WO2007007909A1 - ジアリール置換複素５員環誘導体を含む併用薬 - Google Patents

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WO2007007909A1
WO2007007909A1 PCT/JP2006/314306 JP2006314306W WO2007007909A1 WO 2007007909 A1 WO2007007909 A1 WO 2007007909A1 JP 2006314306 W JP2006314306 W JP 2006314306W WO 2007007909 A1 WO2007007909 A1 WO 2007007909A1
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methyl
formula
compound
atom
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PCT/JP2006/314306
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Hisashi Ohta
Akio Sato
Toshifumi Kimura
Gentaroh Suzuki
Hiroshi Kawamoto
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Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to an agent for dially substituted hetero 5-membered ring derivatives useful in the field of medicine.
  • Glutamate is a neurotransmitter: K that mediates excitatory transmission in the central nervous system. Glutamate has many important brain functions such as survival and death of neurons, differentiation and proliferation, development of nerves and glial cells, maturation, or plastic changes in neurotransmission efficiency of the developing brain. Related to the function (e.g., Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structures and Bio-physics and Biom o 1 ecu 1 ar St ru c tur e), 23, 319 (1994)).
  • glutamate receptors in the central nervous system of mammals are divided into two types: ion channel glutamate receptors and metatrophic glutamate receptors (hereinafter referred to as rrnGluR). It is classified.
  • Receptor is an ion channel composed of a combination of different subunit proteins and opened and closed by the binding of a ligand.
  • mG 1 uR is coupled to G ⁇ ⁇ binding protein and acts by regulating the production of second messenger in the cell or ion channel activity via GT ⁇ binding protein (for example, See Brain Research Review, 26 ⁇ , 23 0 (1998)>.
  • mG 1 uR exists as eight different types of mG 1 uR] _ to 8; these include amino acid arrangements IJ homology, signal transduction, Depending on the pharmacological properties, it is divided into three subgroups: Group I (mG 1 uRl and 5) I "or phospholipase C is activated for intracellular signaling and group II (mG 1 uR2 and 3 ) And Darilep III (mG 1 uR4, 6, 7 and 8) inhibit the forskolin-stimulated accumulation of cyclic adenosine monophosphate (CAMP) by regulating adenylate tocyclase activity.
  • CAMP cyclic adenosine monophosphate
  • Taloop II is selectively activated by LY354 740 described in, for example, Journa 1 of Medicinal Chemistry, 42 ⁇ , page 1027 (1999). Is selectively activated by L-AP 4.
  • various receptors are expressed in a wide range of brain and nervous systems, except for mG 1 uR 6 which is specifically present in netto. Each has a distinct brain distribution, and each receptor is thought to play a different physiological role (for example, Neuroch emi stry I nte rn ati on al), 24, 439 (1 994) and the European Journal of Pharmacy, Volume 375, 277 (1999). ).
  • FDHPG 5-Dihydroxyph emyg lycine
  • the pen tylenetetr az o 1 e-induced convulsions model which is widely used for evaluating the effects of anticonvulsants, is RS RS 1— am inoi nd an -1, 5-dicar boxy licacid (hereinafter referred to as AI DA) has a dose-dependent anticonvulsant effect (eg, Neuropharmacology (37), page 1465 (1998)
  • AI DA has a dose-dependent anticonvulsant effect
  • a dose-dependent anticonvulsant effect eg, Neuropharmacology (37), page 1465 (1998)
  • t exhibits an inhibitory effect on convulsions (for example, Euphoran Journal of Biomagnetism (Eu ropean J ou r na lof Ph arma col ogy), 368, 17 (1999)
  • LY 456236 another selective antagonist, is a model of human convulsions.
  • mGl u R 1 antagonist is used for anticonvulsions.
  • DHPG showed a similar anti-dopamine-stimulating effect; a 3 ⁇ 4 was shown to indicate that mG 1 u R 1 and mG 1 uR 5 are involved in neat dysfunction in the nucleus accumbens and are antagonistic. Drugs have the potential to improve their symptoms.
  • Non-Patent Document 16 B G Y 36-7620 which is an mG 1 u 1 selective antagonist is
  • mG 1 uR 1 or mG 1 uR 5 activates the subthalamic nucleus. It is well known that subthalamic nucleus excitement is characteristic of Parkinson's disease. Therefore, it is considered that mG 1 uI 1 selective antagonists may be useful as therapeutic agents for Parkinson's disease.
  • the compound represented by the above formula (A) is a compound in which a group bonded to the 1-position of a triazole group is substituted with fluorine.
  • the compound is common to the compound according to the present invention in that it is a thio group
  • the group bonded to the 4-position of the triazol group of the formula (A) is a pyridyl group
  • the compound according to the present invention is The group attached to the 4-position of the tria and nor rings of! ⁇ (I) is different in that it is a bicyclic group.
  • compound 3 ⁇ 4 represented by A; a modulator of mG 1 uR5 whereas compound (I) according to the present invention is different in that it is a compound exhibiting mG 1 uRl inhibitory action.
  • An object of the present invention is to provide a concomitant agent of a new parent diallyl substituted heteropentacyclic derivative having an mGlul inhibitory action.
  • a compound having an mG 1 UR 1 inhibitory activity (1)
  • Other and harmful agents having a structure other than a diary substituted complex 5-membered ring derivative mG 1 uR l (ii) an anticonvulsant, (iii) a therapeutic agent for acute pain, inflammatory pain or 'I pain, ( iv) Treatment for cerebral disorder such as cerebral infarction or transient cerebral ischemia, (V) Treatment for schizophrenia, (V i) Anti-anxiety agent, (V ii) Drug dependence treatment, (V iii) Parkinson Diseases such as convulsions, acute pain, fl infarction, schizophrenia, etc. by using in combination with one or two or more drugs selected from the group consisting of drugs for treating diseases and (i X) gastrointestinal disorders It was found that
  • X 2 represents a nitrogen atom or a carbon atom
  • x 3 represents a nitrogen atom or a carbon atom
  • x 4 is, 3 ⁇ 4 atom or ": indicates the carbon atom
  • R 4 represents a hydrogen IT element, a lower alkyl group, a low fatigue alkyloxy group, a hydrogen atom, a mono- or 3 ⁇ 4di-lower alkylamino group, a hydroxy group, a lower alkenylcarbonyl, a strong rubamoyl group, or ⁇ & Or di-lower alkyl strength ruberamoylamino group,
  • the ring is a lower alkyl group (the lower alkyl group may be further substituted with a hydroxy group, a halogen atom or an aryl group, and the same carbon atom constituting the A ring is a lower group).
  • the low and high alkyl groups may be joined together to form a cycloalkyl group)), a cycloalkyl group, a alkyl-grade alkyloxy group, a halogen atom, Sakubo di-lower alkylamino group, alkanol group, aralkylsulfonyl group, lower alkyloxycarbonyl group, rubamoyl group, di- or lower alkyl carbamoyl group, mono- or di-lower alkyl galvanoylamino group It may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a group and a hydroxy group. (1) or (2)
  • All the groove atoms of the ring ring are carbon atoms and are saturated, partially saturated or unsaturated, 3 ⁇ 4-sum 5 or 6 membered ring (the group is substituted with 1 or 2 oxo groups) Or may indicate) or
  • the ring atom of ring A may have 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S and ⁇ in the ring.
  • 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S and ⁇ in the ring.
  • the ring may be substituted by 1 or ⁇ or 2 oxo groups
  • R 2 represents a group selected from the group consisting of a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cyano group, a lower alkyloxy group, a lower alkyloxycarbonyl group, and a trialkylsilyl group;
  • 3 may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a cyano group, a nitro group, a ⁇ -class alkyloxy group, and a hydroxy group.
  • a pharmaceutical comprising a combination of one or more drugs selected from the group consisting of: Best Mode for Realizing the Invention
  • aryl group examples include a hydrocarbon ring aryl having 6 to 14 carbon atoms.
  • “Lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. For example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isoptyl group, a sec-butyl group Tert-butyl group, pentyl group, isoamyl group, neopentyl group, isopentyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl, hexyl group, isohexyl Xyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentylyl group, 3-methylpentyl group, 1,
  • Cycloalkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 9 carbon atoms, such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, cyclononyl group. Is mentioned.
  • “Lower alkyloxy group” means a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a previous fE lower alkyl tomb, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy tomb, a sec-butoxy group. Tert-butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, hexyloxy group, isohexyloxy group and the like.
  • Halogen atom means, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • ⁇ -mono-lower alkylamino group means an amino grave that is mono-substituted by the lower alkyl group. Etc.
  • Di-lower alkylamino group means an amino group di-substituted by the same or different lower alkyl group / lealkyl group. The group is bald.
  • alkanoyl group means a group in which the lower azo group and a carbonyl group are bonded, such as a methylcarbonyl group, an ethylcarbonyl group, a propylcarbonyl group, an isopropylcarbonyl group, and the like.
  • lower acryloxy group means that the fluorine Jc atom in the hydroxy group is the above arganoyl group. It means a substituted group, and examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and an isopropylcarbonyl group.
  • the term “mono-lower alkyl group rubamoyl group” means a rubamoyl group mono-substituted by the above lower group, for example, methylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, propyl group rubamoyl group, isopyl pill group rubamoyl group, Examples thereof include a butylcarbamoyl group, a sec-butylcarbamoyl group, a tert-butyl rubamoyl group, and the like.
  • di-lower alkyl strength rubermoyl means a carbamoyl group di-conserved with the same or different lower alkyl group f.
  • “Mono-lower alkyl strength ruberamoylamino group” means a carbamoylamino group mono-substituted by the lower alkyl group, and includes, for example, tilcarbamoylamino group, ethylcarbamoylamino group, And mino group.
  • the “di-lower alkyl strength ruberamoylamino group” means a carno or 'molyamino group di-substituted with the same or different lower alkyl group, for example, dimethylcarbamoylamino group, jetty J carbamoyl amino 3 ⁇ 4, ethylmethylcarbamoyl. Examples include an amino group and an ethyl isopropyl-powered ruberamoyl group.
  • alkylenesulfonyl group means a group in which the alkyl group and the sulfonyl group are bonded.
  • a methylsulfonyl group an ethylsulfuryl group, a sulfonylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, a butylsulfonyl group.
  • a methylsulfonyl group an ethylsulfuryl group, a sulfonylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, a butylsulfonyl group.
  • the “trialkylsilyl group” means a silyl group that is tri-substituted with the same or different lower fluoryl group, and examples thereof include a trimethylsilyl group and a triethylsilyl group.
  • X 1 represents an oxygen atom, a nitrogen atom or CR 2, and among these, a nitrogen atom or CR 2 is preferable, and CR 2 is more preferable.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cyano group, a lower alkylfuroxy group, a lower alkyloxycarbonyl tomb or a trialkylsilyl group,
  • a hydrogen atom, a cyano group or a lower alkyl group is preferred, and a shear / group or a lower alkyl group is more preferred.
  • X 2 represents a nitrogen atom or a carbon atom, and among these, X 2 is preferably a nitrogen atom.
  • x 3 represents a nitrogen atom or a carbon atom, and among these, x 3 is preferably a nitrogen atom.
  • x 4 represents a nitrogen atom or a carbon element, of these, x 4, it is good better is ChissoHara.
  • R 1 is the formula (II 1 1)
  • A! Represents a carbon atom or a nitrogen atom.
  • a 2 to A 4. Either all A 2 to A 4 represents a CR 4, or of A 2 to A 4, represents any of 1 or 2 is a nitrogen atom, and, A 2 to A 4 the remaining 1 or 2 indicates a CR 4 of.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkenyl group, a lower alkyloxy group, a halogen atom, a mono- or di-lower alkylamino group, a hydroxy group, a lower alkyloxycarbonyl group, a strong ruvamoi group, a mono- or di-lower alkyl group. Carpamoylamino group.
  • F in the formula (II 1 1) or (II 1 10) indicates a double bond for a stand where is a carbon atom, and a single bond for a stand where is a nitrogen atom. A double bond is preferred.
  • the group represented by (11-13) is better.
  • Ring A is either: (1) or (2)
  • a ring is composed of all carbon atoms and represents a saturated, partially saturated or unsaturated 5- or 6-membered ring
  • the ring A may have 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of NT, S, and ⁇ . Saturated or unsaturated 5- or 6-membered ring.
  • the ring is a lower alkyl group (the lower alkyl group may be further substituted with a hydroxy group, a halogen atom or an aryle group, and the same carbon atom constituting the A ring is a lower alkyl group.
  • the lower arylalkyl groups may be joined together to form a cycloalkyl group.
  • lower alkyl group for example, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group and the like are preferable.
  • the lower alkyl groups may be combined to form a cycloalkyl group.
  • cycloalkynole group for example, a cyclopropyl group, a cyclozyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and the like are preferable.
  • lower alkyl group substituted with a hydroxy group As the “lower alkyl group substituted with a hydroxy group” of the substituent, a hydroxymethyl group, a 2-hydroxychetyl group, a 1-hydroxyethyl group, a 2-hydroxy-1-methylethyl group and the like are preferable.
  • Preferred examples of the lower alkyl group substituted with a rogen atom of the substituent include a chloromethyl group, a chloromethyl group, a promomethyl group, and a fluoromethyl group.
  • lower alkyl group substituted by an aryl group for example, a benzyl group, a phene group, a thiol group and the like are preferable.
  • the “low alkyloxy group” of the substituent for example, a methoxy group, an ethoxy group, an isopropyl group and the like are preferable.
  • the “/, rogen atom” of the substituent is, for example, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom.
  • the “mo Z lower alkylamino group :!” of the substituent is, for example, preferably a methylamino group, an ethylamino group, or an isopropylamino group.
  • the “di-low alkylamino group J” of the substituent is, for example, preferably a dimethylamino group, a jetylamino, a diisopropylthemino group, an ethylmethylamino group and the like.
  • the di-lower alkylamino group includes a case where the same or different lower alkyl groups are combined to form a 5- to 6-membered heterocycle.
  • One of the methylene groups constituting the terror group may be substituted with 0, NT or S.
  • Examples of the 5- to 6-membered heterocycle include pyrrolidine-1-yl ft, piperidine-1-yl group, 4-methylbiperidine-1-yl group, 4-ethylpiperidine-11-yl group, Preferred is morpholine 4-i-J group.
  • the “aralkylsulfonyl group” for the substituent is, for example, preferably a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group.
  • “moso-lower alkyl strength rubamoire group” of the substituent examples include, for example, methylcarpamoyl group, thio A rucarbamoyl group, an isopropyl carbamoyl group, and the like are preferable.
  • di-lower alkyl group rubermoyl group for example, a methylcarbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, an ethylmethylcarbamoyl group and the like are preferable.
  • the “mono-lower alkylcarbamoylamino group” of the substituent is, for example, preferably a methylcarbamoylamino group, an ethylcasolevamoylamino group, an isopropyl-powered ruberamoylamino group, or the like.
  • di-lower alkyl strength ruberamoyl fumino group for example, dimethylcarbamoylamino group, jetylcarbamoylamino group, ethylmethylcarbamoylamino group, diisopropylpropylcarbamoylamino group and the like are preferable. .
  • R 1 can be, for example, quinoline 6-yl group, quinoline-7-yl group, isoquinoline-7-yl group, isoquinoline-6-yl group, 2-methylquinoline-6 — ⁇ f group , Isoquinoline 3-yl group, 2-methoxyquinoline-6-yl group, 3-methoxyquinoline 6-yl group, 2-Dimesala minoquinoline-6-yl group, 2-chloro-3-ethyl quinoline — 6 —yl group, 2—morpholinyl 4 1 ⁇ ⁇ l-quinoline 1 6 —yl group, 2— (4 -methylpiperazine— 1 1) 1 quinoline 1 6 -ylile group,
  • 6-yl group [1, 5] naphthyridine-2-yl group, 6-chloro [1,5] naphthyridine-2-yl group, 5, 6, 7, 8-tetrahydro [1, 5] Naphthyridine 2-yl group, 5-Aceralu 5, 6, 7, 8, 8-terahydro- [1,5] Naphthyridine 2-yl group, 3-Benzyl-4-soso 3,4-dihydroquinazoline 1-yl group, 3-methyl-1, 4-oxo-1,3,4-dihydro-zoline
  • R 3 is.
  • (A) indicates a phenyl group
  • the R 3 is eight androgenic atom, a lower Arukijire group, Shiano group, nitro, and Yo Le R 3 be a substituent selected from the group consisting of lower Arukiruokishi group and hydrate proxy groups have from 1 to 3 wherein In the case of having substituents 2 or 3, these substituents may be the same or different.
  • the “no, rogen atom” of the substituent is, for example, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.
  • the “lower alkyl group” of the substituent is preferably W; for example, a methyl group, a butyl group, an isopropyl group, and the like.
  • lower alkyloxy group for example, a methoxy group, an ethoxy group, an isopropyloxy group and the like are suitable. '
  • R 3 which may have a ⁇ substituent, for example,
  • the clay (I) according to the present invention can be produced using a known reaction means or according to a method known per se.
  • the compound (I) according to the present invention is not limited to a synthesis method in a normal liquid phase, but also a method using a solid phase such as a combinato'J al synthesis method or a parallel trapezoidal method, which has been developed recently. Can also be manufactured.
  • R 5 represents a lower alkyl group
  • X represents a leaving group
  • This step is a method for producing the compound (I) according to the present invention by reacting the compound (la) and the compound (2a) in the presence of a catalyst.
  • R 5 in the compound (1a) represents a lower alkyl group, and for example, a methyl group, an ethyl group, a pinepyr group, a butyl group and the like are preferable.
  • X in compound (2 a) may be any compound as long as it can be eliminated in the reaction between compounds (1 a) and (2 a) to form compound ⁇ (I). Hagen atoms or OS0 3 CF 3 are preferred. 'The reaction in this process is the so-called S ti 1 1 e coupling reaction.
  • the amount of the compound (2a) used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (1a).
  • Examples of the catalyst used in this step ⁇ include Pd (PPh 3 ) 4 and Pd 2 (d ID a) 3 .
  • the amount of the catalyst used is usually 1 to 200% mol, preferably 5 to 20% mol, per 1 equivalent of the compound (1).
  • Examples of the ligand used in this step include PPh 3 , P (o-tolyl) 3 , dp pp, BI NAP, As P h 3 and the like.
  • the amount of the ligand used is usually 1 to 200% mole, preferably 5 to 20% mole, relative to 1 equivalent of compound (1).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • examples thereof include toluene, DMF, NMP, THF, DMSO, etc.
  • toluene, DMCF, NMP, etc. preferable.
  • the reaction temperature is usually 0 to 150 ° C., preferably 50 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 7 hours, preferably 6 to 12 hours. .
  • the thus obtained compound (I) according to the present invention can be isolated and purified by publicly known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, etc. Can do.
  • Compound (I) according to the present invention can also be produced by the following method. '
  • Step 2 This step is a method for producing the compound (I) according to the present invention by reacting the compound (l b) with the compound (2 b) in the presence of a catalyst.
  • reaction in this step is the so-called S t i l le e coupling reaction as in step 1 above.
  • this step will be specifically described.
  • the amount of compound (2 b) used in this step is usually 1 to 1 per 1 equivalent of compound (l ti).
  • the type of ligand used and the amount of ligand are also the same as in the previous step 1.
  • reaction solvent, reaction temperature, and reaction used in this step are the same as in step 1 above.
  • the compound (I) according to the present invention thus obtained is purified from the public [1 separation and purification means, eg, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, etc.] I can.
  • the compound (I), according to the present invention can also be produced, for example, by the following method. .
  • Step 3 is a method for producing the compound (I) according to the present invention by reacting the compound (1c) with the compound (2a) in the presence of a catalyst and a base.
  • the reaction in this step is a so-called Su z uk i coupling reaction.
  • the amount of the compound (2a) used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents per 1 equivalent of the compound (lc).
  • the catalyst to be used for example, Pd (PPh 3) 4 Pd 2 (dba) 3 P d C 1 2 (dppf) 2 and the like.
  • the amount of catalyst used is usually 1 to 200% moire, preferably 1 equivalent to 1 equivalent of compound (lc),
  • Examples of the base used include, for example, sodium carbonate and potassium acid.
  • the amount of the base used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (lc).
  • Any reaction medium may be used as long as it does not interfere with the reaction.
  • Examples thereof include treene, DMF NMP, dioxane, THF DMSO, 7j, and the like. Toluene and DMF NMP are preferred.
  • the reaction temperature is usually 0 to 150 ° C., preferably 50 ° C .; to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 7 days, preferably 673 ⁇ 4 to 12 hours.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by known separation means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography and the like.
  • the compound (I) according to the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • Step 3-1 This step is a method for producing compound (I) according to the present invention by reacting compound (1d) with compound (2c).
  • the reaction in the soot process is a so-called Suzukui cup Ung reaction, and the reaction condition can be performed in the above step 3.
  • compound (I) according to the present date can be isolated and purified by, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • Step 4 This step is 7 ⁇ Pi, the presence of hydrogen chloride of compound (3) and NaN_ ⁇ by 2 and NaN 3 and the reaction The Cell, which is a method for producing a compound (4).
  • the amount of N "AN_ ⁇ 2 used in the process, the compound (3) 1 equivalent is usually 1 to 50 equivalents, preferably, 1 ⁇ 5 eq..
  • the amount of Na 3 N 3 used in this step is usually 1 to 50 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (3). '
  • the amount of water and hydrogen chloride used is 1 to 10,000 equivalents, preferably 1 to 100 equivalents, per equivalent of compound (3).
  • the solvent used may be any solvent as long as it does not interfere with the reaction; O, for example, water-water mixed solvent, THF, ethyl acetate, black mouth form, etc. S, etc. Therefore, a mixed solvent of water and ether is preferred.
  • the reaction temperature is usually 0 to 1 to 00 ° C., preferably 0 to room temperature.
  • the reaction time is usually 30 minutes 7 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the compound (1 a_l) thus obtained must be isolated and purified by public means of separation and purification, such as concentration, vacuum concentration, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, keratography, etc. I can.
  • Step 5 This step is a method for producing the compound (1 a-1.) By reacting the compound (4) obtained in the above step 4 with the compound (5). , as the compound (5) used in this process, for example, tributyl (1 monopropynyl) tin,
  • the amount of compound (4) used is usually 1 to 50 equivalents, preferably 2 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of compound ('3).
  • Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction.
  • toluene, benzene, and xylene! ! ? Good.
  • the reaction temperature is usually 0 to 150 ° C., preferably 50 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 7 days, preferably 2 to 12 hours.
  • the compound (l-l) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, chromatography, and the like.
  • the compound (1-1) according to the present invention can be produced, for example, by the following method using the self-compound (4).
  • Step 6 This step is a method for producing 3t of the compound (I-1) according to the present invention by reacting the compound 7 (4) with the compound (6) in the presence of a salt.
  • the amount of compound (6) used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (4).
  • Examples of the copper salt used in this step include copper sulfate pentahydrate /: sodium T scorpinate, copper iodide, copper bromide, CuOT f — C 6 H 6 comp 1 ex.
  • the amount of the copper salt used is usually 0.1 to 20% mol, preferably 1 to 10% mol in terms of 1 equivalent of the compound (4).
  • reaction solvent to be used as long as not interfering with the reaction, squid; 3 ⁇ 4; shall be used 3 ', for example, water - t er t - a mixed solvent of butanol, water - mixing volumes of ethanol Examples thereof include a medium.
  • the reaction temperature is usually 0 to 60 ° C., preferably 20 to 30 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 36 hours, preferably 3 to 24 hours.
  • the thus obtained compound (1-1) according to the present invention is isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography, etc. I can.
  • the compound (6) used in this step was prepared by combining the Iff compound (2a) with trimethylsilylacetylene in the presence of copper ⁇ : such as copper iodide and the triethylamine amine group, PdC l 2 (PP 3 ) It can be produced by using a Pd catalyst such as 2 and using a solvent such as DMF. The reaction is carried out according to the method described in the literature (for example, J. Chem. So c., Perkin Tr ns.
  • Step 7 This step consists in the presence of a base and a catalyst "F, a method for producing the compound (I-1) according to the present invention by reacting the compound (1 e) with the compound (2 a). It is.
  • the reaction in this process is the so-called He c k response.
  • X in the compound (2a)> used in this step represents a leaving group, and examples thereof include a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a lithium fluoride, and a methanesulfonyloxy group.
  • the amount of the chemical compound (2a) used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (1e).
  • a palladium catalyst is envisaged. Specifically, for example, P d (OAc) 2 , P d (P Ph 3 ) 4 , P d 2 (db a) 3 P d C 1 2 (dppf) 2 etc.
  • the amount of the catalyst used is usually from 0 to 1 equivalent, preferably from 0.1 to 0.2 equivalent, relative to 1 equivalent of the compound (l e).
  • a ligand is used, and examples of the ligand include PPh3, P (o-tolyl) 3, dp £ 5 f, BI NAP, and the like.
  • the amount of the ligand used is usually 1 to 200% mol, preferably 5 to 20% mol, per 1 equivalent of the compound (1e).
  • Examples of the base used in this step h include Toleti J Reamine, sodium acetate, sodium oxyhydrogen, potassium carbonate and the like.
  • the amount of the base used is generally 1 to 2 equivalents, preferably 1.1 to 1.5 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (1e).
  • the reaction temperature is usually 0 to 150 ° C., preferably 50 to 120 ° C.
  • reaction solvent Any reaction solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction.
  • examples include toluene, EMF, NMP, dioxane, THF, DMSO, and water. Of these, toluene, DMF and NMP are preferred.
  • the reaction time ⁇ is usually 30 minutes to 7 days, preferably 6 to 12 hours.
  • the compound (I-1) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, reduced E concentration, solvent extraction, crystallization, reprecipitation, chromatography and the like.
  • a pharmaceutically acceptable salt can be converted to an ester by a conventional method, and the compounds of formula (1), (I ), (I 1 B), (1 -1) and (I a-1) can be used according to a conventional method.
  • the above compounds (1), (I— ⁇ ), (I 1 ⁇ ), (1-1) and (I a-1) are examples of compounds such as an amino group, pyridyl group, etc. Can be converted to the corresponding pharmaceutically acceptable salt by treating the compound with an acid.
  • the acid addition salt examples include halogenated hydrates such as hydrochloride, hydrofluoride, odorous hydrobromide, hydroiodic acid; nitrate, perchloric acid, sulfate, phosphate, Inorganic acid salts such as carbonates; methane sulfonates, trifluoromethane sulfonates, low alkyl sulfonic acids such as tan sulfonates, benzene sulfonates, p-toluene sulfonates, etc.
  • Sulfonates Organic salts such as fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate, maleate, etc. 3 ⁇ 4 Organics such as glutamate, arginate, etc.
  • the acid addition salt which is an acid can be mentioned. ,
  • the compound of the present invention when it has an acidic group in the group, for example, when it has a carboxyl group or the like, it can also be treated pharmaceutically by treating the compound with a base.
  • a base can be converted to an acceptable.
  • the base addition salt include organic bases such as alkali metal salts such as sodium and strength, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, ammonium salts, guanidine, tritylamine and hexylamine. Salt.
  • the compound of the present invention may exist as any hydrolyzate or solvate of a liberated product or a salt thereof. .
  • the compound according to the present invention may have a stereoisomer such as a stereoisomer, a diastereoisomer, a polyisomer, or a tautomer, depending on the mode of the substituent. Needless to say, all of these isomers are included in the compounds of the present invention. Furthermore, it goes without saying that any mixture of these isomers is also included in the compounds according to the present invention.
  • such a compound has mG 1 u R.1 inhibitory action.
  • “mG 1 uRl inhibitory action” may be any one that inhibits the function of mG 1 uR 1, for example, mG 1 u R 1 antagonistic action And those that are non-compounding and have mG lu R 1 receptor antagonism.
  • the compounds according to the present invention are useful for the treatment of various neurological and psychiatric disorders associated with glutamatergic neurotransmitter disorders.
  • the compounds according to the present invention are useful in the treatment of various neurological and psychiatric disorders associated with glutamatergic neurotransmitter disorders.
  • Various nervous system and psychiatric disorders associated with glutamatergic neurotransmission dysfunction include one or more of the following symptoms or diseases:
  • Psychosis including schizophrenia or schizophrenia (delusional schizophrenia, dismantle schizophrenia, tension schizophrenia or indistinguishable schizophrenia), schizophrenia-like disease, schizophrenic emotion Disorders, delusional disorders, short-term psychotic disorders, shared psychotic disorders, general medical conditions and substance induction or drug induction (fencicheridine, ketamine, and other dissociative anesthetics, amphetamines and other stimulants and cocaine)
  • Psychiatric 'disorder emotional disorder-related psychosis, short-term response' psychosis, atypical psychosis, schizophrenic personality disorder or schizophrenic personality disorder, or schizophrenic positive and negative 'sexual symptoms
  • Cognitive impairment including cognitive impairment, ffil psychosis, cognitive impairment (disease associated with Alzheimer's disease, ischemia, multiple infarct dementia, epilepsy, vascular disorder or HIV disease, -Kinson's disease, Huntington's chorea, cerebral infarction pick disease, Creutzfeldt-Jak
  • AD HD Attention Deficit Hyperactivity Disorder
  • ADHD Attention Deficit Hyperactivity Disorder
  • Attention Disorders including behavioral disorders, Autism, Depression, Benign Forgetfulness, Pediatric Learning Disorders and Closed Head Trauma, Inability to Move And ataxia syndrome
  • Parkinson's disease drug-related parkinsoniz, post-encephalitic parkinsonism, progressive supranuclear measles, multisystem degeneration cerebral cortical basal disorder, parkinsonism; mudementia complex and basal ganglia «Dynamic disorders, including calcification
  • NMD A receptor Disease drug-induced personalism, malignant symptom group, neuroleptic-induced acute dystonia, neuroleptic-induced acute dystrophy, neuroleptic-induced delayed dyskinesia and drug-induced postural tremor
  • Jill de la * Toret Syndrome Tenka, Muscle spasm and ataxia, including muscle spasm or tremor, dyskinesia [roaring (stationary tremor, posture tremor and intention
  • Tic disorders including simple tic disorders and complex tic injuries
  • dystonia ⁇ onset dystonia and drug-induced dystonia, symptomatic ⁇ stonia; and paroxysmal dystonia
  • blepharospasm mouth.'involuntary movement of the jaw, spastic vocal dysfunction, spastic torticollis, tropic dystonia, dystonia convulsion and paralytic dystonia
  • urinary incontinence migraine disorder, Visual impairment, retinopathy or macular macular degeneration, tinnitus, hearing impairment and hearing loss, brain edema, vomiting, and insomnia and sleep disorders including narcolepsy, acute Pain, inflammatory pain or chronic pain.
  • convulsions Of the upper self-disorders, convulsions, acute pain, inflammatory pain or dominant pain, brain disorders such as cerebral infarction, psychiatric disorder such as schizophrenia, anxiety disorders, drug presence or Parkinson's disease is there.
  • the present invention provides a method for treating cognitive impairment comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound of the present invention.
  • cognitive impairment is dementia, delirium, amnesia and cognitive decline associated with year bells.
  • DSM-IV-TR Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
  • cognitive impairment includes treatment of mental disorders as described in SM-IV-TR.
  • cogntive impairment J includes diseases described in other diagnostic methods.
  • the invention provides a method of treating an anxiety disorder comprising administering to a breather in need an effective amount of a compound of the invention.
  • anxiety disorders are generalized anxiety disorder, obsessive-compulsive disorder, obsessive-compulsive disorder, and panic attacks.
  • DSM-IV-TR a revised version of the fourth edition of DSM-IV-TR provides treatment for anxiety disorders, including generalized disorders, obsessive compulsive disorder, obsessive compulsive disorders, and panic attacks.
  • anxiety disorder includes diseases described in other diagnostic examples.
  • the invention provides a method for the treatment of schizophrenia or spermic disease comprising administering to an in need thereof an effective amount of a compound of the invention.
  • Schizophrenia or psychosis is' delusional schizophrenia: open schizophrenia, tension schizophrenia or indistinguishable schizophrenia and substance-induced psychosis.
  • DSM-IV-TR includes diagnostic tools that include paranoid schizophrenia, dismantle schizophrenia, tension schizophrenia, or indistinguishable schizophrenia. provide.
  • schizophrenia or psychosis includes treatment of mental disorders as described in DSM-IV-TR.
  • schizophrenia and spirit is intended to include diseases as described in other diagnoses.
  • the present invention provides a method for treating substance-induced psychosis and addictive behavior comprising administering to a person in need thereof an effective amount of a compound of the present invention.
  • substance-induced psychosis and IT behavior are dementia, persistent amnesia, psychosis disorder, anxiety disorder induced by substance abuse, and resistance to ffe, dependence, or withdrawal.
  • Subject psychosis and addictive behavior includes treatment of mental disorders as described in DSM-IV-TR.
  • the present invention provides a method of treating pain comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound of the present invention.
  • pain examples include bone pain, joint pain (degenerative arthritis), repetitive pain, toothache, cancer pain, myofascial pain (muscle injury, fibromyalgia), pain before and after surgery (normal surgery) o, gynecological), chronic pain and neuropathic pain.
  • the present invention relates to obesity or eating disorders struggling with excessive eating disorders and to them comprising administering to a person in need an effective amount of a compound of the invention. Provide treatment for related complications.
  • Obesity is now included as a common medical symptom in the 10th edition of the international classification of DSM-rV-V.
  • the 4th edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IVTE) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC)
  • DSM-IVTE Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
  • the ability to correct obesity in the presence of physical factors that affect medical symptoms Provide diagnostic tools that include it.
  • abnormal eating disorders As used herein, the term “obesity or eating disorders associated with excessive eating disorders” is intended to include the symptoms or disorders described in other diagnostic methods.
  • the compounds of the present invention are further useful in other methods for the prevention, treatment, suppression, amelioration or reduction of risk of the diseases, disorders and symptoms described herein.
  • the compounds of the present invention are further combined with other drugs containing inhibitors of mG1uR1 activity to prevent, treat, suppress, ameliorate or reduce the risk of the aforementioned diseases, diseases and symptoms. It is useful for the rice method. ⁇ ⁇
  • the compounds of the present invention can be used in combination with one or more CD other drugs for the treatment, prevention, suppression, amelioration or risk reduction of a disease or symptom, represented by (I)
  • the other glazes used in combination are safer or more effective when used in combination than when these drugs are used alone.
  • Such agents can be administered separately or sequentially with the compound of formula (I).
  • the compound represented by the formula (I) is used simultaneously with one or more other drugs 3 ⁇ 4
  • a pharmaceutical composition is preferred.
  • combination therapy may also include treatment in which the compound of the invention and 1 are administered two or more other drugs on a complementary schedule.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes a pharmaceutical composition containing one or more active ingredients in addition to the compound of the present invention.
  • active ingredients in addition to the compound of the present invention.
  • the above combinations include not only the combination of the compound of the present invention and one other active compound, but also the combination of the compound of the present invention and two or more other active compounds.
  • the compounds of the present invention may be used in conjunction with other drugs used in the treatment, suppression, amelioration or reduction of risk of diseases or conditions for which the compounds of the present invention are useful.
  • Such other drugs may be administered together with or separately from the compound according to the present invention in the usual administration route or amount.
  • a pharmaceutical composition containing such other drugs in addition to the compound according to the invention is preferable.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention contains L or two or more other active ingredients in addition to the compound according to the present invention.
  • the weight ratio of the compound of the present invention to the second active ingredient can be varied and will depend upon the effective dose of each.
  • each effective amount is used.
  • the weight ratio of the compound according to the present invention to the other drug is generally about 100%.
  • the range is from 0: 1 to about 1: 100, and preferably from 20: 00: 1 to 1: 2200.
  • Combinations of a compound of the present invention and other active ingredients will generally be within the previous range, but in each case, an effective amount of each active ingredient should be used.
  • the compound of the present invention and other active ingredients may be administered separately or simultaneously.
  • the administration of one component may be prior to, simultaneously with, or after the administration of the other drug. Therefore, the compound according to the present invention may be used alone or in combination with other drugs.
  • the compound according to the present invention comprises an anti-Alzheimer's disease drug, beta secretase inhibitor, gamma-secretase inhibitor, HMG-Co o reductase inhibitor, NA SAID's containing ibuprofen, vitamin: E And can be used with anti-amyloid antibody.
  • the compound according to the present invention comprises an analgesic, hypnotic, anxiolytic, antipsychotic, anxiolytic, cyclopyrrolone, imidazopyridine, pyrazo oral pyrimidine, mild tranquilizer, melatonin agonist and Antagonists, ⁇ latinergic drugs, benzodiazepines, parpital, 5-HT 2 antagonists, and the like, such as adinazolam, avalopital, alonimide, acreprazolam, amisulpride, amitriptyline, amovalpital, axapine, axapine , Bentazepam, Benzocumamin, Protiso 'rum, Bupropion, Busprion,' Butavalpital, Cap 'Lido, Carpok Lal, Chlorano-Lebetaine, Chloral Hadrate, Cromiprane, Clonase , ⁇ -peridone, chlorazepeto
  • the compounds according to the present invention comprise lepodopa (eg, with or not with a selective extra-brain decarboxylase inhibitor such as carbidopa or benserazide),
  • lepodopa eg, with or not with a selective extra-brain decarboxylase inhibitor such as carbidopa or benserazide
  • biperidene as appropriate as its hydrochloride or lactate
  • trihexyphenid ⁇ e.g., biperidene (as appropriate as its hydrochloride or lactate) and trihexyphenid ⁇
  • (benzhexol) anticholinergic agents such as acid salt, and entacapone's C OMT inhibitor, MA O — AZ B inhibitors, antioxidants, A 2 a adenosine receptor antagonists, cholinergic agonists, NMD A receptor antagonists, rotonin receptor antagonists, alentemol, bromocriptine, fenoldipamine,
  • Dopamine agonist is in the form of pharmaceutically acceptable salts such as, for example, artemol hydrobromide, promocributine mesylate, phenol monopamine mesylate, naxagolide hydrochloride and pergolide mesylate. It is recognized that it may be.
  • Lisuride and pramipexol are usually used in non-salt form.
  • the compound according to the present invention includes phenothiazine, thixanthene, heterocyclic dibenzazepine, petit-sigmaphenone, diphenylbutylbiperidine, and the neuroleptic indole inhibitor. May be used together.
  • hues / thiazines include chlorpromazine, mesoridazine, thioridazine, acetophenazine, fluphenazine, perphenazine, and triful perazine.
  • thioxanthenes include cloprothixene: R and thiothixene.
  • dibenz and aazepine An example of dibenz and aazepine is clozapine.
  • butyrophenone examples are haloperi, doll.
  • diphenylptylbiperidine is pimozide.
  • An example of an indole is Mo 'Lindron.
  • shrine blockers include loxapine, sulpiride and risperidone, olanzapine, and alipibrazole.
  • the neuroleptic compounds are, for example, chlorpromazine hydrochloride, mesoridazine besylate, thoridazine hydrochloride, acetophenazine mesylic acid, fluphenazine salt, flufenadin heptanoic acid
  • Pharmaceutically acceptable salt forms such as salt, fluphenazine decanoic acid, trifluperazine hydrochloride, thiothixene hydrochloride, ⁇ mouth lidoldehydrate, ⁇ -xapine succinate and molindone hydrochloride It is recognized that it can be used as a power.
  • Perfazine, chlorprothixene, clozapine, haloperidol, pimozide and risperidone are usually used in non-salt form.
  • the compounds according to the present invention acetophenazine, lentemol, alipyrazole, amislubride, benzhexol, brumocriptine, piperidene, chlorpromazine, ⁇ ⁇ loperidol, repodopa used with carbazide, , Loxapine, mesoridazine, molindrone, naxagolide, olanzapine, pergolide, perfuunazine, pimozide, pramipexole, quetiabin, risperidone, suriripido, tetrabenazine, ⁇ rihexiphene, trithiodendine, thioridine Can be used in combination with
  • the compound according to the present invention can be used together with an antidepressant or anxiolytic agent.
  • an antidepressant or anxiolytic agent a norepinephrine reuptake inhibitor (tertiary amine tricycle) Compounds and secondary amine tricyclic compounds), selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), monoamine oxidase inhibitors (MAO I s), reversible monoamine oxidase-i inhibitors (RI MA) s :), serotonin ⁇ Pi noradrenaline reuptake inhibitors ⁇ (SNRI s), Col Kotoropin releasing factor (CRF) antagomirs two strike, ⁇ - Adorenoreseputa one Anne evening agonist, Benzojiazepin, 5- ⁇ ⁇ ⁇ Agonisuto or antagonists, in particular, 5 — ⁇ ⁇ ⁇ partialagonists and corticotropin releasing factor (CRF) antagonists.
  • SSRIs selective serot
  • Specific drugs include: Amitriptyline, Clomipra-Sun, Doxepin, Imipramine and Trimibulamine, Amoxepin, Decibramin, Maprotiline, Lutriptyline and Protriptyline, Fluoxetine, Fluvoxamine, Paroxetine and Sertraline, Isocarboxazide, Phenelzine, Tolazine Lucipramine and selegiline, Mokuguchibemai, Benrafaxine, Duloxetine, Abrepitant, Bupropion, Lithium (litimn), Nephazodone, Trazodone and Pyroxazine, Alprazolam, Chlor'diazepoxide, Clonzapine, Clazepate, Zazebam, Zazebam , Oxazepam and prazepam, buspirone, flesinoxane, gepirone and ipsapirone, and pharmaceutically acceptable Salt is included.
  • Example 2 The compound of Example 1 (10 parts), heavy acid magnesium (15 parts) and lactose (75 parts) are uniformly mixed to obtain a powdery or finely divided powder having a particle size of not more than 35.0 m. Put this powder in a force vessel and use it as a force filler.
  • Formulation Example 2 ''
  • Formulation Example 3 After preparing granules by the same method as Formulation Example 2, add 6 parts of calcium stearate to 96 parts of this granule, and shrink-mold the tablets with a diameter of 1 O mm. Make it.
  • Siri-powered gel column mark ⁇ 3 Matrixography includes Wa Junge 1 Wako ge 1 (registered trademark) C 1 3 00 or Bio-Yuyuji I P_S i 1 (registered trademark) S i 1 ica prepack A column was used.
  • Kiesel gel TM 60F 25 4 4 , Art. 57 44 manufactured by Merck & Co., Inc. was used.
  • 1 H—NMR is Gemi ni (200 MHz, 300 MHz), Mercury (4
  • methyl 4-bromo-2-bromomethylbenzoate 50 Omg was dissolved in 10 ml of methanol, 0.42 ml of isopyramine and 0.67 ml of triethylamine were added, and the mixture was stirred overnight at 100 ° C. under reflux.
  • Example 5 5-Promo 2-cyclopropyl 1-oxoisoinone U obtained in Example 1 and compound 1 of Reference Example 2 1 (2-fluorophenyl) 1 5-methyl-4 monotryptylstannyl 1 H— The title compound was obtained in the same manner as in Example 2 using [ ⁇ , 2, 3] triazole.
  • 2-Fluorophenylhydrazine hydrochloride 1.0 ml of concentrated hydrochloric acid 5 ml 1 and jetyl ether 6 ml solution under ice-cooling was dissolved in sodium nitrite 51 Omg in 2 ml. The reaction solution was warmed to room temperature and then stirred for 2 hours. The reaction mixture was diluted with Jetyl Utel, washed with water and then with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give 40 Omg of the crude title compound as an amber oily substance.
  • LI POFECTAM I NE (manufactured by G ibc oBRL) was used to transfer human metapot ⁇ picdaltamate receptor 1a (mG 1 uR 1 a) c DNA into CHOSB cells, mute 1 mR 1 a stable expression strain was obtained.
  • CH0 cells expressing mG 1 u R 1a are 10% dialyzed fetal bovine serum, 1% porin, l OO un its / m 1 penicillin ⁇ O. 1 mg / m 1 strept omy cinsulfate, 2 [ The cells were cultured in DM EM medium containing glutamine.
  • the startle response was attenuated by about 50% in the presence of a pre-pulse of 72 dB (prepulse inhibition).
  • Pretreatment with methamphetamine attenuated the startle response by only about 20%, reducing prepulse inhibition; ⁇ .
  • the decrease in prepulse inhibition by methamphetamine tended to be recovered by oral administration of a compound having a TmGluR1 antagonistic activity (1-1 Omg / kg) 30 minutes before methamphetamine.
  • Table 3 shows the results of the significant inhibitory effect of ⁇ -hy compound on PP I decreased by methamphetamine. .
  • the compound according to the present invention having an mG 1 u R 1 antagonistic action was proved to be a useful drug for the treatment and prevention of schizophrenia.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention a drug formed by combining with a drug, has a strong mG 1 u R l inhibitory action, and only has spasticity and acute pain.

Landscapes

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Description

明 細 書
ジァリ一ル置換複素 5員環誘導体を含む併用薬
技術分野
本発明は、 医薬の分野において有用なジァリ一ル置換複素 5員環誘導体の^用剤に関する。
背景技術
グルタミン酸は中枢神経系において、興奮性伝達を媒介している神経伝達物: Kである。グルタミン 酸は、種々の神経伝達作用に力 Πえて神経細胞の生存と死、分化及び増殖、神経及びグリァ細胞の発達、 成熟あるいは発達脳の神経伝達効率の可塑的な変化といった多くの重要な脳機能に関係している (例 ば、ァニュアル レビュー ォブ バイオフイジヅクス アンド バイオモレキュラー ストラク チヤ一 (Annu a l Re v i ew o f B i o phy s i c s and B i om o 1 e c u 1 a r S t ru c tur e), 23卷、 319頁 （1994年） 参照）。
薬理学的、 分子生物学的石开究により、 ほ乳類の中枢神経系のグルタミン酸受溶体は、 イオンチャン ネル型グルタミン酸受容体とメタポトロピックグルタミン酸受容体 （以下、 rrnG l uR」 という） の 2種類に分類されている。 イオンチャンネル型グ Jレタミン酸.受容体は、異なるサブュニット蛋白の 合体からなり、 リガンドの結合により開閉されるイオンチャンネルである。——方、 mG 1 uRは G ^ΓΡ結合蛋白に共役し、 GT Ρ結合蛋白を介して細跑内セカンドメッセンジャ——の産生あるいはィォ ンチャンネルの活性を調節して作用を示す（例えば、 ブレイン リサーチ レビューズ（B r a i n Re s e a r ch Rev i ews)、 26卷、 23 0頁 （1998年） 参照 >。
これまでの研究により mG 1 uRは、 mG 1 uR ]_乃至 8の異なる 8種類の ·¾"ブタイプとして存在 することが報告されている。 これらは、アミノ酸配歹 IJの相同性、シグナル伝達、薬理学的特性により、 3つのサブグループに分類される。 細胞内シグナル伝達に対してグループ I (mG 1 uRl及び 5) I"まホスホリパーゼ Cを活性ィ匕し、 グループ I I (mG 1 uR2及び 3) 及びダリレープ I I I (mG 1 uR4、 6、 7及び 8)はアデニレ一トシクラ一ゼ活性を調節することにより、 サイクリックアデノ シン 1リン酸 （CAMP) のホルスコリン刺激による蓄積を抑制する。 また、 タループ I Iは、 例え ま'、 ジャーナル ォブ メデイシナル ケミストリー（ J o u r n a 1 o f Me d i c i n a l Ch emi s t r y, 42卷、 1027頁 （1999年） に記載の LY354 740によって選択的 に活性化され、 グループ I I Iは L一 AP 4により選択的に活性化される。 さ らに各種受容体は、網 藤に特異的に存在する mG 1 uR 6を除いて、脳 ·神経系の広い範囲に発現し、 しかもそれぞれは特 徴的な脳内分布を示し、それぞれの受容体が異なる生理的役割を果たしている と考えられている（例 えば、ニュ一口ケミストリ一 ィンタ一ナショナル （Ne u r o c h emi s t r y I n t e rn a t i on a l)、 24巻、 439頁 （1 994年） および ョ一口ビアン ジャーナル ォプ フ ァ一マコロジー (Eur o p e an J ou rna 1 o f Ph a rma c o l ogy), 375 巻、 277頁 （1999年） 参照)。
これまでに mG 1 uRの神経系における役割に関しては種々の報告がある。 以下 （1) 乃至 （7) に、 mG 1 uR 1と各種疾, ¾との関係の一部を具体的に示す。
( 1 )グループ Iに選択的な作働薬である 3， 5— d i hyd r oxyph emyg l yc i ne (以 "FDHPGという） は脳室內に投与されたとき、瘗寒を生ずること力報告されている （例えば、 ジ ャ一ナル ォブ ニューロサイエンス リサーチ（J ou rn a l o f e u r o s c i enc e R'e s e a r c h)、 5 I卷、 339頁 （19 98年） 参照）。
一方、 mG 1 u R 1選択的 抗薬を用いた試験では、抗痙攣薬の作用評価に汎用されている p en t y l e n e t e t r az o 1 e誘発痙攣モデル ίこおいて R S— 1— am i n o i nd an- 1, 5 - d i c a r boxy l i c a c i d (以下 A I DAという）が用量依存的な抗瘗攣作用を示すこ と （例えば、 ニューロファーマコロジー （Neu r o ph a rma c o l o gr y, 37卷、 1465 頁 （1998年） 参照） に加えて、 遺伝的に易痙攣'性を示すマウス及びラット において音刺激誘発； t 攣に対して抑制作用を示す（例えば、 ョ一口ビアン ジャーナル ォブ フ r一マコロジー（Eu r o p e a n J ou r na l o f Ph a rma c o l ogy)、 368巻、 1 7頁（1999年） 参照） と報告されている。 さ らに、他の選択的拮抗薬である LY 456236 がヒトの痙攣のモデル として知られている扁桃核 ンドリングラットで慮攣持続時間およびその度 いを低下させると報 告されている （例えば、 ニエ一口ファ一マコロジ一 ( e u r o ph a r ma c o 1 o g y)、 43 卷、 308頁 （2002年） 参照）。
以上のことから、 mGl u R 1拮抗薬の抗痙攣 ί乍用が示唆されている。
( 2) DHPGを脊髄腔內に投与したとき、 ラッドにおいて、 機械刺激に対する異痛および疼痛過敏 または温熱刺激に対する疼 過敏が生じると報告されている （例えば、 ニュ一口リポート （Neu r o r e o r t), 9巻、 1 1 69頁 （1998年） 参照）。
一 、拮抗薬を用いた検討においては、 脳内に AI D Aを投与した場合に、 齋覚閾値が上昇すること (例えば、ザ ジャーナル 才プ ファーマコロジー アンド ェクスぺリメ ンタル セラピューテ イクス（Th e J our n a l o f Pha rma c o l o gy & E xp e r imen t a 1 The r ap eu t i c s)、 281巻、 72 1頁 （1997年）参照）、 脊髄腔内への A I DA の殺与によって脊髄損傷痛 過敏モデル（例えば、 ジャーナル ォブ ニューロトラウマ（J ou r n a 1 o f. Neu ro t r a uma), 19巻、 23頁 （2002年） 照） および関節炎モデ ル （例えば、ザ ジャーナル ォプ ファ一マコロジー アンド ェクスペリ メンタル セラピュー テイクス（The J ou r n a l o f ' Ph a rmac o l o gy & Exp e r imen t a 1 T h e r a p e u t i c s), 300巻、 1 49頁 （2002年）.参艇） 等の持続的疼痛モデ ルにおいて鎮痛作用を示すことが報告されている。 これらの知見は、 mG 1 ix R 1拮抗薬が、急性疼 痛のみならず炎症性疼痛や' I曼性疼痛に対して、 鎮痛作用を有する可能性を示！ ¾している。
( 3 )脳梗塞あるいは一過性月 ¾虚血発作等の脳障害に対する保護作用を示唆するものとして以下の報 告カ Sある。一過性全脳虚血一再灌流モデルにおいて言 ¾、められる海馬の遅発性椒経細胞死に対する A I D Aの抑制作用 （例えば、 ニューロファーマコロジー ( e u r opha rrna c o 1 o gy)、 3 8卷、 1607頁（1999年）及びニューロサイ ンス レターズ（N e u r o s c i e n c e L e t t e r s), 293巻、 ； L頁 （2000年）参 Sき）、 mG 1 u R 1選択的拮 薬 （3 aS，. 6 aS) — 6 a— n aph t a l en— 2-y lme t hy l -5— me t hy l i d en-hex ahy d r o-c yc 1 open t a [c] f u r an— 1-on e (以下、 「BA_Y36— 7620」 と いう） による、 ラット硬膜" 出血モデルにおける大脳皮質梗塞容積の減少作 ¾ (例えば、 ユーロピア ン ジャーナル ォブ フ：^一マコロジー（Eu r o p e a n J ou rn a l o f P h a r m a c o 1 o gy)、 428卷、 203頁 （200 1年） 文献） および他の選 的拮抗薬 R 12849 4では、 ラット中大脳動脈!^紮モデルにおける梗塞総容積の減少（例えば、 ニューロファーマコロジ 一 (Ne u r oph a rma. c o 1 o gy)、 43巻、 295頁 （2002 ） 参照） である。 (4) DHPGを脳側坐核内に投与することにより 自発運動量の増加が認められ、その作用はドパミ ン受容体刺激薬を投与した際の反応に類似している （例えば、 ョ一口ビアン ジャーナル ォブ 二 ェ一口サイエンス E u r o p e a n J o u rn a l o f Ne ur o s c i e nc e)、 13巻、 2 1 57頁 （2001年） 参照）。
また、 例えば、 サイコファ一マコ口ジ一' (Ps ^ c hoph a rmac o l ogy)、 141卷、 4 05頁 （1999年） に ま、 DHPGを脳側坐核内に投与した際、 実験的動物モデル及び精神分裂 病患者で認められるプレパルスインヒピション障書が生じたと記載されている。 D H P Gにより生じ 广ここれらの反応は、いずれもァポモルヒネを始めとするドパミン受容体刺激薬或いはァンフエタミン、 スタンフエタミン等のドパミン遊離薬で認められる反応に類似している。一方、既存の抗精神病薬は、 過剰に興奮したドパミン枏経を抑制することにより作用を発現するものと奪えられている。したがつ て、 D H P Gによってドパミン刺激作用と類似の反； ¾が認められたことは側坐核における mG 1 u R 1 及び mG 1 uR 5の清枏機能障害への関与が示麼され、拮抗薬はそれらの症状を改善させる可能性 力 S示唆される。
( 5)薬剤の抗不安作用を検出可能な評価系として？凡用されているラットを用いた Vo g e 1型葛藤 ！ 試験にて、 選択的拮抗薬 R 128494が罰を伴う飲水を増加させたとの報告がある （例えば、ニュ 一口ファ一マコロジー （NT eu r oph a rmac o l o gy)、 43卷、 295頁 （2002年） " 参照）。 この結果は、 mG 1 uRl拮抗薬が抗不安作用を有する可能性を示唆している。
( 6 )先に記載した非特許文献 16では、 mG 1 u 1選択的拮抗薬である B A Y 36— 7620が、
. NrMDA受容体拮抗薬で るMK—801により促進される脳内自己刺激を抑制するとの記載があ I る。 NMDA受容体拮抗蕖は、 その多くが依存性を生じると臨床的に明ら力、になっていることから、 本試験系は MK— 801による依存性の一部を反映しているモデルと考えられている。 したがって、 mG 1 u R 1受容体の選 的拮抗薬は、薬物依存の治療薬にな^)可能性が、 _h記記載の論文から示唆 ざれている。
(7) ラットの視床下核を含んだ脳スライスを用 て細胞外電位を記録した弒験において、 DHPG ί の局所適用により活動電位の発生頻度の増加が観察されている （例えば、 ブレイン .リサーチ（B r a i n Re s e a rc h.), 766巻、 162頁 （1 997年） 参照） ことから、 mG 1 uR 1ま は mG 1 uR 5により挺床下核の活性化が生じると示唆されている。視床下核の興奮は、パーキン ゾン病の特徴であることまよく知られていることである。従って、 mG 1 uI 1選択的拮抗薬はパ一 キンソン病の治療薬として有用である可能性力考えられる。
) また、 前記式 （I) と溝造上近似する化合物としては、 例えば、 式 （A)
Figure imgf000004_0001
、
で表わされる化合物が記戟されている （例えば、 WOO 3/051315号公報参照。）
上記式（A) で表される化合物は、 トリァゾール基の 1位に結合した基がフッ素置換されたフエ二 ル基である点において、 本願発明に係る化合 と共通するが、 該式（A) の有するトリァゾ一ル基の 4位に結合した基がピリジル基であるのに対して、 本願発明に係る化合!^ (I) の有するトリア、ノー ル環の 4位に結合する基は、双環基である点において異なる。さらに、 （A で表わされる化合物 ¾；、 mG 1 uR5のモジュレーターであるのに対して、 本発明に係る化合物 （I) は、 mG 1 uRl阻害 作用を示す化合物である点においても異なる。
発明の開示
本発明は、 mGl u l阻害作用を有する新親ジァリ一ル置換複素 5置環誘導体の併用剤を提供す ることを目的とする。
本発明者らは、 mG 1 uR 1阻害作用を有する新規ジァリール置換複 5員環誘導体の併用剤を開 発すべく鋭意検討を行った結果、 mG 1 UR 1阻害作用を有する化合物 、 (1) 当該ジァリ一ス 置 換複素 5員環誘導体以外の構造を有する他の且害剤 mG 1 uR l、 (i i ) 抗痙攣薬、 ( i i i)急性 疼痛、炎症性疼痛又は 'I 性疼痛治療薬、 （i v) 脳梗塞又は一過性脳虚血 作等の脳障害治療薬、 （V) 統合失調症治療薬、 （V i ) 抗不安薬、 （V i i ) 薬物依存治療薬、 （V i i i ) パーキンソン病治療 薬、 及び（i X) 胃腸障害治療薬からなる群よ り選択される 1又は 2種 ¾上の薬物とを併用すること により、 痙攣、 急性疼痛、 fl 梗塞、 統合失調症等の疾患を効果的に治療できることを見出した。 発 明者らは、 本知見に墓づいて、 さらに検討を行った結果、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、 式 （I)
Figure imgf000005_0001
(I)
[式中、 は、 酸赛原子、 窒素原子又は CR 2
X2 は、 窒素原子又 炭素原子を示し、
x3 は、 窒素原子又 炭素原子を示し、
x4 は、 ¾素原子又《：炭素原子を示し、
下記式 （I I一 1 )
Figure imgf000005_0002
(11-1)
(式中、 一 X5 -は、 —S—又は一 A4 =A3 一を示し、 は炭素 子又は窒素原子を示し、 A 2 乃至 A4 は、 A2 乃至 A4 の全てが CR4 を示すか、 或いは、 A2 至 A4 のうちの任意の 1又 は 2が窒素原子を示し、 かつ、 A2 乃至 A4 のうちの残りの 2又は 1力 f CR4 を示し、 A ^が炭素原チである場合には、 二重結合を示し、 また、 At が望素原子である場合に it、 単結 合を示し、
R4 は、 水素 IT子、 低級アルキル基、低疲アルキルォキシ基、ハ ゲン原子、 モノ若しく ¾ジ低級 アルキルアミノ基、 ヒドロキシ基、 低級ァ レキルォキシカルポニル 、 力ルバモイル基又は ^ &ノ若し くはジ低級アルキル力ルバモイルァミノ基を示し，
Α環は、 低級アルキル基 （該低級アルキスレ基は、 さらに、 ヒドロ^シ基、 ハロゲン原子又 ァリー ル基で置換されていてもよく、 また、 A環を構成する同一の炭素原チが、低級アルキル基を 2 有する 場合には、 該低及アルキル基は、 一緒になつて、 シクロアルキル基を形成していてもよい。 ）、 シク 口アルキル基、 ί£級アルキルォキシ基、ハロゲン原子、 モノ若しくぼジ低級アルキルアミノ基、 アル カノィル基、ァレキルスルホニル基、 低級アルキルォキシカルボニスレ基、 力ルバモイル基、 ノ若し くはジ低級アルキルカルバモイル基、モノ若しくはジ低級アルキルガルバモイルァミノ基及 ヒドロ キシ基からなる群より選択される置換基を 1乃至 3有していてもよレ^ 以下の （1) 又は （ 2)
(1) Α環の溝成原子が全て炭素原子であって、 飽和した、部分^に飽和した若しくは不! ¾和の 5 又は 6員環 （該鎮は、 1又は 2のォキソ基で置換されていてもよい） を示すか、 或いは
(2) A環の溝成原子として、 炭素原子以外に、 N、 S及び◦からなる群より選択されるへテロ原 子を環内に 1乃至 3有していてもよい、飽禾ロした、部分的に飽和し fこ若しくは不飽和の 5又 1ま 6員環
(該環は、 1又 ίま 2のォキソ基で置換されていてもよい） を示し、
R2 は、'水素鼠子、 低級アルキル基、 シァノ基、 低級アルキルォ シ基、 低級アルキルォ シカル ポニル基及びトリアルキルシリル基からなる群より選択される基を し、
3 は、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 シァノ基、 ニトロ基、 ίδ級アルキルォキシ基及びヒドロ キシ基からなる群より選択される置換基を 1乃至 3有していてもよレ 以下の （A) 又は （： B)
(A) フエニル基
(B) N、 S及ぴ Oからなる群より選択されるへテロ原子を環内に: L 乃至 3有する 5又は 6貢の不飽 和の若しくは部分的に飽和した複素環基]
で表わされる化合物 （ただし、 前記式（I ) の化合物のうち、 4一 [5 - (2—ナフタレニ ） — 1 H- [1， 2, 4= ] トリァゾール一 3—イスレ] —ピリジン、 3— （： L , 3一ベンゾジ才キソ一ル一 5 —ィル） —5— < 2 _ェチルフエニル） — 1H— 1, 2, 4一トリァゾール、 6— [5— (4—ピリ ジル）一 1H— 1 ， 2, 4—トリァゾールー 4—ィル]—キノリン、 3 — (5 _フエ二ルー 4H— [ 1 , 2,.4] トリァゾ'ール一 3—ィル） ナフタレン一 2—オール、 3— [5—ピリジン一 4—ィ 一 1H ― [1, 2, 4] トリァゾ一ルー 3 _ィル] —ナフタレン一 2—オール、 5— （キノリン一 2 —^ Γル） 一 2— (3—シァノ一フエニル） 一テトラ、ノール、 3— [5— （3， 5—ジクロ口ピリジン一 4—ィ ル） 一 2—メチゾレー 2 H— [1, 2, 4] 卜リアゾール一 3—ィル] 一キノリン、 3 _ナフタレン一 2—ィル— 5—フエニル— 4H— [1, 2， 4] トリァゾール、 3—べンゾ [1, 3] ジォキソール 一 5—ィルー 1—メチルー 5— o—トリル一 1 H— [1, 2, 4] 卜リアゾ一ル、 5— （5—フエ二 ルー 4H— [1, 2, 4] トリァゾール一 3—ィル） イソべンゾフラン一 1, 3—ジオンで ¾る化合 物は除く） 又は、 その薬学的に許容される と、
( i ) 前記 （ I ) 以外の構造を有する mG 1 uR 1阻害薬
( i i ) 抗痙攣薬
( i i i) 急性疼痛、 炎症性疼痛又は慢†生爽痛治療薬、 ( i v) 脳梗塞又は一過性脳虚血発作等の脳機能障害
( V ) 統合失調症治療薬
( V i ) 抗不安薬
( v i i ) 薬物依存治療薬
( V i i i ) ノ ーキンソン病治療薬、 及び
( i x ) 胃腸障害治療薬
からなる群より選択される 1又は 2種以上の薬剤と組み合わせてなる医薬、 に関する。 発明を実廳するための最良の形態
以下に本明糸田書において用いられる用語の意義を説明し、本発曰月に係る化合物についてさらに説明 する。
「ァリール基」 とは、 炭素数 6乃至 1 4の炭化水素環ァリ一ル¾等が挙げられる。
「低級アルヰル基」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソプチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t一ブチル基、 ペンチル基、 イソアミル基、 ネオペンチル基、 イソペンチル基、 1， 1—ジメ チルプロピル基、 1—メチルブチル基、 2—メチルプチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル 、 へキシ ル基、イソへキシル基、 1—メチルペンチル基、 2—メチルペンチリレ基、 3—メチルペン ル基、 1 ,
1—ジメチルブチル基、 1， 2—ジメチ ブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 1 , 3 —ジメチル ブチル基、 2， 3—ジメチルブチル基、 3 , 3—ジメチルプチル基、 1一ェチルプチル基、 2—ェチ ルプチル基、 1 , 2， 2—トリメチルプ口ピル基、 1—ェチル一 2—メチルプロピル基等:^挙げられ る。
「シクロァ レキル基」 とは、 炭素数 3 ¾至 9のシクロアルキル基を意味し、 例えばシク 口プロピル 基、シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、シクロへプチル基 シクロォクチル基、 シクロノ二レ基が挙げられる。
「低級アルキルォキシ基」 とは、 ヒドロキシ基の水素原子が前 fE低級アルキル墓で置換された基を 意味し、 例えぱメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ墓、 s e c— ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、ペンチルォキシ基、イソペンチルォキシ基、へキシルォキシ基、 イソへキシレ才キシ基等が挙げられる。
「ハロゲン原子」 とは、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等を意味する。
Γモノ低級アルキルァミノ基」とは、前記低級アルキル基によりモノ置換されたァミノ墓を意味し、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基 イソプロピルアミノ基、 チルァミノ 基、 s e c—プチルァミノ基又は t e r t—プチルァミノ基等 挙げられる。
「ジ低級ア キルアミノ基」 とは、同一又は異なる前記低級ァ /レキル基によりジ置換されたァミノ 基を意味し、 例えばジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジブ ciピルアミノ基、 メチリレブ口 ルァ ミノ基又は イソプロピルアミノ基等が攀げられる。
「アルカノィル基」 とは、 前記低級ァゾ キル基とカルボニル基とが結合した基を意味レ、 例えばメ チルカルポニル基、 ェチルカルボニル基、 プロピルカルボ二ル基、 イソプロピルカルボニル基等が挙 げられる。
「低級ア キルォキシカルボ二ル基」 とは、 ヒドロキシ基中のフ Jc素原子が、 前記アルガノィル基で 置換された基を意味し、 例えば、 メ トキシカルポニル基、 ェ卜キシカルポニル基、 ィゾプロピルカル ボニル基等が挙げられる。
「モノ低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 前記低級アル ル基でモノ置換された ルバモイル基 を意味し、 例えばメチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイ レ基、 プロピル力ルバモ^ ル基、 イソプ 口ピル力ルバモイル基、 ブチルカルバモイル基、 s e cーブチルカルバモイル基、 t e r t—プチル 力ルバモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキル力ルバモイル 」 とは、 同一又は異なる f 記低級アルキル基でジ匿換されたカル パモイ レ基を意味し、 例えば、 ジスチルカルバモイル基、 ジェチルカルバモイル基、 ： チルメチルカ ルバモイル基、 ジプロピルカルパモイル基、 メチルプロピル力ルバモイル基、 ジイソブロピルカルバ モイル 等が挙げられる。
「モノ低級アルキル力ルバモイ レアミノ基」 とは、 前記低級アルキル基でモノ置換されたカルバモ ィルァミノ基を意味し、 例えば、 チルカルバモイルァミノ基、 ェチルカルパモイルァミノ基'、 イソ プロピ レカルバモイルァミノ基等 挙げられる。
「ジ低級アルキル力ルバモイルァミノ基」 とは、 同一又は異なる前記低級アルキル基でジ置換され たカルノ、'モイルァミノ基を意味し、 例えば、 ジメチルカルバモイルァミノ基、 ジェチ J カルバモイル アミノ¾、ェチルメチルカルバモイルァミノ基、ェチルイソプロピル力ルバモイルァ Sノ基等が挙げ られる。
「ァ レキルスルホニル基」 とは、 前記アルキル基とスルホ二ル基とが結合した基を意味し、 例えば メチルスルホニル基、 ェチルスル:^ニル基、 プロピルスルホニル基、 イソプロピルス レホニル基、 ブ チルスルホニル基、 等が挙げられる。
「トリアルキルシリル基」 とは、 同一又は異なる前記低級フルキル基で、 トリ置換されたシリル基 を意味し、 例えば、 トリメチルシリル基、 トリェチルシリル基等が挙げられる。
本発明に係る前記式 （I ) についてさらに具体的に開示するため、 式 （I )
Figure imgf000008_0001
において用いられる各種記号にっレ て、 具体例を挙げて説曰月する。
X 1 は、酸素原子、窒素原子又ま C R 2 を示し、 これらの ち、 窒素原子又は C R 2 が好ましく、 C R 2 がより好ましい。
R 2 は、 水素原子、 低級アルキル基、 シァノ基、 低級アルキフレオキシ基、 低級アルキスレオキシカルボ ニル墓又はトリアルキルシリル基を示し、 これらのうち、
水素 子、 シァノ基又は低級アルキル基力好ましく、 シァ/基又は低級アルキル基力 より好ましい。
X 2 は、 窒素原子又は炭素原子を示し、 これらのうち、 X 2 としては、 窒素原子であることが好 ましレ、。
x3 は、 窒素原子又は炭素原子を示し、 これらのうち、 x3 としては、 窒素原子" あることが好 ましレ 。 x4は、 窒素原子又は炭素 子を示し、 これらのうち、 x4 としては、 窒素原 であることが好 まし 。
R 1 は、 式 （ I I一 1 )
Figure imgf000009_0001
(11-1) で表される基を示す。
前言己式 （I 1— 1) 中の式 <I 1— 10)
Figure imgf000009_0002
(I 1-10)
で表される基について説明する。
A！ は、 炭素原子又は窒素 子を示す。
一 Xs —は、 — S—又は一 A4 =A3 —を示す。
A 2 乃至 A4.は、 A2 乃至 A4 の全てが CR4 を示すか、 或いは、 A2 乃至 A4 のうち、 任意の 1又は 2が窒素原子を示し、 かつ、 A2 乃至 A4 のうちの残りの 1又は 2が CR4 を示す。
R 4 は、 水素原子、 低級ァレキル基、 低級アルキルォキシ基、 ハロゲン原子、 モノ若しくはジ低級 アルキルアミノ基、 ヒドロキ、ン基、 低級アルキルォキシカルポニル基、 力ルバモイ 基又はモノ若し くはジ低級アルキルカルパモイルァミノ基を示す。
前 f己式 （I I一 1) 又は （I I 一 10) 中の · は、 が炭素原子である場台には、 二重結合を示し、 が窒素原子である場台には、 単結合を 示し、 二重結合である場合が好ましい。
以上より、 式 （I I一 10) としては、 式 （I I— A)
Figure imgf000009_0003
(Π-Α)
[ 中、 各記号は前記に同じ] で表される化合物が好ましく、 具体的には、 例えぱ、 下記式 （I I—
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
(11-12) で表される基が好ましく、 下記式 （I 1— 13)
Figure imgf000010_0003
(11-13) で表わされる基がより ましい。
A環は、 以下の. (1) 又は （2)
(1) A環の構成原子が全て炭素原子であって、飽和した、 部分的に飽和した若しくは不飽和の 5又 6員環を示すか、
或いは
(2) A環の構成原子として、 炭素原子以外に、 NT、 S及び Οからなる群より選択されるヘテロ原子 を環内に 1乃至 3有していてもよレ^飽和した、咅 15分的に飽和した若しくは不飽和の 5又は 6員環 示す。
Α環は、 低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 さらに、 ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はァリー レ基で置換されていてもよく、 また、 A環を構成する同一の炭素原子が、低級尸ルキル基を 2有する 場合には、 該低級ァリレキル基は、 一緒になつて、 シクロアルキル基を 成していてもよい。）、 シク 口アルキル基、低級アルキルォキシ基、ハロゲン原子、 モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、 ァリレ カノィル基、 アルキリレスルホニル基、 低級ァ Jレキルォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 モノ若し くはジ低級アルキル力ルバモイル基、モノ若しくはジ低級アルキルカル Z モイルァミノ基及びヒド口 キシ基からなる群よ り選択される置換基を 1乃至 3有していてもよく、 さらに、 A環は 1又は 2の才 キソ基で置換されていてもよい。
該置換基の 「低級アルキル基」 としては、 列えば、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基等が好 である。
A環を構成する同一の炭素原子が、 低級アクレキル基を 2有する場合に tま、該低級アルキル基は、一 緒になって、 シクロアルキル基を形成していてもよい。
該シクロアルキノレ基としては、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロズチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等が好適である。
該置換基の 「ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基」 としては、 ヒドロキシメチル基、 2— ヒ ドロキシェチル基、 1—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシ— 1—メ ルェチル基等が好適である。 該置換基のひ、ロゲン原子で置換された低級アルキル基」 としては、 例えば、 クロロメチル基、 ク ロロメチル基、 プロモメチル基、 フルォロメチル基等が好適である。
該置換基の 「ァリール基で置換された低級アルキル基」 としては、 例えば、 ベンジル基、 フエネ、チ ル基等が好適である。
該置換基の 「シク口アルキル基」 としては、 例えば、 シクロプロピル 、 シクロブチル基、 シク 口 ペンチル基、 シク口へキシル基等が好適である。
該置換基の 「低 ¾アルキルォキシ基」 としては、 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 イソプロ 'キ シ基等が好適である。
該置換基の「/、ロゲン原子」 としては、例えば、 フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が好適であ 。 該置換基の 「モ Z低級アルキルアミノ基：！ としては、 例えば、 メチレアミノ基、 ェチルァミノ基、 イソプロピルアミ 基が好適である。
該置換基の「ジ低激アルキルアミノ基 Jとしては、例えば、ジメチルアミノ基、ジェチルァミノ 、 ジイソプロピルテミノ基、 ェチルメチルァミノ基等が好適である。
また、該ジ低級アルキルアミノ基には、同一又は異なる低級アルキル基が一緒になつて、 5乃至 6 員のへテロ環を形成する場合も含まれ、さら tこ、該 5乃至 6員のへテロ驟を構成する任意のメチレン 基の 1つが、 0、 NT又は Sで置換されていてもよい。
該メチレン基が NTで置換されている場合に W；、 Nはさらに、低級アル ル基で置換されていて ょ い。
該 5乃至 6員のへテロ環としては、 例えば、 ピロリジン— 1ーィル ft、 ピぺリジン一 1—ィル基、 4—メチルビペリジン— 1ーィル基、 4ーェチルピペリジン一 1一イ レ基、モルホリン一 4—ィ Jレ基 等が好適である。
該置換基め 「ァ レカノィル基」 としては、 えば、 ァセチル基、 プ! =3ピオニル基等が好適である。 該置換基の 「ァレキルスルホニル基」 としては、 例えば、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル 基、 ィソプロピルスルホニル基等が好適である。
該置換基の 「モゾ低級アルキル力ルバモイ レ基」 としては、 例えば、 メチルカルパモイル基、 チ ルカルバモイル基、 イソプロピルカルパモイ レ基等が好適である。
該置換基の 「ジ低級アルキル力ルバモイル基」 としては、 例えば、 メチルカルバモイル基、 ジェ チルカルバモイル基、 ェチルメチルカルバモイル基等が好適である。
該置換基の「モノ低級アルキルカルバモイスレアミノ基」 としては、例えば、 メチルカルバモイルァ ミノ基、 ェチルカゾレバモイルァミノ基、 イソプロピル力ルバモイルァミノ基等が好適である。
該置換基の「ジ低級アルキル力ルバモイルフミノ基」 としては、例 ば、 ジメチルカルバモイルァ ミノ基、 ジェチルカルバモイルァミノ基、ェチルメチルカルバモイルァミノ基、 ジイソプロピリレカル バモイルァミノ基等が好適である。
A環が置換基として、 アルキル基及び低級アルキルォキシ基を有している場合には、該低級アルキ ル基と該低級アルキルォキシ基とがー緒になって、 5又は 6員のへテロ環を形成していても ct;い。 以上より、 R 1 としては、 例えば、 キノリン一 6—ィル基、 キノリン— 7—ィル基、 イソキノリン - 7ーィル基、ィゾキノリンー 6—ィル基、 2—メチルキノリン— 6 —^ fル基、 イソキノリン一 3— ィル基、 2—メトキシキノリン— 6—ィル基、 3—メトキシキノリン一 6—ィル基、 2—ジメザルァ ミノキノリン— 6—ィル基、 2—クロロー 3—ェチル一キノリン— 6 —ィル基、 2—モルホリ ン一 4 一^ Γル—キノリン一 6—ィル基、 2— ( 4—メチルピペラジン— 1一 ル）一キノリン一 6 -イリレ基、
2—ピロリジン一 1一ィル一キノリン _ 6—ィル基、 2—メタンスル 二ルーキノ'リン一 6—ィル基、 ( 2 S ) —メトキシー ( 2 R) ーメチルー 1 —ォキソインダン— 5 fル基、 （2 R) —メトヰシー ( 2 S ) —メチルー 1—ォキソインダン一 5—ィル基、 2—イソプロどルーメチルアミノーキノリン 一 6—ィル基、キノキサリン— 6—ィル基、 ユーォキソインダン— 5 —^ Γル基、 2—ォキソィ ンダン 一 5—ィル基、 3—ォキソインダン一 5 -イ レ基、 2 , 2—ジメチルー 1一ォキソインダン一 5—ィ ル基、 2—メチルー 1一ォキソインダン— 5—^ fル基、 1—ォキソインダン— 2—スピロ— 1 'ーシ クロブタン— 5 Tル基、 1一ォキソインタ ン一 2—スピロー 1 'ーシクロプロパン一 5—ィル基、 2—メトキシ— 1一ォキソインダン一 5—ィル基、 1—ォキソー 2 _メチルカルボニルォキシ一イン ダン— 5—ィル基、 1—ォキソ—4—ヒドロ シ—インダン— 5—^ Γル基、 2—メチルー 2 _ メチル 力ルポニルォキシー 1—ォキソインダン一 5 —ィル基、 2—ヒドロキシ一 2—メチル一1ーォキソィ ンダン一 5—ィル基、 2—メトキシ一 2—メチルー 1一才キソインダン一 5 Γル基、 2—ィ ソプロ ピル— 1一才キソィンダン— 5—ィル碁、ベンゾチアゾール— 5—ィル基、 2—メチルペンソチアゾ ール— 5—ィル基、 2—ェチルベンゾチアゾール— 5—ィル基、 1 H—インドール— 5—ィル基、 1，
3—ジォキソ - 2， 3—ジヒドロ一 1 H—イ ソインドールー 5—イ レ基、 1， 3—ジォキソー 2 , 3 —ジヒドロー 2—メチル一 1 H—イソインド一ルー 5—ィル基、 2—イソプロピル— 1一ォ ソ一^ ソインドリン— 5—^ Γル基、 2—メチルー 1 一ォキソ—イソインドリ ンー 5—ィル基、 2—、ンクロプ 口ピル _ 1一ォキソ—イソ ンドリン一 5—ィル基、 2—ェチルー 1 一ォキソ一イソインドリ ン一 5 ーィル基、 2 - ( 2ーヒドロキシ— 1—メチリレエチル）一 1一ォキソ一イソインドリン— 5—ィ ル基、
1—ォキソー 1 H—^ f ンデン一 5—ィル基、 2ーメチルー 1一ォキソ 一 1 H—インデンー 5—ィル基、 ナフタレンー2—^ Tル基、 5—ォキソ—5 , 6， 7 , 8—テトラヒド口一ナフ夕レン— 2— ル基、 5—ォキソ一6—メチル一 5 , 6， 7 , 8—ラトラヒドロナフタレン一 2—ィル基、 4—ォ ソ一 4 H—クロメンー 7—ィル基、 3—メチルー 4 一ォキソ一 4 H—クロ ン一 7—ィル基、 2— チルー
4—ォキソ—4ーメチルークロメンー 7— ル基、 5—フルオロー 3 —メチル—4一ォキソ一 4 H— クロメン一 7—ィフレ基、 2—メトキシー 4一ォキソ一4 H—クロメンー 7 fル基、 イミダ、プ [ 1 , 2 - a ピリジン一 6—ィル基、 2 -メチルーイミダゾ [1， 2— a] ピリジン— 6—イ レ基、 2— t e r t一プチクレーィミダゾ [ 1， 2— a ]ピリジン一 6—^ fル基、 2—^ Γソプロピルーィミ夕ゾ[ 1，
2 - a] ピリジン一 6—^ Tル基、 2—ェチルー 3—メチル—イミタゾ [1， 2— a] ピリ ン一 6— ィル基、 2—シクロプロピル一イミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 6—^ Γル基、 イミダゾ [1, 2_ a] ピリミジン一 6—ィル基、
[1, 2, 4] トリァゾロ [4， 3— a] ピリジン一 7—ィル基、 [1， 2， 4] トリア、 Z口 [4,
3 - a] ピリジン— 6—ィル基、 3, 4—ジヒドロー 2H—1—才キサー 9_ァザーアントラセン一
6—ィル基、 [1 ， 5] ナフチリジン一 2—^ Γル基、 6—クロロー [1， 5] ナフチリジン一 2—ィ ル基、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー [1, 5] ナフチリジン一 2—ィル基、 5—アセラルー 5, 6, 7， 8—テ卜ラヒドロー [1， 5]ナフチリジン一 2—ィル基、 3—ベンジル— 4ーォ ソ一 3, 4ージヒドロキナゾリン一 6—ィル基、 3—メチル一4 _ォキソ一 3， 4ージヒドロ—キ ゾリン一
7—ィル基、 3—メチル—4一ォキソ一 3， 4ージヒドローキナソ 'リン一 6—^ Tル基、 2, 3—ジメ チルー 4一ォキソ一 3， 4ージヒドロキナゾリン _7—ィル基、 3—メチル—4一ォキゾ一クロマン — 7—ィル基等力 S挙げられる。
R3 は、 .
(A) フエ二ル基を示すか、 或いは ·
(B) N、 S及び Oからなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有する 5乃至 5員の不飽 和の、 若しぐは部分的に飽和した複素環基を示す。
.該 R3 は、 八ロゲン原子、 低級アルキジレ基、 シァノ基、 ニトロ 、 低級アルキルォキシ基及びヒド ロキシ基からなる群より選択される置換基を 1乃至 3有していてもょレ R3 が該置換基 2又は 3 有する場合.には、 これらの置換基は、 同一又は異なっていても い。
該置換基の 「ノ、ロゲン原子」 としては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子が好 である。 該置換基の 「低級アルキル基」 として W；、 例えば、 メチル基、 ュチル基、 イソプロピル基等が好適 である。
該置換基の 「低級アルキルォキシ基」 としては、'例えば、 メトヰシ基、.エトキシ基、 イソプロピル ォキシ基等が 適である。'
以上より、 詨置換基を有していてもよい R3 としては、 例えば、 ·
前記式 （I) で表される化合物として 、
下記式 (I - A)
Figure imgf000013_0001
[式中、 各言己号は前記に同じ] で表わされる化合物であることが好ましく、 下記式 （I —Β)
Figure imgf000014_0001
(I-B)
[式中、 各言己号は前記に同じ] で表ざれる化合物がより好ましく、 前記式 （I一 1)
Figure imgf000014_0002
[式中、 各己号は前記に同じ] で表ざれる化合物がさらに好ましい。
ただし、 fir記 （I ) に記載の化合 ¾のうち、 4— [5— ( 2—ナフタレニル） — II ^一 [1 2, 4] トリァゾ、一ル一 3 _ィル] —ピリ ジン、 3 _ (1 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル） — 5—
(2—エヂレフエニル） 一 1 H - 1, 2 4一トリァゾ一ル、 6— [5— （4—ピリジリレ） 一 1H— 1 2 4一トリァゾール一 4—イ レ] —キノリン、 3_ (5—フエニル一 4H— [1 2, 4] ト リアゾールー 3—ィル）ナフタレン一 2—オール、 3— [5— ピリジン— 4—ィル— 1H— [1, 2 4] トリア^—ル一3—ィル] —ナ 7タレン一 2—オール、 5— （キノリン一 2—イリレ） 一2— (3 —シァノ—フエニル） —テトラゾー Jレ、 3— [5- (3, 5—ジクロロピリジン— 4—ィル） 一2— メチルー 2 H— [1 2 4] トリァゾールー 3—ィル] 一キノリン、 3—ナフタレン一 2—ィル— 5—フエニスレー 4H— [1 2 4] トリァゾ一ル、 3_ベンゾ [1 3] ジォキソ一リレー 5—ィル 一 1ーメチノレ一 5— o—トリル— in:— [1, 2 4] トリァゾー 、 5- (5—フエ二ルー 4H—
[1, 2 4 ] トリァゾ一ルー 3—イリレ） イソべンゾフラン一 1, 3—ジオンである化令物である場 合が除かれ、 さらに、 （I— B) 及び （Ί一 1) 中の R1 が置換された又は無置換のナフチル基であ る場合を除ぐ。
本発明に係る化合物としては、 より具体的には、 例えば、
5—メチルー 1一フエニル一 4— (キノリン— 6—ィル） 一 1H— [1 2 3] ト LJァゾ一ル、 5—メチルー 4— (Ί一ォキソ一インダン一 5—ィル） 一 1一フエニル— 1H— [1, 2, 3] トリ ァゾ一ル、 .
β—メチル 4一 （2—メチルベンゾ、チアゾールー 5—ィル > — 1—フエ二ルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾーノレ、
4- (1H—インド一ルー 5—ィル） 一 5—メチルー 1—フユ二ルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾ ール、
1 - (2—フルォロピリジン 3 -ィゾレ） — 5—メチルー 4一（キノリン一 6-ィル）一1 H [1, 2, 3] .トリァゾ一ル、
5—メチルー 4— (ナフタレン一 2—'ィル） ー5—メチルー 1H— [1, 2 3] ト Uァゾール、 4— (3—シクロへキシルー 5—フルォロ— 6—メチルー 4—ォキソ一4H—クロ メンー 7—ィル） 一 5—メチル— 1一フエ二ルー： L H— [1, 2, 3] トリァゾ一ル、
1 - (2—フルォロピリジン 3—ィル） —5—メチルー =— (2—メチルーキノリン一 6 Γル） ― 1H— [1, 2, 3] トリァゾー Jレ、
1 - ( 2—フルォロピリジン 3—ィル）一 5—メチル—4一キノキサリン一 6—ィ レ）一 1 H— [ 1， 2， 3 ] トリァゾール、
4— (1， 3—ジォキソ— 2, 3 —ジヒドロ— 1H—ィゾインド一ルー 5—ィル） 一 5—メチルー 1 一フ ニル一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール，
4- (1， 3—ジォキソ— 2, 3 ージヒドロ _ 2—メチリレ一 1 H fソインド一ルー 5—ィル） 一 5 一メチル— 1—フエニル _ 1H— [1， , 3] トリア、ノール、
4— (2, 2—ジメチル一 1— キソ—インダン— 5— fル） 一 5—メチルー 1—フエニル— 1 H—
[1， 2, 3] トリァゾ一ル、
1一 ( 2 _フルォロピリジン 3—ィル) - 5—メチルー 4一 (2—メチルーィミダゾ [1, 2 - a] ピリジン—6—ィル） 一 1H— [1， 2, 3] 1、リアゾール、
5— チル一4一 （4—ォキソ一 4H—クロメン _ 6—^ Tル） 一 1一フエ二ルー 1IH— [1， 2, 3] トリァゾ一ル、
1- (2—フルォロピリジン 3—ィル） _5_メチル一 4— ([1， 2, 4] トリァゾロ [4， 3 - a] ピリジン— 7—ィル） — lti— [1, 2, 3] トリプゾ一ル、
4- (3, 4—ジヒドロ— 2H— 1—ォキサ—9—ァザーアントラセン一 6—ィル） 一 1一 （2—フ ルォロピリジン 3—ィル） _5—.メチル— 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、
1一 （2—フルォロピリジン 3—ィル） 一5—メチル—4— ([1， 2， 4] トリフゾロ [4, 3 - a] ピリジン— 6—ィル _1H— . [1， 2， 3] トリァゝノール、
1 - (2—フルォロピリジン 3—^ fル） 一4 fソキノ ンー 7—ィルー 5—メ fルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾール、
1— ( 2—フルォロピリジン一 3 —ィル）一 4—イソキノ. ン— 3—ィル _ 5—メ fル一 1 H— [1， 2, 3] トリァゾ一ル、 "
1 - <'2—フルォロピリジン一 3—ィル） —4一 （2， 2 —ジメチル _ 1一ォキソ一^ Γンダン一 5— ィル） — 5—メチル— 1H— [ 1， 2, 3] トリァゾ一 レ、
1一 （2—フルォロピリジン一 5—ィル） —5—メチルー 4— (2—メチルーキ リン一 6—ィル) - 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、
1 - (6—クロ口— [1, 5] ナフチリジン一 2—ィル） 一 4— (2—フルすロピ Uジン— 3 fル) — 5—メチル— 1H— [1,, 2， 3] トリァゾール、
1一（2—フルォロピリジン一 3—ィル）一 5—メチル一 4— (5, 6， 7， 8—テトラヒドロー [1, 5] ナフチリジン _2—ィル） 一 1H— [1, 2, 3] トリァゾ一ル、
4一 （5—ァセチルー 5， 6， 7 , 8—テトラヒドロー [1, 5] ナフチリジン一 2—ィル） 一 1一 (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 1Ή— [1， 2， 3] トリ ゾ一ル、
4- (2—クロ口キノリン— 6—ィル） 一 1一 （2—フ : bォロピリジン一3—ィル） 一 1—メチルー 1H一 [1， 2, 3] トリァゾ、一ゾレ、 .
1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） —5—メチルー 4一 （2—メチルー 1一才キソインダン— 5 _ィル） 一 1H— [1, 2， 3] トリァゾ一ル、
1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチ レ一 4— ((2 R*) ースチルー 1—ォキソィ ンダン一 5—ィル） 一 1H— [1， 2, 3] トリァゾ一 レ、 1— (2—フルォロヒリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 4— ((2 S *) —メチルー 1—ォキゾ ンダン一 5—ィル） 一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール、
1 - (2—フルォロピリジン一 5—ィル） —4一 （2， 2—ジメチル一 1一ォ ソ Γンダン一 5— ィル） 一 5—メチル— 1H— [1, 2， 3] トリァゾ一ル、
1 - (2—フルォロピリジン _ 3 fル） —4— (4—ォキソ—4 H—クロ ンー 7—ィル） 一5— メチル— 1H - [1, 2, 3 ] トリァゾール、
1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） _4一 （2—メトキシキノリン— 6—^ fル） 一 5—メチル 一 [1， 2, 3] トリァゾ一フレ、
4— (2— t e r t—プチルーイミダゾ [1， 2 - a] ピリジン一 6—ィル） 一 1一 （ 2—フルォロ ピリジン一 3—^ Γル） 一 5—メチル— 1H— [1, 2, 3] トリァゾール、
1― (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチレ一 4— (1一ォキソ一 f ンダン— 2—スピロ 一 1 'ーシクロブタン— 5—ィル） 一 1H— [1, 2， 3] トリァゾール、
4 - (2—ジメチルァミノ一キノリン— 6—ィル） 一; L一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） —5 ーメチル— [1， 2， 3] 卜リアゾ一ル、
1 - (2—フルォロピリジン _ 3—ィル） — 5—メチ Jレ一 4一 （1—ォキソ ンダン一 2—スピロ 一 1 'ーシクロプロピル一 5 —ィル） _ 1H— [1, 2, 3] トリァゾ一ル、
4- (2—クロ口一 3—ェチル—キノリン— 6—ィル） 一 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾ一ル、
4- (2—イソプロピル— 1 —ォキソ—イソインドリン一 5—ィル） — 1— (2—フルォロピリジン — 3 Γル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2， 3] ト 1Jァゾール、
1 - (2一フルォロピリジン一 3—ィル）一 4— (2—メトキシ— 1一ォキソ一^ -f ンダン— 5—ィル） 5—メチル— 1H— [1， 2， 3] トリァゾール、
1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチレー 4— (2—モルホリン一 4—ィル一キノリ ンー 6—ィル） — 1H— [1， 2, 3] トリァゾ一フレ、
- (3—メチル一4—ォキソ一 4H—クロメン— 7—ィル） 一 1— (2—フレオ口ピリジン一' 3— ィル） — 5—メチル— 1H— [1, 2, 3] トリァゾール、
1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） —4一 （2— (4—メチルビペラジン一 1一ィル） —キノ リン一 6—ィル） 一 5—メデルー [1, 2, 3] トリフゾ一ル、
- (2—イソプロピル一イミダゾ [1， 2— a] ピ Uジン一 6—ィル） — 1— (2—フルォロピリ ジン— 3—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2, 31 トリァゾ一ル、 .
1 _ (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一4一 （5二ォキソ一 5, 6， 7， 8—テトラヒドローナ フタレン一 2—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1， 2， 3] トリァゾール、
1一 （2—フルォロピリジン一 3 Τル） _ 5—メチ 一 4— (2—メチル一 1一ォキソ一イソイン ドリン— 5—ィル） 一 1H— [1, 2, 3] トリァゾール、
4- (2—ェチルー 3—メチル Γミダゾ [1， 2— s] ピリジン一 6—ィル > 一 1一 （2—フルォ 口ピリジン一 .3—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、 1一 （'2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一4一 ( 1—ォキソ— 2—メチル: ¾ルポニルォキシーイン ダン—5—ィル） 一 5 —メチル— 1H— [1， 2, 3] トリァゾ一ル、
1一 （2—フルォロピリジン一 5—ィル） _4一 （2—イソプロピル一イミダゾ [1, 2— a] ピリ ジン一 6—ィル） 一 5 —メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾ一ル、
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） — 4一 （ 1—ォキソ—4—ヒドロ シ一インダン一 5—ィ ル） _5—メチル— 1 ^ー [1， 2, 3] トリア、ノール、
4一 （2—シクロプロピル一イミダゾ [1， 2— a ] ピリジン— 6—ィル） _ 1一 (2—フル才ロピ リジン— 3—ィル） 一 5_メチル一 1H— [1, 2 , 3] トリァゾ一ル、
4- (2—シクロプロピル一 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） — 1一 （2—フルォロピリジ ン—3—ィル） 一 5—メチルー 1H_ [1, 2, 3] トリァゾ一ル、
4 - (2—イソプロピ レ一 1—ォキソ一インダン一 5—ィル） - 1 - (2—フルォロピリジン一 3— ィル） _ 5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、
1— (2—フルォロピリジン一 3 Γル) —4一 （ 2—メチル— 2—メチルねルポニルォキシー 1一 ォキソ—インダン— 5 —ィル） 一 5'—メチル [1, 2， 3] トリァゾ一ル、
1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） — 4— ( 2—ヒドロキシー 2—メチル—1一ォキソ—イン ダン— 5—ィル） —5 —メチル— 1H— [1， 2, 3] トリァゾ一ル、
1 - (2—フ レオロピリジン一 3 fル） —4— 〔 2—メトキシー 2—メチ ー 1—ォキソーインダ ンー 5—ィル） 一 5—メチル— 1H— [1, 2, 3] トリァゾール、
4— ((2 S*) —メトキ.シ一 （2R*) —メチルー 1—ォキソインダン— 5—^ Γル） 一 1一 （2—フ ルォロピリジン— 3—ィル） —5—メチル—1H— [1, 2, 3] トリァゾ一ル、
•4- ((2 R*) —メ トキシ一 （2 S*) —メチレー 1—ォキソインダン一 5—ィル） 一 1— (2— フルォロピリジン一 3 —^ fル） 一 5—メチル [1, 2， 3] トリァゾ一ル、
1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル）一4一（2—ピロリジン一 1一イリレ一キノリン一6—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾース 1、
1一 （2—フルォロピリジン一.3—ィル） —5— チル一4一 （2—メチル 4一ォキソ—4ーメチ ルークロメン一 7—イリレ） - 1H- [1， 2， 3] トリァゾール、
1— (2—フルォロビリジン一 5—ィル） — 4— (1—ォキソ—2—メチレーインダン— 5—ィル） — '5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾ一ク 、
1一 （2—フルォロピリジン—3—ィル） —5— チル一4一 （1一ォキソ一 1H—インデンー 5— ィル） 一 1H— [1, 2, 3] トリァゾ一ル、
1 - (2—フルォロピリジン一 3—^ Γル） 一 4一 （ 2—メチル— 1—ォキソー 1 H—インデン— 5— ィル） 一 5—メチルー 1H丁 [1, 2, 3] トリァゾール、
1一 （2—フルォロピリジン— 5—ィル） 一 4一 （3—メチルー 4 _ォキソ一 4 H—クロメン -7— ィル） —5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾ一ル、
4 - (2—シクロプロ ピルー1一ォキゾ一イソインドリン「 5 Γル） 一 1一 （2—フルォロピリジ ンー 5—ィル） —5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾール、
4- (ベンズチアゾールー 6—ィル） _ 1一 （2—フルォロピリジン _ 3 <ル） — 5—メチル— 1 H- [1, 2， 3] 卜リアゾ一ル、 .
4- (5—フルオロー 3—メチル—4一ォキソ一 4H—クロメン一 7—ィル〕 _ 1一 （2—フルォロ ピリジン一 3—イスレ） 一5—メチルー 1H— [1， 2， 3] トリァゾー 1/、
5—メチルー 4一 ( 3—メチルー 4—ォキソー 4 H—クロメンー 7—ィ Jレ） 一 1— (ピリジン一 3— ィル） 一 1H— [1 ， 2, 3] トリァゾ一 _；レ、
1 - (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 4一 （2—メタンスルホ二 Jレ一キノリン— 6 _ィル） 一 5—メチル— 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、
4- [(2—イソプロピル一メチル一ァミノ） 一キノリン一 6—ィル] 一 1— (2—フルォロピリジ ンー 3 _ィル） 一 5 —メチルー 1H— [1， 2， 3] トリァゾ一ル、
4- (3 _ベンジルー 4—ォキソ _ 3， 4ージヒドロキナゾリン一 6_ ル） 1— (2—フルォロピ リジン一 3—ィル） _5—メチルー 1H - [ 1， 2, 3] 卜リアゾ一レ、
) 1— (2—フルォロピリジン— 3—ィル） 一4— (5—ォキソ一 6—メ ル _ 5， 6， 7, 8—テ卜 ラヒドローナフ夕レン一 2 Γル） 一 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾ一ル、
4— (3—ベンジル _4一ォキソ— 3， 4ージヒドロキナゾリン一 6—^ Tル） 一 1_フエ二ルー 1H — [1， 2， 3] 卜 リアゾ一ル、
4- (2—イソプロ ピル一 1一ォキソ—イソインドリンー 5—ィル） 一 L — (2—フルォロピリジン —4一ィル） _5—メチル— 1H— [1, 2， 3] トリァゾ一ル、
4— (2— t e r t 一プチルー 1一ォキソ Tソインドリンー 5—ィル） 一 1一 （2—フルォロピ) J ' ジン—3—ィル） 一 5—メチル— 1H— [1， 2， 3] トリァゾール、 .
4- (2—ェチルー 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1— (2 —フルォロピリジン— 3— ィル） 一 5—メチレ一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、
) 1一 （2—フルォロピリジン一 3 Tル） 一 4— (2—メトキシ一 4一; キソー 4 H—クロメンー 7
—ィル） 一 5—メチ レー 1H— [1, 2， 3 ] トリァゾ一ル、
1一 （2—フルォロピリジン一 3 Tル） 一 4 （3—メチルー 4一オ ソ一 3, 4—ジヒドローキ ナゾリン一 7—ィ レ） 一 5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾ一ノレ、
1— ( —フルォロピリジン一 3—ィル） 一 4一 （3—メチル一4—ォ ソ一 3， 4—ジヒドローキ 5 ナゾリン一 6—ィ レ） 一 5—メチル一 1H— [1, 2, 3] トリアゾ一 レ、
1一 （2—フルォ口ピリジン一 3—ィル） 一 ·4一 [2— （2—ヒドロキシ一 1ーメチルーェチル） 一 1一ォキソ—イソインドリン一 5—ィル ] .一 5—メチル—1H— [1, 2, 3] トリァゾ一ル、 1— (2—フルォ口ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー （2, '3—ジ チルー 4_ォキソ一 3, 4 ージヒドローキナソリン一 7—ィル） 一 5—メチル一1H— [1, 2, 3] トリァゾ一ル、
3 4一 (2 fソプロピル一 1一ォキソ一イソインドリン一 5 Γル） 一: L— (2—フルォロピリジン —3—ィル） — 1HC— [1, 2: 3] トリァゾール、
1一 （2—フルォロ リジン一 3—ィル） 一 4— (3—メチル一4一ォキソ一クロマンー7—イリレ） — 5—メチル— 1H— [1, 2, 3] トリァゾ一ル、
1一 （2—フルォロピリジン一 3—^ fル） 一 4一 ((3 R*) ーメチルー 4=一ォキソ—クロマン一 7— 5 ィル） — 5—メチリレ一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、
1一 （2—フルォロピリジン一 3—^ Γル） 一 4一 ((3 Ss) —メチルー 4一ォキソ一クロマン一 7— ィル） 一5—メチレ一 1H— [1， 2, 3] トリ.ァゾ一ル、
1— (2—フルォロピリジン一 3—^ fル） 一 4一 （1一ォキソ fソインドリン一 5—ィル） 一 5— メチル— 1H— [： L , 2, 3] トリァゾー Jレ、 4- (3 _ベンジソレー 4一ォキソ一 3， 4ージヒドロキナゾリン一 7—ィル） 一1— (2—フルォロ ピリジン一 3—イ レ） 一 5—メチルー 1H— {1， 2, 3}
トリァゾール、
1一 （2—フルォロピリジン一 5—ィル） 一4— (2—イソプロピ レ一イミダゾ [1, 2— a] ピリ ジン— 6—ィル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾー レ、
4— (3—べンジリレー 2—ェチル—4一才キソー 3, 4， 一ジヒド ϋキナゾリン一 7—ィル） 一 1一 (2—フルォロビリジン一 3_ィル） — 5—メチル— 1H— [1, 2， 3] トリァゾ一ル、
1— (2—フルォロピリジン _ 3—ィル） 一 5—メチルー 4一 （2—プロピル— 1—ォキソ一ィ ソィ ンドリン一 5—ィル） 一 1H— [1, 2， 3] トリァゾール、
4一 （2—ベンジリレー 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1— (2—フルォロピリジン一 3 一ィル） 一 5 -スチル—1H— [1， 2， 3].トリァゾール、
4- (2—シクロプロピル一 1一ォキソ一イソインド-リン一 5—イリレ） 一 1— (2—フルォロビリジ ン一 3—ィル） 一 5—メチル— 1H— [ 1, 2, 3] トリァゾーノレ、
4- (2—シクロプロピルメチルー 1—才キソ—イソインドリン一 5—ィル） — 1— (2—フリ1 ォ口 ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー lti一 [1， 2， 3] トリ ゾ一ル、
4- (2—イソブチル 1一ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1一 （2—フルォロピリジ 一 3 —ィル） — 5 -スチル— 1H— [1, 2， 3] トリァゾ一ル、
1 - (2—フルォロピリジン— 3—ィル） -― 5—メチル一 4— (3—メチルー 4_ォキソ— 4HI—ピ ラノ [2, 3— b ] ピリジン一 7—ィル） 一 1H— [1, 2， 3] トリァゾ一ル、
4- (3, 3—ジメチル—4—ォキソ一クロマン一 7—ィル） 一 1 ― (2—フルォロピリジン一 3— ィル） 一 5—メチル— 1H— [1， 2， 3] トリァゾ一ル、
4- (2—シクロプロピル一 1 ォキソ Tソインドリン— 5—ィル） 一 1 フエニル—5— チル - 1 H- [1, 2， 3] 卜リアゾ—ル、
1— (2—フル 口ピリジン一 3 _ィル） 一 5—メチル _4一 （1 a—メチル _2—ォキソ一 L， 1 a， 2v 7 a—テ—トラヒドロ一 7—ォキソ一 6—シク ΰプロパ [ b ] ナフタレン— 5 fル） 一 1H 一 [1， 2, 3] トリァゾ一ル、 ·
4- (2—メチ Jレ一 1—ォキソ一イソキノリン一 6—ィル） 一 1一 （2—フルォロピリジン一 3 —ィ ル） 一 5—メチレー 1H— [1, 2, 3] トリァゾール、
4一 （2—ェチノレーイミダゾ [ 1， 2— a] ピリジン一 6—ィル） 一 1一 （2—フルォロピリ ン一
3—ィル） —5—メチル— 1H— [1， 2, 3] トリァゾール、
4- (2—メチレー 1—ォキソ一 3, 4—ジヒドロイソキノリン一 6—ィル） ー1一 （2—フレオ口 ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチルー 1 Ή— [1， 2, 3] トリ：^ゾ一ル、
([1, 8] ナフチリジン一 3—ィル） 一4—フエニル一 5—メチ レ一 1H— [1, 2, 3].卜リア ゾール、
5 - (2—シクロプロピル— 1一ォキソ Tソインドリン一 5— ル） 一1— (2—フルォロピリジ ンー 3—ィル） 一 4一力ルポ二トリル一 1H— [1, 2, 3] ト' Jァゾール、
4一 （2—イソプロピル一 1—ォキソ一^ ソインドリン一 5—イ レ） 一1— (2, 4—ジフスレ； Tロフ ェニル） 一 5— チルー 1H— [1, 2， 3] トリァゾ一ル、
4一 （2— （2， 2—ジフルォロェチル） 一 1—ォキソ一イソインドリン— 5 _ィル） _1一 <4— フルォ ϋフエ二ル） 一5—メチル—lH!— [1, 2， 3] トリ： Γゾ一ル、
4— (2 - (2—ヒドロキシ一 2 -メチループ口ピル） — 1一; ί "キソ Τソインドリン— 5—ィル）
- 1 - (4一フルオロフェニル） 一 5—メチルー 1H— [1, 2 ， 3] トリァゾール、
4- (2-(2ーヒドロキシー 2— チノレープ口ピル）一 1一ォキソ一イソキノリン一 6—"^ ル） 一 1
- (4—フル才ロフエニル） 一 5—メチル一 1H— [1， 2, 3 ] トリァゾ一ル又は
1 - (4—フ レオ口フエニル） — 5—メチル一4一（2— (2—ヒドロキシー 2—メチループロピル）
—キノリンー 6—ィル） —1H_ [1， 2, 3] トリァゾールである化合物が挙げられる。
本発明に係る ίヒ合物 （I) は、 公知の反 手段を用いるか、或いはそれ自体公知の方法に従って製造 することができる。 なお、 本発明に係る化合物 （I) は、 通常の液相における合成法のみならず、 近 年発達の目覚ましい例えばコンビナト' Jアル合成法やパラレル台成法等の固相を用いた方法によつ ても製造することができる。
本発明に係る f匕合物 （I)
Figure imgf000020_0001
[式中、 各記号は前記に同じ] で表される化合物は、 例えば、 以 の方法により製造することができ る。
Figure imgf000020_0002
[式中、 R5 は、 低級アルキル基を示し、 Xは、 脱離基を示し， 他の記号は前記に同じ]
(工程 1 )
本工程は、触媒の存在下、化合物（l a) と化合物（2 a)と反^させて、本発明に係る ί匕合物（ I ) を製造する方法である。
化合物（1 a) 中の R5 は、低級アルキル基を示すが、例えぱ、 メチル基、ェチル基、 プ inピル基、 ブチル基等が好適である。
化合物（2 a) 中の Xは、 化合物 （1 a) と （2 a) との反 において脱離して、 化合^ (I) を 生成するものであれば、 いかなるもの、でもよいが、 中でも、 ハ ゲン原子又は OS03 CF3 が好 適である。 ' 本工程にお ナる反応は、 いわゆる S t i 1 1 e カップリング反応である。
用いられる化^"物 （2 a) の量は、化合物 （1 a) 1当量に対レて、 通常 1乃至 10当量、 好ましく は 1乃至 3当量である。
本工程において用いられる触媒とし ΓΤは、 例えば、 Pd (PPh3 ) 4、 Pd2 (d ID a) 3等 が挙げられる。 用いられる触媒の量は、 化合物 （1) 1当量に対して、 通常 1乃至 200 %モル、 ましくは、 5 乃至 20 %モルである。
本工程において用いられる該リガンドとしては、 例えば、 PPh3 、 P (o—トリ ル） 3 、 dp p p、 B I NAP, A s P h3等; 挙げられる。
用いられるリガンドの量は、化合物 （1) 1当量に対して、 通常 1乃至 200%モレ、 好ましくは 5乃至 20 %モルである。
反応溶媒としては、 反応に支障をきたさないものであれば、 特に限定されないが、 问えば、 トルェ ン、 DMF、 NMP、 THF、 DMSO等が挙げられ、 これらのうち、 トルエン、 DMCF、 NMP等 が好ましい。
反応温度は、 通常 0乃至 150度、 好ましくは 50乃至 1 20度である。
反応時間は、 通常 30分乃至 7曰間、 好ましくは、 6乃至 1 2時間である。.
このようにして得られる本発明に係る化合物 （I) は、 公^!の分離精製手段、 例えま、 濃縮、 減圧 濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明に係る化合物 （I) は、 また、 以下の方法により製造することができる。 '
Figure imgf000021_0001
[式中、 各記号は前記に同じ]
(工程 2) 本工程は、 触媒の存在下、 化合物 （l b) と化^物 （2 b) とを反応させることにより、 本発明に係る化合物 (I) を製造する方法である。
本工程における反応は、 上記工程 1と同様、 いわゆる S t i l l eカップリング反; である。 以下本工程について具体的に説明する。
本工程に:^いて用いられる化合物 （2 b) の量は、 化合物 （l ti) 1当量に対して、 通常 1乃至 1
0当量、 ましくは、 1乃至 3当量である。 ' ' 本工程において用いられる触媒の種類、 触媒の量は， 前 S工程 1と同様である。
また、 用いられるリガンドの種類、 リガンドの量も、 前 工程 1と同様である。
.本工程において用いられ ¾反応溶媒、 反応温度及び反応 [^間 ついても前記工程 1 と同様である。 このようにして得られる本発明に係る化合物 （I) は、 公 [1の分離精製手段、 例え '、 濃縮、 減圧 濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等 tこより単 ¾精製することが きる。
本発明に係る化合物 （I), は、 例えば、 以下の方法によっても製造することができる。 .
Figure imgf000021_0002
[式中、 Rは、 アルキル基等を示し、 他の記号は前記に同じ] (工程 3 ) 本工程は、 触媒及び塩基の存在下、 化合物 （1 c) と化合物 （2 a) とを反応させて、 本 発明に係る化合物 (I) を製造する方法である。
本工程における反応は、 いわゆる Su z uk i カップリング反応である。
用いられる化合物 （2 a) の量 tま、 化合物 （l c) 1当量に対して、 通常 1乃至 10当 好まし くは、 1 乃至 3当量である。
用いられる触媒としては、 例えば、 Pd (PPh3 ) 4 Pd2 (d b a) 3 P d C 12 (d p p f ) 2 等が挙げられる。
用いられる触媒の量は、 化合物 （l c) 1当量に対して、 通常 1乃至 200%モリレ、 好ましくは、
5乃至 2 0%モルである。
用いられる塩基としては、 例えぱ、 炭酸ナトリウム、 酸カリウム等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、 化合物 （l c) 1当量に対し匸、 通常 1乃至 10当量、 好ましくは、 1乃 至 5当量である。
反応容媒としては、 反応に支障をきたさないものであれば、 いかなるものを用いてもよいが、 例え ば、 ト レエン、 DMF NMP、 ジォキサン、 THF DM SO, 7j等が挙げられ、 これらのうち、 トルエン、 DMF NMPが好ましい。
反応温度は、 通常 0乃至 150度、 好ましくは、 50Π;至 120度である。
反応降間は、 通常 30分乃至 7 日間、 好ましくは、 67¾至 12時間である。
この うにして得られる化合物 (I) は、 公知の分離膚製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽 出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、' 本発明に係る化合物 （I ) については、 例えぱ、 以下の方法により製造することができる。
Figure imgf000022_0001
[式中、 各記号は前記に同じ]
(工程 3— 1) 本工程は、 化合物 （1 d) と化合物（2 c ) とを反応させることにより、 本発明に係 る化合物 (I) を製造する方法である。
丰工程における反応は、 いわ Φる S u z u k iカップ Uング反応であり、 反応条ィヰは、 前記工程 3 に行え よい。
この^うにして得られる本発日月に係る化合物 （I) は、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶 化、 再 ¾t殿、 クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
前記工程 1で用いられる化合物 （l a) のうち、 式 （I s— 1)
Figure imgf000023_0001
(la-1)
[式中、 各記号は前記に同じ] で表される化合物は、例えば、 以下の方法に って製造することがで ぎる。
Figure imgf000023_0002
(la-1) 匚式中、 各記号は前記に同じ] ' -
(工程 4) 本工程は、 7及ぴ、塩化水素の存在下、 化 物 （3) と NaN〇2 及び NaN3 とを反応 ざせることにより、 化合物 （4) を製造する方法である。
工程において用いられる N" aN〇2 の量は、 化合物 （3) 1当量に対して、 通常 1乃至 50当量で あり、 好ましくは、 1乃莩 5 当量である。 .
本工程において用いられる N a N3 の量は、 化合物 （3) 1当量に対して、 通常 1乃至 50当量で り、 好ましくは、 1乃至 5 当量である。 '
用いられる水及び塩化水素の量は、 化合物 （3) 1当量に対して、 1乃至 1 0000等量、 好まし くは 1乃至 100等量である。
用いられる溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 かなるものでもよい; O、 例えば、 水—ェ一テ スレの混合溶媒、 THF、酢酸ェチル、 クロ口ホルム等 S挙げられ、. これらめ 5ち、 水一エーテルの混 合溶媒が好ましい。
反応温度は、 通常 0乃至 1—00度であり、 好ましく は 0乃至室温である。
反応時間は、 通常 30分 7 至 24時間であり、 好 しくは 1乃至 12時間 ある。
このようにして得られるィ匕合物 （1 a_l) は、 公 の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結 晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 ケロマトグラフィ一等に り単離精製することが きる。
(工程 5)本工程は、上記工程 4で得られた化合物 （4) と化合物 (5) とを反応させて、化合物（1 a— 1.) を製造する方法である。 · . , 本工程において用いられる化合物 （5) としては、 例えば、 トリブチル （ 1一プロピニル） スズ、
；]^チニルトリー N—プチルスズ等が挙げられる。
； Φ=工程において用いられるィ匕合物 （5) は、 市販の化 物を用いる力 或い 、 ブチルリチウムの存 在下、
式 （5A) (5A)
[式中、 各記号は前記に同じ] で表される化合物と化合物 （4A) 又は （ 4B)
R3SnCI 又は（Fl3Sn)20
(4A) (4B)
[式中、各記号は前記 ίこ同じ]で表される化合物とを反応させることにより、製造することができる。 該反応は、 文献記載の 法 （例えば、 J. Or g. Ch em. 1987， 52 (19)， 4296、 Te t r ah e dr o n L e t t. 1984， 25 (28)， 3019 等）、 これに準じた方法ス はこれらと常法とを組み合わせることにより行う ことができる。
用いられる化合物（4) の量は、 化合物 （'3) 1当量に対して、 通常 1乃 50当量、 好ましくは、 2 乃至 10当量である。
用いられる溶媒として ま、反応に支障のないものであれば、いかなるものを用いてもよい力 例えば、 トルエン、 ベンゼン、 シレン、 DMF、 NMP、 ジォキサン、 THF、 DMSO等が挙げられ、 こ れらのうち、 トルエン、 ベンゼン、 キシレンが！!？ましい。
反応温度は、 通常 0乃至 150度、 好ましくは 5 0乃至 120度である。
反応時間は、 通常 30分乃至 7日間、 好ましく〖ま、 2乃至 12時間である。
このようにして得ら る化合物 （l a— l) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再 «t殿、 クロマトグラフィー等により単離精製することできる。
また、 本発明に係るィ匕合物 （1—1) は、 前言己化合物 （4) を用いて、 例えば、 以下の方法によ り 製造することができる。
Figure imgf000024_0001
(1-1)
(工程 6) 本工程は、 彌塩の存在下、 前記化合 7 (4) と化合物 （6) とを反応させて本発明に係る 化合物 （I— 1) を製 3tする方法である。
用いられる化合物（ 6)の量は、化合物（4) 1当量に対して、通常 1乃至 10当量、好ましくは、 1乃至 3当量である。
本工程において用い られ ¾銅塩としては、 例えば、 硫酸銅 5水和物/: Tスコルピン酸ナトリウム、 ヨウ化銅、 臭化銅、 C uOT f — C6 H6 c omp 1 e xが挙げられる。
用いられる銅塩の量 、 化合物 （4) 1当量に文ォして、 通常 0. 1乃至 2 0%モル、.好ましくは、 1 乃至 10%モルである。
用いられる反応溶媒としては、 反応に支障のないものであれば、 いか; ¾；るものを用いてもよい 3'、 例えば、 水— t e.r t —ブタノールの混合溶媒、 水—エタノールの混合容媒等が挙げられる。
反応温度は、 通常 0 乃至 60度、 好ましくは、 20乃至 30度である。 反応時間は、 通常 1乃至 36時間、 好ましくは、 3乃至 24時間で る。
このようにして得られる本発明に係る化^物 （1— 1) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製することできる。 また、 本工程において用いられる化合物 （ 6) は、 ヨウ化銅等の銅^:及びトリェチルァミン寧の塩 基の存在下、 Iff記化合物 （2 a) とトリメチルシリルアセチレンとを、 PdC l 2 (PP 3 ) 2 等の Pd触媒を用いて、 DMF等の溶媒を用いることにより製造することができる。該反応は、 文献 記載の方法 （何えば、 J. Ch em. So c .， P e r k i n Tr n s. 1， 2000, 4 33 9一 4346、 An g e w. C h e m. I n t - Ed. 2002, 4 L , No. 14， 2596 - 2 599等)、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。 また、 発明に係る化合物 （ I一 1 )
Figure imgf000025_0001
0-1)
- [式中、 各記号は前記に同じ]で表される化合物は、 例えば、 以下の 法により製造すること力 Sでき る。 .
Figure imgf000025_0002
[式中、 各記号は前記に同じ] .
(工程 7)本 ΙΠ程は、 塩基及び触媒の存在" F、 化合物 （1 e) と化合物 (2 a) とを反応させること により、 本発明に係る化合物 （I一 1).を製造する方法である。
本工程におサる反応は、 いわゆる、 He c k 応である。
本工程にぉレ 3て用いられる化合物（2 a) >の Xは、脱離基を示し、 例えば、塩素原子、臭素!^子、 ヨウ素原子、 卜リフルォロ,メタンスルホニ レオキシ基等が挙げられる。
用いられる化台物 （2 a) の量は、 化合物 （ 1 e) 1当量に対して、 通常 1乃至 5当量、 好ましくは 1乃至 2当量である。
また、本工程において用い'られる触媒としては、パラジウム触媒が铲ましく、具体的には、例えば、 P d (OAc) 2 、 P d (P Ph 3 ) 4、 P d2 (db a) 3 、 P d C 12 (d p p f ) 2等が挙 げられる。
用い.られる触媒の量は、 化合物 （l e) 1当量に対して、 通常 0 1乃至 1当量、 好まし くは、 0. 1乃至 0. 2当量である。
また、 本反応には、 リガンドが用いられ、 該リガンドどしては、 例 ば、 PPh3、 P (o—トリ ル） 3、 dp £5 f , B I NAP等が挙げられる。 '用いちれるリガンドの量は、 化合物 (1 e) 1当量に対して、 通常 1乃至 200 %モル、 舒ましく は 5乃至 2 0%モルである。
本工程ヒおいて用いられる塩基としては、 例えば、 トリェチ Jレアミン、 酢酸ナトリウム、 酸水素 ナトリム、 炭酸カリウム等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、 化合物 （1 e) 1当量に対して、通^ 1乃至 2当量、 好ましく 、 1. 1 乃至 1. 5 当量である。
反応温度は、 通常 0乃至 150度、 好ましくは、 50乃至 120度である。
反応溶媒としては、 反応に支障の? ¾：いものであれば、 いかな ものを用いてもよいが、 何えば、 ト ルェン、 E MF、 NMP、 ジォキサン、 THF、 DMSO, 水 が挙げられ、 これらのうち、 トルェ ン、 DMF、 NMPが好ましい。
反応時 Γ は、 通常 30分乃至 7日間、 好ましくは、 6乃至 12時間である。
このようにして得られる化合物 （I —1) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減 E濃縮、 溶 媒抽出、 結晶化、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明に係る化合物は、常法により医薬として許容されうる塩 はエステルとすることができ、本発 明に係るィ匕合物 （I) に包含される前記式 （1)、 （I一 A)、 （I一 B)、 (1 -1) 及び （I a— 1) を用いて、 常法に従って製造することができる。
具体的こは、 上記 （1)、 （I— Α)、 （I一 Β)、 (1 - 1) 及 (I a— 1) の化合物が、 当該分子 内に例えまァミノ基、 ピリジル基等に由来する塩基性基を有している場合には、当該ィ匕合物を酸で処 理することにより、 相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。
当該酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 フッ化水素酸塩、臭イ匕水素酸塩、 ヨウ化水素酸 等のハロ ゲン化水泰酸塩；硝酸塩、過塩素酸 、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスル^ン酸塩、 トリフル才ロメタンスルホン酸塩、： タンスルホン酸塩等の低 アルキルスルホン酸堪；ベンゼンス ルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等のァリ—ルスルホン酸塩；フマル酸塩、 コハク麼塩、 クェ ン酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩等の有機酸塩； ¾ぴグルタミン酸塩、 ァス ラギン酸 塩等のアミゾ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。 ,
また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、 例えばカルボキシル基等 有してい る場合に tま、 当該化合物を塩基で処理することによっても、相^する薬学的に許容される に変換す ることができる。当該塩基付加塩としては、例えば例えばナトリゥム、力リゥム等のアル力リ 金属塩、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、 アンモニ ム塩、 グァニジン、 トリ チルアミ ン、 ジシク口へキシルァミン等の有機塩基による塩が挙げられる。
さらに本発明の化合物は、遊離化 物又はその塩の任意の水禾ロ物又は溶媒和物として存 してもよ い。 .
また逆に塩又はエステルから遊離 f匕合物への変換も常法に従って行うことができる。
また、 本発明に係る化合物は、その置換基の態様によって、 >¾学異性体、 ジァステレオ 性体、 幾 何異性体等の立体異性体又は互変異チ生体が存在する場合がある。 これらの異性体は、すべて本発明に 係る化合物に包含されることは言うまでもない。更にこれらの異性体の任意の混合物も本 ie明に係る 化合物に包含されることは言うまで ない。
本発明【こ係る化合物は、 mG 1 u R.1阻害作用を有するが、 ここで、 「mG 1 uRl阻害作用」 と は、 mG 1 uR 1の機能を阻害する ¾のであればよく、 例えば， mG 1 u R 1拮抗作用を するもの や， 非戴合的的であって mG l u R 1受容体拮抗作用を有するものなどが含まれる。
本発明に係る化合物は、グルタミン酸作動性神経伝達機鮭障害に関連する種々の神経 ¾及び精神疾 患の治療に有用である。
本発明に係る化合物は、グルタミン酸作動性神経伝達機鲑障害に関連する種々の神凝系及び精神疾 患の治療に有用である。
グルタミン酸作動性神経伝達機能障害に関連する種々の神経系及び精神疾患は、以下の症状又は疾 患の 1ヌは 2以上の症状或いは疾患を含む：
統合失調症或いは統合失調症を含んだ精神病（妄想型統合失調症、 解体型統合失調症、 緊張型統合失 調症又 ま鑑別不能型統合失調症)、 統合失調症様疾患、 統 失調症感情障害、 妄想性障害、 短期精神 病疾患、 共有精神病性障害、 一般 な医療症状及び物質誘 又は薬剤誘発（フェンシケ リジン、 ケ夕 ミン、 及び他の解離型麻酔剤、 アンフェタミン及び他の覚醒剤及びコカイン） 精神病' 障害、 感情障 害に関連した精神病、 短期反応' 精神病、 非定型精神病、 分裂病質人格障害又は分裂病型人格障害、 或いは、 統合失調症の陽性及び陰'性症状のいずれか、 あるいは両方、 及び認知障害、 ffilの精神病、 認 知症を含んだ認知障害 （アルツハイマー病と関連した疾患、 虚血、 多発梗塞性痴呆、 卜ラウマ、 血管 障害又は H I V疾患、 パーキンソ ン氏病、 ハンチントン舞踏病、 脳梗塞ピック病、 クロイツフェルド ヤコブ病、 周生期低酸素症、 他の医療症状又は薬物乱用）、 せん妄、 健忘症、 又は年齢と関連する認 ' 知能低" F、 急性ストレス障害を含む不安障害、 広場恐怖症、 全般性不安障害、 強迫神 症、 パニック 発作、 ノ、'ニック障害、 心的外傷ス トレス障害、 分離不安障害、 対人恐怖症、 個別恐怖症、 物質誘発性 不安障害及び一般の医学症状に る不安、 物質関連障害及び常習行動（物質誘発せん妄、 持続性痴呆 症、 持続性健忘症、 精神障害、 不安障害、 アルコール、 アンフェタミン、 カンナビス、 コカイン、 幻 覚発現 4勿質、 吸入抗原、 ニコチン、 ォピオイド、 フェンシクリジン、 鎮痛剤、 睡眠薬、 不安緩解剤） を含ん：^物質由来の依存症、又 引きこもり、 肥満、 神経† 過食症及び強迫的摂食障害、 双極性感情 障害 （殿鬱病）、 鬱病を含んだ気分障害、 単極性うつ病を含んだうつ病、 季節性情動 害及び産後う つ病、 月経前症候群 (PMS) 及び月経前不,快気分障害 （Pr>D)、 通常の医学上の症状によるうつ病、 及び物賀誘発うつ病、 学習障害、 自閉症障害を含んだ広範'！ ¾発達障害、 注意欠損多動' 障害 （AD H D) 及び行為障害を含んだ注意障害、 自閉症、 うつ病、 良性もの忘れ、 小児学習障害^び閉鎖性頭部 外傷、 運動不能症及び無動硬直性症候群 （パーキンソン氏病、 薬剤性パーキンソニズ 、 脳炎後パー キンゾニズム、 進行性核上性麻 '庫、 多系統変性症 大脳皮質基底変症、 パーキンソニ; ム痴呆複合及 び大脳基底核石灰化） を含んだ «動障害、， NMD A受容体闢連疾患、 （薬物誘発パー ンソニズム、 悪性疟候群、 神経遮断薬誘発急性ジストニア、 神経遮断薬誘発急性ァカシジァ、神経遮断薬誘発遅発 性ジスキネジァ及び薬物誘発姿勢振戦）、 ジル · ド ·ラ * トウレツト症候群、. てんか 、 筋肉攣縮及 び筋肉遽攣又は振戦を含む運動失調、 ジスキネジァ [攀戦（静止時振戦、姿勢時振戦及 企図振戦)、 舞踏病 （例えば、 シドナム舞踏病、 ハンチントン舞踏病、 家族性良性舞踏病、 神経有據赤血球症、 症 状性舞踏病、 薬物誘発舞踏病及びへミバリスムス）、 ミオクローヌス （全般性ミオク! =1一ヌス友ぴ部 分ミすクローヌスを含む）、チック障害（単純チック障害 ぴ複雑チック傷害を含む）、 及びジストニ ァ （^発性ジストニア及び薬物誘発ジストニア、 症状性^ストニア及び;発作性ジストニア、 及び、 たとえば、 眼瞼痙攣、 口.'顎部の不随意運動、 痙攣性発声障害、 痙性斜頸、 向性ジストニア、 ジス トニー書痙及 麻痺性ジストニアを含む) ]、尿失禁、神絰障害、視覚障害、網膜症又〖ま黄斑変性症、 耳鳴り、 聴覚障害及び難聴、脳浮腫、 嘔吐、 及び不眠症及 ナルコレプシ一を含んだ睡眠障害、 急性 疼痛、 ·炎症性疼痛又は慢性疼痛。
上霄己疾患のうち、 痙攣、急性疼痛、 炎症性疼痛又は優性疼痛、 脳梗塞等の脳障害、 統合失調症等の 精神據倉 g障害、 不安障害、 薬物 存又はパーキンソン氏病が特に重要である。
具 的な態様において、本発朋は、 必要とする患者に、 本発明の化合物の有効量を投与することを 含ん广 認知障害の治療方法を提ィ共する。
特に認知障害とは、 認知症、 せん妄、 健忘症及び年鈴と関連する認識能低下である。
現 、 the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (以下、 DSM-IV-TRと略す） (2000, American Psychiatric Association, Washington DC)の第 4版の改訂版が認知症、 せん妄、 健 忘症 ¾び年齢と関連する認識能ィ氐下を含む認知症を含んだ診断ツールを提供する。
ここで用いられている 「認知障害」 という用語は、 ひ SM-IV-TRで記載されてレ 3るように、 精神障 害の 療を含む。
当業者は、精神障害について、 別の命名法、疾病分類及び分類体系があり、かつ、 これらの体系は、 医学 hまたは科学上の進展を伴うことを認識するであろう。
このように、 「認知障害 Jという語 ·は、 他の診断法で記載されている疾患も含ま る。
別の具体的な態様において、 発明は、 必要とする息者に、 本発明の化合物の有効量を投与するこ とを含んだ不安障害の治療方法を提供する。
特に、 不安障害とは、 全般性不安障害、 強迫神絰症強迫性障害、 パニック発作である。
現在、 DSM-IV-TRの第 4版の改訂版が、 全般性不 障害、 強迫神経症強迫性障害、 パニック発作 を含んだ不安障害の治療方法を提供する。
当業者は、精神障害について、別の命名法、疾病分類及び分類体系があり、かつ、 これらの体系は、 医学 _tまたは科学上の進展を うことを認識するであろう。
このように、 「不安障害」 とレ う用語は、 他の診断 ¾で記載されている疾患も含まれる。
別の具体的な態様において、 発明は、 必要とする磨者に、.本発明の化合物の有効量を投与するこ とを含んだ統合失調症又は精排病の治療方法を提供する。
統合失調症又は精神病とは、'妄想型統合失調症:解 型統合失調症、 緊張型統合失調症又は識別不 能型梳合失調症及び物質誘発精神病である。
現在、 DSM-IV-TRの第 4版の改訂版が、 妄想型統 失調症、 解体型統合失調症、 緊張型統合失調 症又 識別不能型統合失調症 ぴ物質誘発精神病を含んだ診断ツールを提供する。
ここで用いられる 「統合失調症又は精神病」 とは、 DSM-IV-TRで記載されてレゝる精神障害の治療 を含む。
当業者は、精神障害について、別の命名法、疾病分類及び分類体系があり、かつ、 これらの体系は、 医学上または科学上の進展を伊うことを認識するであろう。 .
「 合失調症及び精神^」 という用語は、他の診断 で記載されているような疾患を含むように意 図されている。
別の具体的な態様において、 本発明は、必要とする菌者に、 本発明の化合物の有効量を投与するこ とを含んだ物質誘発精神病及び常習行動の治療方法を榜供する。
特 、 物質誘発精神病及び IT習行動とは、 痴呆、 持続性健忘症、 精神病障害、 ヌは物質乱用により 誘発される不安障害、 及び耐' ffe、 依存、 又は引きこもりである。
現在、 DSM-IV-TRの第 4版 改訂版が、 痴呆、 persisting健忘症、 精神病障害、 又は物質乱用に より読発される不安障害、 び ¾r性、 依存、 又は引き こもりを含んだ診断ツールを提供する。
ここで用いられる 「物質綠発精神病及び常習行動」 とは、 . DSM-IV-TR.で記載されている精神障害 の治療を含む。
当業者は、精神障害について、別の命名法、疾病分鎮及び分類体系があり、かつ、 これらの体系は、 医学上または科学上の進展を伴うことを認識するであろう。
このように、 「物質誘発精神病及び常習行動」 といラ用語は、 他の診断法で記載されている疾患も 含まれる。
別の具体的態様において、 本発明は、 必要とする患者に、 本発明の化合物の有効量を投与すること を含んだ痛みの治療方法を提供する。
特に痛みの具体例は、骨の痛み、 関節痛（変形関節炎）、 反復動作痛、 歯痛、 癌疼痛、 筋筋膜痛（筋 肉損傷、 繊維筋痛症)、 手術前後の痛み （通常の外科 o、 婦人科の）、 慢性疼痛及び神経因性疼痛であ る。
別の具体的な態様において、 本発明は、 必要とする 者に、 本発明の化合物の有効量を投与するこ とを含む、過度の摂食障害に闘連した肥満又は摂食障害及びそれらに関連した合併症の治療方法を提 供する。
現在、肥満は、一般的な医学上の症状として、 DSM-rV-ΊΈの国際分類の第 1 0版に含まれている。 the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IVTE) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC)の第 4版の 訂版力 医学上の症状に影響を与える物理的 な因子の存在下での肥満を含んだ診断のツールを提 する。
ここで用いられる 「過度の摂食障害に関連した肥満叉は摂食障害」 という用語は、 他の診断法で記 載されている症状又は疾患を含 ように意図されて る。
本突明の化合物は、 さらに、 ここに記された疾病、 疾患及び症状の予防、 治療、 抑制、 改善又はリ スクの軽減のたあの方法に有用である。
本突明の化合物は、さらに、 m G 1 u R 1活性の阻害剤を含んだ他の薬剤と 組み合わせることに より、 前述の疾病、 疾患及 症状の予防、 治療、抑制、 改善又はリスク軽減の こめの方法に有用であ る。 . . . ■
本 明の化合物は、 疾患又は症状の治療、 予防、 抑制、 改善又はリスクの軽減のために、 1又は 2 以上 CD他の薬剤と組み合わ ½：て用いることができ、 ( I )で表される化合物スは組み合わせて用い られる他の藥剤は、 これらの薬剤を単剤で用いるより も、 組み合わせて用いた方が、 より安全である か、 はより効果的である。
そ ような薬剤は、 式 （I ) で表される化合物と に、 別々に又は順次に投与することができる。 式 （I ) で表される化合物を 1又は 2以上の他の薬 ¾|と同時に用いる場合には、 そのような他の槳 剤と 発明に係る化合物とを含んだ単一の投与形態である医薬組成物が好ましい。
し力 しながら、 コンビネーション療法には、 また、ネ発明に係る化合物と 1 は 2以上の他の薬剤 を補完的投与スケジュールで投与する治療を含んで てもよい。
1 は 2以上の他の活性成分と組み合わせて用いる場合は、本発明に係る化令物と他の活性成分と は、 単独で用いられる場合よりも低い投与量で用いることができることを意図してもよい。
従って、 本発明の医薬組成物は、 本発明に係る化合物に加えて、 1又は 2以上の活性成分を含んだ 医薬雜成物を含む。 - 上記の組み合わせに «、本発明の化合物と 1つの他の活性な化合物との組み合わせだけでなく、 発明の化合物と 2又は 3以上の他の活性な化合物との組み合わせも含まれる。
同様に、本発明の化合物が有用な疾患又は症 の治療、 抑制、改善又はリスクの軽減において用レ られる他の薬剤と共に、 本発明の化合物を用いてもよい。
そのような他の薬剤 ¾；、通常用いられる投与經路又は量で、本発明に係る化合物と同時に又は別々 tこ投与してもよい。
1又は 2以上の他の薬剤と共に、本発明に係るィ匕合物を用いる場合には、 発明に係る化合物に加え て、 そのような他の薬剤を含んだ医薬組成物が好ましい。
従って、 本発明に係る医薬組成物には、本発明に係る化合物に加えて、 L 又は 2以上の他の活性な 成分をも含む。
2番目の活性成分に対する本発明に係る化合物の重量比は、変動しうるし、それぞれの有効量に依 存する。
一般的に、 それぞれの有効量が用いられる。
このように、 例えば、 本発明に係る化合物を {也の薬剤と組み合わせて用レ る場合には、 他の薬剤に 寸する本発明に係る化合物の重量比は、一般的に、約 1 0 0 0： 1から約 1 ： 1 0 0 0の範囲であり、 好ましくは、 2 0 0 : 1から 1 : 2 0 0の範囲である。
本発明に係る化合物と他の活性成分との組み合わせは、 一般的には、前 の範囲内であるが、 いず の場合にも、 各活性成分の有効量が用いられるべきである。
そのような組み合わせにおいては、本発明に係る化合物と他の活性成分 、別々に又は同時に投与 してもよい。，
さらに、 1の成分の投与は、他の薬剤の投与よ りも前に、同時に、或いは、 その後であってもよい。 従って、 本発明に係る化合物は、 単独で用いてもよいし、 或いは、 他の薬剤と共に用いてもよ 。 一の態様としては、 本発明に係る化合物は、抗アルツハイマー病薬剤、 ベータ セクレターゼ阻害 、 ガンマ—セクレターゼ阻害剤、 HMG— C o Α還元酵素阻害剤、イブプロフェンを含んだ NA S A I D ' s、 ビタミン: E及び抗アミロイド抗体と共に用いることができ,る。
他の態様としては、本発明に係る化合物は、鎮痛剤、催眠薬、不安緩解剤、抗精神病薬、抗不安薬、 シクロピロロン、 イミダゾピリジン、 ピラゾ口ピリミジン、 穏和精神安定薬、 メラトニンァゴ二スト 及びアンタゴニスト、 ^ラトニン作働性薬物、 ベンゾジァゼピン、 パルピタール、 5— HT 2アンタ ゴニスト、 及びそれに類するもの、 例えば、 アディナゾラム、 ァロバルピタール、 ァロニミド、 アクレ プラゾラム、 アミスルプリド、 アミトリプチリン、 ァモバルピタール、 ァ キサピン、 ァリピブラ、ゾ —ル、 ベンタゼパム、 ベンゾク夕ミン、 プロチソ'ラム、 ブプロピオン、 ブスプリオン、'ブタバルピタ ール、 カプ'リド、 カルポク口ラール、 クロラーノレべタイン、 クロラールハ ドレート、 クロミプラ S ン、 クロナゼパム、 ク σペリドン、 クロラゼぺ——ト、 クロルジァゼポキシ "Η、 クロレテ一トクロルフ。 ロマジン、 クロザピン、 クリプラゼパム、 デスピラミン、 デクスクラモ一ノレ、 ジァゼパム、 ジ^ロラ ールフエナゾン、 ジバノレプロックス、 ジフェン ドラミン、 ドキセピン、 二！:スタゾラム、 エトクロ—— Jレビノール、 エトミデ——ト、 フエノバム、 フルニトラゼパム、 フルフエナジン、 フルラゼパム、 ハ ϋ ペリドール、 ヒドロキシジン、 イミペラミン、 リチウム、 ロラゼパム、 口ノレメタゼパム、 マプロチ ン、メクロカロン、メラ トニン、メフォバルピタール、 メプロパメート、 メ夕カロン、 ミダフル一ル、 ミダゾラム、 ネファゾドン、 ニソパメート、 こ卜ラゼパム、 ノルトリプチ： Uン、 オランザピン、 ォ サゼピン、 ノ ラアルデヒド、 パロキセチン、 ペントバルビタール、 ペルラピン、 ペルフエナジン、 フ ェネルジン、 フエノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、 プロボフォール、プロ卜リプチりン、 カゼバム、 クェチアピン、 レクラゼ / ム、 リスペリドン、 ロレタミド、 セコバルビタール、 セルトラ リン、 スプロクロン、 テマゼパム、 チオリダジン、 チォチキ ン、 トラカゾレート、 卜ラニルシプロ マイン、 トラゾドン、 トリァゾラム、 トレピパム、 トリセタ Sド、 トリクロホス、 ト フル口ペラジ ン、 トリメ トジン、 トリミプラミン、 ウルダゼパム、 ベラフフキシン、 ザレプロン、 ジブラシドン、 ソラゼバム、 ゾルピデム及びそれらの塩、 及びそれらの組み合わせ、 及びそれに類するもの、 又は例 えば、 光洽镲ゃ電気刺激のような物理的方法と同時に、 本究明に係る化合物を投与してもよい。 ' 他の態様において、 本発明に係るィ匕合物は、 レポドパ （例えば、 カルビド一パ又はベンセラジドの ような選択的な脳外の脱炭酸酵素阻害剤と一緒に又は、 一緒にではなく）、 例えば、 ビペリデン （適 宜、 その塩酸塩又は乳酸塩として） 及びトリへキシフエ二ジ^； （ベンズへキソール） 酸塩のような 抗コリン剤、 及びェンタカポンのょラな C OMT阻害剤、 MA O— AZ B阻害剤、抗酸化剤、 A 2 a アデノシン受容体アンタゴニスト、 コリン作動薬、 NMD A受容体アンタゴニスト、 ロトニン受容 体アン夕ゴニスト、 アレンテモール、 ブロモクリプチン、 フエノルド一パミン、 リスリ ド、 ナキサゴ リド、ペルゴリド及びブラミぺキソールのようなド一パミン受容体ァゴニスト、 と組 合わせて用い てもよい。
ドーパミ ンァゴ二ストは、 例えば、 アルテモール臭化水素酸塩、 プロモクリブチンメシル酸塩、 フ エノルド一パミンメシル酸塩、ナキサゴリド塩酸塩及びペルゴリドメシル酸塩のような薬学的に許容 される塩の形態であってもよいと認識される。
リスリド （Lisuride) 及びブラミぺキソール （pmmipexol) は、 通常は、 非塩形で用いられる。 発明の另 IJの態様としては、 本発明に係る化合物は、 フエノチアジン、 チォキザンテン、 ヘテロサ イクリックジベンズァゼピン、プチ σフエノン、.ジフエ二ルブチルビペリジン及び神経遮断薬のィン ドール鎮と共に用いてもよい。
フエ/チアジン類の適当な例としては、 クロルプロマジン、 メソリダジン、 チォリダジン、 ァセト フエナジン、 フルフエナジン、 ペルフエナジン及びトリフル才ぺラジンが含まれる。
チォキサンテン類の適当な例としては、 クロプロチキセン: Rびチォチキセンが含ま ηる。
ジベンズ、ァゼピンの例は、 クロザピンである。
ブチロフエノンの例は、 ハロペリ，ドールである。
• ジフエニルプチルビペリジンの例 ま、 ピモジドである。
インドールの例は、 モ'リンドロンである。
他の神經遮断薬としては、 ロキサピン、 スルピリド及びリスペリドン、 オランザピン、 ァリピブラ ゾールが含まれる。
本発明に係る化合物と共に用いら; τιる場合には、神経遮断鎮は、例えば、クロルプロマジン塩酸塩、 メソリダジンべシレート、チォリダジン塩酸塩、ァセトフェナジンメシル酸、フルフェナジン塩 塩、 フルフエナジンヘプタン酸塩、 フルフエナジンデカン酸、 トリフルペラジン塩酸塩、 チォチキセン塩 酸塩、 Λ口 リド一ルデ力ン酸塩、 σキサピンコハク酸塩及びモリンドン塩酸塩のような薬学的に許 容される塩の形態として用いること力できると認識される。
ペルフ ナジン、 クロルプロチキセン、 クロザピン、ハロペリドール、 ピモジド及びリスペリドン は、 通常ま、 非塩形で用いられる。 以上より、 本発明に係る化合物 、 ァセトフェナジン、 レンテモール、 ァリピラゾール、 ァミス ルブリド、ベンズへキソール、ブルモクリプチン、ピペリデン、クロルプロマジン、 Λヽロペリドール、 ベンゼラジドと共に用いたレポドぺ、 カルビド一パと共に用いたレポドパ、 リスリ ド、 ロキサピン、 メソリダジン、 モリンドロン、 ナキサゴリド、 オランザピン、 ペルゴリド、 ペルフユナジン、 ピモジ ド、 プラミぺキソ一ル、 クェチアビン、 リスペリドン、 スリレピリド、 テトラべナジン、 卜リへキシフ ェニジフレ、 チオリダジン、 チォチキセン、 トリフルオペラ ン又はジブラシドンと組み合わせて用い てもよレ
本発明の別の態様としては、本発明に係る化合物は、抗うつ薬、抗不安薬と共に用いることができ、 抗うつ薬又は抗不安薬としては、 ノルェピネフリン 再取り込み阻害剤（三級アミン三環性化合物及 び二級アミン三環性化合物）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（S S R I s )、モノアミンォキシ ダーゼ阻害剤 （MAO I s )、 可逆的モノアミンォキシダ一 ~ i阻害剤（R I MA s：)、 セロトニン及ぴ ノルアドレナリン再取り込み阻害剂 ( S N R I s )、 コル コトロピン放出因子 （C R F ) アンタゴ 二スト、 α—ァドレノレセプタ一アン夕ゴニスト、 ベンゾジァゼピン、 5— ΗΤ\ Αァゴニスト又は アンタゴニスト、 特に、 5— ΗΤ\ Αパーシャルァゴニスト 、 及びコルチコトロピン放出因子 （C R F) アンタゴニストが挙げられる。
具体的な薬剤としては、 アミトリ プチリン、 クロミプラ Sン、 ドキセピン、 イミプラミン及びトリ ミブラミン、ァモキセピン、デシブラミン、マプロチリン、 ルトリプチリン及びプロトリプチリン、 フルォキセチン、 フルボキサミン、 パロキセチン及びセルトラリン、 イソカルポキサジド、 フェネル ジン、 トラニルシプロミン及びセレギリン、 モク口べマイ 、 ベンラフアキシン、 デュロキセチン、 アブレピタント、 ブプロピオン、 リチウム （litimn)、 ネフ尸ゾドン、 トラゾドン及 ピロキサジン、 アルプラゾラム、クロル'ジァゼポキシド、クロンザピン、ク ラゼペート、ジァゼバム、ハラゼバム、 ロラゼ 7 ム、 ォキサゼパム及びプラゼパム、 ブスピロン、 フレシノキサン、 ゲピロン及びィプサピロ ン、 及び薬学的に許容される塩が含まれる。
実施例
以下に製剤例、 ·実施例及び参考树を挙げて本発日月を更に具体的に説明するが、本 明はこれらによ つて何ら限定されるものではない。 '
製剤例 1
実施例 1の化合物 1 0部、重質酸ィ匕マグネシウム 1 5部及ぴ'乳糖 7 5部を均一に混合して、 3 5 0 . m以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。 この散剤を力プセル容器に入れて力プ ル剤とする。 製剤例 2 '
実施例 1の化合物 4 5部、 澱粉 1 5部、 乳糖 1 6部、 結晶'性セルロース 2 1部、 ポリビニルアルコ一 ル 3部及び蒸留水 3 0部を均一に混合した後、破碎造粒して乾燥し、次いで篩別して直径 1 4 1 0乃 至 1 7 7 mの大きさの顆粒剤とする。
製剤例 3 ' 製剤例 2と同様の方法で顆粒剤を ί乍製した後、この顆粒剤 9 6部に対してステアリ ン酸カルシウム 3 部を加えて庄縮成形し直径 1 O mmの錠剤を作製する。
製剤例 4
製剤例 2の方法で得られた顆粒剤 9 0部に対して結晶性 ルロース 1 0部及びステァリン酸カルシ ゥム 3 | ^を加えて圧縮成形し、直搭 8 mmの錠剤とした後、 これにシロップゼラチン、沈降性炭酸力 ルシゥム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。
実旌例のシリ力ゲルカラムク Π3マトグラフィ一には、和 純薬社 W a ko ge 1 (登録商標） C一 3 00 またはバイオ夕一ジ社製 I P_S i 1 (登録商標） S i 1 i c aプレパック カラムを用いた。 分取用薄層クロマトグラフィ一はメルク社製 K i e s e l ge l T M 60F2 5 4 ， Ar t. 57 44=を用いた。塩基性シリカゲ レカラムクロマトグラフ^ —は富士シリシァ化学ネ： h製 Ch r oma t o r e x (登録商標） NH (1 00 - 25 Ome shま:^は 200 - 35 Ome s ) を用いた。 1 H— NMRは Va r i an%fc製 Gemi n i (200MHz、 300 MHz)、 Me r c u r y (4
0 O MHz), I nova (4 O OMHz) を使用し、 トラメチルシランを標 物質として用いて 測定した。またマススペクトル tま W a t e r s社製 mi c r oma s s ZQを使屑しエレクトロスプ レイイオン化法 （ES I) 又は大気圧化学イオン化法 （APC I) で測定した。
" 記の実施例における略号の意味を以下に示す。
1— Bu ：イソブチル基
n— Bu ： n—ブチル基
t— Bu ： t—プチル基
Me ：メチル基
E t ：ェチル基
Ph." ：フエニル基
i— P r ：イソプロピル基
n— P r ： n—プロピル基
CD C 13 ：重クロ口ホルム
CD 3 OD：重メタノール
D SO-d6 ：重ジメチルスルホキシド
下言己に核磁気共鳴スぺクトル (こおける略号の意味を示す。
s ：シングレツ卜
d ：ダブレツ卜 '
dd ：ダブルダブレツト
d t ：ダブルトリプレツト
dd d :ダブルダブルダブレ、ソド
S e p t :セプテツ卜
t ： トリプレット
m ：マルチプレツト
b r ：ブロ一ド
b r s ：プロ一ドシングレツ卜
q ：カルテツ卜
J ：カップリング定数
H z ：ヘルヅ
(実施例 1 )
Figure imgf000034_0001
5—メチルー 1—フエ二ソレー 4一 （キノリン _ 6— fル） 一 1H— [1, 2, 3] トリァゾ一ル 望素雰囲気下、 6—プロモ—キノリン 2 Omg、参考例 3で得られたスズ試薬 1 一フエニル— 5—メ チル一 4—トリプチルスタニルー 1H— [1, 2, 3 ] トリァゾ一ル 30mg、 テトラキストリフエ ニルフォスフィンパラジウム 1 lmgのジメチルホレムアミド 2. Om 1溶液を 1 1 5度にて終夜攪 神した。 水を加えた後、 生成物を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水で洗浄後、 艇水硫酸ナトリウムで 享乞燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、分取用薄層シリカゲルクロマ卜グラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =.1'： 1 ) にて精製し、 表題化合物を白色固体として 8. 5mg得た。
1 HNMR (300MHz、 CDC 13) «5 : 2. 60 (3 H, s)， 7. 40- 7 . 5 0 (1 H, m), 7. 5 1— 7. 66 (5Η, m)， 8. 08— ' 8. 28 (4H, m), 8. 90 - 8. 98 (1 H， m) ES I— MS F ou n d : m/z■ 28 7. 2 [M + H] +
(実施例 2)
Figure imgf000034_0002
1 - (2—フルォロピリ ジン一 3—ィル） 一4— (2 , 2—ジメチル _ 1一オ ソインダン一 5—ィ JV) — 5—メチルー: L H— [1, 2, 3] トリァゾーゾレ
望素雰囲気下、 5—プロモ—2， 2—ジメチル— 1一ォキソインダン 35 mgと参考例 1の化合物 1 — (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一.5—メチ レー 4—トリブチルス夕二 レー 1 H— [1, 2， 3] トリァゾール 3 Om gをトルエン 3m 1に溶解し、 テトラキストリフエニレホスフィンパラジゥ ム 1 lmgを加え、 1 1 5度加熱還流下、 一晩攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 セライト濾過に より不溶物を除去した。 镕媒を減圧留去した後、残査を分取用薄層クロマトグラフィー （乍酸ェチル ノへキサン = 1ノ2) にて分離精製し表題化合物 2 1. 8mgを白色固体として得た。
!H MR (40 OMH z CDC 13) «5 : 1. 2 8 (6H, s), 2. 5 1 (3H, m), 3. 0 8 (2H, s)， 7. 4 7 - 7. 50 (1H, m), 7. 77 (1H， d， J= 7. 6Hz), 7. 8 5 (1H, d， J = 8. OHz), 7. 89 (1H， s)， 8. 04-8. 09 ( 1 H， m).， 8. 4 3 - 8. 45 (ΙΗ,. η )
ES I—MS Foun d : m/ z 3.37. 2 [M + H] +
(実施例 3)'
Figure imgf000035_0001
1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル—4— (1一ォキゾインダン一 2—スピロー 1 一 一シクロプロピル一 5—ィル） 一 1H— [ 1, 2, 3] トリァゾール
1) 5—プロモ一 1 一ォキソ一2—スピロ— 1 ' —シクロプロピルインダンの製造
5—ブロモ一 1一^ Tンダノン 1. 0 gのジメチメレホルムアミド 1 5ml溶液に氷冷下、 60%水素化 ナトリウム 500 gを加えた。 反応液を 10分間攪拌後、 ジブロモエタン 1. 2mlを加えた後、 室温に昇温し 1時 攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し水、 飽和食塩 7 で洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル =9 5 ： 5) にて精製して表題化合物を白色固体として 7 O Omg得た。
XHNMR (300 MHz, CDC 13) (5 : 1 . 14— 1. 22 (2 H, m) , 1. 42— 1. 50 (2H, m) ， 3. 20 (2H， s) ， 7. 51-7. 56 (1H， m) , 7. 63— 7. 7 0 (2H, m)
2) 1一 （2—フ レオ口ピリジン一 3—^ Tル） 一5—メチル一4— (1一;^キソインダン一 2—スピ '口一 1 '—シクロプロピル一 5_ィル） — IK— [1， 2, 3] トリァゾールの製造
上記 1) で得られ 化合物と参考例 1の化合物 1— (2—フルォロピリジン— 3—ィル） 一 5—メチ ル— 4 _トリプチ レスタニルー 1H— [1, 2 , 3] トリァゾ一ルを用い案施例 1の方法に従って表 題化合物を得た。
!HNMR (300 MHz, CDC 13) 1 9— 1. 22 (2Η, χη), 1. 48— 1.. 52
(2H， m), 2. 53 (3Η, s), 3. 31 (2H, s)， 7. 498- 7 . 53 (lH， m)， 7. 8 1 (1H， d, J =8. 1 Hz), 7. 90 (1H， d， J = 8. lHz)， 8, 00 ( 1 H, s)， 8. 06-8. 12 (1H, m), 8. 40- 8. 50 (1H, m)
E S I -MS F o u n d : m/z 335. 2 [M + H] + '
(実施例 4)
Figure imgf000035_0002
4— (2—イソプ! =3ピル一 1一ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1一 （2—フルォロピリジン 一 3—ィル） 一 5—メチル— 1H_ [1, 2， 3] トリァゾール
1) 5—プロモー 2—イソプロピル一 1一ォキソ一イソインドリンの製造
窒素雰囲気下、 4ーブロモー 2—ブロモメチル安息香酸メチル 50 Omgをメタノール 10mlに 解しイソプ ΰピルァミン 0.42 m 1とトリエチルァミン 0.67mlを加え、 100度加熱還流下、 一晩攪拌した。反応液 室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチルズへキサン = 1/2) にて分離精製し、表題化合 222 mgを白色固体と して得た。 XHNMR (4 O 0MHz, CDC ") δ 1. 39 (6H, d， J =6. 8Hz), 4. 3 1 (2 H， s)， 4. 6 2-4. 69 (1 H, m)， 7. 59 (1H， d, J =8. 0Hz), 7. 6 1 (1 H， s)， 7. 7 0 (1 H, d, J =8. O Hz)
ES I— MS F o un d： m/ z 25 4. 1 [M + H] +
2) 4— ( Tソプロピル _ 1—ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1一 （2—フルォロ リ ジン— 3—ィル） — 5—メチルー 1H - [ 1， 2， 3] トリァゾ一レの製造
窒素雰囲気下、上記 1)で得られた 5—ブ αモ一2—イソプロピル一 1—ォキソーイソインドリン 2 8 Omgと参考例 1の化合物 1— (2—フ レオ口ピリジン一 3—イ レ） 一 5—メチル一4一トリブチ ルス夕ニル— 1 Ή— [1， 2, 3] トリァソ'一ル 1 7 lmgをトル ン 1 0m 1に溶解し、 テトラキ ストリフエニル スフインパラジウム 42 mgを加え、 1 1 5度加 還流下、 12時間攪拌した 反 応液を室温まで?^却後， セライト濾過によ り不溶物を除去した。溶 を減圧留去した後、 残渣をシリ 力ゲルカラムク ϋマトグラフィ一 （酢酸ェチル Ζへキサン =3/1) にて分離精製し、 表題化合 4勿 1 79 mgを白色 Θ体として得た。
XHNMR (4 O 0MHz、 CDC 13) δ : 1. 33 (6Η, d， J =7. 2Hz), 2. 5 0 (3 H, d, J = 2. OHz), 4. 43 (2H：， s)， 4. 68—4. 7 5 ( 1 H， m), 7. 49— 7. 52 (lH， m〉， 7. 8 1 (1H， d， J =8. OHz), 7. 9 6 (1H, d, J =8. OH 7. 99 (1 H， s)， 8. 06- 8. 1 1 (1 H， m), 8. 46— 8. 47 (1H， m)
ES I— MS F o und： m/ z 3 5 2. 2 [M+H] +
(実施例 5)
Figure imgf000036_0001
4 - (2—シク ϋソプロピル一 1—ォキソ一イソインドリン一 5—^ Τル） 一 1— (2—フルォロ ピリ ジン一 3—イリレ） 一 5—メチル- H- 1, 2，_3] 卜リアゾー 1/
1) 5—プロモ一 2—シクロプロピル一 1 一ォキソ一ィソィンドリンの製造
窒素雰囲気下、 4—ブロモ— 2—プロモメチル安息香酸メチル 700 mgをトルエン 2 Omlに 解 しシクロプロピリレアミン 0. 4 Omlとト リエチルァミン 1. OmL を加え、 加熱還流下、ー晚邀拌 した。反応波を室温まで冷却し、 溶媒を減汪留去した後、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラ フィ —(酢酸ェチル へキサン = 1ノ 2)にて分離精製し、表題化合物 33 6mgを白色固体として た。 XHNMR (4 O 0MHz、 CDC 13) <5 ： 0. 68 - 0. 93 m), 2. 88-2. 93
(1 H, m), 4. 29 (2H， s)， 7. 56 - 7. 59 (2H， m)， 7. 68 (1 H， d， J = 8. OHz) .
ES I -MS F o un d ： m/z 2 5 2. 1 [M + H] +
2) 4- (2—シクロプロピル一 1一ォキソ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1 _ (2—フルォロピ リジン一 3—イリレ） 一 5—メチルー 1H— [1, 2, 3] トリァゾールの製造
窒素雰囲気下、 5—プロモー 2—シクロプロピル一 1—ォキソ一イ ソインドリン 30 Omgと 1— (2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 一卜リ一 n—ブチルスズー 5—メチルー 1H— [1， 2, 3] トリァゾ一ル 1 8 5mgをトルエン 1 0m lに溶解し、テト ラキストリフエニルホスフィンパラ ジゥム 45mgを加え、 加熱還流下、一晩攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 セライト ί慮過により 不溶物を除去した。溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲル ¾ ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル Ζへキサン =3ノ 1、 5/1) にて分離精製し、 表題化合物 8 7. 7 mgを白色固体として得た。 XHNMR (4 00MHz、 CDC 13) ^ ： 0. 88— 0. 9 8 (4H, m), 2. 50 (3H, d, J =2. 4H z), 2. 95 - 3. 00 ( 1 H， m), 4. 41 ( 2 H， s), 7. 48— 7. 52 (1 H, m), 7. 9 3 (1H， m), 7. 94= - 7. 95 ( 2 H, m) , 8. 06— 8. 10 ( 1 H, m), 8. 45- 8. 47 (1H, m)
ES I— MS F oun d ： m/z 3 50. 2 [M + H] +
(実施例 6)
Figure imgf000037_0001
1 - (2—フクレオ口ピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル _4_ (2—プロピル一 1—ォキソ一イソィ ンドリン一 5 Γル） — 1H— [1， 2 , 3] トリァゾール
1) 5—ブロモ— 2—プロピル— 1— キソ—ィソィンドリン 製造
窒素雰囲 下、 4—ブロモ—2-ブロモメチル安息香酸メチル 30 Omgをトルエン【こ溶解し、 プロピルアミ ン 0. 2mlとトリェチレアミン 0. 1m lをカロ^:、 .1時間加熱還流した。 反応液を室 温まで冷却し、 溶媒を減圧留去した後、 歹渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酌酸ェチル Z へキサン =1ノ 2) にて分離精製し、 麦題化合物 289mgを白色固体として得た。
!HNMR (400MHz, CDC 13) 5 : 0. 96 (3H， t , J = 7. 6Hz)， 1. 66— 1. 7 1 (2H， m), 3. 56 (2H, t， J = 7. 6Hz), 4. 3 5 (2H, s), 7. 58— 7. 60 (2H, ϊη)，· 7. 70 ( 1 H, d， J = 8. 8 Hz)
ES I— MS Fo und ： m./ z 2 54. 2 [M + H] 斗
2) 1— (2 _フルォロピリジン一 3—ィル） 一 5—メチル一4— (2—プロピル一 1— キソーィ ソインドリン一 5—ィル） 一 1H— [1 2， 3] トリァゾ一 レの製造
窒素雰囲 下、 上記 1) で得られた 5—ブロモー 2—プロピル一 1—ォキソ—イソインドリン 4 8 Omgと参考例 1で製造した 1一（2 —フルォロピリジン一 3—ィル）— 4一トリ— n—ブチルス ズ— 5—メヂル— [1， 2, 3] —トリァゾ一ル 30 Omgを N， N—ジメチルホルムアミドに溶解 し、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム 7 3mgを力！]え、 1 1 5°Cで加熱し、 3時間攪拌 した。 反応液を室温まで冷却後、 セライ ト濾過により不溶物を除去した。濾液に水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出し、 西乍酸ェチル層を飽和食塩フ J で洗净後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減 ffi留去 した後、残渣をシリカゲルカラムクロ トグラフィ一 （酢酸ェチル Zへキサン =2/1) tこて分離精 製し、 表題ィ匕合物 1 28mgを白色固 として得た。
!H MR. (400MHz, CDC 13) S ： 0. 99 (3H， t， J = 7. 4Hz), 1. 7 1— 1. 78 (2H， rn)， 2. 5 1 (3H， d，. J = 2. 1Hz), 3. 62 (2H, d d, J = 7 . 2, 7. 6Ηζ'), . 47 (2Η, s), 7 . 49 - 7. 52 (1 Η, m), 7. 8 1— 8. 82 ( 1 Η, m), 7. 92— 7. 98 (2H， m)， 8. 06-8. 1 1 (1H, m), 8. 45— 8. 4= 7 ( 1 H, m) ES I— MS Found m/ z 352. 3 [M + H] +
(実施例マ )
Figure imgf000038_0001
4- (2—シクロプロピル— 1一才キソーイソインドリン一 5 Γル） 一1— (2—フルォ口べンゼ ン— 3—^ Tル） 一 5—メチル— 1Ή— C1, 2, 3] トリフゾール
実施例 5 _ 1で得られた 5—プロモー 2—シクロプロピル一 1―ォキソイソィンド Uンと参考例 2 の化合物 1一 (2 _フルオロフェニル） 一 5—メチルー 4一トリプチルスタニル _ 1 H— [Γ, 2， 3 ] トリァゾ一ルを用い実施例 2と同様の方法で表題化合物を得た。
WNMR (300MHz、 CDC 13) 6 ： 0. 88— 0. 98 ( H, m), 2. 51 (3 H, s)， 2. 94— 3. 02 (1H, m), 4. 41 (2H, s), 7. 25-7. 33 (2 VL, m)， 7. 4 9— 7. 54 (2H， m), 7. 7 6 - 7. 80 (1H, nx)， 7. 92 - 7. 96 ( 2 H, m) ES I— MS Found ： m/ z 349. 3 [M + H] +
(実施例 8 )
Figure imgf000038_0002
4- (2一イソプロピル一 1—ォキソーイソインドリンー 5—ィル） 一 1一 （2， 4—ジフルオロフ ェニル） 一 5—メチル一 1H— C 1， 2， 3]·トリァゾーリレ
窒素雰囲気下、 実施例 4で得られた /、ライド化合物 5—ブロモ— 2—ィソプロピ レ一 1—ォキソ 一イソインドリン 125mgと'参考例 5のスズィ匕合物 1— (2， 4—ジフルオロフェニル） 一 5—メ チル— 4一トリブチルスタニルー 1H— [1, 2, 3] —卜リアゾール 28 Omgを トルエン 3ml に溶解し、 テトラキストリフエ二 レホスフィンパラジウム：！ 1 5 mgを加え脱気後、 1 1 5°C加熱下 13時間授拌した。反応液を室温まで冷却後、 セライト濾過により不溶物を除去した。 溶媒を 圧留 去した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチルノへキサン =1/2) にて分離精製し た後ペンタンにて洗浄し、 表題化^物 13 Omgを白色固ィ本として得た。
XHN (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 33 (6 H, d, J = 6. 8Hz)， 2. 45 (3 H, d, J = 1. 6Hz)， 4. 4 3 (2H， s)， 4. 65 -4. 75 (1H, m), 7. 05-7. 18 (2 H, m), 7. 55-7. 61 ( 1 H， m), 7. 80 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz), 7. 95 ( 1 H, d, J = 8. OH! z)' 8. 00 (1H, s)
ES I —MS Fou nd： m/ z 369. 1 [M + H] +
(実施例 9 )
Figure imgf000039_0001
4一 ( 2 - (2, 2—ジフルすロェチル） 一 1—ォキノ一イソインドリン一 5—ィル） 一 1— (2— フルォ ピリジン— 3—ィル） 一 5—メチル一 1H— [1， 2, 3] トリァゾール
1) 5 —ブロモー 2— (2， 2—ジフルォロェチルー IL—ォキソ Γゾインド1 Jンの製造
窒素雰囲気下、 4—プロモー 2—ブロモメチル安息香酸メチル 1 0 Omgを卜ルェンに溶解し 2， 2—ジフルォロェチルァミン O . 1m lとトリェチル ミン 0. 14m lを加え、ー晚加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した後、残 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチリレ Zへキサン = 1/2) にて分離精製し、 表題 f匕合物 45m gを白色固 {本として得た。
!HNMR (400MHz、 CDC 1 3) (5 : 3. 91— 4. 00 (2H, m), 4 - 52 (2H, s)， 5. 8 4- 6. 14 (1H, m), 7. 6 1— 7. 63 (1H， m), 7. 7 1 ( 1 H, s), 7. 7 2 - 7 . 73 (1H, m)
ES— MS Fo un d : z 277. 9 [M + H] + . -
2) 4— (2 - (2, 2—ジフ シォロェチル） 一 1一ォキソ Tソインドリン一 5—イリレ） - 1 - (2 —フ Jレオ口ピリジン一 3—イ レ） 一 5—メチル一 1 H— [ 1, 2, 3] トリア、ノールの製造
窒泰雰囲気下、 上記 1) で得られた 5—ブロモ一 2 - (2, 2—ジフルォロェチル） — 1—ォキ ソ―ィ ソインドリン 45m gと参考例 1で製造した 1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） 一 4一 トリ— n—プチルスズ—5—メチル— [1, 2, 3] 一トリァゾ一ル 3 Omgをトルエンに溶解し、 チトラキストリフエニルホスフィンパラジウム 1 lm gを加え、 6時間加熱還 した。反応液を室温 まで 却後、 セライト濾過により不溶物を除去した。,溶媒を減圧留去し、残渣を薄層シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /へキサン =2ノュ） にて分離精製し、表題化合物 2 Omgを白 色固 として得た。
!H IR (400 MHz, C DC 13) <5 ： 2. 5 1 (3H， d, J = 2. OH z), 3. 97 -4.
05 ( 2H， m), 4. 63 ( 2H, s)， 5. 89— 5. 1 7 (1H， m), 7. 49— 7. 52 (1 H, m_)， 7. 85 - 7. 8 7 ( 1 H, m), 7. 98 — 8. 00 (2H, m), 8. 06 -8. 1 1
(1HJ, 8. 46-8. 48 (1H. m)
ES I -MS F o und ： rn/ z 374. 2 [M -H] +
(実施例 1 0 )
Figure imgf000039_0002
A- (·2— (2, 2 -ジフルォロェチル） 一 1一ォキソ一^ fソインドリン— 5—ィル） — 1— (4一 フルオロフェニル） 一 5 —メチル— 1H— [1， 2 , 3] トリァゾール
窒素雰囲気下、 実施 l 9— 1) で得られた 5—ブロモ— 2— (2, 2—ジフルォロェチル） 一: L 一ォキソ一イソインドリ ン 28mgと参考例 4で製造した 1— (4—フル: T口フエニル） — 5—メ 9=· フレ一 4一トリプチルスタニルー 1 H— [1, 2, 3 ] トリァゾ一ル 60mg をトルエンに溶解し、 テ トラキストリフエニル スフィンパラジウム 1 lmgを加え、ー晚加熱還 した。反応液を室温まで 冷却後、 セライト濾過により不溶物を除去した。容媒を減圧留去し、残渣を薄層シリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸： チル へキサン =2/1 ) にて分離精製し、表題ィ匕合物 22mgを白色固 体として得た。
^NMR (400MH z；、 CDC 13) δ ： 2. 5 2 (3H， m)， 3. 9 6 -4. 0 5 (2H, m), 4. 62 (2H, s)， 5. 88- 6. 1 7 (1H， m), 7. 26-7. 3 1 (2H, m), 7. 4 9 - 7. 53 (2H, ), 7. 83— 7. 85 ( 1 H, m), 7. 96— 7. 99 (2H, m) ES I— MS Fou n d : m/z 37 3. 1 [M + H] +
(実施例 1 1 )
Figure imgf000040_0001
4- (2 - (2—ヒドロキシー 2ニメチループ口ピル）—一 1—ォキソ——イソインドリン一 5—イリレ）
- 1 - (2—フル才ロフエニル） 一 5—メチルー： L H— [1， 2, 3] ト Uァゾール
1)—5—ブロモ一2— ( 2—ヒドロキシー _2—メチループ口ピル）—_1一 キソーイソインドリンの 窒素雰囲気下、 4一ブロモ—2—ブロモメチル安息香酸メチル 3. 4 g をトルエンに溶解し、 2 —ヒドロキシ一 2'—メチル一プロピルァ'ミンとト,リエチルァミン 4. 8 5in lを加え、ー晚加熱還琉 した。 反応液を室温まで泠却し、 溶媒 減圧留去レた後、残渣をシリカゲ^カラムクロマトグラフィ —(酢酸ェチルノへキサン = 1Z2)にて分離精製し、表題化合物 3. 73 ^を白色固体として得た。 !HNMR (40 OMH z CDC 13) <5 ： 1. 2 9 (6H, s)， 2. 7 6 (1H， s)， 3. 5 9 (2H, s)， 4. 5 9 (2H， s), 7. 60— 7. 62 (2H， m), 7. 72 ( 1 H, d， J =8. 4Hz)
ES -MS Fo un d. ： m/z 286. 1 [M + H] +
2) 4一 (2 - (2—ヒ ドロキシ一2—メチループ口ピル） — 1—ォキソ一イソインドリン _5 f ル） 一 1一 （2—フルす口フエニル） 一 5—メチ レー 1H— [1, 2， 3] トリァゾールの製造 窒素雰囲気下、 上記 1 ) で得られた 5—ブロモ一 2— （2—ヒドロキシ一 2—メチループ口ピレ） — 1一ォキソ一^ Tソインドリン 1 06 mgと参考例 2で製造した 1一（2—フルオロフェニル）一 5 —メチルー 4一トリプチルスタニル— 1H— [1， 2， 3] トリァゾ一ル: L 0 Omgをトルエンに 解し、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム 43mgを加え、 6持間加熱還流した。反応 ¾ を室温まで冷却後、セライト濾過により不溶物を除去した。溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲル： * ラムクロマトグラフィ—— （酢酸ェチル /へキサン 1/2) にて分離精製し、 表題化合物 73mg 白色固体として得た。
^NMR (40 0MHz、 CDC 1 3) <5 ： 1. 32 (6H, s)， 2. 47 (3H, d， J = 1. 7 Hz), 3. 1 3 (1H， s), 3. S 5 (2H, s), 4. 6 8 (2H, s)， 7. 3 3— 7. 41 (2H， m)， 7. 56-7. 61 (2 H, m), 7. 83- 7 . 8 5 ( 1 H, m), 7. 9 5— 7. 9 7 (1 H, m), 8. 00 ( 1 H, b r)
ES I - M S F o und ： m/ z 38 1. 2 [M + H] +
(実施例 1 2)
Figure imgf000041_0001
4- (2 - (2—ヒドロキシ一 2—メチル一プロピル） 一 1—ォキソ—イソインドリン一 5—ィル） — 1— (4 一フルオロフェニル） — .5—メチル— 1 H— [1 , 2， 3] トリァゾ一ル
窒素雰画気下、 実施例 1 1— 1) で得られた 5—プロモー 2— (2—ヒドロキシ— 2—メチル— プロピル） 一 1一ォキソ一イソインドリン 85mgと参考例 4で製造した 1— (4ーフリレオ口フエ二 ル） _5—メチルー 4_トリブチルスタニルー 1H— [1， 2 , 3] トリアゾール 1 0 Omgをトル ェンに溶解し、テトラキストリフエニゾレホスフィンパラジウム; 3 5 m gを加え、 6時間 ¾ 熱還流した。 反応液を室湿まで冷却後、セライト濾過により不溶物を除去した。溶媒を減圧留去し、 渣を薄層シ リカゲル力ラムクロマトグラフィー （酌酸ェチルダへキサン = 1/2) にて分離精製し、 表題化合物 3 lmgを白色固体として得た。
!HNMR (40 0MHz、 CDC 13 ) S : 1. 32 (6 H, s), 2. 52 (3H, s), 3. 0 8 (1H, s), 3. 65 (2H， s)， 4. 68 (2H, s)， 7. 27 - 7. 3 1 (2H, m), 7.. 5 0— 7. 53 (2H, m), 7. 80 - 7.. 82 ( 1 H, m> , 7. 95 - 7. 98 <2H, m) ES I— M S F o und： m/z 38 1. 2 [M + H] +- ·
(実施例 1 3)
Figure imgf000041_0002
4- (2 - (2—ヒドロキシー 2—メチル—プロピル）一 1一： Tキソーイソキノリン一 & —ィル） — 1 - (4一フルオロフェニル） ー5 -メチル— 1H— [1, 2, 3] トリァゾール
1) 6—ブ Πモー 2—(2—ヒドロキシ一 2ーメチループロピスレ)一^ fソキノリン— 1—オンの製造 窒素雰囲気下、 6—ブロモー 2 H -イソキノリンー 1一オン 6 2 mgのジメチルホルムアミド 2m 1 溶液に 0 ° Cにて 60 %水素化ナトリ ウム 23mgを加え 3 分間攪拌後、 3—プロモー 2—メチル 一プロペン 0. 0 55mlを 0° Cにて加え室温にて 2時間魔拌した。反応液に冷水 加えた後、 ク ロロホルムで抽出し、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで享 燥した。溶媒 を減 留去した後、 残澄を薄層ク ϋマトグラフィ一 （へキサン膽酸ェチル =3/1) ίこて分離精製し た。得られた化合物を濃塩酸に溶解し、 100° Cにて 3 Ρ 間攪拌後室温にまで冷却し、 50%7j酸 化ナト リゥム水溶液でアル力リ性にして室温にて 3時間攪 した。反応液に冷水を力 Hえた後、 クロ口 ホル^で抽出し、 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾煥した。溶媒を減 圧留 ¾した後、 残渣を薄層クロマ 卜グラフィ一 （へキサン/酉酸ェチル =3/1) にて:^離精製し表題 化合 if¾j2 Omgを白色固体として得た。
!HNiNiR (400MHz、 CDC l 3) <5 ： 1. 29 ( 6 H, s ), 3. 56 (1 s ), 4. 0 7 (2 H, s)， 6. 43 (1H, d， J = 7. 6Hz), マ. 17 ( 1 H, d, J = 7. 2Hz), 7. 5 8 ( 1 H, dd, J =1. S, 8. 6Hz), 7. 7 0 ( 1 H， d， J = l. SHz), 8. 2
7 (1 H, d， J = 8. 4Hz)
ES I -MS F o u n d : m/ z 238. 1 [M + H] +
2) 4= - (2—（2—ヒドロキシー 2—メチル—プロピル)一 1—ォキソ一イソキノリ ン一 6—ィル） — 1一 （4—フルオロフェニル） 一5—メチル— 1H - [ 1， 2, 33 トリァゾ一ノレの製造 窒素雰囲気下、 上記 1) で得られたハライド化合物 6 -プロモー 2—（2—ヒドロキシ— 2—メチル 一プロピル） fソキノリン一 1一オン 10 Omgと参考 I4と同様のアルキルスズィ匕合物 1 _ (4 —フ レオ口フエニル） 一 5—メチ レ一 4一トリプチルス夕二ル一 1H— [1, 2， 3 ] —トリァゾー ル 2 O Omgをトルエン 3mlに ί§解し、テトラキストリ 7ェニルホスフィンパラジゥム 10 Omg を加え脱気後、 1 15°C加熱下 1 0時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 セライ ト濾過により不 溶物を除去した。溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲノ クロマトグラフィー（酢 ¾ェチル Zへキ サン = 1Z2)にて分離精製した後ペンタンにて洗浄し、表題化合物 95mgを白色固体として得た。 XHNMR (400MHz CDC 13) δ 1. 32 (6 Η, s), 2. 55 (3 Η, s)， 3. 8
8 (L H, s)， 4. 12 (2H， s)， 6. 62 (1H， d, J = 7. 6Hz), 7 - 17 ( 1 H, d, J =7. 6Hz)， 7. 25— 7. 33 (2H, m)， 7. 49- 7. 55 (2H， m), 7. 8
9 (L H, dd， J = 1. 6, 8. 4Hz), 8. 03 (1 H, d， J = 1. 6Hz〉 ， 8. 53 (1 H, a, J = 8. -4Hz) . .
ES I -MS Found ： m z 393. 2 [M + H] +
(実旌例 14)
Figure imgf000042_0001
1 - <2、 4ージフルオロフェニリレ） 一5—メチルー 4— (2 - (2—ヒドロキシ _ 2—メチループ ロピクレ) 一キノリン一 6― ル） 一 1H— [1, 2, 3] トリァゾ一ル ' 1) 1一 （6—プロモキノリンー 2 Γル） 一2 メチルプロパン一 2—オールの製造
6—ブロモキナルジン 2. 22 gにジェチルエーテル 2 Or 1を加え、 一 78°Cに ΤΓ2. 66Mノル マルブチルリチウム 3. 76m 1 ¾滴下した。得られた懸賴溶液を 5分間攙拌し無フ J ァセトン 2 m 1 を加; ¾、 さらに 10分攪拌した後、 水を加えた。 生成物を 乍酸ェチルで抽出し、有擴層を無水硫酸ナ トリクムで乾燥後、 溶媒を減圧留ました。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー （へ キサン：酢酸ェチル = 2 : 1) にて分離精製し表題化台物 1. 14 gを得た。
1 HNMR (40 0 MHz , CDC 1 3) <5 ： 1. 28 (6H,s), 3. 09 ( 2 H, s ), 5. 8 1 (l H's), 7. 28 ( ZL H， d， J = 8. 3 Hz), 7. 7 7 ( 1 H, dd, J = 2. 4, 8. 6H z ), 7. 90 (1 H, d, J =8. 6Hz), 7. 9 7 ( 1 H, d, J = 2. 4H z), 8. 03 (1
H， d, J = 8. 3Hz)
2 ) 1 - (2、 4—ジフル才ロフエニル） 一 5—メチ jl 4一 (2 - (2—ヒドロキシー 2—メチル 一プロピル） 一キノリン一 6—ィル） — 1H— [1， 2, 3] トリァゾールの製 5§
上記 1 )で得られたハロゲン体と参考例 5で得られたスズ試薬及びテトラキストリフエニルホスフィ ンノ ラジウムを用い実施例 5と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法と組み合わせること により表題化合物を白色固体として得た。
JtiNMR (400MHz、 CDC 13) δ ： 1. 3 I (6H, s)， 2. 51 ( 3H, d, J = 1. 5 Hz), 3. 1 3 (2H， s), 6. 05 ( 1 H, b r s), 7. 1 0— 7. 17 (2H, m), 7. 3 1 (1H, d, J =8. 3Hz)， 7. 57 -7. 6 3 ( 1 H, m), 8. 1 2 一 8. 1 7 ( 2 H, m), 8. 1 9 (1 H， d, J =8.· 3Hz), 8. 24 (1H， s)
E S I -MS F oun d ： m/ z 395. 3 [M + H] +
(実施例 1 5 )
Figure imgf000043_0001
1 - (4一フルオロフェニ レ） 一 5—メチル一4— (2 - (2—ヒドロキシ _ 2—メチループ口ピル) 一キノリン一 6—ィル） 一 1 H— [1, 2, 3] 卜リアゾ一ル
実施例 14で得られたハ t=rゲン体と参考例 4で得られ: fcスズ試薬及びテトラキストリフエニルホス フ ンパラジウムを用い実施例 5と同様の方法、これ Ϊこ準じた方法又は^れらと常法と組み合わせる ことにより表題化合物を白色固体として得た。
1 HNMR (40 0MHz、 CDC 13) δ ： 1. 3 1 (6Η, s)， 2. 5 7 (3H， s), 3. 1 3 (2 H, s)， 6. 0 5 (1H, b r s), 7. 2 5 - 7. 33 (3H, m)， 7. 50- 7. 5 7 (2H, m), 8. 1 3— 8. 24 (4H， m)
E S I— MS F oun d. ： m/z 377. 2 [MH-H] +
(参考例 1 )
Figure imgf000043_0002
L一 （2—フルォロピリ ン一 3—ィル） 一 5—メチス：^—4—トリブチルス夕ニル一 1H— [1, 2 , 3] 卜リアゾール
L ) 3一アジドー 2—フスレオ口ピリジンの製造
窒素雰囲気下、 ジイソプロピルアミン 5. 3ml Oテトラハイド口フラン 1 00m 1溶液を一 7 8度に冷却後、 この溶液に、 1. 58Mの n—プチルリチウム Zへキサン容液 24m 1を滴下した。 反応液を 0度まで昇温、 5分間攪拌した後、 再び一 78度にまで冷却し、 2 —フルォロピリジン 3. 7 gのテトラハイドロフラン 10mlの溶液を力 Πえた。一 78度にて 10分严 攪拌した後 n—ドデシ ルベンゼンスルホンアジド 8. 9 gのテトラハイドロフラン 1 Oml溶液を加え攪拌、反応液を一 6 0度まで昇温後、水を加えて反応を停止させた。 生成物を酢酸ェチルにて抽出、 無水硫酸ナトリゥム で乾燥後、 溶媒を減汪留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =75 : 25) にて精製して表題化合物を茶褐色油状粗精製物として 3. 02 g得た。 2) 1一 (2 _フル才ロピリジン一 3—ィル) 一 5—メチルー 4ートリブチリレス夕二ルー 1H— [1 ， 2， 3] トリァゾールの製造
上記 1 ) で得た ί匕合物 3. 02 gのトルエン 10m l溶液にトリブチル （ 1—プロピニル） チン 10 gを加え 120度にて 3時間攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却レた後、 シリ力ゲル力ラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 75 : 25) にて精製して表題化合物を黄色油状物と して 6. 40 g得; t。
1HNMR (400 MHz, CDC 1 3) δ ： 0. 90 (9H， t， J = . 4Hz)， 1. 19- 1. 29 (12H， m)， 1. 35— 1. 6.6 <6H7 m) 2. 28 (3H， d， J = l. 6Hz) 7. 41 -7. 46 (1H, m), 7. 97- 8. 02 (1 H, m)， 8. 37— 8. 39 (lH， m) ES I— MS Fo und :m/z 469. 3 [M + H] + .
(参考例 2 )
Figure imgf000044_0001
1一 （2—フルオロフェニル） —5—メチルー 4一トリプチルスタニル _L H— [1, 2, 3] トリ ァゾ一ル
1) 1—アジド 2 —フルォロベンゼンの製造
2—フルオロフ ニルヒドラジン塩酸塩 1. 0 gの濃塩酸 5m 1およびジェチルェ一テル 6m 1 溶液に氷冷下、亜硝酸ナトリウム 51 Omgを冰 2m 1に溶解したものを商下した。反応液を室温ま で昇温後、.2時間魔拌'した。 反応液をジェチルユーテルで希釈し水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し粗表題化合物 40 Omgを揭色油状物質として得た
2) 1— (2—フ レオ口フエニル） 一 5—メチリレー 4—トリプチルスタニ レ一 1H— [1， 2, 3] トリァゾールの製造 ,
1)で得られた ί匕合物 40 Omgのトルエン 5ml溶液にトリブチル（L 一プロピニル）チン 2. 9 gを加え 120度にて 4. 5時間攪拌した。 得られた溶液を室温まで冷 した後、 反応液に ¾和フ ッ化カリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無 Ti 硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 溶媒を減圧留 した後、 残.渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェテル- 90 : 10) にて清製して表題化合物を黄色油状物として 68 Omg得た。
1HNMR (30 O MHz, CDC 1 3) δ ： 0. 90 (9Η, t， J = 7. 5Hz), 1. 19一 1. 29 (12H， m), 1. 35— 1. 66 (6H, m) 2. 32 (3H， s), 7. 19— 7. 2 4 (2H, m)， 7. 42-7. 49 (2 H, m)
APC I一 MS Found ： m/z 4 68. 5 [M + H] +
(参考例 3)
Figure imgf000045_0001
1—フエニル一 5—メチルー 4—トリプチルスタニルー 1H— [L , 2, 3] トリァゾール
1) アジドベンゼンの製造
フエニルヒドラジン 5mlの濃塩酸 5 Om 1およびジェチルエーテル 15 ml溶液に氷冷" 、 亜 硝酸ナトリウム 4. 1 gを水 5m 1に溶解したものを滴下した。 応液を室温まで昇温後、 4Ββ間攪 拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し水、 竊いて飽和食塩水で洗^後、無水硫酸ナトリウムで^燥し た。 溶媒を減圧留去し粗表題化合物 3. 2 gを褐色油状物質として得た。
2) 1一フエニル— 5 _メチル _ 4一トリ プチルスタニル _ II- I一 [1, 2, 3] トリァゾ一！ の製
1)で得られた化合物 12 Omgのト レエン lm 1溶液にトリブチル（1—プロピニル）チン 1. 7 gを加え 1 20度にて 12時間攪拌し fe:。得られた溶液を室温^で冷却した後、反応液をそのまま シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =9 0 : 10) にて精製して表題化合 物を黄色油状物として 246mg得た。
1 HNMR (300MHz, CDC 13) 5 : 0. 90 (9H， t, J = 7. 5Hz), 1. 1 5— 1 - 42 (1 2H, m), 1. 54-1. 66 (6H, m) 2. 32 (3H， s), 7. 42— 7. 5 9 (5H, m)
E S I— MS Found： m/ z 45 0. 1 [M + H] +
(参考例 4)
Figure imgf000045_0002
1 - (4ーフノレオロフェニル） 一 5—メ ル一4—トリブチルスタニルー 1H— [1, 2, 31 トリ ァゾ一ル
1) 1一アジドー 4—フル 口ベンゼンの製造
4一フルオロフェニル fcドラジン塩酸塩 4.8 gの濃塩酸 30ml およびジェチルェ一テル 5 O m 1 溶液に氷冷下、 亜硝酸ナトリウム 2. 5 g を水 30m 1に溶解し ものを滴下した。反応液を 温ま で昇温後、 2時間攪拌した。 反応液をジ ：チルエーテルで希釈し 7_ 、 続いて飽和食塩水で洗浄孩、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減 SE留去し粗表題化合物 1. 9 gを褐色油状物質とし 得た。
2) 1一 （4一フルオロフ工ニル） 一 5—メチルー 4一トリプチスレス夕ニル _ 1H— [1， 2 , 3] トリァゾールの製造
1) で得られた化合物 1. 9 gのトルエン 5m 1溶液にトリプチヌ （1一プロピニル） チン 3- 6 m 1を加え 1 20°Cにて終夜攪拌した。得られた溶液を室温まで 却した後、反応液に飽 Πフッ化カリ ゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチ レ =90 ： 1 0) にて椿製して表題化合物を黄色钳状物として 2. 3§得こ。
!HNMR (400MHz、 CDC 13 ) δ 0. 90 (9Η, t， J = 7. 4Hz)， 1. 15— 1. 65 (18 H, m), 2. 32 (3H, t, 2. 0Hz), 7. 21 (2H， dd, J = 8. 2， 9. 0Hz), 7. 44 (2H， d d, J =4. 6， 9. 0Hz)
ES I— M S Found ： m/ z 467. 9 [M + H]
(参考例 5 )
Figure imgf000046_0001
1 - (2, 4—ジフルオロフェニル) 一 5—メチル _ 4一トリ ブチルスタニル— 1 H— [1, 2， 3 ] トリァゾ一ル
1 ) 1一： ジド一 2, 4—ジフルォロベンゼンの製造
2， 4ージフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩 2 gの濃塩酸 1 3mlおよびジェチル: t―テル 25m 1溶液に ¾ 冷下、亜硝酸ナトリウム 2 . 2 gを水 5m 1に溶解したものを滴下した。反 ί¾液を室温ま で昇温後、 2時間攪拌した。 反応液をジェチルェ一テルで希!^し水、 続いて飽和食塩氷で洗浄後、 -無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し粗表題化合物 1. 7 gを褐色油状物霞として得た。
2) 1ー （ 2， 4ージフルオロフェニリレ） 一5—メチルー 4一 トリブチルスタニル— 1 Ή一 [1, 2 , 3] トリァゾ一ルの製造
1) で得られた化合物 1. 7 gの レエン 5m 1溶液にトリプチル （1—プロピニル） チン 3. 4m 1を加え 1 20°Cにて終夜攪拌した。 得られた溶液を S皡まで冷却した後、反応液に飽禾ロフツ化カリ ゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 飽和: fe¾水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾:^した。溶媒 を減圧 ¾ した後、 残渣をシリカゲレカラムクロマトグラフ^ Γ— (へキサン：酢酸ェチリレ =90 ： 1 0) にて清製して表題化合物を黄色油状物として 3. 1 §得^。
XHNMR (400MHz、 CDC 1 3) <5 ： 0. 90 (9H, t， J =7. 4Hz), 1 - 17— 1. 65 (18 H, m), 2. 23—2. 25 (3H, m), 7. O 1 - 7. 09 (2H， m), 7. 46 一 7. 53 (1H， m)
E S I -MS Found ： m/ z 490. 0 [M + H] + 本発明【こ係る化合物を被検化合物として行つた薬理試験例を以下に示す。
(薬理試験例 1 ： mG 1 u R 1阻害作用）
本発明に係る化合物を用いて、 mG 1 uR 1阻害作用を測定した。
(細胞培養）
L I POFECTAM I NE (G i b c oBRL社製） を使用して、 ヒトメタポト ϋピックダル タミン酸受容体 1 a (mG 1 uR 1 a) の c D NAを CHOSB胞にトランスフエクトレ、 mG 1 uR 1 a安定発現株を得た。 mG 1 u R 1 aを発現させた CH〇細胞は、 10 %透析胎 牛血清、 1 %プ 口リン、 l O O un i t s /m 1 p e n i c i l l i n^ O. 1 mg/m 1 s t r e p t omy c i n s u l f a t e, 2 [グルタミンを含む DM EM培地で培養した。
(細胞内カルシウム濃度測定 >
測定前日に 96ゥエルプラックプレート （パッカード社製、 V i ewP l a t e) 1ゥエルにつ き 50 O 00細胞でプレーティングされた mG 1 uR 1 a発現 CHO細胞に、 4 ί F l uo— 3 を CO 2インキュべ一夕一内で 1時間インキュベートした。 次に 2 OmM HE P ES, 2. 5mM P r o b e n e c i dを含んだ B S S溶液で 4回細胞を洗浄後、 F l u o r e s c e n c e I m ag i n g P l a t e R e a d e r (FL I PR、 モリキユラ一デバイス社製:） を用いて細胞内 カルシクム濃度を測定した。なお、 被検化合物及びグルタミン酸は 2 OmM HE PES, 2. 5m M P r o b e n e c i dを含んだ HB S S溶液を用いて調整された。また、被検 f匕合物はァゴニス ト刺激 5分前に添加され、 ァゴニストとして 1 のグルタミン酸を用いた。
その雜果、 mG 1 uR 1に対して、 以下の表 1に記載の本発明に係る化合物は、 1 0 μΜまでァ ゴニス卜性は認められなかった。 1 0 Mのグルタミン酸で上昇したカルシウム _h昇を用量依存的に 抑制した。 その I C 50値を表ュに示す。
(表 1)
Figure imgf000047_0001
ハロペリドール、 リスペリドンをはじめとする既存の抗精神病薬が作用を示す Sij物モデルとして メタンフエタミン投与による自発運動量増加モデル及びプレパルスィンヒピション低下モデルが知 られて る。 両試験系において： mG l uR 1拮抗作用 £r有する薬剤の作用について検討した。 (薬理 験例 2 ：メタンフ ダミンによって増加するマウスの自発運動量に対す 化合物の抑制作
M) ■ 雄性 I CR (CD- 1) マウス (20 -40 g) を使月し、 動物の移動を赤外線センサーで感知す る行動量測定装置（ニューロサイエンス社製） を用いて =ί亍動量を測定した。化合物もしくは適切な溶 媒をマウスに投与し、 30分後に生理食塩水もしくは 2rngZkgのメタンフエタ ミンを投与した直 後から 60分間の行動量を測定した。測定期間中のメタンフエタミン投与群の運 量と溶媒投与群の 運動量の差を 100%として、 ¾験化合物群の運動量 阻害％で表すことにより ¥P価した。メタンフ ェタミ'ンの皮下投与により投与後 60分間の行動量は有意に増加した。本発明に係る mG 1 uRl拮 抗作用を有する化合物 （3 mgZk g) をメタンフェタミンの 30分前に 口投与することにより、 メタンフェタミンによる ί亍動量増加は明らかに抑 !!された。 その結果を表 2 に示す。
これらの結果より、 本発明にかかる化合物又はその薬学的に許容される塩は、 メタンフェタミン 誘突の自発運動亢進作用に対して明らかな拮抗作用を示すことが判った。
(表 2)
Figure imgf000048_0001
(：薬理試験例 3：メタンフェタミンによって減少するプレパルスインヒビションに対する化合物の抑 翁 J作用）
抗精神病薬の作用を特異的 検出されることが可能とされているプレパフレスインヒピションの試 険系においても検討を行った。ラッ卜の体動を感知する驚愕反応測定装置（サンディエゴィンスツル スント社製） を用いて、 6 0 dBの背景音の存在 H で 120 dBの音刺激 (：パルス刺激） に対する驚 1寧反応とパルス刺激に先行する 63、 66および 72 dBの音刺激（プレ ルス） とを組み合わせて 刺激を与えた際の驚愕反応を測定した。 本発明に係る化合物もしくは適切な溶媒をラットに投与し、 3 0分後に生理食塩水もしくは SrngZk gのスタンフエ夕ミンを投与し" C驚愕反応の測定を行つ †こ。パルス刺激時及びプレパルス存在時の驚愕反応をそれぞれ順に A及び: Bとし、以下の計算式から プレパルスインヒピション （以下 FP Iという） の値を算出した。
P P Iの算出方法： P P J (%) =10 Ox (A— B) /A
パルス刺激に対する驚愕反応に対して、 72 dBの先行プレパルス存在時には驚愕反応が約 50%程 度に減弱した （プレパルスインヒピション)。 メタンフェタミンを前処置すると驚愕反応は約 20 % しか減弱せず、 プレパルスインヒピションの減少;^認められた。そして、 本モデルにおい TmGl u R 1拮抗作用を有する化合物（1〜1 Omg/k g) をメタンフェタミン 30分前に経口投与する ことによりメタンフェタミンによるプレパルスイ ンヒピションの低下は回復する傾向にあった。メタ ンフエタミンによって減少する PP I 対して、 ίヒ合物が有意な抑制作用を示した結果を以下の表 3 【こ示す。 .
これらの結果より、 本発明に係る化合物は、 タンフエ夕ミン誘発の Ρ Ρ Ι障害を回復させるこ とが判った。 (表 ·3 )
Figure imgf000049_0001
上記薬理試験例 2又は 3の結果より、 本発明に係る mG 1 u R 1 Pi害を有する化合物が、 ノゝ口べ リドール、 リスペリ ドンを始めとする統合失調症治療薬が作用を示す動物モデルにおいて、統 失調 症治療薬と類似した作用を有することが確認された。
従って、 mG 1 u R 1拮抗作用を有する本 ¾明に係る化合物は、統^失調症の治療及びン又 予防 に有用な薬剤であることが証明された。 産業上の利用可能性
本発明に係る化合物 ( I )又はその薬学的 許容される塩^:薬剤とを組み合わせてなる医薬ま、 強 力な mG 1 u R l阻害作用を有しており、痙擊、 急性疼痛のみならず炎症性疼痛や慢性疼痛、 梗塞 或いは一過性脳虚血発作等の脳障害、 統合失調症等の精神機能障害、不安、 薬物依存及び/又 パー キンソン病等の疾 の治療及び/又は予防に有用である。

Claims

請 求 の 範 囲 (I) [式中、 は、 酸素原子、 窒素原子又は CR2を示し、 X2は、 窒素原子又は炭素原子を示し、 X3は、 窒素原子又は炭素原子を示し、 X 4は窒素原子又は炭素原子を示し、 R 1は下記式 （I I一 1 ) (式中、 一 X5—は、 — S—又は— A4 = A3—を示し、 A は炭素原子又は窒襄原子を示 し、 A2乃至 A4は、 A2乃至 A4の全てが CR4を示すか、 或いは、 A2乃至 A4のうちの 任意の 1又は 2が窒素原子を示し、 かつ、 A2乃至 A4のうちの残りの 2又は 1が CR4 を示し、 は、 が炭素原子である場合には、 二重結合を示し、 A iが窒素原子である場合には、 単結合を す） を示し、 R4は、 水秦原子、 低級アルキル基、一 低級アルキルォキシ基、 ハロゲン原子、 モノ若し くはジ低5:アルキルアミノ基、 ヒドロキシ基、 低級アルキルォキシ力ルポニリレ基、 カル バモイル基又はモノ若しくはジ低 アルキルカルバモイスレアミノ基を示し、 A環は、 置換基群 αからなる群 り選択される置換基を 1乃至 3有していてもよい、 以下の （1 ) 又は （2)
(1) ん環の樺成原子が全て炭 *原子であって、 飽和した、 部分的に飽和した若しく は不飽和の 5又は 6員環 （該髮は、 1又は 2のォキソ基で置換されていてもよい〉 を示すカゝ、 或いは ，
(2) 環の構成原子として、 素原子以外に、 N、 S及び〇からなる群 り選択さ れるヘテロ原子を環内に 1乃至 3有していてもよい、 飽和した、 部分的こ飽和した 若しくは不飽和の 5又は 6員環 （該環は、 1又は 2のォキソ基で置換されていても よい） を示し、
R2は、 水素原子、 低級アルキル基、 シァノ基、 低級アクレキルォキシ基、 低糸及アルキル ォキシ力；レポニル基及ぴトリアル ルシリル基からなる群より選択される基を示し、 R3は、 ハロゲン原子、 低級アルキル基 （該低級アルキクレ基はハロゲン原子で地置換さ れて てもよい）、 シァノ基、 ニトロ基、 低級アルキルォキシ基、 ヒドロキシ基及びァ ミノ基からなる群より選択される置換基を 1乃至 3有していてもよい、 ^下の （A) 又 は （B) の基
(A) フエニル基
(B) N、 S及ぴ Oからなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有する 5又 は 6員の不飽和の若しくは部分的に飽和した複素饞基を示す。]で表わされる化合物（た だし、 4_ [5— (2—ナフタレニル） 一 1H— 匚 1, 2, 4] トリア \Γ一ルー 3—ィ ル] 一ピリジン、 3— (1, 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル） 一 5— （2—ェチル フエニル） - 1 Η - 1， 2， 4一トリァゾール、 6 - [5 - (4ーピリ リレ） — 1 Η— 1， 2， 4一トリァゾ一ルー 4—ィル] —キノリン、 3— （5—フエ二ルー 4Η— [1， 2， 4] トリァゾールー 3—ィル） ナフタレン— 2—オール、 3— [5—ピリジン一 4 —イリレ一 1H— [1, 2, 4 ] トリァゾールー 3—^ fル] 一ナフタレン一 2—オール、 5 - (キノリン一 2—ィル） —2— (3—シァノ一フエニル） ーテトラゾ——ル、 3— [5 — ( 3， 5—ジクロ口ピリジン一 4—ィル） -2一メチル— 2 H— [1, 2, 4]·トリ ァゾ一ル— 3—^ rル] 一キノ リン、 3—ナフタレン— 2—ィル— 5—フニ二ルー 4H—
[1， 2, 4] トリァゾ一レ、 3—べンゾ [1， 3] ジォキソール— 5—ィルー 1ーメ チルー 5— o—トリル—1H— [1, 2, 4] トリァゾール、 5— （5—フエニル— 4 H- [1， 2, 4] トリァゾールー 3—ィル） ィゾベンゾフラン一 1， 3 —ジオンであ る化合物は除く。） 又はその薬学的に許容される塩と、
i ) 前記式 （ I ) 以外の構造を有する mG 1 uR 1阻害薬
i i ) 抗痙攣薬
i i i) 急性疼痛、 炎症性疼痛又は慢性疼痛治療薬
i v) 脳梗塞又は一過生脳虚血発作等の脳障害治療薬
V ) 統合失調症治療薬
V i ) 抗不安薬 ，
V i i) 薬物依存治療薬
V i i i ) パーキンソン病治療薬、 及び
i x) 胃腸障害治療薬
からなる群より選択される 1 又は 2種以上の薬剤と組み合わせてなる医襄。 置^基群 α ：低級アルキル基 （該低級アルキル基は、 ヒドロキシ基、 · Λロゲン原子、 ァ リール基、 ジ低級アル ルァミノ基 （該ジ低級ァリレキル基どうしが互い 結合.して、 こ れらが窒素原子と一緒になつて、 5乃至 7員の脂 ^族へテロ環を形成してもよく、また、 該 fl旨肪族へテロ環を構成する炭素原子の 1つが酸素原子で置き換わって ^てもよい）、 低絞アルコキシ基、 ォキソ基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 アル ノィルォキシ 基又は低級アルキルスルホニルァミノ基で置換されていてもよく、 また、 該低級アルキ ル基が分岐の低級アルキル基である場合には、 分歧したアルキル基どうしが互いに結合 して、 炭素数 3乃至 6のシク口アルキル基又はシクロアルキレン基を形成していてもよ く、 該低級アルキル基が分 (^の低級アルキル基で ¾る場合には、 分岐し アルキ基どう しが互いに結合して、 炭素数 3乃至 6のシクロアルキル基 （該シクロアルキル基は、 低 級アルキル基、 ヒド C=iキシ基、 ァラルキル基、 低級アルコキシ基で tt換されていてもよ い） また、 A環を構成する同一の炭素原子が、 低級アルキル基を 2 ^する場合には、 該 低級アルキル基は、 一緒になつて、 シクロア レキル基を形成していてもよい）、 シクロ アルキル基 （該シクロアルキル基を構成する 意の炭素原子の 1つ 、 酸素原子で置き 換わっていてもよい）、 低級アルキルォキシ基、 ハロゲン原子、 モノ若しくはジ低級ァ ルキルアミノ基、 ァノレカノィル基、 アルキルスルホニル基、 低級ア キルォキシ力ルポ ニル基、 カルバモイ レ基、 モノ若しくはジ低条及アルキル力ルバモイリレ基、 モノ若しくは ジ低級アルキルカル/ モイルァミノ基、 アミ Z基及びヒドロキシ基
2 . 式 （ I ) が、 下記式
Figure imgf000052_0001
(1-1) 、 (1-2) 、 （1-3) 及び (1-4)
[式中、 各記号は前言己に同じ] からなる群より選択される' の化合 又はその薬学的に 許容される塩である請求項 1記載の医薬。
3 . 式 （ I ) が、 下言己式
Figure imgf000052_0002
及び (1-4)
[式中、 各記号は前言己に同じ] からなる群よ 選択される -の化合物又はその薬学的に 許容される塩であり、 かつ、 R 1が、 式 （I I — Α)
Figure imgf000052_0003
(Π-Α)
[式中、 各記号は前言己に,同じ] である請求項：！記載の医薬。
4 式 " ' I -Α) 中の式 （I I一 Β )
Figure imgf000052_0004
がフエニル基である 求項 3記載の医薬。
5 . Α環が Α環の構成原子として窒素原子を少なくとも 1つ有し、 かつ、 窒素原子、 硫 黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 2有してい てもよい、 飽和した、 部分的に飽和した若しくは不飽和の 5 は 6員環 （該 5又は &員 環は、 1又は 2のォキソ基で置換されていてもよい） であり、 かつ、 前記式 （I I一 中の式 （I I 一 B) がフエニル基である請求項 3記載の医薬。
6. 式 （I I 一 A) が、 式 （ I I一 C)
Figure imgf000053_0001
(n-c)
又は式 (I I -D)
Figure imgf000053_0002
[式中、 X6 ま CH2、 CH=CH又 fま CH2— CH2を示し、 X7乃至 X10は、 X7 至 — 。のうち、 一つが窒素原子であり、 残りが炭素原子を示す] で表される基 （該基は、 A環が有していてもよい前記置換基群 より選択され ¾置 基を 1乃至 3有していて もよい） である請求項 3記載の医薬。
7. 式 （I) が、 式 （1— 1) 又は式 (1 -4) である請求項 1、 2、 3又は 4のレ ず れか一項に己載の化合物 （ただし、 R1が置換された又は無置換のナフチル基である場 合を除く） である医薬。
8. 式 （I) で表される化合物が、 1一 （2—フルォロピリジン一 3—ィル） —5—メ チル一 4— ( 1一ォキソインダン一 2—スピロ— 1 ' —シクロプロピル一 5—ィル） ― 1H- [1, 2, 3] トリァゾ一ルである請求項 1記載の医禁。
9. 式 （I) で表される化合物が、 4— (2—イソプロピル一 1一ォキソ一イソインド リン一 5—ィソレ）一 1— (2—フルォ ϋピリジン一 3—ィル）― 5—メチル一 1H— [ 1， 2, 3] トリァゾールである請求項 1記載の医薬。
10. 式 （I ) で表される化合物が、 1— (2—フルォロピ Uジン一 3—ィル） _5_ メチルー 4一 （2—プロピル一 1—矛キソ Γソインドリン一 5一ィル） - 1H- [1, 2, 3] トリァゾールである請求項 1記載の医薬。
1 1. 式 （I ) で表され,る化合物が、 4一 （2—シクロプロピル一 1一ォキソ一イソィ ンドリン— 5 —ィル） — 1— (2—フルォロベンゼン— 3—ィル） — 5—メチルー： LH — [1， 2， 3] トリァゾールである請求項 1記載の医薬。
12. 式 （I ) で表される化合物が、 4一 （2—イソプロピ レー 1一ォキソ—イソイン ドリンー 5—ィル） 一 1一 （2， 4一ジフルオロフェニル） 一 5—メチル— 1H— [1, 2， 3] ト' Jァゾールである請求項：！記載の医薬。
13. 式 （I ) で表される化合物が、 4一 （2— (2, 2—ジフルォロェチル） 一ユー ォキソーィゾインドリン一 5—ィル） 一 1— (4一フルオロフェニル） 一 5—メチ 一 1H二 [ 1， 2, 3] トリァゾールである請求項 1記载の医薬。
14. 式 （I) で表される化合物が、 4一 （2— (2 —ヒドロキシー 2 -メチループ口 ピル) 一 一ォキソ一イソィン ドリン一 5—ィル） - 1一 (4—フルオロフェニル) 一 5—メチリレー 1H— [1， 2, 3] トリァゾ一ルである請求項 1記載の医薬。
1 5. 式 （I) で表される化合物が、 4一 （2—(2—ヒドロキシー 2—メチル一プロ ピル）一 1一ォキソ一イソキノリン一 6—ィル） 一 1一 (4一フルオロフェニル) 一 5 ーメチリレー 1H— [1, 2, 3 ] トリァゾ一ルである請求項 1記載の医薬。
16. 式 （I) で表される化合物が、 1— (4—フルオロフェニル） 一 5 -スチルー 4 一 （2— (2—ヒドロキシ _ 2 —メチループ口ピル） 一キノリン一 6_ィル） 一 1H—
[1, 2.， 3] トリァゾ一ルである請求項 1記載の医薬。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2005516920A (ja) * 2001-12-18 2005-06-09 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 代謝型グルタミン酸受容体−５のヘテロアリール置換トリアゾールモジュレータ

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