MXPA02010518A

MXPA02010518A - Cromenilmetilpirimidindiaminas como agentes antibacterianos.

Info

Publication number: MXPA02010518A
Application number: MXPA02010518A
Authority: MX
Inventors: Peter Mohr
Original assignee: Basilea Pharmaceutica Ag
Priority date: 2000-04-27
Filing date: 2001-04-20
Publication date: 2003-03-10
Also published as: EP1278742A1; JP4033676B2; CN1507445A; AU2001252269A1; US20030144246A1; DE60107832T2; KR20020093966A; JP2004509839A; BR0110255A; US6818649B2; ZA200208271B; WO2001083476A1; ES2232614T3; CN1249057C; CA2405614A1; DE60107832D1; EP1278742B1; ATE284882T1

Abstract

Esta invencion se refiere a derivados de cromeno substituidos de la formula general (I) en la cual R1 representa alquilo o cicloalquilalquilo, R2 y R3 cada uno representan independientemente alquilo o cicloalquilo o tomados junto con el atomo de carbono adyacente representan un anillo carbociclico o heterociclico de 3 a 6 elementos, saturado, que esta substituido o no substituido, y R4 representa hidrogeno, halogeno, ciano, alquilo, alquiltio, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquinilo, alcoxialquilo, alcoxialquinilo, trialquilsililo, arilo o heteroarilo y la sales de adicion acida farmaceuticamente aceptables de estos compuestos, a su uso como substancias terapeuticamente activas; a medicamentos basados en estas substancias, opcionalmente en combinacion con sulfonamidas, y su produccion; al uso de estas substancias como medicamentos y para la produccion de medicamentos activos antibacterianamente; asi como a la fabricacion de los compuestos de la formula (I) y sus sales de adicion acida farmaceuticamente aceptables y los compuestos intermedios para su fabricacion.(ver formula).

Description

CRCMENILMETILPIRIMIDIlSrDIi^IlSL<S COMO AGENTES ANTIBACTERIANOS Descripción de la Invención Esta invención se refiere a derivados de cromeno substituidos de la fórmula general en la cual R1 representa alquilo o cicloalquilo, R2 y R3 cada uno independientemente representan alquilo o cicloalquilo o tomados junto con el átomo de carbono adyacente representan un anillo carbociclico o heterociclico de 3 a 6 elementos, saturado, el alquilo, cicloalquilo, anillo carbociclico o heterociclico está substituido o no substituido, y R4 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alquiltio, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquinilo, alcoxialquilo, alcoxialquinilo, Rßf.142631 trialquilsililo, arilo o heteroarilo, y sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. Los compuestos anteriores son novedosos y poseen propiedades antibióticas valiosas. Los mismos pueden ser utilizados en el control y prevención de enfermedades infecciosas. En particular, los mismos exhiben una actividad antibacteriana pronunciada, incluyendo contra cepas grampositivas multirresistentes, tales como Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus aureus . Estos compuestos también pueden ser administrados en combinación con substancias activas antibacterianamente y entonces exhiben un efecto sinergistico. Los participes tipicos de la combinación son por ejemplo sulfonamidas, las cuales pueden ser mezcladas con los compuestos de la fórmula I o sus sales en varias proporciones . Los objetos de la presente invención son los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición acida farmacéuticamente aceptables per se y su uso como substancias terapéuticamente activas; los medicamentos basados en estas substancias, opcionalmente en combinación con sulfonamidas, y su producción; el uso de estas substancias como medicamentos y para la producción de medicamentos activos bacterianamente; asi como la fabricación de los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición acida farmacéuticamente aceptables y los compuestos intermedios para su fabricación. Los grupos nombrados anteriormente son como se definen posteriormente. En los residuos combinados tales como hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, etc., la ejemplificación va a ser entendida consecuentemente. El término "halógeno"' significa flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor, cloro o bromo. El término "alquilo" denota un grupo de hidrocarburos de cadena recta o ramificada el cual lleva hasta e incluyendo 6, preferentemente 4 átomos de carbono, si no se especifica de otra manera. Los ejemplos son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo. El grupo alquilo está opcionalmente substituido, por ejemplo, por halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, flúor) ; ciano; alcoxi inferior (por ejemplo metoxi, n-butoxi) ; nitro; amino; alcoxicarbonilamino inferior (por ejemplo t-butoxicarbonilamino) ; alcanoilamino inferior (por ejemplo acetilamino) . El término "alcoxi" y "alquiltio" denota grupos en donde la parte alquilo es como se definió anteriormente y los cuales son fijados por medio de un átomo de oxigeno o azufre, respectivamente, los ejemplos de tales grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi; y metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, isobutiltio, sec-butiltio, t-butiltio.

" Alquenilo" y "alquinilo" son grupos de hidrocarburos de cadena recta o ramificada insaturados los cuales llevan hasta e incluyendo 6, preferentemente 4 átomos de carbono que tienen al menos un doble o triple enlace, respectivamente, por ejemplo vinilo, 2-propenilo, 2,4-butadienilo, isopropenilo; 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 3-butinilo. Estos grupos pueden ser substituidos o no substituidos. Los ejemplos de grupos alquinilo substituidos son, por ejemplo, 3-hidroxi-l-propinilo, 3-hidroxi-1-butinilo, 3-metoxi-l-propinilo. "Cicloalquilo" denota un grupo carbociclico saturado el cual lleva 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo. El grupo cicloalquilo está opcionalmente substituido, por ejemplo, por halógeno (por ejemplo cloro, bromo, flúor) ; ciano; alcoxi inferior (por ejemplo metoxi, n-butoxi) ; nitro; amino; alcoxicarbonilamino inferior (por ejemplo t-butoxicarbonilamino) ; alcanoilamino inferior (por ejemplo acetilamino) . "Cicloalquilalquilo" denota, la combinación de cicloalquilo y alquilo como se definió anteriormente-, por ejemplo, ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, ciclopentilmetilo . Los "anillos carbociclicos" (formados con R2 y R3) son saturados y contienen 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo. Este grupo carbociclico está opcionalmente substituido, por ejemplo, por halógeno (por ejemplo cloro, bromo, flúor); ciano; alcoxi inferior (por ejemplo metoxi; n-butoxi) ; nitro; amino; alcoxicarbonilamino inferior (por ejemplo t-butoxicarboniland.no) ; alcanoilamino inferior (por ejemplo acetilamino) . Los anillos heterociclicos (formados con R2 y R3) se refieren a anillos de 3 a 6 elementos, saturados, heterociclicos, que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, por ejemplo aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, dioxolanilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, etc. Estos anillos pueden ser substituidos adicionalmente, por ejemplo por t-butoxicarbonilo. "Arilo" denota grupos fenilo o naftilo los cuales pueden ser opcionalmente substituidos por ejemplo por halógeno (por ejemplo cloro, bromo, flúor) ; ciano; alcoxi inferior (por ejemplo metoxi, n-butoxi) ; nitro; amino; alcoxicarbonilamino inferior (por ejemplo t-butoxicarbonilamino) ; alcanoil-amino inferior (por ejemplo acetilamino) . "Heteroarilo" denota grupos heteroaromáticos de 5 o 6 elementos los cuales contienen uno o más anillos y los cuales tienen 5-9 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos, preferentemente N, O y/o S. Los ejemplos de tales anillos son por ejemplo furilo, piranilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. Estos grupos también pueden ser fusionados preferentemente a un anillo fenilo, por ejemplo benzopiranilo, benzofuranilo, indolilo y quinolinilo. Los "grupos heteroarilo" están substituidos o no substituidos por halógeno (por ejemplo cloro, bromo, flúor) ; ciano; alcoxi inferior (por ejemplo metoxi, n-butoxi) ; nitro; amino; alcoxicarbonilamino inferior (por ejemplo t-butoxicarbonilamino) ; alcanoilamino inferior (por ejemplo acetilamino) . Los compuestos preferidos de la fórmula I son: 5- (4-bromo-8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina, 5- [ (4-bromo-2 , 3' , 5' , 6' -tetrahidro-8-metoxiespiro [2H-l-benzopiran-2, 4' - [4H]piran] -6-il) -metil] -2, 4-pirimidindiamina, 5- (8-etoxi-2, 2, 4-trimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina, - (4-cloro-8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina, 5- (8-etoxi-4-etil-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina, 5- (8-metoxi-2, 2-dimetil-4-metilsulfanil-2H-cromen- 6-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina, 5- (8-etoxi-2, 2-dimetil-4-propil-2H-cromen-6-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina, 5- [8-metoxi-4- (3-metoxi-prop-l-inil) -2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina, 5- [4- (4-fluoro-fenil) -8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina, 5- [ (4-bromo-8-etoxiespiro [2H-l-benzopiran-2, 1' -ciclobutan] -ß-il) -metil] -2, 4-pirimidindiamina, 5- (4-bromo-8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-il etil) -pirimidin-2, 4-diamina, y sus sales de adición acida farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la fórmula I forman sales de adición acida farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ejemplos de sales de adición acida de los compuestos de la fórmula I son sales con ácidos minerales, por ejemplo ácidos hidrohálicos tales como ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno e yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido fosfórico y semejantes, las sales con ácidos sulfónicos orgánicos, por ejemplo con ácidos alquil- y arilsulfónicss tales como ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido bencensulfónico y semejantes asi como sales con ácidos carboxilicos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido tartárico, ácido maléico, ácido citrico, ácido benzoico, ácido salicilico, ácido ascórbico y semejantes. Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición acida farmacéuticamente aceptables pueden ser fabricados por los métodos conocidos en el arte, especialmente de acuerdo con la invención: a) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general en la cual R1-R4 tienen el significado anterior, X representa un grupo saliente, y cualquier grupo funcional sobre el mismo está protegido opcionalmente, con guanidina y separando cualquier grupo protector presente, o b) para la fabricación de compuestos de la fórmula I en los cuales R4 es diferente de hidrógeno o halógeno, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general con un compuesto de la fórmula general R40Y III en la cual R1-R3 tienen el significado anterior, R40 es como R4 excepto hidrógeno y halógeno, cualquier grupo funcional en R1-R3 y R40 está protegido opcionalmente, uno de los símbolos X e Y representa un grupo saliente y el otro representa un grupo el cual es eliminado con este grupo saliente, y separar cualquier grupo protector presente, o c) convertir un compuesto de la fórmula I en una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable. La ciclización de los materiales de partida de la fórmula II (en donde el grupo =CHX puede estar ya sea en la configuración (E) o (Z) ) con guanidina o una sal de la misma de acuerdo con la variante a) del proceso de acuerdo con la invención es llevado a cabo preferentemente en un solvente orgánico inerte, preferentemente en un alcanol inferior, por ejemplo etanol, o en sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano o dioxano, y en aproximadamente 50 a 100 °C. La guanidina es utilizada preferentemente como una sal, por ejemplo como el clorhidrato, en tal caso la reacción es llevada a cabo preferentemente en la presencia de una base, por ejemplo t-butilato de potasio. En la fórmula II el grupo saliente X es preferentemente bromo, yodo, metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi, fenilsulfoniloxi o p-tolilsulfoniloxi . En la reacción de los compuestos la y III de acuerdo con la variante b) del procedimiento de acuerdo con la invención se va a entender bajo los grupos de eliminación los grupos salientes X y, respectivamente, Y los cuales reaccionan entre si y en consecuencia ambos "se eliminan" con la formación de un subproducto de eliminación. Muchas posibilidades están presentes por si mismas para una persona experta en el arte a este respecto; las siguientes modalidades son mencionadas como ejemplos: X = bromo, yodo, metansulfoniloxi, trifluorometansulfoniloxi, fenilsulfoniloxi, p-tolilsulfoniloxi; Y = (OH)2B-. Esta reacción con un derivado III del ácido borónico, también conocida como una "unión de Susuki", es efectuada preferentemente en un solvente orgánico inerte tal como por ejemplo dioxano, tetrahidrofurano o sulfóxido de dimetilo a una temperatura entre aproximadamente 20 °C y el punto de ebullición de la mezcla de reacción. Una base tal como un carbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato de potasio, es agregado preferentemente asi como un catalizador, preferentemente un complejo de paladio tal como tetraquis- (trifenilfosfin) -paladio. Un compuesto metálico con Y = -Sn (alquilo inferior) 3, por ejemplo -Sn(CH3)3 o -Sn (n-butilo) 3 ("reacción de Stille") ; -MgHal ("unión de Grignard") ; o -ZnHal y Hal = bromo o yodo, puede ser utilizado en la reacción anterior como el participe III de la reacción. Ninguna base es utilizada en esta reacción, aunque el catalizador descrito anteriormente es utilizado preferentemente. También puede ser ventajoso agregar una sal inerte, especialmente cloruro de litio. La reacción mencionada anteriormente también puede ser llevada a cabo con substituyentes intercambiados X e Y, por ejemplo con X = -Sn(CH3)3, -MgHal o -ZnHal e Y = bromo, yodo, metansulfoniloxi, trifluorometansulfoniloxi, fenilsulfoniloxi, p-tolilsulfoniloxi . Las condiciones de la reacción son esencialmente las mismas. Los grupos funcionales, tales como los grupos amino, deben ser protegidos. Un grupo protector adecuado para amino es por ejemplo t-butoxicarbonilo. Tal grupo puede ser separado (cotéjese el Ejemplo 24) hidroliticamente con un tratamiento ácido, por ejemplo ácido trifluoroacético, o ácido mineral tal como ácido hidroclórico, en un solvente orgánico por ejemplo cloruro de metileno o cloroformo. La fabricación de las sales de adición acida de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la variante c) puede ser efectuada de una manera conocida per se, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I con una cantidad equivalente del ácido deseado, convenientemente en un solvente tal como agua o en un solvente orgánico tal como etanol, metanol o acetona. La temperatura a la cual la formación de la sal es llevada a cabo no es critica. Generalmente radica en la temperatura ambiente, pero también puede ser fácilmente más baja o más elevada, por ejemplo en el intervalo de 0 °C a +50 °C. Los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados elaborando un aldehido de la fórmula IV opcionalmente protegido, de acuerdo con los procedimientos conocidos haciéndolos reaccionar primero con 3-anilinopropionitrilo en la presencia de una base, preferentemente KOtBu, y luego calentando el compuesto intermedio con un exceso de clorhidrato de guanidina y una base, preferentemente KotBu, en etanol. a] Si R4 = arilo o heteroarilo el compuesto intermedio IV puede ser sintetizado por la unión de ya sea el aldehido IVa libre o un acetal V correspondiente con un ácido aril o heteroaril borónico IVa de acuerdo con las "condiciones de Suzuki" típicas (como en la variante b anterior) en un solvente orgánico inerte semejante a la dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano a una temperatura entre 20° y el punto de ebullición de la mezcla de reacción en la presencia de una base, preferentemente K3PO4 o Na2C03, y un catalizador de Pd, preferentemente Pd(Ph3P)4. Una variante conveniente genera el reactivo de Suzuki in situ haciendo reaccionar un bromuro o yoduro de arilo o heteroarilo con 4, 4, 5, 5, 4' , 4 , 5' , 5' -octametil [2, 2' ]bi [1, 3, 2] dioxa-borolanilo] en la presencia de un catalizador de Pd, preferentemente PdCl2 (dppf) , y KOAc en DMF ( Tetrahedron Letters 1997, 3841) . b] Si R4 = alquinilo el compuesto intermedio IV puede ser sintetizado por la unión ya sea del aldehido libre IVa o un acetal V correspondiente con un alquino de acuerdo con las condiciones de Sonogashira típicas, es decir un catalizador de Pd, por ejemplo (Ph3P)2PdCl2 o Pd(Ph3P)4, una sal de cobre semejante a Cul, y una base semejante a trietilamina o piperidina, sin un solvente o en un solvente inerte semejante a dimetilformamida. c] Si R4 = alquilo, trialquilsililo, alquiltio, o hidroxialquilo el compuesto intermedio IV puede ser sintetizado sometiendo el compuesto V a un intercambio de metal/halógeno con nBuLi o tBuLi y haciendo reaccionar el derivado resultante VI con un electrófilo, es decir un haluro de alquilo, tosilato o trifluorometansulfonato, un haluro de trialquilsililo, un disulfuro de dialquilo, o un aldehido o cetona. d] Si R4 = Cl el compuesto intermedio IV puede ser sintetizado haciendo reaccionar el derivado VI preparado anteriormente con el mesil-Cl como el electrófilo, produciendo, después de la separación del acetal, el compuesto IV correspondiente con R4 - Cl. El compuesto intermedio V es derivado del compuesto intermedio IVa por el tratamiento con Me30SiCH2CH20SiMe3 a -78° en CH2C12 y éster trimetilsililico del ácido trifluorometansulfónico (Tetrahedron Letters 1980, 1357) . El compuesto intermedio IVa es sintetizado a partir del compuesto intermedio IVb por una secuencia de bromación-deshidrobromación que involucra el tratamiento con Br2 en CH2Cl2 a -78° seguido por la eliminación inducida por DBN o DBU del HBr en un solvente inerte semejante al tetrahidrofurano .

El aldehido IVb está disponible por el cierre del anillo por la reacción del tipo de Heck de acuerdo con la literatura precedente utilizando un yodo-fenol VII y vinil-alcohol VIII en la presencia del catalizador de Pd semejante a Pd(P0Ac)2 y una base semejante a NaHC03 en un solvente inerte semejante a dimetilformamida (Tetrahedron Letters 1991, 7739) .

El yodo-fenol VII está disponible por yodación de IX de acuerdo con las condiciones estándares (N-yodosuccinimida en acetonitrilo) ; este último puede ser preparado por la mono-alquilación del 3, -dihidroxi-benzaldehido X que involucra la desprotonación con una base, preferentemente NaH en dimetilformamida, seguido por la reacción con un bromuro o yoduro de alquilo.

Los esquemas sintéticos ilustrativos son como se dan a continuación.

Formación del Sistema de Anillo Pd(OAcy aHC03 DMF en donde los símbolos son como se definieron anteriormente.

Funcionalización y Protección DBN o DBU Unión de Suzuki 15 Acido Suave 25 Acido Suave ArÜ(H?teroßríio) Los símbolos son como se definieron anteriormente. El procedimiento mencionado anteriormente puede ser aplicado para la separación del grupo protector de aldehido de los compuestos 10-17.

Variantes que involucran a] la unión de Suzuki con el aldehido libre o b] con el éster borónico derivado de pinacol generado in situ Aril(Hete-xßrilo) — Br -& $ - Pd{ pf)CI2/ KOAc/ D F A?il(H-ste?)arllo) — B l PdfTPP KjPO/DMF Funcionalización por medio de Intercambio de Metal/Halógeno 11 Funcionalización por medio de la unión de Sonogashira 17 V Elaboración del Producto Final símbolos utilizados en los esquemas anteriores son como finieron anteriormente.

Las abreviaturas tienen los significados dados en seguida: TMS = trimetilsililo TMSOTf = éster trimetilsililico del ácido trifluorometanosulfónico DBN = 1, 5-diazabiciclo [4.3.0] non-5-eno DBU = 1, 8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno TPP = trifenilfosfin (ilo) DMF = dimetilformamida Bu butilo R5-R9 alquilo R?o alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, trialquilsililoxialquilo DMSO sulfóxido de dimetilo Ph fenilo EtOH etanol Como se mencionó al inicio, los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen propiedades antibacterianas valiosas. Las mismas son activas contra un gran número de microorganismos patógenos tales como por ejemplo Staphylococcus areus, Streptococcus pneumoniae, etc., en virtud de su acción en la inhibición de la dihidrofolato reductasa bacteriana (DHFR) . La inhibición de la enzima fue tomada como una medida de la actividad antibacteriana. La misma es determinada utilizando el método de Baccanari y Joyner (Biochemistry 20, 1710 (1981)); véase también P.G. Hartman et al, FEB 242, 157-160 (1988) . Los valores IC50 (concentración a la cual la enzima es inhibida al 50%) son determinados gráficamente. La siguiente tabla contiene las concentraciones inhibidoras determinadas en la prueba anterior para los elementos representativos de la clase del compuesto definido por la fórmula I. Los siguientes microorganismos fueron probados : Col. 1: MIC Spnl/l;µg/ml (Streptpcoccus pneumoniae 1/1, resistente a la Trimetoprima y Penicilina, Serotipo 6; aislado clínico, almacenado a -80 °C) Lit.: H. Locher et al, Can. J. Infect. Dis. 6: Suppl. C, página 469C. Col. 2: MIC Sal01; µg/ml (Staphylococcus aureus 101, MRSA*' - y resistente a la Trimetoprima; aislado clínico, almacenado a -80 °C) Lit.: A. Burdeska et al, FEBS 266: 159-162, 1999; G. Dale et al, J. Mol. Biol. 266:23-30, 1997. Col. 3: DHFR Spnl/l;µM - valores IC5o en µM contra el DHFR purificado de la cepa Spl/1 anterior de Streptococcus pneumoniae. Col. 4: DHFR Sal;µM - valores IC50 en µM contra el DHFR purificado de la cepa 157/4696 (altamente resistente a la trimetoprima; aislado clínico) de Staphylococcus aureus Lit.: A. Burdeska et al, FEBS 266:159-162; 1999; G. Dale et al, J. Mol. Biol. 266: 23-30, 1997. 'MRSA Staphylococcus Aureus Resistente a la Meticilina Tabla Los productos de acuerdo con la invención pueden ser utilizados como medicamentos, por ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas para administración enteral o parenteral. Los productos de acuerdo con la invención pueden ser administrados, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por ejemplo en la forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones para inyección. La invención también se refiere por consiguiente a un método de profilaxis y tratamiento de enfermedades infecciosas, el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula I solo o en combinación con una sulfonamida. La producción de las preparaciones farmacéuticas puede ser efectuada de una manera que será familiar para cualquier persona experta en el arte llevando las substancias de acuerdo con la invención, si se desea en combinación con otras substancias valiosas terapéuticamente, en una forma de administración galénica junto con materiales portadores líquidos o sólidos compatibles terapéuticamente, inertes, no tóxicos, adecuados y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos usuales. No solamente los materiales portadores inorgánicos, sino también los materiales portadores orgánicos son adecuados como tales materiales portadores. Por consiguiente, el almidón de maiz o los derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales pueden ser utilizados, por ejemplo, como materiales portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los portadores adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles líquidos y semisólidos (dependiendo de la naturaleza de la substancia activa, sin embargo, ningún portador es requerido en el caso de las cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertida y glucosa. Los materiales portadores adecuados para soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Los materiales portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas y polioles líquidos o semiliquidos . Los conservadores, solubilizadores, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificadores, endulzantes, saborizantes, sales para hacer variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de recubrimiento y antioxidantes usuales, llegan a ser tomados en consideración como adyuvantes farmacéuticos . Para administración parenteral los compuestos de la fórmula I y, respectivamente sus sales, son provistas preferentemente como liofilizados o polvos secos para dilución con portadores convencionales tales como agua o una solución salada isotónica. Como ya se mencionó, los compuestos de la fórmula I y sus sales tienen actividad antibacteriana. Los mismos inhiben la dihidrofolato reductasa bacteriana y potencian la actividad antibacteriana de las sulfonamidas tales como por ejemplo el sulfisoxazol, sulfadimetoxina, sulfametoxazol, 4-sulfanilamido-5, 6-dimetoxi-pirimidina, 2-sulfanilamido-4, 5-dimetil-pirimidina o sulfaquinoxalina, sulfadiazina, sulfamonómetoxina, 2-sulfanilamido-4, 5-dimetil-isoxazol y otros inhibidores de enzimas las cuales están involucradas en la biosintesis del ácido fólico, tales como por ejemplo los derivados de pteridina. La administración oral, rectal y parenteral llega a ser tomada en consideración para el tratamiento de los huéspedes, especialmente los huéspedes de sangre caliente, por ejemplo, en medicina humana, con los compuestos de la fórmula I o combinaciones de las mismas con sulfonamidas. Una dosis diaria de aproximadamente 0.2 g hasta aproximadamente 2 g de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención llega a ser tomada en consideración para los adultos. Cuando se administra en combinación con sulfonamidas antibacterianas la proporción del compuesto I con respecto a la sulfonamida puede variar dentro de un intervalo amplio; la misma se cuantifica por ejemplo entre 1:40 (partes en peso) y 1:1 (partes en peso); se prefieren las proporciones de 1:10 hasta 1:2. Asi, por ejemplo una tableta puede contener 80 mg de un compuesto I de acuerdo con la invención y 400 mg de sulfametoxazol, una tableta para niños puede contener 20 mg de un compuesto I de acuerdo con la invención y 100 mg de sulfametoxazol; el jarabe (por 5 ml) puede contener 40 mg del compuesto I y 200 mg de sulfametoxazol. Los compuestos de la fórmula I están caracterizados por una actividad antibacteriana elevada y, respectivamente, un efecto sinergistico pronunciado en combinación con sulfonamidas y una buen tolerancia. Los siguientes Ejemplos ilustran la invención. Las temperaturas están dadas en grados Celsius.

Ejemplo 1 a] 8-Metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehido 3.00 g de 5-yodo-vainillina (10.8 mmol), 3.63 g de NaHC03 (43.2 mmol), 242 mg de Pd(OAc)2 (1.08 mmol), y 2.79 g de 2-metil-but-3-en-2-ol (32.4 mmol) fueron mezclados conjuntamente bajo atmósfera de argón en 21.5 ml de DMF (dimetilformamida) pura y se calienta durante 2 horas a 120°.

La mezcla de la reacción se enfria descendentemente a temperatura ambiente, se vierte sobre hielo triturado, se extrae dos veces con EtOEt (éter dietilico), se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. La cromatografía instantánea (Si02 con n-hexano/AcOEt (acetato de etilo) = 82/18) produjo 1.16 g del compuesto del titulo como un sólido de color blanco mate, p.f. 87-88°. b] 4-Bromo-8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehido 7.05 g del 8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehido (32.3 mmol) fueron disueltos en 110 ml de CH2C12 y se enfriaron descendentemente hasta -78 °C. Una solución de 7.74 g de Br2 (48.5 mmol) en 20 ml de CH2C12 se agregó por goteo y se continuó la agitación durante 45 minutos. El vaciado sobre hielo triturado, extracción dos veces con éter, lavado con salmuera, secado sobre sulfato de magnesio y evaporación de los solventes dejó el trans-dibromuro correspondiente el cual fue utilizado sin refinar para el siguiente paso. El trans-dibromuro preparado anteriormente se disolvió en 90 ml de THF (tetrahidrofurano) puro y se trató a 0° con 11.9 g de DBN (96 mmol) . La mezcla de reacción se mantiene durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se le reduce la temperatura vaciándola sobre hielo triturado. La extracción con EtOEt, lavado con agua y salmuera, secado sobre sulfato de magnesio y evaporación de los solventes dejó un producto sin refinar el cual se purificó por cromatografía instantánea (Si02 con n-hexano-AcOEt = 85/15) para dar 9.23 g del compuesto del titulo como un sólido blanco. EM: (M)+ 296, 298, (M-CH3) + 281, 283. c] 4-Bromo-6- [1, 3] dioxolan-2-il-8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromeno 477 mg de 4-bromo-8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehido (1.61 mmol) y 365 mg de 1,2-bis- (trimetilsililoxi) etano (1.77 mmol) se disolvió bajo atmósfera de argón en 2 ml de CH2C12 puro y se enfrió descendemente a -78°. Se agregaron 17.8 mg de éster trimetilsililico del ácido trifluorometansulfónico (5% en mol) por medio de una jeringa y la reacción se dejó proceder durante 2 horas. A la reacción se le redujo la temperatura agregando 32 µl de piridina antes de vaciar la mezcla completa sobre hielo triturado/NaHC03. La extracción dos veces con éter, lavado con agua, secado sobre sulfato de magnesio y evaporación de los solventes dejó un producto sin refinar el cual fue purificado por cromatografía instantánea (Si02 con n-hexano/AcOEt = 8/2) para dar 366 mg del compuesto del titulo como un aceite incoloro, con una pureza del 97% de acuerdo con la cromatografía en fase gaseosa. Puesto que el acetal no es perfectamente estable sobre Si02, frecuentemente es ventajoso utilizar el producto sin refinar para los siguientes pasos.

EM: (M)+ 340, 342, (M-CH3)+ 325, 327, (M-CH3-C2H40) + 281, 283. RMN: (DMSO, 1H, 6, TMS) 1.40 (s, 6H) , 3.78 (s, 3H) , 3.9-4.0 (m, 2H) , 4.0-4.1 (m, 2H) , 5.66 (s, 1H) , 6.32 (s, 1H) , 7.03 (2 x s amp., 2 x 1H) . d] 8-Metoxi-2, 2, 4-trimetil-2H-cromen-6-carbaldehido 360 mg de 4-bromo-6- [1, 3]dioxolan-2-il-8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromeno (1.06 mmol) se disuelven en 4 ml de THF puro y se trata a -78° con 0.816 ml de n-butil litio (1.5M, n-hexano, 1.2 eq.). 15 Minutos más tarde, se agregaron 0.131 mJ de yoduro de metilo (2 eq.) por medio de una jeringa y el baño de enfriamiento se removió después de 10 minutos. Después de 30 minutos adicional, la mezcla de la reacción se vierte sobre hielo triturado/AcOEt, la capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El producto sin refinar, de 86% de pureza de acuerdo con la cromatografía en fase gaseosa, fue hidrolizado como sigue: El 6- [1, 3] dioxolan-2-il-8-metoxi-2, 2, 4-trimetil-2H-cromeno preparado anteriormente se disuelve en 3 ml de THF y se trata con 1.5 ml de HCl 3N. Después de 30 minutos a temperatura ambiente la mezcla de reacción se vierte sobre hielo triturado/EtOEt, la capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora a sequedad. La cromatografía instantánea (Si02 con n-hexano/AcOEt = 15/15) produjo 128 mg del compuesto del titulo como un aceite incoloro, 98% de pureza de acuerdo con la cromatografía en fase gaseosa. Las fracciones que contienen cantidades substanciales de 8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehido fueron desechadas . EM: (M)+ 232, (M-CH3)+ 217. RMN: (DMSO, 1H, ß, TMS) 1.39 (s, 6H) , 2.03 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 5.67 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2, 1H) , 7.44 (d, J = 2, 2H) , 9.83 (s, 1H) . e] 5- (8-Metoxi-2, 2, 4-trimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina A 125 mg del 8-metoxi-2, 2, 4-trimetil-2H-cromen-6-carbaldehido (0.54 mmol), disuelto en 1.1 ml de DMSO (sulfóxido de dimetilo) puro y 0.7 ml de t-butanol se agregaron 86.5 mg de 3-anilinopropionitrilo (1.1 eq.) y 72.5 mg de t-butóxido de potasio (1.2 eq.), y la reacción se deja que proceda durante 2.5 horas a temperatura ambiente. El vaciado sobre hielo triturado, extracción dos veces con AcOEt, lavado con agua y salmuera, secado sobre sulfato de magnesio y evaporación de los solventes deja 194 mg del 2- (8-metoxi-2, 2, 4-trimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -3-fenilamino-acetonitrilo sin refinar el cual fue utilizado como tal. Los 194 mg preparados anteriormente de 2-(8-metoxi-2,2, 4-trimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -3-fenilamino- acrilonitrilo fueron tratados con 170 mg de clorhidrato de guanidina (3.3 eq.), 199 mg de t-butóxido de potasio (3.3 eq. ) y 5 ml de etanol y se mantienen en un baño de hielo de 80° durante 14 horas. La mezcla de la reacción se vierte entonces sobre hielo triturado, se extrae tres veces con AcOEt, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. La cromatografía instantánea (Si02 con CH2Cl2/MeOH/25% NH3 = 19/1/0.05), seguido por cristalización a partir de EtOEt, produjo 79 mg del compuesto del titulo como cristales de color amarillo tenue, p.f. 249-250°. EM PSI: (M) + 327.4. IR (cpf1) : 3458, 3447, 3098, 2970, 1656, 1638, 1596, 1560, 1361, 1265, 1121, 1058, 791. RMN: (DMSO, 1H, d, TMS) 1.31 (s, 6H) , 1.91 (s, 3H) , 3.50 (s, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 5.51 (s, 1H) , 5.65 (s amp., 2H) , 6.05 (s amp., 2H) , 6.70 (d, J = 2, 1H) , 6.76 (d, J = 2, 1H) , 7.49 (s, 1H) .

Ejemplo 2 5- (4-Bromo-8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina A 253 mg de 4-bromo-8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen- 6-carbaldehido (0.81 mmol, véase el ejemplo Ib], disueltos en 1.1 ml de DMSO puro y 0.7 ml de t-butanol se agregaron 125 mg de 3-anilinopropionitrilo (1.05 eq.) y 100 mg de t-butóxido de potasio (1.1 eq.), y la reacción se deja proceder durante 3 horas a temperatura ambiente. El vaciado sobre hielo triturado, extracción dos veces con AcOEt, lavado con agua y salmuera, secado sobre sulfato de magnesio y evaporación de los solventes deja 418 mg del 2- (4-bromo-8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -3-fenilamino-acrilonitrilo como una espuma amarilla la cual fue utilizada como tal. Los 418 mg preparados anteriormente del 2-(4-bromo-8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -3-fenila?rd-no-acrilonitrilo se tratan con 248 mg de clorhidrato de guanidina (3.3 eq.), 291 mg de t-butóxido de potasio (3.3 eq. ) y 16 ml de etanol y se calientan bajo reflujo bajo atmósfera de argón durante 14 horas. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se vacia sobre hielo triturado, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. La cromatografía instantánea (Si02 con CH2Cl2/MeOH/25% NH3 = 19/1/0.05), seguido por cristalización a partir de EtOEt, produjo 186 mg del compuesto del titulo como cristales de color amarillo tenue, p.f. 238-239°. EM PSI: (MH)+ 391.2, 393.2, (M-Br)+ 311.2. IR (cirf1) : 3463, 3450, 3083, 1657, 1638, 1596, 1560, 1465, 1352, 1143, 1097, 1000, 792, 732. RMN: (CDC13, 1H, d, TMS) 1.48 (s, 6H) , 3.65 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 4.54 (s amp., 2H) , 4.66 (s amp., 2H) , 6.02 (s, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 7.80 (s, 1H) .

Ej emplo 3 La 5- (4-etil-8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina fue preparada de manera análoga al ejemplo 1, pero utilizando en el paso d] yoduro de etilo en lugar de yoduro de metilo; cristales amarillos de p.f. 256-257°. EM PSI: (MH) a 340.1, (M-CH3) + 325.2. IR (cm-1) : 3455, 3445, 3105, 2966, 2934, 1654, 1636, 1595, 1558, 1464, 1360, 1122, 1041, 929, 791. RMN: (DMSO, 1H, d, TMS) 1.04 (t, J = 7.5, 3H) , 1.31 (s, 6H) , 2.31 (c, J = 7.5, 2H), 3.50 (s, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 5.47 (s, 1H) , 5.65 (s amp., 2H) , 6.05 (s amp., 2H) , 6.73 (s, 1H) , 6.75 (s, 1H), 7.50 (s, 1H) .

Ejemplo 4 La 5- (8-metoxi-2, 2-dimetil-4-metilsulfanil-2H-cromen-6-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina se preparó de manera análoga al ejemplo 1, pero utilizando en el paso d] disulfuro de dimetilo como electrófilo en lugar de yoduro de metilo; sólido amarillo. EM PSI: (MH)+ 359.2. RMN: (DMSO, 1H, d, TMS) 1.35 (s, 6H) , 2.28 (s, 3H) , 3.53 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H), 5.44 (s, 1H) , 5.68 (s amp., 2H) , 6.06 (s amp., 2H) , 6.74 (s, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 7.49 (s, 1H) .

Ejemplo 5 El [6- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -8-metoxi- 2, 2-dimetil-2H-cromen-4-il] -metanol fue preparado de manera análoga al ejemplo 1, pero utilizando en el paso d] paraformaldehido como electrófilo, proporcionando el 4-hidroximetil-8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehido de acuerdo con el siguiente procedimiento como cristales de color amarillo tenue de p.f. 239-240°. EM PSI: (MH)+ 343.3. RMN: (DMSO, 1H, d, TMS) 1.34 (s, 6H) , 3.48 (s, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 4.21 (d, J = 5, 2H) , 4.99 (t, J = 5, 1H) , 5.65 (s amp., 2H) , 5.69 (s, 1H) , 6.05 (s amp., 2H) , 6.69 (s, 1H) , 6.74 (s, 1H), 7.48 (s, 1H) . 4-Hidroximetil-8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehido 360 mg de 4-bromo-6- [1, 3] dioxolan-2-il-8-metoxi- 2, 2-dimetil-2H-cromeno (1.06 mmol) se disuelven en 3 ml de THF puro y se tratan a -78° con 0.817 ml de n-butil litio (1.55M, n-hexano, 1.2 eq. ) . 20 Minutos más tarde, se agregan 0.158 mg de paraformaldehido (5 eq. ) y el baño de enfriamiento es removido. Después de 90 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se vierte sobre hielo triturado/AcOEt, la capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora a sequedad para dar un sólido amarillo el cual fue hidrolizado como sigue: El (6-[l,3]dioxolan-2-il-8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-4-il] -metanol preparado anteriormente se disolvió en 3 ml de THF y se trata a 0° con 1.5 ml de HCl 3N. 60 minutos más tarde, la mezcla de reacción se vierte sobre hielo triturado/AcOEt, la capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. La cromatografía instantánea (Si02 con n-hexano/AcOEt = 1/1) produjo 123 mg del compuesto del titulo como un aceite viscoso, incoloro. EM: (M)+248, (M-CH3)+ 233.

Ejemplo 6 La 5- (4-cloro-8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina fue preparada de manera análoga al ejemplo 2; pero utilizando el 4-cloro-8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehido en lugar del 4-bromo-8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehido, cristales amarillos de p.f. 221-222°. El compuesto de partida fue sintetizado como se describe posteriormente. EM PSI: (MH) + 347.4, 349.4.

RMN: (DMSO, 1H, d, TMS) 1.38 (s, 6H) , 3.54 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 5.68 (s amp., 2H) , 6.03 (s, 1H) , 6.08 (s amp., 2H) , 6.83 (d, J = 2, 1H), 6.91 (d, J = 2, 1H) , 7.52 (s, 1H) . 4-Cloro-8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehido 366 mg del 4-Bromo-6- [1, 3] dioxolan-2-il-8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno (1.07 mmol) se disuelven en 4 ml de THF puro y se tratan a -78° (baño de hielo seco) con 0.735 ml de n-butil litio (1.6M, n-hexano, 1.1 eq.). 15 Minutos más tarde, se agregan 0.114 ml de cloruro de mesilo (1.1 eq.) y el baño de hielo seco es reemplazado por un baño de hielo. Después de 30 minutos la mezcla de la reacción se vierte sobre hielo triturado/HCl concentrado y se agita vigorosamente para retirar el acetal. La extracción dos veces con éter, lavado con NaCl, secado sobre sulfato de magnesio, y evaporación de los solventes deja un producto sin refinar el cual fue purificado por cromatografía instantánea (Si02 con n-hexano/AcOEt = 87/13) para dar 77 mg del compuesto del titulo como cristales blancos. EM: (M)+252, 254, (M-CH3) + 237, 239.

Ej emplo 7 a] 8-Etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehido 23.28 g de 3-etoxi-4-hidroxi-5-yodo-benzaldehido (79.7 mmol), 16.74 g de NaHC03 (199.3 mmol), 1.789 g de Pd(OAc)2 (7.97 mmol) y 27.46 g de 2-metil-but-3-en-2-ol (318.8 mmol) fueron mezclados conjuntamente bajo atmósfera de argón en 160 ml de DMF puro y se calienta durante 4 1/4 horas a 120°. La mezcla de reacción se enfría descendentemente a temperatura ambiente, se vierte sobre hielo triturado, se extrae tres veces con AcOEt, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad, La cromatografía instantánea (Si02 con n-hexano/AcOEt = 82/18) produjo 9.01 g del compuesto del título como un sólido blanco, 97% de pureza de acuerdo con la cromatografía gaseosa. b] 4-Bromo-8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehído 5.00 g de 8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehído (21.5 mmol) se disuelven en 65 ml de cloruro de metileno y se enfrían descendentemente hasta -78°. Se agrega por goteo una solución de bromo en cloruro de metileno (26.6 ml, 0.89 M, 1.1 eq. ) y se continua la agitación durante 45 minutos a -78° y durante 1 hora a 0°. El vaciado sobre hielo triturado, extracción dos veces con éter, lavado con agua, secado sobre sulfato de magnesio y evaporación de los solventes, deja el trans-dibromuro correspondiente el cual fue utilizado sin refinar para el siguiente paso. El trans-dibromuro preparado anteriormente fue disuelto en 187 ml de THF puro y se trata a 0° con 8.02 g de DBN (64.6 mmol). La mezcla de reacción se mantiene durante 1 3/4 horas a temperatura ambiente y luego se le reduce la temperatura vaciándolo sobre hielo triturado. La extracción con EtOEt, lavado con agua, secado sobre sulfato de magnesio y evaporación de los solventes deja un producto crudo el cual se purificó por cromatografía instantánea corta (Si02 con n-hexano/AcOEt = 85/15) para dar 6.57 g del compuesto del título como un sólido blanco, > 99% de pureza de acuerdo con la cromatografía en fase gaseosa. c] 5- (4-Bromo-8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -pírimidin-2, 4-diamina A 212 mg de 4-bromo-8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehído (0.68 mmol) disueltos en 1.1 ml de DMSO puro y 0.7 ml de t-butanol fueron agregados 104.6 mg de 3-anilinopropionitrilo (1.05 eq. ) y 84.1 mg de t-butóxido de potasio (1.1 eq.), y la reacción se deja proceder durante 3 horas a temperatura ambiente. El vaciado sobre hielo triturado, extracción dos veces con AcOEt, lavado con agua y salmuera, secado sobre sulfato de magnesio y evaporación de los solventes deja 300 mg del 2- (8-bromo-2, 2, 4-trimetil-2H-crornen-6-ilmetil) -3-fenilam?no-acrilonitrilo sin refinar, el cual fue utilizado como tal. Los 300 mg preparados anteriormente del 2-(8-bromo-2, 2, 4-trimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -3-fenilamino- acrilonitrilo fueron tratados con 214 mg de clorhidrato de guanidina (3.3 eq.), 252 mg de t-butóxido de potasio (3.3 eq.) y 10 ml de etanol y se mantienen en un baño de aceite a 80° durante 16 horas. La mezcla de reacción fue vertida entonces sobre hielo triturado, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. La cromatografía instantánea (Si02 con CH2Cl2/MeOH/25% NH3 = 19/1/0.05) produjo 87 mg del compuesto del título como cristales de color amarillo tenue, p.f. 218-219°. EM PSI: (MH)+ 405.3, 407.3. RMN: (DMSO, 1H, d, TMS) 1.28 (t, J = 7, 3H) , 1.37 (s, 6H) , 3.53 (s, 2H) , 4.00 (c, J = 7, 2H) , 5.68 (s amp., 2H) , 6.08 (s amp., 2H) , 6.25 (s, 1H) , 6.80 (d, J = 2, 1H) , 6.88 (d, J = 2, 1H) , 7.51 (s, 1H) .

Ejemplo 8 La 5- (8-etoxi-2, 2, 4-trimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina se preparó de manera análoga al ejemplo 1, pero usando en el paso d] 4-bromo-6- [1, 3] dioxolan-2-il-8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromeno en lugar de 4-bromo-6- [1, 3]dioxolan-2-il-8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromeno; sólido amarillo de p.f. 216-218°. El compuesto de partida fue sintetizado como se describe posteriormente. EM PSI: (MH)+ 341.3.

IR (cirf1) : 3451, 3325, 3106, 2922, 1634, 1596, 1558, 1461, 1437, 1361, 1265, 1209, 1124, 1054, 997, 793. RMN: (DMSO, 1H, d, TMS) 1.26 (t, J = 7, 3H) , 1.31 (s, 6H) , 3.49 (s, 2H) , 3.97 (c, J = 7, 2H) , 5.51 (s, 1H) , 5.65 (s amp., 2H) , 6.05 (s amp., 2H) , 6.70 (s, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 7.49 (s, 1H) . 4-Bromo-6- [1, 3] dioxolan-2-il-8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromeno. 6.57 g de 4-bromo-8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehído (21.1 mmol) y 5.667 g de 1,2-bis- (trimetilsililoxi) etano (27.5 mmol) fueron disueltos bajo atmósfera de argón en 25 ml de CH2C12 puro y se enfrían descendentemente a -78°. Se agregan 235 mg de éster trimetilsililico de ácido trifluorometansulfónico (5 % en mol) por medio de una jeringa y la reacción se permite que proceda durante 2 horas. A la reacción se le reduce la temperatura agregando 418 µl de piridina antes de vaciar le mezcla total sobre hielo triturado/NaHC03. La extracción dos veces con éter, lavado con agua y salmuera, secado sobre sulfato de magnesio y evaporación de los solventes deja, después del secado al alto vacío durante 2 días, 7.94 g del compuesto del titulo como un sólido de color blanco mate, de 96.5 % de pureza de acuerdo con cromatografía en fase gaseosa. Puesto que el acetal no es perfectamente estable en Si02, generalmente es utilizado sin purificación adicional. EM: (M)+ 354, 356, (M-CH3)+ 339, 341.

Ejemplo 9 La 5- (8-etoxi-4-etil-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina fue preparada en analogía con el ejemplo 8, pero utilizando en el paso d] yoduro de etilo en lugar de yoduro de metilo como electrófilo; sólido amarillo de p.f. 222-225° (descomp.). EM PSI: (MH)+ 355.4. RMN: (DMSO, 1H, d, TMS) 1.05 (t, J = 7, 3H) , 1.26 (t, J = 7, 3H) , 1.32 (s, 6H) , 2.30 (c, J = 7, 2H) , 3.49 (s, 2H) , 3.97 (c, J = 7, 2H), 5.48 (s, 1H) , 6.65 (s amp., 2H) , 6.05 (s amp., 2H) , 6.73 (s amp., 2H) , 7.49 (s, 1H) .

Ejemplo 10 La 5- (8-etoxi-2, 2-dimetil-4-propil-2H-cromen-6-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina fue preparada en analogía con el ejemplo 8, pero utilizando en el paso d] el 1-yodo-propano en lugar de yoduro de metilo como electrófilo; sólido amarillo de p.f. 208-209°. EM: (MH)+ 368.3 (M-CH3)+ 353.3.

Ejemplo 11 La 5- (8-etoxi-4-isobutil-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina fue preparada en analogía con el ejemplo 8 como un sólido de color amarillo tenue de p.f. 188°. Sin embargo, el paso d] fue modificado como sigue: 8-Etoxi-4-isobutil-2,2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehído 311 mg del -bromo-6- [1, 3]dioxolan-2-il-8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno purificado recientemente (0.88 mmol) se disuelven en 3.5 ml de THF puro y se tratan a 78° con 2.0 ml de t-butil litio (1.5 M, n-pentano, 3.4 eq. ) . 10 minutos más tarde, se agregan 0.805 ml de yoduro de isobutilo (5 eq. ) por medio de una jeringa y el baño de enfriamiento fue removido después de 10 minutos. Después de 60 minutos adicionales la mezcla de reacción se vierte sobre hielo triturado/EtOEt, la capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El producto sin refinar, que contiene de acuerdo con la cromatografía gaseosa 40% del producto deseado y 57% del derivado de dibromo, fue hidrolizado como sigue: El 6- [1, 3]dioxolan-2-il-8-et?xi-4-isobutil-2,2-dimetil-2H-cromeno sin refinar, preparado anteriormente, fue disuelto en 2.5 ml de THF y se trata con 1.2 ml de HCl 3N. Después de 30 minutos a 0°, la mezcla de reacción se vierte sobre hielo triturado/EtOEt, la capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. La cromatografía instantánea (Si02 con n-hexano/AcOEt = 9/1) produjo 83 mg del compuesto del título como un aceite incoloro, 98% de pureza de acuerdo con la cromatografía gaseosa. EM: (M)+ 288.2 (M-CH3)+ 273.2.

Ejemplo 12 La 5- (8-etoxi-2,2-dimetil-4-trimetilsilanil-2H-cromen-6-ílmetil) -pirimidin-2, 4-diamina fue preparada en analogía con el ejemplo 8, pero utilizando en el paso d] el cloruro de trimetilsililo en lugar del yoduro de metilo como electrófilo; sólido amarillo de p.f. 189-190°. EM: (M)+ 398.3 (M-CH3) + 383.2.

Ejemplo 13 El [6- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -8-etoxi- 2, 2-dimetil-2H-cromen-4-il] -metanol fue preparado de manera análoga al ejemplo 5, pero partiendo de la secuencia con el derivado de etoxi; sólido amarillo de p.f. 187-189°. EM PSI: (MH)+ 357.3.

Ejemplo 14 a] 8-Etoxi-4- (3-hidroxi-prop-l-inil) -2, 2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehido A 351 mg de 4-bromo-6- [1, 3] dioxolan-2-il-8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromeno (0.99 mmol), disueltos en 1 ml de piperidina, se agregaron sucesivamente 3.8 mg (0.02 eq.) de yoduro de cobre, 5.2 mg (0.02 eq. ) de trifenilfosfina y 11.4 mg (0.01 eq.) de tetraquis- (trifenilfosfin) -paladio. Después de calentamiento a 80°, se agregan 463 mg (3.7 eq.) de propargiloxi-trimetilsilano dentro del transcurso de 2 horas en siete porciones. 30 minutos más tarde la mezcla de reacción se enfrió descendentemente y luego se vació sobre hielo triturado/HCl, se agitó vigorosamente durante 10 ird-nutos, para separar el acetal, se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. La cromatografía instantánea (Si02 con n-hexano/AcOEt = 7/3) produjo 196 mg del compuesto del título como un aceite incoloro, 98% de pureza de acuerdo con la cromatografía en fase gaseosa. EM: (M)+ 286.1 (M-CH3)+ 271.2. b] 3- [6- (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-4-il] -prop-2-in-l-ol A 196 mg del 8-etoxi-4- (3-hidroxi-prop-l-inil) -2, 2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehído (0.68 mmol) disueltos en 0.92 ml de DMSO puro y 0.56 ml de t-butanol se agregan 110 mg de 3-anilinopropionitrilo (1.1 eq.) y 92 mg de t-butóxido de potasio (1.2 eq.), y la reacción se deja proceder durante 3 horas a temperatura ambiente. El vaciado sobre hielo triturado, extracción dos veces con AcOEt, lavado con salmuera, secado sobre sulfato de magnesio y evaporación de los solventes deja 273 mg de 2- [8-etoxi-4- (3-hidroxi-prop-l-inil) -2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil] -3-fenil-amino-acrilonitrilo sin refinar el cual fue utilizado como tal. Los 273 mg preparados anteriormente del 2-[8-etoxi- 4- (3-hidroxi-prop-l-inil) -2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil] -3-fenil-amino-acrilonitrilo se tratan con 208 mg de clorhidrato de guanidina (3.3 eq.), 2.44 mg de t-butóxido de potasio (3.3 eq.), y 12 ml de EtOH y se mantienen en un baño de hielo de 80° durante 6 1/2 horas. La mezcla de reacción se vacía entonces sobre hielo triturado, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. La cromatografía instantánea (Si02 con CH2Cl2/MeOH/25% NH3 = 19/1/0.05) produjo después de la cristalización del EtOEt 58 mg del compuesto del titulo como cristales de color amarillo tenue, p.f. 242-244°. EM PSI: (MH) + 381.4. RMN: (DMSO, 1H, d, TMS) 1.27 (t, J = 7, 3H) , 1.36 (s, 6H) , 3.51 (s, 2H) , 3.98 (c, J = 7, 2H) , 4.28 (d, J = 6, 2H) , 5.32 (t, J = 6, 1H) , 5.67 (s amp., 2H) , 6.07 (s, 1H) , 6.08 (s amp., 2H) , 6.79 (d, J = 2, 1H) , 6.86 (d, J = 2, 1H) , 7.43 (s, 1H) .

Ejemplo 15 El 4- [6- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-4-il] -but-3-in-2-ol fue preparado de manera análoga al ejemplo 14, pero utilizando en el paso a] trimetil- (l-metil-prop-2-iniloxi) -silano en lugar del propargiloxi-trimetilsilano como el partícipe de la unión; cristales amarillos, p.f. 218-219°.

EM PSI: (MH)+ 395.3, (M-0H2)+ 377.4. IR (cirf1) : 3437, 3322, 2977, 2927, 1638, 1596, 1592, 1457, 1436, 1359, 1265, 1209, 1137, 1095, 1061, 998, 793. Ejemplo 16 La 5- [8-metoxi-4- (3-metoxi-prop-l-inil) -2, 2-dimetil- 2H-cromen-6-ilmetil]-pirimidin-2, 4-diamina fue preparada de manera análoga al ejemplo 14, pero utilizando en el paso a] el derivado de metoxi en lugar del derivado de etoxi como material de partida y por metilación del alcohol propargilico intermedio no hidrolizado como se describe posteriormente; cristales de color amarillo tenue, p.f. 236-237°. EM: (MH)+ 380.2, (M-CH3) + 365.2. RMN: (DMSO, 1H, d, TMS) 1.36 (s, 6H) , 3.31 (s, 3H) , 3.53 (s, 2H), 3.73 (s, 3H) , 4.29 (s, 2H) , 5.68 (s amp., 2H) , 6.05 (s aiap .j 2H) , 6.12 (s, 1H) , 6.78 (d, J = 2, 1H) , 6.86 (d, J = 2, 1H) , 7.47 (s, 1H) . 8-Metoxi-4- (3-metoxi-propil-l-inil) -2, 2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehído 218 mg de 3- (6- [1, 3] dioxolan-2-il-8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-4-il) -prop-2-in-l-ol (0.69 mmol) se disuelve en 1.4 ml de DMF puro y se trata a 0° con 43 mg de hidruro de sodio (ca. 50% en aceite mineral, ca. 1.3 eq.). La desprotonación se dejó que procediera a temperatura ambiente durante 0.2 horas. La solución resultante del alcóxido de sodio correspondiente se trató entonces a 0° con 0.112 ml de yoduro de metilo (2.6 eq.) y luego se mantuvo durante 2 horas a temperatura ambiente. La hidrólisis^ cuidadosa con agua fría, extracción con EtOEt, lavado con agua y salmuera, secado sobre sulfato de magnesio y evaporación del solvente dejó un producto sin refinar, el cual fue hidrolizado como sigue: El mismo se disolvió en 3 ml de THF y se trata con 1.5 ml de HCl 3N. Después de 30 minutos, la mezcla se vierte sobre hielo triturado, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. La purificación del residuo por cromatografía instantánea (gel de sílice con n-hexano/AcOEt = 8/2) dejó finalmente 0.128 g del compuesto del título puro como una goma de color blanco mate, >98% de pureza de acuerdo con la cromatografía en fase gaseosa.

Ejemplo 17 a] 2-Ciclopropil-8-etoxi-8-metil-2H-cromen-6-carbaldehído 0.541 g del 3-Etoxi-4-hidroxi-5-yodo-benzaldehído (1.85 mmol), 0.389 g de NaHC03 (4.63 mmol), 41.6 mg de Pd(OAc)2 (0.19 mmol) y 0.525 g de 2-ciclopropil-but-3-en-2-ol (4.31 mmol) se mezclaron conjuntamente bajo atmósfera de argón en 3.7 ml de DMF puro y se calentaron durante 3 1/2 horas a 120°. La mezcla de reacción se enfrió descendentemente hasta la temperatura ambiente, se vacía sobre hielo triturado, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. La cromatografía instantánea (Si02 con n-hexano/AcOEt = 82/18) produjo 298 mg del compuesto del título como un aceite de color amarillo tenue. EM: (MH)+258, (M-CH3)+ 243. b] 5- (2- (Ciclopropil-8-etoxi-2-metil-2H-cromen-6-ilmetil) -pirimídin-2, 4-diamina A 298 mg de 2-ciclopropil-8-etoxi-2-metil-2H-cromen-6-carbaldehído (1.15 mmol), disueltos en 1.5 ml de DMSO puro y 1.0 ml de t-butanol se agregan 185.5 mg de 3-anilinopropionitrilo (1.1 eq.) y 155.3 mg de t-butóxido de potasio (1.2 eq.), y la reacción se deja proceder durante 2.5 horas a temperatura ambiente. El vaciado sobre hielo triturado, extracción dos veces con AcOEt, lavado con agua y salmuera, secado sobre sulfato de magnesio y evaporación de los solventes deja 497 mg de 2- (2-ciclopropil-8-etoxi-2-metil-2H-cromen-6-ilmetil) -3-fenilamino-acrilonitrilo sin refinar el cual fue utilizado como tal. Los 497 mg del 2- (2-ciclopropil-8-etoxi-2-metil-2H-cromen-6-ilmetil) -3-fenilamino-acrilonitrilo se trataron con 361 mg de clorhidrato de guanidina (3.3 eq.), 424 mg de t- butóxido de potasio (3.3 eq.), y 23 ml de etanol y se mantiene en un baño de aceite de 90° durante 6 1/2 horas. La mezcla de la reacción se vierte entonces sobre hielo triturado, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. La cromatografía instantánea (Si02 con CH2Cl2/MeOH/25% NH3 = 19/1/0.05) seguido por cristalización a partir EtOEt, proporcionó 175 mg del compuesto del titulo como cristales de color amarillo tenue, p.f. 195-196°. EM PSI: (MH)+ 353.3. RMN: (DMSO, 1H, d, TMS) 0.25-0.4 (m, 4H) , 1.11 (m, 1H) , 1.27 (t, J = 7, 3H) , 1.35 (s, 3H), 3.45 (s, 2H) , 3.98 (c, J = 7, 2H) , 5.52 (d, J = 10, 1H) , 5.66 (s amp., 2H) , 6.01 (s amp., 2H), 6.35 (d, J = 10, 1H) , 6.46 (d, J = 2, 1H) , 6.72 (d, J = 2, 1H) , 7.47 (s, 1H) .

Ejemplo 18 La 5- (2-ciclopropil-8-metoxi-2-metil-2H-cromen-6-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina fue preparada de manera análoga al ejemplo 17, pero utilizando en el paso a] el derivado de metoxi en lugar del derivado de etoxi como el material de partida; cristales de color amarillo tenue, p.f. 218-219°. EM PSI: (MH)+ 339.3.

Ejemplo 19 La 5- (8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina fue preparada de manera análoga al ejemplo 1, pero utilizando en el paso e] 8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehído (ejemplo 7a]) en lugar del 8-metoxi-2, 2, 4-trimetil-2H-cromen-6-carbaldehído; cristales amarillentos de p.f. 184-186°. EM PSI: (MH)+ 327.3. RMN: (DMSO, 1H, d, TMS) 1.27 (t, J = 7, 3H) , 1.34 (s, 3H) , 3.46 (s, 2H) , 3.98 (c, J = 7, 2H) , 5.66 (s amp., 2H) , 5.69 (d, J = 9.5, 1H) , 6.02 (s amp., 2H) , 6.30 (d, J = 9.5, 1H) , 6.48 (d, J = 2, 1H), 6.74 (d, J = 2, 1H) , 7.48 (s, 1H) .

Ejemplo 20 a] 2' , 3' , 5' , 6' -Tetrahidro-8-metoxi-espiro [2H-l-benzopiran-2,4'- [4H] piran] -6-carboxaldehído 1.07 g de 5-yodo-vainillina (3.85 mmol), 0.808 g de NaHC03 (9.62 mmol), 86.4 mg de diacetato de paladio (0.38 mmol) , y 1.14 g de 4-vinil-tetrahidro-piran-4-ol (8.89 mmol) fueron mezclados conjuntamente bajo atmósfera de argón en 9 ml de DMS puro y se calentaron durante 3.5 horas a 120°. La mezcla de la reacción se enfría descendentemente hasta temperatura ambiente, se vierte sobre hielo triturado, se extrae dos veces con EtOEt, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. La cromatografía instantánea (Si02 con n-hexano/AcOEt = 7/3) produjo 360 mg del compuesto del titulo como un sólido de color amarillo tenue. b] 5-[ (2', 3', 5', 6'-Tetrahidro-8-metoxiespiro[2H-l-benzopiran-2, 4' - [4H]piran] -6-il) -metil] -2, 4-pirimidindiamina A 100 mg del 2' , 3' , 5' , 6' -tetrahidro-8-metoxi-espiro [2H-l-benzopiran-2, 4' - [4H] piran] -6-carboxaldehido (0.485 mmol) disueltos en 1.5 ml de DMSO puro y 1.0 ml de t-butanol se agregaron 78 mg del 3-anilinopropionitrilo (1.1 eq. ) y 65 mg de t-butóxido de potasio (1.2 eq.), y la reacción se deja proceder durante 4.5 horas a temperatura ambiente. El vaciado sobre hielo triturado, extracción dos veces con AcOEt, lavado con agua, secado sobre sulfato de sodio y evaporación de los solventes deja 120 mg del compuesto intermedio sin refinar el cual fue utilizado como tal. Los 120 mg preparados anteriormente del producto de condensación sin refinar fueron tratados con 153 mg de clorhidrato de guanidina (3.3 eq. ) , 180 mg de t-butóxido de potasio (3.3 eq. ) , y 8 ml de etanol y se mantiene en un baño de aceite de 80° durante 19 horas. La mezcla de reacción se vierte entonces sobre hielo triturado, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. La cromatografía instantánea (Si02 con CH2Cl2/MeOH/25% NH3 = 19//1/0.1), seguido por cristalización a partir de EtOEt, produjo 59 mg del compuesto del título como cristales de color amarillo tenue. EM PSI: (MH)+ 355.3. RMN: (DMSO, 1H, d, TMS) 1.65-1.8 (m, 4H) , 3.48 (s, 2H) , 3.63 (m, 2H), 3.73 (m, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 5.67 (s amp., 2H) , 5.77 (d, J = 10, 1H) , 6.03 (s amp., 2H) , 6.40 (d, J = 10, 1H) , 6.50 (d, J = 2, 1H) , 6.80 (d, J = 2, 1H) , 7.49 (s, 1H) .

Ejemplo 21 a] 4-Bromo-2' , 3' , 5' , 6' -tetrahidro-8-metoxi-espiro [2H-1-benzopiran-2, 4' - [4H]piran] -6-carboxaldehído 0.360 g de 2' , 3' , 5** , 6' -tetrahidro-8-metoxi-espiro[2H-l-benzopiran-2, 4' - [4H] piran] -6-carboxaldehído (1.38 mmol) (ejemplo 20a) fueron disueltos en 3.6 ml de CH2C12 y se enfriaron descendentemente a -78°. 6 ml De una solución 0.345M de bromo en cloruro de metileno (1.5 eq.) fueron agregados por goteo, y se continua la agitación durante 90 minutos. El vaciado sobre hielo triturado, extracción dos veces con éter, lavado con agua y salmuera, secado sobre sulfato de magnesio y evaporación de los solventes deja 430 mg del trans-dibromuro correspondiente como un sólido incoloro el cual fue utilizado para el siguiente paso. El trans-dibromuro preparado anteriormente fue disuelto en 10 ml de THF puro y se trata a 0 °C con 0.509 g de DBN (4 eq.). La mezcla de reacción fue mantenida durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se le reduce la temperatura vaciándola sobre hielo triturado. La extracción con EtOEt, lavado con agua y salmuera, secado sobre sulfato de magnesio y evaporación de los solventes deja un producto sin refinar el cual fue purificado por cromatografía instantánea (Si02 con n-hexano/AcOEt = 8/2) para dar 0.185 g del compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 107-108°. EM: (M)+ 338, 340, (M-COH)+309, 311. b] 5- [ (4-Bromo-2' , 3' , 5' , 6' -tetrahidro-8-metoxiespiro [2H-1-benzopiran-2, 4' - [4H]piran] -6-il) -metil] -2, 4-pirimidindiamina A 121 mg de 4-bromo-2' , 3' , 5' , 6' -tetrahidro-8-metoxi-espiro [2H-l-benzopiran-2, 4' - [4H]piran] -6-carboxaldehído (0.36 mmol) disueltos en 1.5 ml de DMSO puro y 1.0 ml de butanol se agregan 54.8 mg de 3-anilinopropionitrilo (1.5 eq.) y 44 mg de t-butóxido de potasio (1.1 eq.), y la reacción se deja proceder durante 3 horas a temperatura ambiente. El vaciado sobre hielo triturado, extracción dos veces con AcOEt, lavado con- agua, secado sobre sulfato de magnesio y evaporación de los solventes deja 170 mg del producto crudo el cual se utilizó como tal . Los 170 mg preparados anteriormente fueron tratados con 115 mg de clorhidrato de guanidina (3.3 eq.), 147 mg de t-butóxido de potasio (3.3 eq.), y 8 ml de etanol y se mantiene en un baño de aceite de 80° durante 14 horas. La mezcla de la reacción se vacía entonces sobre hielo triturado, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. La cromatografía instantánea (Si02 con CH2Cl2/MeOH/25% NH3 = 19/1/0.05) produjo 46 mg del compuesto del título como cristales de color amarillo tenue, p.f. 232-233°. EM PSI: (MH)+ 433.4, 435.4. RMN: (DMSO, 1H, d, TMS) 1.7-1.8 (m, 4H) , 3.55 (s, 2H) , 3.6-3.75 (m, 4H) , 3.77 (s, 3H) , 5.68 (s amp., 2H) , 6.09 (s amp., 2H) , 6.33 (s, 1H) , 6.80 (d, J = 2, 1H) , 6.95 (d, J = 2, 1H) , 7.52 (s, 1H) .

Ejemplo 22 El éster 1, 1-dimetiletílico del ácido 4-bromo-6- [ (2, 4-diamino-5-pirimidinil) metil] -8-metoxi-espiro [2H] -1-benzopiran-2, 4' -piperidin-1' -carboxilico fue preparado de manera análoga al ejemplo 21, pero utilizando en el paso a] el éster 1, 1-dimetiletilico del ácido 6-formil-8-metoxi-espiro [2H-l-benzopiran-2, 4' -piperidin] -1' -carboxilico en lugar del 2' , 3' , 5' , 6' -tetrahidro-metoxi-espiro [2H-1-benzopiran-2, 4' - [4H] piran] -6-carboxaldehído como el material de partida; cristales de color amarillo tenue, p.f. 236°. El compuesto de partida fue preparado como se describió en el ejemplo 20, pero utilizando en el paso a] éster 1,1-dimetiletilico del ácido 4-hidroxi-4-vinil-piperidin-l-carboxílico en lugar del 4-vinil-tetrahidro-piran-4-ol. EM PSI: (MH)+ 532.3, 534.3. RMN: (DMSO, 1H, d, TMS) 1.40 (s, 9H) , 1.6-1.7 (m, 2H) , 1.8-1.85 (m, 2H) , 3.16 (s amp., 2H) , 3.55 (s, 2H) , 3.70 (m, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 5.69 (s amp., 2H) , 6.10 (s amp., 2H) , 6.29 (s, 1H) , 6.80 (d, J = 2, 1H) , 6.95 (d, J = 2, 1H) , 7.52 (s, 1H) .

Ejemplo 23 El éster 1, 1-dimetiletílico del ácido 4-bromo-6-[ (2, 4-diamino-5-pirimidinil) metil] -8-etoxi-espiro [2H] -1-benzopiran-2, 4' -piperidin-1' -carboxilico fue preparado de manera análoga al ejemplo 22, pero partiendo de la secuencia de reacción completa con 3-etoxi-4-hidroxi-5-yodo-benzaldehído en lugar 5-yodo-vainillina; cristales anaranjados, p.f. 235-236° (descomp.). EM PSI: (MH) + 546.1, 548.1. RMN: (DMSO, 1H, d, TMS) 1.30 (t, J = 7, 3H) , 1.40 (s> 9H) , 1.6-1.7 (m, 2H) , 1.75-1.85 (m, 2H) , 3.05-3.25 (m, 2H) , 3.54 (s, 2H) , 3.72 (m, 2H) , 4.01 (c, J = 7, 2H) , 5.68 (s amp., 2H), 6.09 (s amp., 2H) , 6.28 (s, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 6.92 (s, 1H), 7.52 (s, 1H) .

Ejemplo 24 5- [ (4-Bromo-8-metoxiespiro [2H-l-benzopiran-2, 4' -piperidin] -6-il) metil] -2, 4-pirimidindiamina 155 mg de éster 1, 1-dimetiletílico del ácido 4-bromo-6-[ (2, 4-diamino-5-pirimidinil) metil] -8-metoxi-espiro [2H] -l-benzopiran-2, 4' -piperidin-1' -carboxílico (0.29 mmol, ejemplo 22) se disuelven en 3 ml de cloruro de metileno puro, se tratan con 0.60 ml de ácido trifluoroacético, y la reacción se deja proceder durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La evaporación de los solventes, seguido por cromatografía instantánea (Si02 con CH2Cl2/MeOH/25% NH3 = 90/10/1) produjo 125 mg del compuesto del titulo como cristales de color amarillo tenue, p.f. >270°. EM PSI: (MH)+ 432.4, 434.4. RMN: (DMSO, 1H, d, TMS) 1.6-1.7 (m, 2H) , 1.75-1.8 (m, 2H) , 2.7-2.8 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 2H) , 3.55 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 5.68 (s amp., 2H) , 6.08 (s amp., 2H) , 6.30 (s, 1H) , 6.79 (d, J = 2, 1H) , 6.93 (d, J = 2, 1H) , 7.52 (s, 1H) .

Ejemplo 25 El éster 1, 1-dimetiletílico del ácido 6- [(2,4-diamino-5-pirimidinil)metil] -8-etoxi-4- (3-hidroxi-l-butinil) espiro [2H] -l-benzopiran-2, 4' -piperidin-1' -carboxílico fue preparado de manera análoga a los ejemplos 15 y 22 como un sólido de color amarillo tenue, p.f. 141-143°.

EM PSI: (MH)+ 536.3. IR (cm-1) : 3469, 3355, 2925, 2854, 1688, 1623, 1565, 1461, 1424, 1366, 1262, 1244, 1157, 1110, 1066, 1032, 972, 868.

Ejemplo 26 El éster 1, 1-dimetiletílico del ácido 6- [(2, 4-diamino-5-pirimidinil) metil] -8-metoxi-espiro [2H] -1-benzopiran-2, 4' -piperidin-1' -carboxílico fue preparado de manera análoga al ejemplo 22, pero omitiendo la secuencia de bromación/deshidrobromación; cristales de color amarillo tenue, p.f. 192-193°. EM PSI: (MH)+ 454.5.

Ejemplo 27 La 5- [ (8-Metoxiespiro [2H-l-benzopiran-2, 4' -piperidin] -6-il) metil] -2, 4-pirimidin-diamina fue preparada en analogía con el ejemplo 24, pero utilizando el producto del ejemplo 26 como material de partida; cristales amarillos. EM PSI: (MH)+ 354.4.

Ejemplo 28 El éster 1, 1-dimetiletílico del ácido 6- [(2, 4-diamino-5-pirimidinil)metil] -etoxi-espiro [2H] -1-benzopiran-2, 4' -piperidin-1' -carboxilico fue preparado de manera análoga al ejemplo 26, pero utilizando el compuesto intermedio de etoxi en lugar del compuesto intermedio de metoxi; cristales amarillos, p.f. 209-212° (descomp.). EM PSI: (MH)+ 468.3.

Ejemplo 29 a] 8-Metoxi-espiro [2H-l-benzopiran-2, 1 ' -ciclobutan] -6-carboxaldehído 1.444 g De 5-yodo-vainillina (5.19 mmol), 1.745 g de Na?C03 (20.8 mmol) , 117 mg de diacetato de paladio (0.52 mmol) y 1.019 g de 1-vinil-ciclobutanol (10.4 mmol) fueron mezclados conjuntamente en una atmósfera de argón en 14 ml de DMF puro y se calienta durante 3.5 horas a 120°. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se vierte sobre hielo triturado, se extrae dos veces con EtOEt, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. La cromatografía instantánea (Si02 con n-hexano/AcOEt = 8/2) produjo 0.137 g del compuesto del título como un aceite de color amarillo tenue. b] El 4-bromo-8-metoxi-espiro [2H-l-benzopiran-2, 1'-ciclobutan] -6-carboxaldehído fue preparado a partir del producto del ejemplo 29a] como se describió en el ejemplo lb] ; cristales de color blanco mate, p.f. 128-129°. EM: (M)+ 308.1, 310.1 (M-CO)+ 280.0, 282.0. RMN: (DMSO, 1H, d, TMS) 1.7-1.9 (m, 2H) , 2.25-2.35 (m, 2H) , 2.35-2.45 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 6.83 (s, 1H) , 7.49 (d, J = 1, 1H) , 7.53 (d, J = 2, 1H) , 9.87 (s, 1H) . c] 5- [ (4-Bromo-8-metoxiespiro [2H-l-benzopiran-2, 1' -ciclobutan] -6-il) metil] -2, 4-pirimidindiamina A 94 mg del 4-bromo-8-metoxi-espiro[2H-l-benzopiran-2, 1' -ciclobutan] -6-carboxaldehído (0.30 mmol) disueltos en 1.2 ml de DMSO puro y 0.8 ml de t-butanol se agregan 46.7 mg de 3-anilinopropionitrilo (1.05 eq.) y 37.5 mg de t-butóxido de potasio (1.1 eq. ) , y la reacción se deja proceder durante 2.5 horas a temperatura ambiente. El vaciado sobre hielo triturado, extracción dos veces con AcOEt, lavado con agua y salmuera, secado sobre sulfato de magnesio y evaporación de los solventes deja 133 mg del producto sin refinar el cual fue utilizado como tal. Los 133 mg preparados anteriormente del producto de condensación sin refinar fueron tratados con 95.8 mg de clorhidrato de guanidina (3.3 eq.), 112.6 mg de t-butóxido de potasio (3.3 eq.), y 4.5 ml de etanol y se mantiene en un baño de aceite de 80° durante 6 horas. La mezcla de reacción se vierte entonces sobre hielo triturado, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. La cromatografía instantánea (Si02 con CH2Cl2/MeOH/25% NH3 = 19/1/0.05) seguido por cristalización a partir de EtOEt produjo 54 mg del compuesto del título como cristales de color amarillo tenue, p.f. 231-232°. EM PSI: (MH)+ 403.3, 405.3. RMN: (DMSO, 1H, d, TMS) 1.7-1.85 (m, 2H) , 2.18-2.25 (m, 2H) , 2.27-2.38 (m, 2H) , 3.54 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 5.68 (s amp., 2H) , 6.08 (s amp., 2H) , 6.65 (s, 1H) , 6.77 (d, J = 2, 1H) , 6.91 (d, J = 2, 1H) , 7.52 (s, 1H) .

Ejemplo 30 La 5- [ (4-Bromo-8-etoxiespiro [2H-l-benzopiran-2, 1' -ciclobutan] -6-il) metil] -2, 4-pirimidindiamina se preparó de manera análoga al ejemplo 29, pero utilizando el compuesto intermedio de etoxi en lugar del compuesto intermedio de metoxi; cristales amarillos, p.f. 213-214°. EM PSI: (MH)+ 417.2, 419.2.

Ejemplo 31 La 5- [ (8-metoxiespiro [2H-l-benzopiran-2, 1 ' -ciclohexan] -6-il) metil] -2, 4-pirimidindiamina se preparó de manera análoga al ejemplo 17, pero partiendo de la 5-yodo-vainillina y 1-vinil-ciclohexanol; cristales amarillos, p.f. 181-182°. EM PSI: (MH)+ 353.3.

Ejemplo 32 a] 4- (4-Fluoro-fenil) -8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6- carbaldehído 235 mg del 4-bromo-6- [1, 3]dioxolan-2-il-8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno (0.689 mmol) (ejemplo lc) , 145 mg de ácido 4-fluorofenil borónico (1.5 eq.), y 39.8 mg de tetraquis-trifenilfosfin-paladio (0.05 eq. ) fueron mezclados conjuntamente en una atmósfera de argón en 3 ml de DMF puro y 1.5 ml de K3P0 2M y se calientan durante 2 horas a 80°. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se vacía sobre hielo triturado/HCl concentrado/AcOEt y se agita vigorosamente para separar el acetal. La separación de las capas, el lavado de la fase acuosa con agua, secado sobre sulfato de sodio y evaporación de los solventes produjo 500 mg del producto sin refinar. La cromatografía instantánea (Si02 con n-hexano/AcOEt = 8/2) produjo 199 mg del compuesto del título como una goma incolora. EM: (M)+ 312.1, (M-CH3)+ 297.1. b] 5- [4- (4-Fluoro-fenil) -8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil] -pirimidin-2, 4-diamina A 194 mg de 4- (4-fluoro-fenil) -8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehído (0.621 mmol) disueltos en 2 ml de DMSO puro y 1.3 ml de t-butanol se agregan 100 mg de 3-anilinopropionitrilo (1.1 eq. ) y 84 mg de t-butóxido de potasio (1.2 eq.), y la reacción se deja que proceda durante 4 horas a temperatura ambiente. El vaciado sobre hielo triturado, extracción dos veces con AcOEt, lavado con agua, secado sobre sulfato de magnesio y evaporación de los solventes deja el 2- [4- (4-fluoro-fenil) -8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil] -3-fenilamino-acrilonitrilo sin refinar el cual se utilizó como tal. El 2- [4- (4-fluoro-fenil) -8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil] -3-fenilamino-acrilonitrilo sin refinar preparado anteriormente fue tratado con 196 mg de clorhidrato de guanidina (3.3 eq.), 230 mg de t-butóxido de potasio (3.3 eq.) y 14 ml de etanol y se mantiene en un baño de aceite de 80° dµrante 14 horas. La mezcla de reacción fue vertida entonces sobre hielo triturado, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. La cromatografía instantánea (Si02 con CH2Cl2/MeOH/25% NH3 = 19/1/0.05) seguido por cristalización a partir de EtOEt/n-hexano produjo 21 mg del compuesto del título como cristales de color amarillo tenue, p.f. 265° descomp. EM PSI: (MH)+ 407.4. RMN: (DMSO, 1H, d, TMS) 1.40 (s, 6H) , 3.45 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H), 5.66 (s amp., 2H) , 5.73 (s, 1H) , 6.03 (s amp., 2H) , 6.42 (d, J = 2, 1H) , 6.81 (d, J = 2, 1H) , 7.22 (t, J = 9, 2H) , 7.32 (m, 2H) , 7.40 (s, 1H) .

Ejemplo 33 La 5- [4- (3-fluoro-fenil) -8-metoxi-2,2-dimetil-2H- cromen-6-ilmetil]-pirimidin-2, 4-diamina se preparó en analogía con el ejemplo 32 pero utilizando el ácido 3-fluorofenil borónico en lugar del derivado 4-F; cristales de color amarillo tenue, p.f. 267° descomp. EM: (M)+ 406.1, (M-CH3)+ 391.1.

Ejemplo 34 La 5- [8-etoxi-4- (3-fluoro-fenil) -2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil] -pirimidin-2, 4-diamina fue preparada de manera análoga al ejemplo 33 pero utilizando el compuesto intermedio de etoxi en lugar del compuesto intermedio de metoxi; cristales amarillos, p.f. 185-186°. EM PSI: (MH)+ 421.4.

Ejemplo 35 La 5- [8-etoxi-4- (4-fluoro-fenil) -2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil]-pirimidin-2, 4-diamina fue preparada de manera análoga al ejemplo 34 pero utilizando el ácido 4-fluorofenil borónico en lugar del derivado 3-F; cristales de color amarillo tenue, p.f. 204-205° descomp. EM: (M)+ 420.2, (M-CH3)+ 405.2. IR (cm"1) : 3454, 3433, 2976, 1642, 1624, 1556, 1453, 1433, 1355, 1264, 1217, 1141, 1071, 958, 819, 792.

Ejemplo 36 La 5- (8-etoxi-2,2-dimetil-4-tiofen-2-il-2H-cromen-6-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina fue preparada de manera análoga al ejemplo 35 pero utilizando el ácido 2-tiofen borónico en lugar del ácido 4-fluorofenil borónico, cristales amarillos, p.f. 213-214° descomp. EM: (M)+ 408.2, (M-CH3)+ 393.1. RMN: (DMSO, 1H, d, TMS) 1.30 (t, J = 7, 3H) , 1.39 (s, 6H) , 3.49 (s, 2H) , 4.02 (c, J = 7, 2H) , 5.65 (s amp., 2H) , 5.90 (s, 1H), 6.04 (s amp., 2H) , 6.81 (d, J = 2, 1H) , 6.83 (d, J = 2, 1H), 7.10 (m, 2H) , 7.45 (s, 1H) , 7.53 (m, 1H) .

Ejemplo 37 La 5- (8-etoxi-2, 2-dimetil-4-tiofen-3-il-2H-cromen- 6-ilmetil) -pirimldin-2, 4-diamina fue preparada de manera análoga al ejemplo 36 pero utilizando ácido 3-tiofen borónico en lugar del análogo 2-substituido; cristales amarillos, p.f. 217° descomp. EM: (M)+ 408.2, (M-CH3)+ 393.2. IR (cm-1) : 3455, 3431, 2923, 2853, 1648, 1630, 1557, 1466, 1264, 1217, 1139, 1072, 937, 840, 792.

Ejemplo 38 a] 4- [8-Etoxi-6-formil-2, 2-dimetil-2H-cromen-4-il) -benzonitrilo 250 mg del 4-bromo-6- [1, 3] dioxolan-2-il-8-etoxi- 2, 2-dimetil-2H-cromeno (0.700 mmol), 241 mg de ácido 4-cianofenil borónico (1.5 eq.), y 40.7 mg de tetraquis-trifenilfosfin-paladio (0.05 eq. ) fueron mezclados conjuntamente en una atmósfera de argón en 3.2 ml de DMF puro y 1.6 ml de K3P0 2M y se calienta durante 1.5 horas a 80°. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente, se vierte sobre hielo triturado/HCl concentrado/EtOEt y se agita vigorosamente para separar el acetal. La separación de las capas, lavado de la fase orgánica con agua, secado sobre sulfato de sodio y evaporación de los solventes, seguido por cromatografía instantánea (Si02 con n-hexano/AcOEt = 8/2) produjo 244 mg del compuesto del título como una espuma de color blanco mate. EM: (M)+ 333.2, (M-CH3)+ 318.2. b] 4- [6- (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-4-il) -benzonitrilo A 235 mg de 4- (8-etoxi-6-formil-2, 2-dimetil-2H-cromen-4-il) -benzonitrilo (0.700 mmol) disueltos en 0.94 ml de DMSO puro y 0.56 ml de t-butanol se agregaron 113.2 mg de 3-anilinopropionitrilo (1.1 eq.) y 94.8 mg de t-butóxido de potasio (1.2 eq.), y la reacción se deja proceder durante 2.5 horas a temperatura ambiente. El vaciado sobre hielo triturado, extracción dos veces con AcOEt, lavado con salmuera, secado sobre sulfato de sodio y evaporación de los solventes deja 325 mg de 4- [6- (2-ciano-3-fenilamino-alil) -8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-4-il) -benzonitrilo sin refinar, el cual fue utilizado como tal. El 4- [6- (2-ciano-3-fenilamino-alil) -8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-4-il) -benzonitrilo sin refinar preparado anteriormente fue tratado con 222 mg de clorhidrato de guanidina (3.3 eq.), 261 mg de t-butóxido de potasio (3.3 eq.), y 13 ml de etanol y se mantiene en un baño de aceite de 80° durante 15 horas. La mezcla de reacción se vierte entonces sobre hielo triturado, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. La cromatografía instantánea (Si02 con CH2Cl2/MeOH/25% NH3 = 19/1/0.05) seguido por cristalización a partir de EtOEt produjo 110 mg del compuesto del título como cristales amarillos, p.f. 219-220° descomp. EM PSI: (MH)+ 428.5. RMN: (DMSO, 1H, d, TMS) 1.30 (t, J = 7, 3H) , 1.41 (s, 6H) , 3.43 (s, 2H) , 4.02 (c, J = 7, 2H) , 5.65 (s amp., 2H) , 5.88 (s, 1H) , 6.03 (s amp., 2H) , 6.42 (d, J = 2, 1H) , 6.80 (d, J = 2, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.48 (d, J = 8, 2H) , 7.86 (d, J = 8, 1H) .

Ejemplo 39 La 5- [ (4- (4-ciano-fenil) -8-metoxiespiro [2H-1-benzopiran-2, 1" -ciclobutan] -6-il) metil] -2, 4-pirimidindiamina fue preparada de manera análoga al ejemplo 38, pero usando en el paso a] el 4-bromo-8-metoxi-espiro [2H-l-benzopiran-2, 1' -ciclobutan] -6-carboxaldehído (preparado en el ejemplo 29b) en lugar de 4-bromo-6- [1, 3] dioxolan-2-il-8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromeno como el partícipe de unión: cristales amarillos p.f. 214-215° descomp. EM PSI: (MH)+ 426.4, (M-C2H4T)+ 398.3. RMN: (DMSO, 1H, d, TMS) 1.7-1.85 (m, 2H) , 2.19-2.28 (m, 2H) , 2.30-2.40 (m, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 5.65 (s amp., 2H) , 6.04 (s amp., 2H) , 6.28 (s, 1H) , 6.41 (d, J = 2, 1H) , 6.83 (d, J = 2, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.53 (d, J = 8.5, 2H) , 7.88 (d, J = 8.5, 2H) .

Ejemplo 40 a] Ester 1, 1-dimetiletílico del ácido 8-etoxi-6-form.il-espiro [2H-l-benzopiran-2, 4' -piperidin] -1** -carboxílico 0.514 g de 3-Etoxi-4-hidroxi-5-yodo-benzaldehido (1.76 mmol), 0.537 g de NaHC03 (4.40 mmol), 39.5 mg de diacetato de paladio (0.18 mmol), y 0.500 g de éster 1,1-di etil-etílico del ácido 4-hidroxi-4-vinil-piperidin-l-carboxílico (2.20 mmol) se mezclaron conjuntamente bajo atmósfera de argón en 4.8 ml de DMF puro y se calientan durante 5.5 horas a 120°. La mezcla de reacción se enfrió descendentemente hasta temperatura ambiente, se vierte sobre hielo triturado, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. La cromatografía instantánea (Si02 con n-hexano/AcOEt = 8/2) produjo 189 mg del compuesto del título como un aceite de color amarillo tenue. EM PSI: (MNa)+ 396.3, (MH) + 374.4. b] El éster 1, 1-dimetiletilico del ácido 4-bromo-8-etoxi-6-formil-espiro [2H-l-benzopiran-2, 4' -piperidin] -1' -carboxílico fue preparado a partir del producto del ejemplo 40 a] como se describe en el ejemplo 1 b] ; cristales de color blanco mate, p.f. 148-150°. EM PSI: (MNa)+ 474.2, 476.2, (MH) + 452.4, 454.4. c] El éster 1, 1-dimetiletílico del ácido 4-bromo-6- (1, 3-dioxolan-2-il) -8-etoxi-espiro [2H-l-benzopiran-2, ' -piperidin] -1' -carboxílico se preparó a partir del compuesto anterior del ejemplo 40 b] como se describe en el ejemplo 1 c] ; espuma blanca. EM PSI: (MNa)+ 518.1, 520.1, (MH) + 496.1, 498.1. d] Ester 1, 1-dimetiletílico del ácido 4- (4-cianofenil) -8-etoxi-6-formil-espiro [2H-l-benzopiran-2, 4' -piperidin] -1' -carboxílico 250 mg del éster 1, 1-dimetiletílico del ácido 4- bromo-6- (1, 3-dioxolan-2-il) -8-etoxi-espiro [2H-l-benzopiran-2, 4' -piperidin] -1 ' -carboxílico (0.500 mmol), 150 mg de 4- (4,4,5, 5-tetrametil [1,3, 2] dioxaborolan-2-il) -benzonitrilo (1.3 eq.), y 29.1 mg de tetraquis- (trifenilfosfin) -paladio (0.05 eq.) fueron mezclados conjuntamente bajo atmósfera de argón en 2.3 ml de DMF puro y 1.15 ml de K3P04 2M y se calientan durante 2 horas a 80°. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, vertida sobre hielo triturado/HCl concentrado/AcOEt, y agitada vigorosamente durante 2 horas para separar el acetal. La separación de las capas, lavado de la fase orgánica con salmuera, secado sobre sulfato de sodio y evaporación de los solventes, seguido por cromatografía instantánea (Si0 con n-hexano/AcOEt = 8/2) produjo 214 mg del compuesto del título como un sólido de color blanco mate. EM PSI: (MNa)+ 497.2, (MH) + 475.3. e] Ester 1, 1-dimetiletílico del ácido 4- (4-cianofenil) -6-[ (2, 4-diamino-5-pirimidinil) metil] -8-etoxi-espiro [2H-1-benzopiran-2, 4' -piperidin] -1' -carboxilico A 210 mg del éster 1, 1-dimetiletílico del ácido 4- (4-cianofenil) -8-etoxi-6-formil-espiro [2H-l-benzopiran-2, 4' -piperidin] -1' -carboxilico (0.44 mmol) disueltos en 0.59 ml de DMSO puro y 0.35 ml de t-butanol se agregaron 71.2 mg de 3-anilinopropionitrilo (1.1 eq. ) y 59.6 mg de t-butóxido de potasio (1.2 eq.), y la reacción se deja proceder durante 3.75 horas a temperatura ambiente. El vaciado sobre hielo triturado, extracción dos veces con AcOEt, lavado con salmuera, secado sobre sulfato de sodio y evaporación de los solventes deja 325 mg del producto sin refinar el cual fue utilizado como tal. El producto de condensación sin refinar preparado anteriormente fue tratado con 144 mg de clorhidrato de guanidina (3.3 eq.), 164 mg de t-butóxido de potasio (3.3 eq.), y 8 ml de etanol y se mantiene en un baño de aceite de 80° durante 14 horas. La mezcla de reacción se vierte entonces sobre hielo triturado, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. La cromatografía instantánea (Si02 con CH2Cl2/MeOH/25% NH3 = 19/1/0.05) seguido por cristalización a partir de EtOEt, produjo 48 mg del compuesto del titulo como cristales amarillos, p.f. 241-243° descomp. EM PSI: (MH)+ 569.2. RMN: (DMSO, 1H, d, TMS) 1.31 (t, 3H) , 1.41 (s, 9H) , 1.6-1.7 (m, 2H), 1.78-1.9 (m, 2H) , 3.15-3.3 (m, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 3.72 (m, 2H) , 4.02 (m, 2H) , 5.65 (s amp., 2H) , 5.93 (s, 1H) , 6.05 (s amp., 2H) , 6.44 (s, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.51 (d, J = 7, 2H) , 7.86 (d, J = 7, 2H) .

Ejemplo 41 La 5- (8-ciclopropilmetoxi-2, 2-dimetoxi-2H-cromen-6-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina fue preparada de manera análoga al ejemplo 1, pero utilizando en el paso e] 8-ciclopropilmetoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehído como el partícipe de unión; cristales de color amarillo tenue, p.f. 204-206°. EM PSI: (MH)+ 353.3. RMN: (CDC13, 1H, d, TMS) 0.32 (m, 2H) , 0.57 (m, 2H) , 1.25 (m, 1H) , 1.45 (s, 6H) , 3.58 (s, 2H) , 3.81 (d, J = 7, 2H) , 4.50 (s amp., 2H) , 4.62 (s amp., 2H) , 5.61 (d, J = 10, 1H) , 6.23 (d, J = 10, 1H) , 6.46 (d, J = 2, 1H), 6.62 (d, J = 2, 1H) , 7.78 (s, 1H) .

Ejemplo 42 La 5- [8-metoxi-2, 2-dimetil-4-fenil-2H-cromen-6-ilmetil] -pirimidin-2, 4-diamina fue preparada de manera análoga al ejemplo 32, pero utilizando en el paso a] ácido fenilborónico; cristales amarillos, p.f. >260°. EM: (M)+ 388, (M-CH3)+ 373.

Ejemplo 43 El 2- [6- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-4-il] -propan-2-ol fue obtenido como cristales amarillos, p.f. 209-210°.

EM PSI: (MH)+ 385.4. RMN: (DMSO, 1H, d, TMS) 1.26 (t, J = 7, 3H) , 1.31 (s, 6H) , 1.36 (s, 6H), 3.48 (s, 2H) , 3.96 (c, J = 7, 2H) , 4.82 (s, 1H) , 5.63 (s amp., 2H) , 5.71 (s, 1H) , 6.03 (s amp., 2H) , 6.72 (d, J = 2, 1H) , 7.36 (d, J - 2, 1H) , 7.43 (s, 1H) . Este producto fue preparado de manera análoga al ejemplo 8, pero utilizando acetona en lugar de yoduro de metilo como el electrófilo produciendo el 8-etoxi-4- (1-hidroxi-1-metil-etil) -2, 2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehido de acuerdo con el siguiente procedimiento experimental: 8-Etoxi-4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -2, 2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehído 385 mg de 4-bromo-6- [1, 3] dioxolan-2-il-8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromeno (1.8 mmol) se disuelven en 9 ml de THF puro y se tratan a -78° con 0.867 ml de n-butil litio (1.5M, n-hexano, 1.2 eq.) . 15 minutos más tarde 0.239 ml de acetona (3 eq.) disueltos en 2 ml de THF puro fueron agregados y el baño de enfriamiento se removió después de 10 minutos. Después de 20 minutos adicionales, la mezcla de reacción se vacía sobre hielo triturado/AcOEt, la capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. El producto crudo fue hidrolizado como sigue: El 2-(6-[l,3]dioxolan-2-il-8-etoxi-2,2-dimetil-2H- cromen-4-il)propan-2-ol se disolvió en 6 ml de metanol y 3 ml de agua y se trató con 54 mg de p-toluensulfonato de piridinio. Después de 15 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vacía sobre hielo triturado/AcOEt, la capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magmagnesio y se evapora a sequedad. La cromatografía instantánea (Si02 con n-hexano/AcOEt = 7/3) produjo 194 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. EM: (M)*290, (M-CH3)+ 275.

Ejemplo 44 El 2- [6- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-4-il] -butan-2-ol fue preparado en analogía con el ejemplo 43 pero utilizando 2-butanona como el electrófilo en lugar de acetona; cristales beige, p.f. 127-128°. EM PSI: (MH)+ 399.5.

Ejemplo 45 La 5- (8-etoxi-4-isopropenil-2, 2-dimetil-2H-cromen- 6-ilmetil] -pirimidina-2, 4-diamina fue obtenida como cristales amarillentos, p.f. 188-189°. EM PSI: (MH)+ 367.2. RMN: (DMSO, 1H, d, TMS) 1.28 (t, J = 7, 3H) , 1.33 (s, 6H) , 1.86 (s, 3H) , 3.49 (s, 2H) , 4.00 (c, J = 7, 2H) , 4.95 (s amp., 1H) , 5.11 (s amp., 1H) , 5.61 (s, 1H) , 5.66 (s amp., 2H), 6.04 (s amp., 2H) , 6.58 (d, J = 2, 1H) , 6.77 (d, J = 2, 1H) , 7.47 (s, 1H) . El producto fue preparado de manera análoga al ejemplo 43 pero tratando, antes de la elaboración del anillo de diamino irimidina, el compuesto intermedio de 8-etoxi-4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -2, 2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehído con 1 eq., de ácido p-toluensulfónico en cloruro de metileno a 35° durante 14 horas para dar el 8-etoxi-4-isopropenil-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-carbaldehído necesario.

Ejemplo 46 El 3- [6- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -8-metoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-4-il] -prop-2-in-l-ol se preparó de manera análoga al ejemplo 14 pero utilizando el derivado de metoxi como material de partida; cristales amarillentos, p.f. 236-237°. EM PSI: (MH)+ 367.2.

Ejemplo 47 La 5- (8-etoxi-2, 2-dimetil-4-piridin-4-il-2H-cromen-6-ilmetil]-pirimidin-2, 4-diamina fue preparada de manera análoga al ejemplo 38 pero utilizando el ácido 4-piridinborónico en el paso a]; cristales amarillos, p.f. 223-226°.

EM PSI: (MH)+ 404.5. IR (cm_1) : 3494, 3382, 2924, 2854, 1646, 1617, 1590, 1550, 1450, 1374, 1293, 1151, 1068, 936, 896, 852, 817, 793. Ejemplo 48 La 5- [4- (3, 4-dimetoxi-fenil) -8-etoxi-2, 2-dimeti1-2H-cromen-6-ilmetil] -pirimidin-2, 4-diamina fue preparada de manera análoga al ejemplo 38 pero utilizando el ácido 3,4-dimetoxifenil borónico; cristales beige, p.f. 191-192°. EM: (M)+ 462, (M-CH3)+ 447.

Ejemplo 49 La N- {3- [6- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-4-il] -fenil} -acetamida fue preparada de manera análoga al ejemplo 47 pero utilizando el ácido 3-acetamidofenil borónico; cristales amarillos, p.f. 145° descomp. EM PSI: (MH)+ 460.5.

Ejemplo 50 La 5- (8-etoxi-2, 2-dimetil-4-piridin-3-il-2H-cromen- 6-ilmetil]-pirimidin-2, 4-diamina fue preparada de manera análoga al ejemplo 38 pero utilizando en el paso a] éster 1, 3-propandiol cíclico del ácido piridin-3-borónico; cristales amarillos, p.f. 145° descomp. EM PSI: (MH) + 404.5.

Ejemplo 51 La 5- ( 8-metoxi-2, 2-dimetil-4-tiofen-2-il-2H-cromen-6-ilmetil]-pirimidin-2, 4-diamina fue preparada de manera análoga al ejemplo 36 pero utilizando el derivado de 8-metoxi en lugar del derivado de 8-etoxi; cristales amarillos, p.f. >260°. EM: (M)+394, (M-CH3) + 379.

Ej emplo 52 La 5- (8-etoxi-4- (4-etoxi-fenil) -2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil] -pirimidin-2, 4-diamina fue preparada de manera análoga al ejemplo 38 pero utilizando en el paso a] ácido 4-etoxifenil borónico; cristales de color amarillo tenue, p.f. 186-188°. EM PSI: (MH) + 447.4.

Ejemplo 53 La 5- (8-metoxi-2, 2-dimetil-4- (3-nitro-fenil) -2H-crornen-6-ilmetil] -pirimidin-2, 4-diamina fue preparada de manera análoga al ejemplo 38 pero utilizando en el paso a] ácido 3-nitrofenil borónico y partiendo del derivado de metoxi; cristales amarillos, p.f. 253-254°. EM PSI: (MH)+ 434.5.

Ejemplo 54 a] Ester t-butílico del ácido [4- (6-formil-8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-4-il) -fenil] -carbámico 459 mg del éster t-butílico del ácido (4-bromo-fenil) -carbámico (1.69 mmol), 536 mg de, 4, 4, 5, 5, 4' , 4' , 5' , 5' -octametil- [2, 2' ]bi [ [1, 3, 2] dioxaborolanil] (2.11 mmol), 553 mg de acetato de potasio (5.63 mmol), y 84.7 mg de Pd(dppf)Cl2 (0.12 mmol) fueron mezclados conjuntamente bajo atmósfera de argón en 11 ml de DMF puro y se calientan durante 18 horas a 80°. Se agregan 394 mg de 4-bromo-6- [1, 3] dioxolan-2-il-8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromeno (1.15 mmpl) , 133 mg de tetraquis- (trifenilfosfin) -paladio (0.12 mmol), y 2.1 ml de fosfato de potasio 2M y se continua el calentamiento durante 18 horas a 80°. La mezcla de la reacción se enfría a temperatura ambiente, se vacía sobre hielo triturado/AcOEt, la capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad para dar 523 mg de acetal crudo el cual fue separado como sigue: El compuesto intermedio preparado anteriormente fue disuelto en 6.4 ml de metanol, 3.2 ml de agua, y 4.0 ml de THF y se trata con 116 mg de p-toluensulfonato de piridinio (0.4 eq. ) . Después de 120 minutos a temperatura ambiente la mezcla de reacción fue vaciada sobre hielo triturado/AcOEt, la capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. La cromatografía instantánea (Si02 con n-hexano/AcOEt = 65/35) produjo 357 mg del compuesto del titulo como un aceite incoloro. EM PSI: (MNa)+ 432.4, (MNH4) + 427.5, (MH) + 410.4. b] Ester t-butílico del ácido {4- [6- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-4-il] -fenil}-carbámico A 353 mg de éster t-butílico del ácido [4- (6-formil-8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-4-il) -fenil] -carbámico (0.86 mmol) disueltos en 3.8 ml de DMSO puro y 2.5 ml de t-butanol se agregaron 139 mg de 3-anilinopropionitrilo (1.1 eq.) y 116 mg de t-butóxido de potasio (1.2 eq. ) , y la reacción se deja proceder durante 3 horas a temperatura ambiente. El vaciado sobre hielo triturado, extracción dos veces con AcOEt, lavado con agua y salmuera, secado sobre sulfato de magnesio y evaporación de los solventes deja 463 mg del producto sin refinar el cual fue utilizado como tal. El producto de condensación sin refinar, preparado anteriormente, se hizo reaccionar con 272 mg de clorhidrato de guanidina (3.3 eq.), 319 mg de t-butóxido de potasio (3.3 eq.) y 14 ml de etanol y se mantiene en un baño de aceite de 80° durante 16 horas. La mezcla de reacción fue vertida entonces sobre hielo triturado, se extrae dos veces con AcOEt, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad. La cromatografía instantánea (Si02 con CH2Cl2/MeOH/25% NH3 = 19/1/0.05) produjo 47 mg del compuesto del título como sólido amarillo, p.f. 132° descomp. EM PSI: (MH) + 504.3. RMN: (DMSO, 1H, d, TMS) 1.39 (s, 6H) , 1.49 (s, 9H) , 3.44 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 5.63 (s amp., 2H) , 5.76 (s, 1H) , 6.00 (s amp. 2H) , 6.47 (d, J = 2, 1H) , 6.78 (d, J = 2, 1H) , 7.15 (d, J = 8.5, 2H), 7.40 (s, 1H) , 7.47 (d, J = 8.5, 2H) , 9.43 (s amp. , 1H) .

Ejemplo 55 La 5-[4-(4-Amino-fenil)-8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil] -pirimidin-2, 4-diamina se preparó en analogía con el ejemplo 54 pero utilizando el derivado de 8-etoxi como material de partida y separando el grupo BOC como sigue: 54 mg de éster t-butílico del ácido {4- [6- (2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-4-il] -fenil}-carbámico (0.10 mmol) fueron disueltos en 0.8 ml de CH2C12 y se tratan con 0.2 ml de ácido trifluoroacético. Después de 3 horas la mezcla de reacción se vacía sobre hielo triturado/NaHC03, se extrae tres veces con AcOEt, la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de- sodio y se evapora a sequedad. La cristalización a partir de EtOEt produjo 35 mg del producto del título como un sólido pardusco castaño, p.f. 125° descomp. EM PSI: (MH) + 418.4.

RMN: (DMSO, 1H, d, TMS) 1.29 (t, J = 7, 3H) , 1.37 (s, 6H) , 3.44 (s, 2H) , 4.00 (c, J = 7, 2H) , 5.17 (s amp., 2H) , 5.55 (s, 1H) , 5.64 (s amp., 2H) , 5.99 (s amp., 2H) , 6.54 (d, J = 2, 1H) , 6.56 (d, J = 8.5, 2H) , 6.75 (d, J = 2, 1H) , 6.93 (d, J = 8.5, 2H), 7.39 (s, 1H) .

Ejemplo 56 La 5- [4- (3-Amino-fenil) -d-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil] -pirimidin-2, 4-diamina fue preparada de manera análoga al ejemplo 55 pero utilizando el éster t-butílico del ácido (3-bromo-fenil) -carbámico como material de partida; sólido amarillo, p.f. 196-198° descomp. EM PSI: (MH)+ 418.3.

Ejemplo 57 La 5- (8-etoxi-2, 2-dimetil-4-metilsulfanil-2H-cromen-6-ilmetil] -pirimidin-2, 4-diamina fue preparada de manera análoga al ejemplo 4, pero comenzando la secuencia completa con el análogo de 8-etoxi; sólido amarillo. EM PSI: (MH) + 373.3.

Ejemplo 58 La 5- [ (8-etoxi-4- (2-tienil) espiro [2H-l-benzopiran-2, l'-ciclobuten] -6-il) etil] -2, 4-pirimidindiamina fue preparada de manera análoga al ejemplo 36 pero utilizando el 4-bromo-8-etoxi-espiro [2H-l-benzopiran-2, 1' -ciclobutan] -6-carboxaldehído como compuesto intermedio, cristales amarillos, p.f. 202°. EM: (M)+ 420, (M-C2H4) + 392.

Ejemplo 59 La 5- (4-cloro-8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ílmetil) -pirimidin-2, 4-diamina fue preparada de manera análoga al ejemplo 6 pero utilizando el derivado de etoxi como el material de partida; cristales amarillos, p.f. 197- 199°. EM PSI: (MH)+ 361.2, 363.2. RMN: (DMSO, 1H, d, TMS) 1.28 (t, J = 7, 3H) , 1.38 (s, 6H) , 3.53 (s, 2H) , 4.00 (c, J = 7, 2H) , 5.68 (s amp., 2H) , 6.03 (s, 1H) , 6.08 (s amp., 2H) , 6.84 (d, J = 2, 1H) , 6.89 (d, J = 2, 1H) , 7.52 (s, 1H) .

Ejemplo A Tabletas: Sulfametoxazol 400 mg Compuesto de la fórmula I, por ejemplo 5- (4-bromo-8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina 80 mg PRIMOJEL (derivado de almidón) 6 mg POVIDONE K30 (polivinilpirrolidona) 8 mg Estearato de magnesio 6 mg Peso total 500 mg Ejemplo B Tabletas: Compuesto de la fórmula I, por ejemplo 5- [ (4-bromo-8-etoxiespiro- [2H-l-benzopiran-2, 1" -ciclobutan] -6-il) metil] -2, 4-pirimidindiamina 100 mg Almidón de maiz 15 mg Talco 3 mg Estearato de magnesio 2 mg Peso total 120 mg Ejemplo C Soluciones para inyección: Compuesto de la fórmula I, por ejemplo 5- (8-metoxi-2, 2-dimetil-4-metilsulfanil-2H-cromen-6-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina 5 mg Glicofurol 75 0.2 ml Agua bidestilada estéril agregue 1.0 ml Ejemplo D Soluciones para inyección: Compuesto de la fórmula I, por ejemplo 5- (4-bromo-8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina 5 mg Propilenglicol 0.5 ml Agua bidestilada estéril agregue 1.0 ml Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Derivados de cromeno substituidos de la fórmula general caracterizados porque: R1 representa alquilo o cicloalquilo, R2 y R3 cada uno independientemente representan alquilo o cicloalquilo o tomados junto con el átomo de carbono adyacente representan un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 6 elementos, saturado, el alquilo, cicloalquilo, anillo carbocíclico o heterocíclico está substituido o no substituido, y R4 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alquiltio, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquinilo, alcoxialquilo, alcoxialquinilo, trialquilsililo, arilo o heteroarilo, y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos . 2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es metilo o etilo.
3. Los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque cada uno de R2 y R3 son metilo.
4. Los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque R2 y R3 tomados junto con el átomo de carbono adyacente representan ciclobutilo o tetrahidropiranilo.
5. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque R4 es bromo .
6. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque R4 es metiltio.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 5- (4-bromo-8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina, 5- [ (4-bromo-2' , 3' , 5' , 6' -tetrahidro-8-metoxiespiro [2H-l-benzopiran-2, 4' - [4H]piran] -6-il) -metil] - 2, 4-pirimidindiamina, 5- (8-etoxi-2, 2, 4-trimetil-2H-cromen-6-ilmetil) - pirimidin-2, 4-diamina, 5- (4-cloro-8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina, 5- (8-etoxi-4-etil-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina, 5- (8-metoxi-2, 2-dimetil-4-metilsulfanil-2H-cromen-6-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina, 5- (8-etoxi-2, 2-dimetil-4-propil-2H-cromen-6-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina, 5- [8-metoxi-4- (3-metoxi-prop-l-inil) -2,2-dimetil- 2H-cromen-6-ilmetil] -pirimidin-2, 4-diamina, 5- [4- (4-fluoro-fenil) -8-metoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil] -pirimidin-2, 4-diamina, 5- [ (4-bromo-8-etoxiespiro [2H-l-benzopiran-2, 1 ' -ciclobutan] -6-il) -metil] -2, 4-pirimidindiamina, 5- (4-bromo-8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina.
8. Los compuestos de la fórmula general caracterizados porgue R-R tienen el significado dado en la reivindicación 1 y X es un grupo saliente, preferentemente bromo, yodo, metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi, fenilsulfoniloxi o p-tolilsulfoniloxi, cualquier grupo funcional sobre el mismo está opcionalmente protegido.
9. Un medicamento, caracterizado porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y un portador terapéuticamente inerte.
10. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque contiene adicionalmente una sulfonamida.
11. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la proporción del compuesto con respecto a la sulfonamida está comprendida entre 1:40 hasta 1:1, preferentemente entre 1:10 hasta 1:2 partes en peso.
12. Un procedimiento para la fabricación de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general II en la cual R1-R4 tienen el significado dado en la reivindicación 1, X representa un grupo saliente, y cualquier grupo funcional sobre el mismo está protegido opcionalmente, con guanidina y separar cualquier grupo de protección presente, o b) para la fabricación de los compuestos de la fórmula I en la cual R4 es diferente de hidrógeno o halógeno haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general con un compuesto de la fórmula general R40Y III en la cual R2-R3 tienen el significado dado en la reivindicación 1, R40 es como R4 en la reivindicación 1 excepto hidrógeno y halógeno, cualquier grupo funcional en R1-R3 y R40 están opcionalmente protegidos, uno de los símbolos X e Y representan un grupo saliente y el otro representa un grupo el cual es eliminado con este grupo saliente, y separar cualquier grupo protector presente, o c) convertir un compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable.
13. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 caracterizados porque son preparados por el procedimiento de conformidad con la reivindicación 12 o por un equivalente químico obvio de los mismos .
14. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizados porque se utilizan como medicamentos.
15. El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la fabricación de medicamentos activos antibióticamente.
16. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en un ser humano o un animal para la manufactura de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedades infecciosas.