)で急冷した。ジクロロメタン(100mL)を添加して、二相に分離した。水相をジクロロメタン(3×50mL)で抽出して、有機相と混合したものを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:79%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.90(dd,1H),7.72(d,1H),7.49(m,2H),7.36(m,2H),7.13(d,1H),5.68(s,1H),4.44(m,1H),3.92(m,1H),3.70(m,1H),3.58(m,2H),3.35(m,3H),2.25(m,2H),1.83(m,2H),1.22(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=571.2(M+H)+。
乾燥ジクロロメタン(30mL)中の4.4(0.7g、1.22mmol、1.0当量)の溶液に、トリエチルアミン(0.85mL、6.10mmol、5.0当量)およびメチルアミン(3.4b)塩酸塩(0.25g、3.66mmol、3.0当量)を0℃で一度に添加した。前記反応混合物をゆっくり室温まで温めて、10時間室温で撹拌した。水(50mL)およびクロロホルム(50mL)を添加して、二相に分離した。水相をクロロホルムで(3×50mL)抽出して、有機相と混合したものを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:86%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.73(dd,1H),7.53(d,1H),7.45(m,2H),7.35(m,2H),7.07(d,1H),5.63(s,1H),4.42(m,1H),4.29(q,1H),3.90(m,1H),3.69(m,1H),3.58(m,2H),3.35(m,3H),2.63(d,3H),2.22(m,2H),1.79(m,2H),1.22(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=566.2(M+H)+。
メタノール(20mL)および水(5mL)の混合物中の4.6a(1.11mmol、0.63g、1.0当量)の溶液に、炭酸カリウム(0.92g、6.66mmol、6.0当量)を0℃で滴下して加えた。前記反応混合物を室温まで温めて、室温で10時間撹拌した。食塩水(50mL)およびクロロホルム(50mL)を添加して、二相に分離した後、水相をクロロホルム(3×50mL)で抽出した。有機相と混合したものを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール混合物)。冷却(0℃)無水ジクロロメタン中における得られた油に対して、ジエチルエーテル(1.11mL、2.22mmol、2当量)中の2M塩化水素溶液を加えた。前記混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥した。
収率:85%
1H NMR(400MHz,DMSOd6)8.99(m,2H),7.66(dd,1H),7.49〜7.37(m,6H),7.25(d,1H),6.10(s,1H),3.45(m,2H),3.22(m,6H),2.36(d,3H),2.01(m,4H),1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=470.2(M+H)+
元素分析:C25H31N3O4S,1HCl,1.5H2O
理論値:%C 56.33;%H 6.62;%N 7.88
実測値:%C 56.06;%H 6.50;%N 8.18。
以下の例外を除き、4Bは4Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程4.3:3.4bを3.4cに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.88(brs,1H),7.67(dd,1H),7.46(m,4H),7.39(d,1H),7.23(d,1H),6.10(s,1H),3.52〜3.15(m,9H),2.71(m,2H),2.08(m,4H),1.42(m,6H),0.94(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=484.3(M+H)+
元素分析:C26H33N3O4S,1HCl,1.25H2O
理論値:%C 57.55;%H 6.78;%N 7.74
実測値:%C 57.61;%H 6.75;%N 7.60。
以下の例外を除き、4Cは、4Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程4.3:3.4bを3.4dに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.85(m,2H),7.67(dd,1H),7.51(t,1H),7.45(m,3H),7.39(d,1H),7.23(d,1H),6.10(s,1H),3.45(m,2H),3.24(m,7H),2.63(m,2H),2.08(m,4H),1.34(m,2H),1.12(m,6H),0.77(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=498.3(M+H)+
元素分析:C27H35N3O4S,1HCl,1H2O
理論値:%C 58.74;%H 6.94;%N 7.61
実測値:%C 58.82;%H 6.78;%N 7.56。
以下の例外を除き、4dは、4Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程4.3:3.4bを3.4gに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.90(m,2H),7.68(m,2H),7.45(m,3H),7.40(d,1H),7.22(d,1H),6.09(s,1H),3.45(m,2H),3.24(m,7H),2.59(t,2H),2.07(m,4H),1.12(m,6H),0.75(m,1H),0.32(m,2H),0.04(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=510.3(M+H)+
元素分析:C28H33N3O4S,1HCl,1H2O
理論値:%C 59.61;%H 6.79;%N 7.45
実測値:%C 59.55;%H 6.75;%N 7.40。
以下の例外を除き、4Eは、4Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程4.3:3.4bを3.4hに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.79(m,2H),7.69(dd,1H),7.54(d,1H),7.44(m,4H),7.22(d,1H),6.10(s,1H),3.51〜3.09(m,10H),2.07(m,4H),1.12(m,6H),0.92(d,6H)
質量スペクトル解析 m/z=498.3(M+H)+
元素分析:C27H35N3O4S,1HCl,1.4H2O
理論値:%C 57.98;%H 6.99;%N 7.51
実測値:%C 57.99;%H 7.04;%N 7.38。
以下の例外を除き、4Fは、4Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程4.3:3.4bを3.4jに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.11(m,2H),7.64(dd,1H),7.46(m,4H),7.29(d,1H),7.24(d,1H),6.13(s,1H),3.45(m,2H),3.23(m,6H),2.56(s,6H),2.11(m,4H),1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=484.1(M+H)+
元素分析:C26H33N3O4S,1HCl,2.75H2O
理論値:%C 54.82;%H 6.99;%N 7.38
実測値:%C 54.66;%H 6.89;%N 7.30。
以下の例外を除き、4Gは、4Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程4.3:3.4bを4.5に置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.85(m,2H),7.83(d,1H),7.69(dd,1H),7.45(m,3H),7.41(d,1H),7.25(d,1H),6.11(s,1H),3.45(m,2H),3.25(m,7H),2.09(m5H),1.12(m,6H),0.45(m,2H),0.34(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=496.2(M+H)+
元素分析:C27H33N3O4S,1HCl,0.75H2O
理論値:%C 59.44;%H 6.56;%N 7.70
実測値:%C 59.37;%H 6.46;%N 7.60。
4Hの調整:
アセトニトリル(20mL)中の4.4(1.5g、2.82mmol)の溶液に、水酸化アンモニウム(20mL、28〜35%)の濃縮溶液を添加した。前記反応液はを10時間、還流下で加熱した。食塩水(100mL)を加え、水相を1Mの水酸化ナトリウム水溶液でpH=10に調整した。クロロホルム(150mL)を加え、二相を分離した。水相をクロロホルム(3×50mL)で抽出した。前記の混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性を増大させたジクロロメタン/メタノール混合物)。所望の画分を合わせて、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン/メタノール中の得られた油(0.70mmol、0.32g、1.0当量)の冷却(0℃)溶液に、ジエチルエーテル(1.4mmol、0.7mL、2.0当量)中の2.0M塩化水素の溶液を滴下して加えた。前記混合物を室温で1時間、撹拌した後、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥した。
収率:80%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.98(m,1.5H),7.71(dd,1H),7.45(m,5H),7.27(s,2H),7.22(d,1H),6.09(s,1H),3.46(m,2H),3.23(m,6H),2.07(m,4H),1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=456.0(M+H)+
元素分析:C24H29N3O4S,1HCl,2H2O
理論値:%C 54.59;%H 6.49;%N 7.96
実測値:%C 54.50;%H 6.49;%N 7.82。
4.8の調整:
ジクロロメタン(50mL)およびメタノール(5mL)の混合物中の4H(1.12g、2.45mmol、1.0当量)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.85mL、6.12mmol、2.5当量)およびジ−tert−ブチル炭酸水素塩4.7(0.80g、3.67mmol、1.5当量)を0℃で連続して添加して加えた。前記反応混合物をゆっくりと室温に温め、10時間室温で撹拌した。前記溶媒を減圧下で除去した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:92%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.75(dd,1H),7.57(d,1H),7.43(m,2H),7.35(m,2H),7.03(d,1H),5.65(s,1H),4.83(s,2H),3.89(m,2H),3.57(m,2H),3.32(m,4H),2.04(m,2H),1.71(m,2H),1.47(s,9H),1.21(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=556.3(M+H)+。
ジクロロメタン(40mL)中の4.8(2.25mmol、1.25g、1.0当量)の溶液にトリエチルアミン(6.75mmol、0.94mL、3.0当量)および無水酢酸(4.9)(6.75mmol、0.64mL、3.0当量)を滴下して加えた。前記混合物は、室温で10時間撹拌した。ジクロロメタン(100mL)および水(100mL)を前記反応混合物に添加し、二相を分離した。水相をジクロロメタン(3×50mL)で抽出して、混合した有機相硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:70%
質量スペクトル解析 m/z=598.3(M+H)+。
ジクロロメタン(5mL)中の4.10(0.27mmol、0.16g、1.0当量)の溶液にヨードトリメチルシラン(0.43mmol、0.06mL、1.6当量)を滴下して加えた。前記混合物は、室温で30分間攪拌した。前記混合物をクロロホルム(100mL)およびメタノール(5mL)で希釈して、20%のチオ硫酸ナトリウムの水溶液(2× 30mL)および1Mの炭酸ナトリウム(2×30mL)の水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した(溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:60%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)7.73(dd,1H),7.51(d,1H),7.45(s,4H),7.17(d,1H),6.01(s,1H),3.45(brs,2H),3.38〜3.15(m,7H),2.07(m,4H),1.79(s,3H),1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=498.3(M+H)+。
5.2の調整:
テトラヒドロフラン(5mL)およびジクロロメタン(1mL)の混合物中の4.4(2.45mmol、1.4g、1.0当量)の溶液に、テトラヒドロフラン(24.5mmol、24.5mL、10.0当量)中の1.0Mのヒドラジン(5.1)の溶液を0℃で一度に添加した。前記反応液を0℃で30分間攪拌した。水(50mL)およびクロロホルム(100mL)を加えて、二相を分離した。前記水相をクロロホルム(3×50mL)で抽出して、混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:70%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.78(dd,1H),7.59(d,1H),7.46(d,2H),7.35(d,2H),7.10(d,1H),5.64(s,1H),4.42(m,1H),3.91(m,1H),3.69(m,1H),3.57(m,2H),3.35(m,4H),2.23(m,2H),1.80(m,2H),1.22(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=567.4(M+H)+。
エタノール(10mL)中の5.2(1.59mmol、0.9g、1.0当量)の懸濁液に酢酸ナトリウム(10.8mmol、0.87g、6.65当量)およびヨードメタン(2.8c)(8.85mmol、0.54mL、5.45当量)を添加した。前記混合物を10時間還流下で加熱した。水(100mL)およびジクロロメタン(100mL)を添加して、二相を分離した。水相をジクロロメタン(3×50mL)で抽出して、混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、そして、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:74%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.81(dd,1H),7.64(d,1H),7.46(d,2H),7.35(d,2H),7.11(d,1H),5.64(s,1H),4.42(m,1H),3.91(m,1H),3.69(m,1H),3.57(m,2H),3.35(m,3H),3.00(s,3H),2.23(m,2H),1.80(m,2H),1.22(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=551.2(M+H)+。
メタノール(20mL)および水(5mL)の混合物中の5.3(1.18mmol、0.65g、1.0当量)の溶液に、炭酸カリウム(7.08mmol、0.98g、6.0当量)を0℃で滴下して添加した。前記混合物を室温にまで温めて、10時間撹拌した。食塩水(50mL)およびクロロホルム(50mL)を添加し、二相を分離した。水相をクロロホルム(3×50mL)で抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール混合物)。所望の画分をあわせて、減圧下で濃縮した。得られた油の冷却(0℃)無水ジクロロメタン溶液に、ジエチルエーテル(2.36mmol、1.18mL、2.0当量)中の2.0Mの塩化水素の溶液を滴下して加えた。前記混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、真空下で乾燥した。
収率:88%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.07(m,2H),7.83(dd,1H),7.47(m,5H),7.30(d,1H),6.12(s,1H),3.63〜3.10(m,11H),2.10(m,4H),1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=455.2(M+H)+
元素分析:C25H30N2O4S,1HCl,1.33H2O
理論値:%C 58.30;%H 6.59;%N 5.44
実測値:%C 58.35;%H 6.56;%N 5.37。
6.2の調整:
乾燥アセトニトリル(3mL)中の4.2(0.48mmol、0.23g、1.0当量)の冷却(0℃)溶液に、ニトロニウムテトラフルオロボラート複合体(6.1)(0.576mmol、78.5mg、1.2当量)を窒素雰囲気下で急速撹拌しながら1度に添加した。前記反応混合物を0℃で1時間保った後、氷/水(1:1)(15mL)で急冷した。ジクロロメタン(50mL)を添加して、二相を分離した。水相をジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:38%
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.14(dd,1H),7.97(d,1H),7.48(m,2H),7.36(m,2H),7.06(d,1H),5.66(s,1H),4.43(m,1H),3.92(m,1H),3.70(m,1H),3.58(m,2H),3.36(m,3H),2.23(m,2H),1.82(m,2H),1.23(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=518.3(M+H)+。
メタノール(15mL)および水(5mL)の混合物中の6.2(0.386mmol、0.2g、1.0当量)の溶液に、炭酸カリウム(2.32mmol、0.32g、6.0当量)を0℃で添加して加えた。前記混合物を室温に温めて、10時間室温で撹拌した。食塩水(50mL)およびクロロホルム(50mL)を添加して二相を分離した。水相をクロロホルム(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。前記粗生成物を分取液体クロマトグラフィーで精製した(移動相:アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸)。所望の画分をあわせて、減圧下で濃縮した。前記生成物をクロロホルム(100mL)に溶かし、1Mの炭酸ナトリウムの水溶液で(2×30mL)洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油の冷却(0℃)無水ジクロロメタン溶液に、ジエチルエーテル(0.8mmol、0.8mL、2.0当量)中の1.0Mの塩化水素の溶液を滴下して加えた。前記混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥した。
収率:50%
1H NMR(400MHz,DMSO、d6)9.01(m,2H),8.19(dd,1H),7.79(d,1H),7.49(m,4H),7.29(d,1H),6.19(s,1H),3.56〜3.14(m,8H),2.11(m,4H),1.13(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=422.3(M+H)+。
6.4の調整:
エタノール(50mL)中の6.2(3.71mmol、1.92g、1.0当量)の冷却(0℃)溶液に塩化スズ(II)二水和物(6.3)(11.13mmol、2.51g、3.0当量)を1度に添加した。前記反応混合物を還流下で10時間加熱した後、粗生成物を得るために減圧下で濃縮した。これを精製せずに次の工程に用いた。
質量スペクトル解析 m/z=488.2(M+H)+。
メタノール(30mL)および水(10mL)の混合物中の6.4(1.3g、粗生成物、0.91mmol、1.0当量、)の懸濁液に、炭酸カリウム(5.46mmol、0.75g、6.0当量)を0℃で添加して加えた。前記反応混合物を室温に温めて、室温で10時間撹拌した。食塩水(50mL)およびクロロホルム(50mL)を添加して、二相を分離した。水相をクロロホルム(3×30mL)で抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物を分取液体クロマトグラフィで精製した(移動相:アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸)。所望の画分を合わせて、減圧下で濃縮して、真空下で乾燥した。
収率:2つの工程を通して27%
1H NMR(400MHz,DMSO、d6)9.98(brs,2.5H)9.11(m,2H),7.44(m,4H),7.23(dd,1H),7.15(d,1H),7.00(d,1H),6.06(s,1H),3.78〜3.10(m,8H),2.06(m,4H),1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=392.2(M+H)+。
6.6aの調整:
ジクロロエタン(50mL)中の6.4(1.5g粗生成物、現時点で1.05mmol、1.0当量)の懸濁液に、0℃でピリジン(0.42g、5.25mmol、5当量)を加えて、エチルスルホニル・クロライド(6.5a)(3.15mmol、0.30mL、3.0当量)を順次滴下して添加した。前記混合物を0℃でさらに2時間撹拌した。1Mの塩酸水溶液(100mL)およびクロロホルム(100mL)を添加して、二相を分離した。水相をクロロホルム(3×50mL)で抽出した。混合した前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:90%
質量スペクトル解析 m/z=580.3(M+H)+。
メタノール(20mL)および水(5mL)の混合物中の6.6a(0.9mmol、0.55g、1.0当量)の溶液に、炭酸カリウム(5.4mmol、0.78g、6.0当量)を0℃で添加して加えた。前記混合物を室温に温めて、室温で10時間撹拌した。食塩水(100mL)およびクロロホルム(100mL)を添加し、二相を分離した。水相をクロロホルム(3×50mL)で抽出した。混合した前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール混合物)。所望の画分を合わせて、減圧下で濃縮した。無水ジクロロメタン中の得られた油の冷却した(0℃)溶液に、ジエチルエーテル(1.8mmol、1.8mL、2.0当量)中の1.0Mの塩化水素の溶液を滴下して添加した。前記混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥した。
収率:80%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.49(s,1H),8.91(m,2H),7.43(m,4H),7.11(dd,1H),7.02(d,1H),6.93(d,1H),6.00(s,1H),3.45(brs,2H),3.21(m,6H),2.97(q,2H),2.03(m,4H),1.20〜1.00(m,9H)
質量スペクトル解析 m/z=484.2(M+H)+
元素分析:C26H33N3O4S,1HCl,1.25H2O
理論値:%C 57.55;%H 6.78;%N 7.74
実測値:%C 57.52;%H 6.67;%N 7.73。
以下の例外を除き、6dは、6Cに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程6.5:6.5aを6.5bに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.48(s,1H),8.66(brm,1H),7.43(s,4H),7.12(dd,1H),7.01(d,1H),6.95(d,1H),6.00(s,1H),3.46(brs,4H),3.23(brm,4H),3.12(m,1H),2.06(m,2H),1.95(m,2H),1.20(d,6H),1.12(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=498.2(M+H)+。
6.8の調整:
ジクロロエタン(30mL)中の6.4(1.0g、粗生成物、現時点で0.58mmol、1.0当量、)の懸濁液に、0℃で、ピリジン(2.9mmol、0.23mL、5.0当量)を加え、続けて塩化アセチル(6.7)(2.32mmol、0.16mL、4.0当量)を滴下して加えた。前記反応混合物をゆっくり室温まで温め、10時間室温で撹拌した。1Mの塩酸水溶液(50mL)およびクロロホルム(50mL)を添加して、二相を分離した。水相をクロロホルム(3×50mL)で抽出した。混合した前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:88%
質量スペクトル解析 m/z=530.2(M+H)+。
メタノール(20mL)および水(5mL)の混合物中の6.8(0.5mmol、0.27g、1.0当量)の溶液に、炭酸カリウム(3.0mmol、0.42g、6.0当量)を0℃で添加して加えた。前記反応混合物を室温まで温め、10時間室温で撹拌した。食塩水(100mL)およびクロロホルム(100mL)を添加して、二相を分離した。水相をクロロホルム(3×30mL)で抽出した。混合した前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーでまず一次精製し(溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール混合物)、その後、分取液体クロマトグラフィで再精製した(移動相:アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸)。所望の画分を合わせて、減圧下で濃縮した。前記生成物をクロロホルム(100mL)に溶解して、1Mの炭酸ナトリウム(2×30mL)の溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。無水ジクロロメタン中の得られた油の冷却した(0℃)溶液に、ジエチルエーテル(1.0mmol、1.0mL、、2当量)中の1.0Mの塩化水素を滴下して加えた。前記混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、真空乾燥した。
収率:73%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.34(s,1H),8.80(brs,2H),7.68(d,1H),7.42(s,4H),6.90(t,1H),6.77(d,1H),5.95(s,1H),3.45(brs,2H),3.25(m,6H),2.15(s,3H),2.04(m,4H),1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=434.2(M+H)+
元素分析:C26H31N3O3,1HCl,1.7H2O
理論値:%C 62.38;%H 7.13;%N 8.39
実測値:%C 62.26;%H 6.81;%N 8.29。
7.2の調整:
無水トルエン(48mL)中の3.1a(4.80mmol、3g、1.0当量)、ナトリウムtert−ブトキシド(5.67mmol、0.55g、1.18当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.24mmol、0.22g、0.05当量)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)(0.70mmol、0.39g、0.145当量)の溶液に、7.1(5.67mmol、0.95mL、1.18当量)を室温で添加した。前記溶液を80℃で一晩撹拌した後、室温にまで冷却した。前記混合物を酢酸エチルで希釈して、セライト栓で吸引濾過した。前記ろ液を食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:33%
質量スペクトル解析 m/z=656.6(M+H)+。
無水メタノール(5mL)中の7.2(1.52mmol、1.00g、1.0当量)の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(2.97mmol、0.21g、1.95当量)および酢酸ナトリウム(7.78mmol、0.64g、5.1当量)を室温、窒素雰囲気下で添加した。前記混合物を室温で一晩撹拌した。前記混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。前記有機物を減圧下で濃縮して粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:99%
質量スペクトル解析 m/z=492.5(M+H)+。
ジクロロメタン(10mL)中の7.3(1.53mmol、0.75g、1.0当量)およびトリエチルアミン(7.63mmol、1.06mL、5.0当量)の溶液に、7.4(4.58mmol、0.35mL、3.0当量)を0℃窒素雰囲気下で滴下して加えた。前記混合物を室温一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、混合物を20分間撹拌した。前記相を分離して、前記有機相を炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物を更なる精製をせずに、次の工程に用いた。
収率:83%
質量スペクトル解析 m/z=648.5(M+H)+。
テトラヒドロフラン(5mL)およびメタノール(5mL)中の7.5(1.27mmol、0.82g、1.0当量)の溶液に、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(5mmol、5mL、4.0当量)を添加した。前記混合物を窒素雰囲気下室温で3時間撹拌した。その後、前記混合物を1Nの塩酸(50mL)水溶液で中和した。前記混合物を酢酸エチルで抽出して、前記有機相を食塩水で更に洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:40%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.35(m,1H),7.41(s,4H),7.09(m,1H),6.97(d,1H),6.91(d,1H),5.92(s,1H),3.72(m,2H),3.44(m,2H),3.23(m,4H),2.87(s,3H),1.86(m,2H),1.71(m,2H),1.42(s,9H),1.11(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=570.4(M+H)+。
ジエチルエーテル(2.78mmol、1.4mL、5.5当量)中の2.0Mの塩酸溶液を滴下して無水ジクロロメタン(5mL)中の7.6(0.51mmol、0.29g、1.0当量)の冷却(0℃)溶液に添加して加えた。前記混合物を室温まで温めて、さらに室温で10時間攪拌を続けた。ジエチルエーテル(100mL)を前記溶液に添加して、得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した(溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:25%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.42(s,1H),8.85(m,2H),7.43(m,4H),7.12(m,1H),7.05(m,1H),6.93(m,1H),6.00(s,1H),3.45(m,2H),3.37(m,2H),3.24(m,4H),2.88(s,3H),2.07(m,2H),1.98(m,2H),1.11(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=470.4(M+H)+
元素分析:C25H31N3O4S,1HCl,2H2O
理論値:%C 55.39;%H 6.69;%N 7.75
実測値:%C 55.03;%H 6.33;%N 7.36。
7.7の調整:
乾燥テトラヒドロフラン(20mL)中の7.6(0.88mmol、0.5g、1.0当量)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油の60%の分散、70mg、1.76mmol、2.0当量)を0℃で1度に添加した。前記反応混合物を0℃に1時間保って、ヨードメチル(2.8c)(1.1mmol、0.08mL、1.3当量)を滴下して加えた。前記混合物をさらに0℃で30分間保ち、室温まで温めた後、10時間80℃で加熱した。水(50mL)およびクロロホルム(100mL)を添加して、二相を分離した。水相をクロロホルム(3×50mL)で抽出した。混合した前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:83%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.43(m,2H),7.36(m,2H),7.19(dd,1H),7.01(d,1H),6.95(d,1H),5.61(s,1H),3.87(brs,2H),3.57(brs,2H),3.32(m,4H),3.21(s,3H),2.81(s,3H),2.05(m,2H),1.68(m,2H),1.48(s,9H),1.20(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=584.3(M+H)+。
無水ジクロロメタン(20mL)中の7.7(0.73mmol、0.43g、1.0当量)の冷却した(0℃)溶液に、ジエチルエーテル(4.38mmol、4.38mL、6.0当量)中の1.0Mの塩化水素溶液を滴下して添加した。前記反応混合物を10時間室温で撹拌した後、減圧下で濃縮した。前記粗生成物を分取液体クロマトグラフィで精製した(移動相:アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸)。所望の画分を合わせて、減圧下で濃縮した。
前記生成物をクロロホルム(100mL)で溶解して、1Mの炭酸ナトリウム(2× 30mL)の溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。無水ジクロロメタン中の得られた油の冷却した(0℃)溶液に、ジエチルエーテル(1.46mmol、1.46mL、2.0当量)中の1.0Mの塩化水素を添加して加えた。前記混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥した。
収率:60%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.79(m,2H),7.44(m,4H),7.34(dd,1H),7.10(d,1H),7.00(d,1H),6.03(s,1H),3.23(m,8H),3.14(s,3H),2.89(s,3H),2.04(m,4H),1.11(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=484.2(M+H)+
元素分析:C26H33N3O4S,1HCl,1.3H2O
理論値:%C 57.46;%H 6.79;%N 7.73
実測値:%C 57.46;%H 6.86;%N 7.80。
7.8の調整:
ジクロロメタン(50mL)中の6.4(2g、粗生成物、1.4mmol現在、1.0当量)の懸濁液に、トリエチルアミン(7.0mmol、0.98mL、5当量)を0℃で添加し、続けてメチルスルホニル・クロライド(7.4)(4.2mmol、0.33mL、3.0当量)を添加して加えた。前記反応混合物を0℃で1時間攪拌した。1Mの塩酸水溶液(100mL)およびクロロホルム(100mL)を加えて、二相を分離した。水相はクロロホルム(3× 50mL)で抽出した。混合した前記有機相を粗生成物を得るために硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。そして、それを精製せずに次の工程に用いた。
質量スペクトル解析 m/z= 644.2(M+H)+。
メタノール(20mL)、テトラヒドロフラン(20mL)および水(20mL)の混合物中の7.8(1.57g、粗生成物、1.4mmol現在、1.0当量)の懸濁液に、水酸化リチウム水和物(7.0mmol、0.98mL、5.0当量)を加えた。前記反応混合物を室温で10時間撹拌した後、7Aおよび7Cの混合物である粗生成物を得るために減圧下で濃縮した。そして、それを精製せずに次の工程を行った。
質量スペクトル解析 m/z=470.2(M+H)+(7A)
質量スペクトル解析 m/z=484.2(M+H)+(7C)。
乾燥ジクロロエタン(50mL)中の7Aおよび7C(2.2g、粗生成物、1.4mmol現在、1.0当量)の混合物の懸濁液に、0℃で、ピリジン(0.34mL、4.2mmol、3当量)を加え、続けて、ジ−タート−ブチル重炭酸塩(4.7)(2.1mmol、0.46g、1.5当量)を添加して加えた。前記反応混合物をゆっくり室温まで温めて、10時間室温で撹拌した。水(50mL)およびクロロホルム(100mL)を添加した。二相を分離して、水相をクロロホルム(3×50mL)で更に抽出した。混合した前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した(純粋化合物である7.6を得るための溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物;7Cの粗生成物を得るための溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:3つの行程を通して7.6が62%。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)10.47(m,1H)9.435&9.422(2s,1H),7.51−6.92(m,7H),6.31&5.90(2s,1H,),3.50−3.17(m,8H),2.88&2.87(2s,3H,),2.82(d,3H),2.12(m,4H),1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=484.2(M+H)+
元素分析:C26H33N3O4S,1HCl,0.9H2O
理論値:%C 58.23;%H 6.73;%N 7.84
実測値:%C 58.02;%H 6.68;%N 8.20。
以下の例外を除き、8Aは、2Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程2.1:2.1を8.1に置き換えた(行程8.1も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.16(s,1H),8.92(brs,1H),8.73(brs,1H),7.40(s,4H),6.78(m,2H),6.43(dd,1H),5.86(s,1H),3.43(brm,4H),3.20(brm,4H),2.09(m,2H),1.93(m,2H),1.11(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=393.4(M+H)+
元素分析:C24H28N2O3,1HCl,0.33H2O
理論値:%C 66.27;%H 6.87;%N 6.44
実測値:%C 66.24;%H 6.77;%N 6.44。
以下の例外を除き、8Bは2Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程2.1:2.1を8.1に置き換えた(工程8.1も参照)。
工程2.4:1.6を1.7に置き換えた(工程8.4も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.12(brm,1H),8.99(brm,1H),8.57(d,1H),7.88(dd,1H),7.59(d,1H),6.84(m,1H),6.78(t,1H),6.40(dd,1H),6.00(s,1H),3.47(q,2H),3.40(m,2H),3.29(q,2H),3.19(m,2H),2.10(m,2H),1.97(m,2H),1.17(t,3H),1.10(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=394.2(M+H)+
元素分析:C24H27N3O3,,2HCl,0.67H2O
理論値:%C 57.74;%H 6.39;%N 8.78;%Cl 14.82
実測値:%C 57.70;%H 6.28;%N 8.73;%Cl 14.47。
以下の例外を除き、8Cは、2Cに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程2.1:2.1を8.1に置き換えた(工程8.1も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.88(brm,2H),7.42(s,4H),7.00(d,1H),6.86(t,1H),6.58(d,1H),5.97(s,1H),3.90(d,2H),3.44(m,2H),3.23(brm,6H),2.09(m,2H),1.98(m,2H),1.26(m,1H),1.12(brd,6H),0.59(m,2H),0.37(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=447.3(M+H)+
元素分析:C28H34N2O3,1HCl,1.5H2O
理論値:%C 65.93;%H 7.51;%N 5.49
実測値:%C 65.64;%H 7.29;%N 5.41。
以下の例外を除き、8dは、2Cに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程2.1:2.1は、8.1に置き換えた(工程8.1も参照)。
工程2.7:2.8aを2.8cに置き換えた(方法2Aを使用した)(行程8.7も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.78(brs,2H),7.41(s,4H),7.04(d,1H),6.90(t,1H),6.58(d,1H),5.97(s,1H),3.83(s,3H),3.44(brs,2H),3.20(brm,6H),2.08(m,2H),1.97(m,2H),1.12(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=407.3(M+H)+
元素分析:C25H30N2O3,1HCl,1H2O
理論値:%C 65.14;%H 7.22;%N 6.08
実測値:%C 65.22;%H 6.85;%N 6.02。
以下の例外を除き、8Eは、2Cに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程2.1:2.1を8.1に置き換えた(行程8.1も参照)。
工程2.4:1.6を1.7に置き換えた(行程8.4も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.94(brm,2H),8.59(d,1H),7.88(dd,1H),7.60(d,1H),7.03(d,1H),6.88(t,1H),6.56(d,1H),6.11(s,1H),3.91(d,2H),3.47(q,2H0,3.29(m,4H),3.17(m,2H),2.10(m,2H),2.01(m,2H),1.26(m,1H),1.17(t,3H),1.11(t,3H),0.59(m,2H),0.37(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=448.3(M+H)+
元素分析:C27H33N3O3,1.2HCl,0.8H2O
理論値:%C 64.12;%H 7.14;%N 8.31;%Cl 8.41)
実測値:%C 64.09;%H 7.20;%N 8.18;%Cl 8.15。
以下の例外を除き、8Fは、2Cに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程2.1:2.1を8.1に置き換えた(工程8.1も参照)。
工程2.4:1.6を1.7に置き換えた(工程8.4も参照)。
工程2.7:2.8aを2.8cに置き換えた(工程8.7も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.96(brm,2H),8.59(d,1H),7.88(dd,1H),7.60(d,1H),7.06(d,1H),6.92(t,1H),6.56(d,1H),6.12(s,1H),3.84(S,3H),3.47(q,2H),3.28(m,4H),3.14(m,2H),2.09(m,2H),2.02(m,2H),1.17(t,3H),1.11(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=408.4(M+H)+
元素分析:C24H29N3O3,2HCl,1.5H2O
理論値:%C 56.81;%H 6.75;%N 8.28;%Cl 13.97
実測値:%C 56.80;%H 6.48;%N 8.24;%Cl 13.89。
以下の例外を除き、9Aは、2Cに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程2.1:2.1を9.1に置き換えた(行程9.1を参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.68(brd,2H),7.41(d,2H),7.35(d,2H),6.92(d,1H),6.43(s,1H),6.37(d,1H),5.44(s,1H),3.80(d,2H),3.56(brs,2H),3.40(brs,4H),3.30(brs,2H),2.30(m,2H),2.19(m,2H),1.27(m,4H),1.17(brs,3H),0.66(m,2H),0.36(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=447.3(M+H)+
元素分析:C28H34N2O3、1.0HCl、1.3H2O
理論値:%C 66.40;%H 7.48;%N 5.53
実測値:%C 66.28;%H 7.48;%N 5.48。
9.5の調整:
工程2.1における2.1を9.1に置き換えたことを除いて、9.5は、2.7aに記載した方法と類似の方法に従って得た(工程9.1も参照)。
ジメチルホルムアミド(10mL)中の9.5(2.02mmol、1.00g、1.0当量)の溶液に炭酸セシウム(10.1mmol、3.30g、5.0当量)およびメチル・クロロジフルオロ酢酸(9.7)(10.1mmol、1.47g、5.0当量)を順番に添加した。前記反応混合物を90℃48時間で加熱して、水(100mL)を注入して、酢酸エチルで抽出した。前記有機抽出液を1Nの水酸化ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した(溶出剤:極性が増大したのヘキサン:酢酸エチル混合物)。
収率:79%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.41(d,2H),7.36(d,2H),6.98(d,1H),6.73(d,1H),6.61(dd,1H),6.52(ts,1H,J=73.8Hz),5.54(s,1H),3.86(brs,2H),3.57(brm,2H),3.32(brm,4H),2.03(d,2H),1.68(m,2H),1.47(s,9H)1.20(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=543.4(M+H)+。
無水メタノール(15mL)中の9.8(1.58mmol、860mg、1.0当量)の溶液に、ジオキサン(15.8mmol、4.0mL、10.0当量)中の4.0Mの塩酸の溶液を滴下して加えた。前記混合物を外界温度で16時間撹拌して、溶媒を真空下でエバポレートした。前記未精製油を逆相HPLCクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が低減したアセトニトリル/水(0.1%のトリフルオロ酢酸)混合物)。前記溶媒を真空下でエバポレートして、ジエチルエーテル(25mL)中の1NのHClの溶液を加えた。得られた固形物を濾過して、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:23%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.42(d,2H),7.35(d,2H),7.02(d,1H),6.75(m,1H),6.66(dd,1H),6.54(ts,1H,J=73.4Hz),5.59(s,1H),3.57(brs,2H),3.41(brd,4H),3.31(brs,2H),2.26(m,4H),1.21(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=443.4(M+H)+
元素分析:C28H34N2O3,1.0 HCl,1.2 H2O
理論値:%C 59.99;%H 6.32;%N 5.60
実測値:%C 60.01;%H 6.25;%N 5.54。
10Aは以下の例外を除き、3Aに記載した方法と類似の方法に従って9.5から得た:
工程3.1:2.7aを9.5に置き換えた(工程10.1も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.80(brs,1H),7.60(s,1H),7.58(d,1H),7.42(d,2H),7.36(d,2H),7.09(d,1H),5.75(s,1H),3.91(s,3H),3.61(brs,2H),3.40(m,4H),3.30(brs,2H),2.27(m,4H),1.20(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=435.3(M+H)+
元素分析:C26H30N2O4,1HCl,1.1H2O
理論値:%C 63.63;%H 6.82;%N 5.71
実測値:%C 63.64;%H 6.75;%N 5.72。
以下の例外を除き、10Bは3Bに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程3.1:2.7aを9.5に置き換えた(工程0.1も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) 13.10(brs,1H)9.10(brm,2H),7.57(d,1H),7.52(dd,1H),7.44(s,4H),7.12(d,1H),6.09(s,1H),3.45(brs,2H),3.35(brm,2H),3.23(brm,4H),2.08(m,4H),1.10(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=421.3(M+H)+。
以下の例外を除き、10Cは、3Eに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程3.5:3.3aを10.3に置き換えて、3.4bを3.4aに置き換えた(工程10.5も参照)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.50(brd,2H),7.64(brm,2H),7.32(brm,5H),7.00(brs,2H),5.68(s,1H),3.50(brm,4H),3.27(brm,4H),2.62(brs,2H),2.19(brs,2H),1.17(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=420.3(M+H)+。
10.2の調整:
工程3.1の2.7aを9.5に置き換えたことを除き、化合物10.2は、3.2aに記載した方法と類似の方法に従って得た(工程10.1を参照)。。
メタノール(10.0mL、20.0mmol、11.0当量)中の2Nのメチルアミン(3.4b)の溶液に、密封管中で10.2(1.86mmol、1.00g)を室温で滴下して加えた。前記混合物は、均一溶液を形成するために60℃で20時間加熱した。前記混合物に水(25mL)を注入して、メチレンクロリドで抽出して、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、わずかに灰色がかった白色の固形になるまで溶媒をエバポレートした。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:80%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.53(s,1H),7.47(s,1H),7.45(d,2H),7.23(d,1H),7.04(d,1H),6.20(brs,1H),5.64(s,1H),3.88(brs,2H),3.57(brm,2H),3.33(brm,4H),3.00(d,3H),2.03(d,2H),1.68(brm,2H),1.45(s,9H)1.21(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=534.4(M+H)+。
無水メタノール(20mL)中の10.4a(790mg、1.48mmol、1.0当量)の溶液に、ジオキサン(3.7mL、14.8mmol、10.0当量)中の4Mの塩酸溶液を添加して加えた。前記混合物を外界温度で16時間攪拌して、溶媒を白い固形になるまで真空下でエバポレートした。前記白い固形をジエチルエーテル(50mL)で倍散した。得られた固形をろ過によって集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:85%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.43(m,3H),7.34(m,3H),7.05(d,1H),6.90(brd,1H),5.69(s,1H),3.57(brm,2H),3.35(brm,6H),3.00(d,3H),2.20(brs,4H),1.19(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=434.3(M+H)+
元素分析:C26H31N3O3,1.0 HCl,1.5 H2O
理論値:%C 62.83;%H 7.10;%N 8.45
実測値:%C 62.74;%H 6.95;%N 8.29。
以下の例外を除き、10Eは、3Eに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程3.5:3.3aを10.3に置き換えて、3.4bを3.4cに置き換えた(工程10.5も参照)(方法10Aを使用した)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.68(brs,2H),7.43(m,3H),7.34(m,3H),7.06(d,1H),6.61(brs,1H),5.68(s,1H),3.57(brs,2H),3.50(brm,2H),3.40(brs,2H),3.32(brs,2H),2.25(brs,4H),1.28(brm,6H),1.15(brs,3H)
質量スペクトル解析 m/z=448.3(M+H)+。
以下の例外を除き、10Fは、3Eに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程3.5:3.3aを10.3に置き換えて、3.4bを3.4jに置き換えて(工程10.5も参照)、TBTUをHATUに置き換えた(方法10Bを使用した)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.77(brm,2H),7.42(d,2H),7.36(d,2H),7.08(d,1H),7.03(s,1H),6.97(d,1H),5.66(s,1H),3.59(brs,2H),3.40(brs,4H),3.32(brs,2H),3.12(s,3H),3.04(s,3H),2.28(m,4H),1.20(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=448.3(M+H)+
元素分析:C27H33N3O3,1HCl,1.7H2O
理論値:%C 63.01;%H 7.32;%N 8.16
実測値:%C 63.06;%H 7.18;%N 8.09。
以下の例外を除き、10Gは、3Eに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程3.5:3.3aを10.3に置き換えて、3.4bを1.12に置き換えた(工程10.5も参照)(方法10Aを使用した)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.73(brs,2H),7.43(d,2H),7.36(d,2H),7.07(d,1H),6.98(s,1H),6.92(d,1H),5.67(s,1H),3.56(brs,4H),3.40(brs,4H),3.31(brs,4H),2.26(brs,4H),1.22(brd,12H)
質量スペクトル解析 m/z=476.2(M+H)+
元素分析:C29H37N3O3,1HCl,1.7H2O
理論値:%C 64.18;%H 7.69;%N 7.74
実測値:%C 64.08;%H 7.45;%N 7.60。
以下の例外を除き、10Hは、3Eに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程3.5:3.3aを10.3に置き換えて、3.4bを3.4k置き換えた(工程10.5も参照)(方法10Aを使用した)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.77(brs,2H),7.43(d,2H),7.37(d,2H),7.12(s,1H),7.09(s,2H),5.68(s,1H),3.64(m,2H),3.60(brm,2H),3.47(m,2H),3.40(brm,4H),3.30(brs,2H),2.30(brs,4H),2.00(m,2H),1.93(m,2H),1.24(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=474.3(M+H)+
元素分析:C29H35N3O3,1HCl,0.7 H2O
理論値:%C 66.64;%H 7.21;%N 8.04
実測値:%C 66.56;%H 7.07;%N 7.91。
以下の例外を除き、10Iは3Eに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程3.5:3.3aを10.3に置き換えて、3.4bを3.4cに置き換えた(工程10.5も参照)(方法10Aを使用した)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.70(brs,2H),7.44(d,2H),7.35(d,2H),7.09(d,1H),7.02(s,1H),6.96(dd,1H),5.68(s,1H),3.73(brm,6H),3.58(brs,4H),3.41(brm,4H),3.31(brs,2H),2.28(m,4H),1.21(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=490.2(M+H)+。
10.5の調整:
テトラヒドロフラン(20mL)中のLiBH4(82.0mg、3.75mmol、2.0当量)の0℃に冷却した泥状物に、テトラヒドロフラン(10mL)中の10.2(1.00g、1.87mmol、1.0当量)の溶液を窒素雰囲気下で添加して加えた。前記反応混合物を室温にまで温めて、室温で16時間撹拌した。前記反応液を水(0.54mL、8当量)で急冷して、酢酸エチルで抽出して、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。溶媒を真空下で除去して、前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:49%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.40(d,2H),7.36(d,2H),6.98(m,2H),6.85(d,1H),5.56(s,1H),4.65(s,2H),3.87(brs,2H),3.57(brs,2H),3.32(brm,4H),2.05(d,2H),1.91(brt,1H),1.66(m,2H),1.48(s,9H)1.21(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z= 507.3(M+H)+。
無水メタノール(30mL)中の10.5(460mg、0.91mmol、1.0当量)の溶液に、ジオキサン(2.3mL、9.1mmol、10.0当量)中の4Mの塩酸の溶液を添加して加えた。前記混合物を室温で16時間攪拌して、溶媒を真空下でエバポレートした。前記残渣をエチルエーテル(50mL)で倍散した;前記固形をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したメチレンクロリド/メタノール混合物)。
収率:46%
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.62(brs,2H),7.38(brd,4H),7.00(m,2H),6.90(brd,1H),5.60(brs,1H),4.66(brs,2H),3.58(brm,2H),3.40(brm,4H),3.31(brm,2H),2.50(brs,1H),2.25(brs,4H),1.21(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=407.4(M+H)+
元素分析:C26H31N3O3、1HCl、0.7H2O
理論値:%C 65.91;%H 7.17;%N 6.15
実測値:%C 65.93;%H 6.99;%N 6.08。
11.2の調整:
2’,6’−ヒドロキシアセトフェノン(11.1)(1.31mol、200.0g、1.0当量)を室温でピロリジン(220mL、2.0当量)を添加し、続けて1−Boc−4−ピペリドン(1.2)(262.0g、1.31mol、1.0当量)を添加して加えた。無水メタノール(100mL)を加えた後、全ての固形物を溶かすために、赤い泥状物を加熱還流した。溶解して、固形塊を形成するために前記反応物を室温攪拌して一晩冷却した。この固形塊を酢酸エチルで溶解して、1Nの塩酸水溶液、1Nの水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。溶媒を真空下でエバポレートした。ヘキサンおよびジエチルエーテル(80:20)(400mL)の混合物を前記混合物に添加して、得られた沈殿物をろ過して集めて、ヘキサンで洗浄して、更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:74%.
1H NMR(400MHz,CDCl3)11.61(s,1H),7.37(t,1H),6.49(d,1H),6.44(d,1H),3.89(brs,2H),3.20(brm,2H),2.73(s,2H),2.02(d,2H),1.64(m,2H),1.46(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=334.0(M+H)+。
ジクロロメタン(700mL)中の11.2(140.0g、0.420モル、1.0当量)の溶液に、外界温度窒素雰囲気下でジイソプロピルエチルアミン(294.0mL、1.68モル、4.0当量)を添加して加えた。この溶液にクロロ(メトキシ)メタン(11.3)(100.0g、1.26のモル、3.0当量)を添加して加えた。前記混合物を16時間加熱還流し、室温まで冷却して、褐色油を得るために真空下で溶媒を除去した。この油を酢酸エチル(700mL)で溶解して、1Nの塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。前記有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し濾過して、吸引下で溶媒を除去し、褐色油を得た。ジエチルエーテル(400mL)を加えて、得られた白い沈殿物を濾過して、更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:83%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.36(t,1H),6.74(d,1H),6.65(d,1H),5.27(s,2H),3.86(brs,2H),3.52(s,3H),3.22(m,2H),2.69(s,2H),2.02(d,2H),1.60(m,2H),1.46(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=378.2(M+H)+。
−78℃でのテトラヒドロフラン(600mL)中の11.4(0.348モル、131.2g)の溶液に、窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン(420.0mL、1.2当量)中の1.0MのLiHMDSの溶液を添加して加えた。前記混合物を−78℃で1時間攪拌した。テトラヒドロフラン(200mL)中の1.4(149.4g、0.418のモル、1.2当量)の溶液を添加して加えた。前記混合物を室温までゆっくり温めて、室温で12時間さらに攪拌を続けた。前記混合物に氷水を注入して、二相を分離した。前記有機相を1Nの塩酸水溶液、1Nの水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。溶媒を吸引下で除去して、黄褐色の油性の残渣を更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:100%
1H NMR(400MHz,CDCl3)6.98(t,1H),6.62(d,1H),6.39(d,1H),5.24(s,1H),5.03(s,2H),3.62(brs,2H),3.30(s,3H),3.07(m,2H),1.84(d,2H),1.46(m,2H),1.26(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=510.0(M+H)+。
ジメトキシエタン(DME)(600mL)中の11.5(100g、196mmol、1.0当量)の溶液に、2Nの炭酸ナトリウム(294mL、588mmol、3.0当量)、塩化リチウム(25.0g、588mmol、3.0当量)、4(N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニルボロニン酸(1.6)(36.9g、166mmol、1.1当量)、そして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4.54g、3.92mmol、0.02当量)を順番に添加した。前記混合物を窒素雰囲気下で10時間還流した。前記混合物を室温まで冷却した後、セライトパットで濾過して、filterケークをDME(100mL)および水(750mL)で洗浄した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。前記有機相を更に食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。前記粗生成物は、クロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:62%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.21(d,2H),7.17(d,2H),7.05(t,1H),6.60(m,2H),5.45(s,1H),4.58(s,2H),3.71(brs,2H),3.45(brm,2H),3.22(brm,4H),3.06(s,3H),1.90(d,2H),1.56(m,2H),1.38(s,9H),1.09(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=537.4(M+H)+。
無水メタノール(250mL)中の11.6a(25.0g、46.6mmol、1.0当量)の溶液に、ジオキサン(58.2mL、233mmol、5.0当量)中の4Mの塩酸の溶液を添加して加えた。前記混合物を室温で16時間撹拌して、褐色油を得るために溶媒を真空下でエバポレートした。メタノール(20mL)に続いてジエチルエーテル(300mL)を褐色油に添加して、得られた沈殿物をろ過で集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。前記固形物を更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:100%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.55(s,1H)9.07(brs,2H),7.27(m,4H),7.06(t,1H),6.52(d,1H),6.47(d,1H),5.76(s,1H),3.42(brm,2H),3.35(s,4H),3.19(brm,6H),2.03(m,4H),1.11(brm,6H)
質量スペクトル解析 m/z=393.0(M+H)+
元素分析:C24H28N2O3,1HCl,0.67H2O
理論値:%C 65.37;%H 6.93;%N 6.35
実測値:%C 65.41;%H 6.98;%N 6.31。
以下の例外を除き、11Bは11Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程11.4:1.6を1.7に置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.67(brs,1H)9.23(brd,2H),8.50(s,1H),7.79(d,1H),7.52(d,1H),7.09(t,1H),6.57(d,1H),6.50(d,1H),5.93(s,1H),3.43(q,2H),3.26(q,2H),3.21(m,2H),3.14(m,2H),2.05(m,4H),1.18(t,3H),1.11(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=394.3(M+H)+
元素分析:C23H27N3O3,2HCl,1.5H2O
理論値:%C 55.99;%H 6.54;%N 8.52
実測値:%C 56.11;%H 6.54;%N 8.53。
11.7aの調整:
テトラヒドロフラン(200mL)中の11A(10.0g、23.3mmol、1.0当量)の泥状物に、トリエチルアミン(9.75mL、69.9mmol、3.0当量)を窒素雰囲気下で添加した。前記反応液を0℃に冷却した。テトラヒドロフラン(50mL)中のジ−tert−ブチルジカルボネート(4.7)(4.58g、21.0mmol、0.9当量)の溶液を、室温で3時間攪拌した反応液に添加して加えた。溶媒を真空下でエバポレートして、残渣を酢酸エチル(500mL)で溶解して、水および食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。溶媒を真空下でエバポレートした。前記残渣を超音波で破壊して、酢酸エチル/メタノール95:5(75mL)混合物で倍散した。前記固形をろ過で集めて、酢酸エチルで洗浄した。
収率:100%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.49(s,1H),7.31(s,4H),7.08(t,1H),6.54(d,1H),6.47(d,1H),5.77(s,1H),3.70(m,2H),3.48(brm,2H),3.30(brm,4H),1.87(d,2H),1.74(m,2H),1.47(s,9H) 1.16(brs,6H)
質量スペクトル解析 m/z=493.4(M+H)+。
ジクロロメタン(4mL)中の11.7a(1.00g、2.02mmol、1.0当量)の溶液に、シクロプロピルメタノール(2.8e)(189mg、2.63mmol、1.3当量)およびトリフェニルホスフィン(690mg、2.63mmol、1.3当量)を窒素雰囲気下で順番に添加した。前記反応混合物を室温で5分間攪拌して、ジエチルアゾジカルボキシレート(460mg、2.63mmol、1.3当量)添加して加えた。前記反応物をさらに室温で30分間攪拌して、溶媒を真空下でエバポレートした。前記粗生成物をクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:42%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.31(d,2H),7.27(d,2H),7.13(t,1H),6.64(d,1H),6.42(d,1H),5.50(s,1H),3.78(brd,2H),3.54(brm,2H),3.49(d,2H),3.35(brt,4H),2.02(d,2H),1.69(m,2H),1.47(s,9H)1.26(brd,6H),0.53(m,1H),0.29(m,2H),−0.07(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=547.5(M+H)+。
無水メタノール(15mL)中の11.9a(460mg、0.84mmol、1.0当量)の溶液に、ジオキサン(2.0mL、8.4mmol、10.0当量)中の4Mの塩酸の溶液をに添加して加えた。前記混合物を室温で16時間攪拌して、溶媒を真空下でエバポレートした。前記残渣をジエチルエーテル(50mL)で倍散した。得られた固形をろ過によって集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:97%
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.67(brs,2H),7.32(d,2H),7.26(d,2H),7.16(t,1H),6.64(d,1H),6.46(d,1H),5.50(s,1H),3.54(brm,2H),3.49(d,2H),3.36(brm,6H),2.28(d,2H),2.18(m,2H),1.19(brd,6H),0.53(m,1H),0.30(m,2H),−0.07(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=447.4(M+H)+
元素分析:C28H34N2O3,1.0HCl,0.7H2O
理論値:%C 67.73;%H 7.41;%N 5.64
実測値:%C 67.73;%H 7.24;%N 5.59。
以下の例外を除き、11dは、11Cに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程11.4:1.6を1.7に置き換えた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.67(brs,1H),8.44(m,1H),7.61(dd,1H),7.55(d,1H),7.19(t,1H),6.64(d,1H),6.43(d,1H),5.55(s,1H),3.56(q,2H),3.50(d,2H),3.46(q,2H),3.38(m,4H),2.29(m,2H),2.21(m,2H),1.28(t,3H),1.17(t,3H),0.54(m,1H),0.33(m,2H),−0.05(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=448.4(M+H)。
11.9bの調整:
アセトン(20mL)中の11.7a(1.00g、2.02mmol、1.0当量)の溶液に、炭酸カリウム(1.70g、12.1mmol、6.0当量)およびブロモシクロブタン(11.8)(1.66g、12.1mmolmmol、6.0当量)を順番に添加した。前記反応液を90時間還流して、水(100mL)を注入して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を1Nの水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。溶媒をエバポレートして、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで一次精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)、そして、逆相HPLCクロマトグラフィーで再精製した(溶出剤:極性が減少したアセトニトリル/水(0.1%のトリフルオロ酢酸)混合物)。
収率:18%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.31(d,2H),7.27(d,2H),7.11(t,1H),6.64(d,1H),6.26(d,1H),4.36(m,1H),5.50(s,1H),3.79(brd,2H),3.54(brm,2H),3.48(d,2H),3.34(brm,4H),2.12(m,2H),2.02(d,2H),1.67(m,2H),1.55(m,2H),1.47(s,9H) 1.19(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=547.5(M+H)+。
無水メタノール(25mL)中の11.9b(200mg、0.37mmol、1.0当量)の溶液に、ジエチルエーテル(0.73mL、1.44mmol、4.0当量)中の2Mの塩酸の溶液を添加して加えた。前記混合物を室温で16時間攪拌して、溶媒を真空下でエバポレートした。前記残渣をジエチルエーテル(50mL)で倍散した。前記固形物をろ過で集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:96%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.14(brs,2H),7.29(d,2H),7.24(d,2H),7.19(t,1H),6.68(d,1H),6.42(d,1H),5.79(s,1H),4.43(m,1H),3.40(brm,4H),3.35(brs,4H),3.17(brm,4H),2.10(m,2H),2.03(m,2H),1.45(m,2H),1.11(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=447.3(M+H)+。
以下の例外を除き、11Fは、11Cに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程11.4:1.6を1.7に置き換えた。
工程11.7:2.8eを11.10に置き換えた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.71(brd,2H),8.40(s,1H),7.56(m,2H),7.18(t,1H),6.62(d,1H),6.48(d,1H),5.50(s,1H),4.50(m,1H),3.58(m,2H),3.48(m,2H),3.38(brs,4H),2.30(d,2H),2.22(brs,2H),1.64(m,2H),1.36(m,2H),1.30(m,5H),1.19(m,5H)
質量スペクトル解析 m/z=462.4(M+H)+。
12.1の調整:
無水メチレンクロリド(100mL)中の化合物11.2(10mmol、3.33g)の溶液に、トリエチルアミン(3.48mL、25mmol、2.5当量)、4−ジメチルアミノピリジン(122mg、1mmol、0.1当量)およびN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(1.4)(4.48g、12.5mmol、1.25当量)を順番に添加した。前記反応混合物を24時間室温で撹拌して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。前記溶媒を真空下でエバポレートして、その残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、3:1)。
収率:92.5%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)7.52(t,1H),7.09(d,1H),6.88(d,1H),3.90(m,2H),3.21(m,2H),2.80(s,2H),2.03(m,2H),1.63(m,2H),1.48(s,9H)。
テトラヒドロフラン(100mL)中の12.1(11.6mmol、5.4g)の溶液に、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(670mg、0.58mmol、0.05当量)を室温で加え、続けて、テトラヒドロフラン(10mL、20mmol、1.72当量)中の2.0Mのメチルジンククロライド(12.2a)を添加して加えた。前記混合物を室温で2日間攪拌した。前記反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷した後、酢酸エチルで抽出した。前記有機相を食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。前記溶媒を真空下でエバポレートして、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、4:1)。
収率:80.6%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.30(t,1H),6.86(d,1H),6.80(d,1H),3.88(m,2H),2.70(s,2H),2.60(s,3H),2.00(m,2H),1.60(m,2H),1.45(s,9H)。
無水テトラヒドロフラン(80mL)中の12.3(8.46mmol、2.8g)の溶液に、テトラヒドロフラン(11mmol、11mL、1.1当量)中の1.0MのLiHMDSの溶液を−78℃窒素雰囲気下で滴下して添加した。前記反応液を−78℃で45分間攪拌した。テトラヒドロフラン(15mL)中のN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(1.4)(3.95g、11mmol、1.1当量)の溶液を反応液に添加して加えた。前記混合物を室温にまでゆっくり温めて、室温でさらに3時間撹拌を続けた。前記混合物に氷水を注入した後、ヘキサンおよびジエチルエーテル(1:1)の混合物で抽出した。前記有機相を水および食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。前記有機物を減圧下で濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、6:1)。
収率:61.3%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.11(t,1H),6.80(m,2H),3.82(m,2H),3.29(m,2H),2.50(s,3H),2.03(m,2H),1.68(m,2H),1.48(s,9H)。
ジメトキシエタン(DME)(16mL)中の12.4(1.83mmol、848mg)の溶液に、2Nの炭酸ナトリウムの水溶液(6.2mmol、3.1mL、3.4当量)、塩化リチウム(6.1mmol、259mg、3.3当量)、4(N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸(1.6)(2.2mmol、486mg、1.2当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.055mmol、64mg、0.03当量)を順番に添加した。前記混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。前記混合物を室温にまで冷却した後、水(20mL)を加えた。前記混合物を酢酸エチルで抽出した。前記有機相をさらに食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、1:1)。
収率:96.9%
1H NMR(400MHz、CDCl3)7.36(2H、d)(7.26(2H、d))7.10(1H、t)、6.86(1H、d)、6.70(1H、d)、5.60(1H、s)、3.80(2H、m)、3.55(2H、m)、3.30(4H、m)、2.00(2H、m)、1.74(3H、s)、1.65(2H、m)、1.49(9H、s)、1.20(6H、m)。
メチレンクロリド(10mL)中の12.5(1.76mmol、860mg)の溶液にジエチルエーテル(30mL)中の2.0Mの無水塩化水素の溶液を添加した。前記混合物を室温で24時間攪拌して、ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:97.8%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.99(m,2H),7.38(d,2H),7.29(d,2H),7.18(t,1H),6.93(d,1H),6.80(d,1H),5.95(s,1H),3.45(m,2H),3.20(m,6H),2.00(m,4H),1.70(s,3H),1.10(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=391.4(M+H)+
元素分析:C24H28N2O2,1HCl,1/2H2O
理論値:%C 68.87;%H 7.40;%N 6.43
実測値:%C 68.99;%H 7.33;%N 6.39。
12.6の調整:
N,N−ジメチルホルムアミド中の12.1(31mmol、14.4g)の溶液に、メタノール(50mL)、トリエチルアミン(50mmol、7mL、1.6当量)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(dppp)(2.5mmol、1.04g、0.08当量)および酢酸パラジウム(II)(2.5mmol、565mg、0.08当量)を順番に添加した。一酸化炭素を反応水溶液で泡立てたいたと同時に、前記混合物を3.5時間65−70℃に加熱した。前記反応液を室温に冷却して、ジエチルエーテルで希釈して、水および食塩水によって洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、4:1)。
収率:87.9%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.50(t,1H),7.10(d,1H),6.99(d,1H),3.94(s,3H),3.90(m,2H),3.21(m,2H),2.73(s,2H),2.05(m,2H),1.63(m,2H),1.48(s,9H)。
無水テトラヒドロフラン(300mL)中の12.6(35.2mmol、13.2g)の溶液に、テトラヒドロフラン(42mmol、42mL、1.2当量)中の1.0MのLiHMDSの溶液を−78℃窒素雰囲気下で滴下して加えた。前記反応液を−78℃で45分間攪拌した。テトラヒドロフラン(60mL)中のN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(1.4)(42mmol、15.1g、1.2当量)の溶液を前記反応混合物に滴下して添加した。前記混合物を室温にまでゆっくり温めて、3時間撹拌した。前記混合物に氷水を注入した後、ヘキサンおよびジエチルエーテル(1:1)の混合物で抽出した。前記有機相を水および食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。前記有機物を減圧下で濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、4:1)。
収率:90.2%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.32(d,1H),7.26(t,1H),7.10(d,1H),5.70(s,1H),3.90(s,3H),3.83(m,2H),3.30(m,2H),2.10(m,2H),1.77(m,2H),1.48(s,9H))。
ジメトキシエタン(DME)(260mL)中の12.11(31.6mmol、16g)の溶液に、2Nの炭酸ナトリウム(106mmol、53mL、3.4当量)の水溶液、塩化リチウム(106mmol、4.5mg、3.4当量。)、4(N、N−ジエチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸酸(1.6)(38mmol、8.4g 1.2当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.95mmol、1.1g、0.03当量)を順番に添加した。前記混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した後、室温にまで冷却した。水(300mL)を前記混合物に添加して、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。前記有機相をさらに食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。前記有機物を減圧下で濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、1:1)。
収率:98.5%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.33(d,2H),7.25(m,4H),7.15(d,1H),5.72(s,1H),3.85(m,2H),3.53(m,2H),3.32(m,4H),3.10(s,3H),2.06(m,2H),1.76(m,2H),1.50(s,9H),1.20(m,6H))。
ジエチルエーテル(200mL)中のtert−ブトキシドカリウム(80mmol、9g、8.0当量)の懸濁液に0℃で水(40mmol、0.72mL、4.0当量)を滴下して加えた。この混合物に12.12(10mmol、5.34g)を加えるために前記泥状物を30分間攪拌した。氷浴を除去して、前記反応混合物を室温で一晩撹拌して、氷水を添加して急冷した。水相を分離して、1Nの塩酸水溶液でpH 2〜3にまで酸性化して、塩化メチレンで抽出した。前記有機相を混合して、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物は、更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:86.9%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)12.55(brs,1H),7.23(m,7H),5.98(s,1H),3.68(m,2H),3.42−3.20(m,6H),1.80(m,4H),1.42(s,9H),1.10(m,6H)。
塩化メチレン(4mL)中の12.13(0.58mmol、300mg)の溶液にジエチルエーテル(15mL)中の2.0Mの無水塩化水素の溶液を添加した。前記混合物を室温で24時間撹拌して、ジエチルエーテルで希釈した。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルによって洗浄した。
収率:95%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)12.61(brs,1H),8.69(m,6H),7.38−7.25(m,7H),6.06(s,1H),3.41(m,2H),3.25(m,6H),2.06(m,4H),1.11(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=421.3(M+H)+。
12.14aの調整
アセトニトリル(50mL)中の12.13(1.5mmol、780mg)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.75mL、10mmol、6.7当量)、ジオキサン(30mL、15mmol、10当量)中の0.5Mのアンモニア(12.15)の溶液およびTBTU(580mg、1.8mmol、1.2当量)を順番に添加した。前記反応混合物を室温で3日間撹拌した後、減圧下で濃縮した。前記残渣を酢酸エチルに溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/アセトン、1:1)。
収率:60.4%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)7.51(s,1H),7.29(t,1H),7.22(s,4H),7.10(d,1H),7.05(d,1H),6.97(s,1H),5.90(s,1H),3.63(m,2H),3.41(m,2H),3.32(m,2H),3.20(m,2H),1.80(m,4H),1.42(s,9H),1.10(m,6H)。
塩化メチレン(6mL)中の12.14a(0.81mmol、420mg)の溶液にジエチルエーテル(20mL)中の2.0Mの無水塩化水素の溶液を添加した。前記混合物を室温で2日間撹拌して、ジエチルエーテルで希釈した。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:87.5%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.21(m,2H),7.54(s,1H),7.32−7.10(m,7H),6.88(s,1H),5.98(s,1H),3.42(m,2H),3.20(m,6H),2.10(m,4H),1.10(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=420.3(M+H)+。
以下の例外を除き、12dは、12Cに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程12.16:12.15を3.4bに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.19(m,2H),7.83(m,1H),7.30−7.20(m,6H),7.00(d,1H),5.96(s,1H),3.41(m,2H),3.20(m,6H),2.11(m,4H),2.06(d,3H),1.10(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=434.3(M+H)+。
以下の例外を除き、12Eは、12Cに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程12.16:12.15を3.4cに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.18(m,2H),7.90(t,1H),7.30−7.20(m,6H),7.00(d,1H),5.96(s,1H),3.40(m,2H),3.20(m,6H),2.50(m,2H),2.10(m,4H),1.10(m,6H),0.78(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=448.4(M+H)+
元素分析:C27H33N3O3(5/4H2O 理論値):
理論値:%C 68.99;%H 7.61;%N 8.94
実測値:%C 69.27;%H 7.43;%N 8.93。
以下の例外を除き、12Fは、12Cに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程12.16:12.15を3.4dに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6) 8.98(m,2H),7.91(t,1H),7.31(m,1H),7.20(m,5H),7.00(m,1H),5.96(s,1H),3.45(m,4H),3.20(m,6H),2.40(m,2H),2.08(m,4H),1.10(m,6H),0.70(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=462.4(M+H)+
元素分析:C28H35N3O3,1HCl,7/3H2O
理論値:%C 62.27;%H 7.59;%N 7.78
実測値:%C 62.37;%H 7.23;%N 7.74。
12.7の調整:
メタノール(40mL)、テトラヒドロフラン(40mL)および水(40mL)の混合溶媒中の12.6(6mmol、2.25g)の溶液に水酸化リチウム(36.2mmol、1.52g、6.0当量)を1度に添加して加えた。前記反応混合物を室温一晩で撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮して、ジエチルエーテルで抽出した。水相を1Nの塩酸水溶液を用いてpH2〜3に酸性化した。酸性化した前記溶液を塩化メチレンで抽出した。前記有機物を混合して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物は、更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:100%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)12.93(brs,1H),7.59(t,1H),7.15(d,1H),6.97(d,1H),3.71(m,2H),3.12(m,2H),1.90(m,2H),1.65(m,2H),1.40(s,9H)。
アセトニトリル(100mL)中の12.7(4.5mmol、1.63g)の溶液にジイソプロピルエチルアミン(30mmol、5.23、6.7当量)、塩酸ジメチルアミン(3.4j)(14mmol、1.14g 3.0当量)およびTBTU(5.4mmol、1.74g、1.2当量)を順番に添加した。前記反応混合物を室温で3日間撹拌した後、減圧下で濃縮した。前記残渣を酢酸エチルに溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によって洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/アセトン、2:1)。
収率:60%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)7.50(t,1H),7.00(d,1H),6.85(d,1H),3.89(m,2H),3.22(m,2H),3.14(s,3H),2.74(s,3H),2.03(m,2H),1.62(m,2H),1.48(s,6H)。
無水テトラヒドロフラン(20mL)中の12.8(2.45mmol、950mg)の溶液に、テトラヒドロフラン(3.2mmol、3.2mL、1.3当量)中の1.0MのLiHMDSの溶液を−78℃で窒素雰囲気下で滴下して加えた。前記反応液を−78℃で45分間攪拌した。テトラヒドロフラン(8mL)中のN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(1.4)(3.2mmol、1.15g、1.3当量)の溶液を前記反応混合物に滴下して加えた。前記混合物を室温にまでゆっくり温めて、室温でさらに2.5時間撹拌を続けた。前記混合物に氷水を注入した後、ヘキサンおよびジエチルエーテル(1:1)の混合物で抽出した。前記有機相を水および食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。前記有機抽出物を減圧下で濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:塩化メチレン/酢酸エチル、3:1)。
収率:78.6%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.28(t,1H),6.96(d,1H),6.83(d,1H),5.65(s,1H),3.80(m,2H),3.38(m,1H),3.20(m,1H),3.10(s,3H),2.92(s,3H),2.09(m,2H),1.70(m,2H),1.48(s,9H)。
ジメトキシエタン(DME)(16mL)中の12.9(1.83mmol、950mg)の溶液に、2Nの炭酸ナトリウム水溶液(6.2mmol、3.1mL、3.4当量)、塩化リチウム(6.1mmol、259mg、3.3当量。)、4(N、N−ジエチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸酸(1.6)(2.2mmol、486mg 1.2当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.055mmol、64mg、0.03当量)を順番に添加した。前記混合物を一晩窒素雰囲気下で還流した後、室温にまで冷却した。これ混合物に水(20mL)を加えて、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。前記有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。前記有機物を減圧下で濃縮して、その粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/アセトン、2:1)。
収率:88%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.35(d,2H),7.25(m,3H),7.05(d,1H),6.91(d,1H),5.62(s,1H),3.86(m,2H),3.55(m,2H),3.30(m,4H),2.69(s,3H),2.30(s,3H),2.10(m,1H),1.98(m,1H),1.70(m,2H),1.49(s,6H),1.20(m,6H)。
メチレンクロリド(10mL)中の12.10(1.54mmol、840mg)の溶液に、ジエチルエーテル(30mL)中の2.0Mの無水塩化水素の溶液を添加した。前記混合物を室温で2日間撹拌して、ジエチルエーテルで希釈した。得られた沈殿物をろ過で集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:100%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.28(m,2H),7.35−7.19(m,6H),6.90(d,1H),5.96(s,1H),3.43(m,2H),3.22(m,6H),2.66(s,3H),2.18(s,3H),2.18(s,3H),2.09(m,4H),1.11(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=448.4(M+H)+。
以下の例外を除き、12Hは、12Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程12.4:1.6を1.7に置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.20(m,2H),8.48(s,1H),7.73(d,1H),7.58(d,1H),7.20(t,1H),6.98(d,1H),6.82(d,1H),6.10(s,1H),3.42−3.12(m,8H),2.02(m,4H),1.70(s,3H),1.18(t,3H),1.10(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=392.4(M+H)+
元素分析:C24H29N3O3,7/5HCl,7/5H2O
理論値:%C 61.60;%H 7.15;%N 8.98;%Cl 10.61
実測値:%C 61.70;%H 6.78;%N 8.86;%Cl 10.73。
以下の例外を除き、12Iは12Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程12.2:12.2aを12.2bに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.89(brs,2H),7.12(d,2H),7.04(d,2H),6.95(t,1H),6.71(d,1H),6.58(d,1H),5.66(s,1H),3.20(brs,2H),2.92(brm,6H),1.75(brm,6H),0.86(brm,8H),0.22(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=419.4(M+H)+
元素分析:C27H34N2O2,1HCl,1H2O
理論値:%C 68.55;%H 7.88;%N 5.92
実測値:%C 68.42;%H 7.73;%N 5.92。
以下の例外を除き、12Jは、12Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程12.2:12.2aを12.2cに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.12(brs,1.5H),7.54(d,2H),7.47(d,2H),7.38(t,1H),7.13(d,1H),7.02(d,1H),6.09(s,1H),3.62(brs,2H),3.36(brm,5H),2.18(brm,6H),1.30(brm,8H),1.00(m,2H),0.81(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=433.4(M+H)+
元素分析:C28H36N2O2,1HCl,2H2O
理論値:%C 66.58;%H 8.18;%N 5.55
実測値:%C 66.82;%H 7.88;%N 5.59。
以下の例外を除き、12Kは、12Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程12.2:12.2aを12.2bに置き換えた。
工程12.4:1.6を1.7に置き換えて、方法12Aを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.73(brs,1H)9.61(brs,1H),8.47(s,1H),7.65(m,2H),7.20(m,1H),6.90(d,1H),6.82(d,1H),5.66(s,1H),3.59(q,2H),3.41(brm,6H),2.24(brs,4H),2.01(brm,2H),1.25(brm,8H),0.54(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=420.4(M+H)+。
以下の例外を除き、12lは、12Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程12.2:12.2aを12.2cに置き換えた。
工程12.4:1.6を1.7に置き換えて、方法12Aを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.86(brd,1.5H),8.43(d,1H),7.66(dd,1H),7.48(d,1H),7.16(t,1H),6.91(d,1H),6.79(d,1H),5.98(s,1H),3.40(q,2H),3.12(brm,5H),1.94(brm,6H),1.10(m,5H),1.01(t,3H),0.76(m,2H),0.56(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=434.3(M+H)+。
13.2の調整:
ジメトキシエタン(75mL)中の1.5a(17.35mmol、7.80g、1.0当量)の溶液に、2Nの炭酸ナトリウム水溶液(52.06mmol、26.03mL、3.0当量)、塩化リチウム(52.06mmol、2.21g、3.0当量)、13.1(19.09mmol、3.44g、1.1当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.35mmol、0.40g、0.02当量)を順番に添加した。前記混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。その後、前記混合物を室温に冷却して、水(250mL)を加えた。前記混合物を酢酸エチルで抽出した。前記有機相を食塩水で更に洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したのヘキサン/酢酸エチル混合物)。収率:64%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.02(d,2H),7.49(d,2H),7.23(m,1H),6.99(d,1H),6.92(m,2H),5.92(s,1H),3.88(s,3H),3.70(m,2H),3.27(m,2H),1.89(m,2H),1.71(m,2H),1.42(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=436.0(M+H)+。
テトラヒドロフラン(30mL)中の13.2(4.71g、10.81mmol、1.0当量)の溶液を水(30mL)中の水酸化リチウム一水和物(0.54g、12.98mmol、1.2当量)の水溶液に窒素雰囲気下0℃で添加して加えた。前記混合物を一晩室温で攪拌した。前記混合物を減圧下で濃縮した後、水に再溶解した。それから前記混合物を濃塩酸でpH2に酸性化した。得られた沈殿物をろ過して集めて、粗生成物は更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:98%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)13.03(brs,1H),8.01(d,2H),7.47(d,2H),7.23(m,1H),6.98(d,1H),6.92(m,2H),5.91(s,1H),3.70(m,2H),3.28(m,2H),1.86(m,2H),1.72(m,2H),1.42(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=420.1(M−H)−。
トリフルオロ酢酸(1.96mmol、0.15mL、5.5当量)を無水ジクロロメタン(5mL)中の13.3(0.36mmol、0.15g、1.0当量)の冷却した(0℃)溶液に滴下して添加した。前記混合物を室温にまで温めて、室温で一晩撹拌した。その後、前記混合物を減圧下で濃縮した。前記粗生成物をジエチルエーテルで倍散した。得られた沈殿物をろ過によって集めた。
収率:87%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)13.05(brs,1H),8.67(m,2H),8.02(d,2H),7.49(d,2H),7.27(m,1H),7.05(d,1H),6.96(m,2H),5.98(s,1H),3.26(m,4H),2.08(m,2H),1.97(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=322.1(M+H)+
元素分析:C20H19NO3,CF3CO2H,0.2H2O
理論値:%C 60.19;%H 4.68;%N 3.19
実測値:%C 60.18;%H 4.61;%N 3.24。
13.5aの調整:
O−ベンゾトリアゾール1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩(0.47mmol、150.8mg、1.1当量)をアセトニトリル(5mL)中の13.3(0.43mmol、180.0mg、1.0当量)、3.4a(0.94mmol、50.3mg、2.2当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.94mmol、0.25mL、2.2当量)の冷却した(0℃)溶液に加えた。前記溶液を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。酢酸エチル(10mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を前記粗生成物に添加して、前記混合物を室温で20分間撹拌した。前記相を分離して、前記有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。前記有機物を減圧下で濃縮して、前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:10%
質量スペクトル解析 m/z=421.2(M+H)+。
ジエチルエーテル(0.12mL、0.24mmol、5.5当量)中の2.0Mの塩酸の溶液を無水メタノール(5mL)中の13.5a(18mg、0.04mmol、1.0当量)の冷却(0℃)溶液に添加して加えた。前記混合物を室温で一晩攪拌してから、減圧下で濃縮した。前記粗生成物を酢酸エチルで倍散した。得られた沈殿物は、ろ過して集めた。
収率:70%
1H NMR(400MHz、DMSO d6)8.99(m、2H)8.06(m、1H)7.95(m、2H)7.46(m、3H)7.27(m、1H)7.06(m、1H)6.96(m、2H)5.95(s、1H)3.24(m、4H)2.08(4H、m)
質量スペクトル解析 m/z= 321.1(M+H)+。
以下の例外を除き、13Cは、13Bに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程13.6:3.4aを3.4bに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.05(m,2H),8.55(m,1H),7.92(m,2H),7.41(m,2H),7.26(m,1H),7.06(m,1H),6.95(m,2H),5.95(s,1H),3.20(m,4H),2.81(m,3H),2.08(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z= 335.2(M+H)+。
以下の例外を除き、13dは、13Bに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程13.6:3.4aを3.4cに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.50(m,1H),7.90(d,2H),7.40(d,2H),7.20(m,1H),6.90(m,3H),5.85(s,1H),3.30(m,2H),2.90(m,2H),2.70(m,2H),1.85−1.70(m,4H),1.10(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=349.2(M+H)+
元素分析:C22H24N2O2,0.25(CH3)2CO,0.25H2O
理論値:%C 70.89;%H 7.32;%N 7.27
実測値:%C 71.13;%H 7.04;%N 7.07。
以下の例外を除き、13Eは、13Bに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程13.6:3.4aを3.4eに置き換えた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.75(brs,1H)9.31(brs,1H),7.81(d,2H),7.39(d,2H),7.21(m,1H),6.98(m,2H),6.90(m,1H),6.25(m,1H),5.56(s,1H),3.46(m,2H),3.33(m,4H),2.30(m,2H),2.12(m,2H),1.94(m,1H),1.04(d,6H)
質量スペクトル解析 m/z=377.2(M+H)+。
以下の例外を除き、13Fは、13Bに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程13.6:3.4aを3.4jに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.08(m,2H),7.42(m,4H),7.24(m,1H),7.00(m,3H),5.91(s,1H),3.25(m,4H),2.96(m,6H),2.07(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=349.1(M+H)+。
以下の例外を除き、13Gは、13Bに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程13.6:3.4aを3.4kに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6) 8.91(m,2H),7.58(d,2H),7.41(d,2H),7.25(m,1H),7.00(m,3H),5.92(s,1H),3.49(m,2H),3.41(m,2H),3.24(m,4H),2.09(m,2H),2.00(m,2H),1.84(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=375.1(M+H)+。
以下の例外を除き、13Hは、13Bに記載`した方法と類似の方法に従って得た:
工程13.6:3.4aを3.4oに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.98(m,2H),7.39(dd,4H),7.24(m,1H),6.95(m,3H),5.91(s,1H),3.66(brs,2H),3.22(m,4H),2.10(m,4H),1.30(m,12H)
質量スペクトル解析 m/z=405.3(M+H)+
元素分析:C26H32N2O2,1HCl,0.5H2O
理論値:%C 69.39;%H 7.62;%N 6.22
実測値:%C 69.31;%H 7.64;%N 6.19。
以下の例外を除き、13Iは13Bに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程13.6:3.4aを3.4pに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6) 8.91(m,2H),7.46(m,4H),7.26(m,1H),7.01(m,3H),5.94(s,1H),3.61(m,6H),3.35(m,2H),3.21(m,4H),2.09(m,2H),1.98(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=391.1(M+H)+。
以下の例外を除き、13Jは、13Bに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程13.6:3.4aを3.4qに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.90(m,2H),7.44(m,4H),7.26(m,1H),7.00(m,3H),5.91(s,1H),3.59(m,2H),3.21(m,6H),2.09(m,2H),1.99(m,2H),1.55(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=389.1(M+H)+。
以下の例外を除き、13Kは、13Bに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程13.6:3.4aを13.4aに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.75(m,2H),7.49(m,2H),7.41(m,2H),7.26(m,1H),7.05(m,1H),6.97(m,2H),5.95(s,1H),4.00(brm,4H),3.23(m,4H),2.10(m,2H),1.97(m,2H),1.64(m,2H),1.15(brm,6H)
質量スペクトル解析 m/z=403.3(M+H)+
元素分析:C26H30N2O2,1HCl,0.3H2O
理論値:%C 70.27;%H 7.17;%N 6.30
実測値:%C 70.02;%H 7.04;%N 6.27。
以下の例外を除き、13lは、13Bに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程13.6:3.4aを13.4bに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6) 8.90(m,2H),7.70(d,2H),7.50(d,2H),7.40(m,1H),7.30(m,4H),7.00(m,3H),5.95(s,1H),4.90(s,2H),4.80(s,2H),3.30(brm,4H),2.05(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=423.1(M+H)+
元素分析:C28H26N2O2,1HCl,1H2O
理論値:%C 70.50;%H 6.13;%N 5.87
実測値:%C 70.58;%H 5.95;%N 5.89。
以下の例外を除き、13Mは、13Bに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程13.6:3.4aを13.4cに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.00(m,1H),7.40(m,4H),7.25(m,1H),7.00(m,3H),5.90(s,1H),3.55−3.05(m,8H),2.05(m,4H),1.60(m,2H),1.10(m,1H),0.90(m,2H),0.65(m,1H),0.40(m,2H),0.15(m,1H),0.10(m,1H)
質量スペクトル解析 m/z=417.2(M+H)+
元素分析:C27H32N2O2,1HCl,0.4H2O
理論値:%C 70.46;%H 7.40;%N 6.09
実測値:%C 70.54;%H 7.30;%N 6.15。
以下の例外を除き、13Nは、13Bに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程13.6:3.4aを13.4dに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6) 8.88(m,2H),7.40(brm,10H),7.00(m,3H),5.94(s,1H),4.70(m,1H),4.52(m,1H),3.21(m,4H),2.88(m,3H),2.02(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=425.2(M+H)+
元素分析:C28H28N2O2,1HCl,0.6H2O
理論値:%C 71.28;%H 6.45;%N 5.94
実測値:%C 71.13;%H 6.51;%N 5.97。
以下の例外を除き、13Oは13Bに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程13.6:3.4aを13.4eに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6) 8.65(m,2H),7.45(m,4H),7.26(m,1H),7.00(m,3H),5.95(s,1H),4.36(m,2H),4.11(m,2H),3.88(m,2H),3.60(m,2H),3.00(m,2H),2.65(m,1H),2.09(m,2H),1.99(m,4H),1.52(m,2H),1.19(m,3H)
質量スペクトル解析 m/z=461.2(M+H)+。
以下の例外を除き、13Pは、13Bに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程13.6:3.4aを13.4fに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.60(m,2H),7.47(m,4H),7.25(m,1H),7.00(m,3H),5.95(s,1H),4.18(m,2H),3.80(brs,4H),3.24(m,2H),3.00(s,3H),2.10(m,2H),1.94(m,2H),1.20(m,3H)
質量スペクトル解析 m/z=421.2(M+H)+。
以下の例外を除き、13Qは、13Bに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程13.6:3.4aを13.4gに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)10.32(brs,1H),8.80(m,2H),7.54(m,2H),7.46(m,2H),7.27(m,1H),7.00(m,3H),5.92(s,1H),4.54(brs,2H),3.84(brs,2H),3.45(m,2H),3.24(m,4H),3.12(m,2H),2.83(s,3H),2.10(m,2H),1.97(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=404.3(M+H)+。
以下の例外を除き、13Rは13Bに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程13.6:3.4aを13.4hに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.55(m,1H),8.95(m,1H),7.55(m,5H),7.30(brm,10H),7.04(m,1H),6.95(m,2H),5.93(s,1H),4.62(s,2H),4.46(s,2H),3.20(m,4H),2.02(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=501.2(M+H)+。
13Sの調整:
2Nの水酸化ナトリウム(1.0mL、2mmol、9.2当量)水溶液をテトラヒドロフラン(5mL)および完全無水エタノール(1mL)中の13O(0.10g、0.22mmol、1.0当量)の溶液に添加した。前記混合物を室温で10時間攪拌して、2Nの塩酸水溶液を使用してpH6に酸性化した。前記混合物を減圧下で濃縮した。前記粗生成物をジクロロメタンに溶解した。前記混合物を濾過して、ろ液を減圧下で濃縮した。
収率:60%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)7.43(m,4H),7.25(m,1H),7.01(m,2H),6.94(m,1H),5.93(s,1H),4.33(brs,2H),3.65−2.90(m,9H),1.91(m,6H),1.52(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=433.1(M+H)+。
14.2の調整:
ジメトキシエタン(17mL)中の1.5a(11.12mmol、5.00g、1.0当量)の溶液に、2Nの炭酸ナトリウム(33.37mmol、16.69mL、3.0当量)水溶液、塩化リチウム(33.37mmol、1.41g、3.0当量)、14.1(12.24mmol、1.80g、1.1当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.22mmol、0.26g、0.02当量)を順番に添加した。前記混合物を窒素雰囲気下で10時間還流した。前記混合物を室温で冷却した後、1Nの水酸化ナトリウム水溶液を加えた。前記混合物をジクロロメタンで抽出した。前記有機相をさらに食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をジエチルエーテルで倍散した。得られた固形物をろ過して集めた。
収率:78%
1H NMR(400MHz,DMSO d6) 7.90(d,2H),7.50(d,2H),7.20(m,1H),7.00(m,1H),6.90(m,2H),5.95(s,1H),3.70(m,2H),3.25(m,2H),1.85(m,2H),1.70(m,2H),1.40(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=403.1(M+H)+。
イソプロパノール(70mL)および水(50mL)中の14.2(3.49g、8.67mmol、1.0当量)、14.3(1.13g、17.34mmol、2.0当量)および臭化亜鉛(0.98g、4.34mmol、0.5当量)の混合物を3日間還流した。前記反応液を0℃に冷却した後、3Nの塩酸水溶液を用いてpH1に酸性化した。前記混合物を酢酸エチルで抽出した。前記有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過して、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル(30mL)を加えた。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。前記粗化合物は、更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:89%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.10(d,2H),7.55(d,2H),7.20(m,1H),7.00(m,2H),6.90(m,1H),5.90(s,1H),3.70(m,2H),3.30(m,2H),1.90(m,2H),1.70(m,2H),1.40(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=446.0(M+H)+。
ジエチルエーテル(21.3mL、42.58mmol、5.5当量)中の2.0Mの塩酸溶液を無水ジクロロメタン(25mL)中の14.4(3.71g、7.74mmol、1.0当量)の冷却した(0℃)溶液に添加して加えた。前記混合物を室温まで温めて、室温でさらに10時間攪拌を続けた。ジエチルエーテル(100mL)を前記溶液に添加した。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:20%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.08(brs,2H),8.16(d,2H),7.61(d,2H),7.28(m,1H),7.02(m,3H),6.02(s,1H),3.59(brs,1H),3.24(m,4H),2.06(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z= 346.1(M+H)+
元素分析:C20H19N5O,1HCl,0.5H2O
理論値:%C 61.46;%H 5.42;%N 17.92
実測値:%C 61.52;%H 5.23;%N 17.63。
14.5および14.6の調整
ヨウ化メチル(2.8c)(0.0056モル、0.35mL、5.0当量)を無水のジメチルホルムアミド(5mL)中の14.4(0.0011モル、0.500g、1.0当量)およびトリエチルアミン(0.0056モル、0.80mL、5.0当量)のに溶液に滴下して加えて、その混合物を室温で3日間撹拌した。前記混合物に水(50mL)を注入して、酢酸エチルで抽出した。前記有機相を食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
14.5(主要な位置異性体)の収率:65%
質量スペクトル解析 m/z=460.1(M+H)+
14.6(少数の位置異性体)の収率:17%
質量スペクトル解析 m/z=460.2(M+H)+。
ジエチルエーテル(10mL)中の2.0Mの無水塩酸溶液を無水ジクロロメタン(10mL)中の14.5(0.330g、0.00071のモル、1.0当量)の冷えた(0℃)溶液に添加して加えた。前記混合物を室温に温めて、室温でさらに16時間攪拌を続けた。前記混合物を減圧下で濃縮して、その残基にジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:90%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.80(m,1H),8.10(d,2H),7.55(d,2H),7.25(t,1H),6.90〜7.10(m,3H),6.00(s,1H),4.45(s,3H),3.15〜3.40(m,4H),1.95〜2.15(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=360.1(M+H)+。
14Cの調整
ジエチルエーテル(5mL)中の2.0Mの無水塩酸溶液を無水ジクロロメタン(10mL)中の14.6(0.090g、0.00019のモル、1.0当量)の冷えた(0℃)溶液に添加して加えた。前記混合物を室温まで温めて、さらに10時間室温で撹拌を続けた。前記混合物を減圧下で濃縮して、ジエチルエーテルをその残渣に添加した。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:88%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.80(m,1.5H),7.90(d,2H),7.60(d,2H),7.25(t,1H),6.90−7.10(m,3H),6.00(s,1H),4.20(s,3H),3.20(m,4H),1.95−2.15(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=360.2(M+H)+。
以下の例外を除き、15Aは、15Cに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程15.1:15.1cを15.1aに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.87(brm,1H),8.16(d,2H),7.59(d,2H),7.29(m,1H),7.06(m,2H),6.97(m,1H),6.02(s,1H),5.96(s,2H),3.77(s,3H),3.23(brm,4H),2.11(brm,2H),2.00(brm,2H)
質量スペクトル解析 m/z=418.1(M+H)+。
以下の例外を除き、15Bは15Cに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程15.1:15.1cを15.1bに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.75(m,1H),8.15(d,2H),7.57(d,2H),7.25(t,1H),7.00(m,3H),6.00(s,1H),5.00(t,2H),3.60(s,3H),3.10〜3.40(m,6H),1.95〜2.18(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=432.2(M+H)+。
15.2aおよび15.3aの調整:
エチルブロモブチレート(15.1c)(0.0028mol、0.40mL、2.5当量)を無水N,N−ジメチルホルムアミド中の14.4(0.0011mol、0.500g、1.0当量)とトリエチルアミン(0.0028mol、0.40mL、2.5当量)の溶液に滴下して添加して、その混合物を室温で3日間撹拌した。前記混合物に水(50mL)を注入して、酢酸エチルで抽出した。前記有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率15.2a(主要な位置異性体):82%.
(15.2a)1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.10(d,2H),7.50(d,2H),7.20(m,1H),7.00(m,2H),6.90(m,1H),5.90(s,1H),4.70(t,2H),4.00(q,2H),3.70(m,2H),3.30(m,2H),2.40(m,2H),2.10(m,2H),1.90(m,2H),1.70(m,2H),1.40(s,9H),1.15(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=560.2(M+H)+
15.3a(少数の位置異性体)の収率:6%。
(15.3a)1H NMR(400MHz,DMSO d6)7.90(d,2H),7.60(d,2H),7.20(m,1H),7.00(m,2H),6.90(m,1H),5.95(s,1H),4.55(t,2H),4.00(q,2H),3.70(m,2H),3.30(m,2H),2.40(m,2H),2.10(m,2H),1.90(m,2H),1.70(m,2H),1.40(s,9H),1.10(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=560.2(M+H)+。
ジエチルエーテル(10mL)中2.0Mの無水塩酸の溶液を無水ジクロロメタン(10mL)中の15.2a(0.520g、0.00092のモル、1.0当量)の冷えた(0℃)溶液に添加して加えた。前記混合物を室温まで温めて、室温でさらに10時間攪拌を続けた。ジエチルエーテル(10mL)中の2.0Mの無水塩酸溶液をさらに、前記混合物に追加して添加して、室温でさらに6時間攪拌した。前記混合物を減圧下で濃縮して、ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:70%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.80(m,1H),8.15(d,2H),7.60(d,2H),7.25(m,1H),7.00(m,3H),6.00(s,1H),4.80(t,2H),4.00(q,2H),3.35(m,2H),3.20(m,2H),2.40(m,2H),2.20(m,2H),2.10(m,2H),1.95(m,2H),1.15(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=460.2(M+H)+。
以下の例外を除き、15dは、15Cに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程15.1:15.1cを15.1dに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.90(brm,1.5H),8.14(d,2H),7.57(d,2H),7.28(t,1H),7.04(m,2H),6.96(m,1H),6.00(s,1H),4.78(t,2H),4.04(q,2H),3.22(brm,4H),2.37(t,2H),2.11(brm,2H),2.01(brm,4H),1.57(m,2H),1.16(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=474.2(M+H)+。
以下の例外を除き、15Eは、15Cに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程15.1:15.1cを15.1eに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6) 8.88(brm,1.5H),8.14(d,2H),7.57(d,2H),7.28(t,1H),7.05(m,2H),6.96(m,1H),6.00(s,1H),4.76(t,2H),4.02(q,2H),3.22(brm,4H),2.29(t,2H),2.10(brm,2H),2.00(brm,4H),1.57(m,2H),1.30(m,2H),1.14(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=488.2(M+H)+。
以下の例外を除き、15Fは、15Hに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程15.1:15.1cを15.1aに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.86(brm,1H),7.84(d,2H),7.62(d,2H),7.29(m,1H),7.07(d,1H),6.99(m,2H),6.03(s,1H),5.71(s,2H),3.70(s,3H),3.23(m,4H),2.11(brm,2H),2.00(brm,2H)
質量スペクトル解析 m/z=418.2(M+H)+。
以下の例外を除き、15Gは、15Hに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程15.1:15.1cを15.1bに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.78(brm,1H),7.91(d,2H),7.64(d,2H),7.29(m,1H),7.05(m,2H),6.98(m,1H),6.04(s,1H),4.71(t,2H),3.56(s,3H),3.23(m,4H),3.11(t,2H),2.12(brm,2H),2.00(brm,2H)
質量スペクトル解析 m/z=432.1(M+H)+。
15Hの調整
ジエチルエーテル(10mL)中の2.0Mの無水塩酸溶液を無水ジクロロメタン(10mL)中の15.3a(0.030g、0.000053のモル、1.0当量)の冷えた(0℃)溶液に添加して加えた。前記混合物を室温まで温めて、室温でさらに10時間攪拌を続けた。ジエチルエーテル(10mL)の2.0Mの無水塩酸溶液をさらに前記混合物に追加して添加して、室温でさらに6時間攪拌した。前記混合物を減圧下で濃縮して、ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:57%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.00(m,1.5H),7.90(d,2H),7.62(d,2H),7.30(m,1H),7.05(m,2H),6.95(m,1H),6.00(s,1H),4.60(t,2H),4.00(q,2H),3.25(m,4H),2.40(m,2H),2.10(m,6H),1.15(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=460.2(M+H)+。
以下の例外を除き、15Iは15Hに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程15.1:15.1cを15.1dに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.96(brm,1.5H),7.89(d,2H),7.63(d,2H),7.29(t,1H),7.06(m,2H),6.97(m,1H),6.03(s,1H),4.55(t,2H),4.01(q,2H),3.22(brm,4H),2.29(t,2H),2.12(brm,2H),2.02(brm,2H),1.85(m,2H),1.49(m,2H),1.13(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=474.3(M+H)+。
以下の例外を除いて、15Jは、15Hに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程15.1:15.1cを15.1eに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.93(brm,1H),7.87(d,2H),7.62(d,2H),7.29(t,1H),7.05(m,2H),6.97(m,1H),6.03(s,1H),4.52(t,2H),4.01(q,2H),3.23(brm,4H),2.22(t,2H),2.11(brm,2H),2.02(brm,2H),1.83(m,2H),1.47(m,2H),1.23(m,2H),1.14(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=488.3(M+H)+。
以下の例外を除いて、15Kは、15Lに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程15.6:15Cを15Aに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.18(d,2H),7.60(d,2H),7.29(t,1H),7.06(t,2H),6.97(m,1H),6.02(s,1H),5.80(s,2H),3.27(brm,4H),2.13(brm,2H),2.00(brm,2H)
質量スペクトル解析 m/z=404.1(M+H)+。
15Lの調整
2Nの水酸化ナトリウム(1.8mL、0.0036のモル、5.5当量)水溶液をテトラヒドロフラン(10mL)および無水エタノール(1mL)中の15C(0.300g、0.00060のモル、1.0当量)の溶液に添加した。前記混合物を室温で10時間攪拌して、2Nの塩酸水溶液を用いてpH6に酸性化した。前記混合物を減圧下で濃縮して、ジエチルエーテルを加えた。それから前記混合物を室温で1時間攪拌した。得られた沈殿物をろ過して集めて、水およびジエチルエーテルで数回洗浄した。
収率:98%
1H NMR(400MHz,DMSO d6+CF3CO2D)8.80(m,1H),8.20(m,2H),7.70(m,2H),7.30(m,1H),7.00(m,3H),6.00(s,1H),4.80(m,2H),3.30(m,4H),2.60−1.95(m,8H)
質量スペクトル解析 m/z=432.1(M+H)+
実施例15M
以下の例外を除き、15Mは、15Lに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程15.6:15Cを15Dに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.76(brm,1H),8.16(d,2H),7.58(d,2H),7.29(t,1H),7.06(t,2H),6.97(m,1H),6.00(s,1H),4.78(t,2H),3.24(m,4H),2.31(t,2H),2.13(brm,2H),2.01(brm,4H),1.56(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=446.2(M+H)+。
以下の例外を除き、15Nは、15Lに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程15.6:15Cを15Eに置き換えた。
1H NMR(400MHz、DMSO d6)8.62(1.5H、brm)、8.15(2H、d)、7.57(2H、d)、7.28(1H、m)、7.05(2H、m)、6.97(1H、m)、6.00(1H、s)、4.76(2H、t)、3.25(4H、brm)、2.21(2H、t)、2.11(2H、brm)、1.98(4H、brm)、1.55(2H、m)、1.31(2H、m)
質量スペクトル解析 m/z=460.2(M+H)+。
以下の例外を除き、16Aは、14Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程14.1:14.1を16.1に置き換えた(工程16.1も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.00(brs,2H),8.12(t,2H),7.70(t,1H),7.60(t,1H),7.25(t,1H),7.00(m,3H),6.00(s,1H),3.30(m,4H),2.05(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=346.1(M+H)+。
以下の例外を除き、16Bは14Bに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程14.1:14.1を16.1に置き換えた(工程16.1も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.66(brm,2H),8.11(m,1H),8.01(m,1H),7.66(t,1H),7.54(m,1H),7.28(m,1H),7.06(d,1H),6.97(m,2H),6.00(s,1H),4.43(s,3H),3.23(brm,4H),2.12(brm,2H),2.00(brm,2H)
質量スペクトル解析 m/z=360.1(M+H)+。
以下の例外を除き、16Cは、14Cに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程14.1:14.1を16.1に置き換えた(工程16.1も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.73(brm,2H),7.91(m,1H),7.83(t,1H),7.72(t,1H),7.03(m,1H),7.28(m,1H),7.05(m,2H),6.96(m,1H),6.02(s,1H),4.20(s,3H),3.23(brm,4H),2.11(brm,2H),1.99(brm,2H)
質量スペクトル解析 m/z=360.1(M+H)+。
以下の例外を除き、17Aは、15Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程15.1:14.4は、16.3に置き換えた(工程17.1も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.93(brs,1.5H),8.13(m,1H),8.03(t,1H),7.68(t,1H),7.56(m,1H),7.28(m,1H),7.07(m,1H),6.97(m,2H),6.01(s,1H),5.94(s,2H),3.75(s,3H),3.22(brm,4H),2.12(brm,2H),2.02(brm,2H)
質量スペクトル解析 m/z=418.1(M+H)+。
以下の例外を除き、17Bは15Cに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程15.1:14.4は、16.3に置き換えた(工程17.1も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.07(brs,2H),8.11(m,1H),8.01(t,1H),7.66(t,1H),7.54(m,1H),7.28(m,1H),7.07(dd,1H),6.96(m,2H),5.99(s,1H),4.79(t,2H),4.03(q,2H),3.22(brm,4H),2.42(t,2H),2.21(m,2H),2.09(brm,4H),1.16(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=460.2(M+H)+。
以下の例外を除き、17Cは、15Fに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程15.1:14.4は、16.3に置き換えた(工程17.1も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.95(brs,2H),7.80(m,1H),7.69(m,3H),7.28(m,1H),7.06(d,1H),6.97(m,2H),5.99(s,1H),5.70(s,2H),3.64(s,3H),3.23(brm,4H),2.10(brm,2H),2.01(brm,2H)
質量スペクトル解析 m/z=418.1(M+H)+。
以下の例外を除き、17dは、15Cに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程15.1:14.4を16.3に置き換えた(工程17.1も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.37(dt,1H),8.30(t,1H),7.81(t,1H),7.71(dt,1H),7.44(m,1H),7.22(m,2H),7.10(m,1H),5.98(s,1H),5.47(t,2H),4.22(brs,2H),4.15(t,2H),4.02−3.46(brm,10H),2.48(brm,2H),2.22(brm,2H)
質量スペクトル解析 m/z=459.2(M+H)+。
以下の例外を除き、17Eは、15Kに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程15.1:14.4を16.3に置き換えた(工程17.1も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.87(brm,2H),8.13(dt,1H),8.03(t,1H),7.68(t,1H),7.56(m,1H),7.28(m,1H),7.07(d,1H),6.98(m,2H),6.01(s,1H),5.77(s,2H),3.24(brm,4H),2.12(brm,2H),2.02(brm,2H)
質量スペクトル解析 m/z=404.1(M+H)+。
以下の例外を除き、17Fは、15Lに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程15.1:14.4を16.3に置き換えた(工程17.1も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.11(dt,1H),8.01(m,1H),7.66(t,1H),7.54(dt,1H),7.28(m,1H),7.07(d,1H),6.97(m,2H),5.99(s,1H),4.78(t,2H),3.21(brm,4H),2.34(t,2H),2.18(m,2H),2.10(brm,4H)
質量スペクトル解析 m/z=432.1(M+H)+。
18.2の調整:
トルエン(10mL)中の13.5a(0.00071モル、0.300g、1.0当量)およびLawessonの試薬(18.1)(0.00071モル、0.288g 1当量)の混合物を6時間還流した。前記混合物を室温にまで冷却して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を注入して、酢酸エチルで抽出した。前記有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過して、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを前記混合物に添加して、それを1時間室温で攪拌した。
得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄して、更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:64%
質量スペクトル解析 m/z=434.93(M−H)−。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の18.2(1g、0.0022mol、1.0当量)および1−ブロモピナコラン(18.3a)(0.30mL、0.0022mol、1.0当量)の混合物を室温で48時間攪拌した。前記混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注入して、酢酸エチルで抽出した。前記有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:55%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.00(d,2H),7.45(d,2H),7.35(s,1H),7.20(t,1H),7.00(d,2H),6.90(t,1H),5.90(s,1H),3.70(m,2H),3.30(m,2H),1.90(m,2H),1.70(m,2H),1.30(s,9H),1.35(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z= 517.2(M+H)+。
無水ジクロロメタン(20mL)中の18.4a(0.600g、0.0011mol、1.0当量)の冷却(0℃)溶液に、ジエチルエーテル(5.8mL、0.0011mol、10.0当量)中の2.0Mの無水塩化水素の溶液を添加して加えた。前記混合物を室温にまでゆっくり温めて、12時間攪拌を続けた。前記混合物を減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを前記混合物に添加してから、それを室温で1時間攪拌した。前記沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄して、減圧下で乾燥した。
収率:80%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.00(s,2H),8.00(d,2H),7.50(d,2H),7.40(s,1H),7.25(t,1H),7.00(m,3H),6.00(s,1H),3.20(m,4H),2.00(m,4H),1.30(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=417.3(M+H)+。
以下の例外を除いて、18Bは18Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程18.3:18.3aを18.3bに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.93(brs,2H),8.24(s,1H),8.10(m,4H),7.52(m,4H),7.40(m,1H),7.29(m,1H),7.06(t,2H),6.97(m,1H),6.00(s,1H),3.22(brm,4H),2.07(brm,4H)
質量スペクトル解析 m/z=437.1(M+H)+。
18.6の調整:
無水エタノール(15mL)中の14.2(1g、0.00248mol、1.0当量)、塩酸ヒドロキシルアミン(18.5)(0.260g、0.0037mol、1.5当量)およびトリエチルアミン(0.70mL、0.0049モル、2.0当量)の混合物を6時間還流した。前記混合物を室温にまで冷却して、水を注入した。得られた沈殿物をろ過して集めて、水で洗浄されて、高真空下で乾燥して、更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:75%
質量スペクトル解析 m/z=436.2(M+H)+。
塩化アセチル(6.7)(0.07mL、0.00097のmol、2.0当量)をピリジン(2mL)中の18.6(0.212g、0.00048mol、1.0当量)の還流している溶液に添加して加えた。前記混合物を3時間還流して加熱した。前記混合物を室温にまで冷却して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注入して、酢酸エチルで抽出した。前記有機相を1Nの塩酸水溶液および食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。前記有機物を減圧下で濃縮して、その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:35%
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.10(d,2H),7.45(d,2H),7.20(m,1H),7.00(m,1H),6.95(m,1H),6.85(m,1H),5.60(s,1H),3.90(m,2H),3.35(m,2H),2.65(s,3H),2.05(d,2H),1.70(m,2H),1.55(s,4H),1.40(s,5H)
質量スペクトル解析 m/z=460.1(M+H)+。
無水ジクロロメタン(20mL)中の18.7(0.300g、0.00065mol、1.0当量)の冷却(0℃)溶液に、ジエチルエーテル(3.2mL、0.0065モル、10.0当量)中の2.0Mの無水塩化水素溶液を添加して加えた。前記混合物を室温にゆっくり温めて、12時間攪拌を続けた。前記混合物を減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを前記混合物に添加してから、それを室温で1時間攪拌した。前記沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄して、減圧下で乾燥した。
収率:60%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.00(m,2H),8.10(m,2H),7.60(m,2H),7.30(m,1H),7.05(m,3H),6.00(s,1H),3.30(m,4H),2.45−2.80(m,3H),2.10(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z= 360.3(M+H)+。
19.2の調整:
乾燥メタノール(200mL)中の19.1(29.75g、127.5mmol、1.2当量)の溶液にピロリジン(17.6mL、212.6mmol、2.0当量)、続けて2’−ヒドロキシアセトフェノン(1.1a)(12.8mL、106.3mmol、1.0当量)を加えた。前記混合物を10時間還流して加熱した。揮発性物質を減圧下で除去して、その残渣を酢酸エチル(500mL)に溶解して、1Mの塩酸水溶液(3×200mL)、1Mの水酸化ナトリウム水溶液(3×200mL)および食塩水で洗浄した。前記有機物を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、粗生成物を得るために減圧下で濃縮して、それを更なる精製をせずに次の工程に用いた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.86(dd,1H),7.50(m,1H),7.42−7.29(m,5H),7.00(m,2H),5.14(s,2H),3.97(brs,2H),3.29(brs,2H),2.71(s,2H),2.04(m,2H),1.61(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z= 352.1(M+H)+。
窒素雰囲気下で、乾燥テトラヒドロフラン(350mL)中の19.2(106.3mmol現在、45.4g、1.0当量)の溶液を満たしたオーブンで乾燥させた2ツ口1Lのフラスコにテトラヒドロフラン(127.6mL、127.6mmol、1.2当量)中の1.0Mのリチウム・ビス(トリメチルシリル)アミドの溶液を−78℃で45分間にわたって加えた。前記反応混合物を−78℃1時間保ち、テトラヒドロフラン(150mL)中のN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンアミド)(1.4)(127.6mmol、45.57g、1.2当量)の溶液を45分間にわたって加えた。前記反応混合物を−78℃で1時間保った後、ゆっくり室温にまで温めて、さらに室温で10時間撹拌した。前記反応液を急冷するために氷水(300mL)を添加して、その生成物をジエチルエーテル(500mL)で抽出した。前記有機相を1Mの塩酸水溶液(3×150mL)、1Mの水酸化ナトリウム水溶液(3×150mL)および食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。前記有機物を粗生成物を得るために減圧下で濃縮して、それは更なる精製をせずに次の工程に用いた。
質量スペクトル解析 m/z=484.0(M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中の1.14(212.6mmol、53.58g、2.0当量)の溶液に、酢酸カリウム(318.9mmol、31.3g 3.0当量)ジクロロメタンを有する1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド錯体(3.19mmol、2.33g、0.03当量)を、0℃で添加した。前記反応混合物を80℃まで加熱し、その時点で、N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の19.3(60g、1.0当量、106.3mmol現在、粗生成物)の溶液を30分間かけて前記反応混合物に添加した。前記反応液をそれから10時間80℃で攪拌した。ジエチルエーテル(500mL)および水(300mL)を加えて、二相を分離した。前記有機相を1Mの塩酸水溶液(2×150mL)および食塩水で洗浄されて、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。前記有機物を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
3つ工程を通して収率:75%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.71(dd,1H),7.43−7.28(m,5H),7.11(m,1H),6.90(m,1H),6.82(dd,1H),6.27(s,1H),5.14(s,2H),3.94(brs,2H),3.34(brs,2H),1.96(m,2H),1.61(m,2H),1.33(s,12H)
質量スペクトル解析 m/z=462.2(M+H)+。
ジメトキシエタン(200mL)中のテート−ブチル4−ブロモフェニルカルバメート(76mmol、20.7g、1.04当量)(19.5)の溶液に、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(210mmol、109.5mL、3.0当量)、塩化リチウム(210mmol、9.28g、3.0当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.46mmol、1.69g、0.02当量)および19.4(73mmol、33.7g、1.0当量)を窒素雰囲気下で順番に添加した。前記反応液を10時間還流下で加熱した。水(500mL)およびジエチルエーテル(300mL)を加えて、二相に分離した。前記有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しして、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られた泡沫状固形をヘキサンに浸して、その細粉をろ過して集めた。
収率:91%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.43〜7.30(m,7H),7.28〜7.23(m,2H),7.17(m,1H),7.02(m,1H),6.92(m,1H),6.85(m,1H),6.53(s,1H),5.50(s,1H),5.15(s,2H),3.96(brs,2H),3.40(brs,2H),2.06(m,2H),1.67(m,2H),1.53(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=527.4(M+H)+。
無水ジクロロメタン(150mL)中の19.6(35.5g、67mmol、1.0当量)の冷却(0℃)溶液に、ジエチルエーテル(167.5mL、335mmol、5.0当量)中の2.0Mの塩化水素の溶液をゆっくり添加した。前記反応液を室温で10時間攪拌してから、減圧下で濃縮した。得られた泡沫状固形をジエチルエーテルに浸して、その細粉をろ過して集めた。この粗生成物を更なる精製をせずに次の工程に用いた。
質量スペクトル解析 m/z=427.3(M+H)+。
乾燥ジクロロメタン(80mL)中の19.7(1.28g、粗生成物、3mmol現在、1.0当量)の懸濁液に、0℃で、トリエチルアミン(15mmol、2.1mL、5.0当量)をゆっくり加え、続けてイソブチリル・クロライド(19.8a)(4.5mmol、0.48mL、1.5当量)を添加して加えた。前記混合物をゆっくり室温に温めて、室温で10時間攪拌した。ジクロロメタン(100mL)を添加して、前記混合物は1Nの塩酸水溶液(3×50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×50mL)および食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。前記粗生成物を減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:2つの工程を通して81%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.57(d,2H),7.40〜7.27(m,8H),7.17(m,1H),7.01(d,1H),6.93(d,1H),6.85(m,1H),5.50(s,1H),5.15(s,2H),3.96(brs,2H),3.41(brs,2H),2.53(m,1H),2.06(m,2H),1.67(m,2H),1.28(d,6H)
質量スペクトル解析 m/z=467.3(M+H)+。
乾燥ジクロロメタン(20mL)中の19.9a(2.44mmol、1.2g、1.0当量)の撹拌した溶液にヨードトリメチルシラン(4.89mmol、0.66mL、2.0当量)を滴下して加えた。室温で1時間攪拌した後に、前記混合物を減圧下で乾燥状態にまで濃縮した。1Nの塩酸水溶液(300mL)およびジエチルエーテル(200mL)を前記残渣に添加した。得られた固形物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄して、減圧下で乾燥した。
収率:92 %
1H NMR(400MHz,DMSO d6)10.02(s,1H),8.98(brs,2H),7.70(d,2H),7.36−7.22(m,3H),7.02(m,2H),6.94(m,1H),5.82(s,1H),3.21(m,4H),2.63(m,1H),2.03(m,4H),1.11(d,6H)
質量スペクトル解析 m/z=363.4(M+H)+。
以下の例外を除き、19Bは19Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程19.6:19.8aを19.8bに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)10.04(s,1H),8.90(m,2H),7.71(m,2H),7.29(m,2H),7.25(m,1H),7.03(m,2H),6.94(m,1H),5.82(s,1H),3.44−3.11(m,4H),2.25(m,1H),2.02(m,4H),1.51(m,4H),0.86(t,6H)
質量スペクトル解析 m/z= 391.4(M+H)+。
19.10の調整:
乾燥ピリジン(10mL)中の19.7(4.63g、粗生成物、10mmol現在、1.0当量)の溶液に、イソプロピルスルホニルクロライド(6.5b)(15mmol、1.68mL、1.5当量)を0℃でゆっくり加えた。前記反応混合物を室温で10時間撹拌した。ピリジンを減圧下で除去して、その残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解した。前記溶液を1Mの塩酸水溶液(5×50mL)および食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。前記ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:2つの工程を通して55%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.43〜7.16(m,10H),6.99(dd,1H),6.94(dd,1H),6.86(m,1H),6.60(s,1H),5.51(s,1H),5.15(s,2H),3.96(brs,2H),3.49−3.30(m,3H),2.06(m,2H),1.67(m,2H),1.43(d,6H)
質量スペクトル解析 m/z=533.3(M+H)+。
乾燥ジクロロメタン(20mL)中の19.9a(2.57mmol、1.37g、1.0当量)の撹拌した溶液にヨードトリメチルシラン(5.14mmol、0.70mL、2.0当量)を滴下して加えた。
前記混合物を室温1時間で撹拌した後、減圧下で濃縮した。前記残渣に1Mの塩酸水溶液(300mL)およびジエチルエーテル(200mL)を添加した。得られた固形物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。前記未精製化合物を分取液体クロマトグラフィーによって更に精製した(移動相:アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸)。所望の画分をあわせて、減圧下で濃縮して、減圧乾燥した。
収率:66%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.93(brs,1H),8.67(brs,2H),7.36−7.22(m,5H),7.05−6.91(m,3H),5.83(s,1H),3.32−3.14(m,5H),2.06(m,2H),1.93(m,2H),1.26(d,6H)
質量スペクトル解析 m/z=399.3(M+H)+。
19.12の調整:
乾燥ピリジン(15mL)中の19.7の溶液に(1.28g、粗製、2.67mmol現在、1.0当量)、エチルイソシアネート(19.11)(0.33mL、4.15mmol、1.5当量)を0℃でゆっくり加えた。前記反応液を室温で10時間攪拌した。ピリジンを減圧下で除去して、その残渣を水(100mL)およびジクロロメタン(200mL)間で分配した。前記有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しして、ろ過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:2つの工程を通して78%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.44〜7.12(m,10H),7.05〜6.79(m,4H),5.45(s,1H),5.16(m,3H),3.95(brs,2H),3.50〜3.26(m,4H),2.04(m,2H),1.65(m,2H),1.16(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=498.4(M+H)+。
乾燥ジクロロメタン(20mL)中の19.12(2.09mmol、1.03g、1.0当量)の撹拌した溶液にヨードトリメチルシラン(4.18mmol、0.57mL、2.0当量)を滴下して加えた。前記反応混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。前記残渣をメタノール(50mL)に懸濁して、室温でさらに1時間撹拌した。得られた固形物をろ過して集めて、メタノールで洗浄した。前記固形物を1Mの水酸化ナトリウム水溶液(3×10mL)および水(2×10mL)で更に洗浄した後、減圧下で乾燥した。
収率:60%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.54(s,1H),7.44(d,2H),7.18(m,3H),6.98(m,1H),6.91(m,1H),6.86(m,1H),6.13(t,1H),5.72(s,1H),3.11(m,2H),2.89(m,2H),2.74(m,2H),1.77(m,2H),1.67(m,2H),1.06(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=364.4(M+H)+。
20Aの調整:
トリエチルアミン(0.37mL、2.66mmol、2.2当量)を無水テトラヒドロフラン(4mL)中の1A(0.50g、1.21mmol、1.0当量)の溶液に添加した。それから、無水メタノール(4mL)を20.1a(0.20mL、2.42mmol、2.0当量)を続けて加えた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.45mmol、0.09g 1.2当量)を窒素雰囲気下で前記反応混合物に添加して、室温で30分撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン(30mL)および水(10mL)を加えて、懸濁液を室温で10分間攪拌した。前記相を分離した。前記有機相を水と食塩水で更に洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。無水ジクロロメタン中の得られた油の冷却(0℃)溶液に、ジエチルエーテル(5mL)中の2.0Mの無水塩化水素の溶液を添加して加えた。前記混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:65%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)10.63(brs,0.25H),10.50(brs,0.75H),7.42(m,4H),7.28(m,1H),7.08(d,1H),6.98(m,2H),6.27(s,0.25H),5.85(s,0.75H),3.37(brm,8H),2.82(s,3H),2.11(m,4H),1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=391.2(M+H)+
元素分析:C25H30N2O2,1HCl,0.9H2O
理論値:%C 67.75;%H 7.46;%N 6.32
実測値:%C 67.89;%H 7.32;%N 6.26。
以下の例外を除き、20Bは20Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程20.1:1Aを11Aに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)10.42(brs,1H)9.47(s,1H),7.30(m,4H),7.08(t,1H),6.60(d,1H),6.46(d,1H),5.68(s,1H),3.40(m,4H),3.30(s,3H),3.20(m,2H),2.81(s,2H),2.15(m,2H),2.05(m,2H),1.10(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=407.3(M+H)+
元素分析:C25H30N2O3,1HCl,0.5H2O
理論値:%C 66.43;%H 7.14;%N 6.20
実測値:%C 66.53;%H 7.06;%N 6.24。
以下の例外を除き、20Cは、20Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程20.1:1Aを11Bに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)10.79(brs,1H)9.74(d,1H),8.41(s,1H),7.69(dd,1H),7.45(d,1H),7.09(t,1H),6.62(d,1H),6.49(d,2H),5.81(s,1H),3.42(m,4H),3.30(m,4H),2.79(d,3H),2.12(m,4H),1.16(m,3H),1.08(m,3H)
質量スペクトル解析 m/z=408.3(M+H)+。
以下の例外を除き、20dは、20Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程20.1:1Aを3Dに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)11.00(m,0.25H),10.85(m,0.75H),7.80(m,2H),7.54(m,1H),7.40(m,4H),7.22(m,1H),7.10(m,0.75H),7.02(m,0.25H),6.32(s,0.25H),5.91(s,0.75H),3.33(m,10H),2.80(m,2H),2.20(m,3H),1.11(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=434.4(M+H)+
元素分析:C26H31N3O3,1HCl,1H2O
理論値:%C 63.99;%H 7.02;%N 8.61
実測値:%C 64.11;%H 6.70;%N 8.49。
以下の例外を除き、20Eは、20Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程20.1:1Aを3Eに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)10.84(m,1H),8.31(m,1H),7.78(m,1H),7.52(m,1H),7.42(m,3H),7.10(m,1H),5.90(s,1H),3.46(m,2H),3.31(m,10H),2.82(m,2H),2.72(m,2H),2.12(m,3H),1.16(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=448.5(M+H)+
元素分析:C27H33N3O3,1HCl,1H2O
理論値:%C 64.59;%H 7.23;%N 8.37
実測値:%C 64.77;%H 7.27;%N 8.40。
以下の例外を除き、20Fは、20Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程20.1:1Aを3Fに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)10.80(brs,1H),8.35(m,1H),7.78(m,1H),7.50(m,1H),7.40(m,3H),7.09(m,1H),5.93(s,1H),3.41(m,2H),3.20(m,10H),2.72(m,2H),2.10(m,3H),1.10(m,9H)
質量スペクトル解析 m/z=462.5(M+H)+
元素分析:C28H35N3O3,1HCl,1H2O
理論値:%C 65.17;%H 7.42;%N 8.14
実測値:%C 65.28;%H 7.37;%N 8.21。
以下の例外を除き、20Gは、20Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程20.1:1Aを3Vに置き換えた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.57(s,1H),7.70(m,2H),7.66(d,1H),7.38(s,1H),7.02(d,1H),5.70(s,1H),3.61(m,2H),3.46(m,2H),2.62(m,2H),2.52(m 2H),2.12(m,2H),2.78(m,2H),1.30(t,3H),1.23(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=435.4(M+H)+。
以下の例外を除き、20Hは、20Lに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程20.1:21Aを4H置き換えて、20.1dを20.1aに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)10.44〜10.12(m,1H),7.74(dd,0.7H),7.67(dd,0.7H),7.45(m,5H),7.27(m,3H),6.38(s,0.3H),6.00(s,0.7H),3.53〜3.16(m,8H),2.84(m,3H),2.35〜2.03(m,4H),1.12(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=470.3(M+H)+
元素分析:C25H31N3O4S,1HCl,1H2O
理論値:%C 57.30の%H 6.54の%N 8.02
実測値:%C 57.46の%H 6.44の%N 7.96。
以下の例外を除き、20Iは20Lに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程20.1:20.1dを20.1aに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)10.62(brs,1H),7.41(m,4H),7.24(m,1H),6.97(m,2H),6.93(m,1H),5.92&5.86(2s,1H,rotamer),3.55〜2.92(m,8H),2.80&2.77(d,3H),2.56〜1.76(m,6H),1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=405.4(M+H)+。
以下の例外を除き、20Jは、20Lに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程20.1:20.1dを20.1bに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)10.72(m,1H),7.41(m,4H),7.24(m,1H),6.95(m,3H),5.91&5.84(2s,1H,rotamer),3.56−2.94(m,10H),2.57−1.77(m,6H),1.27(m,3H),1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=419.4(M+H)+
実施例20K
以下の例外を除き、20Kは、20Lに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程20.1:20.1dを20.1cに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.99(m,1H),7.41(m,4H),7.25(m,1H),6.95(m,3H),5.88&5.86(2s,1H 回転異性体),3.70〜2.93(m,10H),2.57〜1.76(m,7H),1.12(m,6H),0.99(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=447.5(M+H)+。
20Lの調整:
乾燥ジクロロメタン(25mL)中のシクロプロパンカルバルデヒド(20.1d)(0.22mL、3.0mmol、2.0当量)の撹拌した溶液に、21A(1.5mmol、0.64g、1.0当量)、酢酸(1.8mmol、0.10mL、1.2当量)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.25mmol、0.14g、1.5当量)を順番に添加した。反応液を室温で10時間攪拌した。水(40mL)を加えて、その水相を1Mの水酸化ナトリウム水溶液でpH=10に塩基性化した。前記二相を分離して、水相を塩化ナトリウムで飽和して、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。混合した前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール混合物)。所望の画分をあわせて、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中の得られた油の冷却した(0℃)溶液にジエチルエーテル(1.0mL、2.0mmol、2.0当量)中の2.0Mの塩化水素の溶液を添加して加えた。前記混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、減圧下で乾燥した。
収率:65%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)10.66(brs,1H),7.41(m,4H),7.25(m,1H),7.03〜6.89(m,3H),5.91&5.86(2s,1H,回転異性体),3.80〜2.95(m,10H),2.44〜1.78(m,6H),1.12(m,7H),0.64(m,2H),0.42(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=445.4(M+H)+。
20Mの調整:
トリエチルアミン(7.00mmol、0.98mL、3.3当量)を無水ジクロロメタン(5mL)中の1A(2.12mmol、0.80g、1.0当量)の溶液に添加した。化合物2.8a(0.68mL、7.00mmol、3.3当量)を前記反応液に添加して、それを窒素雰囲気下室温で一晩攪拌した。前記混合物を減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール混合物)。ジクロロメタン(5mL)中の精製した前記生成物の溶液に、ジエチルエーテル(3.2mL、1.16mmol、5.5当量)中の2.0Mの塩酸水溶液を0℃で添加した。ジエチルエーテルを前記混合物に添加した。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:46%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)10.83(m,0.25H),10.71(m,0.75H),7.45(m,4H),7.28(m,1H),7.08(m,1H),7.00(m,2H),6.24(s,0.25H),5.85(s,0.75H),3.47(m,5H),3.25(m,4H),3.06(m,2H),2.18(m,4H),1.12(m,6H),0.65(m,2H),0.43(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=431.0(M+H)+。
以下の例外を除き、20Nは、20Mに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程20.1:2.8aを20.2aに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)10.10(m,1H),7.43(m,4H),7.28(m,1H),7.09(m,1H),6.98(m,2H),6.28(s,0.25H),5.85(s,0.75H),3.35(brm,10H),2.15(m,4H),1.28(m,3H),1.11(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=405.0(M+H)+。
以下の例外を除き、20Oは20Mに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程20.1:2.8aを20.2bに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)10.18(m,1H),7.45(m,4H),7.29(m,1H),7.09(m,1H),6.98(m,2H),6.25(m,0.25H),5.84(m,0.75H),3.41(m,4H),3.21(m,4H),3.09(m,2H),2.16(m,4H),1.75(m,2H),1.11(m,6H),0.91(m,3H)
質量スペクトル解析 m/z=419.1(M+H)+。
以下の例外を除き、20Pは、20Mに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程20.1:2.8aを20.2cに置き換えた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.35(m,9H),7.17(m,1H),6.98(dd,1H),6.94(dd,1H),6.84(m,1H),5.61(s,1H),3.58(brs,4H),3.32(brs,2H),2.60(brm,4H),2.08(brm,2H),1.81(brm,2H),1.20(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=467.3(M+H)+。
以下の例外を除き、20Qは、20Mに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程20.1:2.8aを20.2dに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)10.95(brs,0.5H)7.44(m,4H),7.33(m,6H),7.04(d,1H),6.99(m,2H),6.24(s,0.3H),5.87(s,0.7H),3.40(brm,10H),3.12(m,2H),2.18(brm,4H),1.13(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=481.3(M+H)+。
以下の例外を除き、20Rは20Mに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程20.1:2.8aを20.2eに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)10.70(brm,0.50H),7.43(m,4H),7.28(m,6H),7.08(d,1H),6.97(m,2H),6.36(s,0.3H),5.83(s,0.7H),3.44(m,4H),3.18(brm,6H),2.67(t,2H),2.12(brm,6H),1.12(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=495.3(M+H)+。
21.2の調整:
乾燥ジエチルエーテル(15mL)中のN−boc 4−ピペリドン(1.2)(2.0g、10mmol、1.0当量)の攪拌した溶液にジアゾ酢酸エチル(21.1)(1.35mL、13mmol、1.3当量)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル複合体(1.33mL、10.5mmol、1.05当量)を窒素雰囲気下、−25℃で20分間かけて同時に、しかし独立して加えた。前記反応液を−25℃でさらに1時間攪拌した。1Mの炭酸カリウム水溶液を、ガスの発生が終わるまで、攪拌した前記反応液に添加して加えた。前記二相を分離して、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物は、更なる精製をせずに次の工程に用いた。
4Mの塩酸水溶液(50mL)の粗生成物21.2(10mmol現在、3g)の混合物を6時間還流下で加熱した。水を減圧下で除去して、得られた固形物をジエチルエーテルで洗浄して、減圧下で乾燥した。
収率:2つの工程を通して90%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.41(brs,2H),3.30(m,2H),3.21(m,2H),2.77(m,2H),2.62(m,2H),1.94(m,2H)。
乾燥ジクロロメタン(100mL)中の21.3(4.98g、33.3mmol、1.0当量)の懸濁液に0℃でゆっくりトリエチルアミン(11mL、79.92mmol、2.4当量)を加え、ジクロロメタン(30mL)中のジ−テート−ブチル−ジカルボネート(4.7)(8.72g、39.96mmol、1.2当量)の溶液を続けて20分間かけて加えた。前記反応液を室温で10時間攪拌して、1Mの塩酸水溶液(3×100mL)、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。前記ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物は更なる精製をせずに次の工程に用いた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)3.58(m,4H),2.65(m,4H),1.78(m,2H),1.45(s,9H)。
乾燥メタノール(30mL)中の21.4(2.56g、12mmol、1.0当量)の溶液に、ピロリジン(2mL、24mmol、2.0当量)を加え、2’−ヒドロキシアセトフェノン(1.1a)(1.44mL、12mmol、1.0当量)を続けて加えた。前記混合物を10時間還流下で加熱した。揮発性物質を減圧下で除去して、その残基を酢酸エチル(200mL)に溶解して、1Mの塩酸水溶液(3×50mL)、1Mの水酸化ナトリウム水溶液(3×50mL)および食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過された。前記ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:2つの工程を通して72%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.85(dd,1H),7.49(m,1H),6.99(m,2H),3.78〜3.49(m,2H),3.32(m,2H),2.83〜2.63(m,2H),2.19(m,2H),2.00〜1.55(m,4H),1.47(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=331.9(M+H)+。
乾燥テトラヒドロフラン(40mL)中の21.5(2.86g、8.6mmol、1.0当量)の溶液を満たした250mLのオーブンで乾燥させた2ツ口フラスコに、テトラヒドロフラン(10.3mL、10.3mmol、1.2当量)中の1.0Mのリチウム・ビス(トリメチルシリル)アミドの溶液を窒素雰囲気下−78℃で10分間かけて添加した。前記混合物を−78℃1時間保ち、テトラヒドロフラン(20mL)中のN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンアミド)(1.4)(10.3mmol、3.68g、1.2当量)の溶液を10分間かけて前記混合物に添加した。前記混合物をさらに−78℃1時間保った後、ゆっくり室温にまで温めて、室温でさらに10時間攪拌した。前記反応物を急冷するために氷水(50mL)を添加して、その生成物をジエチルエーテル(200mL)で抽出した。前記有機相を1Nの塩酸水溶液(3×50mL)、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3×50mL)および食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。前記ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:85%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.30〜7.23(m,2H),6.97(m,1H),6.89(m,1H),5.60(s,1H),3.80〜3.53(m,2H),3.36〜3.24(m,2H),2.30〜2.06(m,3H),1.90〜1.64(m,3H),1.47(s,9H)。
ジメトキシエタン(50mL)中の21.6(7.3mmol、3.38g、1.0当量)の溶液に、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(22mmol、11mL、3.0当量)、塩化リチウム(22mmol、0.93g、3.0当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.15mmol、0.17g、0.02当量)4−N,N−ジエチルフェニルボロン酸酸(1.6)(8.02mmol、1.77g、1.1当量)を窒素雰囲気下で順番に添加した。前記反応混合物を10時間還流下で加熱して、その後室温に冷却した。水(200mL)およびジエチルエーテル(300mL)を加えて、二相を分離した。前記有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:81%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.39(m,4H),7.18(m,1H),6.99(d,1H),6.92(d,1H),6.85(m,1H),5.60(s,1H),3.86〜3.50(m,4H),3.42〜3.24(m,4H),2.27〜1.68(m,6H),1.48(s,9H),1.21(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=491.0(M+H)+。
無水ジクロロメタン(20mL)中の21.7(1.15g、2.34mmol、1.0当量)の冷えた(0℃)溶液に、ジオキサン(3.51mL、14.04mmol、6.0当量)中の4.0Mの塩化水素溶液を添加して加えた。前記混合物を室温で10時間撹拌して、減圧下で濃縮した。得られた泡沫状固形物をジエチルエーテルに浸した。得られた細粉をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:98%
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.76(m,2H),7.41(m,2H),7.36(m,2H),7.20(m,1H),7.00(dd,1H),6.97(dd,1H),6.88(m,1H),5.63(s,1H),3.68〜3.23(m,8H),2.50〜2.23(m,4H),2.02〜1.82(m,2H),1.35〜1.07(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=391.2(M+H)+
元素分析:C25H30N2O2,1HCl
理論値:%C 70.32;%H 7.32;%N 6.56
実測値:%C 70.14;%H 7.23;%N 6.55。
21.7a及び21.7bの調整:
ラセミ化合物21.7(15g)をキラルHPLCで分離し、純粋な鏡像異性体として21.7a(6.7g)および21.7b(6.0g)を得た。
キラル分離条件
カラム:Chiralcel OJ、4.6×250mm
流速:1.0mL/分
温度:室温
検出:335ナノメートル
移動相:メタノール
21.7aの1H NMR(400MHz,CDCl3)7.38(m,4H),7.18(m,1H),6.99(dd,1H),6.92(dd,1H),6.85(m,1H),5.60(s,1H),3.84〜3.49(m,4H),3.31(m,4H),2.25〜1.65(m,6H),1.48(s,9H),1.21(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=491.3(M+H)+
[α]D 25=−1.04(c.1.14mg/mL、MeOH)
キラル純度:ee=99%;tR=4.6分
21.7bの1H NMR(400MHz、CDCl3)7.39(m、4H)7.18(m、1H)6.99(dd、1H)6.92(dd、1H)6.85(m、1H)5.60(s、1H)3.85−3.48(m、4H)3.31(m、4H)2.25−1.66(m、6H)1.48(s、9H)1.21(6H、m)
質量スペクトル解析 m/z=491.3(M+H)+
[α]D 25=+1.07(c.1.16mg/mL、MeOH)
キラル純度:ee=99%;tR=5.2分。
無水ジクロロメタン(20mL)中の21.7a(1.3g、2.65mmol、1.0当量)の冷却(0℃)溶液に、ジオキサン(3.31mL、13.25mmol、5.0当量)中の4.0Mの塩化水素の溶液を添加して加えた。前記反応液を室温で10時間攪拌して、それから減圧下で濃縮した。泡沫状固形物をジエチルエーテルで浸して、得られた細粉をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:87%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.97(brs,2H),7.41(m,4H),7.24(m,1H),7.00〜6.89(m,3H),5.89(s,1H),3.54〜3.01(m,8H),2.30〜2.10(m,3H),2.03〜1.88(m,2H),1.78(m,1H),1.23〜0.99(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=391.3(M+H)+
元素分析:C25H30N2O2,1HCl,1/6H2O
理論値:%C 69.83;%H 7.35;%N 6.51
実測値:%C 69.84;%H 7.27;%N 6.46
[α]D 25=+0.18(c.10.0mg/mL、MeOH)。
21Cの調整:
無水ジクロロメタン(20mL)中の21.7b(1.3g、2.65mmol、1.0当量)の冷却(0℃)溶液に、ジオキサン(3.31mL、13.25mmol、5.0当量)の4.0Mの塩化水素の溶液を添加して加えた。前記反応混合物を室温で10時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。泡沫状固形物をジエチルエーテルで浸して、得られた細粉をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:89%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.00(brs,2H),7.41(m,4H),7.24(m,1H),7.02〜6.89(m,3H),5.89(s,1H),3.52〜3.02(m,8H),2.35〜2.10(m,3H),2.04〜1.88(m,2H),1.78(m,1H),1.23〜0.99(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=391.3(M+H)+
元素分析:C25H30N2O2,1HCl,1/6H2O
理論値:%C 69.83;%H 7.35;%N 6.51
実測値:%C 69.84;%H 7.32;%N 6.47
[α]D 25=−0.18(c.10.25mg/mLMeOH)。
21Dの調整:
メタノール(20mL)中の21B(1.1mmol、0.47g、1.0当量)の撹拌溶液に、パラジウム[90mg、活性炭上において10重量%(乾量基準)、20重量当量%]を添加した。前記反応混合物を水素雰囲気下室温で10時間水素バルーンを使用して撹拌した。活性炭上のパラジウムをセライトパッドで濾過して除去して、前記ろ液を減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム混合物)。所望の画分をあわせて、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中の得られた油の冷却(0℃)溶液に、ジエチルエーテル(1.1mL、2.2mmol、2.0当量)中の2.0Mの塩化水素の溶液を添加して加えた。前記混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、減圧下で乾燥した。
収率:89%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.88(brs,2H),7.30(m,4H),7.12(m,1H),6.86(m,1H),6.78(m,1H),6.62(m,1H),4.20(m,1H),3.50〜2.96(m,8H),2.29−1.66(m,8H),1.10(brm,6H)
質量スペクトル解析 m/z=393.3(M+H)+。
21Eの調整:
メタノール(20mL)中の21C(1.14mmol、0.49g、1.0当量)の撹拌した溶液に、パラジウム[98mg(活性炭上において10重量%(乾量基準)、20重量当量%]を添加した。前記反応混合物を水素雰囲気下室温で10時間水素バルーンを用いて撹拌した。活性炭上のパラジウムをセライトパッドで濾過して除去し、そのろ液を減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム混合物)。所望の画分をあわせて、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中の得られた油の冷却(0℃)溶液にジエチルエーテル(1.14mL、2.28mmol、2.0当量)の2.0Mの塩化水素の溶液を添加して加えた。前記混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧下で濃縮して、減圧下で乾燥した。
収率:93%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.80(brs,2H),7.29(m,4H),7.12(m,1H),6.85(m,1H),6.77(m,1H),6.62(m,1H),4.20(m,1H),3.52〜2.96(m,8H),2.22−1.66(m,8H),1.10(brm,6H)
質量スペクトル解析 m/z=393.3(M+H)+。
21.9の調整:
乾燥ジクロロメタン(30mL)中の21A(4.52mmol、1.93g、1.0当量)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(10.85mmol、1.51mL、2.4当量)を0℃で加えて、続けてクロロ蟻酸ベンジル(21.8)(5.42mmol、0.76mL、1.2当量)を添加して加えた。前記反応混合物をゆっくり室温にまで温めて、室温で10時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、その残渣をジエチルエーテル(200mL)および水(100mL)の間で分配した。前記有機相を1Nの塩酸水溶液(3×50mL)および食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。前記ろ液を粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、そして、それは更なる精製をせずに次の工程に用いた。
質量スペクトル解析 m/z=525.0(M+H)+。
乾燥ジクロロエタン(10mL)中の21.9(0.9g、粗製、1.71mmol現在、1.0当量)の溶液に、三酸化硫黄N,N−ジメチルホルムアミド複合体(4.3)(2.06mmol、315mg、1.2当量)を添加して加えた。前記反応混合物を75℃で10時間加熱した後、0〜10℃に冷却し、その時点で塩化オキサリル(2.22mmol、0.2mL、1.3当量)を添加して加えた。前記混合物を65℃でさらに3時間撹拌した後、室温で氷水(50mL)を用いて急冷した。ジクロロメタン(100mL)を加えて、二相を分離した。水相をジクロロメタン(3×50mL)で抽出して、混合した前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、更なる精製をせずに次の工程に用いた。
質量スペクトル解析 m/z=622.9(M+H)+。
乾燥ジクロロメタン(50mL)中の21.10(0.9g、粗製、1.4mmol現在、1.0当量)の溶液に、0℃でトリエチルアミン(2.8mmol、0.4mL、2.0当量)およびテトラヒドロフラン(14mmol、7mL、10.0当量)中の2.0Mのエチルアミン(3.4c)の溶液をゆっくり添加して加えた。前記混合物をゆっくり室温に温めて、室温で10時間撹拌した。水(50mL)およびクロロホルム(50mL)を添加して、二相を分離した。水相をクロロホルム(3×50mL)で抽出して、有機相と混合したものを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:3つの工程を通して34%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.68(m,1H),7.50(m,1H),7.43(m,2H),7.40〜7.30(m,7H),6.98(d,1H),5.66&5.44(2s,1H),5.18&5.16(2s,2H),4.21(t,1H),3.89〜3.23(m,8H),2.97(m,2H),2.32〜1.66(m,6H),1.35〜1.05(m,9H)
質量スペクトル解析 m/z=631.95(M+H)+。
ジクロロメタン(10mL)中の21.11(0.55mmol、0.35g、1.0当量)の溶液にヨードトリメチルシラン(1.1mmol、0.15mL 2.0当量)を添加して加えた。前記混合物を室温で2時間撹拌した。前記混合物をクロロホルム(9100mL)およびメタノール(5mL)で希釈した。前記溶液を20%のチオ硫酸ナトリウム水溶液(2×30mL)、1Mの炭酸ナトリウム水溶液(2×30mL)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。前記ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を分取液体クロマトグラフィーで精製した(移動相:アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸)。所望の画分をあわせて、減圧下で濃縮した。前記生成物をジクロロメタン(50mL)に溶解した;前記有機相を1Nの水酸化ナトリウム水溶液(2×20mL)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。無水ジクロロメタン中の得られた油の冷却(0℃)溶液に、ジエチルエーテル(1.1mmol、1.1mL、2.0当量)中の1.0Mの塩化水素の溶液を添加して加えた。前記混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧下で濃縮して、減圧下で乾燥した。
収率:56%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.03(brs,2H),7.65(dd,1H),7.54〜7.36(m,6H),7.16(d,1H),6.04(s,1H),3.54〜3.02(m,8H),2.71(m,2H),2.37〜2.13(m,3H),2.06〜1.72(m,3H),1.22〜1.03(m,6H),0.94(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=498.5(M+H)+
元素分析:C27H35N3O4S,1HCl,0.33H2O
理論値:%C 60.04;%H 6.84;%N 7.78
実測値:%C 59.93;%H 6.81;%N 7.80。
22.1の調整:
テトラヒドロフラン(50mL)中の21B(9.5mmol、4.06g、1.0当量)の懸濁液に、トリエチルアミン(23.75mmol、3.3mL、2.5当量)を0℃で加えて、続けてトリフルオロ酢酸無水物(4.1)(11.4mmol、1.6ml、1.2当量)を添加して加えた。前記反応混合物をゆっくり室温に温めて、室温で10時間撹拌した。酢酸エチル(200mL)を前記反応混合物に添加して、前記有機相を1Mの塩酸水溶液(3×50mL)および食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。前記ろ液を粗生成物を得るために減圧下で濃縮して、そして、それは更なる精製をせずに次の工程に用いた。
質量スペクトル解析 m/z=487.2(M+H)+。
乾燥ジクロロエタン(100mL)中の22.1(5.0g、9.5mmol現在、1.0当量)の溶液に三酸化硫黄N,N−ジメチルホルムアミド複合体(4.3)(14.25mmol、2.18g、1.5当量)を添加した。前記混合物を10時間還流下で加熱した後、0〜10℃に冷却して、その時点で塩化オキサリル(15.2mmol、1.33mL 1.6当量)を添加して加えた。前記混合物を70℃でさらに3時間撹拌した後、室温で、氷水(1:1)(150mL)で急冷した。ジクロロメタン(100mL)を前記反応混合物に加えて、二相を分離した。水相をジクロロメタン(3×50mL)で更に抽出して、混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:2つの工程を通して84%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.88(m,1H),7.70(m,1H),7.48(m,2H),7.35(m,2H),7.08(d,1H),5.716 & 5.706(2s,1H),4.03−3.26(m,8H),2.49〜2.21(m,3H),2.03〜1.72(m,3H),1.33〜1.11(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=585.2(M+H)+。
乾燥ジクロロメタン(30mL)中の22.2(1.02mmol、0.6g、1.0当量)の溶液に、トリエチルアミン(5.10mmol、0.71mL、5.0当量)およびメチルアミン(3.4b)塩酸塩塩(3.06mmol、0.21g、3.0当量)を0℃で添加した。前記反応混合物をゆっくり室温に温めて、室温で10時間撹拌した。水(50mL)およびジクロロメタン(50mL)を前記混合物に加えて、二相を分離した。水相をジクロロメタン(3×50mL)でさらに抽出して、混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:89%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.71(dd,1H),7.51(t,1H),7.45(m,2H),7.34(m,2H),7.02(d,1H),5.665& .657(2s,1H),4.29(m,1H),4.02〜3.25(m,8H),2.63(d,3H),2.47〜2.19(m,3H),1.99〜1.68(m,3H),1.22(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z= 80.3(M+H)+。
メタノール(20mL)および水(5mL)の混合物中の22.3a(0.53g、0.91mmol、1.0当量)の溶液に炭酸カリウム(0.75g、5.46mmol、6.0当量)を0℃で加えた。前記反応混合物を室温に温めて、室温で10時間撹拌した。食塩水(50mL)およびクロロホルム(50mL)を前記反応混合物に添加して、二相を分離した。水相をクロロホルム(3×50mL)で抽出して、混合した有機相をを硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール混合物)。所望の画分をあわせて、減圧下で濃縮した。無水ジクロロメタン中の得られた油の冷却(0℃)溶液にジエチルエーテル(1.82mmol、0.91mL、2.0当量)中の2.0Mの塩化水素の溶液を添加して加えた。前記混合物を室温で1時間撹拌して、減圧下で濃縮して、減圧下で乾燥した。
収率:82%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.04(brs,2H),7.64(dd,1H),7.49〜7.34(m,6H),7.17(d,1H),6.04(s,1H),3.45(m,2H),3.31〜3.15(m,5H),3.09(m,1H),2.35(d,3H),2.28(m,2H),2.18(m,1H),1.99(m,2H),1.80(m,1H),1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=484.2(M+H)+
元素分析:C26H33N3O4S,1HCl,1.2H2O
理論値:%C 57.65;%H 6.77;%N 7.76
実測値:%C 57.69;%H 6.62;%N 7.71
[α]D 25=−0.42(c.9.4mg/mL、MeOH)。
以下の例外を除き、22Bは22Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程22.3:3.4bを3.4cに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.98(brs,1H),7.65(dd,1H),7.44(m,5H),7.37(d,1H),7.16(d,1H),6.04(s,1H),3.45(m,2H),3.32−3.05(m,6H),2.71(m,2H),2.35−1.75(m,6H),1.12(m,6H),0.94(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=498.3(M+H)+
元素分析:C27H35N3O4S,1HCl,1.1H2O
理論値:%C 58.54;%H 6.95;%N 7.59
実測値:%C 58.55;%H 6.82;%N 7.55
[α]D 25=−0.51(c=9.25mg/ml、MeOH)。
以下の例外を除き、22Cは、22Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程22.3:3.4bを3.4dに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.05(brs,2H),7.65(dd,1H),7.56(t,1H),7.43(m,4H),7.37(d,1H),7.16(d,1H),6.04(s,1H),3.53〜3.04(m,8H),2.63(m,2H),2.35〜1.75(m,6H),1.33(m,2H),1.12(m,6H),0.77(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=512.4(M+H)+
元素分析:C28H37N3O4S,1HCl,0.5H2O
理論値:%C 60.36;%H 7.06;%N 7.54
実測値:%C 60.28;%H 7.10;%N 7.53
[α]D 25=−0.60(c=9.55mg/ml、MeOH)。
以下の例外を除き、22dは、22Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程22.3:3.4bを3.4gに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.0(brs,2H),7.66(m,2H),7.42(m,5H),7.16(d,1H),6.04(s,1H),3.45(m,2H),3.22(m,6H),2.59(m,2H),2.35−1.75(m,6H),1.12(m,6H),0.75(m,1H),0.32(m,2H),0.03(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=524.3(M+H)+
元素分析:C29H37N3O4S,1HCl,0.66H2O
理論値:%C 60.88;%H 6.93;%N 7.34
実測値:%C 60.92;%H 6.96;%N 7.37
[α]D 25=−0.59(c=9.35mg/mlMeOH))。
22.4の調整:
テトラヒドロフラン(5mL)中の22.2(1.47mmol、0.86g、1.0当量)の溶液に、テトラヒドロフラン(5.1)(15mmol、15mL、15.0当量)中の1.0Mのヒドラジン溶液を0℃で一度に添加した。前記混合物を0℃で30分間撹拌した。水(50mL)およびジクロロメタン(100mL)を加えて、二相を分離した。水相をジクロロメタン(3×50mL)で抽出して、混合した有機相をを硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:72%
質量スペクトル解析 m/z=581.2(M+H)+。
酢酸ナトリウム(0.58g、7.1mmol、6.7当量)およびヨードメタン(2.8c)(0.37mL、5.8mmol、5.5当量)は、エタノール(10mL)の22.4(0.62g、1.06mmol、1.0当量)の懸濁液に添加した。前記反応混合物を10時間還流下で加熱した。水(100mL)およびジクロロメタン(100mL)を添加して、二相を分離した。水相をジクロロメタン(3×50mL)で抽出して、混合した有機相をを硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:78%
1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.78(m,1H),7.61(t,1H),7.45(m,2H),7.35(m,2H),7.06(d,1H),5.685&5.675(2s,1H),4.01〜3.42(m,6H),3.33(brs,2H),3.00(s,3H),2.46〜2.22(m,3H),2.00〜1.69(m,3H),1.22(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=565.3(M+H)+。
メタノール(20mL)および水(5mL)の混合物中の22.5(0.8mmol、0.45g、1.0当量)の溶液に、炭酸カリウム(4.8mmol、0.86g、6.0当量)を0℃で添加して加えた。前記反応混合物を室温に温めて、室温で10時間撹拌した。食塩水(50mL)およびクロロホルム(50mL)を添加して、二相を分離した。水相をクロロホルム(3×50mL)で抽出して、混合した有機相をを硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール混合物)。所望の画分をあわせて、減圧下で濃縮した。無水ジクロロメタン中の得られた油の冷却した(0℃)溶液に、ジエチルエーテル(1.6mmol、0.8mL、2.0当量)中の2.0Mの塩化水素の溶液を添加して加えた。前記混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、減圧下で乾燥した。
収率:86%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.01(brs,2H),7.80(dd,1H),7.46(m,5H),7.22(d,1H),6.06(s,1H),3.45(m,2H),3.32〜3.03(m,9H),2.29(m,2H),2.18(m,1H),1.99(m,2H),1.81(m,1H),1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=469.2(M+H)+
元素分析:C26H32N2O4S,1HCl
理論値:%C 61.83;%H 6.59;%N 5.55
実測値:%C 61.82;%H 6.60;%N 5.51
[α]D 25=(0.45(c.10.3mg/mL、MeOH)。
以下の例外を除き、23Aは、1Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程1.1:方法1Bを使用した、そして、1.2を23.1aに置き換えた(工程23.1も参照)。
工程1.3:方法1Cを使用した(工程23.3も参照)。
工程1.4:方法1Eを使用した(工程23.4も参照)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)10.20(m,2H),7.40(m,4H),7.22(m,1H),7.04(m,2H),6.91(m,1H),5.66(s,1H),3.85〜3.50(m,5H),3.31(m,3H),2.60(m,1H),2.13(m,1H),1.27(m,3H),1.16(m,3H)
質量スペクトル解析 m/z=363.2(M+H)+。
以下の例外を除き、23Bは1Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程1.1:方法1Bを使用した、そして、1.2は23.1bに置き換えた(工程23.1も参照)。
工程1.3:方法1Cを使用した(工程23.3も参照)。
工程1.4:方法1Eを使用した(工程23.4も参照)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)10.33(m,1H)9.21(m,1H),7.39(m,5H),7.21(m,1H),6.98(m,1H),6.87(m,1H),5.50(s,1H),3.55(m,4H),3.34(m,2H),2.93(m,2H),2.44(m,1H),2.33(m,1H),1.83(m,1H),1.70(m,1H),1.26(m,3H),1.16(m,3H)
質量スペクトル解析 m/z=377.0(M+H)+。
以下の例外を除き、23Cは1Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程1.1:方法1Bを使用した、そして、1.2は23.5に置き換えた(工程23.5も参照)。
工程1.3:方法1Cを使用した(工程23.7も参照)。
工程1.4:方法1Eを使用した(工程23.8も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.28(brm,2H),7.43(d,2H),7.35(d,2H),7.27(m,1H),7.01(d,1H),6.97(m,2H),5.57(s,1H),4.01(brs,2H),3.44(brs,2H),3.22(brs,2H),2.36(m,2H),2.27(m,4H),2.04(m,2H),1.12(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=403.2(M+H)+。
24.2の調整:
乾燥メタノール(100mL)中の24.1(60mmol、9.37g、1.0当量)の溶液にピロリジン(120mmol、10mL、2.0当量)、続けて、2’−ヒドロキシアセトフェノン(1.1a)(60mmol、7.22mL 1.0当量)を添加した。前記反応混合物を10時間還流下で加熱した。揮発性物質を減圧下で除去して、その残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解した。前記混合物を1Mの塩酸水溶液(3× 50mL)、1Mの水酸化ナトリウム水溶液(3×50mL)および食塩水で洗浄した。前記有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:100%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.86(dd,1H),7.48(m,1H),6.98(m,2H),3.96(m,4H),2.71(s,2H),2.12(m,2H),1.99(m,2H),1.74(m,2H),1.61(m,2H)。
乾燥テトラヒドロフラン(100mL)中の24.2(60mmol、16.46g、1.0当量)の溶液を満たしたオーブンで乾燥させた2ツ口500mLフラスコに、窒素雰囲気下−78℃で、テトラヒドロフラン(72mmol、72mL、1.2当量)中の1.0Mのリチウム・ビス(トリメチルシリル)アミドの溶液を30分間かけて添加した。前記混合物を−78℃1時間保ち、テトラヒドロフラン(100mL)中のN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンアミド)(1.4)(72mmol、25.72g、1.2当量)の溶液を30分間かけて前記混合物に添加した。前記反応混合物−78℃1時間保った後、ゆっくり室温に温めて、室温で10時間撹拌した。前記反応物を急冷するために氷水(100mL)を添加して、生成物はジエチルエーテル(200mL)で抽出した。前記有機相を1Mの塩酸水溶液(3×100mL)、1Mの水酸化ナトリウム水溶液(3×100mL)および食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。前記ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:90%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.34〜7.19(m,2H),6.97(m,1H),6.89(m,1H),5.60(s,1H),4.03〜3.91(m,4H),2.20(m,2H),2.09〜1.97(m,2H),1.81(m,2H),1.62(m,2H)。
ジメトキシエタン(200mL)中の24.3(54.14mmol、22g、1.0当量)の溶液に、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(162.42mmol、81.2mL、3.0当量)、塩化リチウム(162.42mmol、6.88g、3.0当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.08mmol、1.25g、0.02当量)および4−N,N−ジエチルフェニルボロニック酸(1.6)(59.55mmol、13.16g、1.1当量)を窒素雰囲気下で順番に添加した。前記反応混合物を10時間還流下で加熱した。水(200mL)およびジエチルエーテル(300mL)を添加して、二相を分離した。水相をジエチルエーテル(2×100mL)でさらに抽出して、混合した有機抽出物をを食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:95%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.38(m,4H),7.18(m,1H),6.99(m,1H),6.93(m,1H),6.85(m,1H),5.62(s,1H),3.99(m,4H),3.57(brs,2H),3.32(brs,2H),2.24〜2.02(m,4H),1.80(m,2H),1.65(m,2H),1.21(m,6H)。
テトラヒドロフラン(200mL)中の24.4(51.48mmol、22.32g、1.0当量)の冷却(0℃)溶液に1.0Mの塩酸水溶液(155mmol、155mL、3.0当量)を添加した。前記混合物を10時間室温で撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた固形物をろ過して集めて、ヘキサン/酢酸エチル混合物(20:1)で洗浄して、減圧下で乾燥した。
収率:85%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.40(m,4H),7.23(m,1H),7.04(d,1H0,7.00(d,1H),6.91(m,1H),5.62(s,1H),3.57(brs,2H),3.32(brs,2H),2.87(m,2H),2.50(m,2H),2.33(m,2H),1.94(m,2H),1.21(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=390.2(M+H)+。
24B/24Cの調整:
乾燥テトラヒドロフラン(30mL)中の24A(1.3mmol、0.51g、1.0当量)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(1.3mmol、50mg、1.0当量)を窒素雰囲気下0℃で1度に添加した。前記反応混合物を室温で1時間撹拌した。水(50mL)およびジエチルエーテル(100mL)を添加して、二相を分離した。水相をジエチルエーテル(2×50mL)でさらに抽出し、混合した前記有機相をを食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、2つの異性体の混合物を得るために濃縮した。前記粗生成物を24Bおよび24Cを分離する分取液体クロマトグラフィーで精製した。
(24B)1H NMR(400MHz,CDCl3)7.39(m,4H),7.18(m,1H),6.97(m,2H),6.85(m,1H),5.55(s,1H),3.73(m,1H),3.58(brs,2H),3.33(brs,2H),2.51(brs,4H),2.21(m,2H),1.52(m,2H),1.22(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=392.2(M+H)+
(24C)1H NMR(400MHz,CDCl3)7.39(m,4H),7.18(m,1H),7.01〜6.81(m,3H),5.73&5.55(2s,1H),4.07&3.74(2m,1H),3.59(brs,2H),3.34(brs,2H),3.16(brs,4H),2.31〜1.89(m,2H),1.68〜1.46(m,2H),1.22(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=392.2(M+H)+。
24D/24Eの調整:
乾燥ジクロロメタン(20mL)中の24A(1.62mmol、0.63mL、2.0当量)の撹拌した水溶液に、n−propylamine(3.4d)(1.94mmol、0.16g、1.2当量)、酢酸(1.94mmol、0.11mL、1.2当量)およびシアノボロ水素化ナトリウム(2.43mmol、0.153g、1.5当量)を順番に添加した。前記反応混合物を室温で10時間撹拌した。水(40mL)を加えて、水相は1Mの水酸化ナトリウム水溶液でpH=10に塩基化した。二相を分離して、水相を塩化ナトリウムで飽和して、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。前記の有機相と混合したものを粗混合物を得るために硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧を濃縮して、それをカラムクロマトグラフィーで精製した。(溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール混合物)。
(24D)1H NMR(400MHz,CDCl3)7.38(m,4H),7.17(m,1H),6.99(dd,1H),6.90(dd,1H),6.84(m,1H),5.91(s,1H),3.57(brs,2H),3.31(brs,2H),2.75(brs,1H),2.65(t,2H),2.11(m,2H),1.98(m,2H),1.82−1.46(m,7H),1.21(m,6H),0.95(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=433.2(M+H)+
(24E)1H NMR(400MHz,CDCl3)7.38(m,4H),7.16(m,1H),6.98(dd,1H),6.93(dd,1H),6.83(m,1H),5.54(s,1H),3.57(brs,2H),3.31(brs,2H),2.64(t,2H),2.53(m,1H),2.20(m,2H),1.83〜1.42(m,7H),1.21(m,6H),0.94(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=433.2(M+H)+。
以下の例外を除き、24Fは、24Dに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程24.6:3.4dを3.4jに置き換えた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.38(m,4H),7.17(m,1H),6.96(m,2H),6.84(m,1H),5.54(s,1H),3.57(m,2H),3.32(m,2H),2.35(s,6H),2.25(m,3H),1.79(m,4H),1.46(m,2H),1.26(m,3H),1.16(m,3H)
質量スペクトル解析 m/z=419.2(M+H)+。
以下の例外を除き、24Gは、24Eに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程24.6:3.4dを3.4jに置き換えた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.40(m,4H),7.18(m,1H),7.00(m,1H),6.91(m,1H),6.85(m,1H),5.89(s,1H),3.57(m,2H),3.32(m,2H),2.51(m,7H),2.20(m,2H),2.06(m,2H),1.76(m,4H),1.26(m,3H),1.16(m,3H)
質量スペクトル解析 m/z=419.2(M+H)+。
以下の例外を除き、25Aは、化合物1.8aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程1.1:1.2を25.1に置き換えた(工程25.1も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)7.42(d,2H),7.38(d,2H),7.19(m,1H),6.97(m,2H),6.86(m,1H),5.62(s,1H),3.96(m,2H),3.79(m,2H),3.57(brs,2H),3.32(brs,2H),2.03(d,2H),1.84(m,2H),1.21(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=378.2(M+H)+。
26.2の調整:
乾燥テトラヒドロフラン(40mL)中の1.5a(4.63mmol、2.08g、
1当量)の溶液に窒素雰囲気下でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.535g、463mmol、0.1当量)を加えて、続けて(テトラヒドロフラン中の0.5Mの4−シアノベンジルジンクブロミド(26.1)の溶液、23.16mL、11.58mmol、2.5当量)を添加して加えた。前記反応混合物を室温で10時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(40mL)を急冷するために前記反応液に添加して、ジエチルエーテル(50mL)を二相に分離するために添加した。水相をジエチルエーテル(3×50mL)で抽出して、混合した有機相をを食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:62%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.59(d,2H),7.34(d,2H),7.14(m,1H),7.00(dd,1H),6.88(dd,1H),6.82(m,1H),5.28(s,1H),3.95−3.75(m,4H),3.28(m,2H),1.99(m,2H),1.59(m,2H),1.46(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=417(M+H)+。
濃塩酸(30mL)中の26.2(2.88mmol、1.2g)の混合物を10時間還流下で加熱した後、26.3aおよび26.3bの粗混合物を得るために減圧下で濃縮した。前記混合物の80mg分を分取液体クロマトグラフィーで精製した。残っている混合物(26.3a/26.3b)を更なる精製をせずに、次の工程に用いた。
26.3a:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)12.87(s,b,1H),8.58(m,2H),7.86(m,2H),7.41(m,2H),7.21−7.12(m,2H),6.92(dd,1H),6.86(m,1H),5.70(s,1H),3.85(s,2H),3.19(m,4H),2.06(m,2H),1.86(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=336.2(M+H)+
26.3b:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)13.00(s,b,1H),8.68(m,1H),8.29(m,1H),7.97(m,2H),7.84(dd,1H),7.50(m,2H),7.41(s,1H),7.27(m,1H),7.03−6.94(m,2H),3.19−3.00(m,4H),2.82(s,2H),1.91(m,2H),1.63(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=336.2(M+H)+。
メタノール(50mL)中の26.3aおよび26.3b(2.69mmol、1g)の混合物の溶液に、ジオキサン(20mL)中の4.0Mの塩化水素の溶液をゆっくり添加した。前記反応混合物を室温で10時間撹拌して、減圧下で濃縮した。前記残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解して、1Mの炭酸ナトリウム水溶液(4×50mL)、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、26.4aおよび26.4bの粗混合物を得るために減圧下で濃縮した。粗混合物の少量(150mg)をカラムクロマトグラフィーで精製して、(溶出剤:ヘキサン/極性を増大させたの酢酸エチル混合物)、分取液体クロマトグラフィーで再精製した。残った混合物(26.4a/26.4b)を更なる精製をせずに次の工程で用いた。
収率:90%
26.4a:1H NMR(400MHz,CDCl3)9.05(s,b,1H),8.72(s,b,1H),7.98(d,2H),7.29(d,2H),7.17(m,1H),7.11(m,1H),6.93−6.85(m,2H),5.29(s,1H),3.91(s,3H),3.80(s,2H),3.37(m,4H),2.24(m,2H),1.95(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=350.2(M+H)+
26.4b:1H NMR(400MHz,CDCl3)9.42(s,b,1H),8.95(s,b,1H),8.05(d,2H),7.66(d,1H),7.40−7.22(m,4H),7.00(m,1H),6.92(d,1H),3.94(s,3H),3.25(m,4H),2.78(s,2H),2.04(m,2H),1.75(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=350.2(M+H)+。
乾燥ジクロロメタン(30mL)中の26.4aおよび26.4b(1.5mmol、0.5g、1当量)の混合物の溶液に、トリエチルアミン(3mmol、0.42mL、2当量)およびジクロロメタン(10mL)中のジ−tert−ブチル−ジカルボネート4.7(1.74mmol、0.38g、1.2当量)の溶液を0℃でゆっくり加えた。前記反応混合物をゆっくり室温まで温めて、室温で10時間撹拌した。ジクロロメタン(50mL)を加えて、前記混合物を1Nの塩酸水溶液(3×50mL)、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、26.5aおよび26.5bの粗混合物を得るために減圧下で濃縮した。そして、それを精製せずに次の工程に用いた。。
メタノール(15mL)、テトラヒドロフラン(15mL)および水(15mL)の混合液中の26.5aおよび26.5b(1.26mmol、0.57g、1当量)の混合物の溶液に、水酸化リチウム一水和物(5mmol、0.21g、4当量)一度に加えた。前記反応混合物を室温で10時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、減圧および残った水性溶液を撹拌しながら、1Nの塩酸水溶液でpH=3に酸性化した。前記混合物を室温で1時間撹拌して、室温で10時間置いておいた。得られた固形物をろ過して集めて、水で洗浄して、26.6aおよび26.6bの混合物を得るために減圧下で乾燥して、それを更なる精製をせずに次の工程に用いた。。
アセトニトリル(20mL)中の26.6aおよび26.6b(1.12mmol、0.49g、1当量)の混合物の撹拌した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(2.69mmol、0.46mL、2.4当量)、ジエチルアミン1.12(3.36mmol、0.24g、3当量)を室温でゆっくり加えた。前記混合物を室温で10分間撹拌した。前記混合物を0℃まで冷却して、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩(TBTU)(1.34mmol、0.43g、1.2当量)を添加して加えた。前記反応混合物をゆっくり室温まで温めて、室温でさらに10時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、前記残渣を酢酸エチル(100mL)と1Mの炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)との間で分配した。前記有機相を1Mの炭酸水素ナトリウム水溶液(2×50mL)、1Mの塩酸水溶液(3× 50mL)、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、26.7aおよび26.7bの粗混合物を得るために減圧下で濃縮した。前記未精製混合物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したのヘキサン/酢酸エチル混合物)。精製した少量の混合物(85mg)をバイプレパラティブ液体クロマトグラフィーで分離した。残った混合物(26.7a/26.7b)を更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:3つの工程を通して81%
26.7a:1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.33〜7.24(m,4H),7.15〜7.07(m,2H),6.89〜6.80(m,2H),5.25(s,1H),3.84(m,2H),3.74(s,2H),3.55(m,2H),3.28(m,4H),1.98(m,2H),1.57(m,2H),1.46(s,9H),1.18(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=491.1(M+H)+
26.7b:1H NMR(400MHz,CDCl3)7.63(dd,1H),7.39(m,2H),7.31(m,2H),7.22(m,1H),7.17(s,1H),6.95(m,1H),6.90(dd,1H),3.81(m,2H),3.58(m,2H),3.34(m,2H),3.17(m,2H),2.71(s,2H),1.82(m,2H),1.43(s,9H),1.38(m,2H),1.22(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=491.1(M+H)+。
乾燥ジクロロメタン(20mL)の中26.7aおよび26.7b(0.73mmol、0.36g、1当量)の混合物の撹拌し冷却した(0℃)溶液に、ジオキサン(7.2mmol、1.8mL、10当量)中の4.0Mの塩化水素の溶液を添加して加えた。前記混合物を室温で10時間撹拌して、26Aおよび26.8の粗混合物を得るために減圧下で濃縮した。前記未精製混合物を分取液体クロマトグラフィーで精製した。
収率:85%
26A:1H NMR(400MHz,CDCl3)9.35(s,b,1H)9.00(s,b,1H),7.30(m,4H),7.14(m,2H),6.87(m,2H),5.28(s,1H),3.76(s,2H),3.55(m,2H),3.24(m,6H),2.11(m,2H),1.93(m,2H),1.20(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=391.0(M+H)+
26.8:1H NMR(400MHz,CDCl3)9.12(s,b,1H),8.71(s,b,1H),7.65(d,1H),7.39(d,2H),7.31(d,2H),7.28〜7.19(m,2H),7.00(m,1H),6.92(d,1H),3.59(m,2H),3.29(m,6H),2.78(s,2H),2.05(m,2H),1.78(m,2H),1.23(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=391.0(M+H)+。
26Bの調整:
メタノール(10mL)中の26.8(0.26mmol、0.12g、1当量)の撹拌した溶液に、パラジウム(24mg(活性炭上の10重量%(乾量基準)20重量当量%)を添加した。前記反応混合物を水素雰囲気下室温で水素バルーンを使用して10時間撹拌した。活性炭上のパラジウムをセライトパッド濾過して除去し、前記ろ液を減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム混合物)。所望の画分をあわせて、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中の得られた油の冷却(0℃)溶液にジエチルエーテル(0.52mmol、0.26mL、2当量)中の2.0Mの塩化水素の溶液を添加して加えた。前記混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、減圧下で乾燥した。
収率:88%
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.41(s,b,1H),8.95(s,b,1H),7.40(m,1H),7.33(m,2H),7.25〜7.14(m,3H),6.97(m,1H),6.86(m,1H),3.62〜3.04(m,10H),2.63(m,1H),2.03〜1.49(m,6H),1.20(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=393.0(M+H)+。
27Aの調整:
無水メタノール(13mL)中の1A(0.66g、1.75mmol、1.0当量)の溶液を10時間パラジウム水酸化物[Pd(OH)2:Pearlman触媒](0.120g、0.09mmol、0.05当量)の存在下で大気圧で水素化した。その後、前記混合物をセライトで濾過した。前記ろ液を濃縮して、パラジウム水酸化物(0.120g)存在下でさらに10時間大気圧で水素化した。前記混合物をセライト濾過して、前記ろ液を乾燥状態にするために減圧下で濃縮した。無水ジクロロメタン中の得られた油の冷却(0℃)溶液にジエチルエーテル(5mL)中の2.0Mの無水塩化水素の溶液を滴下して加えた。前記混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄した。
収率:63%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.15(m,2H),7.30(m,4H),7.10(m,1H),6.90(m,1H),6.75(m,1H),6.60(m,1H),4.20(m,1H),3.40(m,3H),3.20(m,4H),3.00(m,1H),2.15(m,1H),1.95(m,5H),1.05(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=379.1(M+H)+
元素分析:C24H30N2O2,1HCl,0.75H2O
理論値:%C 67.28;%H 7.65;%N 6.54
実測値:%C 67.32;%H 7.63;%N 6.37。
27Bの調整:
27A(ラセミ混合物)(24.10mmol、10g、1.0当量)は、キラルHPLC方法を使用して分離した:
カラム:Chiralpak ADH、4.6の250mm×、5μ、Chiral Technologies PN#19325
カラム温度:室温
検出:UV光ダイオードアレイ、200から300nm、抽出物は275nmで検出
注入体積:エタノール:メタノール(80:20)中の2mg/mLのサンプルを40μL
流速:1mL/分
移動相:溶液A85%、溶液B15%
溶液A):ヘキサン(HPLC Grade)中の0.1%のジ−イソプロピルエタノールアミン
溶液B:80%のエタノール 20%メタノール(両方のHPLC Grade)
注釈:最初に、エタノールに溶かした場合だけ、メタノールはヘキサンに混合できる。溶液Bは、使用前に混合する。
実行時間:25分
HPLC:WatersAlliance 2695(系手持体積は、〜350μLである)
検出器:Waters996(分解能:4.8ナノメートル、走査周波数:1Hz)
収率:40%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.10(m,2H),7.28(m,4H),7.14(m,1H),6.90(d,1H),6.80(m,1H),6.63(d,1H),4.25(m,1H),3.42(m,3H),3.24(m,4H),2.97(m,1H),2.20(m,1H),1.97(m,5H),1.10(m,6H)
キラルHPLC方法:tR=8.64分(ee=97%)
元素分析:C24H30N2O2,1HCl,0.25H2O
理論値:%C 68.72;%H 7.57;%N 6.68
実測値:%C 68.87;%H 7.52;%N 6.68
[α]D 25=+58.40(c.0.01、MeOH)。
27.3の調整:
化合物27.2(1.78mmol、0.45g、1.1当量)をジクロロメタン(6mL)中の27B(1.61mmol、0.67g、1当量)およびトリエチルアミン(5.33mmol、0.74mL、3.3当量)の溶液に0℃で添加した。前記反応液を室温に温めて、室温で一晩を撹拌した。前記混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:64%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)7.30(m,4H),7.11(t,1H),6.90(d,1H),6.77(t,1H),6.61(d,1H),4.23(m,1H),3.39(brm,9H),2.93(d,1H),2.37(m,2H),2.24(m,1H),2.06(m,2H),1.93(m,6H),1.53(m,1H),1.41(m,1H),1.10(m,6H),1.03(s,3H),0.83(s,3H)
質量スペクトル解析 m/z=593.4(M+H)+
元素分析:C33H44N2O5S,0.25H2O
理論値:%C 68.37;%H 7.51;%N 4.69
理論値:%C 68.38;%H 7.50;%N 4.55。
単結晶を27.3(0.017mmol、10mg、1当量)をイソプロパノール(1mL)に溶かして、室温で72時間、静かに放置することによって単結晶を針状に成長させた。
27.3の結晶データおよび構造洗練:
確認コード:ptut001
実験式:C34H44N2O5S
式量:592.77
温度:120(2)K
波長:0.71073A Crystal系、
空間群:Monoclinic(P2(1))
単位格子の大きさ:
a=15.135(2)A、アルファ= 90°
b=6.1924(10)A、ベータ= 91.802(2)°
c=16.602(3) A、ガンマ= 90°
体積:1555.2(4) A3
Z、算出密度2:1.266のMg/m3
吸収係数:0.148mm−1
F(000):636
結晶サイズ:0.30×0.08×0.04mm
データ収集のためのシータ範囲:1.79〜27.79°
極限インデックス:18<=h<=19−、7<=k<=7−、−20<=l<=21
収集/固有の反射:12166/6251[R(int)=0.0168]
シータに対する補完性=27.79:91.9%
吸収補正:同等物からの半実験的
透過率の最大値と最小値:0.9941および0.9569
精製方法:F2における完全充填マトリックス最小自乗
データ/拘束/パラメータ:6251/1/383
F2上の適合度:1.040
最終的なRインデックス[I>2シグマ(I)]:R1=0.0392、wR2 = 0.1030
Rインデックス(全てのデータ):R1=0.0401、wR2=0.1041
絶対構造パラメータ:−0.03(6)
最大相違ピークおよびホール:0.365及び−0.200e.A−3。
27Cの調整:
27A(ラセミ混合物)(24.10mmol、10g、1当量)は、キラルHPLC法を使用して分離した:
カラム:Chiralpak AD−H、4.6×250mm、5μ、Chiral Technologies PN#19325
カラム温度:室温
検出:UV光ダイオードアレイ、200〜300nm、275nmで抽出
注入体積:エタノール:メタノール(80:20)の2mg/mLのサンプルを40μL
流速:1mL/分
移動相:85%の溶液A、15%の溶液B
溶液A:ヘキサン(HPLC Grade)中の0.1%のジイソプロピルエチルアミン
溶液B:80%エタノール、20%メタノール(両方のHPLC Grade)
実行時間:25分 HPLC:WatersAlliance 2695(系手持体積は〜350μLである。)
検出器:Waters996(分解能:4.8nm、走査周波数:1Hz)
収率:40%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.12(m,2H),7.28(m,4H),7.14(m,1H),6.90(d,1H),6.79(m,1H),6.63(d,1H),4.25(m,1H),3.44(m,3H),3.24(m,4H),2.96(m,1H),2.18(m,1H),1.97(m,5H),1.10(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=379.4(M+H)+
キラルHPLC方法:tR=11.914分(ee=100%)
元素分析:C24H30N2O2,1HCl,0.25H2O
理論値:%C 68.72;%H 7.57;%N 6.68
実測値:%C 68.79;%H 7.55;%N 6.68
[α]D 25=−63.59(c.0.01、MeOH)。
以下の例外を除き、27dは、27Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程27.3:方法27Aを使用して、1Aを1Dに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.05(m,2H),7.31(q,4H),6.98(m,2H),6.36(dd,1H),6.47(dd,1H),3.51〜3.33(m,2H),3.29〜3.11(m,5H),2.96(m,1H),2.19(m,1H),2.05〜1.82(m,5H),1.20〜1.00(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=397.3(M+H)+。
27EをキラルHPLCクロマトグラフィーで27Dから得た。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.82(m,2H),7.31(m,4H),6.97(m,2H),6.37(m,1H),4.27(m,1H),3.42(m,2H),3.23(m,5H),2.97(m,1H),2.20(m,1H),1.94(m,5H),1.11(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=397.4(M+H)+
元素分析:C24H29FN2O2,1HCl,0.33H2O
理論値:%C 65.71;%H 7.09;%N 6.36
実測値:%C 65.68;%H 7.07;%N 6.41
[α]D 25=+6.53(c=9.85のmg/mL、MeOH)。
27FをキラルHPLCクロマトグラフィーで27Dから得た。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.92(m,2H),7.32(m,4H),6.98(m,2H),6.37(m,1H),4.27(m,1H),3.42(m,2H),3.24(m,5H),2.97(m,1H),2.20(m,1H),1.95(m,5H),1.11(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=397.3(M+H)+
元素分析:C24H29FN2O2,1HCl,0.2H2O
理論値:%C 66.03;%H 7.02;%N 6.42
実測値:%C 66.07;%H 6.99;%N 6.34
[α]D 25=−6.54(c=9.75mg/mL、MeOH)。
以下の例外を除き、27Gは、27Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程27.3:方法27Aを使用して、1Aを2Cに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.12(brs,1H),8.97(brs,1H),7.32(d,2H),7.27(d,2H),6.84(d,1H),6.73(dd,1H),6.12(d,1H),4.21(m,1H),3.55(m,3H),3.42(brs,1H),3.20(brm,5H),2.94(m,1H),2.16(m,1H),1.92(m,5H),1.09(m,7H),0.46(m,2H),0.18(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=449.3(M+H)+
元素分析:C28H36N2O3,1HCl,1H2O
理論値:%C 66.85;%H 7.81;%N 5.57;%Cl 7.05
実測値:%C 67.02;%H 7.51;%N 5.54;%Cl 7.25。
以下の例外を除き、27Hは、27Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程27.3:方法27Aを使用して、1Aを1Nに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.07(m,1.5H),8.53(d,1H),7.70(dd,1H),7.52(d,1H),7.16(m,1H),6.93(dd,1H),6.82(m,1H),6.63(d,1H),4.36(dd,1H),3.45(q,2H),3.33〜3.15(m,5H),2.98(m,1H),2.22(m,1H),2.07〜1.85(m,5H),1.15(t,3H),1.09(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=380.2(M+H)+。
27IをキラルHPLCクロマトグラフィーで27Hから得た。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.89(m,2H),8.52(d,1H),7.68(dd,1H),7.51(d,1H),7.16(m,1H),6.94(m,1H),6.82(m,1H),6.62(m,1H),4.35(m,1H),3.44(q,2H),3.26(m,5H),2.98(m,1H),2.23(m,1H),1.95(m,5H),1.15(t,3H),1.09(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=380.2(M+H)+
元素分析:C23H29N3O2,1.3HCl,1.4H2O
理論値:%C 61.10;%H 7.38;%N 9.29;%Cl 10.19
実測値:%C 61.01;%H 7.35;%N 9.21;%Cl 10.41
[α]D 25=+4.46(c=9.65mg/mL、MeOH)。
27JをキラルHPLCクロマトグラフィーで27Hから得た。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.08(m,2H),8.53(d,1H),7.70(dd,1H),7.52(d,1H),7.16(m,1H),6.93(m,1H),6.82(m,1H),6.63(m,1H),4.36(m,1H),3.45(q,2H),3.25(m,5H),2.97(m,1H),2.22(m,1H),1.97(m,5H),1.15(t,3H),1.09(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z= 380.2(M+H)+
元素分析:C23H29N3O2,2HCl,1.75H2O
理論値:%C 57.08;%H 7.19;%N 8.68;%Cl 14.65
実測値:%C 56.92;%H 7.15;%N 8.58;%Cl 15.02
[α]D 25=−3.55(c=10.3mg/ml、MeOH)。
以下の例外を除き、27Kは、27Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程27.3:方法27Aを使用して、1Aを1Oに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.17〜8.85(m,2H),8.53(d,1H),7.70(dd,1H),7.52(d,1H),7.06〜6.94(m,2H),6.41(dd,1H),4.37(dd,1H),3.49〜3.35(m,2H),3.32〜3.14(m,5H),2.97(m,1H),2.23(m,1H),2.05〜1.82(m,5H),1.15(t,3H),1.09(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=398.3(M+H)+。
27をキラルHPLCクロマトグラフィーで27Kから得た。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.15(m,2H),8.54(d,1H),7.72(dd,1H),7.54(d,1H),7.00(m,2H),6.42(dd,1H),4.38(m,1H),3.45(q,2H),3.25(m,5H),2.96(m,1H),2.22(m,1H),1.96(m,5H),1.15(t,2H),1.09(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=398.3(M+H)+
元素分析:C23H28FN3O2,2HCl,1.75H2O
理論値:%C 55.04;%H 6.73;%Cl 14.13;%N 8.37
実測値:%C 54.85;%H 6.53;%Cl 14.28;%N 8.45
[α]D 25=+4.19(c=10.2mg/mL、MeOH)。
27MをキラルHPLCクロマトグラフィーで27Kから得た。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.14(m,2H),8.54(d,1H),7.79(dd,1H),7.54(d,1H),7.00(m,2H),6.42(dd,1H),4.38(m,1H),3.45(q,2H),3.25(m,5H),2.96(m,1H),2.23(m,1H),1.96(m,5H),1.15(t,3H),1.09(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=398.3(M+H)+
元素分析:C23H28FN3O2,2HCl,1.75H2O
理論値:%C 55.04;%H 6.73;%N 8.37;%Cl 14.13
実測値:%C 54.85;%H 6.66;%N 8.37;%Cl 14.31
[α]D 25=4.09(c = 10.25mg/mL、MeOH)。
以下の例外を除き、27Nは、27Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程27.3:1Aを1Sに置き換えた。
質量スペクトル解析 m/z=408.3(M+H)+
実施例27O
27OをキラルHPLCクロマトグラフィーで27Nから得た。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.93(brs,1H),8.75(brs,1H),8.50(d,1H),7.65(dd,1H),7.50(d,1H),6.74(s,1H),6.37(s,1H),4.26(m,1H),3.45(q,2H),3.24(m,5H),2.94(m,1H),2.18(m,1H),2.14(s,3H),1.99(s,3H),1.90(m,5H),1.15(t,3H),1.08(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=408.3(M+H)+
元素分析:C25H33N3O2,1.25HCl,1.63H2O
理論値:%C 62.25;%H 7.84;%N 8.70;%Cl 9.19
実測値:%C 62.52;%H 7.64;%N 8.30;%Cl 8.80。
27PをキラルHPLCクロマトグラフィーで27Nから得た。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.00(brs,1H),8.82(brs,1H),8.50(d,1H),7.65(dd,1H),7.50(d,1H),6.74(s,1H),6.37(s,1H),4.26(m,1H),3.45(q,2H),3.24(m,5H),2.94(m,1H),2.18(m,1H),2.13(s,3H),1.99(s,3H),1.88(m,5H),1.15(t,3H),1.09(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=408.3(M+H)+
元素分析:C25H33N3O2 ,1.2HCl,1.6H2O
理論値:%C 62.54;%H 7.85;%N 8.75;%Cl 8.86
実測値:%C 62.61;%H 7.73;%N 8.44;%Cl 8.52。
27.6の調整:
活性炭上のパラジウム(10の重量%(乾量基準)、湿性、デガッサ基型E101 NE/W(1.52mmol、3.24g、0.05当量)の存在下で、無水ジクロロメタン(50mL)および無水メタノール(100mL)中の2.7a(30.45mmol、15.00g、1当量)の溶液を1気圧で10時間水素化した。前記混合物をセライトで濾過して、ろ液を乾燥するまで減圧下で濃縮した。前記生成物を更なる精製をせずに用いた。
収率:99%
質量スペクトル解析 m/z=495.4(M+H)+。
ジオキサン(167.46mmol、41.9mL、5.5当量)中の4.0Mの塩酸の溶液を無水メタノール(50mL)中の27.6(30.45mmol、15.06g、1当量)の冷却した(0℃)溶液に添加して加えた。前記混合物を室温に温めて、室温でさらに10時間撹拌を続けた。前記混合物を減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル(100mL)を前記溶液に添加した。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄された。
収率:85%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.03(m,1H),8.90(m,1H),8.80(s,1H),7.28(m,4H),6.71(d,1H),6.53(m,1H),6.05(d,1H),4.16(m,1H),3.43(m,3H),3.21(m,5H),2.92(m,1H),2.11(m,1H),1.98(m,1H),1.90(m,4H),1.11(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=395.4(M+H)+
元素分析:C24H30N2O2,1HCl,0.75H2O
理論値:%C 64.85、%H 7.37、%N 6.30
実測値:%C 65.12、%H 7.43、%N 6.18。
27Rの調整:
27RをキラルHPLCクロマトグラフィーで27Qから得た。27Q(ラセミ混合物)(10g、23.20mmol、1つ当量)はキラルHPLC方法を使用して分離した:
カラム:Chiralpak AD−H、4.4×250mm
カラム温度:25℃
検出:UV 230nm
流速:2.0mL/分
移動相:80%二酸化炭素、20%エタノール、0.1%エタン・スルホン酸
実行時間:24分
適切な画分をあわせて、減圧下で濃縮した。水溶液がpH試験紙で塩基性になるまで、1Nの水酸化ナトリウム水溶液を得られた油に添加した。前記水性混合物をジクロロメタンで抽出した。前記有機抽出物を混合して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。無水メタノール中の得られた油の冷却(0℃)溶液に、ジオキサン(5.5当量)中の4Mの無水塩化水素の溶液を添加して加えた。前記混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:30%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.19(m,1H)9.05(m,1H),7.31(m,4H),6.73(d,1H),6.54(m,1H),6.05(d,1H),4.16(m,1H),3.42(brs,2H),3.17(brm,6H),2.91(m,1H),2.11(m,1H),1.98(m,1H),1.90(m,4H),1.10(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=395.1(M+H)+
キラルHPLC純度:tR = 9.932分(ee = >99%)
[α]D 25=+21.49(c.0.01、MeOH)。
27Sの調整:
27SをキラルHPLCクロマトグラフィーで27Qから得た。27Q(ラセミ混合物)(10g、23.20mmol、1当量)はキラルHPLC方法を使用して分離した:
カラム:Chiralpak AD−H、4.4×250mm
カラム温度:25℃
検出:UV 230nm
流速:2.0mL/分
移動相:80%の二酸化炭素、20%のエタノール、0.1%のエタン・スルホン酸
実行時間:24分
適切な画分をあわせて、減圧下で濃縮した。
前記溶液がpH試験紙で塩基性になるまで、1Nの水酸化ナトリウム水溶液を得られた油状物質に添加した。前記水性混合物をジクロロメタンで抽出した。前記有機抽出物を混合して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。無水メタノール中の得られた油の冷却した(0℃)溶液にジオキサン(5.5当量)中の4Mの無水塩化水素の溶液を添加して加えた。前記混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:18%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.03(m,1H),8.87(m,1H),8.80(s,1H),7.31(m,4H),6.71(d,1H),6.55(d,1H),6.05(m,1H),4.18(m,1H),3.36(m,2H),3.18(m,5H),2.93(m,1H),2.11(m,1H),1.98(m,1H),1.87(m,4H),1.10(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=395.1(M+H)+
キラルHPLC純度:tR=13.371分(ee=98.1%)
[α]D 24.2=−25.96(c.0.01、MeOH)。
27.1の調整:
無水メタノール(100mL)中の11.6a(15.00g、27.95mmol、1当量)の溶液をパラジウム水酸化物[Pd(OH)2:Pearlman触媒](1.96g、1.40mmol、0.05当量)の存在下で、10時間気圧70psiで水素化した。前記混合物をセライト濾過した。前記ろ液を減圧下で濃縮して、さらに10時間パラジウム水酸化物(1.96g)の存在下で、気圧70psiで水素化した。前記混合物をセライトで濾過して、前記ろ液を乾燥するまで減圧下で濃縮した。前記粗生成物を更なる精製をせずに使用した。
収率:84%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)7.23(d,2H),7.11(m,3H),6.60(d,1H),6.52(d,1H),4.85(d,1H),4.74(d,1H),4.16(m,1H),3.61(m,2H),3.30(brm,6H),2.83(s,3H),2.24(m,1H),1.75(m,2H),1.64(m,1H),1.52(m,2H),1.39(s,9H),1.06(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=539.5(M+H)+
27Tの調整:
無水メタノール(40mL)中の27.1(3.71mmol、2.00g、1.0当量)の冷却(0℃)溶液に、ジオキサン(37.20mmol、9.3mL、10.0当量)中の4Mの無水塩化水素の溶液を添加して加えた。前記混合物を室温で10時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:99%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.30(brs,1H)9.03(brs,1H),8.96(brs,1H),7.21(d,2H),7.14(d,2H),6.99(t,1H),6.43(d,1H),6.35(d,1H),4.15(m,1H),3.87(brs,3H),3.39(m,2H),3.15(m,5H),2.90(m,1H),2.25(m,1H),1.83(brm,5H),1.09(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=395.3(M+H)+。
27.4の調整:
化合物27.1(ラセミ混合物)(18.56mmol、10g、1当量)は、キラルHPLC方法を使用して分離した:
カラム:Chiralpak AD−H、4.4×250mm
カラム温度:25℃
検出:UV 280nm
流速:2.0mL/分
移動相:75%の二酸化炭素、25%のイソプロパノール
実行時間:10分。
関連した画分をあわせて、減圧下で濃縮した。前記粗生成物は、更なる精製をせずに用いた。
収率:79%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)7.21(d,2H),7.11(m,3H),6.60(d,1H),6.55(d,1H),4.83(d,1H),4.74(d,1H),4.16(m,1H),3.62(m,2H),3.15(br m,6H),2.83(s,3H),2.24(m,1H),1.75(m,2H),1.61(m,1H),1.50(m,2H),1.39(s,9H),1.06(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=539.1(M+H)+
キラルHPLC純度:tR=4.728分(ee=>99%)
[α]D 24.1=−32.97(c.0.01、MeOH)。
無水メタノール中の27.4(1.86mmol、1.00g、1当量)の冷却した(0℃)溶液に、ジオキサン(10.21mmol、2.5mL、5.5当量)中の4Mの無水塩化水素の溶液を添加して加えた。前記混合物を室温で10時間撹拌して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:88%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.30(s,1H)9.00(m,2H),7.21(d,2H),7.14(d,2H),6.99(t,1H),6.41(d,1H),6.35(d,1H),4.15(m,1H),3.42(brs,5H),3.12(m,2H),2.90(m,1H),2.24(m,1H),1.83(m,4H),1.72(m,1H),1.09(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=395.1(M+H)+
[α]D 24.2=+3.24(c.0.01、MeOH)。
27.5の調整:
27.1(ラセミ混合物)(18.56mmol、10g、1当量)をキラルHPLC法使用して分離した:
カラム:Chiralpak AD−H、4.4×250mm、
カラム温度:25℃
検出:UV 280nm
流速:2.0mL/分
移動相:75%二酸化炭素、25%イソプロパノール
実行時間:10分。
適切な画分をあわせて、減圧下で濃縮した。前記粗生成物を更なる精製をせずに、用いた。
収率:83%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)7.23(d,2H),7.11(m,3H),6.58(d,1H),6.54(d,1H),4.85(d,1H),4.73(d,1H),4.16(m,1H),3.63(m,2H),3.16(brm,6H),2.83(s,3H),2.24(m,1H),1.75(m,2H),1.61(m,1H),1.52(m,2H),1.39(s,9H),1.05(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=539.1(M+H)+
キラルHPLC方法:tR=5.943分(ee=98.7%)
[α]D 24.0=+29.88(c.0.01、MeOH)。
無水メタノール中の27.5(1.86mmol、1.00g、1当量)の冷却(0℃)溶液に、ジオキサン(10.21mmol、2.5mL、5.5当量)中の4Mの無水塩化水素の溶液を添加して加えた。前記混合物を室温で10時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:92%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.32(s,1H)9.09(br s,2H),7.21(d,2H),7.12(d,2H),6.99(t,1H),6.41(d,1H),6.38(d,1H),4.16(m,1H),3.36(m,5H),3.13(br m,2H),2.90(m,1H),2.24(m,1H),1.81(br m,5H),1.09(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=395.1(M+H)+
[α]D 24.3=−6.35(c. 0.01、MeOH))。
以下の例外を除き、27Wは、27Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程27.3:1Aを1Eに置き換えた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.34(d,2H),7.18(d,2H),6.96(d,1H),6.78(d,1H),6.54(s,1H),4.06(m,1H),3.72(q,1H),3.55(brm,3H),3.28(brm,3H),3.17(m,1H),3.03(m,1H),2.14(m,5H),1.97(m,2H),1.49(t,1H),1.20(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=393.4(M+H)+。
28.2の調整:
トルエン(450mL)中のベンジル4−オキソピペリジン−1−カルボン酸エステル(19.1)(160mmol、37.26g)の溶液に、シアノ酢酸エチル(28.1)(166mmol、18.8g、1.04当量)、酢酸(2mL)および酢酸アンモニウム(16mmol、1.24g、0.1当量)を添加した。前記反応混合物をDean−Starkトラップを使用して反応の間に形成される水の共沸除去をしながら2時間還流した。さらにシアノ酢酸エチル(88.4mmol、10g、0.55当量)、酢酸(2mL)および酢酸アンモニウム(6mmol、1.24g、0.0375当量)を前記反応混合物に添加して、それをその後1.5時間還流した。さらにシアノ酢酸エチル(88.4mmol、10g、0.55当量)、酢酸(2mL)および酢酸アンモニウム(6mmol、1.24g、0.0375当量)を添加して、さらに1時間還流した。前記反応混合物を室温に冷却して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。前記混合物を濾過して、ろ液を減圧下で濃縮した。ヘキサン(300mL)および酢酸エチル(20mL)を前記残渣に添加した。前記混合物を室温で一晩保った。前記固形物をろ過して集めて、ヘキサンで洗浄して、減圧下で乾燥した。
収率:87.7%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.35(m,5H),5.19(s,2H),4.30(q,2H),3.70(m,2H),3.63(m,2H),3.18(m,2H),2.80(m,2H),1.39(t,3H)。
無水テトラヒドロフラン(400mL)中のシアン化銅(I)(193.2mmol、17.3g、2.0当量)の懸濁液に、窒素雰囲気下、0℃でテトラヒドロフラン中の2.0Mベンジルマグネシウムクロライド(28.3a)(384mmol、192mL、4.0当量)の溶液を添加して加えた。前記反応混合物を室温で2時間撹拌した後、テトラヒドロフラン(100mL)中の化合物28.2(96mmol、31.5g)の溶液を−30℃で添加して加えた。添加した後、前記反応混合物を室温において一晩撹拌して、飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷した後、濾過した。前記ろ液をジエチルエーテルによって抽出して、混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。前記有機物を減圧下で濃縮して、前記残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル、4:1:1)。
収率:100%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.35〜7.20(m,10H),5.11(s,2H),4.25(q,2H),3.72〜3.50(m,5H),3.06(d,1H),2.91(d,1H),1.90〜1.65(m,4H),1.32(t,3H)。
濃硫酸(210mL)を0℃でゆっくり28.4a(90.5mmol、38g)に添加した。前記混合物を室温に温めて、室温で30分撹拌した後、90℃で一晩加熱した。前記反応混合物を氷浴で冷却して、6Nの水酸化ナトリウム水溶液でpH = 9〜10に、注意深く塩基化した。前記混合物を塩化メチレンで抽出して、前記有機相抽出物を混合して、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。前記残渣を塩化メチレン(500mL)に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン(215.6mmol、30mL、2.4当量)を添加して、続けて0℃でクロロ蟻酸ベンジル(21.8)(106.5mmol、16mL、1.2当量)を添加して加えた。前記反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。前記残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル、4:1:1)。
収率:41.2%
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.00(d,1H),7.50(t,1H),7.33−7.23(m,7H),5.11(s,2H),2.98(s,2H),2.62(s,2H),1.50(m,4H)。
テトラヒドロフラン(3.6mmol、3.6mL、1.2当量)中の1.0Mのリチウムビス(トリメチルシル)アミドの溶液を−78℃でテトラヒドロフラン(30mL)中の28.6a(3.0mmol、1.047g)の溶液に添加した。45分後、テトラヒドロフラン(8mL)中の1.4(3.6mmol、1.3g、1.2当量)の溶液を、前記反応混合物に滴下して加えた。前記反応混合物を室温に温めた後、2.5時間撹拌して、水(40mL)を添加して急冷し、ヘキサンおよびジエチルエーテル(1:1)の混合物で抽出した。前記有機抽出物を混合して、水、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレートして、粗生成物を得た。そして、それは更なる精製をせずに次の工程に使用した。
収率:100%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.35〜7.18(m,9H),5.98(s,1H),5.11(s,2H),3.70(m,2H),3.40(m,2H),2.83(s,2H),1.66〜1.56(m,4H)。
ジメトキシエタン(25mL)中の粗生成物28.7a(3mmol)の溶液に、2Nの炭酸ナトリウム(10mmol、5mL、3.3当量)水溶液、塩化リチウム(10mmol、424mg、3.3当量)、4(N、N−ジエチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸酸(3.6mmol、796mg、1.2当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.09mmol、104mg、0.03当量)を順番に添加した。前記反応混合物を一晩還流して、室温に冷却して、水(30mL)で希釈して、ジエチルエーテルで抽出した。前記一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下でを濃縮した。前記残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル、2:1:1)。
収率:91.9%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.36〜7.12(m,12H),7.00(d,1H),6.00(s,1H),5.13(s,2H),3.70(m,2H),3.58(m,2H),3.45(m,2H),3.30(m,2H),2.82(s,2H),1.65〜1.52(m,4H),1.21(m,6H)。
ヨードトリメチルシラン(2mmol、0.29mL、2当量)を窒素雰囲気下で無水塩化メチレン(10mL)中の28.8a(1mmol、508mg)の溶液に添加した。前記混合物を室温で2時間撹拌して、1Nの塩酸水溶液(30mL)で急冷して、ジエチルエーテルで抽出した。前記水相を3Nの水酸化ナトリウム水溶液でpH=9〜10に塩基化して、塩化メチレンで抽出した。前記有機抽出物を混合して、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。前記残渣を塩化メチレン(3mL)に溶解して、ジエチルエーテル(15mL)で希釈した。この前記溶液にジエチルエーテル(3mmol、1.5mL、3.0当量)中の2.0Mの無水塩化水素の溶液を加えて、室温で、30分間撹拌した、固形物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄して、減圧下で乾燥した。
収率:92.7%
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.90(m,2H),7.40〜7.20(m,7H),6.97(d,1H),6.20(s,1H),3.42(m,2H),3.20(m,6H),2.82(s,2H),1.70(m,4H),1.10(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=375.1(M+H)+。
28.4bの調整:
28.3aを23.8bに置き換えることを除き、28.4aに記載してあるように、化合物28.4bは調製した。
28.9の調整:
ジメチルスルホキシド(200mL)中の化合物28.4b(64.4mmol、29g)の溶液に、塩化ナトリウム(25.6mmol、1.5g、0.4当量)および水(167mmol、3.0mL、2.6当量)を添加した。前記反応混合物を160℃で2時間加熱した後、室温にまで冷却した。水(600mL)を前記混合物に添加して、粗生成物をジエチルエーテルで抽出した。前記有機抽出物を混合して、水および食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。前記残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル、4:1:1)。
収率:94.8%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.35(m,5H),7.08(d,2H),6.83(d,2H),5.12(s,2H),3.80(s,3H),3.68(m,2H),3.40(m,2H),2.74(s,2H),2.21(s,2H),1.60〜1.52(m,4H)。
メタノール(200mL)中の化合物28.9(20mmol、7.56g)の溶液に濃硫酸(40mL)を添加した。前記混合物を2日間還流して加熱した。前記反応混合物を0℃まで冷却して、6Nの水酸化ナトリウム水溶液でpH = 9に塩基化した後、メタノールを除去するために減圧下で濃縮した。前記混合物を塩化メチレンで抽出した。前記有機抽出物を混合して、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。前記残渣を塩化メチレン(80mL)に溶解して、0℃まで冷却した。この溶液にトリエチルアミン(69mmol、9.6mL、3.5当量)を加えて、続けてクロロ蟻酸ベンジル(21.8)(6.4mL、95%、42.7mmol、2.1当量)を滴下して加えた。前記反応混合物を0℃で1時間撹拌して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル、4:1:1)。
収率:94.8%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.38(m,5H),7.10(d,2H),6.80(d,2H),5.12(s,2H),3.80(s,3H),3.75(m,2H),3.70(s,3H),3.32(m,2H),2.73(s,2H),2.30(s,2H),1.50(m,4H)。
化合物28.10(5mmol、2.06g)をメタノール(40mL)、テトラヒドロフラン(40mL)および水(40mL)の混合物に溶解した。この溶液に水酸化リチウム(36mmol、1.52g、7.2当量)を1度に添加した。前記反応混合物を室温で一晩撹拌して、真空下で濃縮して、3Nの塩酸水溶液で酸性化して、塩化メチレンで抽出した。前記一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、真空下で濃縮した。前記粗生成物を更なる精製をせずに次の工程に使用した。
収率:100%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)12.22(brs,1H),7.33(m,5H),7.10(d,2H),6.86(d,2H),5.06(s,2H),3.73(s,3H),3.60(m,2H),3.32(m,2H),2.69(s,2H),2.17(s,2H),1.45〜1.35(m,4H)。
無水塩化メチレン(10mL)中の28.11(5mmol、1.98g)の溶液に、塩化メチレン(40mmol、20mL、8.0当量)中の2.0Mの塩化オキサリルの溶液を添加して、続けて2滴の無水のN,N−ジメチルホルムアミドを加えた。前記反応混合物を室温で4時間撹拌して、真空下で濃縮した。得られた塩化アシルを無水塩化メチレン(100mL)に溶解して、塩化アルミニウム(10mmol、1.35g、2.0当量)を1度に添加した。前記反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水(60mL)で急冷し、続けて水相を塩基化するために濃縮した水酸化アンモニウムを添加した。前記有機相を分離して、水相を塩化メチレンで更に抽出した。前記一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、真空下で濃縮した。前記残渣を塩化メチレン(60mL)に溶解した後、0℃まで冷却した。この溶液に、トリエチルアミン(21.6mmol、3.0mL、4.3当量)、続けてクロロ蟻酸ベンジル(21.8)(13.3mmol、2.0mL 2.7当量)を添加した。前記反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、真空下で濃縮した。前記残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル、4:1:1)。
収率:89.7%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.48(d,1H),7.35(m,5H),7.16(d,1H),7.10(dd,1H),5.11(s,2H),3.81(s,3H),3.50(m,4H),2.90(s,2H),2.60(s,2H),1.50(m,4H)。
28Bを28.6bから28Aに記載にした方法と類似の方法に従って得た。
1H NMR(DMSO d6) 8.90(m,2H),7.48(d,2H),7.40(d,2H),7.26(d,1H),6.85(dd,1H),6.45(d,1H),6.20(s,1H),3.64(s,3H),3.42(m,4H),3.18(m,4H),2.78(s,2H),1.70(m,4H),1.11(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=405.1(M+H)+。
28Cの調整:
化合物28.8a(1.58mmol、800mg)を塩化メチレン(5mL)およびメタノール(50mL)の混合物に溶解して、前記反応混合物を水素バルーンを用いた10%のPd/C(240mg)の存在下で、水素化された。室温で2日後、前記反応混合物をセライト濾過して、前記ろ液を真空下で濃縮した。前記残渣を塩化メチレン(10ml)に溶解して、ジエチルエーテル(4mmol、2mL、2.5当量)中の2.0Mの無水塩化水素の溶液を加えた。前記混合物を室温で1時間撹拌した後、真空下で濃縮した。
収率:100%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.12(brs,2H),7.28−7.03(m,7H),6.66(d,1H),4.10(m,1H),3.40(m,2H),3.20−3.08(m,6H),2.85(d,1H),2.78(d,1H),2.10(m,1H),1.60(m,5H),1.10(m,6H).
質量スペクトル解析 m/z=377.1(M+H)+。
以下の例外を除き、28dは、28Cに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程28.12:28.8aを28.8bに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.77(m,2H),7.28(m,4H),7.89(d,1H),6.75(dd,1H),6.16(d,1H),4.09(m,1H),3.55(s,3H),3.49〜3.00(m,8H),2.73(m,2H),2.10(m,1H),1.59(m,5H),1.10(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=407.3(M+H)+。
以下の例外を除き、28Eは、28Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程28.10:1.6を1.7に置き換えた(工程28.13も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.91(m,2H),8.61(s,1H),7.89(d,1H),760(d,1H),7.31−7.20(m,3H),6.90(d,1H),6.33(s,1H),3.45〜3.15(m,8H),2.83(s,2H),1.70(m,4H),1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=376.4(M+H)+
元素分析:C24H29N30,4/3HCl,1H2O
理論値:%C 65.20;%H 7.37;%N 9.50;%C 10.69
実測値:%C 64.94;%H 7.06;%N 9.36;%Cl 10.56。
29.2の調整:
無水テトラヒドロフラン(200mL)中の粗製化合物28.7a(12mmol)の溶液に、室温でテトラヒドロフラン(30mmol、60mL、2.5当量)中の0.5Mの4(エトキシカルボニル)フェニルジンク沃化物(29.1)の溶液を、続けてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.72mmol、833mg、0.06当量)を添加した。前記反応混合物を40℃で2日間加熱した後、室温に冷却した。前記反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加で急冷して、酢酸エチルで抽出した。前記有機抽出物を混合して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。前記有機抽出物を減圧下で濃縮して、前記残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、5:1)。
収率:86.6%
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.05(d,2H),7.40〜7.10(m,10H),6.96(d,1H),6.00(s,1H),5.13(s,2H),4.40(q,2H),3.70(m,2H),3.48(m,2H),2.82(s,2H),1.66−1.53(m,6H),1.40(t,3H)。
水酸化リチウム(80mmol、3.36g、8.0当量)をメタノール(100mL)、テトラヒドロフラン(100mL)および水(100mL)の混合物中の29.2(10mmol、4.81g)の溶液に添加した。前記反応混合物を室温で一晩撹拌して、真空下で濃縮して、3N塩酸水溶液でpH=1〜2に酸性化した。前記酸性化した水溶液を塩化メチレンで抽出して、前記有機相抽出物を混合して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、真空下で濃縮した。前記粗生成物は、更なる精製をせずに次の工程に使用した。
収率:100%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)13.00(brs,1H),7.99(d,2H),7.48(d,2H),7.38〜7.15(m,8H),6.91(d,1H),6.18(s,1H),5.10(s,2H),3.60〜3.46(m,4H),2.82(s,2H),1.53(m,2H),1.42(m,2H)。
塩化メチレン(40mL)中の29.3(1.5mmol、680mg、1.0当量)の溶液に、イソプロピルアミン(3.4h)(3mmol、0.26mL、2.0当量)、続けてトリエチルアミン(6mmol、0.84ml、4.0当量)および向山アシル化試薬(2−クロル−1−メチルピリジニウムヨウ化物)(1.8mmol、461mg、1.2当量)を添加した。前記反応混合物を室温で一晩撹拌して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。前記有機抽出物を減圧下で濃縮して、前記残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル、2:1:1)。
収率:95.8%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.78(d,2H),7.40〜7.10(m,10H),6.94(d,1H),6.00(s,1H),5.95(d,1H),5.12(s,2H),4.31(m,1H),3.70(m,2H),3.46(m,2H),2.81(s,2H),1.62〜1.52(m,6H),1.30(d,6H)。
ヨードトリメチルシラン(2.6mmol、0.37mL、2.0当量)を窒素雰囲気下で無水塩化メチレン(20mL)中の29.5(1.26mmol、620mg)の溶液に添加した。前記反応混合物を室温で2時間撹拌して、1Nの塩酸水溶液(40mL)で急冷して、前記混合物をジエチルエーテルで抽出した。水相を3Nの水酸化ナトリウム水溶液でpH=9〜10に塩基化して、塩化メチレンで抽出した。前記有機抽出物を混合して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、真空下で濃縮した。前記残渣を塩化メチレン(4mL)に溶解して、ジエチルエーテル(20mL)で希釈した。この溶液に、ジエチルエーテル(4mmol、2.0mL、3.2当量)中の2.0Mの無水塩化水素の溶液を加えて、前記混合物を室温で30分間撹拌した。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄して、真空下で乾燥した。
収率:100%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.90(brd,2H),8.29(d,1H),7.90(d,2H),7.43(d,2H),7.31−7.16(m,3H),6.90(d,1H),6.18(s,1H),4.11(m,1H),3.16(m,4H),2.86(s,2H),1.70(m,4H),1.20(d,6H)
質量スペクトル解析 m/z=361.0(M+H)+。
以下の例外を除き、29Bは29Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程29.3:3.4hを29.4に置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.89(m,2H),8.10(d,1H),7.92(d,2H),7.45(d,2H),7.31(d,1H),7.25(t,1H),7.20(t,1H),6.90(d,1H),6.18(s,1H),3.80(m,1H),3.20(m,4H),2.88(s,2H),1.60(m,8H),0.90(t,6H)
質量スペクトル解析 m/z=389.1(M+H)+。
29.7の調整:
ジオキサン(18mL)およびtert−ブチル・アルコール(18mL)の混合物中のカルボン酸29.3(4mmol、1.82g)の溶液に、トリエチルアミン(5.6mmol、0.78mL、1.4当量)およびジフェニルホスホリル・アジド(29.6)(5.2mmol、1.12mL、1.3当量)を添加した。前記反応混合物を一晩還流して、真空下で濃縮した。前記残渣を所望の粗カルバミン酸エステル29.7を得るためにカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル、5:1:1)そして、それは更なる精製をせずに次の工程に使用した。
収率:33.4%。
塩化メチレン(15mL)中の粗カルバミン酸エステル29.7(700mg)の溶液に、ジエチルエーテル(30mmol、15mL)中の2.0Mの無水塩化水素の溶液を添加した。前記反応混合物を室温で一晩撹拌して、、前記反応混合物にジエチルエーテルを加えて、それをさらに2時間室温で撹拌した。得られた沈殿物をろ過して集めて、更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:57%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)10.15(brs,3H),7.40〜7.15(12H),6.89(d,1H),6.10(s,1H),5.10(s,2H),3.59(m,2H),3.46(m,2H),2.81(s,2H),1.54(m,2H),1.41(m,2H)。
トリエチルアミン(3mmol、0.42mL)を0℃で塩化メチレン(20mL)中の29.8(0.65mmol、300mg)の懸濁液に添加し、続けてプロピオニル・クロライド(29.9)(1.3mmol、0.12mL 2.0当量)を添加して加えた。前記反応混合物を室温で6時間撹拌して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、真空下で濃縮した。前記残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル、2:1:1)。
収率:89.5%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.54(d,2H),7.38−7.10(m,11H),7.00(d,1H),5.95(s,1H),5.12(s,2H),3.70(m,2H),3.44(m,2H),2.80(s,2H),2.42(q,2H),1.60(m,2H),1.50(m,2H),1.28(t,3H)
29Cの調整:
ヨードトリメチルシラン(1.47mmol、0.21mL、2.0当量)を窒素雰囲気下で無水塩化メチレン(8mL)中の化合物29.10(0.46mmol、220mg)の溶液に添加した。前記反応混合物を室温で2時間撹拌して、1Nの塩酸水溶液(15mL)で急冷した 。前記粗生成物をジエチルエーテルで抽出した。水相を3Mの水酸化ナトリウム水溶液でpH=9〜10に塩基化して、前記混合物を塩化メチレンで抽出した。前記有機抽出物を混合して、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で濃縮した。前記残渣を塩化メチレン(3mL)に溶解して、ジエチルエーテル(10mL)で希釈した。この前記溶液に、ジエチルエーテル(1.4mmol、0.7mL、3.0当量)中の2.0Mの無水塩化水素の溶液を添加して、前記混合物を室温で30分間撹拌した。前記固形物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄して、真空下で乾燥した。
収率:83.9%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)10.05(s,1H),8.94(brd,2H),7.66(d,2H),7.30−7.20(m,5H),6.96(d,1H),6.08(s,1H),3.15(m,4H),2.82(s,2H),2.34(q,2H),1.68(m,4H),1.10(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=347.0(M+H)+。
29.11の調整:
メタンスルホニルクロリド(7.4)(0.66mmol、0.051mL、2.0当量)を0℃でピリジン(6mL)中の29.8(0.326mmol、150mg)の溶液に添加した。前記反応混合物を室温で一晩撹拌して、塩化メチレン(40mL)で希釈して、1Nの塩酸水溶液および食塩水で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で濃縮した。前記残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、1:1)。
収率:97.7%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.38〜7.13(m,12H),6.99(d,1H),6.50(s,1H),5.96(s,1H),5.12(s,2H),3.70(m,2H),3.46(m,2H),3.08(s,3H),2.81(s,2H),1.62〜1.52(m,4H)。
ヨードトリメチルシラン(0.98mmol、0.14mL、3.5当量)を窒素雰囲気下で無水塩化メチレン(6mL)中の29.11(0.28mmol、140mg)の溶液に添加した。前記反応混合物を室温で2時間撹拌して、1Nの塩酸水溶液(10mL)によって急冷した。前記粗生成物をジエチルエーテルで抽出した。前記水相を3Nの水酸化ナトリウム水溶液でpH=9〜10に塩基化して、塩化メチレンで抽出した。前記有機抽出物を混合して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、真空下で濃縮した。前記残渣を塩化メチレン(3mL)に溶解して、ジエチルエーテル(10mL)で希釈した。この溶液に、ジエチルエーテル(0.84mmol、0.42mL、3.0当量)中の2.0Mの無水塩化水素の溶液を添加して、前記混合物を室温で30分間撹拌した。前記固形物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄して、真空下で乾燥した。
収率:90.5%
1H NMR(400MHz,DMSO d6) δ1H NMR(400MHz,DMSO−d6)9.88(s,1H),8.91(brd,2H),7.35−7.18(m,7H),6.96(d,1H),6.09(s,1H),3.12(m,4H),3.02(s,3H),2.82(s,2H),1.68(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=368.9(M+H)+。
30.3の調整:
30.1(0.050モル、10.2g、1.0当量)の混合物とトルエン(100mL)中の30.2(0.075モル、25g、1.5当量)を窒素雰囲気下で2時間還流した。前記混合物を減圧下で濃縮して、前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、1:1)。
収率:92%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.42(s,5H),5.78(brs,1H),3.83(brs,2H),3.70(s,3H),3.49(brs,2H),3.02(brm,2H),2.37(brm,2H)
質量スペクトル解析 m/z= 259.9(M+H)+。
テトラヒドロフラン(100mL)中の30.3(19.3mmol、5.0g、1.0当量)、30.4(149mmol、16.39g、7.7当量)およびトリエチルアミン(38.6mmol、3.90g、2.0当量)の溶液を12時間還流した。前記混合物を減圧下で濃縮して、前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、60:40)。
収率:98%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.56(m,2H),7.37(m,8H),4.40(brs,1H),3.72(s,3H),3.58(brm,3H),2.56(s,2H),1.76(brm,4H)
質量スペクトル解析 m/z=369.9(M+H)+。
30.5(27.07mmol、10.0g、1.0当量)の溶液はおよび濃硫酸(50mL)を室温で18時間撹拌した。前記混合物に氷水(1:1)(200mL)を注入して、前記粗生成物を酢酸エチルで抽出した。前記の混合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮して、前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、70:30)。
収率:22%
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.08(dd,1H),7.40(m,7H),7.20(m,1H),4.47(brs,1H),3.44(brm,3H),2.97(brd,2H),1.92(brm,4H)
質量スペクトル解析 m/z=337.9(M+H)+。
酢酸(5mL)中の30.6(3.56mmol、1.2g、1.0当量)の溶液に、30%の過酸化水素水(2mL)を室温で添加した。前記溶液を90℃で2時間加熱した後、室温に冷却した。前記混合物を減圧下でその体積の1/3にまで濃縮した。水を加えて、前記粗生成物を塩化メチレンで抽出した。前記の混合した有機抽出物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、食塩水で、洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過した。前記ろ液を減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、1:1)。
収率:84%
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.10(m,2H),7.87(m,1H),7.77(m,1H),7.41(m,5H),4.34(brs,1H),3.90(brm,1H),3.50(brm,4H),2.36(brs,2H),1.80(brm,2H)
質量スペクトル解析 m/z=369.8(M+H)+。
エタノール(20mL)中の30.7(2.98mmol、1.1g、1.0当量)と6Nの塩酸水溶液(5mL)の混合物を90℃で12時間加熱した。前記混合物を減圧下で濃縮して、更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:100%
質量スペクトル解析 m/z= 265.8(M+H)+。
テトラヒドロフラン(10mL)中の30.8(2.98mmol、0.9g、1.0当量)の溶液に、トリエチルアミン(11.92mmol、1.2g、4.0当量)および4.7(3.58mmol、0.78g、1.2当量)を0℃で加えた。前記混合物を0℃で1時間、そして室温で1時間攪拌した。水(20mL)を加えして、前記粗混合物を酢酸エチルで抽出した。前記の混合した有機物を水、食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過した。前記ろ液を減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、1:1)。
収率:79%
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.09(m,2H),7.86(m,1H),7.76(m,1H),3.97(brs,2H),3.39(s,2H),3.20(brm,2H),2.29(m,2H),1.76(brm,2H),1.46(s,9H)。
テトラヒドロフラン(10mL)中の30.9(2.30mmol、0.84g、1.0当量)の溶液に、テトラヒドロフラン(2.76mmol、2.76mL、1.2当量)中の1.0MのLiHMDSの溶液を窒素雰囲気下−78℃で添加して加えた。前記混合物を−78℃で45分間撹拌した。テトラヒドロフラン(3mL)中の1.4(2.76mmol、0.986g、1.2当量)の溶液を前記反応混合物に添加して加えた。前記混合物を0℃で3時間そして、室温で16時間撹拌した。前記混合物に氷水(20mL)を注入して、前記粗生成物を酢酸エチルで抽出した。前記混合した有機抽出物を水、食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル混合物 85/15)。
収率:52%
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.09(dd,1H),7.76(m,1H),7.69(m,1H),7.61(d,1H),6.36(s,1H),4.17(brs,2H),3.06(brs,2H),2.24(m,2H),1.82(m,2H),1.47(s,9H)。
ジメトキシエタン(DME)(30mL)中の30.10(0.30mmol、0.15g、1.0当量)の溶液に、2Nの炭酸ナトリウム(0.90mmol、0.45mL、3.0当量)の水溶液、塩化リチウム(0.90mmol、0.038g、3.0当量)、1.6(0.33mmol、0.106g、1.1当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.006mmol、0.007g、0.02当量)を順番に添加した。前記混合物を窒素雰囲気下で16時間還流した。前記混合物を室温に冷却した後、氷水(20mL)を加えた。前記混合物を酢酸エチルで抽出した。前記混合した有機抽出物を更に水、食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過した。前記ろ液を減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、70:30)。
収率:86%
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.09(m,1H),7.56(m,2H),7.44(d,2H),7.38(d,2H),7.15(m,1H),6.22(s,1H),4.16(brs,2H),3.58(brs,2H),3.30(brs,2H),3.14(brs,2H),2.23(m,2H),1.88(m,2H),1.47(s,9H),1.23(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=525.9(M+H)+。
無水塩化メチレン(20mL)中の30.11(0.84mmol、0.440g、1.0当量)の溶液に、ジエチルエーテル(16mmol、8.0mL、19当量)中の2.0Mの無水塩化水素の溶液を添加した。前記混合物を室温で48時間撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮して、ジエチルエーテルで処理した。得られた沈殿物をろ過して集めた。
収率:l00%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.37(brm,1H),8.80(brm,1H),8.05(d,1H),7.73(m,2H),7.53(d,2H),7.44(d,2H),7.21(d,1H),6.58(s,1H),3.36(brm,8H),2.26(brm,2H),1.95(brd,2H),1.13(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=425.3(M+H)+。
13.2aの調整:
ジメトキシエタン(75mL)中の1.5a(17.35mmol、7.80g、1.0当量)の溶液に、2Nの炭酸ナトリウム(52.06mmol、26.03mL、3.0当量)の水溶液、塩化リチウム(52.06mmol、2.21g、3.0当量)、13.1(19.09mmol、3.44g、1.1当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.35mmol、0.40g、0.02当量)を順番に添加した。前記混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。前記混合物を室温に冷却した後、水(250mL)を加えた。前記混合物を酢酸エチルで抽出した。前記有機相を食塩水で更に洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。前記混合物を濾過して、前記ろ液を減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:64%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.02(d,2H),7.49(d,2H),7.23(m,1H),6.99(d,1H),6.92(m,2H),5.92(s,1H),3.88(s,3H),3.70(m,2H),3.27(m,2H),1.89(m,2H),1.71(m,2H),1.42(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=436.0(M+H)+。
以下の例外を除き、31Aは、1Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程1.4:方法1Eを使用した;1.8aを13.2aに置き換えた(工程31.2も参照)。
1H NMR(DMSO d6)8.81(m,2H),8.00(m,2H),7.45(m,2H),7.24(m,1H),7.03(m,1H),6.91(m,2H),5.99(s,1H),3.90(s,3H),3.22(m,4H),2.06(m,2H),1.98(m,2H),
質量スペクトル解析 m/z=336.0(M+H)+
元素分析:C21H21NO3,1HCl,0.2H2O
理論値:%C 67.18;%H 6.01;%N 3.73
実測値:%C 67.32;%H 5.98;%N 3.77。
以下の例外を除き、31Bは31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程31.1:13.1を14.1に置き換えた。
工程31.2:方法1Fを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.92(m,2H),7.94(d,2H),7.59(d,2H),7.29(m,1H),7.06(m,1H),6.94(m,2H),6.02(s,1H),3.22(m,4H),2.05(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=303.1(M+H)+
元素分析:C20H18N2O,1HCl,0.8H2O
理論値:%C 68.00;%H 5.88;%N 7.93
実測値:%C 67.89;%H 5.59;%N 7.79。
以下の例外を除き、31Cは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程31.1:13.1を16.1に置き換えた。
工程31.2:方法1Fを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.10(brs,1H),7.90(s,2H),7.65(m,2H),7.25(t,1H),7.10(d,1H),6.00(s,1H),3.20(m,4H),2.00(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=303.1(M+H)+。
以下の例外を除き、31dは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程31.1:13.1を31.1aに置き換えた。
工程31.2:方法1Eを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.18(m,2H),7.51(m,1H),7.41(m,2H),7.26(m,2H),7.05(m,1H),6.94(m,2H),5.92(s,1H),3.46(m,2H),3.20(m,6H),2.06(m,4H),1.11(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=377.4(M+H)+。
以下の例外を除き、31Eは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程31.1:13.1を31.1bに置き換えた。
工程31.2:方法1Fを使用した。
1H NMR(DMSO d6)を行った。仮実施例13を参照。
質量スペクトル解析 m/z= 356.1(M+H)+。
以下の例外を除き、31Fは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程31.1:13.1を31.1cに置き換えた。
工程31.2:方法1Fを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.60(m,2H),7.41(m,4H),7.26(m,1H),7.03(m,1H),6.95(m,2H),5.89(s,1H),4.11(s,2H),3.23(m,4H),2.09(m,2H),1.94(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z= 317.0(M+H)+。
以下の例外を除き、31Gは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程31.1:13.1を31.1dに置き換えた。
工程31.2:方法31Aを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.16(brs,2H),7.30(d,2H),7.24(m,1H),7.02(m,4H),6.93(m,1H),5.80(s,1H),3.80(s,3H),3.20(brm,4H),2.03(brm,4H)
質量スペクトル解析 m/z=308.0(M+H)+。
以下の例外を除き、31Hは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程31.1:13.1を31.1eに置き換えた。
工程31.2:方法1Fを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.07(m,2H),7.26(m,5H),6.98(m,3H),5.82(s,1H),3.21(m,4H),2.35(s,3H),2.03(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=292.1(M+H)+。
以下の例外を除き、31Iは31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程31.1:13.1を31.1fに置き換えた。
工程31.2:方法1Fを使用した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.76(m,1H)9.29(m,1H),7.69(m,1H),7.46(m,1H),7.27(brm,4H),6.96(m,2H),5.64(m,1H),3.44(m,2H),3.30(m,2H),2.29(m,2H),2.11(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=346.1(M+H)+。
以下の例外を除き、31Jは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程31.1:13.1を31.1gに置き換えた。
工程31.2:方法31Aを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.92(brs,1.5H),7.44(m,3H),7.36(m,2H),7.25(m,1H),7.04(d,1H),6.95(m,2H),5.87(s,1H),3.22(brm,4H),2.09(brm,2H),1.97(brm,2H)
質量スペクトル解析 m/z=278.1(M+H)+。
以下の例外を除き、31Kは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程31.1:13.1を31.1hに置き換えた。
工程31.2:方法31Aを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.66(brs,1H),8.96(brs,2H),7.50(brm,1H),7.18(brm,3H),6.97(brm,3H),6.82(brm,1H),5.67(s,1H),3.18(brm,4H) 2.02(brm,4H)
質量スペクトル解析 m/z=294.0(M+H)+。
以下の例外を除き、31lは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程31.1:13.1を31.1iに置き換えた。
工程31.2:方法31Aを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.93(brs,2H),7.37(t,1H),7.25(t,1H),6.97(brm,6H),5.89(s,1H),3.79(s,3H),3.21(brm,4H),2.03(brm,4H)
質量スペクトル解析 m/z=308.0(M+H)+。
以下の例外を除き、31Mは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程31.1:13.1を31.1jに置き換えた。
工程31.2:方法31Aを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.60(s,1H)9.05(brs,2H),7.24(m,2H),7.02(m,2H),6.94(m,1H),6.82(d,1H),6.76(m,2H),5.82(s,1H),3.20(brm,4H),2.03(brm,4H)
質量スペクトル解析 m/z=294.0(M+H)+。
以下の例外を除き、31Nは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程31.1:13.1を31.1kに置き換えた。
工程31.2:方法1Fを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.10(brm,1.5H),8.20(s,1H),8.05(s,2H),7.29(m,1H),7.08(d,1H),6.97(t,1H),6.90(dd,1H),6.16(s,1H),3.23(brm,4H),2.08(brm,4H)
質量スペクトル解析 m/z=414.1(M+H)+。
以下の例外を除き、31Oは31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程31.1:13.1を31.1に置き換えた。
工程31.2:方法31Aを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.88(brs,2H),7.42(m,1H),7.07(brm,5H),6.83(t,1H),6.60(d,1H),5.73(s,1H),3.65(s,3H),3.18(brm,4H),2.08(brm,2H),1.96(brm,2H)
質量スペクトル解析 m/z=308.0(M+H)+。
以下の例外を除き、31Pは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程31.1:13.1を31.1mに置き換えた。
工程31.2:方法31Aを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.46(s,1H)9.02(brs,2H),7.22(t,1H),7.16(t,1H),7.10(d,1H),6.93(m,2H),6.84(m,2H),6.70(d,1H),5.71(s,1H),3.20(brm,4H),2.11(brm,2H),1.97(brm,2H)
質量スペクトル解析 m/z=294.0(M+H)+。
以下の例外を除き、31Qは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程31.1:13.1を31.1nに置き換えた。
工程31.2:方法1Eを使用した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.75(m,2H),7.85(m,1H),7.78(m,1H),7.49(m,1H),7.37(m,3H),7.28(m,1H),6.99(m,2H),5.88(s,1H),3.42(m,4H),2.27(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=333.9(M+H)+。
以下の例外を除き、31Rは31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程31.1:13.1を31.1oに置き換えた。
工程31.2:方法1Fを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.04(m,2H),7.66(m,3H),7.34(m,4H),7.10(m,2H),6.48(m,1H),3.23(m,4H),2.09(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=318.1(M+H)+。
以下の例外を除き、31Sは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程31.1:13.1を31.1pに置き換えた。
工程31.2:方法31Aを使用した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.81(brs,1H)9.40(brs,1H),8.76(brs,2H),7.98(d,1H),7.67(brs,1H),7.29(m,1H),7.01(d,1H),6.95(t,1H),6.91(d,1H),5.70(s,1H),3.43(m,2H),3.34(m,2H),2.29(m,2H),2.15(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=279.1(M+H)+。
以下の例外を除き、31Tは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程31.1:13.1を31.1qに置き換えた。
工程31.2:方法1Eを使用した。
1HNMR(400MHz,CDCl3)9.71(m,2H),7.44〜7.21(m,3H),7.11(m,2H),6.96(m,2H),5.75(s,1H),3.39(m,4H),2.24(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z= 283.9(M+H)+。
以下の例外を除き、31uは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程31.1:13.1を31.1rに置き換えた。
工程31.2:方法1Fを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.04(brm,1.5H),7.66(m,1H),7.62(m,1H),7.26(m,1H),7.20(m,2H),7.03(d,1H),6.97(t,1H),5.96(s,1H),3.20(brm,4H),2.07(brm,2H),1.98(brm,2H)
質量スペクトル解析 m/z=284.1(M+H)+。
以下の例外を除き、31Vは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程31.1:13.1を31.1sに置き換えた。
工程31.2:方法1Fを使用した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.71(brs,1H)9.29(brs,1H),7.52(m,3H),6.99(m,2H),6.59(m,1H),6.49(m,1H),5.95(s,1H),3.42(m,2H),3.32(m,2H),2.25(m,2H),2.10(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=268.1(M+H)+。
以下の例外を除き、31Wは、31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程31.1:13.1を31.1tに置き換えた。
工程31.2:方法1Fを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.34(brm,1.5H),8.12(d,1H),7.60(m,6H),7.42(t,1H),7.32(t,1H),7.22(t,1H),7.02(d,1H),6.89(m,2H),6.81(d,1H),5.98(s,1H),3.41(brs,2H),2.20(brm,6H)
質量スペクトル解析 m/z=457.1(M+H)+。
以下の例外を除き、31×は31Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程31.1:13.1を31.1uに置き換えた。
工程31.2:方法は1Eを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.93(m,2H),8.03(d,1H),7.42(d,1H),7.32(m,2H),7.05(m,2H),6.25(s,1H),3.22(m,4H),2.03(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=308.8(M+H)+。
31Yの調整:
テトラヒドロフラン(50mL)中の16.2(0.0046モル、0.200g、1.0当量)の溶液をテトラヒドロフラン(50mL)中の水素化アルミニウムリチウム(0.027モル、1.05g、6.0当量)の冷却(0℃)懸濁液に添加して加えた。前記混合物を室温に温めて、窒素雰囲気下で12時間還流した。前記反応物を室温に冷却して、注意して水(3mL)を付加して急冷した。前記混合物を室温で1時間撹拌して、セライトで濾過した。前記セライトを更に熱い酢酸エチルでゆすいだ。前記ろ液をエバポレートし、油を得た後、それをジエチルエーテル(20mL)に溶解した。無水ジエチルエーテル(0.0138モル、6.9mL、3.0当量)中の2.0Mの塩酸水溶液を前記混合物に添加した。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:70%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.60(m,1H),8.40(m,2H),7.50(m,3H),7.35(m,1H),7.25(m,1H),6.90−7.10(m,3H),5.80(s,1H),4.10(m,2H),3.30(m,7H),2.10(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=321.1(M+H)+。
31Zの調整:
塩化アセチル(0.0019モル、0.14mL、1.5当量)を31Y(2塩酸塩)(0.0012モル、0.500g、1.0当量)の冷却した水溶液およびジクロロメタン(10mL)中のトリエチルアミン(0.006モル、0.90mL、5.0当量)に添加して加えた。前記混合物を室温に温めて、室温で12時間撹拌を続けた。前記混合物に水を注入して、酢酸エチル(30mL)を加えた。前記有機相を分離して、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、エバポレートした。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製された(溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール混合物)。前記精製した化合物をジエチルエーテル(20mL)に溶解した。ジエチルエーテル(0.0036モル、1.8mL、3.0当量)中の2.0Mの無水塩化水素の溶液を前記混合物に添加した。得られた沈殿物をろ過して集め、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:31%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)10.70(m,1H),8.35(m,1H),7.35(m,1H),7.20−7.30(m,3H),7.05(m,1H),6.90(m,3H),5.75(s,1H),4.20(s,2H),3.30(m,4H),2.80(s,3H),2.15(m,4H),1.85(s,3H)
質量スペクトル解析 m/z=363.1(M+H)+。
31AAの調整
メタン塩化スルホニル(0.0019モル、0.15mL、1.5当量)をジクロロメタン(10mL)中の31Y(2塩酸塩)(0.0012モル、0.500g、1.0当量)およびトリエチルアミン(0.006モル、0.90mL、5.0当量)の冷却した溶液に添加して加えた。前記混合物を室温にまで温めて、室温で12時間撹拌を続けられた。前記混合物に水を注入して、酢酸エチル(30mL)を加えた。前記有機相を分離して、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、エバポレートした。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール混合物)。精製した化合物をジエチルエーテル(20mL)に溶解した。ジエチルエーテル(0.0036モル、1.8mL、3.0当量)中の2.0Mの無水塩化水素の溶液を前記混合物に添加した。得られた沈殿物をろ過して集め、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:30%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)10.90(m,1H),7.40(m,2H),7.35(m,1H),7.30(m,2H),7.10(m,1H),7.00(m,2H),5.75(s,1H),4.20(d,2H),3.30(m,4H),2.90(s,3H),2.80(s,3H),2.10(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=399.1(M+H)+。
32.1の調整:
窒素雰囲気下室温でのN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中のビス(ピナコラト)ジボロン1.14(14.7g、57.8mmol、2.0当量)の溶液に、ジクロロメタン(710mg、0.867mmol、0.03当量)中の1,1’−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライド錯体を加え、続けて酢酸カリウム(86.7mmol、8.58g、3.0当量)を加えた。前記混合物を80℃に加熱して、続けて、N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中のエノールトリフラート1.5a(28.9mmol、13.0g、1.0当量)の溶液を添加して加えた。添加を終えた後、前記反応混合物を80℃でさらに16時間加熱した。前記溶媒を真空下でエバポレートして、前記残渣を1Nの塩酸水溶液に添加した。前記水性残渣を酢酸エチルで抽出した。前記有機抽出物を食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、褐色の半固体物質を得るまで減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:96.0%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.71(d,1H),7.11(t,1H),6.90(t,1H),6.83(d,1H),6.28(s,1H),3.84(brs,2H),3.27(brm,2H),1.96(d,2H),1.60(m,2H),1.34(s,9H),1.26(s,12H)
質量スペクトル解析 m/z=428.0(M+H)+。
塩化メチレン(300mL)中の4−ブロモフェニル酢酸(32.4)(15mmol、3.21g)の溶液にジエチルアミン(1.12)(30mmol、3.2mL、2.0当量)を加えた後、トリエチルアミン(60mmol、8.4ml、4.0当量)と向山アシル化試薬(2−クロル−1−メチルピリジニウム沃化物)(18mmol、4.61mg、1.2当量)を加えた。前記反応混合物を室温で一晩撹拌して、前記混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。前記ろ液を減圧下で濃縮して、前記残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル、2:1:1)。
収率:89.2%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.43(d,2H),7.15(d,2H),3.63(s,2H),3.40(q,2H),3.30(q,2H),1.10(t,3H)。
ジメトキシエタン(DME)(40mL)中の32.1(5mmol、2.14g)の溶液に、2Nの炭酸ナトリウム(16mmol、8mL、3.2当量)水溶液は、塩化リチウム(16mmol、679mg、3.2当量。)、32.2a(6mmol、1.62mg、1.2当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.15mmol、174mg、0.03当量)を順次添加した。前記混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。前記混合物を室温に冷却した後、水(50mL)を加えた。前記混合物を酢酸エチルで抽出した。前記有機相を食塩水で更に洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、1:1)。
収率:61%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.29(s,4H),7.18(t,1H),7.03(d,1H),6.95(d,1H),5.86(t,1H),5.53(s,1H),3.86(m,2H),3.72(s,2H),3.39(m,6H),2.05(m,2H),1.68(m,2H),1.49(s,9H),1.16(m,6H)。
塩化メチレン(15mL)中の32.3a(3.38mmol、1.4g)の溶液に、ジエチルエーテル(50mL)中の2.0Mの無水塩化水素の溶液を添加した。前記混合物を室温で24時間撹拌して、ジエチルエーテルを加えて希釈した。得られた沈殿物をろ過して集め、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:92%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.20(m,2H),7.20(s,4H),7.24(m,1H),7.00(m,3H),5.83(s,1H),3.40−3.20(m,8H),2.03(m,4H),1.08(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=391.3(M+H)+。
以下の例外を除き、32Bは32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを32.2bに置き換えて、方法1Cを使用した。
注:工程32.8で、13.4bを1.12に置き換えることを除き、32.2bは32.2e(32Eを参照)に記載した方法と類似の方法に従って得た。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.02(brs,2H),8.88(s,2H),8.57(s,2H),7.23(s,1H),7.05(s,1H),6.91(s,2H),6.00(s,1H),3.32(s,4H),3.12(brs,4H),2.08(m,4H),1.02(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=454.0(M+H)+
元素分析:C23H28N2O3S,1HCl,1/3H2O
理論値:%C 60.71;%H 6.57;%N 6.16
実測値:%C 60.64;%H 6.36;%N 6.16。
以下の例外を除き、32Cは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを32.2cに置き換えて、方法1Dを使用した。
注:工程32.8で、13.4bを3.4cに置き換えることを除き、32.2cは32.2e(32Eを参照)に記載した方法と類似の方法に従って得た。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.00(brs,2H),7.86(d,2H),7.68(t,1H),7.60(d,2H),7.28(m,1H),7.06(d,1H),6.96(d,2H),6.01(s,1H),3.21(brm,4H),2.81(m,2H),2.10(brm,2H),2.01(brm,2H),1.00(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z= 385.3(M+H)+
元素分析:C21H24N2O3S,1HCl,0.25H2O
理論値:%C 59.28;%H 6.04;%N 6.58
実測値:%C 59.06;%H 5.92;%N 6.44。
以下の例外を除き、32dは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを32.2dに置き換えた。
注:工程32.8で13.4bを32.6に置き換えたことを除き、32.2dは32.2e(32Eを参照)に記載した方法と類似の方法に従って得た。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.13(brs,2H),7.90(d,2H),7.64(s,1H),7.56(d,2H),7.27(m,1H),7.06(d,1H),6.95(m,2H),6.01(s,1H),3.22(brm,4H),2.07(brm,4H),1.12(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=413.3(M+H)+。
32.2eの調整:
13.4b(64.58mmol、7.33mL、3.3当量)を室温でテトラヒドロフラン(20mL)中の32.5(19.57mmol、5g、1当量)の溶液に添加した。前記反応物を室温で一晩撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮して、ジクロロメタンを加えた。前記混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。前記有機抽出物を減圧濃縮し、この粗生成物を更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:40%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)7.82(s,4H),7.25(s,4H),4.58(s,4H)
質量スペクトル解析 m/z=337.9(M+H)+。
以下の例外を除き、32Eは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを32.2eに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.06(brs,2H),7.94(d,2H),7.60(d,2H),7.26(m,5H),7.04(d,1H),6.90(m,2H),5.97(s,1H),4.62(s,4H),3.19(brm,4H),2.03(brm,4H)
質量スペクトル解析 m/z=459.3(M+H)+。
以下の例外を除き、32Fは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを32.2fに置き換えた。
注釈:工程32.8で13.4bを3.4eに置き換えたことを除き、32.2fは32.2eに記載した方法と類似の方法に従って得た。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.04(brs,2H),7.86(d,2H),7.72(t,1H),7.59(d,2H),7.28(m,1H),7.06(d,1H),6.95(d,2H),6.01(s,1H),3.22(brm,4H),2.57(t,2H),2.10(brm,2H),2.02(brm,2H),1.65(m,1H),0.83(d,6H)
質量スペクトル解析 m/z=413.3(M+H)+
元素分析:C23H28N2O3S,1HCl,0.5H2O
理論値:%C 60.31;%H 6.60;%N 6.12
実測値:%C 60.67;%H 6.33;%N 6.10。
以下の例外を除き、32Gは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを32.2gに置き換えて、方法1Dを用いた。
工程32.8で13.4bを3.4hに置き換えたことを除き、32.2gは32.2eに記載した方法と類似の方法に従って得た。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.16(brs,2H),7.87(d,2H),7.70(d,1H),7.59(d,2H),7.28(m,1H),7.06(d,1H),6.95(m,2H),6.01(s,1H),3.24(brm,5H),2.07(brm,4H),0.98(d,6H)
質量スペクトル解析 m/z=399.4(M+H)+
元素分析:C22H26N2O3S,1HCl
理論値:%C 60.75;%H 6.26;%N 6.44
実測値:%C 60.58;%H 6.29;%N 6.36。
以下の例外を除き、32Hを32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを32.2hに置き換えた。
工程32.8で13.4bを3.4oに置き換えたことを除き、32.2hは32.2eに記載した方法と類似の方法に従って得た。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.09(brs,2H),7.89(d,2H),7.58(d,2H),7.28(m,1H),7.06(d,1H),6.94(m,2H),6.02(s,1H),3.76(m,2H),3.22(brm,4H),2.05(brm,4H),1.20(d,12H)
質量スペクトル解析 m/z=441.4(M+H)+。
以下の例外を除き、32Iは32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを32.2iに置き換えた。
工程32.8で13.4bを13.4cに置き換えたことを除き、32.2iは32.2eに記載した方法と類似の方法に従って得た。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.03(brs,2H),7.66(d,2H),7.38(d,2H),7.08(m,1H),6.86(d,1H),6.74(m,2H),5.81(s,1H),3.00(brm,6H),2.82(d,2H),1.87(brm,4H),1.37(m,2H),0.71(m,1H),0.65(t,3H),0.27(m,2H),0.01(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=453.3(M+H)+。
32Jの調整:
トリフルオロ酢酸(64.90mmol、5mL、10.0当量)を0℃で32.3b(7.47mmol、3.83g、1.0当量)に添加して加えた。前記混合物を室温まで温め、室温でさらに10時間撹拌を続けた。前記混合物を減圧下で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)を前記混合物に添加して、それをジクロロメタンで抽出した。前記有機相を分離して、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、前記ろ液を減圧下で濃縮した。得られた油の冷却(0℃)無水ジクロロメタン(35mL)溶液に、ジエチルエーテル(35.70mmol、17mL、5.5当量)中の2.0Mの無水塩化水素の溶液を添加した。前記混合物を室温で1時間撹拌して、減圧下濃縮した。ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:10%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.08(m,2H),7.90(m,2H),7.56(m,2H),7.46(m,2H),7.28(m,1H),7.07(m,1H),6.94(m,2H),5.98(s,1H),3.46(m,2H),3.17(m,2H),2.05(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z= 357.4(M+H)+
元素分析:C19H20N2O3S,1HCl,1H2O
理論値:%C 55.54;%H 5.64;%N 6.82
実測値:%C 55.30;%H 5.28;%N 6.55。
32.9aの調整:
トリエチルアミン(6.88mmol、0.96mL、1.3当量)をアセトニトリル(60mL)中の20.2a(5.29mmol、0.40mL、1.0当量)と32.7(5.29mmol、1.0g、1.0当量)の溶液に添加した。前記溶液を1時間還流した後、減圧下で濃縮した。塩化メチレンを加えて、前記有機混合物を水で洗浄した。前記有機混合物を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物を更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:93%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,2H),7.18(d,2H),2.92(q,2H),1.31(t,3H)。
酢酸(7mL)中の32.9a(4.93mmol、1.07g、1.0当量)の溶液に、30%の過酸化水素(3mL)を添加した。前記混合物を90℃で2時間加熱した。前記混合物を室温に冷却した。水を加えて、前記混合物を塩化メチレンで抽出した。その後、前記有機混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。前記有機混合物を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。前記ろ液を減圧下で濃縮した。この粗生成物を更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:92%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,2H),7.72(d,2H),3.11(q,2H),1.28(t,3H)。
32Kの調整:
以下の例外を除き、32Kは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを32.2jに置き換えて、方法1Dを使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.86(brs,1H),7.96(d,2H),7.66(d,2H),7.29(m,1H),7.07(d,1H),6.96(d,2H),6.04(s,1H),3.37(m,2H),3.22(m,4H),2.10(m,2H),2.00(m,2H),1.13(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=370.2(M+H)+
元素分析:C21H23NO3S、1HCl、0.33H2O
理論値:%C 61.23;%H 6.04;%N 3.40;%S 7.78
実測値:%C 61.15;%H 5.92;%N 3.39;%S 7.68。
以下の例外を除き、32lは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを32.2kに置き換えて、方法12Aを使用した。
注釈:工程32.6における20.2aを20.2bに置き換えたことを除き、32.2kは32.2jに記載した方法と類似の方法に従って得た。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.92(brs,1H),7.96(d,2H),7.66(d,2H),7.29(m,1H),7.07(d,1H),6.96(d,2H),6.04(s,1H),3.31(m,2H),3.22(m,4H),2.10(m,2H),2.00(m,2H),1.58(m,2H),0.94(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z= 384.2(M+H)+
元素分析:C22H25NO3S、lHCl、0.5H2O
理論値:%C 61.60;%H 6.34;%N 3.27;%S 7.47
実測値:%C 61.88;%H 6.28;%N 3.36;%S 7.36。
以下の例外を除き、32Mは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを32.2lに置き換えて、方法12Aを使用した。
注:工程32.6における20.2aを2.8aに置き換えたことを除き、32.2lは32.2jに記載した方法と類似の方法に従って得た。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.93(brs,1H),7.97(d,2H),7.65(d,2H),7.29(m,1H),7.07(d,1H),6.95(m,2H),6.04(s,1H),3.32(m,2H),3.22(m,4H),2.10(m,2H),2.01(m,2H),0.87(m,1H),0.47(m,2H),0.13(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=396.2(M+H)+
元素分析:C23H25NO3S,1HCl
理論値:%C 63.95;%H 6.07;%N 3.24;%S 7.42
実測値:%C 63.94;%H 6.03;%N 3.32;%S 7.32。
以下の例外を除き、32Nは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを32.2mに置き換えて、方法12Aを使用した。
注:工程32.6における20.2aを32.8aに置き換えたことを除き、32.2mは32.2jに記載した方法と類似の方法に従って得た。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.91(brs,1H),7.98(d,2H),7.66(d,2H),7.29(m,1H),7.07(d,1H),6.96(m,2H),6.04(s,1H),3.32(m,2H),3.22(m,4H),2.10(m,2H),2.02(m,2H),1.62(m,1H),1.46(m,2H),0.84(d,6H)
質量スペクトル解析 m/z=412.2(M+H)+
元素分析:C24H29NO3S,1HCl,0.33H2O
理論値:%C 63.49;%H 6.81;%N 3.08
実測値:%C 63.45;%H 6.71;%N 3.39。
以下の例外を除き、32Oは32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを32.2nに置き換えて、方法12Aを使用した。
注:工程32.6で32.8dを32.8bに置き換えたことを除いて、32.2nは32.2p(32Qを参照)に記載した方法と類似の方法に従って得た。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.93(brm,1H),7.98(d,2H),7.64(d,2H),7.29(m,1H),7.07(d,1H),6.94(m,2H),6.02(s,1H),3.32(m,2H),3.22(m,4H),2.10(m,2H),2.01(m,2H),1.10(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=412.2(M+H)+
元素分析:C24H29NO3S,1HCl,0.33H2O
理論値:%C 63.49;%H 6.81;%N 3.08;%S 7.06
実測値:%C 63.49;%H 6.70;%N 3.25;%S 6.78。
以下の例外を除き、32Pは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを32.2oに置き換えて、方法12Aを使用した。
注:工程32.6における32.8dを32.8cに置き換えたことを除き、32.2oは32.2p(32Qを参照)に記載した方法と類似の方法に従って得た。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.82(brs,2H),7.93(d,2H),7.66(d,2H),7.29(m,1H),7.07(d,1H),6.96(m,2H),6.05(s,1H),3.47(m,1H),3.23(m,4H),2.10(m,2H),2.00(m,2H),1.19(d,6H)
質量スペクトル解析 m/z=384.2(M+H)+
元素分析:C22H25NO3S,1HCl
理論値:%C 62.92;%H 6.24;%N 3.34;%S 7.63
実測値:%C 63.18;%H 6.26;%N 3.46;%S 7.54。
32.9bの調整:
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の水素化ナトリウム(13.75mmol、0.33g、1.3当量)の懸濁液に、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の32.7(10.58mmol、2.0g、1.0当量)の溶液を0℃で窒素雰囲気下で添加した。前記混合物を0℃で10分間撹拌し、32.8d(10.58mmol、1.48mL、1.0当量)を滴下して加えた。前記混合物を室温に温めて、さらに室温で16時間撹拌を続けた。前記反応物を水で注意深くクエンチし、この混合物をジエチルエーテルで抽出した。前記有機抽出物を一つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮した。この粗生成物を更なる精製をせずに次の工程で用いた。
収率:87%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,2H),7.18(d,2H),2.87(d,2H),1.45(m,5H),0.88(t,6H)。
酢酸(14mL)中の32.9b(9.26mmol、2.53g、1.0当量)の溶液に、30%の過酸化水素水(6mL)を添加した。前記混合物を90℃で2時間加熱した。前記混合物を室温に冷却した。水を加えて前記粗生成物を塩化メチレンで抽出した。前記有機混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。前記混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。前記ろ液を減圧下で濃縮した。この粗生成物を更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:80%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,2H),7.71(d,2H),3.00(d,2H),1.88(m,1H),1.46(m,4H),0.82(t,6H)。
以下の例外を除き、32Qは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aは32.2pをに置き換えて、方法12Aを使用した。
(32Q)1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.97(brs,2H),7.99(d,2H),7.65(d,2H),7.29(m,1H),7.07(d,1H),6.94(m,2H),6.03(s,1H),3.23(m,6H),2.10(m,2H),2.02(m,2H),1.73(m,1H),1.40(m,4H),0.77(t,6H)
質量スペクトル解析 m/z=426.2(M+H)+
元素分析:C25H31NO3S,1HCl,0.33H2O
理論値: %C 64.15;%H 7.03;%N 2.99;%S 6.85
実測値: %C 64.26;%H 6.91;%N 3.20;%S 6.35。
32.2qの調整:
乾燥ジクロロメタン(50mL)中の4−ブロモ−N−メチルアニリンの溶液(32.10)(4mmol、0.74g、1.0当量)に、トリエチルアミン(8mmol、2.23mL、2.0当量)を0℃でのゆっくり加えた。前記混合物を室温で10分間撹拌し、この反応混合物に19.8a(6mmol、0.63mL、1.5当量)を滴下して加えた。前記反応混合物を室温までゆっくり温めて、室温で10時間撹拌した。ジクロロメタン(100mL)を前記混合物に添加して、1Mの塩酸(3×50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×50mL)および食塩水で洗浄した。前記有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮することにより粗生成物が得られ、これを精製をせずに次の工程に用いた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.56(m,2H),7.08(m,2H),3.23(s,3H),2.49(m,1H),1.02(d,6H)
質量スペクトル解析 m/z=256.15(M+H)+。
以下の例外を除き、32Rは32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを32.2qに置き換えて、方法1Dを用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.91(brs,2H),7.43(m,4H),7.27(m,1H),7.01(m,3H),5.96(s,1H),3.40〜3.14(m,8H),2.04(m,4H),0.96(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=377.3(M+H)+
元素分析:C24H28N2O3,1HCl,2/3H2O
理論値:%C 67.83;%H 7.19;%N 6.59
実測値:%C 67.78;%H 7.19;%N 6.50。
以下の例外を除き、32Sは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを32.2rに置き換えて、方法1Dを使用した。
注:工程32.9における19.8aを19.8bに置き換えたことを除き、32.2rは32.2qに記載した方法と類似の方法に従って得た。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.98(brs,2H),7.47(m,2H),7.33(m,2H),7.27(m,1H),7.00(m,3H),5.96(s,1H),3.40〜3.12(m,7H),2.25〜1.94(m,5H),1.48(m,2H),1.30(m,2H),0.76(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=405.4(M+H)+
元素分析:C26H32N2O2,1HCl,1/5H2O
理論値:%C 70.24;%H 7.57;%N 6.30
実測値:%C 70.20;%H 7.50;%N 6.19。
以下の例外をき、32Tは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを32.2sに置き換て、方法1Dを使用した。
注釈:工程32.9で19.8aを32.11aに置き換えたことを除き、32.2sは32.2qに記載した方法と類似の方法に従って得た。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.95(brs,2H),7.44(m,2H),7.37(m,2H),7.27(m,1H),7.00(m,3H),5.96(s,1H),3.21(m,7H),2.03(m,7H),0.81(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=391.3(M+H)+
元素分析:C25H30N2O2,1HCl,0.1H2O
理論値:%C 70.03;%H 7.33;%N 6.53
実測値:%C 69.97;%H 7.33;%N 6.57。
以下の例外を除き、32uは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを32.2tに置き換えて、方法1Dを使用した。
注釈:工程32.9における19.8aを6.7に置き換えたことを除き、32.2tは32.2qに記載した方法と類似の方法に従って得た。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.95(m,2H),7.42(m,4H),7.26(m,1H),7.00(m,3H),5.93(s,1H),3.20(m,7H),2.04(m,4H),1.83(s,3H)
質量スペクトル解析 m/z= 349.2(M+H)+
元素分析:C22H24N2O2,1HCl,1.4H2O
理論値:%C 64.43;%H 6.83;%N 6.83
実測値:%C 64.49;%H 6.87;%N 6.89。
以下の例外を除き、32Vは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを32.2uに置き換えて、方法1Dを使用した。
注釈:工程32.9における19.8aを32.11bに置き換えたことを除き、32.2uは32.2qに記載した方法と類似の方法に従って得た。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.95(m,2H),7.42(m,4H),7.26(m,1H),7.05(m,1H),6.96(m,2H),5.94(s,1H),3.20(m,7H),2.05(m,6H),1.38(m,3H),0.74(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=405.3(M+H)+
元素分析:C26H32N2O2,1HCl,1.5H2O
理論値:%C 66.72;%H 7.75;%N 5.99
実測値:%C 66.57;%H 7.67;%N 5.93。
以下の例外を除き、32Wは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを32.2vに置き換えて、方法1Dは使用した。
注:32.2vは市販されている。
1H NMR(400MHz、DMSO d6)8.91(2H、brs)(7.74(2H、m))7.37(2H、m)、7.25(1H、m)、7.02(2H、m)、6.94(1H、m)、5.86(1H、s)、3.87(2H、t)、3.20(4H、m)、2.52(2H、t)、2.08(4H、m)、1.99(2H、m)
質量スペクトル解析 m/z=361.2(M+H)+
元素分析:C23H24N2O2,1HCl,0.5H2O
理論値:%C 68.06;%H 6.46;%N 6.90
実測値:%C 68.10;%H 6.42;%N 6.96。
以下の例外を除き、32xは32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを32.2wに置き換えて、方法1Dを使用した。
注釈:32.2wは市販されている。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.82(brs,2H),8.07(d,1H),7.24(m,2H),7.14(d,1H),7.02(m,2H),6.94(m,1H),5.82(s,1H),4.13(t,2H),3.19(m,6H),2.18(s,3H),2.06(m,2H),1.96(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=361.3(M+H)+
元素分析:C23H24N2O2,1HCl,0.4H2O
理論値:%C 68.36の%H 6.44の%N 6.93
実測値:%C 68.41の%H 6.23の%N 6.93。
以下の例外を除き、32Yは32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを32.2×に置き換えて、方法1Dを使用した。
注:工程32.9における19.8aを32.11cに置き換えたことを除き、32.2xは32.2qに記載した方法と類似の方法に従って得た。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.04(brs,2H),7.41(m,4H),7.26(m,1H),7.00(m,3H),5.94(s,1H),3.20(m,7H),2.05(m,6H),1.49(m,2H),3.79(m,3H)
質量スペクトル解析 m/z=377.4(M+H)+
元素分析:C24H28N2O2,1HCl,1.1H2O
理論値:%C 66.61;%H 7.27;%N 6.47
実測値:%C 66.51;%H 7.20;%N 6.39。
以下の例外を除き、32Zは32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを32.2yに置き換えて、方法1Dを使用した。
注釈:工程32.9における19.8aを32.11dに置き換えたことを除き、32.2yは32.2qに記載した方法と類似の方法に従って得た。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.98(brs,2H),7.41(m,4H),7.26(m,1H),7.00(m,3H),5.94(s,1H),3.20(m,7H),2.05(m,6H),1.46(m,2H),1.18(m,2H),3.79(m,3H)
質量スペクトル解析 m/z=391.4(M+H)+
元素分析:C25H30N2O2,1HCl,0.9H2O
理論値:%C 67.75;%H 7.46;%N 6.32
実測値:%C 67.71;%H 7.45;%N 6.30。
以下の例外を除き、33Aは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを33.1aに置き換えた(工程33.2も参照)。
注釈:33.1aは市販されている
1H NMR(400MHz,DMSO d6)7.98(d,1H),7.89(dd,1H),7.84(d,1H),7.29(m,1H),7.01(m,2H),6.42(s,1H),3.07(m,4H),1.95(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=284.9(M+H)+。
以下の例外を除き、33Bは32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを33.1bに置き換えて、方法33Aを使用した(工程33.2も参照)。
注釈:33.1bは市販されている
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.19(m,3H),8.86(m,2H),7.29(m,1H),7.07(m,1H),6.97(m,2H),6.15(s,1H),3.22(m,4H),2.08(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=279.9(M+H)+。
以下の例外を除き、33Cは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを33.1cに置き換えて、方法33Aを使用した(工程33.2も参照)。
注釈:33.1cは市販されている。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)7.73(m,1H),7.21(m,1H),6.90(m,5H),5.94&5.88(2s,1H、回転異性体),3.6〜2.7(m,7H),1.91(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=282.0(M+H)+。
以下の例外を除き、33dは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを33.1dに置き換えて、方法33Aを使用した(工程33.2も参照)。
注釈:33.1dは、市販されている。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.87(m,2H),7.80(s,2H),7.56(m,1H),7.32(m,2H),7.26(m,1H),7.15(m,2H),6.18(s,1H),3.30〜3.07(m,4H),2.03(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=362.9(M+H)+。
以下の例外を除き、33Eは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを33.1eに置き換えて、方法33Aを使用した(工程33.2も参照)。
注釈:33.1eは市販されている。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.99(brs,2H),8.80(s,1H),8.15(m,1H),8.08(m,1H),7.30(m,1H),7.07(m,1H),6.96(m,2H),6.17(s,1H),3.23(m,4H),2.08(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=303.9(M+H)+。
33.1fの調整:
アセトニトリル(20mL)中の33.3(14.85mmol、3g、1.0当量)の撹拌した溶液に、ゆっくりジイソプロピルエチルアミン(35.64mmol、6.2mL、2.4当量)およびジエチルアミン(1.12)(29.70mmol、3.1mL、2当量)を室温でゆっくり添加した。前記混合物を室温で10分間撹拌して、0℃に冷却し、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩(TBTU)(17.82mmol、5.72g、1.2当量)を滴下して加えた。前記反応混合物をゆっくり室温に温めて、室温で10時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、残渣を酢酸エチル(200mL)と1Mの炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)との間で分配した。前記有機相を1Mの炭酸水素ナトリウム水溶液(2×50mL)、1Mの塩酸(3×50mL)水溶液および食塩水で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:100%
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.72(d,1H),8.55(d,1H),7.87(m,1H),3.56(q,2H),3.27(q,2H),1.26(t,3H),1.16(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=256.81(M+H)+。
以下の例外を除き、33Fは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを33.1fに置き換えて、方法33Aを使用した(工程33.2も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.07(brs,2H),8.65(m,2H),7.80(m,1H),7.29(m,1H),7.07(m,1H),6.96(m,2H),6.09(s,1H),3.52〜3.10(m,8H),2.05(m,4H),1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=378.3(M+H)+。
33.1gの調製:
アセトニトリル(20mL)中の33.4(14.85mmol、3g、1.0当量)の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(35.64mmol、6.2mL、2.4当量)およびジエチルアミン(1.12)(29.70mmol、3.1mL、2当量)を室温でゆっくり添加した。前記混合物を10分間撹拌して、0℃にまで冷却して、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩(TBTU)(17.82mmol、5.72g、1.2当量)を滴下して加えた。前記反応混合物をゆっくり室温に温めて、室温で10時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、残渣を酢酸エチル(200mL)および1Mの炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)の間で分配した。前記有機相を1Mの炭酸水素ナトリウム水溶液(2×50mL)、1Mの塩酸水溶液(3×50mL)および食塩水で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:100%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.64(d,1H),7.59(dd,1H),7.52(dd,1H),3.54(q,2H),3.38(q,2H),1.25(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=256.7(M+H)+。
以下の例外を除き、33Gは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを33.1gに置き換て、方法33Aを使用した(工程33.2も参照)。
(33G)
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.01(m,2H),8.01(m,1H),7.59(m,2H),7.26(m,1H),7.13(m,1H),7.04(m,1H),6.93(m,1H),6.11(s,1H),3.51−3.11(m,8H),2.05(m,4H),1.15(t,3H),1.06(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=378.2(M+H)+。
以下の例外を除き、33Hは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを33.1hに置き換えて、方法1Dを使用した(工程33.2も参照)。
注釈:工程1.8における1.12を3.4jに置き換えたことを除き、33.1hは1.13(1Nを参照)に記載した方法と類似の方法に従って得た(工程33.9も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.99(brs,1H),8.61(d,1H),7.91(dd,1H),7.64(d,1H),7.29(m,1H),7.06(d,1H),6.97(m,2H),6.09(s,1H),3.23(m,4H),3.04(s,3H),2.99(s,3H),2.11(m,2H),2.02(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=350.2(M+H)+
元素分析:C21H23N3O2,1.35HCl,0.8H2O
理論値:%C 61.06;%H 6.33;%N 10.17;%Cl 11.59
実測値:%C 60.72;%H 6.23;%N 10.05;%Cl 11.26。
以下の例外を除き、33Iは32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを33.1iに置き換えて、方法1Dを使用した(工程33.2も参照)。
注釈:工程1.8における1.12を3.4cに置き換えたことを除き、33.1iは1.13(1Nを参照)に記載した方法と類似の方法に従って得た(工程33.9も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.87(m,2H),8.62(d,1H),8.11(d,1H),7.99(dd,1H),7.30(m,1H),7.08(d,1H),6.96(m,2H),6.10(s,1H),3.35(m,2H),3.24(m,4H),2.11(m,2H),2.02(m,2H),1.14(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=350.2(M+H)+
元素分析:C21H23N3O2、1.4HCl、1.8H2O
理論値:%C 58.26;%H 6.52;%N 9.71;%Cl 11.47
実測値:%C 58.26;%H 6.23;%N 9.59;%Cl 11.83。
以下の例外を除き、33Jは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを33.1jに置き換えて、方法1Dを使用した(工程33.2も参照)。
注釈:工程1.8における1.12を3.4bに置き換えたことを除き、33.1jは1.13(1Nを参照)に記載した方法と類似の方法に従って得た(工程33.9も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.94(brs,1H),8.83(m,1H),8.62(d,1H),8.11(d,1H),7.98(dd,1H),7.30(m,1H),7.08(d,1H),6.96(m,2H),6.10(s,1H),3.22(m,4H),2.84(d,3H),2.11(m,2H),2.02(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=336.2(M+H)+
元素分析:C20H21N3O2、1.1HCl、0.8H2O
理論値:%C 61.61;%H 6.13;%N 10.78;%Cl 10.00
実測値:%C 61.84;%H 5.90;%N 10.75;%Cl 10.01。
33.6の調整:
−78℃において、ヘキサン(2.1mmol、0.84mL、1.05当量)およびトルエン(4mL)中の2.5Mのn−ブチルリチウム溶液の混合物に、トルエン(2mL)中の33.5(2.0mmol、0.57g、1.0当量)の溶液を添加した。前記反応物を−78℃で1時間撹拌した。前記反応物を新鮮な破砕したドライアイスで急冷した。前記混合物を室温にゆっくり温めて、室温で2時間撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮して、得られた固形物を酢酸で処理した。前記固形物をろ過して集めて、真空下で乾燥して、更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:62%
1H NMR(400MHz,CD3OD)8.90(s,2H)。
塩化メチレン(5mL)中の33.6(0.27mmol、0.055g、1.0当量)の溶液に塩化オキサリル(0.58mmol、0.050mL、2.1当量)を加えた。前記混合物を1時間還流して、減圧下で濃縮した。粗製塩化アシルを更なる精製をせずに次の工程に使用した。。
テトラヒドロフラン(2.5mL)中の33.7(0.27mmol、0.060g、1.0当量)の溶液に、1.12(1.06mmol、0.11mL、4.0当量)を加えた。前記混合物を16時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。前記有機混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1Nの塩酸水溶液および食塩水で洗浄した。有機混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し、この粗生成物を更なる精製をせずに次の工程に用いた。
注釈:前記生成物はN,N−ジエチル−2−ヨードピリミジン−5−カルボキサミドに相当する17%の不純物と共に分離した。
収率:86%
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.82(s,2H),3.56(q,2H),3.20(q,2H),1.28(t,3H),1.18(t,3H)。
以下の例外を除き、33Kは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを33.1kに置き換えて、方法12Aを使用した(工程33.2も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.81(m,2H),7.18(m,1H),6.92(m,2H),6.85(m,1H),6.06(s,0.8H),6.04(s,0.2H),3.41(q,2H),3.06(q,2H),2.86(m,2H),2.76(m,2H),1.73(brm,4H),1.10(t,3H),1.00(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=379.3(M+H)+。
33Lの調整:
乾燥ジクロロメタン(15mL)中の33.2a(0.67mmol、0.27g、1当量)の溶液に、ジオキサン(5.35mmol、1.34mL、8当量)中の4.0Mの塩化水素の溶液を滴下して加えた。前記反応混合物を室温で10時間撹拌して、減圧下で濃縮した。この未精製混合物(33Eおよび33Lの混合物を含む)をカラムクロマトグラフィーで精製し(溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム混合物)、純粋な形態の33Lを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.59(d,1H),8.17(s,1H),8.09(d,1H),7.95(dd,1H),7.71(s,1H),7.23(m,1H),6.97(d,1H),6.91(m,2H),6.02(s,1H),2.91(m,2H),2.77(m,2H),1.82(m,2H),1.73(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=321.9。
34.1aの調整:
アセトニトリル(20mL)中の34.3(12.38mmol、2.5g、1.0当量)の撹拌した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(27.24mmol、4.74mL、2.2当量)およびジエチルアミン(1.12)(24.76mmol、2.56mL、2.0当量)を室温でゆっくりと加えた。前記混合物を室温で10分間撹拌して、0℃に冷却して、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩(TBTU)(13.62mmol、4.37g、1.1当量)を前記反応混合物に滴下して加えた。前記反応混合物をゆっくり室温に温めて、室温で10時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(200mL)及び1Mの炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)の間で分配した。前記有機相を1Mの炭酸水素ナトリウム水溶液(2×50mL)、1Mの塩酸水溶液(3×50mL)、及び食塩水で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:78%
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.41(m,1H),7.59(m,1H),7.55(m,1H),3.55(q,2H),3.27(q,2H),1.25(t,3H),1.15(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=257.04(M+H)+。
以下の例外を除き、34Aは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを34.1aに置き換えた(工程34.2も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.94(brm,2H),8.64(s,1H),7.92(dd,1H),7.65(d,1H),7.29(m,2H),7.05(d,1H),6.96(t,1H),6.22(s,1H),3.48(m,2H),3.24(brm,6H),2.05(brm,4H),1.14(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=378.4(M+H)+
元素分析:C23H27N3O2,1HCl,1.3H2O
理論値:%C 63.16;%H 7.05;%N 9.61
実測値:%C 63.05;%H 6.75;%N 9.50。
以下の例外を除き、34Bは32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを34.1bに置き換えた(工程34.2も参照)。
注釈:工程34.4で1.12を3.4oに置き換えたことを除き、34.1bは34.1aに記載した方法と類似の方法に従って得た。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.04(brs,2H),8.59(d,1H),7.85(dd,1H),7.64(d,1H),7.28(m,2H),7.05(d,1H),6.96(t,1H),6.21(s,1H),3.67(m,2H),3.22(brm,4H),2.06(brm,4H),1.45(brs,6H),1.15(brs,6H)
質量スペクトル解析 m/z=406.4(M+H)+
元素分析:C25H31N3O2,1.5HCl,0.66H2O
理論値:%C 63.59;%H 7.22;%N 8.90;%Cl 11.26
実測値:%C 63.68;%H 7.21;%N 8.99;%Cl 11.28。
34.1cの調整:
アセトニトリル(20mL)中の34.4(10mmol、2.1g、1.0当量)の撹拌した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(24mmol、4.2mL、2.4当量)およびジエチルアミン(1.12)(20mmol、2.1mL、2当量)を室温でゆっくり加えた。前記混合物を室温で10分間撹拌し、0℃に冷却して、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩(TBTU)(12mmol、3.85g、1.2の量)を滴下して加えた。前記反応混合物をゆっくり室温に温めて、室温で10時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(200mL)および1M炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)の間で分配した。前記有機相を1Mの炭酸水素ナトリウム水溶液(2×50mL)、1N塩酸水溶液(3×50mL)、及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。前記ろ液を減圧下で濃縮した。この粗生成物を更なる精製をせずに次の工程に用いた。
質量スペクトル解析 m/z=262.1(M+H)+。
以下の例外を除き、34Cは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを34.1cに置き換えた(工程34.2も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.07(brs,2H),7.41(d,1H),7.37(d,1H),7.31(t,1H),7.22(d,1H),7.07(d,1H),7.02(t,1H),6.12(s,1H),3.50(brm,4H),3.21(brm,4H0,2.03(brm,4H),1.18(brt,6H)
質量スペクトル解析 m/z=383.3(M+H)+
元素分析:C22H26N2O2S,1HCl
理論値:%C 63.07;%H 6.50;%N 6.69
実測値:%C 63.03;%H 6.52;%N 6.61。
以下の例外を除き、34dは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを34.1dに置き換えた(工程34.2も参照)。
注釈:工程34.5における1.12を3.4oに置き換えたことを除き、34.1dは34.1cに記載した方法と類似の方法に従って得た。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.93(brs,2H),7.38(d,1H),7.31(t,1H),7.26(d,1H),7.19(d,1H),7.07(d,1H),7.02(t,1H),6.10(s,1H),3.97(brs,2H),3.21(brm,4H),2.07(brm,2H),1.97(brm,2H),1.31(brd,12H)
質量スペクトル解析 m/z=411.4(M+H)+
元素分析:C24H30N2O2S,1HCl,
理論値:%C 64.48;%H 6.99;%N 6.27
実測値:%C 64.25;%H 7.01;%N 6.22。
34.1eの調整:
ジクロロメタン(100mL)中の34.5(17.5mmol、4.58g、1.0の量)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(52.5mmol、7.32mL、3当量)を0℃でゆっくり加えた後、ジエチルアミン(1.12)(35.0mmol、3.64mL、2.0当量)を滴下して加えた。前記反応混合物を30分間の0℃に保った後、3時間室温で撹拌した。前記混合物を1Nの塩酸水溶液(3×50mL)および食塩水で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮することにより、粗生成物が得られ、これを更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:100 %
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.30(d,1H),7.05(d,1H),3.24(q,4H),1.19(t,6H)
質量スペクトル解析 m/z=297.92(M+H)+。
以下の例外を除き、34Eは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを34.1eに置き換えた(工程34.2も参照)。
(34E)1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.98(brs,2H),7.68(d,1H),7.34(brm,3H),7.06(m,2H),6.23(s,1H),3.22(brm,8H),2.03(brm,4H),1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=419.2(M+H)+。
34.1fの調整:
アセトニトリル(20mL)中の34.6(10.47mmol、2g、1.0当量)の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(23.03mmol、4mL、2.2当量)、及びジエチルアミン(1.12)(20.94mmol、2.1mL、2.0当量)を室温でゆっくり加えた。前記混合物を室温で10分間撹拌し、0℃に冷却して、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩(TBTU)(11.52mmol、3.7g、1.1当量)を滴下して加えた。前記反応混合物をゆっくり室温に温めて、室温で10時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、前記残渣を酢酸エチル(200mL)および1M炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)の間で分配した。前記有機相を1Mの炭酸水素ナトリウム水溶液(2×50mL)、1Mの塩酸水溶液(3×50mL)および食塩水で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:91 %
1H NMR(400MHz,CDCl3)6.99(d,1H),6.41(d,1H),3.54(brs,4H),1.26(brs,6H)
質量スペクトル解析 m/z=246.0(M+H)+。
以下の例外を除き、34Fは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを34.1fに置き換えた(工程34.2も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.05(brs,2H),7.52(d,1H),7.32(t,1H),7.07(brm,3H),6.91(d,1H),6.26(s,1H),3.50(brs,4H),3.20(brm,4H),2.05(brm,4H),1.17(brs,6H)
質量スペクトル解析 m/z=367.3(M+H)+。
以下の例外を除き、34Gは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを34.1gに置き換えた(工程34.2も参照)。
注釈:工程34.8における1.12を3.4oに置き換えたことを除き、34.1gは34.1fに記載した方法と類似の方法に従って得た。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.89(brs,2H),7.52(d,1H),7.32(t,1H),7.07(m,2H),6.92(d,1H),6.87(d,1H),6.24(s,1H),4.02(brs,2H),3.20(brm,4H),2.03(brm,4H),1.31(brs,12H),
質量スペクトル解析 m/z=395.5(M+H)+。
34.1hの調整:
アセトニトリル(20mL)中の34.7(10mmol、2.1g、1.0当量)の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(24mmol、4.2mL、2.4当量)及びジエチルアミン(1.12)(20mmol、2.1mL、2当量)をゆっくり加えた。前記混合物を室温で10分間撹拌し、0℃に冷却してO−ベンゾトリアゾール1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩(TBTU)(12mmol、3.85g、1.2当量)を滴下して加えた。前記反応混合物をゆっくり室温に温めて、室温で10時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(200mL)および1Mの炭酸水素ナトリウム(100mL)水溶液の間で分配した。前記有機相を、1Mの炭酸水素ナトリウム水溶液(2×50mL)、1Mの塩酸水溶液(3×50mL)、及び食塩水で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:87%
質量スペクトル解析 m/z=262.15(M+H)+。
以下の例外を除き、34Hは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを34.1hに置き換えた(工程34.2で参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.01(brs,2H),7.80(s,1H),7.41(s,1H),7.27(t,1H),7.19(d,1H),7.04(d,1H),6.99(t,1H),6.04(s,1H),3.48(brm,4H),3.21(brm,4H),2.02(brm,4H),1.16(brt,6H)
質量スペクトル解析 m/z=383.4(M+H)+。
以下の例外を除き、34Iは32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを34.1iに置き換えた(工程34.2も参照)。
工程34.7における1.12を3.4oに置き換えたことを除き、34.1iは34.1hに記載した方法と類似の方法に従って得た。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.99(brs,2H),7.73(d,1H),7.27(m,2H),7.21(dd,1H),7.04(d,1H),6.99(t,1H),6.04(s,1H),3.90(brs,2H),3.21(brm,4H),2.07(brm,2H),1.98(brm,2H),1.30(brd,12H)
質量スペクトル解析 m/z=411.4(M+H)+。
以下の例外を除き、34Jは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを34.1jに置き換えた(工程34.2も参照)。
注釈:工程34.9において34.8bを34.8aに置き換えたことをを除き、34.1jは34.1kに記載した方法と類似の方法に従って得た(34Kを参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.85(brs,2H),7.43(t,1H),7.35(d,1H),7.27(m,2H),7.04(m,2H),6.97(m,1H),6.03(s,1H),3.48(q,2H),3.22(brm,6H),2.04(brm,4H),1.16(t,3H),1.04(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=395.0(M+H)+
元素分析:C24H27FN2O2,1HCl,0.25H2O
理論値:%C 66.20;%H 6.60;%N 6.43
実測値:%C 65.97;%H 6.48;%N 6.21。
34.1kの調整:
アセトニトリル(50mL)中の34.8b(22.83mmol、5.0g、1.0当量)の撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(47.94mmol、8.35mL、2.1当量)、1.12(25.11mmol、2.6mL、1.1当量)およびO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩(TBTU)(25.11mmol、8.06g、1.1当量)を添加した。前記反応混合物を16時間室温で撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮して、この残渣を酢酸エチルに溶解した。前記混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。前記ろ液を減圧下で濃縮して、この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:91 %
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.30(m,2H),7.03(m,1H),3.53(q,2H),3.24(q,2H),1.27(t,3H),1.13(t,3H)。
以下の例外を除き、34Kは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを34.1kに置き換えた(工程34.2も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.92(brs,2H),7.29(m,3H),7.13(s,1H),7.05(d,1H),6.98(m,2H),6.01(s,1H),3.43(brm,2H),3.23(brm,6H),2.04(brm,4H),1.10(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=395.0(M+H)+
元素分析:C24H27FN2O2,1HCl,0.25H2O
理論値:%C 66.20;%H 6.60;%N 6.43
実測値:%C 66.17;%H 6.57;%N 6.32。
以下の例外を除き、34lは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを34.1に置き換えた(工程34.2も参照)。
注釈:工程34.9において34.8bを34.8cに置き換えたことをを除き、34.1lは34.1kに記載した方法と類似の方法に従って得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.76(brs,1H)9.63(brs,1H),7.20(m,4H),7.05(dd,1H),6.93(m,2H),5.60(s,1H),3.76(brs,2H),3.42(brm,4H),3.18(q,2H),2.32(s,3H),2.21(brm,4H),1.28(t,3H),1.08(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=391.0(M+H)+
元素分析:C25H30N2O2,1HCl
理論値:%C 70.32;%H 7.32;%N 6.56
実測値:%C 69.92;%H 7.27;%N 6.49。
以下の例外を除き、34Mは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを34.1mに置き換える(工程34.2も参照)。
注釈:工程34.9において34.8bを34.8dに置き換えたことを除き、34.1mは34.1kに記載した方法と類似の方法に従って得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.78(brs,1H)9.62(brs,1H),7.22(m,3H),7.13(d,1H),6.92(d,1H),6.84(t,1H),6.63(dd,1H),5.48(s,1H),3.42(brm,8H),2.36(brm,2H),2.21(m,2H),2.13(s,3H),1.21(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=391.0(M+H)+
元素分析:C25H30N2O2,1HCl
理論値:%C 70.32;%H 7.32;%N 6.56
実測値:%C 70.01;%H 7.30;%N 6.57。
以下の例外を除き、34Nは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aは、34.1nに置き換えた(工程34.2も参照)。
注釈:工程34.9において34.8bを34.8eに置き換えたことを除き、34.1nは34.1kに記載した方法と類似の方法に従って得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.78(brs,1H)9.68(brs,1H),7.28(m,1H),7.03(dd,1H),6.95(m,4H),5.64(s,1H),3.62(q,2H),3.41(brm,4H),3.28(q,2H),2.26(brm,4H),1.28(t,3H),1.05(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=413.0(M+H)+
元素分析:C24H26F2N2O2,1HCl,0.25H2O
理論値:%C 63.57;%H 6.11;%N 6.18
実測値:%C 63.54;%H 6.09;%N 6.20。
以下の例外を除き、34Oは32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを34.1oに置き換えた(工程34.2も参照)。
注釈:工程34.9において34.8bを34.8fに置き換えたことを除き、34.1oは34.1kに記載した方法と類似の方法に従って得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.78(brs,1H)9.66(brs,1h),7.38(s,1H),7.33(d,1H),7.25(m,2H),7.02(d,1H),6.95(m,2H),5.63(s,1H),3.81(brs,1H),3.42(brm,5H),3.21(brm,2H),2.26(brm,4H),1.28(t,3H),1.12(t,3H
質量スペクトル解析 m/z=411.0(M+H)+
元素分析:C24H27ClN2O2,1HCl
理論値:%C 64.43;%H 6.31;%N 6.26
実測値:%C 64.34;%H 6.35;%N 6.28。
以下の例外を除き、34Pは、32Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程32.2:32.2aを34.1pに置き換えた(工程34.2も参照)。
注釈:工程34.9において34.8bを34.9に置き換えたことを除き、34.1pは34.1kに記載した方法と類似の方法に従って得た(工程34.10も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.10(brs,2H),7.47(m,2H),7.34(m,1H),7.27(m,1H),7.20(m,1H),6.98(m,1H),6.87(m,1H),6.76(m,1H),5.69(s,1H),3.29(m,2H),3.18(m,4H),3.01(m,2H),2.04(m,2H),1.93(m,2H),0.96(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=377.4(M+H)+。
35.2の調整:
水酸化アンモニウム(105mL、30%水溶液)中の35.1(0.3モル、41.44g、1.0当量)の溶液に、水(300mL)中のI2(0.24モル、61.23g、0.8当量)およびKI(0.287モル、47.71g、0.96当量)の溶液を20分間かけて添加して加えた。前記混合物を室温で1時間撹拌して、前記混合物をその体積の半分まで減圧下で濃縮した。6Nの塩酸水溶液でpHを3〜4にあわせた。白い固形物をろ過して集めて、少量の水で洗浄した。固形物を水/エタノール(2:1)で再結晶して、高真空下で乾燥した。
収率:22%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)12.96(b,1H),10.70(s,1H),7.80(d,1H),7.42(s,1H),7.12(d,1H)。
塩化アセチル(0.5mL)を無水メタノール(75mL)に添加して調整した酸性メタノール溶液に、35.2(75.8mmol、20.0g)を添加した。前記混合物を18時間還流して加熱した。前記反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。前記残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈して、水(100mL)、食塩水(100mL)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。前記溶液を濾過して、前記ろ液を減圧下で濃縮した。前記粗生成物を真空下で乾燥した。
収率:92%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)10.79(s,1H),7.85(d,1H),7.46(s,1H),7.15(d,1H),3.84(s,3H)。
アセトン(100mL)中の35.3(7.19mmol、2.0g、1.0当量)、2.8c(28.8mmol、4.08g、4.0当量)および炭酸カリウム(71.9mmol、9.94g、10.0当量)の混合物を16時間還流した。前記反応物を室温に冷却して、固形物をろ過して集めた。前記ろ液の体積を15mLに減少させて、この溶液を更なる精製をせずに次の工程のに用いた。。
アセトン(15mL)中の35.4(7.19mmol、2.10g、1.0当量)の溶液に、水酸化リチウム(28.8mmol、1.2g、4.0当量)およびがテトラヒドロフラン/水(1:1)(30mL)を加えた。前記混合物を16時間室温で撹拌した。前記混合物を減圧下でその体積の半分に減少させて、6N塩酸の水溶液(5mL)で酸性化した。前記未精製混合物を酢酸エチルで抽出した。前記有機相を食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過した。
前記ろ液を減圧下で濃縮した。前記粗生成物を更なる精製をせずに次の工程に用いた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.91(d,1H),7.49(d,1H),7.45(dd,1H),3.96(s,3H)
35.6の調整:
アセトニトリル(75mL)中の35.5(7.19mmol、2.0g、1.0当量)およびO−ベンゾトリアゾール1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩(TBTU)(7.91mmol、2.54g、1.1当量)の混合物に1.12(7.91mmol、0.58g、1.1当量)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(15.1mmol、1.95g、2.1当量)を0℃で添加した。前記混合物を室温に温めて、室温で16時間撹拌して、減圧下で濃縮した。前記未精製混合物を酢酸エチルに溶解した。前記混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。前記ろ液を減圧下で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル混合物、60:40)。
収率:96%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.78(d,1H),6.84(d,1H),6.70(dd,1H),3.90(s,3H),3.54(brs,2H),3.26(brs,2H),1.19(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=334.1(M+H)+。
ジメトキシエタン(DME)(20mL)中の35.6(4.02mmol、1.34g、1.0当量)の溶液に、2Nの炭酸ナトリウム水溶液(12.06mmol、6.03mL、3.0当量)、塩化リチウム(12.06mmol、0.511g、3.0当量)、32.1(4.83mmol、2.06g、1.2当量)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.20mmol、0.232g、0.05当量)を順番に添加した。鈴木カップリング反応をマイクロ波条件で実施した(A.25℃〜170℃で10分間;B.170℃で7分間)。前記未精製混合物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。前記ろ液を減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:74%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.18(d,1H),7.13(m,1H),6.98(m,2H),6.90(d,1H),6.79(m,1H),6.70(dd,1H),5.53(s,1H),3.84(brs,2H),3.72(s,3H),3.56(brs,2H),3.33(brs,4H),2.07(brm,2H),1.67(brm,2H),1.47(s,9H),1.22(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=507.3(M+H)+。
化合物35.9(2.96mmol、1.50g、1.0当量)をジオキサン(60mmol、15mL、20当量)中の4.0Mの無水塩酸の溶液に溶解して、この混合物を16時間室温で撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮した。この残渣を極少量の塩化メチレン(前記生成物が完全溶解するまで)に溶解して、溶液が濁るまで酢酸エチルを加えた。前記混合物を室温で2時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過して集めた。
収率:77%
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.75(brs,1H)9.58(brs,1H),7.16(m,2H),6.98(m,2H),6.90(d,1H),6.83(m,1H),6.72(dd,1H),5.56(s,1H),3.72(s,3H),3.50(brm,8H),2.35(brm,2H),2.16(brm,2H),1.23(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=407.0(M+H)+
元素分析:C25H30N2O3,1HCl,0.5H2O
理論値:%C 66.43;%H 7.14;%N 6.20
実測値:%C 66.28;%H 7.10;%N 5.94。
35.7の調整:
塩化メチレン(30mL)中の35.6(3.30mmol、1.10g、1.0当量)の溶液に塩化メチレン(5.0mmol、5.0mL、1.5当量)中の1.0Mの三臭化ホウ素の溶液を0℃で添加した。前記反応物を室温に温めて、室温で16時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を前記混合物に添加して、前記粗生成物を塩化メチレンで抽出した。前記一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、このろ液を減圧下で濃縮した。前記粗生成物を更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:87%
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.28(brs,1H),7.64(d,1H),6.95(d,1H),6.56(dd,1H),3.54(q,2H),3.25(q,2H),1.24(t,3H),1.10(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=320.0(M+H)+。
塩化メチレン(25mL)中の35.7(2.82mmol、0.90g、1.0当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(22.6mmol、2.91g、8.0当量)の溶液に、11.3(11.3mmol、0.86mL、4.0当量)を窒素雰囲気下0℃で滴下して加えた。前記混合物を室温に温め、室温で48時間撹拌した。前記混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、前記ろ液を減圧濃縮した。前記粗生成物を更なる精製をせずに、次の工程に用いた。
質量スペクトル解析 m/z=364.1(M+H)+。
ジメトキシエタン(DME)(20mL)中の35.8(2.82mmol、1.02g、1.0当量)の溶液に、2Nの炭酸ナトリウム水溶液(8.46mmol、4.23mL、3.0当量)、塩化リチウム(8.46mmol、0.359g、3.0当量)、32.1(3.38mmol、1.44g、1.2当量)および炭素(10%、50%の水)上のパラジウム(0.007mmol、0.038g、0.0025当量)を順番に添加した。前記反応物をマイクロ波処理した。(A.25℃〜170℃で10分間;B.170℃7分間)。前記混合物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。前記混合物を濾過して、前記ろ液を減圧濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:50%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.21(m,2H),7.13(m,1H),7.06(dd,1H),6.90(d,1H),6.76(m,2H),5.53(s,1H),5.04(s,2H),3.87(brs,2H),3.55(brs,2H),3.34(brs,4H),3.30(s,3H),2.08(brm,2H),1.67(brm,2H),1.48(s,9H),1.24(brm,6H)
質量スペクトル解析 m/z=537.3(M+H)+。
メタノール(3mL)中の35.10(0.647g、1.21mmol、1当量)の溶液に、ジオキサン(20mL)中の4.0Mの無水塩化水素の溶液を過剰量添加した。前記混合物を16時間室温で撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮して、塩化メチレン(15mL)および酢酸エチル(25mL)の混合物で処理した。得られた沈殿物をろ過して集めて、真空下で乾燥した。
収率:77%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.75(s,1H),8.84(brm,2H),7.16(m,2H),6.96(d,1H),6.84(m,3H),6.72(d,1H),5.78(s,1H),3.42(brs,2H),3.22(brs,6H),2.10(brm,2H),1.96(brm,2H),1.12(brs,6H)
質量スペクトル解析 m/z=393.3(M+H)+。
36.3の調整:
アセトニトリル(50mL)中の臭化銅(II)(39.4mmol、8.8g、1.2当量)の混合物に、36.2(49.5mmol、5.1g、1.5当量)を窒素雰囲気下で添加した。前記混合物を0℃に冷却して、36.1(32.6mmol、5.0g、1.0当量)を少しずつ添加した。さらにアセトニトリル(25mL)を前記混合物に添加して、それを0℃で2時間撹拌した。前記混合物に20%の塩酸水溶液(200mL)を注入して、ジエチルエーテルで抽出した。一緒にした前記有機抽出物を20%の塩酸水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。前記残渣をジエチルエーテルに溶解した。前記混合物を15%の水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水性部分をジエチルエーテルで洗浄して、6Nの塩酸水溶液でpH1に酸性化して、前記混合物をジエチルエーテルで抽出した。前記混合した有機抽出物を食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮した。前記残渣をクロロホルムで処理して、得られた沈殿物をろ過して集めた。前記生成物を更なる精製をせずに、次の工程に用いた。
質量スペクトル解析 m/z=215.1(M−H)−。
アセトニトリル(50mL)中の1.12(11.58mmol、0.85g、2.5当量)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩(TBTU)(6.02mmol、1.93g、1.3当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.72mmol、1.25g、2.1当量)の混合物に、アセトニトリル(10mL)中の36.3(4.63mmol、1.0g、1.0当量)の溶液を0℃で滴下して加えた。前記混合物を室温に温めて、室温で48時間撹拌した。TBTU(3.24mmol、1.04g、0.7当量)をさらに前記混合物に加えて、60℃で5時間加熱した。前記混合物を減圧濃縮して、前記残渣を酢酸エチルに溶解した。前記混合物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。前記水溶液を減圧濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)
収率:63%
1H NMR(400MHz,CDCl3)10.08(s,1H),7.17(d,1H),7.12(d,1H),6.98(dd,1H),3.50(q,4H),1.27(t,6H)
質量スペクトル解析 m/z=270.1(M−H)−。
ジメトキシエタン(DME)(10mL)中の36.4(1.11mmol、0.30g、1.0当量)の溶液に、2Nの炭酸ナトリウム水溶液(3.32mmol、1.66mL、3.0当量)、塩化リチウム(3.32mmol、0.141g、3.0当量)、32.1(1.33mmol、0.57g、1.2当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.11mmol、0.128g、0.1当量)を順次添加した。前記反応物をマイクロ波で処理した(A.25℃〜170℃で10分間;B.170℃で10分間)。前記未精製混合物を酢酸エチルに溶解した。前記混合物を0.5Nの塩酸水溶液、及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。前記混合物を濾過して、前記ろ液を減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:37%
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.94(s,1H),7.29(d,1H),7.18(m,1H),7.06(dd,1H),7.00(d,1H),6.94(d,1H),6.85(m,2H),5.59(s,1H),3.85(brs,2H),3.55(q,4H),3.34(brs,2H),2.04(brm,2H),1.66(m,2H),1.48(s,9H),1.30(t,6H)
質量スペクトル解析 m/z=493.2(M+H)+。
塩化メチレン(2mL)中の36.5(0.406mmol、0.20g、1.0当量)の溶液に、ジエチルエーテル(10mmol、10mL、25当量)中の1.0Mの無水塩化水素の溶液を加えた。前記混合物を16時間室温で撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮して、ジエチルエーテルで処理した。得られた沈殿物をろ過して集めた。LC/MSによると若干の出発物質が残留していたため、前記沈殿物を過剰量のジオキサン中の4.0Mの無水塩化水の溶液で処理した。この混合物を16時間室温で撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮し、前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大した塩化メチレン/メタノール混合物)。
収率:66%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.91(brs,1H)9.08(brs,2H),7.26(m,1H),7.13(d,1H),7.04(m,2H),6.95(m,1H),6.84(m,2H),5.87(s,1H),3.66(brs,4H),3.20(brm,4H),2.05(brm,4H),1.08(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=393.4(M+H)+
元素分析:C24H28N2O3,1HCl,1.5H2O
理論値:%C 63.22;%H 7.07;%N 6.14
実測値:%C 63.45;%H 6.88;%N 6.09。
36.8の調整:
塩化メチレン(100mL)中の36.6(89.41mmol、13.0mL、1.0当量)およびトリエチルアミン(98.35mmol、13.71mL、1.1当量)の溶液に、窒素雰囲気下0℃で、クロロぎ酸エチル(98.35mmol、9.40mL、1.1当量)を添加して加えた。前記混合物を室温に温めて、室温で1時間撹拌した。水および塩化メチレンを前記反応混合物に添加して、相を分離した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。前記粗生成物を更なる精製をせずに次の工程に使用した。
収率:100%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.22(t,1H),6.76(m,3H),4.66(brs,1H),4.11(q,2H),3.80(s,3H),3.43(m,2H),2.78(m,2H),1.23(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=224.1(M+H)+。
36.8(89.58mmol、20g、1.0当量)およびポリリン酸(90g)の混合物を窒素雰囲気下120℃で1.5時間加熱した。前記混合物を室温に冷却した。水(200mL)を前記混合物に加えて、酢酸エチルで抽出した。前記有機抽出物を一つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:酢酸エチル)。ポリリン酸は、精製した検体中にまだ存在していたため、前記残渣を酢酸エチルに溶解して、前記溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。前記混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。酢酸エチル(15mL)を前記混合物に添加した。得られた沈殿物をろ過して集めて、更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:30%
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.02(d,1H),6.86(dd,1H),6.71(d,1H),6.22(brs,1H),3.85(s,3H),3.55(m,2H),2.97(t,2H)
質量スペクトル解析 m/z=178.1(M+H)+。
テトラヒドロフラン(30mL)中のNaH(33.86mmol、0.81g、6.0当量)の懸濁液に、テトラヒドロフラン(15mL)中の36.9(5.64mmol、1.0g、1.0当量)の溶液を窒素雰囲気下で添加して加えた。この混合物に、36.10(28.22mmol、2.28mL、5.0当量)を加えて、室温で16時間撹拌を続けた。濃厚な沈殿物を形成したため、さらにテトラヒドロフラン(15mL)および36.10(12.39mmol、1.0mL、2.2当量)を添加して、さらに24時間室温で撹拌を続けた。前記反応物を1Nの塩酸水溶液、続けて、酢酸エチルおよび水を添加して急冷した。相を分離し、前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:83%.
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.03(d,1H),6.84(dd,1H),6.65(d,1H),3.84(s,3H),3.61(q,2H),3.53(t,2H),2.95(t,2H),1.21(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=206.1(M+H)+。
無水塩化メチレン(30mL)中の36.11(4.68mmol、0.96g、1.0当量)の溶液に、塩化メチレン(9.35mmol、9.35mL、2.0当量)中の1.0Mの三臭化ホウ素の溶液を窒素雰囲気下−78℃で添加して加えた。前記反応物を室温に温めて、室温で16時間撹拌した。前記混合物を氷浴中で冷却し、メタノール(10mL)でクエンチし、減圧濃縮した。前記未精製混合物を酢酸エチルに溶解し、この溶を1Nの塩酸水溶液、及び食塩水で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。前記粗固形物を酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で倍散した。この沈殿物をろ過して集めた。
収率:74%.
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.89(d,1H),6.82(dd,1H),6.68(d,1H),3.63(q,2H),3.54(t,2H),2.91(t,2H),1.22(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=192.1(M+H)+。
塩化メチレン(10mL)中の36.12(1.99mmol、0.38g、1.0当量)およびピリジン(3.98mmol、0.32mL、2.0当量)の溶液に36.13(2.38mmol、0.40mL、1.2当量)を窒素雰囲気下0℃で添加した。前記反応物を室温に温めて、室温で2時間撹拌した。塩化メチレンを前記混合物に添加して、それを1Nの塩酸水溶液、1Nの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、1:1)。
収率:45%.
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.18(d,1H),7.23(dd,1H),7.11(d,1H),3.62(m,4H),3.04(t,2H),1.23(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=324.1(M+H)+。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の36.14(0.309mmol、0.100g、1.0当量)の溶液に、32.1(0.145gは、0.340mmol、1.1当量)、酢酸カリウム(0.928mmol、0.091g、3.0当量)、そして、[1,1’−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(ジクロロメタン複合体(0.006mmol、0.005g、0.02当量)を窒素雰囲気下で添加した。前記反応物を16時間65℃で撹拌した。前記混合物を室温に冷却した。水を加えて、前記混合物に酢酸エチルで抽出した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:45%.
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.11(d,1H),7.31(dd,1H),7.19(m,1H),7.15(s,1H),6.96(m,2H),6.86(m,1H),5.58(s,1H),3.86(brm,2H),3.65(q,2H),3.59(t,2H),3.34(m,2H),3.01(t,2H),2.05(m,2H),1.67(m,2H),1.48(s,9H),1.26(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=475.3(M+H)+。
無水塩化メチレン(5mL)中の36.15(0.316mmol、0.150g、1.0当量)の溶液に、ジエチルエーテル(1.26mmol、1.26mL 4.0当量)中の1.0Mの無水塩化水素の溶液を窒素雰囲気下0℃で加えた。前記反応物を室温に温めて、室温で4日間撹拌した。ジエチルエーテル(5mL)を添加して得られた沈殿物をろ過して集めた。
収率:27%.
1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.80(brs,2H),7.92(d,1H),7.29(m,3H),7.05(d,1H),6.97(m,2H),5.94(s,1H),3.54(m,4H),3.23(brm,4H),3.00(t,2H),2.08(brm,2H),1.97(brm,2H),1.13(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=375.3(M+H)+
元素分析:C24H26N2O2,1HCl,1H2O
理論値:%C 67.20;%H 6.81;%N 6.53
実測値:%C 67.52;%H 6.46;%N 6.54。
37.2および37.3の調整:
メタノール(100mL)中の37.1(24.60mmol、5.0g、1.0当量)と1.1a(24.60mmol、2.56mL、1.0当量)の溶液にピロリジン(66.90mmol、5.53mL、2.72当量)を添加した。前記混合物を16時間還流した。前記混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチルで溶解して、前記混合物を1Nの水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過して、減圧下で濃縮した。前記未精製混合物をカラムクロマトグラフィーで37.2/37.3(1/1.7)の混合物を得るために精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:80%
(37.2)1H NMR(400MHz,CDCl3)7.82(dd,1H),7.47(m,1H),7.28(m,5H),6.96(m,2H),3.50(q,2H),2.76(q,2H),2.64(brm,1H),2.40(brm,1H),2.18(brm,2H),2.00(brm,1H),1.82(brm,1H),1.70(brm,1H),1.07(brd,3H)
質量スペクトル解析 m/z=322.3(M+H)+
(37.3)1H NMR(400MHz,CDCl3)7.84(dd,1H),7.48(m,1H),7.29(m,5H),6.98(m,2H),3.51(m,2H),3.15(d,1H),2.65(m,1H),2.55(m,1H),2.34(m,2H),2.24(m,1H),2.15(m,1H),1.91(m,1H),1.56(m,1H),1.02(d,3H)
質量スペクトル解析 m/z=322.3(M+H)+。
メタノール(25mL)中の37.2(7.16mmol、2.30g、1.0当量)の溶液に、10%のPd/C(0.50g)を添加した。前記混合物を水素圧55psi下で6時間振とうした。前記混合物をセライト濾過し、減圧濃縮した。前記粗生成物を更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:99%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.83(dd,1H),7.48(m,1H),6.97(m,2H),3.18(dd,1H),3.02(m,1H),2.77(m,2H),2.55(m,1H),2.06(m,1H),1.80(brm,3H),1.06(d,3H)
質量スペクトル解析 m/z=232.3(M+H)+。
テトラヒドロフラン(50mL)中の37.4(7.13mmol、1.65g、1.0当量)の溶液にトリエチルアミン(21.40mmol、2.98mL、3.0当量)および4.7(8.56mmol、1.87g、1.2当量)を添加した。前記混合物を室温で2時間撹拌した。水(100mL)を加えて、前記粗混合物を酢酸エチルで抽出して、食塩水で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:ヘキサン/酢酸エチル、70/30)。
収率:100%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.85(dd,1H),7.50(m,1H),6.99(m,2H),3.80(brs,1H),3.56(brm,2H),3.30(brs,1H),2.73(m,2H),2.12(brs,1H),1.82(brm,2H),1.46(s,9H),1.03(d,3H)
質量スペクトル解析 m/z=332.3(M+H)+。
テトラヒドロフラン(20mL)中の37.5(8.15mmol、2.70g、1.0当量)の溶液に、テトラヒドロフラン(9.78mmol、9.78mL、1.2当量)の1.0MのLiHMDSの溶液を窒素雰囲気下−78℃で添加した。前記混合物を−78℃で45分間撹拌した。テトラヒドロフラン(10mL)中の1.4(9.78mmol、3.49g、1.2当量)の溶液を前記混合物に添加して、それを室温にゆっくり温めて、室温で16時間撹拌した。その後、前記混合物に氷水を注入した。1Nの塩化水素水溶液を添加して、前記粗混合物を酢酸エチルで抽出した。前記有機抽出物をの1Nの水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製された(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:62%
1HのNMR(400MHz、DMSO d6)7.31(1H、m)、7.15(1H、m)、6.95(1H、m)、6.85(1H、m)、6.25(0.6H、s)、5.83(0.4H、s)、3.54(2H、brs)、3.19(2H、brm)、1.96(2H、brm)、1.55(1H、brm)、1.33(9H、s)、0.83(3H、d)
質量スペクトル解析 m/z=464.2(M+H)+。
ジオキサン(20mL)中の37.6(2.52mmol、1.17g、1.0当量)の溶液に、1.6(2.78mmol、0.61g、1.1当量)、リン酸カリウム(3.79mmol、0.80g、1.5当量)および臭化カリウム(2.78mmol、0.33g、1.1当量)を順番に添加した。前記混合物を真空下に置いて、窒素で洗浄し、その後その過程を繰り返した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.13mmol、0.146g、0.05当量)を加えて、前記混合物を窒素雰囲気下100℃で16時間加熱した。前記混合物を室温に冷却して、酢酸エチルに溶解して、前記混合物を水で洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:53%
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.42(d,2H),7.37(d,2H),7.18(m,1H),6.99(d,1H),6.92(d,1H),6.84(m,1H),5.70(s,1H),3.65(brm,5H),3.32(brs,3H),2.15(brs,1H),2.04(m,1H),1.77(brs,1H),1.48(s,9H),1.22(brd,6H),1.02(d,3H)
質量スペクトル解析 m/z=491.5(M+H)+。
無水塩化メチレン(10mL)中の37.7(1.33mmol、0.65g、1.0当量)の溶液に、ジエチルエーテル(5.31mmol、5.31mL、4.0当量)中の1.0Mの無水塩化水素の溶液を窒素雰囲気下0℃で添加した。前記混合物を室温に温めて、室温で5日間撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮して、塩化メチレン(5mL)に溶解した。ジエチルエーテル(10mL)を前記混合物に添加して加えて、室温で1時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過して集めて、真空下で乾燥した。
収率:82%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.46(brm,1.5H),7.71(d,2H),7.67(d,2H),7.48(m,1H),7.21(m,2H),7.15(m,1H),6.44(s,1H),3.70(brs,2H),3.42(brm,6H),2.52(brm,1H),2.44(brm,1H),2.13(brm,1H),1.36(brd,6H),1.22(d,3H)
質量スペクトル解析 m/z=391.3(M+H)+
元素分析:C25H30N2O2,1HCl,0.25H2O
理論値:%C 69.59;%H 7.36;%N 6.49
実測値:%C 69.29;%H 7.28;%N 6.40。
以下の例外を除き、37Bは37Aに記載した方法と類似の方法に従って得た:
工程37.2:37.2を37.3に置き換えた(工程37.5も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.40(brm,1.5H),7.66(s,4H) 7.48(m,1H),7.27(d,1H),7.21(m,1H),7.15(m,1H),6.03(s,1H),3.69(brs,2H),3.43(brm,4H),3.24(brm,2H),2.47(brm,1H),2.35(brm,1H),2.08(brm,1H),1.37(brd,6H),1.20(d,3H)
質量スペクトル解析 m/z=391.3(M+H)+
元素分析:C25H30N2O2,1HCl,0.25H2O
理論値:%C 69.59;%H 7.36;%N 6.49
実測値:%C 69.69;%H 7.18;%N 6.49。
実施例Z1〜Z14において調製した化合物及び表Z1で記載した化合物は、スキームZ1〜Z6に従って調製した。スピロ[2H−1−ベンゾラピン−2,4’−ピペリジン]誘導体15(実施例Z1)、16(実施例Z2)および18(実施例Z3)の調製をスキームZ1において概説した。2’−ヒドロキシアセトフェノン誘導体1、2および3(Aldrich Chemical Companyから市販されている)をピロリジンの存在下において、メタノール中の1−Boc−4−ピペリドン4と共に濃縮し、N−Boc−スピロ[2H−1−ベンゾラピン−2,4’−ピペリジン]−4(3H)−オン誘導体5〜7をそれぞれ得た。ケトン5〜7をエノールトリフラート誘導体8〜10に変換した後、4(N、N−ジエチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸酸11と鈴木カップリング反応することによって、化合物12〜14を調製した。トリフルオロ酢酸を用いて12〜14のBoc保護基を除去した後、対応するスピロ[2H−1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]誘導体15(実施例Z1)、16(実施例Z2)および17を生成した。無水ジクロロメタン中における三臭化ホウ素を使用したメチルエーテル17の脱メチル化によって、フェノール誘導体18(実施例Z3)を得た。メタノール中、パラジウム水酸化物(Pearlman触媒)の存在下における15の水素化によって、3,4−ジヒドロスピロ[2H,1−ベンゾラピン−2,4’−ピペリジン]誘導体19(実施例Z4)(スキームZ2)を得た。水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下において、ホルムアルデヒドを用いて15を処理することにより、N−メチル誘導体20(実施例Z5)(スキームZ2)を得た。
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)、塩化リチウム、および炭酸ナトリウム水溶液の存在下において、ジメトキシエステル中の4−メタンスルフォニルボロン酸49とエノールトリフラート誘導体8(スキームZ1)の鈴木カップリングによって化合物50を得て、それを酸性条件(スキームZ5)下で、対応するスピロ[2H−1−ベンゾピラン−2,4‘−ピペラジン]誘導体51(実施例Z13)に変換した。
分析:薄層クロマトグラフィー(TLC)はAlltech製のシリカゲル60(250ミクロン)の柔軟性支持プレート上で行い、UV 254の照射およびヨウ素で可視化した。フラッシュクロマトグラフィーはRediSepシリカゲル・カートリッジ(4g、12g、40g、120g)によるISCO CombiFlashを使用して行った。全ての1H NMRスペクトルは周囲温度においてBruker−400のMHz分光器上で記録した。それらはTMSからのppm縮尺で報告した。LC−MSデータは陽或いは陰のエレクトロスプレー・イオン化を用いてThermo−Finnigan Surveyor HPLCおよびThermo−Finnigan AQA MSを使用して得た。 プログラム(陽性) 溶媒A:10mM酢酸アンモニウム、pH 4.5、1%アセトニトリル;溶媒B:アセトニトリル;カラム:Michrom Bioresources Magic C18 Macro Bullet,検出器:PDA=220〜300nm。グラジエント:3.2分後96%A−100%B、0.4分間100%Bを保持。 プログラム(陰型) 溶媒A:1mM酢酸アンモニウム、pH4.5、1%のアセトニトリル;溶媒B:アセトニトリル;カラム:Michrom Bioresources Magic C18 Macro Bullet,検出器:PDA=220〜300nm。グラジエント:3.2分後96%A〜100%B、0.4分間100%Bを保持。
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾラピン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩(15)の調整
工程1:
ピロリジン(2当量、42mL)を室温で、無水メタノール(400mL)中の1−Boc−4−ピペリドン(4)(0.249モル、49.8g)および2’−ヒドロキシアセトフェノン(1)(0.184mol、34g、1当量)の溶液に添加して加えた。前記溶液を一晩還流した後、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル(500mL)を加えた。前記有機混合物を1Nの塩酸水溶液、1Nの水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムを乾燥した。ヘキサン(300mL)を前記混合物に添加した。前記の得られた沈殿物をろ過して集め、ヘキサンで洗浄し、更なる精製をせずに次の工程に用いた(72%、56.6g)。
5:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,1H),7.45(t,1H),7.00(m,2H),3.85(m,2H),3.20(m,2H),2.70(s,1H),2.00(d,2H),1.60(m,2H),1.40(s,9H);質量スペクトル解析 m/z=318.0(M+H)+ tR=2.42分。
テトラヒドロフラン(250mL)中の5(0.078モル、25g)の溶液にテトラヒドロフラン(94.5mL)中の1.0MのLiHMDSの溶液を窒素雰囲気下−78℃で添加した。前記混合物を−78℃で1時間撹拌した。テトラヒドロフラン(150mL)中のN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(1.2当量、33.8g)の溶液を添加して加えた。前記混合物を室温にゆっくり温めて、室温で更に12時間撹拌を続けた。前記混合物に氷水に注入した後、2相を分離した。前記有機相を1Nの塩酸水溶液、1Nの水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)(70%、25g)。
8:1H NMR(400MHz,DMSO d6)7.45〜7.20(m,2H),7.00(m,2H),6.15(s,1H),3.70(m,2H),3.20(m,2H),1.90(m,2H),1.75(m,2H),1.40(s,9H);質量スペクトル解析 m/z=450.1(M+H)+ tR=2.95分。
ジメトキシエタン(DME)(100mL)中の8(33.37mmol、15g、1当量)の溶液に、2Nの炭酸ナトリウム水溶液(100.12mmol、50.06mL、3当量)、塩化リチウム(100.12mmol、4.24g、3当量)、4(N、N−ジエチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸11(36.71mmol、8.12g、1.1当量)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.67mmol、0.77g、0.02当量)を順次添加した。前記混合物を窒素雰囲気下で10時間還流した。前記混合物を室温に冷却した後、水(250mL)を加えた。前記混合物を酢酸エチルで抽出した。前記有機相を食塩水で更に洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)(73%、11.5g)。
12:1H NMR(400MHz、CDCl3)7.35(4H、m)、7.15(1H、t)、7.00〜6.80(3H、m)、5.55(1H、s)、3.85(2H、m)、3.55(2H、m)、3.30(4H、m)、2.00(2H、m)、1.65(2H、m)、1.40(9H、s);1.20(6H、m);質量スペクトル解析 m/z=477.2(M+H)+ tR=2.82分。
トリフルオロ酢酸(134.09mmol、10.33mL、5.5当量)を無水ジクロロメタン(50mL)中の12(24.38mmol、11.62g、1当量)の冷却した(0℃)溶液に添加した。前記混合物を室温に温めて、室温でさらに10時間撹拌を続けた。そして、前記混合物を減圧下で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)を前記混合物に加えて、ジクロロメタンで抽出した。前記有機相を分離して、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた油の冷却(0℃)無水ジクロロメタン溶液に、ジエチルエーテル(0.073モル、3当量36.5mL)中の2Mの無水塩化水素の溶液を添加した。前記混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテル(99%、9.9g)によって洗浄した。
15( 実施例Z1):1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.1(m,2H),7.40(s,4H),7.20(t,1H),7.00(m,3H),5.95(s,1H),3.45(m,2H),3.20(m,6H),2.00(m,4H),1.10(m,6H);質量スペクトル解析 m/z=377.2(M+H)+ tR=1.77分。
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−6−フルオロo−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩(16)の調整
工程1:
5の調製において記載した方法と同じ方法を用いて化合物6を(5’−フルオロ−2’−ヒドロキシアセトフェノン)を出発物質として用いて調製した(収率71%)。
6:1H NMR(400MHz,DMSO d6)7.45(m,2H),7.15(d,1H),3.70(m,2H),3.10(m,2H),2.85(s,1H),1.85(m,2H),1.60(m,2H),1.40(s,9H);質量スペクトル解析 m/z=377.0(M+H+CH3CN)+ tR=2.42分。
8の調製の記載と同じ方法を用いて化合物9を5から調製した(収率83%)。
9: 質量スペクトル解析 m/z=509.0(M+H+CH3CN)+ tR=2.93分。
工程3:
12の調製において記載した方法と同じ方法を用いて化合物13を8から調製した(収率66%)。
13:1H NMR(400MHz,DMSO d6)7.40(s,4H),7.05(m,2H),6.70(m,1H),5.95(s,1H),3.70(m,2H),3.45(m,2H),3.20(m,4H),1.85(m,2H),1.60(m,2H),1.40(s,9H);1.10(m,6H);質量スペクトル解析 m/z=495.2(M+H)+ tR=2.83分。
15の調製において記載した方法と同じ方法を用いて化合物16を12から調製した(収率37%)。
16( 実施例Z2):1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.95(m,2H),7.40(s,4H),7.10(m,1H),6.70(m,1H),6.00(s,1H),3.40(m,2H),3.30(m,2H),3.20(m,4H),2.00(m,4H),1.10(m,6H);質量スペクトル解析 m/z=395.2(M+H)+ tR=1.87分。
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−6−ヒドロキシスピロ [2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩(18)の調整
工程1:
5の調製において記載した方法と同じ方法を用いて化合物7を(5’−メトキシ−2’−ヒドロキシアセトフェノン)を出発物質として用いて調製した(収率75%)。
7:1H NMR(400MHz,CDCl3)7.30(s,1H),7.10(m,1H),6.90(m,1H),3.85(m,2H),3.75(s,3H),3.20(m,2H),2.70(s,2H),2.00(d,2H),1.55(m,2H),1.40(s,9H);質量スペクトル解析 m/z=348.0(M+H)+ tR=2.43分。
8の調製において記載した方法と同じ方法を用いて化合物10を5から調製した(収率96%)。
10:1H NMR(400MHz,DMSO d6)6.95(m,2H),6.70(s,1H),6.15(s,1H),3.70(m,5H),3.15(m,2H),1.85(m,2H),1.70(m,2H),1.40(s,9H);質量スペクトル解析 m/z=480.0(M+H)+ tR=3.01分。
12の調製において記載した方法と同じ方法を用いて化合物14を8から調製した(収率96%)。
14:1H NMR(400MHz,DMSO d6)7.40(s,4H),6.90(d,1H),6.80(m,1H),6.45(s,1H),5.90(s,1H),3.70(m,2H),3.60(s,3H),3.55(m,2H),3.40(m,2H),3.20(m,4H),1.80(m,2H),1.65(m,2H),1.40(s,9H);1.10(m,6H);質量スペクトル解析 m/z=507.1(M+H)+ tR=2.86分。
15の調製において記載した方法と同じ方法を用いて化合物17を12から調製した(収率98%)。
17:1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.80(m,2H),7.40(m,4H),7.00(d,1H),6.85(m,1H),6.45(s,1H),5.95(s,1H),3.60(m,5H),3.40(m,2H),3.20(m,4H),2.00(m,4H),1.10(m,6H);質量スペクトル解析 m/z=407.2(M+H)+ tR=1.74分。
無水ジクロロメタン(40mL)中の17(2.46mmol、1g、1当量)の溶液を無水ジクロロメタン(13.53mmol、13.53mL、5.5当量)中の1Mの三臭化ホウ素の溶液に−78℃で添加して加えた。前記混合物を室温にゆっくり温めて、1時間撹拌を続けた。前記混合物を0℃に冷却して、水、続けて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して加えた。前記混合物を室温で1時間撹拌して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をさら添加して塩基性にした。前記相を分離して、水相をジクロロメタンで更に抽出した。一つにまとめた前記有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したジクロロメタン/メタノール混合物(22%、0.21g)。
18(実施例Z3):1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.05(s,1H),8.60(m,2H),7.40(m,4H),6.80(d,1H),6.60(m,1H),6.40(s,1H),5.90(s,1H),3.40(m,4H),3.20(m,4H),2.05(m,2H),1.90(m,2H),1.10(m,6H);質量スペクトル解析 m/z=393.2(M+H)+ tR=1.54分。
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−3,4−ジハイドロスピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩(19)の調整
無水メタノールの15(0.66g)の溶液をパラジウム水酸化物[Pd(OH)2:Pearlman触媒](0.120g)の存在下で、大気圧で10時間水素化した。その後、前記混合物をセライトで濾過した。前記ろ液を濃縮して、パラジウム水酸化物(0.120g)の存在下で、大気圧でさらに10時間水素化した。前記混合物をセライトで濾過して、前記ろ液を乾燥状態になるまで減圧下で濃縮した。得られた油の冷却(0℃)無水ジクロロメタン溶液に、ジエチルエーテル(5mL)中の2Mの無水塩化水素の溶液を添加して加えた。前記混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルおよび酢酸エチル(63%、0.457g)で洗浄した。
19(実施例Z4):1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.15(s,1H),8.60(m,2H),7.30(m,4H),7.10(m,1H),6.90(m,1H),6.75(m,1H),6.60(m,1H),4.20(m,1H),3.40(m,2H),3.20(m,5H),3.00(m,1H),2.15(m,2H),1.95(m,5H),1.05(m,6H);質量スペクトル解析 m/z=379.1(M+H)+ tR=1.74分。
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−N−メチル−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩(20)の調整
トリエチルアミン(2.66mmol、0.37mL、2.2当量。)を無水テトラヒドロフラン(4mL)中の15(塩酸塩、0.500g、1.21mmol、1当量。)の溶液に添加した。無水メタノール(4g)、続けてホルムアルデヒド(2.42mmol、0.20mL、2当量)を加えた。水素化シアノホウ素ナトリウム(1.45mmol、0.090g、1.2当量)を前記反応混合物に添加した後、窒素雰囲気下室温で30分間撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン(30mL)および水(10mL)を加えて、前記懸濁液を10分間室温で撹拌した。前記相を分離した。前記有機相を水、食塩水で更に洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル(5mL)中の2Mの無水塩化水素の溶液を無水ジクロロメタン中の得られた油の冷却した(0℃)溶液に添加した。前記混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した(65%、0.340g)。
20(実施例Z5):1H NMR(400MHz,DMSO d6)10.5(m,1H),7.40(m,4H),7.25(m,1H),7.10(m,1H),6.95(m,2H),5.85(s,1H),3.60〜3.10(m,8H),2.80(s,3H),2.10(m,4H),1.10(m,6H);質量スペクトル解析 m/z=391.2(M+H)+ tR=1.82分。
4−[(4−N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩(32)の調整
工程1,2:
1から8の調製を参照のこと。
12の調製の記載と同じ方法を用いて化合物22を8から調製した(収率64%)。[4(メトキシカルボニル)フェニルボロニン酸)21を4(N、N−ジエチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸11の代わりに使用した]。
22:1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.00(d,2H),7.45(d,2H),7.20(m,1H),7.00(m,1H),6.90(m,2H),5.90(s,1H),3.90(s,3H),3.70(m,2H),3.25(m,2H),1.85(m,2H),1.70(m,2H),1.40(s,9H);質量スペクトル解析 m/z=436.0(M+H)+ tR=3.12分。
水酸化リチウム(12.98mmol、0.54g、1.2当量)をテトラヒドロフラン(30mL)および水(30mL)中の22(10.81mmol、4.71g、1当量)の溶液に添加した。前記混合物を室温で10時間撹拌して、2N塩酸水溶液を使用してpH1に酸性化した。前記混合物を減圧下で濃縮した。酢酸エチルを加えて、相を分離した。水相を酢酸エチルで更に抽出した。前記混合した有機抽出物を水、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、(99%)更なる精製をせずに次の工程に使用するカルボン酸23を得るためにエバポレートした。
23:1H NMR(400MHz,DMSO d6)13.00(s,1H),8.00(d,2H),7.50(d,2H),7.20(m,1H),7.00−6.85(m,3H),5.90(s,1H),3.70(m,2H),3.30(m,2H),1.85(m,2H),1.70(m,2H),1.40(s,9H);質量スペクトル解析 m/z=420.1(M−H)+ tR=2.10分。
アセトニトリル(5mL)中の23(0.43mmol、0.18g、1当量)の溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.94mmol、0.17mL、2.2当量)、エチルアミン塩酸塩(0.94mmol、0.08g、2.2当量)、及びTBTU(0.47mmol、0.15g、1.1当量)を連続して添加した。前記混合物を10時間の窒素雰囲気下で室温で撹拌した。その後、前記混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。前記有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することによって、粗精製アミド28が得られ、これを更なる精製をせずに次の工程に使用した。前記で得られた28の冷却(0℃)無水ジクロロメタン(10mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(5.5当量、1.20mL)を滴下して加えた。前記混合物を室温に温めて、さらに10時間撹拌を続けた。前記混合物をその後減圧下で濃縮した。
飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)を前記混合物に添加して、それをジクロロメタンで抽出した。前記有機相を分離して、食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた油の冷却(0℃)無水ジクロロメタン溶液に、ジエチルエーテル(0.073mol、36.5mL、3当量)中の2Mの無水塩化水素の溶液を添加した。前記混合物を室温で1時間撹拌して、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。(21%、0.033g)。
32(実施例Z6):1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.50(m,1H),7.90(d,2H),7.40(d,2H),7.20(m,1H),6.90(m,3H),5.85(s,1H),3.30(m,2H),2.90(m,2H),2.70(m,2H),1.85〜1.70(m,4H),1.10(t,3H);質量スペクトル解析 m/z=349.2(M+H)+ tR=1.56分。
4−[(4−N−プロピル−N−シクロプロピルメチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩(33)の調整
工程1〜2:
1から8の調製を参照。
工程3〜4:
8から23の調製を参照。
工程5〜6:
化合物33は、23から32を得るための調製方法において記載した方法と同じ方法を用いて調製した(30%収率)[エチルアミン24の代わりにN−プロピル−Nシクロプロピルアミン25を使用した]。
33(実施例Z7):1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.00(m,1H),7.40(m,4H),7.25(m,1H),7.00(m,3H),5.90(s,1H),3.55〜3.05(m,8H),2.05(m,4H),1.60(m,2H),1.10(m,1H),0.90(m,2H),0.65(m,1H),0.40(m,2H),0.15(m,1H),0.10(m,1H);質量スペクトル解析 m/z=417.2(M+H)+ tR=2.03分。
4−[4(イソインドインアミノカルボニル)フェニル]− スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩(34)の調整
工程1〜2:
1から8の調製を参照。
工程3〜4:
8から23の調製を参照。
工程5〜6:
化合物34は、23から32を得るための調製方法において記載した方法と同じ方法を用いて調製した(収率44%)[エチルアミン24の代わりにイソインドリン26を使用した]。
34(実施例Z8):1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.90(m,2H),7.70(d,2H),7.50(d,2H),7.40(m,1H),7.30(m,4H),7.00(m,3H),5.95(s,1H),4.90(s,2H),4.80(s,2H),3.30(s,4H),2.05(m,4H);質量スペクトル解析 m/z=423.2(M+H)+ tR=1.94分。
4−[4(4−カルボキシピペリジンアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩(36)の調整
工程1〜2:
1から8の調製を参照のこと。
工程3〜4:
8から23の調製を参照のこと。
工程5〜6:
化合物35は、23から32を得るための調製方法において記載した方法と同じ方法を用いて調製した(収率63%)[エチルアミン24の代わりに4−エトキシカルボニルピペリジン27を使用した]。
35:1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.65(m,2H),7.45(m,4H),7.25(t,1H),7.00(m,3H),5.95(s,1H),4.35(m,1H),4.10(q,2H),3.95〜3.55(m,3H),3.25(m,4H),2.65(m,1H),2.15〜1.75(m,6H),1.50(m,2H),1.20(t,3H);質量スペクトル解析 m/z=461.2(M+H)+ tR=1.86分。
2Nの水酸化ナトリウム水溶液(2mmol、1.0mL、9.2当量)をテトラヒドロフラン(5mL)および無水無水エタノール(5mL)中の35(0.22mmol、0.100g、1当量。)の溶液に添加した。前記混合物を室温で10時間撹拌して、2Nの塩酸水溶液を使用してpH6に酸性化した。前記混合物を減圧下で濃縮した。その後、前記混合物を室温で1時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過して集めて、水およびジエチルエーテル(60%、0.054mg)で何度か洗浄した。。
36(実施例Z9):1H NMR(400MHz,DMSO d6)7.40(m,4H),7.20(m,1H),6.95(m,3H),5.90(s,1H),4.30(m,1H),3.65−2.90(m,8H),2.10−1.70(m,6H),1.50(m,2H);質量スペクトル解析 m/z=433.1(M+H)+ tR=1.39分。
4−[4(2H−テトラゾイル)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾラピン−2,4’−ピペリジン]トリフルオロ酢酸塩(40)の調整
工程1−2:1から8の調製を参照。
工程3:ジメトキシエタン(DME)(75mL)中の8(17.35mmol、7.80g、1当量)の溶液に、2N炭酸ナトリウム水溶液(52.06mmol、26.03mL、3当量)、塩化リチウム(52.06mmol、2.21g、3当量)、4−シアノフェニルボロニン酸37(19.09mmol、2.81g、1.1当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.35mmol、0.40g、0.02当量)を順番に添加した。前記混合物を窒素雰囲気下で10時間還流した。前記混合物を室温に冷却した後、水(250mL)を加えた。前記混合物を酢酸エチルで抽出した。前記有機相を食塩水で更に洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)(74%、5.20g)。
38:1H NMR(400MHz,DMSO d6)7.90(d,2H),7.50(d,2H),7.20(m,1H),7.00(m,1H),6.90(m,2H),5.95(s,1H),3.70(m,2H),3.25(m,2H),1.85(m,2H),1.70(m,2H),1.40(s,9H);質量スペクトル解析 m/z=403.1(M+H)+ tR=2.98分。
イソプロパノール(100mL)および水(80mL)中の38(0.0122mol、4.95g、1当量)、アジ化ナトリウム(0.024mol、1.60g、2当量)および臭化亜鉛(0.0061mol、1.38g、0.5当量)の混合物を3日間還流した。前記反応混合物を0℃に冷却した後、3Nの塩酸水溶液を使用してpH 1に酸性化した。前記混合物を酢酸エチルで抽出した。前記有機相を食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル(30mL)を加えた。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。前記粗化合物を更なる精製をせずに次の工程に用いた(59%、3.25g)。
39:1H NMR(400MHz、DMSO d6)8.10(2H、d)、7.55(2H、d)、7.20(1H、m)、7.00(2H、m)、6.90(1H、m)、5.90(1H、s)、3.70(2H、m)、3.30(2H、m)、1.90(2H、m)、1.70(2H、m)、1.40(9H、s);質量スペクトル解析 m/z=446.1(M+H)+ tR=2.22分。
トリフルオロ酢酸(0.0023mol、0.18mL、5当量)を無水ジクロロメタン(10mL)中の39(0.00046mol、0.206g、1当量)の冷却(0℃)溶液に添加した。前記混合物を室温に温め、さらに10時間室温で攪拌した。前記沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した(52%、0.112g)。
40( 実施例Z10):1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.60(m,1H),8.10(d,2H),7.60(d,2H),7.25(m,1H),7.00(m,3H),6.00(s,1H),3.40(m,2H),3.25(m,2H),2.10(m,2H),1.95(m,2H);質量スペクトル解析 m/z=346.1(M+H)+ tR=1.33分。
4−[4(4−カルボキシプロピル−テトラゾル−2−イル)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン](45)の調整
工程1〜2:
1から8の調製を参照。
工程3〜4:
8から39の調製を参照。
工程5:
エチルブロモブチレート(41)(0.0028mol、0.40mL、2.5当量)を無水ジメチルホルムアミド中の39(0.0011mol、0.500g、1当量)、及びトリエチルアミン(0.0028mol、0.40mL、2.5当量)の混合物の溶液に添加し、前記混合物を3日間室温で撹拌した。前記混合物に水(50mL)を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。前記有機相を食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大したヘキサン/酢酸エチル混合物)。少数の位置異性体42を6%の収率(40mg)で単離した;主要な位置異性体43を82%(0.520g)で単離した。
42:1H NMR(400MHz,DMSO d6)7.90(d,2H),7.60(d,2H),7.20(m,1H),7.00(m,2H),6.90(m,1H),5.95(s,1H),4.55(t,2H),4.00(q,2H),3.70(m,2H),3.30(m,2H),2.40(m,2H),2.10(m,2H),1.90(m,2H),1.70(m,2H),1.40(s,9H),1.10(t,3H);質量スペクトル解析 m/z=560.2(M+H)+ tR=2.83分
43:1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.10(d,2H),7.50(d,2H),7.20(m,1H),7.00(m,2H),6.90(m,1H),5.90(s,1H),4.70(t,2H),4.00(q,2H),3.70(m,2H),3.30(m,2H),2.40(m,2H),2.10(m,2H),1.90(m,2H),1.70(m,2H),1.40(s,9H),1.15(t,3H);質量スペクトル解析 m/z=560.3(M+H)+ tR=3.09分。
ジエチルエーテル(10mL)中の2Mの無水塩酸の溶液を無水ジクロロメタン(10mL)中の43(0.00092mol、0.520g、1当量)の冷却(0℃)溶液に添加した。前記混合物を室温に温めて、室温でさらに10時間撹拌を続けた。撹拌するジエチルエーテル中の2Mの無水塩酸の溶液を前記混合物にさらに添加して(10mL)、それを室温でさらに6時間攪拌した。前記混合物を減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した(70%、0.321g)。
44:1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.80(m,1H),8.15(d,2H),7.60(d,2H),7.25(m,1H),7.00(m,3H),6.00(s,1H),4.80(t,2H),4.00(q,2H),3.35(m,2H),3.20(m,2H),2.40(m,2H),2.20(m,2H),2.10(m,2H),1.95(m,2H),1.15(t,3H);質量スペクトル解析 m/z=460.2(M+H)+ tR=2.08分。
2Nの水酸化ナトリウム(0.0036mol、1.8mL、5.5当量)溶液をテトラヒドロフラン(10mL)および無水エタノール(1mL)中の44(0.00060mol、0.300g、1当量)の溶液に添加した。前記混合物を室温で10時間撹拌して、2Nの塩酸水溶液を使用してpH6に酸性化した。前記混合物を減圧下で濃縮した。その後、前記混合物を室温で1時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過して集めて、水およびジエチルエーテル(98%、0.258mg)で何度か洗浄した。
45( 実施例Z11):1H NMR(400MHz,DMSO d6+CF3CO2d)8.80(m,1H),8.20(m,2H),7.70(m,2H),7.30(m,1H),7.00(m,3H),6.00(s,1H),4.80(m,2H),3.30(m,4H),2.60−1.95(m,8H);質量スペクトル解析 m/z=432.1(M+H)+ tR=1.65分。
4(3−ピリジル)−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩(48)の調整
工程1〜2:
1から8の調製を参照。
工程3〜4:
ジメトキシエタン(DME)(3.5mL)中の8(1当量、0.5g)の溶液に、2Nの炭酸ナトリウム水溶液(3当量、1.67mL)、塩化リチウム(3当量、0.141g)、3−ピリジルボロニン酸46(1.1当量、0.199g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.02当量、0.025g)を順番に添加した。以下の温度条件に従ってMicroSynth Microwave Lab Station(Milestone)を使用して前記反応混合物を加熱した。温度は、15分間で25℃から160℃まで上げたの後、15分間160℃で固定し、15分間160℃からの25℃まで下げた。ジクロロメタン(10mL)、及び1Nの水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を前記反応混合物に添加した。前記相を分離した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。トリフルオロ酢酸(3mL)を前記ろ液に添加して、前記混合物を10時間室温で撹拌した後、前記混合物を減圧下で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)を前記混合物に添加して、それをジクロロメタンで抽出した。前記有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した[溶出剤:極性が増大した溶媒混合物を用いたジクロロメタン/1%水酸化アンモニウムを含んだメタノール]。得られた油の冷却(0℃)無水ジクロロメタン溶液に、ジエチルエーテル(1.67mL、3当量)中の2Mの無水塩化水素の溶液を添加した。前記混合物を室温で1時間撹拌して、減圧濃縮した。ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテルで洗浄した(61%、0.189g)。
48(実施例Z12):1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.50(m,2H),8.90(m,2H),8.40(m,1H),8.00(m,1H),7.25(m,1H),7.10(m,1H),6.95(m,2H),6.20(s,1H),3.20(m,4H),2.10(m,4H);質量スペクトル解析 m/z=279.1(M+H)+ tR=1.42分。
4−[4(メタンスルフォニル)−フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾラピン−2,4’−ピペリジン]塩酸塩(51)の調整
工程1〜2:
1から8の調製を参照。
工程3〜4:
ジメトキシエタン(DME)(3.5mL)中の8(1当量、0.5g)の溶液に、2Nの炭酸ナトリウム水溶液(3当量、1.67mL。)、塩化リチウム(3当量、0.141g)、4−メタンスルフォニルフェニルボロニン酸49(1.1当量、0.244g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.02当量、0.025g)を順番に添加した。以下の温度条件に従ってMicroSynth Microwave Lab Station(Milestone)を使用して前記反応混合物を加熱した。温度は、15分間で25℃から160℃まで上げ、15分間160℃で固定し、15分間160℃からの25℃まで下げた。ジクロロメタン(10mL)および1Nの水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を前記反応混合物に添加した。相を分離した。前記有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。トリフルオロ酢酸(3mL)をろ液に添加して、前記混合物を10時間室温で攪拌した。前記混合物をその後減圧下で濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)溶液を前記混合物に添加し、ジクロロメタンで抽出した。前記有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した[溶出剤:極性が増大した溶媒混合物を用いたジクロロメタン/1%水酸化アンモニウムを含んだメタノール]。得られた油の冷却(0℃)無水ジクロロメタン溶液に、ジエチルエーテル(1.67mL、3当量)中の2Mの無水塩化水素の溶液を添加した。前記混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物をろ過して収集し、ジエチルエーテルで洗浄した(68%、0.269g)。
51(実施例Z13):1H NMR(400MHz,DMSO d6)8.95(m,2H),8.00(d,2H),7.65(d,2H),7.25(m,1H),7.05(m,2H),6.95(m,1H),6.00(s,1H),3.30(s,3H),3.20(m,4H),2.10(m,4H);質量スペクトル解析 m/z=356.1(M+H)+ tR=1.54分。
4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル]スピロ[2H,1−ベンゾラピン−2,4’−ノルトロピン]塩酸塩(56)の調整
工程1:
無水メタノール(15mL)中の1−Boc−4−ノルトロピノン(52)(0.011mol、2.5g、1当量)および2’−ヒドロキシアセトフェノン(0.011mol、1.51g、1当量)の溶液にピロリジン(0.022mol、1.83mL、2当量)を室温で滴下して加えた。前記溶液を3日間還流した後、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル(200mL)を加えた。前記有機混合物を1Nの塩酸水溶液、1Nの水酸化ナトリウム水溶液、及び食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大した溶媒混合物を用いたヘキサン/酢酸エチル、0.80g、30%)。
53:1H NMR(400MHz,DMSO d6)7.70(m,1H),7.60(m,1H),7.00(m,2H),4.10(s,2H),2.65(s,2H),2.00(m,4H),1.90(m,2H),1.75(m,2H),1.40(s,9H);質量スペクトル解析 m/z=385.0(M+H+CH3CN)+ tR=2.51分。
テトラヒドロフラン(10mL)中の53(0.00218mol、0.75g)の溶液に、テトラヒドロフラン(0.00262mol、2.62mL、1.2当量)中の1.0MのLiHMDSの溶液を−78℃で窒素雰囲気下で添加した。前記混合物を−78℃で1時間撹拌した。テトラヒドロフラン(10mL)中のN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(0.00262mol、0.936g、1.2当量)の溶液を添加して加えた。前記混合物をゆっくり室温に温めて、さらに12時間室温で攪拌を続けた。前記混合物に氷水を注ぎ、2つの相を分離した。前記有機相を1Nの塩酸水溶液、1Nの水酸化ナトリウム水溶液、及び食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出剤:極性が増大した溶媒混合物を用いたヘキサン/酢酸エチル 0.76g 69%)。
54:質量スペクトル解析 m/z=517.0(M+H+CH3CN)+ tR=3.05分。
ジメトキシエタン(DME)(10mL)中の54(0.001598、0.760g、1当量)の溶液に、2Nの炭酸ナトリウム水溶液(0.00479mol、2.4mL、3当量)、塩化リチウム(0.00479mol、0.203g、3当量)、4(N、N−ジエチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸11(0.00175mol、0.388g、1.1当量)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0000319mol、0.037g、0.02当量)を順次添加した。前記混合物を窒素雰囲気下で10時間還流した。前記混合物を室温に冷却した後、水(250mL)を加えた。前記混合物を酢酸エチルで抽出した。前記有機相を食塩水で更に洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。前記粗生成物をヘキサンで倍散した。得られた沈殿物をろ過して収集し、ヘキサン(62%、0.5g)で洗浄した。
55:1H NMR(400MHz,DMSO d6)7.40(m,4H),7.20(t,1H),7.00(m,3H),5.60(s,1H),4.10(m,2H),3.45(m,2H),3.20(m,2H),2.15(m,4H),1.90(m,4H),1.40(s,9H);1.10(m,6H);質量スペクトル解析 m/z=503.2(M+H)+ tR=2.96分。
トリフルオロ酢酸(0.00248mol、0.19mL、5当量)を無水ジクロロメタン(10mL)中の55(0.00049mol、0.250g、1当量)の冷却(0℃)溶液に添加した。前記混合物を室温に温めて、さらに10時間攪拌を続けた。その後、前記混合物を減圧濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)を前記混合物に添加して、それをジクロロメタンで抽出した。前記有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた油の冷却(0℃)無水ジクロロメタン溶液に、ジエチルエーテル(0.00149mol、3当量、0.75mL)中の2Mの無水塩化水素の溶液を添加した。前記混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧濃縮した。ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物をろ過して集めて、ジエチルエーテル(57%、0.125g)で洗浄した。
56(実施例Z14):1H NMR(400MHz,DMSO d6)9.4(m,2H),7.40(d,2H),7.30(d,2H),7.20(t,1H),6.95(m,3H),5.55(s,1H),4.00(s,2H),3.40(m,2H),3.20(m,2H),2.25(m,6H),2.00(m,2H),1.10(m,6H);質量スペクトル解析 m/z=403.2(M+H)+ tR=1.91分。
実施例Z1〜Z14に見出され、表Z1に記載された最終化合物の有効性は、非選択的オピオイドアンタゴニストである[3H]ジプレノルフィンがクローンされたヒトμ、κ、及びδオピオイド受容体(分離細胞株において発現)への結合を阻害する各化合物の濃度範囲の能力をテストすることによって決定した。IC50値は、GraphPad Prism version 3.00(Windows用:GraphPad Software, Sun Diego.)を用いて、データの非線形分析によって得た。Ki値は、IC50値のCheng−Prusoff修正によって得た。
受容体結合方法(DeHaven and DeHeven−Hudkins,1998)は、Raynorらの方法(1994)を改変したものである。緩衝液Aにおける希釈と前述したホモジナイズの後、250μL中の膜タンパク質(10〜80μg)を、96ウェルディープウェルポリスチレン滴下プレート(Beckman)の250μLの緩衝液A中の試験化合物及び[3H]ジプレノルフィン(0.5〜1.0nM、40,000〜50,000dpm)を含有する混合物へ添加した。室温で1時間インキュベーションした後、サンプルは、水において0.5%(w/v)ポリエチレンイミン及び0.1%(w/v)ウシ血清アルブミンの溶液において前浸漬したGF/Bフィルターを通して濾過した。前記フィルターは、1mLの冷50mM Tris HCl(pH7.8)で4回すすぎ、フィルター上に残る放射能をシンチレーション分光法によって決定した。非特異性結合は、滴定曲線の最小値によって決定し、10μMのナロキソンを含む分離アッセイウェルによって確認した。Ki値は、GraphPad Prism(登録商標)バージョン3.00(ウィンドウズ(登録商標)用:GraphPad Software、San Diego、カリフォルニア州)を用いた12点の滴定曲線の非線形回帰一致に由来したIC50値のCheng−Prusoff修正によって決定した。
各受容体における化合物の能力及び有効性は、Sellyら(1997)及びTraynor及びNahorski(1995)の方法を改変し、受容体結合を測定するために使用された同じ膜標本における受容体−仲介性[35S]DTPγS結合を用いて推測した。アッセイは、96ウェルFlashPlates(登録商標)(Perkin Elmer Life Sciences,Inc、Boston、マサチューセッツ州)において実行した。適切な受容体(50〜100μgのタンパク質)を発現しているCHO細胞から調整された膜は、50mM Tris−HCl緩衝液(pH7.8)中、アンタゴニスト有無のアゴニスト、100pMの[35S]DTPγS(約100,000dpm)、3.0μM GDP、75mM NaCl、15mM MgCl2、1.0mM エチレングリコール−ビス(β−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’−四酢酸、1.1.mM ジチオトレイトール、10μg/mL レウペプチン、10μg/mL ペプスタチンA、200μg/mL バシトラシン、及び0.5μg/mL アプロチニンを含有する混合液をアッセイするために天下した。室温で1時間インキュベーションした後、プレートを密封し、スイングバケットローターにおいて800xgで5分間遠心分離し、TopCountマイクロプレートシンチレーションカウンター(Packard Instrument Co.、Meriden、コネチカット州)で結合放射能を決定した。
トウゴマオイル−誘導性下痢
マウスは、リビタム(libitum)を添加した水で一晩絶食させた。マウスの体重を測定し、0.6mLのトウゴマオイルを経口で投与し、事前に重さを測定した吸収ペーパーをひいた個々の小個室(11cmx11cm)に設置させた。トウゴマオイルの投与30分後、マウスの腹腔内に試験化合物を注入した。トウゴマオイルの投与75分後、前記マウスと吸収ペーパーの重さを再び測定し、下痢(湿っていて、形を成さない便として定義した)をしたマウスの数を決定した。
ラットにFCAを足底内に注入し、24時間後経口に投与された試験化合物で処理した。足圧力閾値(PPT)は、薬剤処理30、60、120、及び240分後に測定した。実施例Z1は、経口投与1〜2時間後、炎症性足において170〜180%でPPTを有意に増加した(ED50=2.5mg/kg,p.o.)。実施例Z1は、2時間目で非炎症性足におけるPPTの同様の増加(中枢神経系内で媒介された効果に一般的に関連している変化である)を生じた。
体重が20〜25gの雄ICRマウスは、腹腔内に0.6%酢酸を注入される15分前に溶媒或いは試験化合物を腹腔内に注入した。酢酸での処理5分後、ライジング(身もだえ)の数を10分間計測した。用量依存性曲線は、溶媒処理マウスで観察されたライジング(身もだえ)の平均数と比較した場合、酢酸誘導性ライジング(身もだえ)の阻害パーセントとして表された。薬剤処理マウスに対する酢酸−誘導性ライジング(身もだえ)の平均パーセント阻害(%I)は、以下の方程式に従って計算した。
前記化合物の有効性は、クローン化したヒトμ、κ、及びδオピオイド受容体(分離細胞株で発現している)への、非選択的オピオイドアンタゴニストである[3H]ジプレノルフィンの結合を阻害する、各化合物の濃度の範囲の能力をテストすることによって決定した。テストされた全ての化合物(実施例Z1〜Z14、表Z2)は、ヒトクローン化 オピオイド受容体に高親和性で結合した。これらの化合物は、高選択性δ/κ及びδ/μを示した。リガンドの有効性は、クローン化ヒトδオピオイド受容体を含む膜に対する[35S]GTPγS結合を刺激するそれらの能力によって推定した。テストされた全ての化合物は、ナノモル範囲におけるEC50値を有するδオピオイド受容体ではアゴニストであった(表Z2)。
Claims (29)
- 4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)−フェニル]−スピロ[5−ヒドロキシ−2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]である化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩。
- 塩酸塩である、請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩と製薬学的に許容され得る担体とを有する医薬組成物。
- 4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル−2−ヒドロキシ)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]である化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩。
- 請求項4記載の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩と製薬学的に許容され得る担体とを有する医薬組成物。
- 痛みの治療若しくは予防に使用される、請求項1記載の化合物。
- 請求項6記載の化合物において、前記痛みは急性痛および慢性痛からなる群から選択されるものである、化合物。
- 請求項7記載の化合物において、前記痛みは急性痛である、化合物。
- 請求項7記載の化合物において、前記痛みは慢性痛である、化合物。
- 請求項6記載の化合物において、前記痛みは、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、体性痛、神経痛、神経障害性の痛み、後天性免疫不全症候群(エイズ)の痛み、癌性疼痛、幻肢痛、心因性の痛み、痛覚過敏から生じている痛み、リウマチ様関節炎によって生じる痛み、片頭痛、および異痛症(アロディニア)からなる群から選択されるものである、化合物。
- 請求項10記載の化合物において、前記痛みは神経因性疼痛である、化合物。
- 痛みの治療若しくは予防に使用される、請求項3記載の化合物。
- 請求項12記載の化合物において、前記痛みは急性痛および慢性痛からなる群から選択されるものである、化合物。
- 請求項13記載の化合物において、前記痛みは急性痛である、化合物。
- 請求項13記載の化合物において、前記痛みは慢性痛である、化合物。
- 請求項12記載の化合物において、前記痛みは、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、体性痛、神経痛、神経障害性の痛み、後天性免疫不全症候群(エイズ)の痛み、癌性疼痛、幻肢痛、心因性の痛み、痛覚過敏から生じている痛み、リウマチ様関節炎によって生じる痛み、片頭痛、および異痛症(アロディニア)からなる群から選択されるものである、化合物。
- 請求項16記載の化合物において、前記痛みは神経因性疼痛である、化合物。
- 痛みの治療若しくは予防に使用される、請求項4記載の化合物。
- 請求項18記載の化合物において、前記痛みは急性痛および慢性痛からなる群から選択されるものである、化合物。
- 請求項19記載の化合物において、前記痛みは急性痛である、化合物。
- 請求項19記載の化合物において、前記痛みは慢性痛である、化合物。
- 請求項18記載の化合物において、前記痛みは、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、体性痛、神経痛、神経障害性の痛み、後天性免疫不全症候群(エイズ)の痛み、癌性疼痛、幻肢痛、心因性の痛み、痛覚過敏から生じている痛み、リウマチ様関節炎によって生じる痛み、片頭痛、および異痛症(アロディニア)からなる群から選択されるものである、化合物。
- 請求項22記載の化合物において、前記痛みは神経因性疼痛である、化合物。
- 痛みの治療若しくは予防に使用される、請求項5記載の化合物。
- 請求項24記載の化合物において、前記痛みは急性痛および慢性痛からなる群から選択されるものである、化合物。
- 請求項25記載の化合物において、前記痛みは急性痛である、化合物。
- 請求項25記載の化合物において、前記痛みは慢性痛である、化合物。
- 請求項24記載の化合物において、前記痛みは、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、体性痛、神経痛、神経障害性の痛み、後天性免疫不全症候群(エイズ)の痛み、癌性疼痛、幻肢痛、心因性の痛み、痛覚過敏から生じている痛み、リウマチ様関節炎によって生じる痛み、片頭痛、および異痛症(アロディニア)からなる群から選択されるものである、化合物。
- 請求項28記載の化合物において、前記痛みは神経因性疼痛である、化合物。
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