KR20100110804A - 포스포디에스테라제 10의 저해물질로서의 아릴 및 헤테로아릴 융합된 이미다조[1,5-ａ]피라진 - Google Patents

포스포디에스테라제 10의 저해물질로서의 아릴 및 헤테로아릴 융합된 이미다조[1,5-ａ]피라진 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이미다조[1,5a]피라진 유도체, 이를 준비하는 공정, 이들 화합물을 사람을 포함하는 포유류의 중추신경계 질환 치료를 위한 활성 화합물로 포함하는 약학 조제물, 이들 화합물의 약학 조제물의 용도에 관한 것이다.

Description

포스포디에스테라제 10의 저해물질로서의 아릴 및 헤테로아릴 융합된 이미다조[1,5-ａ]피라진{ARYL AND HETEROARYL FUSED IMIDAZO[1,5-A]PYRAZINES AS INHIBITORS OF PHOSPHODIESTERASE 10}
본 발명은 이미다조[1,5-a]피라진 유도물질, 이를 준비하는 공정, 이와 같은 화합물을 포함하는 약학 조제물 및 이들 화합물의 약리학적 용도 즉, 중추신경계에서 포스포디에스테라제 10을 저해하기 위하여 이의 영향을 받은 인간을 포함하는 포유류의 장애를 치료하기 위하여 본 발명에 따른 화합물이 포스포디에스테라제 10의 저해물질이 되는 화합물의 약리학적 용도에 관한 것이다. 좀더 특별하게, 본 발명은 예를 들면, 정신이상(psychosis)과 같은 신경계 및 정신의학적 장애, 및 증상으로 인지 결핍을 포함하는 장애의 치료에 관한 것이다.
배경 정신 장애, 특히 정신분열증(schizophrenia)은 일상 생활을 극도로 파괴하는 심각한 정신 장애이다. 정신이상의 증상은 두 부분으로 나뉠 수 있다. 급성 단계(acute phase)의 경우, 포지티브 증상으로 불리는 환각(hallucinations)과 망상(delusions)이 두드러진다. 흥분된 단계(agitated phase)가 배제되면 소위 네가티브 증상이 명백해진다. 이와 같은 증상에는 인지 결핍, 사회공포증, 경계완화(reduced vigilance), 무관심(indifference) 및 언어 학습 및 기억의 결핍, 그리고 언어 유창성 및 운동 기능의 결핍이 포함된다.
몇 가지 향정신성약물이 이용될 수 있기는 하지만, 현재 정신이상 치료법은 만족스럽지 못하다. 도파민 D2 수용체에 높은 친화력을 가지는 할로겐페리돌(haloperidol)과 같은 전통적인 항정신병약물은 상당한 부작용, 가령, 추체외로 증상(extrapyramidal symptom(=EPS))을 보이며, 정신분열증의 네가티브 증상을 개선시키지 못하여 환자들은 일상 생활로 복귀할 수 없다.
정신분열증의 포지티브, 네가티브 및 인지 증상을 완화시키고, EPS가 없는 표준 치료요법으로 두각을 나타낸 클로자핀은 잠재적 치명적 부작용으로 주로 과립구감소증(agranulocytosis)을 나타낸다(Capuano et al ., Curr Med Chem 9: 521-548, 2002). 게다가, 치료저항성 사례가 상당히 많다(Lindenmayer et al ., J Clin Psychiatry 63: 931-935, 2002).
결론적으로, 정신이상의 포지티브, 네가티브 및 인지 증상을 완화시키고 그리고, 양호한 부작용 프로파일을 보유하는 새로운 항정신병약물의 개발이 여전히 요구된다.
정신이상의 정확한 발병기전은 아직 밝혀지지 않았다. 몇 가지 신경전달물질 시스템의 기능이상이 나타났다. 관련된 주요 두 가지 신경전달물질 시스템은 도파민성 시스템 및 글루탐산성 시스템이다. 급성 정신병 증상은 도파민성 약물(Capuano et al , Curr Med Chem 9: 521-548, 2002)에 의해 자극될 수도 있고, 그리고 전통적인 항정신병약물 가령, 할로겐페리돌은 도파민 D2 수용체에 높은 친화력을 가진다(Nyberg et al , Psychopharmacology 162: 37-41, 2002). 정신분열증의 포지티브 증상을 모방하기 위해 도파민성 신경전달물질 시스템의 과다활성(암페타민 과다활성, 아포몰핀 상승)에 기초한 동물 모델들이 이용된다.
추가적으로 글루탐산성(glutamatergic) 신경전달물질 시스템이 정신분열증의 발달에 중요한 역할을 한다는 증거가 늘어나고 있다(Millan , Prog Neurobiol 70: 83-244, 2005). 따라서, 펜시클리딘 및 케타민과 같은 NMDA 길항물질들이 인간 및 설치류에서 정신분열증 증상을 자극할 수 있다(Abi - Saab et al , Pharmacopsychiatry 31 Suppl 2: 104-109, 1998; Lahti et al , Neuropsychopharmacology 25: 455-467, 2001). 정신장애 증상을 닮은 쥐에게 펜시클리딘 및 MK-801의 긴급 투여하면 과잉활동, 상동증(stereotypies) 그리고 운동 실조가 유도된다. 더욱이, 도파민성 모델과는 대조적으로, NMDA 길항물질에 기초한 정신이상 동물 모델은 정신이상의 포지티브 증상 뿐만 아니라 네가티브 및 인지 증상을 흉내낸다(Abi - Saab et al , Pharmacopsychiatry 31 Suppl 2: 104-109, 1998; Jentsch 그리고 Roth , Neuropsychopharmacology 20: 201-225, 1999). 따라서, NMDA 길항물질은 추가적으로 인지 결핍 및 사회 상호작용 결핍을 유도한다.
현재까지 포유류에서 11개의 포스포디에스테라제 패밀리가 확인되었다(Essayan , J Allergy Clin Immunol 108: 671-680, 2001). 세포 시그날 캐스케이드에서 PDE의 역할은 환식 뉴클레오티드 cAMP 및/또는 cGMP(Soderling 그리고 Beavo , Proc Natl Acad USA 96(12):7071 -7076, 2000)를 비활성화시키는 것이다. cAMP 및 cGMP는 G-단백질-결합된 수용체의 시그날 캐스케이드에서 주요한 2차 메신져이기 때문에, PDE는 유기체의 항상성(homeostasis)에 주요한 역할을 하는 광범위한 생리학적 기전에 관여한다.
PDE 패밀리는 환식 뉴클레오티드에 대한 이들 기질 특이성, 이들 기전의 규정 및 저해물질에 대한 감응성에서 상이하다. 더욱이, 이들은 유기체내 기관의 세포 및 세포내에서도 차등적으로 국소화되어 있다. 이와 같은 차이는 다양한 생리학적 기능에서 PDE 패밀리의 차별화된 연관으로 이어진다.
PDE10 (PDE10A)은 뇌와 중격의지핵(nucleus accumbens)과 미상핵(caudate putamen)내에서 주로 발현된다. 중간정도로 발현되는 부위는 시상(thalamus), 해마(hippocampus), 전두면피질 및 후각결절(olfactory tubercle)이다(Menniti et al , William Harvey Research Conference , Porto, December 6 th - 8 th , 2001). 정신분열증의 발병기전에 이들 뇌의 모든 부분이 참여하여(Lapiz et al , Neurosci Behav Physiol 33: 13-29, 2003) 정신이상의 발병기전에 효소들의 위치가 지배적인 역할을 나타낸다.
선조(striatum)에서 PDE10A는 중형돌기 신경세포(medium spiny neurons)에서 주로 발견되며, 이들은 이들 뉴우런의 시냅스후부 막과 주로 연합된다(Xie et al ., Neuroscience 139: 597-607, 2006). 이와 같은 위치에 의해 PDE10A는 정신이상의 발병기전에 주도적 역할을 가는 두 가지 신경전달 물질 시스템 중형돌기 신경세포상에 도파민성 및 글루탐산성 유입에 의해 유도되는 시그날 캐스캐이드상에 중요한 영향을 가질 수 있다.
특히, 포스포디에스테라제 (PDE) 10A는 cAMP 및 cGMP로 가수분해되는데, cGMP(Km =3 μM)보다는 cAMP(Km = 0.05 μM)에 더 높은 친화력을 가진다(Soderling et al ., Curr . Opin . Cell Biom : 174-179, 1999).
정신장애자는 cGMP 및 cAMP 수준 및 이의 하류 기질의 기능이상을 보이는 것으로 나타났다(Kaiya , Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 46: 33-38, 1992; Muly , Psychopharmacol Bull 36: 92-105, 2002; Garver et al ., Life Sci 31 : 1987-1992, 1982). 추가적으로, 할로겐페리돌 치료는 쥐와 환자에서 각각 증가된 cAMP 및 cGMP 수준과 연관이 있었다 (Leveque et al ., J Neurosci 20: 401 1-4020, 2000; Gattaz et al ., Biol Psychiatry 19: 1229-1235, 1984). PDE10A는 cAMP 및 cGMP 모두로 가수분해되기 때문에(Kotera et al ., Biochem Biophys Res Commun 261 : 551-557, 1999), PDE1OA의 저해로 cAMP 및 cGMP가 증가될 수도 있을 것이며, 따라서, 할로겐페리돌과 같이 환식 뉴클레오티드에 유사한 효과를 가진다.
PDE 10A 저해물질의 항정신병 능력은 Kostowski et al.,의 연구에 의해 뒷받침되는데(Pharmacol Biochem Behav 5: 15-17, 1976), 그는 적절한 선택성 PDE 10A 저해물질인, 파파베린이 정신 이상 동물모델 쥐에서 아포모르핀-유도된 상동증을 감소시키며, 할로겐페리돌-유도된 강직증을 증가시키며, 전통적인 항정신병약에서 볼 수 있는 도파민 농도가 쥐 뇌에서 동시에 감소된다. 이와 같은 내용은 정신이상 치료용으로 PDE10A 저해물질로써 파파베린을 제시한 특허 출원에 의해 뒷받침된다(US 특허 출원 공개 No. 2003/0032579).
정신이상의 포지티브 증상을 주로 완화시키는 전통적인 항정신성약물에 추가하여, PDE10A는 정신이상의 네가티브 및 인지 증상을 개선시키는 능력도 보유한다.
중형돌기 신경세포상에 도파민 유입에 초점을 두면, cAMP 및 cGMP 수준의 상향-조절에 의해 PDE10A 저해물질은 D1 항진물질 및 D2 길항물질로 작용하는데, 그 이유는 Gs-단백질 결합된 도파민 D1 수용체의 활성으로 세포내 cAMP가 증가되지만, Gi-단백질 결합된 도파민 D2 수용체는 아데닐 사이클라제 활성 저해를 통하여 세포내 cAMP 수준을 감소시키기 때문이다(Mutschler et al ., Mutschler Arzneimittelwirkungen. 8 th ed . Stuttgart : Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH , 2001).
D1 수용체 시그날링에 의해 중개되는 상승된 세포내 cAMP 수준은 전두엽 피질에 작동 기억을 맞고 있는 일련의 뉴런 공정을 조절하는 것으로 보이며(Sawaguchi , Parkinsonism Relat Disord 7: 9-19, 2000), 그리고 D1 수용체 활성화는 정신분열증 환자에서 작동기억 결핍을 개선시킬 수 있을 것이라고 보고된 바 있다(Castner et al ., Science 287: 2020-2022, 2000). 따라서, 이 경로의 추가 강화는 정신분열증의 인지 증상도 개선시킬 것으로 보인다.
정신이상의 네가티브 증상에 PDE10A 저해물질 저해의 추가 징후가 Rodefer et al. (Eur .J Neurosci 21 : 1070-1076, 2005)에 의해 제공되었는데, 그는 파파베린이 NMDA 길항물질인 펜시클리딘을 쥐에 준만성적(subchronic administration) 투여함으로써 유도된 반응준비 전환 결핍(attentional set-shifting deficits)을 되돌린다는 것을 보여주었다. 새로운 자극으로의 주의력 전환 손상을 포함하는 주의력 결핍은 정신분열증의 네가티브 증상에 속한다. 이 연구에서, 7일간 펜시클리딘을 투여하고, 세정기간(washout period)후에 주의력 결핍이 유도되었다. PDE10A 저해물질 파파베린은 준만성 치료에 의해 유도된 지속적 결핍(enduring deficits)을 역전시킬 수 있었다.
이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라지논의 합성 및 일부 의학적 용도는 특허 및 관련 문헌에서 잘 설명되어 있다.
문헌 EP 0 400 583 및 US 5,055,465(Berlex Laboratories, Inc.)에서는 이미다조퀴노옥살리논 군, 이들의 아자 유사체 및 이의 준비 공정에 대해 보고한다. 이들 화합물들은 심장수축혈관확장제(inodilatory), 혈관확장제(vasodilatory) 및 yenodilatory 효과를 가지는 것으로 밝혀졌다. 치료요법적 활성은 포스포디에스테라제 3 (PDE3)의 저해에 기초된다.
EP 0 736 532는 피리도[3,2-e]피라지논 및 이의 제조 공정을 보고한다. 이 화합물은 항-천식 및 항-알레르기 성질을 가진다고 설명되어있다. 본 발명의 실시예는 PDE4 및 PDE5의 저해물질이다.
WO 00/43392는 발기부전, 심부전, 폐 긴장항진 및 불충분한 혈액 공금에 의해 수반되는 맥관 장애의 치료법에 PDE3 및 PDE5의 저해물질인 이미다조[l,5-a]피리도[3,2-e]피라지논의 용도에 대해 보고한다.
WO 01/68097에서 보고된 피리도[3,2-e]피라지논의 또 다른 군은 발기부전 치료에 이용될 수 있는 PDE5 저해물질이다.
이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라지논의 제법에 대한 추가 방법들이 D. Norris et al. (tetrahedron Letters 42 (2001), 4297-4299)에서 설명되고 있다.
WO 92/22552는 위치 3에서 일반적으로 카르복실산기로 치환된 이미다조[1,5-a]퀴노옥살린 및 이의 유도물질에 관한 것이다. 이들 화합물들은 불안완화제 및 진정최면제로 유용하다고 설명되어 있다.
대조적으로, 제한된 수의 이미다조[1,5-a]피리도[3,2-e]피라진 및 이들의 의학적 용도가 이미 공개되어 있다.
WO 99/45009 에서는 다음의 화학식 (I)의 이미다조피라진 기를 설명한다;
Figure pct00001
이 화합물은 면역 장애와 같은 단백질 티로신-키나제 관련된 장애 치료에 이용되는 단백질 티로신 키나제 저해제로 설명된다. SAR 데이터가 P. Chen et al ., Bioorg . Med . Chem . Lett . 12 (2002), 1361-1364 및 P. Chen et al ., Bioorg . Med . Chem . Lett . 12 (2002), 3153-3156에서 보고되었다.
유사한 치환체를 가지는 이미다조퀴노옥살린이 US 6 235 740 B1에서 청구되었다. 이들 화합물들은 면역 장애와 같은 장애 치료에 유용되는 티로신-키나제 저해로 설명된다.
또 다른 이미다조퀴노옥살린 군이 US 6,239,133 B1에서 청구되었는데, 아미노 치환(US 6,235,740 B1)이 산소, 황 또는 단일 결합을 통하여 연결된 다수의 치환체에 의해 대체된다. 이들 화합물들은 키나제 저해에 근거된 면역 장애 치료에 유용하다고 주장한다.
발명의 요약
본 발명은 다음의 화학식 (II)의 화합물 및 이의 약리학적으로 수용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)을 제공한다:
Figure pct00002
이때 R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, X, m, 및 n은 여기에서 정의된 것과 같다.
본 발명은 화학식(IIa)의 화합물 및 약리학적으로 수용가능한 이의 염을 더 제공한다;
Figure pct00003
이때 R1, R2, R3, R4, 및 R5는 여기에서 정의된 것과 같다.
본 발명은 여기에서 설명된 화합물의 제법을 더 제공한다.
본 발명은 본 발명에서 설명된 하나 또는 그 이상의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 이의 염을 활성 물질로 포함하고, 선택적으로 약리학적으로 수용가능한 캐리어를 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염을 포스포디에스테라제 10 과다활성에 의한, 포스포디에스테라제 10 과다활성과 연관된, 포스포디에스테라제 10 과다활성에 수반되는 장애 및 질병의 예방 또는 치료용 약물 제조에 사용되는 용도를 제공한다.
본 발명은 중추신경계 장애의 치료 또는 예방용 약물 제조에 본 발명의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염을 이용하는 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 포유류에서 학습 및 기억력 개선을 위한 약물 제조에 본 발명의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염을 이용하는 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 비만, 타입 2 당뇨병, 대사증후군, 또는 포도당 불내성의 치료 또는 예방을 위한 약물 제조에 본 발명의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염을 이용하는 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 환자의 체지방 또는 체중 감소를 위한 약물 제조에 본 발명의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염을 이용하는 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 최소 한 가지 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염을 포함하고, 최소 하나의 약리학적으로 활성 화합물이 더 복합된 약학 조성물 또는 키트를 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염을 치료법에 이용하는 것을 제공한다.
본 발명은 치료법에 이용되는 약물 제조에 본 발명의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염을 이용하는 용도를 더 제공한다.
본 발명의 하나 또는 그 이상의 구체예의 상세한 내용은 하기 설명과 함께 제공된다. 본 발명의 기타 특징, 목적 및 장점들은 설명, 도면 그리고 청구항으로부터 명백히 나타날 것이다.
본 발명은 화학식 (II)의 화합물 및 이의 약리학적으로 수용가능한 염, 용매화합물 및 프로드럭 및 이의 대사물질과 같은 유도체에 관한 것이다:
Figure pct00004
이때, A와 N 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이며, 이중결합인 경우 A는 C가 되며, 단일 결합인 경우 A는 CH가 되고,
m은 0 또는 1이며,
n은 0 또는 1이며,
X, Y, 그리고 Z는 독립적으로 C와 N에서 선택되며, X, Y 그리고 Z중 하나만 N이 될 수 있으며,
R1 및 R2는 독립적으로 다음으로부터 선택되며:
H, 할로겐,
환식 라디칼,
선택적으로 할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 그리고/또는 환식 라디칼로 단일치환된 또는 다중치환된, C1 -8 알킬,
선택적으로 할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 그리고/또는 환식 라디칼로 단일치환된 또는 다중치환된, C2 -8 알케닐,
선택적으로 할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 그리고/또는 환식 라디칼로 단일치환된 또는 다중치환된, C2 -8 알키닐,
선택적으로 할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 그리고/또는 환식 라디칼로 단일치환된 또는 다중치환된, O-C1 -6 알킬; 그리고
3 내지 8개 환 원자를 가진 포화된, 단일불포화된 또는다중불포화된 탄소환 고리 시스템, 가령, 페닐, 또는 N-산화물을 포함하는 N, O 그리고 S으로부터 선택된 최소 하나의 이형원자를 가지는 5 내지 15개 고리 원자를 가진 헤테로환 고리 시스템이고, 각 고리 시스템은 선택적으로 할로겐, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 디-C1 -3 알킬아미노, 니트로, C1 -3 알킬, O-C1 -3 알킬, CF3, OCF3, COOH, CONH2, CONHR7, CON(R7)2 및/또는 환식 라디칼로 단일치환된 또는 다중치환되며,
각 경우에 R7은 독립적으로 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 또는 N, N-산화물, O 그리고 S으로부터 선택된 최소 하나의 이형원자를 가지는 5 내지 6개 고리 원자를 가진 헤테로환 고리 시스템이고, 이 고리 시스템은 선택적으로 할로겐, OH, 아미노, O-C1 -3 알킬 및/또는 환식 라디칼로 단일치환된 또는 다중치환되며, 또는
N(R7)2에서 두 개 R7 기는 그들이 부착된 N원자와 함께 5, 6, 또는 7개 구성원소의 포화된 또는 불포화된 고리를 형성하고, 이환에는 N, N-산화물, S 그리고 O에서 선택된 최대 3개 이형원소를 포함하며, 선택적으로 할로겐, C1 -3 알킬, O-C1 -3 알킬 또는 아릴-C1 -5-알킬로 단일 또는 다중치환되며, 이때 아릴은 선택적으로 할로겐, 니트로, C1 -3 알킬, 또는 0-C1 -3 알킬, 및/또는 환식 라디칼로 단일 또는 다중 치환된, 페닐이 되며,
R3는 R8, OR8, SR8, SOR8, SO2R8, NH2, 그리고 N(R8)2 이 되며,
여기서 R8 은 각 경우에서 독립적으로 환식 라디칼;
선택적으로 할로겐, OH, 0-C1 -3 알킬 및/또는 환식 라디칼로 단일 또는 다중치환된, C1 -5 알킬;
아릴-C1 -5-알킬, 이때 아릴은 할로겐, 니트로, C1 -3 알킬, OC1 -3 알킬, 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된, 페닐이며;
할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된, (C=O)-C1 -5 알킬로부터 선택되며; 또는
N(R8)2는 N, N-산화물, S 그리고 O에서 선택된 최대 3개 이형원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 5-, 6-, 또는 7개 구성원소 고리를 형성하며, 고리는 선택적으로 할로겐, C1 -3 알킬, O-C1 -3 알킬 및/또는 아릴-C1 -5-알킬로 단일 또는 다중 치환되며, 아릴은 할로겐, 니트로, C1 -3 알킬, 및/또는 O-C1-3 알킬, 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된, 페닐이며; 그리고
이때 R4 그리고 R5는 각 경우에서 독립적으로 다음에서 선택되며:
H,
할로겐,
환식 라디칼,
R9,
OH 또는 OR9,
할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중치환된, NH(C=O)-C1 -3 알킬, 또는
NH2, NHR9 및/또는 NR9R10,
이때 R9 및 R10는 독립적으로 다음에서 선택되며;
환식 라디칼,
할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된, C1 -6 알킬 또는 C3 -6 시클로(헤테로)알킬,
아릴-C1 -5-알킬 이때, 아릴은 할로겐, 아미노, C1 - 3알킬아미노, 디-C1 - 3알킬아미노, 니트로, C1 -3 알킬, OH, O-C1 -3 알킬, NH(CO)NHCH3, 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된, 페닐임; 또는
NR9R10는 N, N-산화물, S 그리고 O에서 선택된 최대 3개 이형원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 5-, 6-, 또는 7개 구성원소 고리를 형성하며, 고리는 선택적으로 할로겐, 아미노, C1 - 3알킬아미노, 디-C1 - 3알킬아미노, C1 -3 알킬, O-C1 -3 알킬, 및/또는 아릴-C1 -5-알킬로 단일 또는 다중 치환되며, 이때 아릴은 할로겐, 아미노, C1 - 3알킬아미노, 디-C1 - 3알킬아미노, 니트로, C1 -3 알킬, O-C1 -3 알킬, 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된, 페닐이며; 그리고
이때 R6는 다음에서 선택되며;
H, 할로겐, C1 -5 알킬, C3 -6 시클로알킬 그리고 (CO)-C1 -5 알킬, 선택적으로 할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 및/또는 환식 라디칼로 단일 또는 다중 치환됨.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (II) 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염을 가진다;
Figure pct00005
이때, A와 N 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이며,
이중결합인 경우 A는 C가 되며, 단일 결합인 경우 A는 CH가 되고,
m은 0 또는 1이며,
n은 0 또는 1이며,
X, Y, 그리고 Z는 독립적으로 C 그리고 N에서 선택되며, X, Y 그리고 Z중 하나만 N이 될 수 있으며,
R1 그리고 R2는 독립적으로 다음으로부터 선택되며:
H, 할로겐,
환식 라디칼,
선택적으로 할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 그리고/또는 환식 라디칼로 단일치환된 또는 다중치환된, C1 -8 알킬,
선택적으로 할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 그리고/또는 환식 라디칼로 단일치환된 또는 다중치환된, C2 -8 알케닐,
선택적으로 할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 그리고/또는 환식 라디칼로 단일치환된 또는 다중치환된, C2 -8 알키닐,
3 내지 8개 환 원자를 가진 포화된, 단일불포화된 또는 다중불포화된 탄소환 고리 시스템, 또는 N, N-산화물, O 그리고 S으로부터 선택된 최소 하나의 이형원자를 가지는 5 내지 15개 고리 원자를 가진 헤테로환 고리 시스템이고, 각 고리 시스템은 선택적으로 할로겐, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 디-C1-3 알킬아미노, 니트로, C1 -3 알킬, O-C1 -3 알킬, CF3, COOH, CONH2, CONR7, CON(R7)2 및/또는 환식 라디칼로 단일치환된 또는 다중치환되며,
각 경우에 R7은 독립적으로 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 또는 N-산화물을 포함하는 N, O 그리고 S으로부터 선택된 최소 하나의 이형원자를 가지는 5 내지 6개 고리 원자를 가진 헤테로환 고리 시스템, 각 고리는 선택적으로 할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 및/또는 환식 라디칼로 단일치환된 또는 다중치환되며, 또는
N(R7)2는 N, N-산화물, S 그리고 O에서 선택된 최대 3개 이형원소를 포함하는 5, 6, 또는 7개 구성원소의 포화된 또는 불포화된 고리를 형성하고, 선택적으로 할로겐, C1 -3 알킬, O-C1 -3 알킬 또는 아릴-C1 -5-알킬로 단일 또는 다중치환되며, 이때 아릴은 선택적으로 할로겐, 니트로, C1 -3 알킬, 또는 0-C1-3 알킬, 및/또는 환식 라디칼로 단일 또는 다중 치환된, 페닐이 되며,
이때 R3는 R8, OR8, SR8, SOR8, SO2R8, NH2, NHR8 그리고 N(R8)2 이 되며,
여기서 R8 은 각 경우에서 독립적으로 환식 라디칼;
선택적으로 할로겐, OH, 0-C1 -3 알킬 및/또는 환식 라디칼로 단일 또는 다중치환된 C1 -5 알킬;
아릴-C1 -5-알킬, 이때 아릴은 할로겐, 니트로, C1 -3 알킬, OC1 -3 알킬, 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된, 페닐이며;
할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된 (C=O)-C1 -5 알킬로부터 선택되며; 또는
N(R8)2는 N, N-산화물, S 그리고 O에서 선택된 최대 3개 이형원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 5-, 6-, 또는 7개 구성원소 고리를 형성하며, 선택적으로 할로겐, C1 -3 알킬, O-C1 -3 알킬 및/또는 아릴-C1 -5-알킬로 단일 또는 다중 치환되며, 아릴은 할로겐, 니트로, C1 -3 알킬, 및/또는 O-C1 -3 알킬, 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된, 페닐이며; 그리고
이때 R4 그리고 R5는 각 경우에서 독립적으로 다음에서 선택되며:
H,
할로겐,
환식 라디칼,
R9,
OH 또는 OR9,
할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중치환된 NH(C=O)-C1 -3 알킬, 또는
NH2, NHR9 및/또는 NR9R10,
이때 R9 및 R10는 독립적으로 다음에서 선택되며;
환식 라디칼,
할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된 C1 -6 알킬 또는 C3 -6 시클로(헤테로)알킬,
아릴-C1 -5-알킬 이때, 아릴은 할로겐, 아미노, C1 - 3알킬아미노, 디-C1 - 3알킬아미노, 니트로, C1 -3 알킬, OH, O-C1 -3 알킬, 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된 페닐임; 또는
R9와 R10는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 포화 또는 불포화된 5-, 6-, 또는 7개 구성원소 고리를 형성하며, 고리는 N, N-산화물, S 그리고 O에서 선택된 최대 3개 이형원자를 포함하며, 할로겐, 아미노, C1 - 3알킬아미노, 디-C1 - 3알킬아미노, C1 -3 알킬, O-C1 -3 알킬, 및/또는 아릴-C1 -5-알킬로 선택적으로 단일 또는 다중 치환되며, 이때 아릴은 할로겐, 아미노, C1 - 3알킬아미노, 디-C1 - 3알킬아미노, 니트로, C1 -3 알킬, O-C1 -3 알킬, 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된 페닐이며; 그리고
이때 R6는 다음에서 선택되며;
H, 할로겐, C1 -5 알킬, C3 -6 시클로알킬 그리고 (CO)-C1 -5 알킬, 선택적으로 할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 및/또는 환식 라디칼로 단일 또는 다중 치환됨.
일부 구체예에서, A와 N 사이 결합은 이중결합이다.
일부 구체예에서, m은 0이거나 n은 0이며, 또는 m과 n은 모두 0이다.
일부 구체예에서, m은 O이다.
일부 구체예에서, n은 0이다.
일부 구체예에서, m 과 n이 모두 0이다.
일부 구체예에서, X과 Y는 C이며, Z는 N이고, X과 Z는 C이며, Y는 N이거나, Y와 Z는 C이고, X는 N이다. 다른 구체예에서, X, Y 및 Z는 탄소원자이다.
일부 구체예에서, R1는 다음에서 선택된다:
H,
C1 -4 알킬, 특히, C2 -4 알킬 선택적으로 할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 및/또는 환식 라디칼으로 단일 또는 다중치환됨,
C3-C8 시클로알킬, 선택적으로 할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 및/또는 환식 라디칼으로 단일 또는 다중치환됨,
선택적으로 할로겐, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 디-C1 -3 알킬아미노, 니트로, C1 -3 알킬, O-C1 -3 알킬 및/또는 환식 라디칼로 단일 또는 다중 치환된, 페닐.
일부 구체예에서, R1은 C2 -4-알킬, 시클로헥실 또는 페닐이 되며, 이때 페닐은 선택적으로 CONH2, CONHR7 또는 CON(R7)2로 치환된다.
일부 구체예에서, R1은 H를 제외한 것이다.
일부 구체예에서, R2는 H 또는 C1 -4 알킬 예를 들면 선택적으로 치환된 메틸이 된다.
일부 구체예에서, R2는 H, CF3, CHF2, CF2H 또는 메틸기가 된다.
일부 구체예에서, R2은 H를 제외한 것이다.
일부 구체예에서, R1 및 R2 모두 H를 제외한 것이다.
일부 구체예에서, R3는 C1 -3 알킬, 가령, 메틸, NH2, NHR8 또는 N(R8)2이다.
일부 구체예에서, R3는 C1 -3 알킬, 가령, 메틸, NH2, 또는 N(R8)2이다.
일부 구체예에서, R3는 NH2 또는 N(R8)2이다.
일부 구체예에서, R3는 R8, OR8, 또는 SR8이다.
일부 구체예에서, R3는 선택적으로 할로겐, OH, O-C1 -3 알킬, 및/또는 환식 라디칼로 단일 또는 다중 치환된, C1 -5 알킬이다.
다른 구체예에서, R3는 C1 -3 알킬이다.
추가 구체예에서, R3는 메틸이다.
일부 구체예에서, R4 및 R5는 독립적으로 다음에서 선택된다:
H, F 또는 Cl와 같은 할로겐, C1 -3 알킬, 0-C1 -3 알킬, NH2, NHC1 -3 알킬, 이때알킬은 할로겐, OH, 0-C1-3 알킬, 또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중치환되며,
할로겐, OH, 0-C1 -3 알킬, 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중치환된, NH(C=O)-C1 -3 알킬,
테트라하이드로피롤일, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 1,2,3-트리아졸일, 1,2,4-트리아졸일, 피페리디닐, 몰포리닐, 그리고 피페라지닐, 할로겐, OH, C1 -5 알킬, 또는 O-C1 -3 알킬, 및/또는 아릴-C1 -5-알킬로 선택적으로 단일 또는 다중 치환되며, 이때 아릴은 할로겐, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 디-C1-3 알킬아미노, 니트로, C1 -3 알킬, O-C1 -3 알킬, 및/또는 환식 라디칼, 예를 들면 다음의 것중 임의의 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된, 페닐이 된다:
Figure pct00006
일부 구체예에서, R4 및 R5는 H, 할로겐, C1 -3 알킬, 그리고 O-C1 -3 알킬, 가령, O-메틸에서 선택되며, 환식 라디칼, 가령, C3 -8 시클로알킬로 선택적으로 치환된다. 예를 들면, R4 및/또는 R5는 H, F, Cl, OCH3 또는 시클로프로필메톡시(O-CH2-시클로프로필)이 될 수 있다.
일부 구체예에서, H와 다른 치환체 R4 또는 R5는 환 시스템에서 6, 7, 및/또는 Z, Y에 결합된 위치 8에 위치한다. 다른 구체예에서, H와 다른 치환체 R4 또는 R5는 X가 결합된 고리 시스템의 위치 8에 결합된다.
본 발명은 또한 다음의 화학식(IIa)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00007
이때, R1 그리고 R2는 독립적으로 다음으로부터 선택되며:
H, 할로겐,
환식 라디칼,
선택적으로 할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 그리고/또는 환식 라디칼로 단일치환된 또는 다중치환된, C1 -8 알킬,
선택적으로 할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 그리고/또는 환식 라디칼로 단일치환된 또는 다중치환된, C2 -8 알케닐,
선택적으로 할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 그리고/또는 환식 라디칼로 단일치환된 또는 다중치환된, C2 -8 알키닐,
선택적으로 할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 그리고/또는 환식 라디칼로 단일치환된 또는 다중치환된, O-C1 -6 알킬,
3 내지 8개 고리 원자를 가진 포화된, 단일불포화된 또는다중불포화된 탄소환 시스템, 또는 N, N-산화물, O 그리고 S으로부터 선택된 최소 하나의 이형원자를 가지는 5 내지 15개 고리 원자를 가진 헤테로환 고리 시스템이고, 각 고리 시스템은 선택적으로 할로겐, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 디-C1 -3 알킬아미노, 니트로, C1 -3 알킬, O-C1 -3 알킬, CF3, OCF3, COOH, CONH2, CONR7, CON(R7)2 및/또는 환식 라디칼로 단일치환된 또는 다중치환되며,
각 경우에 R7은 독립적으로 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 또는 N, N-산화물, O 그리고 S으로부터 선택된 최소 하나의 이형원자를 가지는 5 내지 6개 환 원자를 가진 헤테로환 고리 시스템이고, 상기 고리 시스템은 선택적으로 할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 및/또는 환식 라디칼로 단일치환된 또는 다중치환되며,
또는 CON(R7)2에서 두 개 R7은 그들이 부착된 N과 함께 5, 6, 또는 7개 구성원소의 포화된 또는 불포화된 고리를 형성하고, 고리는 N, N-산화물, S 그리고 O에서 선택된 최대 3개 이형원소를 포함하며, 선택적으로 할로겐, C1 -3 알킬, O-C1 -3 알킬 또는 아릴-C1 -5-알킬로 단일 또는 다중치환되며, 이때 아릴은 선택적으로 할로겐, 니트로, C1 -3 알킬, 또는 0-C1 -3 알킬, 및/또는 환식 라디칼로 단일 또는 다중 치환된 페닐이 되며,
R3는 R8, OR8, SR8, NH2, NHR8 그리고 N(R8)2가 되며,
여기서 R8 은 각 경우에서 독립적으로
환식 라디칼;
선택적으로 할로겐, OH, 0-C1 -3 알킬 및/또는 환식 라디칼로 단일 또는 다중치환된, C1 -5 알킬;
아릴-C1 -5-알킬, 이때 아릴은 할로겐, 니트로, C1 -3 알킬, OC1 -3 알킬, 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된, 페닐이며;
할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된, (C=O)-C1 -5 알킬로부터 선택되며; 또는
N(R8)2에서 두 개 R8은 그들이 부착된 N과 함께 포화 또는 불포화된 5-, 6-, 또는 7개 구성원소 고리를 형성하며, 이때 N, N-산화물, S 그리고 O에서 선택된 최대 3개 이형원자를 포함하고, 선택적으로 할로겐, C1 -3 알킬, O-C1 -3 알킬 및/또는 아릴-C1 -5-알킬로 단일 또는 다중 치환되며, 아릴은 할로겐, 니트로, C1 - 3알킬, O-C1 -3 알킬, 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된, 페닐이며; 그리고
이때 R4 그리고 R5는 각 경우에서 독립적으로 다음에서 선택되며:
H,
할로겐,
환식 라디칼,
R9,
OH 또는 OR9,
할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중치환된 NH(C=O)-C1 -3 알킬, 또는
NH2, NHR9 및/또는 NR9R10,
이때 R9 그리고 R10는 독립적으로 다음에서 선택되며;
환식 라디칼,
할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된 C1 -6 알킬 또는 C3-6 시클로(헤테로)알킬,
아릴-C1 -5-알킬 이때, 아릴은 할로겐, 아미노, C1 - 3알킬아미노, 디-C1 - 3알킬아미노, 니트로, C1 -3 알킬, OH, O-C1 -3 알킬, NH(CO)NHCH3, 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된, 페닐임; 또는
R9와 R10는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 포화 또는 불포화된 5-, 6-, 또는 7개 구성원소 고리를 형성하며, 고리는 N, N-산화물, S 그리고 O에서 선택된 최대 3개 이형원자를 포함하며, 선택적으로 할로겐, 아미노, C1 - 3알킬아미노, 디-C1 - 3알킬아미노, C1 -3 알킬, O-C1 -3 알킬, 및/또는 아릴-C1 -5-알킬로 선택적으로 단일 또는 다중 치환되며, 이때 아릴은 할로겐, 아미노, C1 - 3알킬아미노, 디-C1 - 3알킬아미노, 니트로, C1 -3 알킬, O-C1 -3 알킬, 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된, 페닐이다.
일부 구체예에서, R1은 C1 - 8알킬이다.
일부 구체예에서, R1은 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
일부 구체예에서, R1은 3 내지 8개 고리 원자를 가진 포화된, 단일불포화된 또는 다중불포화된 탄소환 고리 시스템이며, 또는 N, N-산화물, O 그리고 S으로부터 선택된 최소 하나의 이형원자를 가지는 5 내지 15개 환 원자를 가진 헤테로환 고리 시스템, 이때 각 고리는 할로겐, 아미노, C1 - 3알킬아미노, 디-C1 -3 알킬아미노, 니트로, C1 - 3알킬, O-C1 - 3알킬, CF3, OCF3, COOH, CONH2, CONR7, CON(R7)2, 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환된다.
일부 구체예에서, R1은 3 내지 8개 고리 원자를 가진 포화된, 단일불포화된 또는 다중불포화된 탄소환 고리 시스템이고, 선택적으로 할로겐, 아미노, C1 - 3알킬아미노, 디-C1 -3 알킬아미노, 니트로, C1-3알킬, O-C1 - 3알킬, CF3, OCF3, COOH, CONH2, CONR7, CON(R7)2, 및/또는 환식 라디칼로 단일-치환된 또는 다중-치환된다.
일부 구체예에서, R1은 3 내지 8개 고리 원자를 가진 포화된 탄소환이다.
일부 구체예에서, R1은 시클로헥실이다.
일부 구체예에서, R1은 3 내지 8개 고리 원자를 가진 다중불포화된 탄소환 고리 시스템이며, 선택적으로 할로겐, 아미노, C1 - 3알킬아미노, 디-C1 -3 알킬아미노, 니트로, C1 - 3알킬, O-C1 - 3알킬, CF3, OCF3, COOH, CONH2, CONR7, CON(R7)2, 및/또는 환식 라디칼로 단일-치환된 또는 다중-치환된다.
일부 구체예에서, R1은 3 내지 8개 고리 원자를 가진 다중불포화된 탄소환 고리 시스템이며, 선택적으로 할로겐, 아미노, C1 - 3알킬아미노, 디-C1 -3 알킬아미노, 니트로, C1 - 3알킬, O-C1 - 3알킬, CF3, COOH, CONH2, CONR7, CON(R7)2, 및/또는 환식 라디칼로 단일-치환된 또는 다중-치환된다.
일부 구체예에서, R1은 할로겐, C1 - 3알킬, O-C1 - 3알킬, CF3, OCF3, COOH, CONH2, CONR7, 및/또는 CON(R7)2로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환된, 페닐이다.
일부 구체예에서, R1은 할로겐으로 선택적으로 단일 또는 다중치환된, 페닐이다.
일부 구체예에서, R1은 염소로 단일 치환된 페닐이다.
일부 구체예에서, R1은 C1 - 3알킬로 선택적으로 단일 또는 다중치환된 페닐이다.
일부 구체예에서, R1은 메틸로 단일 치환된 페닐이다.
일부 구체예에서, R1은 2-메틸페닐이다.
일부 구체예에서, R1은 N, N-산화물, O 그리고 S으로부터 선택된 최소 하나의 이형원자를 가지는 5 내지 15개 고리 원자를 가진 포화된, 단일불포화된, 또는 다중불포화된 헤테로환 고리 시스템이고, 할로겐, 아미노, C1 - 3알킬아미노, 디-C1 -3 알킬아미노, 니트로, C1 - 3알킬, O-C1 - 3알킬, CF3, COOH, CONH2, CONR7, CON(R7)2, 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환된다.
일부 구체예에서, R1은 N, N-산화물, O 그리고 S으로부터 선택된 최소 하나의 이형원자를 가지는 5 내지 7개 고리 원자를 가진 다중불포화된 헤테로환 고리 시스템이고, 할로겐, C1 - 3알킬, O-C1 - 3알킬, CONH2, CONR7, 및/또는 CON(R7)2로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환된다.
일부 구체예에서, R1은 N, N-산화물, O 그리고 S으로부터 선택된 최소 하나의 이형원자를 가지는 5개 고리 원자를 가진 다중불포화된 헤테로환 고리 시스템이고, 할로겐, C1 - 3알킬, O-C1 - 3알킬, CONH2, CONR7, 및/또는 CON(R7)2로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환된다.
일부 구체예에서, R1은 N, N-산화물, O 그리고 S으로부터 선택된 최소 하나의 이형원자를 가지는 5개 고리 원자를 가진 다중불포화된 헤테로환 고리 시스템이고, C1 - 3알킬로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환된다.
일부 구체예에서, R1은 C1 - 3알킬로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환된티에닐 또는 이소옥사졸일이다.
일부 구체예에서, R1은 1개 또는 3개 질소원자를 포함하는 5개 고리 원자를 가진 다중불포화된 헤테로환 고리 시스템이고, C1 - 3알킬로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환된다.
일부 구체예에서, R1은 1개 또는 3개 질소원자를 포함하는 5개 고리 원자를 가진 다중불포화된 헤테로환 고리 시스템이고, 메틸로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환된다.
일부 구체예에서, R1은 메틸로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환된 피라졸일이다.
일부 구체예에서, R1은 메틸로 다중-치환된 피라졸일이다.
일부 구체예에서, R1은 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일이다.
일부 구체예에서, R1은 N, N-산화물, O 그리고 S으로부터 선택된 최소 하나의 이형원자를 가지는 6개 고리 원자를 가진 다중불포화된 헤테로환 고리 시스템이고, 고리는 할로겐, C1 - 3알킬, O-C1 - 3알킬, CONH2, CONR7, 또는 CON(R7)2로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환된다.
일부 구체예에서, R1은 1개 또는 3개 질소원자를 포함하는 6개 고리 원자를 가진 다중불포화된 헤테로환 고리 시스템이고, 고리는 할로겐, C1 - 3알킬, O-C1 - 3알킬, CONH2, CONR7, 또는 CON(R7)2로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환된다.
일부 구체예에서, R1은 1개 또는 3개 질소 원자를 가지는 6개 고리 원자를 가진 다중불포화된 헤테로환 고리 시스템이고, C1 - 3알킬로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환된다.
일부 구체예에서, R1은 1개 또는 3개 질소 원자를 가지는 6개 고리 원자를 가진 다중불포화된 헤테로환 고리 시스템이고, 메틸로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환된다.
일부 구체예에서, R1은 메틸로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환된 피리디닐이다.
일부 구체예에서, R1은 메틸로 단일-치환된 피리디닐이다.
일부 구체예에서, R1은 3-메틸피리딘-4-일이다.
일부 구체예에서, R1은 2-메틸피리딘-3-일 또는 4-메틸피리딘-3-일이다.
일부 구체예에서, R2은 할로겐, O-C1 -3 알킬 또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일-치환 또는 다중-치환된 C1 - 8알킬이다.
일부 구체예에서, R2은 C1 - 6알킬이다.
일부 구체예에서, R2은 메틸이다.
일부 구체예에서, R3는 NH2, NHR8, 또는 N(R8)2이다.
일부 구체예에서, R3는 NH2이다.
일부 구체예에서, R3는 R8, OR8, 또는 SR8이다.
일부 구체예에서, R3은 할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일-치환 또는 다중-치환된 C1 - 5알킬이다.
일부 구체예에서, R3은 C1 - 5알킬이다.
일부 구체예에서, R3은 메틸이다.
일부 구체예에서, R4 및 R5는 독립적으로 H, 할로겐, 환식 라디칼, C1 -6 알킬, 그리고 O-C1 - 6알킬에서 선택되며, 이때 C1 - 6알킬 및 O-C1 - 6알킬은 할로겐, OH, 0-C1 - 3알킬, 또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환된다.
일부 구체예에서, R4 및 R5는 독립적으로 H, 할로겐, 환식 라디칼, C1 -3 알킬, 그리고 O-C1 - 3알킬에서 선택되며, 이때 C1 - 3알킬 및 O-C1 - 3알킬은 할로겐 또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환된다.
일부 구체예에서, R4 과 R5중 하나는 O-C1 - 3알킬이 되며, R4 과 R5중 다른 하나는 H, 할로겐, C1 - 3알킬, 또는 O-C1 - 3알킬이며, 이때 O-C1 - 3알킬은 포화된 탄소환 또는 방향족 탄소환으로 선택적으로 단일-치환 또는 다중-치환된다. 추가 구체예에서, 포화된 탄소환은 시클로프로필이다.
일부 구체예에서, R4 와 R5중 하나는 O-C1 - 3알킬이 되며, R4 와 R5중 다른 하나는 H, 할로겐, C1 - 3알킬, 또는 O-C1 - 3알킬이며, 이때 O-C1 - 3알킬은 할로겐으로 선택적으로 다중-치환된다.
일부 구체예에서, R4 와 R5중 하나는 OCF3가 되며, R4 와 R5중 다른 하나는 H이다.
일부 구체예에서, R4 와 R5중 하나는 C1 - 3알킬이 되며, R4 와 R5중 다른 하나는 H, 할로겐, C1 - 3알킬, 또는 O-C1 - 3알킬이며, 이때 C1 - 3알킬 및 O-C1 - 3알킬은 할로겐으로 선택적으로 다중-치환된다.
일부 구체예에서, R4 와 R5중 하나는 CF3가 되며, R4 와 R5중 다른 하나는 H이다.
일부 구체예에서, R4 와 R5중 하나는 O-C1 - 3알킬이 되며, R4 와 R5중 다른 하나는 할로겐, 또는 O-C1 - 3알킬이다.
일부 구체예에서, R4 와 R5중 하나는 OCH3가 되며, R4 와 R5중 다른 하나는 플로오르이다.
일부 구체예에서, R4 와 R5는 모두 OCH3이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (IIb)을 가진다:
Figure pct00008
(IIb)
이때 R1, R2, R3, R4, 그리고 R5는 상기에서 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (IIc)을 가진다:
Figure pct00009
이때 R1, R2, R3, R4, 그리고 R5는 상기에서 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, R4는 OCF3 또는 CF3이고, 그리고 R5 는 H이다.
일부 구체예에서, R4는 OCH3이고, 그리고 R5는 플루오르 또는 OCH3이다.
일부 구체예에서, R4는 F이고, 그리고 R5는 OCH3이다.
일부 구체예에서, R4는 F이고, 그리고 R5는 H이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식(IIb)를 가지거나 이의 약리학적으로 수용가능한 염을 가진다:
Figure pct00010
이때 R1은 다음에서 선택된다:
C1 - 8알킬, O-C1 - 6알킬, C33 - 8시클로알킬,
할로겐, CF3, OCF3, C1 -3 알킬, 0-C1 - 3알킬, 및/또는 CONH2로 선택적으로 단일-치환 또는 다중-치환된, 페닐; 그리고
1개 내지 3개 질소원자를 가지는 5개 내지 6개 고리 원자로 된 헤테로사이클 환 고리 시스템이고, 이때 헤테로사이클 고리 시스템은 할로겐, C1 - 3알킬, 및/또는 0-C1 - 3알킬로 선택적으로 단일-치환 또는 다중-치환되며;
R3는 C1 - 5알킬이고;
R4 그리고 R5는 각 경우에 H,
할로겐,
C1 - 6알킬 또는 C3 -6 시클로(헤테로)알킬,
OH 또는 OR9로부터 독립적으로 선택되며,
이때 R9는 할로겐 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일-치환 또는 다중-치환된 C1 - 6알킬이거나 또는 아릴-C1 - 5알킬이며, 이때 아릴은 할로겐, 아미노, 니트로, C1 - 3알킬, OH, O-C1 - 3알킬, NH(CO)NHCH3, 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일-치환 또는 다중-치환된 페닐이다.
화학식(II)의 특정 화합물의 예로는 다음의 것들이 포함된다:
1-에틸-3-메틸-8-피페리딘-1-일-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린-4-일아민
1-시클로헥실-8-플루오르-3-메틸-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린-4-일아민 1-에틸-3-메틸-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린-4-일아민
3-메틸-1-프로필-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린-4-일아민
1-에틸-8-플루오르-3-메틸-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린-4-일아민
8-플루오르-3-메틸-1-프로필-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린-4-일아민
8-메톡시-3-메틸-1-프로필-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린-4-일아민
1-(2-클로로페닐)-8-플루오르-3-메틸-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린-4-일아민
1-시클로헥실-8-메톡시-3-메틸-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-4-일아민
8-시클로프로필메톡시-S-메틸-1-프로필-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-4-일아민
1-시클로헥실-8-시클로프로필메톡시-3-메틸-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-4-일아민
7-메톡시-3-메틸-1-프로필-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-4-일아민
3,4-디메틸-1-프로필-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린
8-클로로-1-시클로헥실-3,4-디메틸-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린
3,4-디메틸-1-에틸-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린
3,4-디메틸-1-에틸-8-플루오르-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린
3,4-디메틸-8-플루오르-1-프로필-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린
1-시클로헥실-3,4-디메틸-8-플루오르-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린
1-(2-클로로페닐)-3,4-디메틸-8-플루오르-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린
3,4-디메틸-8-메톡시-1-프로필-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린
3,4-디메틸-1-에틸-8-(피페리딘-1-일)-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린
8-플루오르-4-메톡시-3-메틸-1-프로필-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린
1-(2,5-디클로로페닐)-8-플루오르-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
1-(3,5-디클로로페닐)-8-플루오르-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
1-(3-클로로페닐)-8-플루오르-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
1-(2,4-디플루오르페닐)-8-플루오르-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-플루오르-1-(2-메톡시페닐)-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-플루오르-1-(3-메톡시페닐)-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-플루오르-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-플루오르-3,4-디메틸-1-(3-메틸페닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-플루오르-3,4-디메틸-1-[2-(트리플루오르메틸)페닐]이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-플루오르-3,4-디메틸-1-[2-(트리플루오르메톡시)페닐]이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-플루오르-3,4-디메틸-1-(3-메틸-2-티에닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
1-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-8-플루오르-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
6-플루오르-8-메톡시-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
6-플루오르-1-(3-플루오르-2-메틸페닐)-8-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
1-(2-클로로-4-플루오르페닐)-6-플루오르-8-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
4-플루오르-3-(6-플루오르-8-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-1-일)벤즈아미드
1-(2,5-디클로로페닐)-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
1-(4-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-시클로프로필메톡시-3,4-디메틸-1-프로필-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
1-시클로헥실-8-메톡시-3,4-디메틸-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
1-시클로헥실-8-시클로프로필메톡시-3,4-디메틸-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
6,8-디메톡시-3,4-디메틸-1-프로필-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
3,4-디메틸-1-프로필-6,8-비스-(2,2,2-트리플루오르-에톡시)-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
1-(2-클로로-페닐)-7-메톡시-3,4-디메틸-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
7-메톡시-3,4-디메틸-1-프로필-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
3,4-디메틸-1-프로필-7-(퀴노린-2-일메톡시)-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
1-(2-클로로-페닐)-6,8-비스-시클로프로필메톡시-3,4-디메틸-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
1-시클로헥실-6,8-디메톡시-3,4-디메틸-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
6,8-디메톡시-3,4-디메틸-1-o-톨일-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
1-(2-클로로-페닐)-6,8-디메톡시-3,4-디메틸-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
3,4-디메틸-1-o-톨일-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-6,8-디올
1-(2-클로로-페닐)-3,4-디메틸-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-7-올
6,8-비스-디플루오르메톡시-3,4-디메틸-1-o-톨일-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
1-(2-클로로-페닐)-7-(2,6-디플루오르-벤질옥시)-3,4-디메틸-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
1-(2-클로로-페닐)-3,4-디메틸-7-(퀴노린-2-일메톡시)-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
1-(2-클로로-페닐)-3,4-디메틸-7-(3-니트로-벤질옥시)-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
3-[1-(2-클로로-페닐)-3,4-디메틸-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-7-일옥시메틸]-페닐아민
1-{3-[1-(2-클로로-페닐)-3,4-디메틸-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-7-일옥시메틸]-페닐}-3- 메틸-요소
8-클로로-1-(6-플루오르-2-메틸피리딘-3-일)-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-클로로-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린 3-(8-클로로-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-1-일)벤즈아미드
8-클로로-3,4-디메틸-1 -(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-클로로-3,4-디메틸-1-(3-메틸피리딘-4-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-클로로-1-(2-클로로페닐)-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
5-(8-클로로-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-1-일)-2-플루오르벤즈아미드
8-클로로-3,4-디메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1 H-피라졸-4-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
6,8-디플루오르-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
6,8-디플루오르-3,4-디메틸-1-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
6,8-디플루오르-3,4-디메틸-1-(3-메틸피리딘-4-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
6,8-디플루오르-1-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
6-플루오르-8-메톡시-3,4-디메틸-1-(3-메틸피리딘-4-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
6-플루오르-8-메톡시-3,4-디메틸-1-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
6-플루오르-8-메톡시-3,4-디메틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
1-(2-클로로페닐)-6-플루오르-8-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
2-플루오르-5-(6-플루오르-8-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-1 -일)벤즈아미드
6-플루오르-8-메톡시-3,4-디메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-플루오르-6-메톡시-1-(4-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-플루오르-6-메톡시-3,4-디메틸-1-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-플루오르-6-메톡시-3,4-디메틸-1-(3-메틸피리딘-4-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-플루오르-6-메톡시-3,4-디메틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-플루오르-6-메톡시-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
1-(2-클로로페닐)-8-플루오르-6-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
2-플루오르-5-(8-플루오르-6-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-1-일)벤즈아미드
1-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-8-플루오르-6-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-플루오르-6-메톡시-3,4-디메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1 H-피라졸-4-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-플루오르-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-6-올
6-(시클로프로필메톡시)-8-플루오르-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-플루오르-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
6-에톡시-8-플루오르-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
6-(디플루오르메톡시)-8-플루오르-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
6,8-디메톡시-3,4-디메틸-1-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
6,8-디메톡시-3,4-디메틸-1-(3-메틸피리딘-4-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
6,8-디메톡시-3,4-디메틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
4-(6-메톡시-3,4-디메틸-1-(3-메틸피리딘-4-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-8-일)몰포린
4-(6-메톡시-3,4-디메틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-8-일)몰포린
3,4-디메틸-1-(3-메틸-2-티에닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
1-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
3-(3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-1-일)벤즈아미드 3-(3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-1-일)-4-플루오르벤즈아미드
1-(6-플루오르-2-메틸피리딘-3-일)-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
3,4-디메틸-1-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
1-(2-클로로-4-플루오르페닐)-8-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
1-[4-클로로-2-(트리플루오르메틸)페닐]-8-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
1-(5-클로로-2-메틸페닐)-8-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
1-(4-플루오르-2-메틸페닐)-8-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
1-(3-플루오르-2-메틸페닐)-8-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-메톡시-1-(4-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-메톡시-3,4-디메틸-1-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
3-(8-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-1-일)벤즈아미드
1-(6-플루오르-2-메틸피리딘-3-일)-8-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
4-플루오르-3-(8-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-1-일)벤즈아미드
8-메톡시-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
3,4-디메틸-1-(4-메틸피리딘-3-일)-8-(트리플루오르메톡시)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
1-(6-플루오르-2-메틸피리딘-3-일)-3,4-디메틸-8-(트리플루오르메톡시)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)-8-(트리플루오르메톡시)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
3,4-디메틸-1-(3-메틸피리딘-4-일)-8-(트리플루오르메톡시)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
3-[3,4-디메틸-8-(트리플루오르메톡시)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-1-일]벤즈아미드
3,4-디메틸-1-(4-메틸피리딘-3-일)-8-(트리플루오르메틸)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
3,4-디메틸-1-(3-메틸피리딘-4-일)-8-(트리플루오르메틸)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
1-(4-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디메틸-8-(트리플루오르메틸)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
3,4-디메틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)-8-(트리플루오르메틸)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)-8-(트리플루오르메틸)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-클로로-7-메톡시-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-클로로-7-메톡시-3,4-디메틸-1-(3-메틸피리딘-4-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-클로로-7-메톡시-3,4-디메틸-1-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-클로로-1-(2-클로로페닐)-7-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-클로로-7-메톡시-3,4-디메틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-클로로-7-메톡시-3,4-디메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1 H-피라졸-4-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-클로로-7-에톡시-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
6-메톡시-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
3-(8-플루오르-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-1-일)-4-메틸벤즈아미드
2-플루오르-5-(8-플루오르-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-1-일)벤즈아미드
3-플루오르-5-(8-플루오르-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-1-일)벤즈아미드
4-플루오르-3-(8-플루오르-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-1-일)벤즈아미드
8-플루오르-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-플루오르-1-(6-플루오르-2-메틸피리딘-3-일)-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-플루오르-1-(4-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-플루오르-3,4-디메틸-1-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-플루오르-3,4-디메틸-1-(3-메틸피리딘-4-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-플루오르-3,4-디메틸-1-피리딘-4-일이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
8-플루오르-3,4-디메틸-1-피리딘-3-일이미다조[1,5-a]퀴노옥살린; 그리고
이의 약리학적으로 수용가능한 염 및 유도물질.
본 발명은 화학식(II)의 화합물을 준비하는 방법도 제공하는데, 이 방법은 화학식(IV)의 화합물을 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐 유기금속 시약과 반응시키는 것을 포함한다:
Figure pct00011
이때, L은 Cl 또는 Br이며, 이때 R1, R2, R4, 그리고 R5는 상기에서 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, 유기금속 시약은 알킬 마그네슘 브롬화물이다.
일부 구체예에서, 유기금속 시약은 에틸 마그네슘 브롬화물이다.
일부 구체예에서, 유기금속 시약은 메틸 마그네슘 브롬화물이다.
정의
본 명세서 여러 부위에서, 본 발명의 화합물의 치환체는 그룹 또는 범위로 설명된다. 본 발명은 각 그룹 및 범위의 모든 구성원소의 하위 조합을 포함한다. 예를 들면, 용어 "C1 - 6알킬"은 메틸, 에틸, C3알킬, C4알킬, C5알킬, 그리고 C6알킬을 개별적으로 개시하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물들은 안정적이다. 여기에서 사용된 바와 같이, “안정한”은 반응 혼합물로부터 이용가능한 수준의 순도로 용액으로부터 분리될 수 있는 충분한 정도로 강한 화합물을 의미하며, 바람직하게는 효과적인 치료제로 조제될 수 있는 화합물을 말한다.
본 발명의 특정 특징들은 별도의 구체예 내용에서 명백하게 설명되는데, 단일 구체예내에 복합되어 제공될 수도 있다. 역으로, 단일 구체예에서 간략하게 설명된 본 발명의 다양한 특징들은 단일 구체예에서 설명되며, 별도로 또는 임의 적절한 하위 조합으로 제공될 수도 있다.
용어 "할로겐"은 플루오르, 클로로, 브로모 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "알킬", "알케닐" 그리고 "알키닐"은 최대 8개 탄소원자, 적절하게는 최대 6개 탄소원자, 좀더 바람직하게는 최대 5개 탄소원자로된 직쇄 또는 가지형 탄화수소 라디칼을 말하며, 예를 들면, 메틸, 에틸, 비닐, 에티닐, 프로필, 이소프로필, 알릴, 프로피닐, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 부테닐, 부티닐 등이 되며, 이들은 상기에서 설명된 것과 같이 선택적으로 치환될 수 있다. "알킬"기는 포화되며; "알케닐" 기에는 최소 하나의 이중 탄소-탄소 결합이 있고; 그리고 "알키닐" 기는 최소 하나의 삼중 탄소-탄소 결합을 가진다.
여기에서 사용된 바와 같이, "환식 라디칼"은 포화된, 불포화된, 또는 방향족 탄소환 또는 헤테로사이클을 말하며, 할로겐, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 디-C1 -3 알킬아미노, 니트로, C1 -3 알킬, OH, 또는 O-C1 -3 알킬로 선택적으로 단일-치환 또는 다중-치환된다. 환식 라디칼은 3 내지 24개 구성원소의 단일 또는 다중사이클 환이 될 수 있다. 일부 구체예에서, 환식 라디칼은 3개-, 4개-, 5개-, 6개-, 또는 7-개 구성원소 환이다. 환식 라디칼은 3 개 내지 20개, 또는 일부 구체예에서, 4개 내지 10개 환을 형성하는 탄소 원자를 포함할 수 있다. 환식 라디칼은 하기에서 설명된 것과 같이, 시클로(헤테로)알킬, 아릴 그리고 헤테로아릴 기를 포함한다. "시클로(헤테로)알킬"은 시클로알킬 그리고 시클로헤테로알킬 기를 모두 지칭한다. 시클로헤테로알킬 그리고 헤테로아릴 기에는 예를 들면, 1개 내지 6개, 또는 일부 구체예에서, 1 개 내지 3개 환을 형성하는 헤테로원자를 포함하는데, 이 원자는 O, N, S, 및/또는 P에서 선택된다. 환식 라디칼은 탄소 원자 또는 선택적으로 N, O, S, SO, 또는 SO2 기를 통하여 결합될 수 있다. 아릴 환식 라디칼의 예를 들면 페닐이 된다. 시클로알킬 환식 라디칼의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 그리고 시클로헵틸이 포함된다. 헤테로아릴 환식 라디칼의 예로는 티에닐, 퓨라닐, 피롤일, 이미다졸일, 트리아졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸, 피라졸일, 티아졸일, 피리디닐, 피리미디닐, 그리고 이와 유사한 것들이 있다. 시클로헤테로알킬 환식 라디칼의 예에는 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 몰포리노, 티오몰포리노, 피페라지닐, 테트라하이드로티에닐, 2,3-디하이드로벤조퓨릴, 1,3-벤조디옥솔, 벤조-1,4-디옥산, 피페리디닐, 이소옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 그리고 이미다졸리디닐이 포함된다. 환식 라디칼의 추가 예는 하기에서 제공된다.
여기에서 사용된 바와 같이, "아릴"은 모노사이클 또는 폴리사이클 (가령, 2개, 3개 또는 4개 융합된 환을 가지는), 방향족 하이드로탄소를 지칭하는데, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트라쎄닐, 페난트레닐, 그리고 이와 유사한 것들이 있다. 일부 구체예에서, 아릴 기는 6 개 내지 약 20 개 탄소 원자를 가진다.
여기에서 사용된 바와 같이, "아릴알킬"은 아릴 기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 아릴알킬 기의 예로는 벤질 그리고 페닐에틸이 포함된다.
여기에서 사용된 바와 같이, "시클로알킬"은 고리화된 알킬, 알케닐, 그리고 알키닐 기를 포함하는 비-방향족 탄소환을 지칭한다. 시클로알킬 기는 모노- 또는 폴리사이클 (가령, 2개, 3개 또는 4개 융합된 환을 가지는) 환을 포함하는데, 스피로사이클도 포함된다. 일부 구체예에서, 시클로알킬 기는 3개 내지 약 20개, 3개 내지 약 14개 탄소 원자, 3개 내지 약 10개 탄소 원자, 또는 3개 내지 7개 탄소 원자를 가질 수 있다. 시클로알킬 기는 0개, 1 개, 2개, 또는 3개 이중 결합을 더 가지며 및/또는 0개, 1개, 또는 2개 삼중결합을 가질 수 있다. 시클로알킬의 정의에는 시클로알킬 환에 하나 또는 그 이상의 방향족이 융합된(통상 결합에 의해) 모이어티도 포함되는데, 예를 들면, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산의 벤조 유도물질, 그리고 이와 유사한 것들이 된다. 하나 또는 그 이상의 융합된 방향족 환을 가지는 시클로알킬기는 방향족 또는 비-방향족 부분을 통하여 부착된다. 시클로알킬 기의 하나 또는 그 이상의 환을 형성하는 탄소 원자는 산화될 수 있는데, 예를 들면, 옥소 또는 설피도 치환체를 가진다. 시클로알킬 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타트리에닐, 노르보밀, 노르피닐, 노르카밀, 아다만틸, 그리고 이와 유사한 것들이 포함된다.
여기에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴" 기는 최소한 한 개의 헤테로원자 환 구성원소, 가령, 황, 산소, 또는 질소를 가지는 방향족 헤테로사이클을 지칭한다. 헤테로아릴 기는 모노사이클 그리고 폴리사이클 (가령, 2개, 3개 또는 4개 융합된 환을 가지는)을 포함한다. 헤테로아릴기내에 임의의 환을 형성하는 N 원자는 산화되어 N-옥소 모이어티를 형성할 수 있다. 헤테로아릴 기의 예로는 피리딜, N-옥소피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퓨릴, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 티에닐, 이미다졸일, 티아졸일, 인돌일, 피릴, 옥사졸일, 벤조퓨릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸일, 이소옥사졸일, 피라졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 인다졸일, 1,2,4-티아디아졸일, 이소티아졸일, 벤조티에닐, 퓨리닐, 카르바졸일, 벤즈이미다졸일, 인돌리닐, 그리고 이와 유사한 것들이 포함된다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 기는 1개 내지 약 20개 탄소 원자를 가지고, 그리고 추가 구체예에서, 약 3개 내지 약 20개 탄소 원자를 가진다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 기는 3 개 내지 약 14개, 3 개 내지 약 7개, 또는 5 개 내지 6개 환을 형성하는 원자를 포함한다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 기는 1 개 내지 약 4개, 1 개 내지 약 3개, 또는 1 개 내지 2개 헤테로원자를 가진다.
여기에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴알킬" 기는 헤테로아릴 기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 헤테로아릴알킬 기의 예는 피리딜메틸이다.
여기에서 사용된 바와 같이, "시클로헤테로알킬"은 비-방향족 헤테로사이클을 지칭하는데, 이때 하나 또는 그 이상의 환을 형성하는 원자는 헤테로원자 즉, O, N, 또는 S 원자이다. 시클로헤테로알킬 기는 모노- 또는 폴리사이클 (가령, 2개, 3개 또는 4 융합된 환을 가지는) 환 뿐만 아니라 스피로사이클도 포함한다. 시클로헤테로알킬 기의 예로는 몰포리노, 티오몰포리노, 피페라지닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 2,3-디하이드로벤조퓨릴, 1,3-벤조디옥솔, 벤조-1 ,4-디옥산, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이소옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 그리고 이와 유사한 것들이 포함된다. 시클로헤테로알킬의 정의에는 비-방향족 헤테로사이클 환에 융합된(가령, 이와 공통의 결합을 가지는) 하나 또는 그 이상의 방향족 환을 가지는 모이어티도 포함되는데, 예를 들면, 프탈리미딜, 나프탈리미딜, 그리고 헤테로사이클의 벤조 유도물질이 된다. 하나 또는 그 이상의 융합된 방향족 환을 가지는 시클로헤테로알킬기는 방향족 또는 비-방향족 부분을 통하여 부착될 수 있다. 시클로헤테로알킬의 정의에는 하나 또는 그 이상의 환을 형성하는 원자가 1개 또는 2 개 옥소 또는 설피도 기로 치환된 모이어티도 포함된다. 일부 구체예에서, 시클로헤테로알킬 기는 1개 내지 약 20개 탄소 원자를 가지며, 그리고 추가 구체예에서, 약 3개 내지 약 20개 탄소 원자를 가진다. 일부 구체예에서, 시클로헤테로알킬 기는 3개 내지 약 20개, 3개 내지 약 14개, 3개 내지 약 7개, 또는 5개 내지 6개 환을 형성하는 원자를 포함한다. 일부 구체예에서, 시클로헤테로알킬 기는 1개 내지 약 4개, 1개 내지 약 3개, 또는 1개 내지 2개 헤테로원자를 포함한다. 일부 구체예에서, 시클로헤테로알킬 기는 0개 내지 3개 이중 결합을 포함한다. 일부 구체예에서, 시클로헤테로알킬 기는 0개 내지 2개 삼중결합을 포함한다.
여기에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환된(substituted)"은 분자 또는 기에서 수소 모이어티가 수소가 아닌 모이어티로 대체되는 것을 지칭한다. 분자 또는 기는 단일치환될 수 있다. 분자 또는 기는 최대 분자 또는 기의 원자로 동일한 또는 상이한 치환체로 다중치환될 수도 있다. 일부 구체예에서, 다중치환된 분자 또는 기는 2개, 3개, 4개 또는 5개 치환체를 가진다. 선택된 치환체 목록이 제공되면, 다중치환된 분자 또는 기는 목록에서 독립적으로 선택된 두 개 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
용어 "반응하는(reacting)"은 화학물질의 열역학 및 역학에 따라 분자의 상호작용 및 화학적 변형이 허용되는 방식으로 지정된 시약과 함께 접합되는 것을 의미한다. 반응은 적절한 용매 또는 용매혼합물을 이용하여 고형 시약에 대해 실행되며, 이때 시약중 최소 하나는 최소한 부분적으로 용해가능한 것이다. 반응은 일반적으로 원하는 화학적 변형이 일어나기에 적절한 시간 및 조건하에서 실시된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 생리학적으로 수용가능한 염, 용매화합물 및 유도체에도 관련된다. 본 발명의 화합물의 유도체는 예를 들면, 아미드, 에스테르 및 에테르가 된다. 또한, 용어 "유도체(derivative)"는 본 발명의 화합물의 프로드럭 및 대사물질도 포함한다.
본 발명은 여기에서 설명된 화합물의 약리학적으로 수용가능한 염도 포함한다. 여기에서 사용된 바와 같이, “약리학적으로 수용가능한 염”은 모 화합물에서 기존의 산 또는 염기 모이어티를 이의 염의 형으로 전환시켜, 변형된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약리학적으로 수용가능한 염의 예로는 아민과 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염; 그리고 이와 유사한 것들이 포함되나 이에 한정시키지는 않는다. 본 발명의 약리학적으로 수용가능한 염에는 비-독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염이 포함된다. 본 발명의 약리학적으로 수용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기 또는 산 모이어티를 포함하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이와 같은 염은 물 또는 유기 용매 또는 이들 두가지 혼합물에서 화합물의 자유 산 또는 염기 형에 적절한 염기 또는 산의 화학량을 반응시켜 만들 수 있다; 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수용성 매질이 바람직하다. 적절한 염 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 th ed ., Mack Publishing Company , Easton , Pa ., 1985, p. 1418 그리고 Journal of Pharmaceutical Science , 66, 2 (1977)에서 볼 수 있으며, 이들 각각은 참고문헌으로 전문 첨부된다.
생리학적으로 수용가능한 염은 염기를 무기 또는 유기산으로 중화시키거나 산을 무기 또는 유기 염기로 중화시키면 수득될 수 있다. 적절한 무기 산의 예로는 염산, 황산, 인산 또는 브롬화수소산이며, 적절한 유기산은 카르복실산, 술포산, 또는 술폰산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 프로피온산, 글리콜산, 말론산, 말레산, 퓨마르산, 탄닌산, 숙신산, 알긴산, 벤조산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산, 시나민산, 만델산, 구연산, 말산, 살리실산, 3-아미노살리실산, 아스코르브산, 엠본산, 니코틴산, 이소니코틴산, 옥살산, 글루콘산, 아미노산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸벤젠술폰산 또는 나프탈렌-2-술폰산이 있다. 적절한 무기 염기의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아가 있고, 적절한 유기 염기는 아민, 바람직하게는 3차 아민, 예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, 퀴노린, 이소퀴노린, α-피코린, β-피코린, γ-피코린, 퀴날리딘 그리고 피리미딘이 있다.
여기에서 사용된 “약리학적으로 수용가능한”은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이, 정상적인 이익/위험 비율로, 인간 및 동물의 조직과 접촉하는데 이용하기에 적절한 정상적인 의학적 판단 범위내에 있는 화합물, 재료, 조성물 및/또는 약형을 지칭한다.
또한, 본 발명의 생리학적으로 수용가능한 염은 3차 아미노기를 포함하는 유도물질을 당분야에 공지된 4급화 물질(quaternizing agents)을 이용하여 이에 상응하는 4차 암모니움 염으로 전환시켜서 얻을 수 있다. 적절한 4급화 물질의 예로는 알킬 할로겐화물 가령, 메틸 요오드화물, 에틸 브롬화물 그리고 n-프로필 클로로라이드, 그리고 아릴알킬 할로겐화물, 가령, 벤질 클로로라이드 또는 2-페닐에틸 브롬화물이 있다.
더욱이, 비대칭 탄소원자를 보유하는 본 발명의 화합물의 경우, 한 개 이상의 비대칭 탄소원자가 존재하는 D 형, L 형 그리고 부분입체이성질체에 관계한다. 비대칭 탄소원자를 포함하며, 대체로 라셈체로 발생되는 본 발명의 이와 같은 화합물들은 공지의 방식으로, 가령 광학적 활성 산을 이용하여 광학적 활성 이성체로 분리될 수 있다. 그러나, 처음부터 이에 상응하는 광학적으로 활성을 가지는 또는 광학적 출물 물질을 이용하면 부분입체이성질체가 최종 산물로 수득되는 것이 가능하다.
본 발명의 화합물에는 호변체(tautomeric forms)도 포함된다. 호변체는 단일 결합이 프로톤의 부수적인 이동과 함께 인접 이중결합으로 변환되어 생성된다. 호변체에는 동일한 실질적인 구조식과 전체 전하를 가지는 양성자호변체(prototropic tautomers)가 포함된다. 예시적인 양성자 호변체에는 케톤-에놀 쌍, 아미드-이미드산 쌍, 락탐-락팀 쌍, 아미드-이미드 산 쌍, 에나민-이민 쌍 그리고 헤테로사이클의 두 개 또는 그 이상의 위치를 프로톤이 차지하는 환상형(annular), 예를 들면,1 H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H-이소인돌, 그리고 1H- 및 2H-피라졸이 포함된다. 호변체형은 평형상태이거나 또는 적절한 치환에 의해 한 가지 형으로 입체적으로 고정될 수 있다.
여기에서 사용된 화합물은 비대칭(가령, 하나 또는 그 이상의 입체 중심을 가지는)일 수 있다. 다른 언급이 없는 한, 거울상체 및 부분입체이성질체와 같은 모든 입체이성질체가 계획될 수 있다. 비대칭으로 치환된 탄소원자를 포함하는 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성인 또는 라셈체형으로 분리될 수 있다. 광학적으로 활성인 출발 물질로부터 광학적으로 활성형을 준비하는 방법은 당분야에 공지되어 있는데, 예를 들면, 라셈체 혼합물의 해리 또는 입체선택적 합성 등의 방법이 있다. 여기에서 설명되는 화합물에는 올레핀의 많은 기하학적 이성체, C=N 이중 결합, 그리고 이와 유사한 것들이 존재할 수 있으며, 이와 같은 안정적인 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 Cis 및 Trans 기하학적 이성질체도 설명되며, 이성질체 혼합물로 분리되거나 또는 분리된 이성질체 형태로 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물에는 중간생성물 또는 최종 화합물에서 발생되는 원자의 모든 동위원소도 포함될 수 있다. 동위원소에는 동일한 원자가를 가지나 질량수가 상이한 원자들이 포함된다. 예를 들면, 수소의 동위원소는 3중수소(트리튬) 및 중수소를 포함한다.
여기에서 사용된 바와 같은 용어 "화합물"은 모든 입체이성질체, 기하학적 이성질체, 호변체 및 나타낸 구조의 동위원소를 포함한다.
모든 화합물 및 이의 약리학적으로 수용가능한 염에는 용해화된 형 또는 수화된 형도 포함된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물 및 이의 염은 실질적으로 분리된 것이다. “실질적으로 분리된”이란 화합물이 형성된 또는 탐지된 환경으로부터 최소한 부분적으로 또는 실질적으로 분리된 것을 의미한다. 부분적 분리란 예를 들면, 본 발명의 화합물이 풍부한 조성물도 포함한다. 실질적 분리에는 본 발명의 화합물 또는 이의 염이 중량에 대해 최소 약 50%, 최소 약 60%, 최소 약 70%, 최소 약 80%, 최소 약 90%, 최소 약 95%, 최소 약 97%, 또는 최소 약 99% 포함되는 조성물이 포함된다.
약학적 방법
본 발명에 따른 화합물은 치료요법적으로 이용될 수 있는 약리학적으로 중요한 성질을 가지는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 단독으로, 서로 복합되어, 또는 다른 활성 화합물과 복합되어 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 포스포디에스테라제 10의 저해물질이다. 따라서, 본 발명의 요지중 일부는 본 발명의 화합물 및 이의 염 그리고 이들 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약학 조제물이 포스포디에스테라제 10의 저해가 중요한 포스포디에스테라제 과다활성 및/또는 장애에 의해 나타나는, 이와 연관된, 또는 이에 수반되는 장애의 치료 또는 예방에 유용하다는 것이다.
놀라운 것은, 본 발명의 화합물은 효소 PDE10의 강력한 저해물질이라는 것이다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 화합물, 이의 염, 용해화합물 및, 프로드럭 그리고 PDE10을 저해하는데 효과적인 양의 화합물, 이의 염, 용매화합물 및 프로드럭을 포함하는 약학 조성물이 인간을 포함하는 포유류의 중추신경계 장애 치료에 이용될 수 있다.
좀더 특별하에, 본 발명은 신경 및 정신 장애 치료에 관한 것인데, 예를 들면, (1) 정신분열증 및 기타 정신 장애; (2) 기분[감정] 장애; (3) 신경증, 스트레스-관련된 그리고 불안을 포함한 신체형(somatoform) 장애; (4) 섭식 장애; 성욕과다를 포함하는 성적 이상; (5) 성인의 인격 및 거동 장애; (6) 유아, 어린이 및 사춘기에서 우선적으로 진단되는 장애; (7) 정신 지체; (8)심리학적 발달 장애; (9) 인간을 포함한 포유류에서 인지 결핍 증상을 포함한 장애; 그리고 (10) 인위적(factitious) 장애가 포함되나 이에 한정되지는 않는다.
(1) 본 발명에 따라 치료될 수 있는 정신분열증 및 기타 정신 장애에는 여러 가지 타입의 지속적 또는 일과적 정신분열증(예를 들면, 편집증, 파괴정신분열증, 긴장증, 미분화형 정신분열증, 잔류형 정신분열증 그리고 정신분열병 장애); 분열형 장애 (가령, 경계성인격장애, 잠재적, 전정신병성, 전구성, 가성신경증, 가성정신병증적 정신분열증 및 분열형 인격 장애); 지속성 망상적 장애; 급성, 일과성 및 지속성 정신 장애; 유도된 망상 장애; 상이한 형태의 분열정동장애 장애(예를 들면, 조울병 또는 혼합형); 출산에 의한 정신이상 및 기타 상세불명의 비기질적 정신이상이 포함되나 이에 국한되지 않는다.
(2) 본 발명에 따라 치료될 수 있는 기분[감정] 장애에는 양극성 및 단일 조증성 장애와 연관된 조울증, 경조, 정신병 증상의 조병; 양극성 정동 장애(예를 들면, 현재 경조증의 양극성 정동 장애와 정신병 증상유무하에 조증, 양극성 I 장애 또는 양극성 II 장애 포함), 우울증, 가령, 단일 에피소드 또는 중간 또는 중증의 재발성 주요 우울증, 산후에 나타나는 우울증, 정신병증 우울증; 지속적 기분[감정] 장애 가령, 순환성 기분 장애, 기분 부전 장애; 월경전 불쾌장애 장애가 포함되나 이에 국한되지 않는다.
(3) 본 발명에 따라 치료될 수 있는 신경증, 스트레스-관련된 그리고 불안을 포함한 신체형 장애에는 공포 불안 장애, 예를 들면, 정신이상과 배타적으로 연관된 광장공포증 및 사회공포증; 공황 및 일반적 공포증과 같은 기타 공포증; 강박신경증; 심각한 스트레스에 대한 반응 및 적응 장애 가령, 외상후 스트레스 장애; 해리장애 및 이인화-현실감소실 증후군과 같은 기타 신경증이 포함되나 이에 국한되지 않는다.
(5) 본 발명에 따라 치료될 수 있는 성인 인격 및 거동 장애에는 편집증, 정신분열증 인격장애, 분열형인격장애, 반사회적인격장애, 경계적인격장애, 연기성 인격장애, 자기애적인격장애, 회피적인격장애, 반사회적인격장애, 감정적 불안정장애, 강박성 인격장애, 공포성 그리고 의존성 인격장애; 혼합형 인격장애; 습관 및 충동 장애(발모증, 방화광, 부적응 공격성 인격장애); 성도착증이 포함되나 이에 국한되지 않는다.
(6) 본 발명에 따라 치료될 수 있는 유아, 어린이 및 사춘기에서 우선적으로 진단되는 장애 활동과잉 장애, 주의력결핍/과다활성 장애 (AD/HD), 행위 장애; 행위 및 감정의 혼합 장애; 비기질성 유뇨증, 비기질성 유분증; 상동증적 운동 장애 ; 및 기타 명시된 행동 및 감정 장애 예를 들면, 활동항진 없는 주의 결핍 장애, 과도한 자위행위 손톱 물어뜯기, 코파기 및 엄지손가락빨기; 소아기 분열성 정신장애 그리고 비전형적 전반적발달장애 가령, 아스퍼거 증후군 연관된 정신병적 에피소드등이 포함되나 이에 국한되지 않는다.
예시적인 신경장애에는 신경퇴행성 장애, 예를 들면, 파킨슨병, 헌팅턴병, 치매(예를 들면, 알츠하이머 장애, 다발성 경색성 치매, AIDS-관련 치매 또는 전두측두엽치매), 대뇌 외상과 연관된 신경퇴행, 발작과 연관된 신경퇴행, 대뇌 경색과 연관된 신경퇴행, 저혈당-유도된 신경퇴행, 간질과 연관된 신경퇴행, 신경독 또는 다계통위축증 연관된 신경퇴행성 장애가 포함되나 이에 국한되지는 않는다.
(8) 본 발명에 따라 치료될 수 있는 심리학적 발달 장애로는 언어 구음 장애, 학습능력 발달 장애, 읽기 장애, 철자 장애 그리고 기타 학습 장애가 포함되나 이에 국한되지 않는다. 이들 장애는 주로, 유아, 어린이 및 청소년기에서 주로 진단된다.
(9) 여기에서 사용된 "인지 결핍"은 "인지 결핍 증상을 포함하는 장애"로써 기억력, 지적, 학습 및 논리 능력 또는 주의력과 같은 하나 또는 그 이상의 인식 측면이 동일한 나이때의 다중내 다른 개인과 비교하여 정상이하 또는 최적이하 기능을 지칭한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 인지 결핍 증상을 포함하는 장애의 예로는 다음의 정신이상과 배타적으로 관련되지는 않지만 주로 이러한 정신이상과 연관된 인지결핍으로, 예를 들면, 정신분열증, 의기소침, 노화관련 기억력 손상, 자폐증, 자폐 스펙트럼 장애, 취약 X 염색체 증후군, 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 다중경색 치매, 척추 손상, CNS 혈중산소감소, 루이스체 치매, 발작, 전두측두엽 치매, 진행성 핵상 마비, 헌팅턴 질환 및 HIV 질환, 뇌 외상, 심혈관 질환, 약물 남용 및 당뇨병 관련 인지 결핍, 약한 인지 장애가 포함되나 이에 국한되지 않는다.
(11) 추가적으로, 본 발명은 기저 신경절 이상기능을 가진 운동 장애에 관련된다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 기저 신경절 이상이능을 가진 운동 장애는 상이한 타입의 긴장 이상, 가령, 국소성 근긴장 이상증, 다소성 또는 단편성 근긴장이상증, 염전성 근긴장이상증, 반구성 이상운동증, 전신성 이상운동증 및 지연성운동장애(신경약물에 의해 유도된), 정좌불능(akathisias), 헌팅턴 질환, 파킨슨 질환, 루이스체 질환, 하지불안증후군, PLMS와 같은 운동장애가 포함되나 이에 국한되지 않는다.
(12) 더욱이, 본 발명은 증상성 정신 장애를 포함하는 기질성 정신 장애, 특히, 기질성 망상성 장애(정신분열증과 유사한 장애), 치매와 연관된 노인성 또는 초로성 정신이상, 간질의 정신이상 및 파킨슨 질환 및 기타 기질성 그리로 증상성 정신이상; 정신착란, 감염성 정신이상; 뇌 질환, 손상 그리고 이상기능으로 인한 인격 및 거동 장애에 관계한다.
(13) 본 발명은 정신활성 화합물로 인한 정신 및 거동 장애의 치료, 좀더 특별하게는 알코올, 아편, 카나비노이드, 코카인, 카페인, 휘발성 용매를 포함하는 기타 자극물질, 기타 정신활성 화합물에 의해 유도된 잔류성 및 늦게 개시되는 정신 장애의 치료에 관한 것이다.
(14) 본 발명은 또한 인간을 포함한 포유류의 학습 및 기억력의 일반적인 개선에 추가적으로 관계한다.
현재 이용되는 정신분열증에 이용되는 화합물은 몇 가지 바람직하지 못한 부작용과 연관이 있다. 이와 같은 부작용에는 체중 증가, 고프로락틴혈증, 상승된 트리글리세리드 수준, 대사증후군 (마커: 당뇨병, 고지질혈증, 고혈압 및 비만), 포도당 이상(가령, 고혈당, 상승된 혈당 및 손상된 포도당 내성), 추체외로 증상의 출현등이 포함된다. 리스페리돈 및 오란자틴과 같은 통상적인 비정형적 항정신병약물에서 관찰되는 체중 증가는 심혈관질환 및 진성 당뇨병의 위험도 증가와 연관되어 있다.
본 발명의 화합물은 환자에서 전체 PANSS 수치의 감소와 같은 임상적 관련 개선을 유도하여 정신분열증 치료에 유용하면서도 투여전 기저 수준과 비교하였을 때, 체중 유지, 포도당 수준 및/또는 내성 유지 또는 개선, 트리글리세리드 또는 전체 콜레스테롤 수준의 유지 및/또는 개선 및/또는 EPS 프로파일을 유지시킨다.
본 발명의 PDE10 저해물질은 비만, 타입 2 당뇨병 (비-인슐린 의존성 당뇨병), 대사증후군, 포도당 불내성, 그리고 관련된 건강상 위험요인, 증상 또는 장애의 치료 및 예방에 유용하다. 이와 같은 본 화합물은 과체중 또는 비만 개체의 체지방 또는 체중 감소에도 이용될 수 있을 것이다. 일부 구체예에서, PDE10 저해물질은 PDE10에 선택성인데, 이는 임의 다른 PDE보다 PDE10에 대해 더 나은 저해물질이라는 것을 의미한다. 일부 구체예에서, 선택적 PDE10 저해물질은 기타 PDE보다 PDE10 활성을 최소 10-배 또는 최소 100배 감소시킬 수 있다.
여기에서 사용된 바와 같이, 용어 "과체중" 및 "비만"은 체질량지수(BMI)로 측정된 이상적 체중(또는 체지방)보다 더 높은 18세이상의 성인을 의미한다. BMI는 체중을 m2으로 나누어 계산되거나 또는 체중(파운드)에 703을 곱한 후, inch2를 나누어 계산된다. 과체중 개체는 일반적으로 25 내지 29 범위의 BMI를 가지고, 비만 개체는 일반적으로 30 또는 그 이상의 BMI를 가진다. (가령, National Heart , Lung , AND Blood institute , Clinical Guidelines on the Identification , Evaluation, AND Treatment of Overweight AND Obesity in Adults , The Evidence Report , Washington, DC :U.S. Department of Health AND Human Services , NIH publication no . 98-4083,1998 참고). 과체중, 과다체지방 및 비만을 나타내는 다른 수단에는 직접적인 체지방 측정 및/또는 허리-엉덩이 비율 측정이 포함된다.
용어 "대사증후군"은 당분야에 통상적인 의미로 이용된다. American Heart Association은 대사증후군은 하기 증상 5가지중에 최소 3가지를 가지는 것으로 정의하였다: 1) 증가된 허리 둘레(남성에서 >102 cm (40인치);여성의 경우 >88 cm (35인치), 2) 상승된 트리글리세리드(>150 mg/dL (>1.7 mmol/L) 또는 상승된 트리글리세리드용 약물 치료), 3) 감소된 HDL-C (남성의 경우 <40 mg/dL (1.03 mmol/L), 여성의 경우 <50 mg/dL (1-3 mmol/L)) 또는 감소된 HDL-C에 대한 약물치료, 4) 상승된 혈압(>130/85 mmHg 또는 고혈압 약물 치료 ), 그리고 5) 공복기 포도당 상승(>100 mg/dL 또는 상승된 포도당을 위한 약물 치료). Grundy , S. M. et al ., Circulation , 2005, 112 (17,e285(online at circ . ahajournals . org / cgi / reprint /112/17/ e285 )). 세계보건기구에 따른 대사증후군(Alberti et al ., Diabet . Med . 15, 539-553, 1998 참고)에는 당뇨병, 포도당 불내성, 공복시 낮은 포도당, 인슐린 저항성 및 두 가지 이상의 다음 증상을 가지는 개체가 포함된다: 1) 고혈압 (> 160/90 mmHg), 2) 고지혈증(트리글리세리드 ≥150 mg/dL 또는 HDL 콜레스테롤, 남성의 경우 <35 mg/dL 그리고 여성의 경우 <39 mg/dL), 3) 중심부 비만 (남성의 경우 허리-엉덩이 비율이 >0.90, 그리고 여성의 경우 >0.85 또는 BMI > 30 kg/m2), 그리고 4) 미세단백뇨( 뇨 알부민 방출 속도 ≥20 μg/min 또는 알부민-크레아틴 비율 ≥20 μg/kg).
체지방 또는 체중 감소 뿐만 아니라 비만, 타입 2 당뇨병 (비-인슐린 의존성 당뇨병), 대사증후군, 포도당 불내성, 그리고 관련된 건강상 위험요인, 증상 또는 장애의 치료와 관련된 본 방법은 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물을 투여하여 실시된다. 일부 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 추가 치료제 예를 들면, 항-비만제가 투여될 수 있다. 항-비만제로는 아포리포단백질-B 방출/마이크로좀 트리글리세리드 전달 단백질(apo-B/MTP) 저해물질, 11-베타-하이드록시스테로이드로 데하이드로게나제-1 (11 베타-HSD 타입 1) 저해물질, 펩티드 YY3-36 또는 이의 유사체, MCR-4 항진물질, 콜레시스토키닌-A (CCK-A) 항진물질, 모노아민재취입 저해물질(가령, 시부트라민), 카나비노이드 수용체-l 길항물질 (가령, 리모나안(rimona an), 교감신경흥분제, P3 아드레날린 수용체 항진물질, 5 도파민 항진물질; (가령, 브로모크립틴), 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체 유사체, 5HT2c 항진물질, 멜라닌 농축 호르몬 길항물질, 렙틴(OB 단백질), 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 항진물질, 갈라닌 길항물질, 리파제 저해물질(가령, 테트라하이드로립스타틴, 오르리스타트), 식욕감퇴제(가령, 봄베신 항진제), 신경펩티드-Y 수용체 길항물질 (가령, NPY Y5 수용체 길항물질, 가령, U.S. 특허 6,566,367; 61649,624; 61638,942; 61605,720; 61495,569; 61462,053; 61388,077; 6,335,345; 그리고 6,326,375; US Pat. Appl. Publ. Nos. 2002/0151456 그리고 20031036652; 그리고 PCT 공개 WO 031010175, WO 03/082190에서 설명된 화합물들 그리고 수용체 항진물질 또는 길항물질, 오렉신 수용체 길항물질, 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 항진물질, 모양체 향신경성 인자, 인간 아구티-관련 단백질(AGRP), 그레린 수용체 길항물질, 히스타민3 수용체 길항물질 또는 역 항진물질, 뉴로메딘 U 수용체 항진물질 그리고 이와 유사한 것들이 포함된다. 기타 항-비만제는 당업자에 자명하다.
체지방 또는 체중 감소 뿐만 아니라 비만, 타입 2 당뇨병 (비-인슐린 의존성 당뇨병), 대사증후군, 포도당 불내성, 그리고 관련된 건강상 위험요인, 증상 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 PDE10 저해물질를 이용하는 대표적인 방법은 WO 2005/120514에서 설명되어있다.
본 발명은 통증 및 장애 치료 방법도 포함한다. 이와 같은 통증 및 장애의 예로는 염증 통증, 통각과민, 염증성 통각과민, 편두통, 골관절염 통증, 외과수술후 통증, 비-염증성 통성, 신경병증성 통증, 말초신경병증성 통증 증후군을 포함하는 신경병증성 통증의 하위 범주, 화학요법에 의해 유도된 신경병증, 복합 부위 통증 증후군, HIV 감각 신경병증, 종양 침윤에 부차적 신경병증, 고통스런 당뇨성 신경병증, 환상지 통증, 후포진성 신경증, 유방절제술후통증, 삼차신경통, 중앙 신경병증 통증 증후군, 뇌졸중후 통증, 다발성 경색 통증, 파킨슨 질환 통증, 그리고 척추손상 통증등이 포함되나 이에 국한되지 않는다.
추가 구체예에서, 본 발명의 화합물은 통증 치료에 효과적인 하나 또는 그 이상의 다른 물질과 복합하여 투여된다. 이와 같은 물질에는 진통제, 비-스테로이드성 소염제, 아편 및 항울제가 포함된다. 다양한 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 물질은 부프레노르핀, 날옥손, 메타돈, 레보메타딜 아세테이트, L-알파 아세틸메타돌(LAAM), 하이드록시진, 디페녹실레이트, 아트로핀, 클로로디아제폭시드, 카르바마제핀, 미안세린, 벤조디아제핀, 페노지아진, 디술푸람, 아캄프로사이트, 토피라메이트, 온단세트론, 세르트랄린, 부프로피온, 아만타딘, 아미로라이드, 이사라디틴, 티아가빈, 바클로펜, 프로프라놀올, 트리사이클 항울제, 데시프라민, 카르바마제핀, 발프로에이트, 라모트리진, 도세핀, 플루옥세틴, 이미프라민, 모클로베미드, 노르트리프틸린, 파르옥세틴, 세르트랄린, 트립토판, 벤라파신, 트라조돈, 퀴티아핀, 졸피뎀, 조피클론, 자레프론, 가바펜틴, 메만틴, 프레가발린, 카나비노이드, 트라마돌, 둘옥세틴, 밀나시프란, 날트렉손, 파라세타몰, 메토클로프라미드, 로페라미드, 클로니딘, 로펙시딘 및 디아제팜으로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명은 또한 상기에서 설명된 정신분열증 및 기타 정신 장애의 치료를 본 발명의 화합물과 하나 또는 그 이상의 항정신병물질과 복합하여 치료하는 방법도 포함한다. 본 발명의 화합물과 복합하여 이용할 수 있는 적절한 항정신병 물질의 예로는 페노티아진(클로로프로마진, 메소르리다진, 티오리다진, 아세토페나진, 플루페나진, 페르페나진 그리고 트리플루페라진), 티옥산틴(클로로프로티센, 티오티센), 헤테로사이클 디벤즈아세핀(글로자핀, 올란제핀 그리고 아리피프라졸), 부티로페논(할로겐페리돌), 디페일부틸피페리딘 (피모지드) 그리고 항정신병 물질 인돌론 (몰리인돌론) 류가 포함되나 이에 국한되지 않는다. 본 발명의 화합물과 복합되어 잠재적 치료가치를 가지는 기타 항신경병 물질에는 로사핀, 술피리드 및 리스페리돈이 포함된다.
본 발명은 본 발명의 화합물과 하나 또는 그 이상의 항울제 복합물로 우울증 및 치료-저항성 우울증의 치료 방법도 포함한다. 본 발명의 화합물과 복합하여 이용되는데 적합한 항울제의 예로는 노레피네프린 재취입 저해물질(3차 및 2차 아민트리사이클), 선택성 세로토닌 재취입 저해물질(SSRIs) (가령, 플루옥세틴, 플루부옥사민, 파로세틴 및 세르트랄린), 모노아민옥시다제 저해물질(MAOIs) (이소카르복사지드, 페넬진, 트란일시프로민, 셀레질린), 모노아민옥시다제의 가역적 저해물질(RIMAs) (모클로베미드), 세로토닌 및 노르페네프린 재취입 저해물질(SNRIs) (벤라팍신), 코르티코트로핀 방출인자 (CRF) 수용체 길항물질, 알파-아데노수용체길항물질, 그리고 비정형 항울제(부트로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 그리고 빌록사진)이 포함되나 이에 국한되지 않는다.
조성물 및 투여
본 발명의 화합물 또는 이의 염의 효과적 약량은 약학 조성물을 만들기 위한 생리학적으로 수용가능한 캐리어, 희석제 및/또는 어주번트와 함께 이용된다. 활성 화합물의 약량은 투여 경로, 환자의 나이 및 체중, 치료될 질병의 성질 및 중증도, 및 유사한 인자들에 따라 달라질 것이다. 매일 약량은 단일 약량, 즉 1회 투여하는 것으로 제공되거나 2회 또는 그 이상의 매일 약량으로 나누어 제공될 수 있는데 일반적으로 0.001-2000 mg이 된다. 0.1- 500 mg, 가령, 0.1-100 mg의 매일 약량을 투여하는 것이 특히 바람직하다.
적절한 투약형은 경구, 비경구, 정맥, 경피, 국소, 흡입, 비강내 또는 설하 조제물이 된다. 특히 바람직한 것은 경구, 장관외, 가령, 정맥 또는 근육내, 비강내 조제물, 가령 본 발명의 화합물의 건조 분말 또는 설하 조제물을 이용하는 것이다. 통상의 갈레노스 제형 가령, 정제, 당피복 정제, 캡슐, 분산용 분말, 과립, 수용액, 알코올-함유 수용액, 수용성 또는 오일성 현탁액, 시럽, 쥬스 또는 드롭이 이용된다.
고형 의약형은 비활성 성분 및 캐리어 물질, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘, 인산나트륨, 락토즈, 전분, 만니톨, 알지네이트, 젤라틴, 구아르검, 스테아레이트 마그네슘, 스테아레이트 알루미늄, 셀룰로오즈 메틸, 활성, 고도 분산된 규산, 실리톤 오일, 고분자량 지방산(가령, 스테아르산), 젤라틴, 한천 한턴 또는 식물성 또는 동물성 지방 및 오일 또는 고형 고분자 폴리머(가령, 폴리에틸렌 글리콜)를 포함하고; 구강 투여에 적합한 제형은 추가로 향료 및/또는 감미제가 필요한 경우 포함된다.
액상 약형은 멸균되거나 적절한 경우, 보존제, 안정화제, 습윤제, 침투제, 에멸젼화제, 분산제, 가용화제, 염, 삼투압 조절을 위한 또는 완충용 당 또는 당알코올, 및/또는 점도 조절제를 포함할 수 있다.
이와 같은 첨가제의 예가 타르트레이트 및 구연산 완충액, 에탄올 그리고 봉쇄제(sequestering agent)(가령, 에틸렌디아민테트라아세트산 및 이의 비-독성 염)다. 고분자량 폴리머, 가령, 액체 폴리에틸렌 산화물, 미소결정 셀룰로오즈, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 덱스트란 또는 젤라틴이 점도를 조절하는데 적합하다. 고체 캐리어 물질의 예로는 전분, 락토즈, 만니톨, 메틸 셀룰로오즈, 활성, 고도 분산된 규산, 고분자량 지방산(가령, 스테아린산), 젤라틴, 한천 한천, 인산칼슘, 스테아레이트 마그네슘, 동물 및 식물성 지방, 고체 고분자 폴리머 가령, 폴리에틸렌 글리콜이다.
장관외 또는 국소 투여를 위한 오일 현탁액은 식물성 합성 또는 반합성 오일 예를 들면, 각 경우에 지방산쇄내에 8개 내지 22개 탄소원자를 가지는 액체 지방 에스테를 예를 들면, 팔미트산, 라우린산, 트리데카논산, 마르가르산, 스테아린산, 미리스틱산, 베헤닌산, 펜타데카논산, 리놀레산, 엘라딘산, 브라시딘산, 에루신산 또는 올레산으로써, 1개 내지 6개 탄소원자를 가지는 1가 알코올 내지 3가 알코올, 가령, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올 또는 이의 이성질체, 글리콜 또는 글리세롤로 에스테르화된다. 지방산 에스테르의 예로는 특히 그중에서도 시판되는 미글리올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 스테아레이트, PEG 6-카프린산, 포화된 지방 알코올의 카프릴/카프리산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리올레이트, 에틸 올레이트, 옥스 지방산 에스테르, 가령, 인위적인 덕테일 글랜드 팻(ducktail gland fat), 코코넛 지방산 이소프로필 에스테르, 올레일 올레이트, 데실 올레이트, 에틸 락테이트, 디부틸 프탈레이트, 디이소프로필 아디페이트, 폴리올 지방산 에스테르이다. 상이한 점성의 실리콘 오일 또는 지방 알코올, 예를 들면, 이소트리데실 알코올, 2-옥틸도데카놀, 세틸스테아릴 알코올 또는 올레일 알코올 또는 지방산, 가령, 올레산도 적절하다. 카스트 오일, 아몬드 오일, 참깨 오일, 목화씨 오일, 땅콩오일 또는 콩 오일도 사용가능하다.
적절한 용매, 젤라틴화 물질 및 가용화제는 물 또는 물과 혼합될 수 있는 용매다. 적절한 물질의 예로는 알코올, 예를 들면 에탄올 또는 이소프로필 알코올, 벤질 알코올, 2-옥틸도데카놀, 폴리에틸렌 글리콜, 프탈레이트, 아디페이트, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 디- 또는 트리프로필렌 글리콜, 왁스, 메틸 셀로솔브, 셀로솔브, 에스테르, 몰포린, 디옥산, 디메틸 설폭시드, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 시클로헥사논 등이 있다.
물 또는 유기용매에 용해되거나 팽창되는 셀룰로오즈 에테르 가령, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈 또는 에틸 셀룰로오즈, 또는 가용성 전분은 필름-형성 물질로 이용될 수 있다.
젤라틴화 물질 및 필름 형성 물질 혼합물 또한 가능하다. 이 경우, 카르복시메틸 셀룰로오즈 나트륨, 폴리아크릴산, 폴리메트아크릴산 및 이의 염, 아밀로펙틴 세미글리콜레이트 나트륨, 알긴산 또는 프로필렌 글리콜 알기네이트 나트륨염, 아라빅검, 산탄 검, 구아르 검 또는 카라기난과 같은 이온성 거대분자가 이용된다. 추가적인 조제물 보조제로 다음의 것들이 이용될 수 있다: 글리세롤, 점성을 달리하는 파라핀, 트리에탄올아민, 콜라겐, 알란토인 그리고 노반티졸산. 계면활성제, 에멸젼화제 또는 흡식제 가령, 라우릴 설페이트 나트륨, 지방 알코올 에테르 설페이트, 디-Na-N-라우릴-β-이미노디프로피오네이트, 폴리에톡실화된 카스터 오일 또는 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트(가령, 트윈), 세틸 알코올, 레시틴, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 알킬페놀 폴리글리콜에테르, 세틸트리메틸암모니움 클로라이드 또는 모노-/디알킬폴리글리콜 에테르 오르소포스포린산 모노에탄올아민 염이 제형을 만드는데 요구될 수 있다. 안정화제 예를 들면, 몬모릴로나이트 또는 콜로이드성 규산이 에멸젼을 안정화시키는데 이용되며, 항산화제 예를 들면, 토코페롤 또는 부틸하이드록시아니졸이 활성 물질의 분해를 예방하거나 또는 p-하이드록시벤조산 에스테르와 같은 보존제가 원하는 제형을 준비하는데 사용될 수 있다.
장관외 투여용 조제물은 별도의 단위약형 예를 들면 앰플 또는 바이알에 넣을 수 있다. 활성 화합물의 용액 바람직하게는 수용액 특히 등장액 및 현탁액으로 만들어 사용하는 것이 바람직하다. 이들 주사형은 바로 사용할 수 있는 형태로 만들어지거나 또는 사용전에 활성 화합물 가령, 동결건조물(lyophilisates)-적절하게는 다른 고체 캐리어 물질을 포함하는-을 바람직한 용매 또는 현탁 물질로 혼합하여 사용 직전에 준비해도 된다.
비강내 조제물은 수용액 또는 오일 용액 또는 수용액 또는 오일 현탁액으로 제공될 수 있다. 또한 적절한 용매 또는 현탁제를 이용하여 사용전에 준비되는 동결건조물로 존재할 수도 있다.
흡입가능한 조제물은 분말, 용액 또는 현탁액으로 제공될 수 있다. 바람직하게는 흡입가능한 조제물은 분말형, 가령, 활성 성분과 락토즈와 같은 적절한 제형 보조제의 혼합물로 제공된다.
제조물은 통상의 항균 또는 멸균 조건하에서 생산, 분취 및 밀봉된다.
상기에서 나타낸 것과 같이, 본 발명의 화합물은 추가 활성 물질 가령, 중추신경계 장애의 치료에 유용한 치료요법적으로 활성을 가진 화합물과 함께 복합 요법으로 투여될 수 있다. 이들 화합물은 PDE10 저해물질 또는 도파민 D2 수용체 조절 물질 또는 NMDA 조절 물질과 같이 PDE10 저해에 기초되지 않는 활성을 가진 화합물일 수도 있다.
화학 요법을 위해, 활성 성분들은 단일 약형으로 몇 가지 활성 성분이 포함된 조제물로 만들어지거나 및/또는 별도 약형에 개별 활성 성분들이 포함된 키트로 조제될 수 있다. 복합 요법에 이용되는 활성 성분들은 공동-투여되거나 별도 투여될 수 있다.
실시예
화학식(II)의 화합물 합성은 화학식 (III)의 이미다조[1,5-a]피라지논을 출발물질로 한다:
Figure pct00012
이때 X, Y, Z, R1, R2, R4, 그리고 R5는 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식(III)의 화합물 제조는 J. Med. Chem. 1991,34,2671-2677에 설명되어 있다
문헌 및 WO99/45009에 이용된 공지의 표준 과정에 따르면, 화학식(III)의 화합물은 POCl3, PCl3, PCl5 SOCl2, POBr3, PBr3 또는 PBr5와 같은 할로겐화 시약으로 처리하여 가령, 화학식(IV)의 4-클로로 또는 4-브로모-이미다조[1,5-a]피라진이 생성되어 할로겐화된다:
Figure pct00013
이때 L은 Cl 또는 Br이며, R1, R2, R4, 그리고 R5는 상기에서 정의된 바와 같다.
중간생성물 B1: 4-클로로-8-메톡시-3-메틸-1-프로필-이미다조[1,5-a]퀴나졸린
Figure pct00014
3.8 g의 8-메톡시-3-메틸-1-프로필-이미다조[1,5-a]퀴나졸린-4-온 그리고 30 ㎖ POCl3을 혼합하고, 7시간 동안 재환류까지 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 400 ㎖ 부순 얼음/물로 처리하고 1시간 동안 교반시켰다. 산물은 2 x 300 ㎖ 디클로로메탄으로 추출하였다. 수득된 유기층은 300 ㎖ 물, 200 ㎖ 탄산나트륨 용액 (5%), 100 ㎖ 물로 세척되고, 그리고 Na2SO4로 건조되었다. 용매는 감압하에서 제거된다.
산출량: 4.0 g m.p.: 137-140 ℃
중간생성물 B2: 4-클로로-1-에틸-3-메틸-8-피페리딘-1-일-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린
Figure pct00015
2-(2-에틸-4-메틸-이미다졸일)-4-피페리딘-일-니트로벤젠
5 g의 2-(2-에틸-4-메틸-이미다졸일)-4-플루오르-니트로벤젠과 10 g 피페리딘을 100℃에서 30분간 가열시켰다. 냉각후, 150 ㎖ 에틸아세테이트가 첨가되었다. 용액은 50 ㎖ 물로 3회 추출되었다. 유기층은 기화되어 건조되었다. 잔유물은 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 95/5)에 의해 정제된다. 산출량: 5.5 g
2-(2-에틸-4-메틸-이미다졸일)-4-피페리딘-일-아닐린
5.0g의 2-(2-에틸-4-메틸-이미다졸일)-피페리딘-일-니트로벤젠을 50 ㎖ 에탄올에 용해시키고, 그리고 0.5g Pd/ C 5%을 첨가하였다. 반응물은 45℃, 20bar수소에서 5시간 교반되었다. 촉매는 제거되고, 용액은 기화시켜 건조되었다. 산출량: 4.5 g
1-에틸-3-메틸-8-피페리딘-일-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린-4-온
4.8 g의 2-(2-에틸-4-메틸-이미다졸일)-4-피페리딘-일 아닐린 및 16 g 요소을 170℃에서 8시간 동안 가열시켰다. 80℃로 냉각 후, 80 ㎖ 물을 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 산물의 여과로 걸러내고, 60℃에서 건조시켰다
산출량: 4.2 g m.p.: 313-317°C
4-클로로-1-에틸-3-메틸-8-피페리딘-1-일-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린
3.5g의 1-에틸-3-메틸-8-피페리딘-1-일-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린-4-온은 8시간 동안 25㎖ 포스포로옥시클로라이드로 재환류시켰다. 25 ㎖ 톨루엔이 2회 제공되고, 증류시켜 건조시켰다. 그 다음 100 ㎖ 얼음 물 및 50 ㎖ 탄산나트륨 용액 (20%)이 첨가되었다. 혼합물은 100 ㎖ 디클로로메탄로 2회 추출되었다. 유기층은 기화시켜 건조시키고, 잔유물은 실리카 겔, 디클로로메탄/ 메탄올 = 95/ 5. 상에서 정제되었다.
산출량: 0.99 g m.p. 160-1630C
화학식(IV)의 기타 중간생성물들은 이 과정에 따라 준비될 수 있다. 일부 실시예는 다음과 같다:
Figure pct00016
실시예 1: 1-에틸-3- 메틸 -8-피페리딘-1-일- 이미다조(1,5-a)퀴노옥살린 -4-일 아 민
Figure pct00017
1.65 g의 4-클로로-1-에틸-3-메틸-8-피페리딘-1일-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린 및 40 ㎖ 암모니아수 (32%)를 135-140℃에서 10시간 동안 닫힌 용기에서 가열시켰다. 냉각후, 50 ㎖ 물 및 100㎖ 디클로로메탄이 첨가되었다. 약 1-3 g 출발 물질이 여과되었다. 유기층은 기화시켜 건조되고, 잔유물은 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 9/1 로 정제되었다. 산출량: 0.52 g m.p. 199-203℃
실시예 2: 1- 시클로헥실 -8-플루오르-3- 메틸 - 이미다조(1,5-a)퀴노옥살린 -4-일-아민
Figure pct00018
2-(2-시클로헥실-4-메틸-이미다졸-1-일)-4-플루오르-니트로벤젠
15.9 g (0.1 mol)의 2,4-디플루오르-니트로벤젠, 16.5 g의 2-시클로헥실-4-메틸이미다졸, 30g의 탄화 칼륨, 그리고 150 ㎖ 아세토니트릴을 60℃에 24시간 가열시켰다. 냉각후, 산물을 걸러내고, 100 ㎖ 아세토니트릴로 세척한 후, 기화시켜 건조시키고, 실리카 겔상에서 5% MeOH/ CH2Cl2로 크로마토그래피하였다.
산출량: 15.25 g m.p.: 275-280℃
2-(2-시클로헥실-4-메틸-이미다졸-1-일)-4-플루오르-아닐린
3.03g의 2-(2-시클로헥실-4-메틸-이미다졸-1-일)-4-플루오르-니트로벤젠 (10 mmol)을 50 ㎖ 에탄올에 용해시키고, 0.5g Raney-Nickel을 첨가하고, 혼합물은 40-45℃, 10bar 수소에서 닫힌 용기내에서 5시간 가열되었다. 냉각후 촉매는 제거되고, 여과액은 증류되어 건조되었다. 산출량: 2.61 g
1-시클로헥실-8-플루오르-3-메틸-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린-4-온
2.73g의 2-(2-시클로헥실-4-메틸-이미다졸-1-일)-4-플루오르-아닐린(10 mmol) 및 9 g의 요소를 180℃에서 7시간 동안 가열시켰다. 80℃로 냉각후, 50 ㎖ 물이 제공되었으며, 반응물을 1시간 동안 교반시키고, 산물을 걸러내었다. 산출량: 2.1g
4-클로로-1-시클로헥실-8-플루오르-3-메틸-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린
2.1 g의 1-시클로헥실-8-플루오르-3-메틸-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린-4-온 ( 7mmol) 및 15 ㎖ 포스포로옥시클로라이드를 7시간 동안 재환류시켰다. 냉각된 용액을 1시간 동안 교반시킨 300 ㎖ 얼음 물에 넣고, 100 ㎖ 디클로로메탄으로 2회 추출시켰다. 복합된 유기층은 50 ㎖ 물, 50 ㎖ 5% 수용성 탄산나트륨, 그리고 50 ㎖ 물로 세척시켰다. 유기층은 황산나트륨상에서 건조시키고, 증류시켜 건조시켰다. 산출량: 1.55 g m.p. 205-210℃
1-시클로헥실-8-플루오르-3-메틸-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린-4-일-아민
640 mg의 4-클로로-1-시클로헥실-8-플루오르-3-메틸-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린 (2 mmol)과 30 ㎖의 32% 암모니아수를 130-135℃에서 7시간 동안 가열시켰다. 냉각후, 산물을 걸러내고, 물로 세척하고, 건조시킨 후 2 % MeOH/CH2Cl2로 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 산출량: 410 mg m.p. 275-280℃
실시예 3-8는 실시예 2에서 설명된 것과 유사한 반응 조건 및 동일한 합성 경로를 이용하여 준비되었다.
표 1
실시예 3-8 그리고 38-41
Figure pct00019
이때, X, Y, Z = C; FT = H이다.
Figure pct00020
실시예 9: 3,4-디메틸-1-프로필- 이미다조(1,5-a)퀴노옥살린
Figure pct00021
2.6 g의 4-클로로-3-메틸-1-프로필-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린 (10 mmol)를 50 ㎖ 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 실온에서, 12 ㎖의 3M MeMgBr 디에틸에테르 (36 mmol) 용액을 첨가시키고, 8시간 교반하였다. TLC에 의해 조절된 반응 완료후, 0.5 ㎖ 물이 첨가되었고, 디에틸에테르는 증류되었다. 잔유물은 100 ㎖ 디클로로메탄, 25 ㎖ 물, 25 ㎖ 10% 암모니아수 사이에 분포되었다. 유기층을 걸러내고, 증류시켜 건조시켰다. 잔유물 (2.5 g)은 실리카 겔상에서 5 % MeOH/ CH2Cl2. 산출량: 1.65 g m.p.: 107-109℃
실시예 10: 8- 클로로 -1- 시클로헥실 -3,4-디메틸- 이미다조(1,5-a)퀴노옥살린
Figure pct00022
4-클로로-2-(2-시클로헥실-4-메틸-이미다졸-1-일)-니트로벤젠
3.75 g의 4-클로로-2-플루오르-니트로벤젠, 3.4 g의 2-시클로헥실-4-메틸-이미다졸, 50 ㎖ 아세토니트릴 그리고 5 ㎖ 트리에틸아민을 60℃에서 6시간 동안 가열시켰다. 용매를 걸러낸 후, 100 ㎖ 에틸아세테이트로 추출시키고, 50 ㎖ 물로 2회 추출시켰다. 유기층은 증류시켰고, 잔유물은 실리카 겔상에서 5 % MeOH/ CH2Cl2 으로 크로마토그래피하였다. 산출량: 3.3 g
4-클로로-2-(2-시클로헥실-4-메틸-이미다졸-1-일)-아닐린
3.2 g의 4-클로로-2-(2-시클로헥실-4-메틸-이미다졸-1-일)-니트로벤젠, 50 ㎖ 에탄올, 그리고 0.5 g Raney-Nickel은 40-45℃에서 10bar 수소의 닫힌 용기내에서 가열시켰다. 촉매를 걸러내고, 용매는 증류에 의해 제거되었다. 산출량: 2.8 g
8-클로로-1-시클로헥실-3-메틸-5H-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린-4-온
1.45 g의 4-클로로-2-(2-시클로헥실-4-메틸-이미다졸-1-일)-아닐린은 25 ㎖ 톨루엔에서 교반되었다. 1.0 g의 카르보닐디이미다졸이 첨가되었고, 혼합물은 6시간 동안 재환류시켰다. 냉각후, 25 ㎖ 물이 첨가되었고, 산물은 여과되었고, 20 ㎖ 물 및 25 ㎖ 톨루엔으로 세척된 후 건조되었다.
산출량: 1.4 g m.p.: 343-345℃
4,8-디클로로-1-시클로헥실-3-메틸-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린
중간생성물 B1와 유사하게 합성이 실행되었다. 산출량: 1.2 g m.p.: 244-248℃
8-클로로-1-시클로헥실-3,4-디메틸-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린
실시예 15와 유사하게 합성이 실행되었다.
산출량: 0.55 g m.p.: 228-234℃
실시예 11-17은 실시예 10에서 설명된 것과 유사한 반응 조건 및 동일한 합성 경로를 이용하여 준비되었다.
표 2: 실시예 11-17
Figure pct00023
여기서 X, Y, Z = C이며, 알킬 = 메틸, R5 = H이다.
Figure pct00024
화학식(II)의 화합물(이때 m 및 n은 0이고, A와 N사이 결합은 이중 결합이며, R3는 상기에서 설명된 바와 같이, OR6 또는 SR6에서 선택됨)은 화학식(IV)의 중간생성물을 이에 상응하는 알코올 또는 멀캅탄 HOR6 또는 HSR6으로 처리하여 만들 수 있다.
실시예 18: 8-플루오르-4- 메톡시 -3- 메틸 -1-프로필- 이미다조(1,5-a)퀸 - 옥살린
Figure pct00025
560 mg의 4-클로로-8-플루오르-3-메틸-1-프로필-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린 (2 mmol)을 10 ㎖ 메탄올에 용해시키고, 500 mg의 수산화칼륨을 첨가하였다. 반응물은 2시간 동안 재환류되도록 가열시키고, 냉각시키고, 50 ㎖ 디클로로메탄과 20 ㎖ 물 사이에 분포되었다. 분리된 수 상(phase)은 50 ㎖ 디클로로메탄으로 다시 추출하였다. 복합된 유기층은 25 ㎖ 물로 세척하고, 증류하여 건조시켰다. 산출량: 0.512 g m.p.: 158-160℃
화학식(II)의 화합물(이때 m과 n은 0이고, N와 N사이 결합은 이중결합이며, R1은 방향족 또는 헤테로방향족 환(Ar)이며, R3는 메틸기임)은 반응식 I에 따라 합성하여 만들 수 있다.
반응식 I
Figure pct00026

중간생성물의 합성:
1-(5-플루오르-2-니트로페닐)-4-메틸-1 H-이미다졸 (1A)
2, 4-디플루오르-1 -니트로벤젠 (50 g, 314 mmol), 4-메틸-1H-이미다졸 (25.7 g, 314 mmol) 그리고 탄화 칼륨 (100 g, 725 mmol) 디클로로메탄 (600 ㎖) 혼합물을 4일간 실온에서 교반시켰다. 혼합물은 물로 세척시키고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매는 감압하에서 제거되며, 잔유물은 에틸 아세테이트에서 재결정화되어 황색고체의 생성물 1A를 얻었다(35g, 50% 산출량). EIMS 221.9 [M+H]+.
4-플루오르-2-(4-메틸-1 H-이미다졸-1-일)아닐린 (2A)
중간생성물 1A (20.2 g, 91.4 mmol), 10% Pd/C (5.0 g, 4.57 mmol), 그리고 암모늄 포르메이트(34.7 g, 502.7 mmol)의 반응으로 회백색 고형의 생성물 2A을 얻었다(18.34 g, 99% 산출량). EIMS 192.0 [M+H]+.
N-(4-플루오르-2-(4-메틸-1 H-이미다졸-1-일)페닐)아세타아미드 (3A)
중간생성물 2A (17.5 g, 91.4 mmol)과 무수 아세트산(90 ㎖, 914 mmol)의 반응으로 회백색 분말의 생성물 3A을 얻었다(13.5 g, 64% 산출량). EIMS 234.1 [M+H]+.
8-플루오르-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린 (4A)
중간생성물 3A (13.4 g, 57.5 mmol), P2O5 (16.3 g, 1 15 mmol), 그리고 POCI3 (100 ㎖)의 반응으로 회백색 분말의 생성물 4A을 얻었다(1.6 g, 22% 산출량). EIMS 216.1 [M+H]+.
1-브로모-8-플루오르-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린 (5A)
중간생성물 4A (1.55 g, 7.2 mmol)과 NBS (1.92 g, 10.8 mmol)의 반응으로 생성물 5A, 회백색 고체 (1.87 g, 89% 산출량)를 얻었다. EIMS 293.9 [M+H]+.
Suzuki 커플링의 일반적 실험
브롬화물 (1 당량) 5A, 아릴 붕산 (1.5-2 당량), K2CO3 (3 당량) 그리고 Pd(PPh3)4 (0.05 당량)의 혼합물이 포함된 바이알 또는 RB 플라스크에 진공을 가하고, 질소로 재충전시키고, 디옥산 및 H2O (빈응 농도 0.05 M, 용매 비율 3:1 )이 첨가되었다. 최종 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 교반시키고, 실온으로 냉각시켰다. 반응은 포화된 NH4Cl로 중단시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액은 소금물로 세척시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 20-50% 에틸 아세테이트 디클로로메탄을 용출물로 이용한 컬럼 크로마토그래피를 하면 원하는 연결 생성물을 얻었다.
실시예 19: 1-(2,5- 디클로로페닐 )-8-플루오르-3,4- 디메틸이미다조 [1,5-a] 퀴노옥살린
Suzuki 일반적 커플링과정에 따라, 브롬화물 5A (75 mg, 0.25 mmol), 2,5-디클로로페닐붕산(58 mg, 0.30 mmol), K2CO3 (105 mg, 0.75 mmol) 그리고 Pd(PPh3)4 (5.8 mg, 0.005 mmol)의 반응으로 백색 분말의 커플링 생성물(23 mg, 25% 산출량)을 얻었다. EIMS 360.0 [M+H]+.
실시예 20: 1-(3,5- 디클로로페닐 )-8-플루오르-3,4- 디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
Suzuki 일반적 커플링과정에 따라, 브롬화물 5A (75 mg, 0.25 mmol), 3,5-디클로로페닐붕산 (58 mg, 0.30 mmol), K2CO3 (105 mg, 0.75 mmol) 그리고 Pd(PPh3)4 (5.8 mg, 0.005 mmol)의 반응으로 백색 분말의 커플링 생성물을 얻었다(70 mg, 78% 산출량). EIMS 360.0 [M+H]+.
실시예 21 : 1-(3- 클로로페닐 )-8-플루오르-3,4- 디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
Suzuki 일반적 커플링과정에 따라, 브롬화물 5A (75 mg, 0.25 mmol), 3-클로로페닐붕산 (48 mg, 0.30 mmol), K2CO3 (105 mg, 0.75 mmol) 그리고 (5.8 mg, 0.005 mmol)의 반응으로 백색 분말의 커플링 생성물(78 mg, 96% 산출량)을 얻었다. EIMS 326.0 [M+H]+.
실시예 22: 1-(2,4- 디플루오르페닐 )-8-플루오르-3,4- 디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
Suzuki 일반적 커플링과정에 따라, 브롬화물 5A (75 mg, 0.25 mmol), 2,4-디플루오르페닐붕산 (48 mg, 0.30 mmol), K2CO3 (105 mg, 0.75 mmol) 그리고 Pd(PPh3)4 (5.8 mg, 0.005 mmol)의 반응으로 백색 분말의 커플링 생성물을 얻었다. (41 mg, 50% 산출량). EIMS 328.0 [M+H]+.
실시예 23: 8-플루오르-1-(2- 메톡시페닐 )-3,4- 디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
Suzuki 일반적 커플링과정에 따라, 브롬화물 5A (75 mg, 0.25 mmol), 2-메톡시페닐붕산 (46 mg, 0.30 mmol), K2CO3 (105 mg, 0.75 mmol) 그리고 Pd(PPh3)4 (5.8 mg, 0.005 mmol)의 반응으로 백색 분말의 커플링 생성물을 얻었다(72 mg, 90% 산출량). EIMS 322.1 [M+H]+.
실시예 24: 8-플루오르-1-(3- 메톡시페닐 )-3,4- 디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
Suzuki 일반적 커플링과정에 따라, 브롬화물 5A (75 mg, 0.25 mmol), 3-메톡시페닐붕산 (46 mg, 0.30 mmol), K2CO3 (105 mg, 0.75 mmol) 그리고 Pd(PPh3)4 (5.8 mg, 0.005 mmol)의 반응으로 백색 분말의 커플링 생성물을 얻었다(40 mg, 50% 산출량). EIMS 322.1 [M+H]+.
실시예 25: 8-플루오르-3,4-디메틸-1-(2- 메틸페닐 ) 이미다조 [1,5-a] 퀴노옥살린
Suzuki 일반적 커플링과정에 따라, 브롬화물 5A (75 mg, 0.25mmol), 2-메틸페닐붕산 (42 mg, 0.30 mmol), K2CO3 (105 mg, 0.75 mmol) 그리고 Pd(PPh3)4 (5.8 mg, 0.005 mmol)의 반응으로 백색 분말의 커플링 생성물을 얻었다(65 mg, 86% 산출량). EIMS 306.1 [M+H]+.
실시예 26: 8-플루오르-3,4-디메틸-1-(3- 메틸페닐 ) 이미다조 [1,5-a] 퀴노옥살린
Suzuki 일반적 커플링과정에 따라, 브롬화물 5A (75 mg, 0.25 mmol), 3-메틸페닐붕산 (42 mg, 0.30 mmol), K2CO3 (105 mg, 0.75 mmol) 그리고 Pd(PPh3)4 (5.8 mg, 0.005 mmol)의 반응으로 백색 분말의 커플링 생성물을 얻었다(70 mg, 92% 산출량). EIMS 306.1 [M+H]+.
실시예 27: 8-플루오르-3,4-디메틸-1-[2-( 트리플루오르메틸 ) 페닐 ] 이미다조 [1,5-a] 퀴노옥살린
Suzuki 일반적 커플링과정에 따라, 브롬화물 5A (75 mg, 0.25 mmol), 2-트리플루오르메틸페닐붕산 (58 mg, 0.30 mmol), K2CO3 (105 mg, 0.75 mmol) 그리고 Pd(PPh3)4 (5.8 mg, 0.005 mmol)의 반응으로 백색 분말의 커플링 생성물을 얻었다. (44 mg, 49% 산출량). EIMS 360.0 [M+H]+.
실시예 28: 8-플루오르-3,4-디메틸-1-[2-( 트리플루오르메톡시 ) 페닐 ] 이미다조 [1,5-a] 퀴노옥살린
Suzuki 일반적 커플링과정에 따라, 브롬화물 5A (75 mg, 0.25 mmol), 2-트리플루오르메톡시페닐붕산 (62 mg, 0.30 mmol), K2CO3 (105 mg, 0.75 mmol) 그리고 Pd(PPh3)4 (5.8 mg, 0.005 mmol)의 반응으로 백색 분말의 커플링 생성물을 얻었다 (80 mg, 85% 산출량). EIMS 376.0 [M+H]+.
실시예 29: 8-플루오르-3,4-디메틸-1-(3- 메틸 -2- 티에닐 ) 이미다조 [1,5-a] 퀴노옥살린
Suzuki 일반적 커플링과정에 따라, 브롬화물 5A (75 mg, 0.25 mmol), 3-메틸-2-티에닐붕산 (178 mg, 1.25 mmol), K2CO3 (105 mg, 0.75 mmol) 그리고 Pd(PPh3)4 (5.8 mg, 0.005 mmol)의 반응으로 백색 분말의 커플링 생성물을 얻었다(78 mg, 100% 산출량). EIMS 312.0 [M+H]+.
실시예 30: 1-(3,5- 디메틸이소옥사졸 -4-일)-8-플루오르-3,4- 디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
Suzuki 일반적 커플링과정에 따라, 브롬화물 5A (75 mg, 0.25 mmol), 3,5-디메틸이소옥사졸붕산 (178 mg, 1.25 mmol), K2CO3 (105 mg, 0.75 mmol) 그리고 Pd(PPh3)4 (5.8 mg, 0.005 mmol)의 반응으로 백색 분말의 커플링 생성물을 얻었다 (60 mg, 77% 산출량). EIMS 31 1.1 [M+H]+.
반응식 I에서 볼 수 있는 것과 같이, 치환없이 또는 벤조 환에서 추가 치환이 있는 실시예는 출발물질로 치환안된 또는 치환된 니트로벤젠을 이용하여 준비하였다.
1-브로모-6-플루오르-8-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린 (6A)
브롬화물 5A의 준비 후, 1,3-디플루오르-5-메톡시-2-니트로벤젠(특허: WO 03/075921 참고)는 회백색 분말의 1-브로모-6-플루오르-8-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린 6A 로 전환되었다. EIMS 324.0 [M+H]+.
실시예 31 : 6-플루오르-8- 메톡시 -3,4-디메틸-1-(2- 메틸페닐 )- 이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
Suzuki 일반적 커플링과정에 따라, 브롬화물 6A (65 mg, 0.2 mmol), 2-메틸페닐붕산 (40 mg, 0.3 mmol), K2CO3 (82 mg, 0.6 mmol) 그리고 Pd(PPh3)4 (5 mg, 0.004 mmol)의 반응으로 회백색 분말의 커플링 생성물(20 mg, 30% 산출량)을 얻었다. EIMS 336.1 [M+H]+.
실시예 32: 6-플루오르-1-(3-플루오르-2- 메틸페닐 )-8- 메톡시 -3,4- 디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
Suzuki 일반적 커플링과정에 따라, 브롬화물 6A (65 mg, 0.2 mmol), 3-플루오르-2-메틸페닐붕산 (46 mg, 0.3 mmol), K2CO3 (82 mg, 0.6 mmol) 그리고 Pd(PPh3)4 (5 mg, 0.004 mmol) 의 반응으로 회백색 분말의 커플링 생성물을 얻었다 (30 mg, 43% 산출량). EIMS 354.1 [M+H]+.
실시예 33: 1-(2- 클로로 -4- 플루오르페닐 )-6-플루오르-8- 메톡시 -3,4- 디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
Suzuki 일반적 커플링과정에 따라, 브롬화물 6A (65 mg, 0.2 mmol), 2-클로로-4-플루오르페닐붕산 (52 mg, 0.3 mmol), K2CO3 (82 mg, 0.6 mmol) 그리고 Pd(PPh3)4 (5 mg, 0.004 mmol)의 반응으로 회백색 분말의 커플링 생성물을 얻었다 (15 mg, 20% 산출량). EIMS 374.1 [M+H]+.
실시예 34: 4-플루오르-3-(6-플루오르-8- 메톡시 -3,4- 디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린 -1- 일) 벤즈아미드
Suzuki 일반적 커플링과정에 따라, 브롬화물 6A (65 mg, 0.2 mmol), 2-플루오르-5-카르바모일페닐붕산 (55 mg, 0.3 mmol), K2CO3 (82 mg, 0.6 mmol) 그리고 Pd(PPh3)4 (5 mg, 0.004 mmol)의 반응으로 회백색 분말의 커플링 생성물을 얻었다 (8 mg, 11 % 산출량). EIMS 383.1 [M+H]+.
실시예 35: 1-(2,5- 디클로로페닐 )-3,4- 디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
1-(2,5-디클로로페닐)-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린은 2-플루오르-4-클로로니트로벤젠로 시작되는 1-(2,5-디클로로페닐)-8-플루오르-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린와 유사한 방식으로 합성되었다. 백색 고체가 회수되었다(0.04 g) 30% 산출량. MS (ES) m/z 342.0 [M+ 1]+
실시예 36: 3,4-디메틸-1-(2- 메틸페닐 ) 이미다조 [1,5-a] 퀴노옥살린
3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린은 2-플루오르-4-클로로니트로벤젠로 시작되는 1-(2,5-디클로로페닐)-8-플루오르-3,4-디메틸-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린과 유사한 방법으로 합성되었다. 백색 고체가 회수되었다 (0.07 g) 62% 산출량. MS (ES) m/z 288.1 [M+ 1]+
실시예 37: 1-(4- 메톡시피리딘 -3-일)-3,4- 디메틸이미다조 [1,5-a] 퀴노옥살린
1-(4-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린은 2-플루오르-4-클로로니트로벤젠로 시작되는 화합물 1-(2,5-디클로로페닐)-8-플루오르-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린와 유사한 방식으로 합성되었다. 백색 고체가 회수되었다(0.03 g) 25% 산출량. MS (ES) m/z 305.1 [M+1]+
실시예 38-41는 실시예 2에서 설명된 것과 같은 반응 조건 및 동일한 합성 경로를 이용하여 준비되었다.
표 3: 실시예 38-41
Figure pct00027
X, Y, Z = C이며
R5 = H 이다.
Figure pct00028
실시예 42-53는 실시예 9에서 설명된 것과 같은 반응 조건 및 동일한 합성 경로를 이용하여 준비되었다.
표 4: 실시예 42-53
Figure pct00029
X, Y, Z = C이며
R3 = 메틸 이다.
Figure pct00030
실시예 54: 6,8- 디하이드록시 -3,4-디메틸-1-(2- 메틸페닐 )- 이미다조(1,5-a)퀴 노옥살린
Figure pct00031
0.3 g의 6,8-디메톡시-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린, 30 ㎖ 디클로로메탄 그리고 5 ㎖ BBr3를 130℃에서 3시간동안 닫힌 용기내에서 가열시켰다. 냉각후 현탁액은 250 ㎖의 얼음으로 냉각시킨 탄화 칼륨수용액에 넣었다. pH7-9에서 30분간 교반시킨 후, 침전물은 여과로 걸러내고, 물로 세척후, 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 9/1로 크로마토그래피하였다. 산출량: 0.08 g m.p. >360℃
실시예 55: 1-(2- 클로로페닐 )-3,4-디메틸-7- 하이드록시 - 이미다조(1,5-a)퀴노옥살린
Figure pct00032
5 g의 1-(2-클로로페닐)-3,4-디메틸-7-메톡시-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린, 100 ㎖ 디클로로메탄 그리고 12 ㎖ BBr3를 110℃에서 3시간동안 닫힌 용기내에서 가열시켰다. 냉각후 현탁액은 600 ㎖의 얼음으로 냉각시킨 탄화 칼륨수용액에 넣었다. pH7-9에서 30분간 교반시킨 후, 침전물은 여과로 걸러내고, 물로 세척후 건조시켰다. 산출량: 4.52 g m.p. 314-317℃
실시예 56: 6,8- 비스 - 디플루오르메톡시 -3,4-디메틸-1-(2- 메틸페닐 )- 이미다조(1,5-a)퀴노옥살린
Figure pct00033
0.8 g의 6,8-디하이드록시-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린, 4.06g 탄산세슘, 40 ㎖ N,N-디메틸포름아미드, 그리고 5㎖ 물을 10분간 교반시킨 후, 1.92g의 클로로디플루오르아세테이트 나트륨을 첨가하였다. 혼합물은 120℃에서 3시간 동안 가열하고, 새로운 분량의 1.92g의 클로로디플루오르아세테이트 나트륨을 첨가하였고 130℃에서 4시간 동안 가열시켰다. 냉각후 150 ㎖ 물로 교반 후, 침전물을 걸러낸 후, 물로 세척하고 감압하에서 건조시키고, 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 95/5로 정제하였다. 산출량: 0.25 g m.p. 150-153 0C
실시예 57: 1-(2- 클로로 - 페닐 )-7-(2,6- 디플루오르벤질옥시 )-3,4-디메틸 -이 미다조(1,5-a)퀴노옥살린
Figure pct00034
1 g의 1-(2-클로로-페닐)-3,4-디메틸-7-하이드록시-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린, 2.24 g 탄산세슘염, 50㎖ N,N-디메틸포름아미드, 그리고 6㎖ 물을 10분간 교반시킨 후, 0.83g의 2,6-디플루오르벤질브롬화물을 첨가하였다. 130℃에서 3시간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 150 ㎖ 물에 넣고 여과시킨 후, 물로 세척하고, 감압하에서 건조시키고, 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 95/5로 정제하였다. 산출량: 0.97 g m.p. 211-214℃
실시예 58: 1-(2- 클로로 - 페닐 )-7-( 퀴노린 -2- 일메톡시 )-3,4-디메틸- 이미다조(1,5-a)퀴노옥살린
Figure pct00035
1 g의 1-(2-클로로-페닐)-3,4-디메틸-7-하이드록시-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린, 2.24 g 탄산세슘염, 50 ㎖ N,N-디메틸포름아미드, 6 ㎖ 물, 그리고 0.86 g 2-클로로-메틸퀴노린 하이드로클로라이드를 130℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 150 ㎖ 물에 넣고, 여과시킨 후, 물로 세척시키고, 감압하에서 건조시키고, 실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 = 95/5로 정제시켰다. 산출량: 0.98 g m.p. 162-163.5℃
다음의 실시예들은 실시예 58에서 설명된 것과 같은 반응 조건 및 동일한 합성 경로를 이용하여 준비되었다.
실시예 49: 3,4-디메틸-1-프로필-7-( 퀴노린 -2- 일메톡시 )- 이미다조(1,5-a)퀴노옥살린
Figure pct00036
산출량: 25% m.p. 134-136℃
실시예 59: 1-(2- 클로로 - 페닐 )-3,4-디메틸-7-(3- 니트로벤질옥시 )- 이미다조(1,5-a)퀴노옥살린
Figure pct00037
1.5 g의 1-(2-클로로-페닐)-3,4-디메틸-7-하이드록시-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린, 3.36 g 탄산세슘염, 80 ㎖ N,N-디메틸포름아미드, 그리고 9 ㎖ 물을 10분간 교반시키고, 1-3 g의 3-니트로-벤질브롬화물을 첨가하였다. 120℃에서 3시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 250 ㎖ 물에 넣고, 여과시킨 후, 물로 세척하고, 감압하에서 건조시켰다. 산출량: 2.1 g m.p. 211-214℃
실시예 60: 7-(3- 아미노벤질옥시 )-1-(2- 클로로페닐 )-3,4-디메틸- 이미다조(1,5-a)퀴노옥살린
Figure pct00038
2.O g의 1-(2-클로로페닐)-3,4-디메틸-7-(3-니트로벤질옥시)-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린를 50 ㎖ 메탄올에 용해시키고, 0.4 g Raney Nickel을 첨가한 후, 2.1 ㎖ 하이드라진 수화물을 점적으로 첨가하였다. 반응 혼합물은 1시간 동안 40℃에서 교반시키고, 10분간 재환류에서 교반시켰다. 냉각 후 촉매는 여과시키고, 용매는 증류에 의해 제거하고, 2-프로판올로부터 잔유물을 재결정화시켰다. 산출량: 1.1 g m.p. 168-170℃
실시예 61 : N-1-{3-[1-(2- 클로로페닐 )-3,4-디메틸- 이미다조(1,5-a)퀴노옥살린 -7- 일옥시메틸 ]- 페닐 }- N' - 메틸 -요소
Figure pct00039
1.23 g 7-(3-아미노벤질옥시)-1-(2-클로로페닐)-3,4-디메틸-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린의 50 ㎖ 아세토니트릴 용액 및 0.7 ㎖의 트리에틸아민 현탁액에 0.5 g 메틸아미노포밀클로라이드를 0℃에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 용매는 증류에 의해 제거하고, 잔유물을 100 ㎖ 물에서 30분간 교반시키고, 여과시키고, 감압하에서 건조시켰다. 산출량: 1.1 g m.p. 136-139 0C
1- 브로모 -8- 클로로 -3,4- 디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린 (7A)
Figure pct00040
실시예 19, 반응식 I에 따라 4-클로로-2-플루오르-1-니트로벤젠은 1-브로모-8-클로로-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린 (7A)으로 전환되었고, 회백색 분말로 수득되었다. EIMS 309.9 [M+H]+.
실시예 62-69는 1-브로모-8-클로로-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린 (7A)을 이용하여 실시예 19의 Suzuki 커플링 과정에 따라 준비되었다.
표 5: 실시예 62-69
Figure pct00041
"
Figure pct00042
" 는 치환체 R이 트리사이클 환에 부착된 지점을 나타낸다.
Figure pct00043
1- 브로모 -6,8- 디플루오르 -3,4- 디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린 (8A)
Figure pct00044
반응식 I, 실시예 19, 중간생성물 5A의 준비에 따라, 1,3,5-트리플루오르-2- 니트로벤젠은 회백색 분말의 1-브로모-6,8-디플루오르-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린 (8A)으로 전환되었다. EIMS 31 1.9 [M+H]+.
실시예 70-73는 1-브로모-6,8-디플루오르-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린 (8A)을 이용하여 실시예 19의 Suzuki 커플링 과정에 따라 준비되었다.
실시예 73
6,8-디플루오르-1-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린은 1-브로모-6,8-디플루오르-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린 (8A) 및 메탄올 (실온에서 2시간 동안 교반된)으로부터 수득되었다.
표 6: 실시예 70-73
Figure pct00045
"
Figure pct00046
" 는 치환체 R이 트리사이클 환에 부착된 지점을 나타낸다.
Figure pct00047
실시예 74-79는 반응식 2에서 나타낸 바와 같이 실시예 19의 일반 Suzuki 커플링 과정에 따라, WO 03/075921 및 반응식 1, 실시예 19에 따라 준비된 1-브로모-6-플루오르-8-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린 (6A)을 이용하여 준비하였다.
반응식 2
Figure pct00048
표 7: 실시예 74-79
Figure pct00049
"
Figure pct00050
" 는 치환체 R이 트리사이클 환에 부착된 지점을 나타낸다.
Figure pct00051
실시예 76: 6-플루오르-8- 메톡시 -3,4-디메틸-1-(2- 메틸피리딘 -3-일) 이미다조 [ 1,5-a]퀴노옥살린
1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 8.72 (m, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.16 (d, 1 H), 3.45 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
실시예 79: 6-플루오르-8- 메톡시 -3,4-디메틸-1-(1,3,5- 트리메틸 -1 H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,5-a]퀴노옥살린
1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 7.00 (dd, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
중간생성물 9A: 1- 브로모 -8-플루오르-6- 메톡시 -3,4- 디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
Figure pct00052
브롬화물 5A의 준비, 반응식 1, 실시예 19에 따라, 1,5-디플루오르-3-메톡시-2-니트로벤젠 (U.S. 특허 출원 공개 2005176726)은 반응식 3에 따라 회백색의 1-브로모-8-플루오르-6-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린 (9A)로 전환되었다. EIMS 324.0 [M+H]+
반응식 3
Figure pct00053
실시예 80-88는 Suzuki 커플링 과정 반응식 1, 실시예 19에 따라, 1-브로모-8-플루오르-6-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린 (9A)을 이용하여 준비되었다.
표 8: 실시예 80-88
Figure pct00054
"
Figure pct00055
" 는 치환체 R이 트리사이클 환에 부착된 지점을 나타낸다.
Figure pct00056
화합물 8-플루오르-6-메톡시-3,4-디메틸-1-(3-메틸피리딘-4-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린 (실시예 82)은 반응식 4에 따라 준비되었다.
반응식 4
Figure pct00057
1, 5- 디플루오르 -3- 메톡시 -2-니트로벤젠 (A)
3,5-디플루오르아니졸(30 g, 208 mmol) 260 ㎖ 디클로로메탄 용액에 0℃에서 HNO3 (>90% fuming, 60 ㎖)을 점적으로 첨가하였다. 생성 용액은 0℃에서 3시간 동안 교반시키고, 물로 세척하였다. 수용성 상은 디클로로메탄으로 추출되었다. 유기상은 소금물로 세척되고, 황산마그네슘상에서 건조되고, 로타배프(rotavap)상에서 응축되었다. 잔유물은 헥산 및 에틸 아세테이트에서 재결정화되어 28.5 g (72% 산출량), 회백색 분말의 1,5-디플루오르-3-메톡시-2-니트로벤젠을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 7.20 (m, 2H), 3.91 (s, 3H).
2- 브로모 -1-(5-플루오르-3- 메톡시 -2- 니트로페닐 )-4- 메틸 -1H- 이미다졸 (B)
1,5-디플루오르-3-메톡시-2-니트로벤젠 (9 g, 47.6 mmol), 2-브로모-4- 메틸이미다졸 (7.7 g, 47.6 mmol) 그리고 탄화 칼륨 (14.5 g, 104.7 mmol)의 혼합물 240 ㎖ DMF 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반시켰다. 용매의 대부분을 로타배프로 제거하였고, 잔유물은 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척시켰다. 수용성 상은 에틸 아세테이트로 추출하고, 복합된 유기 상은 물, 소금물로 세척시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 응축 및 용출물로 5-10% 에틸 아세테이트 디클로로메탄을 이용하여 정제하면, 황색 고체, 4.8 g (31 % 산출량)의 2-브로모-1-(5-플루오르-3-메톡시-2-니트로페닐)-4-메틸-1H-이미다졸을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 7.60 (dd, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 3.98 (s, 3H), 2.09 (s, 3H). EIMS 330.0 [M+H]+.
4-(1-(5-플루오르-3- 메톡시 -2- 니트로페닐 )-4- 메틸 -1 H- 이미다졸 -2-일)-3- 메틸피리딘 (C)
250㎖ 플라스크내에 브롬화물 중간생성물 2-브로모-1-(5-플루오르-3-메톡시-2-니트로페닐)-4-메틸- 1 H-이미다졸 (2.45 g, 7.4 mmol), 3-피코린-4-붕산 (1.52 g, 1 1.1 mmol), K2CO3 (3.06 g, 22.2 mmol) 그리고 Pd(PPh3)4 (420 mg, 0.37 mmol)의 혼합물에 진공을 가하고, 질소를 충전시킨 후 p-디옥산 (120 ㎖) 및 물 (40 ㎖)을 첨가하였다. 최종 혼합물은 8시간 동안 90℃에서 교반시켰다. 반응을 NH4Cl 용액으로 중단시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 복합된 유기 층은 소금물로 세척시키고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피에서 50% 에틸 아세테이트 디클로로메탄, 이어서 4-8% MeOH 디클로로메탄 용액을 용출물로 이용하면, 황색 고체형태의, 1.83 g (72% 산출량)의 4-(1 -(5-플루오르-3-메톡시-2-니트로페닐)-4-메틸-1 H- 이미다졸-2-일)-3-메틸피리딘을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 8.49 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 3.89 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). EIMS 343.1 [M+H]+.
N-(4-플루오르-2- 메톡시 -6-(4- 메틸 -2-(3- 메틸피리딘 -4-일)-1H- 이미다졸 -1- 일)페닐) 아세타아미드 (D)
단계 1: 4-(1-(5-플루오르-3-메톡시-2-니트로페닐)-4-메틸-1 H-이미다졸-2-일)-3-메틸피리딘(1.83 g, 5.3 mmol) 그리고 10% Pd/C (300 mg, 0.265 mmol) 혼합물에 30 ㎖ THF을 첨가하고, 이어서 질소 대기하에 30 ㎖ MeOH을 첨가하였다. HCO2NH4 (2.0 g, 29.15 mmol)을 혼합물에 첨가하였고, 최종 혼합물은 2시간 동안 50℃에 교반시켰다. 반응물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시켰고, 용매는 진공하에서 제거되었다. TLC에서 반응이 완료되지 않음을 나타내고, 잔유물은 동일 조건을 거치고, 추가 4시간 동안 50℃에서 교반되었다. 이제, TLC에 근거하여 반응이 완료되었다. 상기와 같이 동일한 작업을 하여 사용되는 회백색 고체를 얻었다.
단계 2: 단계 1의 정제안된 물질에 45 ㎖ 톨루엔이 첨가되고, 이어서 5 ㎖ Ac2O (53 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응은 중탄산나트륨 용액으로 중단시키고, 디클로로메탄 (3X)으로 추출시켰다. 응축 및 용출물로 3-8% 메탄올 디클로로메탄 용액을 이용한 컬럼 크로마토그래피를 하면 회백색 거품의 1.58 g (2단계에 걸친 산출량 84%)의 N-(4-플루오르-2-메톡시-6-(4-메틸-2-(3-메틸피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)페닐)아세타아미드를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 9.06 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.05 - 6.95 (m, 3H), 6.38 (dd, 1 H), 3.78 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.82 (s, 3H). EIMS 355.1 [M+H]+.
실시예 82: 8-플루오르-6- 메톡시 -3,4-디메틸-1-(3- 메틸피리딘 -4-일) 이미다조 [1,5- aj퀴노옥살린
중간생성물 N-(4-플루오르-2-메톡시-6-(4-메틸-2-(3-메틸피리딘-4-일)-1 H- 이미다졸-1-일)페닐)아세타아미드 (1.58 g, 4.46 mmol) 그리고 P2O5 (3.16 g, 22.3 mmol)의 혼합물에 질소하에 60 ㎖ of POCl3를 첨가하였다. 생성 혼합물을 6시간 동안 120℃에서 교반시키고, 실온으로 냉각시켰다. 용매의 대부분은 진공하에서 제거되며, 잔유물을 에틸 아세테이트으로 희석시켰다. 혼합물을 얼음냉각된-50%NaOH 용액으로 조심스럽게 옮겼다. 혼합물을 10분간 교반시키고(pH가 7이상이 되도록), 에틸 아세테이트 (3X)로 추출시켰다. 응축 및 용출물로 4-8% MeOH 디클로로메탄 용액을 이용한 컬럼 크로마토그래피하면 회백색 분말형태의 880 mg (60% 산출량)의 8-플루오르-6-메톡시-3,4-디메틸-1-(3-메틸피리딘-4-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 8.68 (s, 1 H), 8.60 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 6.16 (dd, 1 H), 3.88 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.98 (s, 3H). EIMS 337.1 [M+H]+.
실시예 83: 8-플루오르-6- 메톡시 -3,4-디메틸-1-(2- 메틸피리딘 -3-일) 이미다조 [ 1,5-a]퀴노옥살린
1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 8.72 (m, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.08 (dd, 1 H), 3.91 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 84: 8-플루오르-6- 메톡시 -3,4-디메틸-1-o- 톨일이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 7.58 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.41 (m, 2H), 6.96 (dd, 1 H), 6.12 (dd, 1 H), 3.89 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
실시예 85: 1-(2- 클로로페닐 )-8-플루오르-6- 메톡시 -3,4- 디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 7.68 (m, 3H), 7.59 (m, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 6.10 (dd, 1 H), 3.88 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.69 (s, 3H).
실시예 87: 5-(8-플루오르-6- 메톡시 -3,4- 디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린 -1-일)-2,4- 디메틸티아졸
1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 7.02 (dd, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 3.92 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
실시예 88: 8-플루오르-6- 메톡시 -3,4-디메틸-1-(1,3,5- 트리메틸 -1 H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,5-a] 퀴노옥살린
1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 6.98 (dd, 1 H), 6.80 (dd, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
실시예 89-93는 알킬화 물질로 상응하는 브롬화물 또는 요오드화물을 이용하여 반응식 5에 따라 준비되었다.
실시예 93
6-(디플루오르메톡시)-8-플루오르-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린는 알킬화 물질로 클로로디플루오르아세테이트 나트륨을 이용하여 준비되었다.
반응식 5
Figure pct00058
표 9: 실시예 89-93
Figure pct00059
"
Figure pct00060
" 는 치환체 R이 트리사이클 환에 부착된 지점을 나타낸다.
Figure pct00061
실시예 94-96는 반응식 6에 따라 준비되었다.
반응식 6
Figure pct00062
2- 브로모 -1 -(3,5- 디플루오르 -2- 니트로페닐 )-4- 메틸 -1 H- 이미다졸
Figure pct00063
1,3,5-트리플루오르-2-니트로벤젠 (2.2 ㎖_, 18.6 mmol), 2-브로모-4-메틸이미다졸 (3 g, 18.6 mmol) 그리고 K2CO3 (5.66 g, 41 mmol) 혼합물의 80 ㎖ DMF 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반시켰다. 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 표준 작업 과정 및 이어서 용출물로 10% 에틸 아세테이트 디클로로메탄을 이용한 컬럼 정제하면 황색 분말의 생성물 3.18 g (54% 산출량)을 얻는다. EIMS 317.9 [M+H]+.
2- 브로모 -1 -(3, 5- 디메톡시 -2- 니트로페닐 )-4- 메틸 -1 H- 이미다졸
Figure pct00064
2-브로모-1-(3, 5-디플루오르-2-니트로페닐)-4-메틸-1 H-이미다졸 (2.98 g, 9.4 mmol)의 40 ㎖ MeOH 용액에 새로 분말화시킨 KOH (2.5 g, 44.6 mmol)을 질소하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물은 2시간동안 55℃에서 교반시키고, 실온에서 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 물에 부었다. 표준 작업 및 로타배프상에서 응축시키면 회백색 고체의 생성물 3.35 g (100% 산출량)을 얻었다. EIMS 342.0 [M+H]+.
3-(1-(3,5- 디메톡시 -2- 니트로페닐 )-4- 메틸 -1 H- 이미다졸 -2-일)-4- 메틸피리딘
Figure pct00065
Suzuki 일반적 커플링과정에 따라, 2-브로모-1-(3,5-디메톡시-2- 니트로페닐)-4-메틸-1 H-이미다졸 (1.1 g, 3.2 mmol), 4-메틸-3-피리딜붕산 (876 mg, 6.4 mmol), K2CO3 (1-32 g, 9.6 mmol) 그리고 Pd(PPh3)4 (186 mg, 0.161 mmol)의 반응으로 회백색 분말의 원하는 생성물 788 mg (69% 산출량)을 얻었다. EIMS 355.1 [M+H]+.
3-(1-(3,5-디메톡시-2-니트로페닐)-4-메틸-1 H-이미다졸-2-일)-4-메틸피리딘은 중간생성물 C로부터 화합물 8-플루오르-6-메톡시-3,4-디메틸-1-(3-메틸피리딘-4-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린 (실시예 82)을 합성하는 것과 유사하게 화합물 6,8-디메톡시-3,4-디메틸-1-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린(실시예 94)으로 전환되었다.
표 10: 실시예 94-96
Figure pct00066
"
Figure pct00067
" 는 치환체 R이 트리사이클 환에 부착된 지점을 나타낸다.
Figure pct00068
실시예 94: 6,8- 디메톡시 -3,4-디메틸-1-(4- 메틸피리딘 -3-일) 이미다조 [ 1,5-a]퀴노옥살린
1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 8.66 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
실시예 95: 6,8- 디메톡시 -3,4-디메틸-1-(3- 메틸피리딘 -4-일) 이미다조 [ 1,5-a]퀴노옥살린
1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
실시예 97: 4-(6- 메톡시 -3,4-디메틸-1-(3- 메틸피리딘 -4-일) 이미다조 [ 1,5-a]퀴노옥살린 -8- 일) 몰포린
Figure pct00069
실시예 94의 합성을 위한 합성 과정에 이어서, 4-(3,5-디플루오르-4- 니트로페닐)몰포린 (특허: WO 2005087754 참고)는 밝은 황색 분말의 실시예 97 화합물로 전환되었다. EIMS 404.2 [M+H]+.
실시예 98: 4-(6- 메톡시 -3,4-디메틸-1-(2- 메틸피리딘 -3-일) 이미다조 [ 1,5-a]퀴노옥살린 -8-일) 몰포린
Figure pct00070
실시예 94의 합성을 위한 합성 과정에 이어서, 4-(3,5-디플루오르-4- 니트로페닐)몰포린(WO 2005087754 참고)는 밝은 황색 분말의 실시예 98의 화합물로 전환되었다. EIMS 404.2 [M+H]+.
실시예 99: 3,4-디메틸-1-(3- 메틸 -2- 티에닐 ) 이미다조 [1,5-a] 퀴노옥살린
Figure pct00071
화합물은 실시예 37에 따라 만들어졌다. 백색 고체가 회수되었다 (0.007 g) 6% 산출량. MS (ES) m/z 294.1 [M+1]+
실시예 100: 1-(3,5- 디메틸이소옥사졸 -4-일)-3,4- 디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
Figure pct00072
화합물은 실시예 37에 따라 만들어졌다. 백색 고체가 회수되었다(0.01 g) 8% 산출량. MS (ES) m/z 293.1 [M+1]+
실시예 101 : 3-(3,4- 디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린 -1-일) 벤즈아미드
Figure pct00073
화합물은 실시예 37에 따라 만들어졌다. 백색 고체가 회수되었다 (0.07 g) 56% 산출량. MS (ES) m/z 317.1 [M+1]+
실시예 102: 3-(3,4- 디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린 -1-일)-4- 플루오르벤즈아미드
Figure pct00074
화합물은 실시예 37에 따라 만들어졌다. 백색 고체가 회수되었다 (0.016 g) 12% 산출량. MS (ES) m/z 335.1 [M+1]+
실시예 103: 1-(6-플루오르-2- 메틸피리딘 -3-일)-3,4- 디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
Figure pct00075
화합물은 실시예 37에 따라 만들어졌다. 백색 고체가 회수되었다 (0.04 g) 33% 산출량. MS (ES) m/z 307.1 [M+1]+
실시예 104: 3,4-디메틸-1-(4- 메틸피리딘 -3-일) 이미다조 [1,5-a] 퀴노옥살린
Figure pct00076
화합물은 실시예 37에 따라 만들어졌다. 백색 고체가 회수되었다 (0.06 g) 53% 산출량. MS (ES) m/z 289.2 [M+1]+
실시예 105-115는 2- 플루오르-4-메톡시-니트로벤젠 및 적절한 붕산 또는 피나클 붕소산염을 이용하여 반응식 1에서 제공된 과정에 따라 만들어졌다.
표 11 : 실시예 105-115
Figure pct00077
" *" 는 치환체 R이 트리사이클 환에 부착된 지점을 나타낸다.
Figure pct00078
방법 A
반응식 7 은 중간생성물 1OA, 11A, 12A, 그리고 13A의 제조에 이용된 합성법을 보여준다.
반응식 7
Figure pct00079
단계 1. 중간생성물 1 OA 및 11A
10A) 2-플루오르-1-니트로-4-트리플로오르메톡시-벤젠
11A) 4-플루오르-1-니트로-2-트리플로오르메톡시-벤젠
1-플루오르-3-트리플루오르메톡시벤젠 (1 ㎖)에 0℃에서 농축 황산(1 ㎖)을 첨가하였다. 냉각 용액에 농축 질산(1 ㎖) 및 농축 황산(1 ㎖_)으로 만든 용액(0.7㎖)을 점적하였다. 반응물이 실온으로 서서히 데워지도록 한 후, 얼음에 붇고, 에테르로 추출하였다. 유기층은 분리되어 수산화나트륨 1N으로 세척하고, 소금물로 세척한 후 황산마그네슘상에서 건조되었다. 용매는 실온, 감압하에서 제거되었다. 옆은 황색 오일(1 g)이 회수되었고, 추가 정제없이 사용되었다.
단계 2. 중간생성물 12A 과 13A
12A) 4-메틸-1-(2-니트로-5-트리플루오르메톡시-페닐)-1 H-이미다졸
13A) 4-메틸-1 -(4-니트로-3-트리플루오르메톡시-페닐)-1 H-이미다졸
단계 1, 방법 A의 정제안된 생성물(1 g, 4.4 mmol)을 DMF (8 ㎖)에 용해시켰다. 여기에 4-메틸 이미다졸 (0.36 g, 0.44 mmol)을 첨가하고, 이어서 탄화 칼륨 (1.2 g, 0.88 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 16시간 동안 실온에서 교반시키며, 물에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 분리되어 수산화나트륨 1N으로 세척하고, 소금물로 세척한 후 황산마그네슘상에서 건조되어, 여과되었다. 용매는 감압하에서 제거되고, 실리카 겔상에서 에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그래피로 정제되었다. 황색 고체 (0.3 g)가 중간생성물 12A, 방법 A로 회수되었다. MS (ES) m/z 288.0 [M+ 1]+
실시예 116-120는 4-메틸-1-(2-니트로-5-트리플루오르메톡시-페닐)-1 H-이미다졸 (중간생성물 12A, 방법 A) 및 적절한 붕산 또는 피나클 붕소산염을 이용하여 반응식 1(실시예 19)에 제공된 과정에 따라 만들어졌다.
표 12: 실시예 116-120
Figure pct00080
" *" 는 치환체 R이 트리사이클 환에 부착된 지점을 나타낸다.
Figure pct00081
방법 B
중간생성물 14A
2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피리딘
반응식 8
Figure pct00082
3-브로모-2-피나콜 (1g, 5.8 mmol)을 DMF (20 ㎖)에 용해시켰다. 여기에 아세테이트칼륨(2g, 20.3 mmol)을 첨가하고, 이어서 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸- [2,2']비[[1,3,2]디옥사보로란일] (1.9 g, 7.5 mmol)그리고 [1 ,1- 비스(비페닐포스피노)페로센]팔란디움(II) 비스 메틸렌 클로라이드(0.47g, 10%mol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 80℃로 가열시키고, 물에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 소금물로 세척시키고, 마그네슘상에서 건조시켰다.
실시예 121-125는 2-플루오르-4-트리플루오르메틸 니트로벤젠 및 적절한 붕산 또는 피나클 붕소산염(방법 B, 중간생성물 14A)을 이용하여 반응식 1(실시예 19)에서 제공된 과정에 따라 만들어졌다.
표 13: 실시예 121-125
Figure pct00083
" *" 는 치환체 R이 트리사이클 환에 부착된 지점을 나타낸다.
Figure pct00084
방법 C
반응식 9는 중간생성물 2C의 제조에 이용된 합성 방법을 보여준다.
중간생성물 1 C: 1- 클로로 -5-플루오르-2- 메톡시 -4-니트로-벤젠
반응식 9
Figure pct00085
1-클로로-5-플루오르-2-하이드록시-니트로-벤젠 (0.5 g, 2.6 mmol)을 DMF (5 ㎖)에 용해시켰다. 여기에 메틸 요오드(0.4 ㎖, 5.2 mmol)를 첨가하고, 이어서 탄산세슘염(1.2 g, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 반응은 실온에서 2시간 동안 교반되도록 둔 다음, 물에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 희석된 탄산나트륨 용액, 물, 소금물로 세척시키고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매는 감압하에서 제거된다. 추가 정제없이 옅은 황색 고체 (0.43 g)가 회수되었다. MS (ES) m/z 205.0 [M+1]+
중간생성물 3C: 4- 클로로 -5- 메톡시 -2-(4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)- 페닐아민
반응식 10
Figure pct00086
1-(5-클로로-4-메톡시-2-니트로-페닐)-4-메틸-1H-이미다졸(1.0g, 3.7 mmol) (중간생성물 2C, 방법 C)은 에탄올 및 아세트산 각 5 ㎖이 포함된 용액에 용해시켰다. 여기에 철 분말(1.25 g, 18.5 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 1시간 동안 100℃로 가열시켰고, 셀라이트를 통하여 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층은 물로 세척하고, 탄화 칼륨 용액으로 희석시키고, 소금물에 절이고, 그 다음 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 추출물은 여과시키고, 용매는 감압하에서 제거된다. 백색 고체 (0.78 g)가 추가 정제없이 회수되었다 MS (ES) m/z 238.1 [IVM]+
실시예 126-131는 1-클로로-5-플루오르-2-메톡시-4-니트로-벤젠 (중간생성물 1 C, 방법 C, 적절한 붕산 또는 피나클 붕소산염(방법 B, 중간생성물 14A)을 이용하여 방법 C에서 제공된 과정에 따라 만들어졌다.
표 14: 실시예 126-131
Figure pct00087
" *" 는 치환체 R이 트리사이클 환에 부착된 지점을 나타낸다.
Figure pct00088
실시예 132: 8- 클로로 -7- 에톡시 -3,4-디메틸-1-(2- 메틸페닐 ) 이미다조 [ 1,5-a]퀴노옥살린
Figure pct00089
방법 F
반응식 11은 실시예 132의 화합물 제조에 이용된 합성 방법을 보여준다.
반응식 11
Figure pct00090
중간생성물 1F: 8- 클로로 -3,4-디메틸-1-o-톨일- 이미다조[1,5-a]퀴노옥살린 -7-올
실시예 27 (0.39 g, 1.1 mmol)은 디클로로에탄(5 ㎖)에 현탁되었다. 여기에 붕소 트리브롬화물 (1.0 ㎖), 10 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 1시간 동안 60℃로 가열되었고, 물에 넣고, 고체 중탄산나트륨염으로 중화시키고, 에틸아에세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 소금물에 담그고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매는 감압하에서 제거되고, 실리카 겔상에서 에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그래피하여 정제시켰다. 황색 고체 (0.03 g)가 회수되었다. MS (ES) m/z 338.0 [M+ 1]+
실시예 132
중간생성물 1F, 방법 F (0.03 g, 0.08 mmol)을 DMF (5 ㎖)에 용해시켰다. 여기에 에틸 요오드화물(0.1 ㎖, 0.9 mmol)을 첨가시키고 탄산세슘염(0.06 g, 0.16 mmol)을 첨가시켰다. 반응물은 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 물에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층은 분리시키고, 물로 세척한 후, 소금물에 담구고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매는 감압하에서 제거된다. 실리카 겔상에서 1 : 1 헥산/에틸 아세테이트를 이용하여 섬광 크로마토그래피하여 정제하였다. 추가 정제없이 옅은 황색 고체 (0.015 g)가 회수되었다. MS (ES) m/z 366.1 [IVM]+
실시예 133: 6- 메톡시 -3,4-디메틸-1-(2- 메틸페닐 ) 이미다조 [1,5-a] 퀴노옥살린
Figure pct00091
방법 D
반응식 12는 실시예 133의 화합물 제조에 이용된 합성 방법을 보여준다.
반응식 12
Figure pct00092
중간생성물 1D: 2- 브로모 -1-(3- 메톡시 -2-니트로- 페닐 )-4- 메틸 -1 H- 이미다졸
2-브로모-4-메틸 이미다졸 (3.7 g, 23.4 mmol) 및 2-플루오르-6-메톡시-니트로벤젠을 DMF (80 ㎖)에 용해시켰다. 여기에 탄화 칼륨 (6.3 g, 46.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 16시간 동안 90℃로 가열시키고, 물에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리시키고, 물로 세척한 후, 소금물에 담구고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매는 감압하에서 제거된 후, 실리카 겔상에서 20:1 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드를 이용하여 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 짙은 색 고체 (2.6 g)가 회수되었다. MS (ES) m/z 31 1.9 [M+1]+
중간생성물 2D: 1-(3- 메톡시 -2-니트로- 페닐 )-4- 메틸 -2-o-톨일-1 H- 이미다졸
중간생성물 1D, 방법 D (0.6 g, 1.9 mmol) 및 O-톨일 페닐 붕산 (0.56 g, 3.8 mmol)을 1,4-디옥산 (16 ㎖) 및 물 (4 ㎖)을 포함하는 용액에 용해시켰다. 여기에 탄화 칼륨 (0.56 g, 3.8 mmol)을 첨가하였다. 아르곤을 반응물에 3분간 기포를 내며 흐르게 하고, (트리페닐포스핀) 팔라디움(0) (0.1 g, 5%mol)을 첨가하였다. 반응물은 밀봉하고, 16시간 동안 150℃로 가열시키고, 물에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 분리시키고, 물로 세척한 후, 소금물에 담구고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매는 감압하에서 제거된 후, 실리카 겔상에서 10:1 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 백색 고체 (0.5 g)가 회수되었다. MS (ES) m/z 324.1 [M+ 1]+
실시예 133:
중간생성물 4D, 방법 D (0.15 g, 0.43 mmol)은 아세토니트릴(1.5 ㎖)에서 현탁되었다. 여기에 포스포러스 옥시클로라이드(0.1 ㎖, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물은 3시간 동안 85℃로 가열하고, 수용성 수산화나트륨(1 N)에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 분리시키고, 물로 세척하고, 소금물에 담구고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시켰다. 용매는 감압하에서 제거되고, 실리카 겔상에서 10:1 에틸 아세테이트/헥산으로 섬광 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 백색 고체 (0.7 g)가 회수되었다. MS (ES) m/z 318.1 [M+1]+
실시예 134-144는 실시예 19에 따라 준비되었다.
반응식 1의 중간생성물 5A (1-브로모-8-플루오르-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린)은 팔라디움 촉매화된 조건하에서 이에 상응하는 붕산 또는 붕산 피나콜 에스테르에 결합되었다.
표 15: 실시예 134-144
Figure pct00093
"
Figure pct00094
" 는 치환체 R이 트리사이클 환에 부착된 지점을 나타낸다.
Figure pct00095
실시예 A
PDE10 의 저해
방법 A
포스포디에스테라제 동질효소(isoenzyme) 10 (PDE10) 활성은 쥐, 돼지 및 기니아 피그 선조체(Striatum ) 각각의 분비물에서 특징화되었다. 수컷 Wistar 생쥐(180-200 g), 수컷 하이브리드 돼지(150 kg) 그리고 수컷 기니아 피그(CRL (HA), 500 g) 각각의 선조체를 각각 수거하고, -70℃에서 냉동시켰다.
준비하는 날, 0.5 g 선조체를 4℃에서 10 ㎖ 50 mM Tris/Mg-완충액에 균질화시키고, 100000 g에서 한 시간 동안 원심분리시켰다. 상청액은 시토졸(cytosolic) 분취물이라고 하며, 이를 빼내어 얼음위에 보관한다. 펠렛은 1% 트린톤을 함유한, 동일한 완충액에 재현탁시키고, 4℃에서 45분간 항온처리되었다. 두 분취물은 각각 Akta-FPLC에서 5 ㎖ Hi TrapTM QHP 컬럼상에 독립적으로 제공된다. 컬럼을 세척시킨 후에, 결합된 PDE 단백질은 시토졸 분취물을 위해 4℃에서, 그리고 막 분취를 위해 1% 트립톤 존재하에, 농도를 증가시키면서(0 mM-500mM 염화나트륨) 염화나트륨 50 mM Tris/Mg-완충액으로 용출시켰다. 용출된 그리고 수거된 분취물은 100% 저해가 예측되는 농도에서, 특이적 PDE-저해제 존부하에 PDE-활성에 대해 100nM [3H]-CAMP으로 테스트되었다. PDE10-활성을 가지는 분취물을 모우고, 사용될 때까지 -20℃에서 분취물로 냉동시켰다.
미량적정 플레이트상에서 1단계 공정에서 PDE10 활성이 측정되었다. 100㎕반응 혼합물에는50 mM Tris-HCI/5 mM MgCl2 완충액(pH=7.4) (Sigma, Deisenhofen, Germany; Merck, Darmstadt, Germany) 0.1 μM [3H]-CAMP(Amersham, Buckinghamshire, UK) 그리고 효소가 포함되어있다. 비특이적 활성은 효소없이 테스트되었다. 반응은 기질 용액을 첨가하여 개시되었고, 30분간 37℃에서 실시되었다. 25 μl YSi-SPA-비드(Amersham-Pharmacia)를 첨가하여 효소 활성을 중지시켰다. 1시간 후, 미량 적정 플레이트용 액체 섬광 계수기에서 혼합물이 측정되었다. (Microbeta Trilux). 배양 혼합물을 피펫하기 위해, 로봇 Biomek (Fa. Beckman)이 이용된다. 기질 cAMP을 위한 결정된 Km 값은 쥐 선조체로부터 쥐한 PDE10의 경우 78 nM이고, 돼지 선조체의 경우 88nM이며, 기니아 피그의 선조체는 66.7nM이다. cGMP는 PDE10의 제 2 기질이다. 이들 종에서 PDE10의 Km 값은 1800 nM, 2200 nM 그리고 1700 nM이다. 이 테스트를 위하여 이 기질의 cGMP 500 nM이 이용되었다. 이 분석에서 효소의 최적 양이 결정되었으며, 화합물 테스트에서 이 효소를 이용하기 전에 각 효소 준비물 및 기질에 대해 별도로 최적화되었다. IC50 값의 결정을 위해, Hill-plot, 2-변수-모델이 이용되었다. 다른 PDE-서브타입 특이적 저해물질은 PDE10을 심각하게 저해하지 않는다. 파파베린은 가장 흔한 PDE10 저해물질이며, 그리고 PDE1O은 쥐, 돼지, 기니아 피그의 선조체의 PDE10을 각각 142nM, 110nm 및 77nM의 IC50 값으로 저해한다.
방법 B
인간 재조합 PDE10A 및 돼지 선조체 PDE10 각각의 조제물로부터 포스포디에스테라제 동질효소 10 (PDE10) 활성이 결정되었다.
PDE10A1 (AB 020593, 2340 bp)의 DNA가 합성되었고, 벡터 pCFM.TOPO (Entelechon GmbH, Regensburg, Germany)로 클론시켰다. 그 다음 유전자를 베큘로벡터내로 삽입시키고, 베큘로바이러스 DNA에 결찰시켰다. 효소-단백질은 SF21-세포에서 발현되었다. 효소는 세포를 수거하기 위해 200g에서 원심분리에 의해 세포를 회수하여 분리되었다. 세포는 50 mM Tris-HCl/5 mM MgCl2 완충액(pH=7.4)에서 재현탁시키고, 그리고 세포의 초음파분쇄를 통하여 용해시켰다. 시토졸 PDE1OA는 상청액에서 1시간 동안 48000g에서 원심분리하여 수득되었고, -70℃에서 보관시켰다.
수컷 하이브리드 돼지(150kg)의 선조체를 수거하여 -70℃에 냉동시켰다. 준비하는 날, 0.5 g 선조체를 10㎖ 5OmM Tris/Mg-완충액으로 4℃에 균질화시키고, 100000 g에서 1시간동안 원심분리되었다. 상청액은 제거하고, 펠렛은 1% 트립톤을 함유한, 동일한 완충액에 재현탁시키고, 4℃에서 45분간 항온처리되었다. 막 분취물은 Akta-FPLC에서 5 ㎖ Hi TrapTM QHP 컬럼상에 제공된다. 컬럼을 세척시킨 후에, 결합된 PDE 단백질은 4℃에서, 1% 트립톤 존재하에, 농도를 증가시키면서(0 mM-500mM 염화나트륨) 염화나트륨 50 mM Tris/Mg-완충액으로 용출시켰다. 용출된 그리고 수거된 분취물은 100% 저해가 예측되는 농도에서, 특이적 PDE-저해제 존부하에 PDE-활성에 대해 100nM [3H]-CAMP으로 테스트되었다. PDE10-활성을 가지는 분취물을 모우고, 사용될 때까지 -20℃에서 분취물로 냉동시켰다.
미량적정 플레이트상에서 1단계 공정에서 PDE 10 활성이 측정되었다. 100㎕반응 혼합물에는 50 mM Tris-HCI/5 mM MgCl2 완충액(pH=7.4) (Sigma, Deisenhofen, Germany; Merck, Darmstadt, Germany) 0.1 μM [3H]-CAMP(Amersham, Buckinghamshire, UK) 그리고 효소가 포함되어있다. 비특이적 활성은 효소없이 테스트되었다. 반응은 기질 용액을 첨가하여 개시되었고, 30분간 37℃에서 실시되었다. 25 μl YSi-SPA-비드(Amersham-Pharmacia)를 첨가하여 효소 활성은 중지시켰다. 1시간 후, 미량 적정 플레이트용 액체 섬광 계수기에서 혼합물이 측정되었다. (Microbeta Trilux). 배양 혼합물을 피펫하기 위해, 로봇 Biomek (Fa. Beckman)이 이용된다. 기질 cAMP을 위한 결정된 Km 값은 돼지 선조체의 경우 88nM이며, 사람 재조합 PDE10A의 경우 130nM이다. 이 분석에서 효소의 최적 양이 결정되었으며, 화합물 테스트에서 이 효소를 이용하기 전에 각 효소 준비물 및 기질에 대해 별도로 최적화되었다. IC50 값의 결정을 위해, Hill-plot, 2-변수-모델이 이용되었다. 다른 PDE-서브타입 특이적 저해물질은 PDE10을 심각하게 저해하지 않는다. 파파베린은 가장 흔한 PDE10 저해물질이며, 그리고 PDE1O은 사람 재조합 PDE10A와 돼지의 PDE10의 선조체의 PDE10을 각각 89nM, 및 103nM의 IC50 값으로 저해한다.
본 발명에 따른 화합물은 IC50갑시 <1μM인 PDE10의 강력한 저해물질이다.
본 발명의 화합물들은 MK-801-유도된 과다활성 및 상동적 킁킁거림, 동물의 정신이상에 상당한 항정신병 효과를 보인다.
테스트 과정:
150 내지 180 g의 암컷 Wistar 쥐(Crl: (Wl) BR, Charles River, Sulzfeld, Germany)가 MK-801-유도된 정신이상에 이용되었다. 동물은 5개 그룹으로 12시간 낮/밤 사이클(06시에 불을 켠다)의 표준 조건하에서, 사료(Pellets, ssniff M/R 15, Spezialdiat GmbH, Soest/Westfalen) 및 물은 임의로 마실수 있도록 한 상태로 가두어둔다. MK-801 (dizocilpine, MW 337.37)는 Biotrend Chemikalien GmbH, Koln, Germany에서 배포된 Tocris 로부터 수득되었다.
화합물 준비 :
화합물들은 0.5% 하이드록시에틸셀룰로오즈에 다시 현탁시켜, 각 물질 및 약량에서 투여용적이 0.5㎖/100g 되도록 하였다. 하이드록시에틸셀룰로오즈는 증류수에 용해시켰다.
MK-801는 소금물에 용해시켜, 0.5㎖/100g의 투여 용적이 되도록 하였다. 현탁액 및 용액은 투약 과정전 그리고 투약 과정동안 자성 교반기 위에 두었다.
NMDA 길항제 MK-801에 의해 유도된 거동은 정신이상 모델 쥐에서 일반적으로 수용된다. MK-801는 복막내 투여후 쥐에서 전형적인 킁킁거림, 과다활성 그리고 운동 실조를 유도한다.
쥐의 운동 활성(Locomotor activity)은 MotiTest 장치(TSE, Bad Homburg, Germany)로 기록된다. 테스트 부위는 쥐들이 자유로이 움직일 수 있는 보플렉시 유리 보호벽(높이 20cm)이 있는 사각틀(45 x 45 cm)이다. 수평 이동은 틀의 각 벽 바닥을 따라 32 적외선 포토셀에 의해 기록되었다. 활성[sec]은 컴퓨터 프로그램 "ActiMot" (TSE, Bad Homburg, Germany)에 의해 측정되었다.
전형적인 킁킁거름은 Andine et al. (1999)에 의해 설명된 방법에 따라 1시간동안 매 5분마다(12번 간격) 실험자에 의해 기록되었다. 12번의 간격 수치를 기록 종료시 합하였다.
Figure pct00096
실험일날 암컷 쥐를 실험실에 두고, 테스트하기 전 적절한 시간에 테스트 화합물 또는 비이클을 제공하였다. MK-801 0.1 mg/kg는 테스트 전 10분에 복막 투여되었다.
테스트 시작시에 쥐를 MotiTest 장치의 사각 틀 중심에 두었다. 쥐의 거동은 한 시간 동안 기록하였다. 매 과정후에 동물을 빼내고, 상자를 깨끗하게 청소하고 건조시켰다.
통계 :
결과는 일원분산분석(one way analysis of variance:ANOVA)으로 분석되었다.
Tukey 테스트가 개별적 비교를 위해 이용되었다. P < 0.05는 유의적인 것으로 간주되었다.
p.o. 또는 i.p. 투여후, 본 발명의 화합물은 이 모델에서 < 30 mg/kg 약량에서 in vivo 활성이 설명되었다.
실시예 B
화합물 데이터
본 발명의 화합물은 PDE10의 강력한 저해물질이다. 기질은 10μM 미만, 가령, 1 μM의 IC50을 가지는 경우 효과적으로 PDE10을 저해하는 것으로 간주된다. 화합물 선택을 위한 IC5O 값이 표 16에서 제공되며, 이때 "+"는 10 nM 미만 또는 이와 등가의 값을 나타내고; "++"는 IC5O 값이 10 -100 nM; 그리고 "+++" 는 IC5O값이10O nM 또는 그 이상을 나타낸다.
표 16: 실시예 선택을 위한 PDE 10 저해 IC5O 데이터
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
여기에서 설명된 것에 추가하여 다양한 변형이 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이와 같은 변형은 청구범위내에 속한다. 본 출원에서 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 문헌을 포함한 각 참고문헌은 전문이 첨부된다.

Claims (111)

  1. 화학식 II의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
    Figure pct00101

    이때, A와 N 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이며,
    이중결합인 경우 A는 C가 되며, 단일 결합인 경우 A는 CH가 되고,
    m은 0 또는 1이며,
    n은 0 또는 1이며,
    X, Y, 그리고 Z는 독립적으로 C 와 N에서 선택되며, X, Y 그리고 Z중 하나만 N이 될 수 있으며,
    R1 그리고 R2는 독립적으로 다음으로부터 선택되며:
    H, 할로겐,
    환식 라디칼,
    선택적으로 할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 그리고/또는 환식 라디칼로 단일치환된 또는 다중치환된, C1 -8 알킬,
    선택적으로 할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 그리고/또는 환식 라디칼로 단일치환된 또는 다중치환된, C2 -8 알케닐,
    선택적으로 할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 그리고/또는 환식 라디칼로 단일치환된 또는 다중치환된, C2 -8 알키닐,
    선택적으로 할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 그리고/또는 환식 라디칼로 단일치환된 또는 다중치환된, O-C1 -6알킬 그리고
    3 내지 8개 환 원자를 가진 포화된, 단일불포화된 또는 다중불포화된 탄소 고리 시스템, 또는 N, N-산화물, O 그리고 S로부터 선택된 최소 하나의 이형원자를 가지는 5 내지 15개 환 원자를 가진 헤테로환 고리 시스템이고, 고리시스템은 선택적으로 할로겐, 아미노, C1 -3 알킬아미노, 디-C1 -3 알킬아미노, 니트로, C1 -3 알킬, O-C1 -3 알킬, CF3, OCF3, COOH, CONH2, CONR7, CON(R7)2 및/또는 환식 라디칼로 단일치환된 또는 다중치환되며,
    각 경우에 R7은 독립적으로 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 또는 N, N-산화물, O 그리고 S으로부터 선택된 최소 하나의 이형원자를 가지는 5 내지 6개 환 원자를 가진 헤테로환 고리 시스템이고, 각각은 선택적으로 할로겐, OH, 아미노, O-C1 -3 알킬 및/또는 환식 라디칼로 단일치환된 또는 다중치환되며, 또는
    CON(R7)2에서 두 개 R7 기는 그들이 부착된 N 원자와 함께 5, 6, 또는 7개 구성원소의 포화된 또는 불포화된 환을 형성하고, 상기 환은 N, N-산화물, S 그리고 O에서 선택된 최대 3개 이형원소를 포함하며, 선택적으로 할로겐, C1 -3 알킬, O-C1 -3 알킬 또는 아릴-C1 -5-알킬로 단일 또는 다중치환되며, 이때 아릴은 선택적으로 할로겐, 니트로, C1 -3 알킬, 0-C1 -3 알킬, 및/또는 환식 라디칼로 단일 또는 다중 치환된 페닐이 되며,
    이때 R3는 R8, OR8, SR8, 그리고, NH2, 그리고 N(R8)2에서 선택되며,
    여기서 R8 은 각 경우에서 독립적으로
    환식 라디칼;
    선택적으로 할로겐, OH, 0-C1 -3 알킬 및/또는 환식 라디칼로 단일 또는 다중치환된, C1 -5 알킬;
    아릴-C1 -5-알킬, 이때 아릴은 할로겐, 니트로, C1 -3 알킬, OC1 -3 알킬, 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된, 페닐이며;
    할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된, (C=O)-C1 -5 알킬로부터 선택되며; 또는
    N(R8)2에서 두 개 R8은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 포화 또는 불포화된 5-, 6-, 또는 7개 구성원소 환을 형성하며, 상기 환은 N, N-산화물, S 그리고 O에서 선택된 최대 3개 이형원자를 포함하고, 선택적으로 할로겐, C1 -3 알킬, O-C1 -3 알킬 및/또는 아릴-C1 -5-알킬로 단일 또는 다중 치환되며, 아릴은 할로겐, 니트로, C1 -3 알킬, O-C1 -3 알킬, 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된, 페닐이며;
    이때 R4 그리고 R5는 각 경우에서 독립적으로 다음에서 선택되며:
    H,
    할로겐,
    환식 라디칼,
    R9,
    OH 또는 OR9,
    할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중치환된, NH(C=O)-C1 -3 알킬,
    NH2, NHR9 및/또는 NR9R10,
    이때 R9 그리고 R10는 독립적으로 다음에서 선택되며;
    환식 라디칼,
    할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된, C1 -6 알킬 또는 C3-6 시클로(헤테로)알킬,
    아릴-C1 -5-알킬 이때, 아릴은 할로겐, 아미노, C1 - 3알킬아미노, 디-C1 - 3알킬아미노, 니트로, C1 -3 알킬, OH, O-C1 -3 알킬, NH(CO)NHCH3, 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된, 페닐임; 또는
    또는 R9 및 R10은 그들이 부착된 질소원자와 함께 포화 또는 불포화된 5-, 6-, 또는 7개 구성원소 환을 형성하며, 상기 환은 N, N-산화물, S 그리고 O에서 선택된 최대 3개 이형원자를 포함하고, 선택적으로 할로겐, 아미노, C1 - 3알킬아미노, 디-C1 - 3알킬아미노, C1 -3 알킬, O-C1 -3 알킬, 및/또는 아릴-C1-5-알킬로 단일 또는 다중 치환되며, 이때 아릴은 할로겐, 아미노, C1 - 3알킬아미노, 디-C1 - 3알킬아미노, 니트로, C1 -3 알킬, O-C1 -3 알킬, 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된, 페닐이며; 그리고
    이때 R6는 다음에서 선택되며;
    H, 할로겐, C1 -5 알킬, C3 -6 시클로알킬 그리고 (CO)-C1 -5 알킬, 이들 각각은 선택적으로 할로겐, OH, O-C1-3 알킬 및/또는 환식 라디칼로 단일 또는 다중 치환됨.
  2. 제1항에 있어서, A와 N사이 결합은 이중 결합이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, m과 n은 모두 0이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C2 -4-알킬, C3 - 8시클로헥실 또는 페닐이 되며, 이때 페닐은 선택적으로 CONH2, CONHR7 또는 CON(R7)2로 치환된, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H, CF2, CF2H, CH2F 또는 메틸이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 R8, OR8, 또는 SR8가 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  7. 제6항에 있어서, R3는 선택적으로 할로겐, OH, O-C1 -3 알킬, 및/또는 환식 라디칼로 단일 또는 다중 치환된 C1 -5 알킬이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  8. 제7항에 있어서, R3는 C1 -3 알킬이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  9. 제8항에 있어서, R3는 메틸이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 NH2가 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 독립적으로 H, 할로겐, C1 -3 알킬, 0-C1 -3 알킬에서 선택되며, 이때 C1 -3 알킬은 할로겐, OH, 0-C1 -3 알킬, 또는 환식 라디칼로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  12. 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
    Figure pct00102

    이때, R1 그리고 R2는 독립적으로 다음으로부터 선택되며:
    H, 할로겐,
    환식 라디칼,
    선택적으로 할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 그리고/또는 환식 라디칼로 단일치환된 또는 다중치환된, C1 -8 알킬,
    선택적으로 할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 그리고/또는 환식 라디칼로 단일치환된 또는 다중치환된, C2 -8 알케닐,
    선택적으로 할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 그리고/또는 환식 라디칼로 단일치환된 또는 다중치환된, C2 -8 알키닐,
    선택적으로 할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 그리고/또는 환식 라디칼로 단일치환된 또는 다중치환된, O-C1 -6 알킬 그리고
    3 내지 8개 환 원자를 가진 포화된, 단일불포화된 또는다중불포화된 탄소환 고리 시스템, 또는 N, N-산화물, O 그리고 S으로부터 선택된 최소 하나의 이형원자를 가지는 5 내지 15개 환 원자를 가진 헤테로환 고리 시스템, 각 환 시스템은 선택적으로 할로겐, 아미노, C1 - 3알킬아미노, 디-C1 - 3알킬아미노, 니트로, C1 -3 알킬, O-C1 -3 알킬, CF3, OCF3, COOH, CONH2, CONR7, CON(R7)2 및/또는 환식 라디칼로 단일치환된 또는 다중치환되며,
    각 경우에 R7은 독립적으로 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, 페닐, 또는 N, N-산화물, O 그리고 S으로부터 선택된 최소 하나의 이형원자를 가지는 5 내지 6개 환 원자를 가진 헤테로환 고리 시스템, 각각은 선택적으로 할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 및/또는 환식 라디칼로 단일치환된 또는 다중치환되며,
    또는 CON(R7)2에서 두 개 R7은 그들이 부착된 N과 함께 5, 6, 또는 7개 구성원소의 포화된 또는 불포화된 환을 형성하고, 상기 환은 N, N-산화물, S 그리고 O에서 선택된 최대 3개 이형원소를 포함하며, 선택적으로 할로겐, C1 -3 알킬, O-C1 -3 알킬 또는 아릴-C1 -5-알킬로 단일 또는 다중치환되며, 이때 아릴은 선택적으로 할로겐, 니트로, C1 -3 알킬, 0-C1 -3 알킬, 및/또는 환식 라디칼로 단일 또는 다중 치환된, 페닐이 되며,
    R3는 R8, OR8, SR8, NH2, NHR8 그리고 N(R8)2에서 선택되며,
    여기서 R8 은 각 경우에서 독립적으로
    환식 라디칼;
    선택적으로 할로겐, OH, 0-C1 -3 알킬 및/또는 환식 라디칼로 단일 또는 다중치환된, C1 -5 알킬;
    아릴-C1 -5-알킬, 이때 아릴은 할로겐, 니트로, C1 -3 알킬, OC1 -3 알킬, 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된, 페닐이며;
    할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된 (C=O)-C1 -5 알킬로부터 선택되며; 또는
    N(R8)2에서 두 개 R8은 여기에 부착된 N과 함께 포화 또는 불포화된 5-, 6-, 또는 7개 구성원소 환을 형성하며, 상기 환은 N, N-산화물, S 그리고 O에서 선택된 최대 3개 이형원자를 포함하고, 선택적으로 할로겐, C1 -3 알킬, O-C1 -3 알킬 및/또는 아릴-C1 -5-알킬로 단일 또는 다중 치환되며, 아릴은 할로겐, 니트로, C1 - 3알킬, O-C1 -3 알킬, 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된, 페닐이며; 그리고
    이때 R4 그리고 R5는 각 경우에서 독립적으로 다음에서 선택되며:
    H,
    할로겐,
    환식 라디칼,
    R9,
    OH 또는 OR9,
    할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중치환된, NH(C=O)-C1 -3 알킬,
    NH2, NHR9 및/또는 NR9R10,
    이때 R9 그리고 R10는 독립적으로 다음에서 선택되며;
    환식 라디칼,
    할로겐, OH, O-C1 -3 알킬 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된, C1 -6 알킬 또는 C3-6 시클로(헤테로)알킬,
    아릴-C1 -5-알킬 이때, 아릴은 할로겐, 아미노, C1 - 3알킬아미노, 디-C1 - 3알킬아미노, 니트로, C1 -3 알킬, OH O-C1 -3 알킬, NH(CO)NHCH3, 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된 페닐임; 또는
    R9와 R10는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 포화 또는 불포화된 5-, 6-, 또는 7개 구성원소 환을 형성하며, 상기 환은 N, N-산화물, S 그리고 O에서 선택된 최대 3개 이형원자를 포함하며, 선택적으로 할로겐, 아미노, C1 - 3알킬아미노, 디-C1 - 3알킬아미노, C1 -3 알킬, O-C1 -3 알킬, 및/또는 아릴-C1 -5-알킬로 단일 또는 다중 치환되며, 이때 아릴은 할로겐, 아미노, C1 - 3알킬아미노, 디-C1 - 3알킬아미노, 니트로, C1 -3 알킬, O-C1 -3 알킬, 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된, 페닐이 된다.
  13. 제12항에 있어서, R1은 C1 - 8알킬이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  14. 제13항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 또는 프로필이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  15. 제12항에 있어서, R1은 3 내지 8개 환 원자를 가진 포화된, 단일불포화된 또는 다중불포화된 탄소환 고리 시스템, 또는 N, N-산화물, O 그리고 S으로부터 선택된 최소 하나의 이형원자를 가지는 5 내지 15개 환 원자를 가진 헤테로환 고리 시스템, 이때 각 환은 할로겐, 아미노, C1 - 3알킬아미노, 디-C1 -3 알킬아미노, 니트로, C1 - 3알킬, O-C1 - 3알킬, CF3, OCF3, COOH, CONH2, CONR7, CON(R7)2, 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  16. 제15항에 있어서, 3 내지 8개 환 원자를 가진 포화된, 단일불포화된 또는 다중불포화된 탄소환 고리 시스템으로, 선택적으로 할로겐, 아미노, C1 - 3알킬아미노, 디-C1 -3 알킬아미노, 니트로, C1 - 3알킬, O-C1 - 3알킬, CF3, OCF3, COOH, CONH2, CONR7, CON(R7)2, 및/또는 환식 라디칼로 단일-치환된 또는 다중-치환되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  17. 제16항에 있어서, R1은 3 내지 8개 환 원자를 가진 포화된 탄소환이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  18. 제17항에 있어서, R1은 시클로헥실이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  19. 제16항에 있어서, R1은 3 내지 8개 환 원자를 가진 다중불포화된 탄소환 시스템이고, 선택적으로 할로겐, 아미노, C1 - 3알킬아미노, 디-C1 -3 알킬아미노, 니트로, C1 -3알킬, O-C1 - 3알킬, CF3, OCF3, COOH, CONH2, CONR7, CON(R7)2, 및/또는 환식 라디칼로 단일-치환된 또는 다중-치환되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  20. 제19항에 있어서, R1은 선택적으로 할로겐, C1 - 3알킬, O-C1 - 3알킬, CF3, OCF3, COOH, CONH2, CONR7, 또는 CON(R7)2로 단일-치환된 또는 다중-치환된, 페닐이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  21. 제20항에 있어서, R1은 할로겐으로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된 페닐이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  22. 제21항에 있어서, R1은 염소로 단일 치환된 페닐이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  23. 제20항에 있어서, R1은 C1 - 3알킬로 선택적으로 단일 또는 다중치환된 페닐이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  24. 제23항에 있어서, R1은 메틸로 단일 치환된 페닐이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  25. 제24항에 있어서, R1은 2-메틸페닐이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  26. 제15항에 있어서, R1은 N, N-산화물, O 그리고 S으로부터 선택된 최소 하나의 이형원자를 가지는 5 내지 15개 환 원자를 가진 포화된, 단일불포화된, 또는 다중불포화된 헤테로환 시스템이고, 할로겐, 아미노, C1 - 3알킬아미노, 디-C1 -3 알킬아미노, 니트로, C1 - 3알킬, O-C1 - 3알킬, CF3, OCF3, COOH, CONH2, CONR7, CON(R7)2, 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환된, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  27. 제26항에 있어서, R1은 N, N-산화물, O 그리고 S으로부터 선택된 최소 하나의 이형원자를 가지는 5 내지 7개 환 원자를 가진 다중불포화된 헤테로환 시스템이고, 할로겐, C1 - 3알킬, O-C1 - 3알킬, CONH2, CONR7, 및/또는 CON(R7)2로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환된, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  28. 제27항에 있어서, R1은 N, N-산화물, O 그리고 S으로부터 선택된 최소 하나의 이형원자를 가지는 5개 환 원자를 가진 다중불포화된 헤테로환으로, 할로겐, C1 - 3알킬, O-C1 - 3알킬, CONH2, CONR7, 및/또는 CON(R7)2로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환된, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  29. 제28항에 있어서, R1은 N, N-산화물, O 그리고 S으로부터 선택된 최소 하나의 이형원자를 가지는 5개 환 원자를 가진 다중불포화된 헤테로환 시스템이고, C1 - 3알킬로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환된, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  30. 제29항에 있어서, R1은 C1 - 3알킬로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환된티에닐 또는 이소옥사졸일이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  31. 제29항에 있어서, R1은 1개 또는 3개 질소원자를 포함하는 5개 환 원자를 가진 다중불포화된 헤테로환 고리 시스템이고, C1 - 3알킬로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환된, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  32. 제31항에 있어서, R1은 1개 또는 3개 질소원자를 포함하는 5개 환 원자를 가진 다중불포화된 헤테로환 고리 시스템이고, 메틸로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환된, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  33. 제32항에 있어서, R1은 메틸로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환된 피라졸일이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  34. 제33항에 있어서, R1은 메틸로 다중-치환된 피라졸일이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  35. 제34항에 있어서, R1은 1,3,5-트리메틸-1 H-피라졸-4-일이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  36. 제27항에 있어서, R1은 N, N-산화물, O 그리고 S으로부터 선택된 최소 하나의 이형원자를 가지는 6개 환 원자를 가진 다중불포화된 헤테로환으로, 할로겐, C1 - 3알킬, O-C1 - 3알킬, CONH2, CONR7, 또는 CON(R7)2로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  37. 제36항에 있어서, R1은 1개 또는 3개 질소원자를 포함하는 6개 환 원자를 가진 다중불포화된 헤테로환 고리 시스템이고, 할로겐, C1 - 3알킬, O-C1 - 3알킬, CONH2, CONR7, 또는 CON(R7)2로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환된, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  38. 제37항에 있어서, R1은 1개 또는 3개 질소 원자를 가지는 6개 환 원자를 가진 다중불포화된 헤테로환 고리 시스템이고, C1 - 3알킬로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환된, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  39. 제38항에 있어서, R1은 1개 또는 3개 질소 원자를 가지는 6개 환 원자를 가진 다중불포화된 헤테로환으로, 메틸로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환된, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  40. 제39항에 있어서, R1은 메틸로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환된 피리디닐이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  41. 제40항에 있어서, R1은 메틸로 단일-치환된 피리디닐이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  42. 제41항에 있어서, R1은 3-메틸피리딘-4-일이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  43. 제41항에 있어서, R1은 2-메틸피리딘-3-일 또는 4-메틸피리딘-3-일이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  44. 제12항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R2은 할로겐, O-C1 -3 알킬 또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일-치환 또는 다중-치환된 C1 - 8알킬이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  45. 제44항에 있어서, R2은 C1 - 6알킬이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  46. 제45항에 있어서, R2은 메틸이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  47. 제12항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 NH2, NHR8, 또는 N(R8)2이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  48. 제47항에 있어서, R3는 NH2이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  49. 제12항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 R8, OR8, 또는 SR8이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  50. 제49항에 있어서, R3은 할로겐, OH, OC1 -3 알킬 또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일-치환 또는 다중-치환된 C1 - 5알킬이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  51. 제50항에 있어서, R3은 C1 - 5알킬이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  52. 제51항에 있어서, R3은 메틸이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  53. 제12항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 독립적으로 H, 할로겐, 환식 라디칼, C1 -6 알킬, 그리고 O-C1 - 6알킬에서 선택되며, 이때 C1 - 6알킬 및 O-C1 - 6알킬은 할로겐, OH, 0-C1 - 3알킬, 또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  54. 제53항에 있어서, R4 및 R5는 독립적으로 H, 할로겐, 환식 라디칼, C1 -3 알킬, 그리고 O-C1 - 3알킬에서 선택되며, 이때 C1 - 3알킬 및 O-C1 - 3알킬은 할로겐 또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일-치환된 또는 다중-치환된, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  55. 제54항에 있어서, R4 및 R5중 하나는 O-C1 - 3알킬이 되며, R4 및 R5중 다른 하나는 H, 할로겐, C1 - 3알킬, 또는 O-C1 - 3알킬이며, 이때 O-C1 - 3알킬은 할로겐으로 선택적으로 다중-치환된, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  56. 제55항에 있어서, R4 와 R5중 하나는 OCF3가 되며, R4 와 R5중 다른 하나는 H가 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  57. 제54항에 있어서, R4 와 R5중 하나는 C1 - 3알킬이 되며, R4 와 R5중 다른 하나는 H, 할로겐, C1 - 3알킬, 또는 O-C1 - 3알킬이며, 이때 C1 - 3알킬 및 O-C1 - 3알킬은 할로겐으로 선택적으로 다중-치환되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  58. 제57항에 있어서, R4 와 R5중 하나는 CF3가 되며, R4 와 R5중 다른 하나는 H가 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  59. 제54항에 있어서, R4 와 R5중 하나는 O-C1 - 3알킬이 되며, R4 와 R5중 다른 하나는 할로겐, 또는 O-C1 - 3알킬이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  60. 제59항에 있어서, R4 와 R5중 하나는 OCF3가 되며, R4 와 R5중 다른 하나는 플로오르가 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  61. 제59항에 있어서, R4 와 R5 모두가 OCH3이 되는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  62. 제12항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식(IIb)를 가지는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
    Figure pct00103
  63. 제12항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식(IIc)를 가지는, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
    Figure pct00104
  64. 제63항에 있어서, R4는 OCF3 또는 CF3이고, R5 는 H인, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  65. 제63항에 있어서, R4는 OCH3이고, R5는 플루오르 또는 OCH3인, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  66. 제63항에 있어서, R4는 F이고, R5는 OCH3인, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  67. 제63항에 있어서, R4는 F이고, R5는 H인, 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  68. 제12항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화합식(IIb)를 가지며;
    Figure pct00105

    이때 R1은 다음에서 선택된다:
    C1 - 8알킬, O-C1 - 6알킬, C33 - 8시클로알킬,
    할로겐, CF3, OCF3, C1 -3 알킬, 0-C1 - 3알킬, 및/또는 CONH2,로 선택적으로 단일-치환 또는 다중-치환된, 페닐; 그리고
    1개 내지 3개 질소원자를 가지는 5개 내지 6개 환 원자로 된 헤테로사이클 환 고리 시스템, 이때 헤테로사이클 환은 할로겐, C1 - 3알킬, 및/또는 0-C1 - 3알킬로 선택적으로 단일-치환 또는 다중-치환됨;
    R3는 C1 - 5알킬이고; 그리고
    R4 및 R5는 각 경우에 H, 할로겐, C1 - 6알킬 또는 C3 -6 시클로(헤테로)알킬, OH 또는 OR9로부터 독립적으로 선택되며,
    이때 R9는 할로겐 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일-치환 또는 다중-치환된 C1 - 6알킬이거나 또는 아릴-C1 - 5알킬이며, 이때 아릴은 할로겐, 아미노, 니트로, C1 - 3알킬, OH, O-C1 - 3알킬, NH(CO)NHCH3, 및/또는 환식 라디칼로 선택적으로 단일-치환 또는 다중-치환된 페닐임.
  69. 제1항에 있어서, 다음에서 선택된 화합물:
    1-에틸-3-메틸-8-피페리딘-1-일-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린-4-일아민;
    1-시클로헥실-8-플루오르-3-메틸-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린-4-일아민;
    1-에틸-3-메틸-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린-4-일아민;
    3-메틸-1-프로필-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린-4-일아민;
    1-에틸-8-플루오르-3-메틸-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린-4-일아민;
    8-플루오르-3-메틸-1-프로필-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린-4-일아민;
    8-메톡시-3-메틸-1-프로필-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린-4-일아민;
    1-(2-클로로페닐)-8-플루오르-3-메틸-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린-4-일아민;
    1-시클로헥실-8-메톡시-3-메틸-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-4-일아민;
    8-시클로프로필메톡시-3-메틸-1-프로필-이미다조[1,5a]-퀴노옥살린-4-일아민;
    1-시클로헥실-8-시클로프로필메톡시-3-메틸-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-4-일아민; 그리고
    7-메톡시-3-메틸-1-프로필-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-4-일아민; 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  70. 제1항에 있어서, 다음에서 선택된 화합물
    3,4-디메틸-1-프로필-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린;
    8-클로로-1-시클로헥실-3,4-디메틸-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린;
    3,4-디메틸-1-에틸-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린;
    3,4-디메틸-1-에틸-8-플루오르-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린;
    3,4-디메틸-8-플루오르-1-프로필-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린;
    1-시클로헥실-3,4-디메틸-8-플루오르-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린;
    1-(2-클로로페닐)-3,4-디메틸-8-플루오르-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린;
    3,4-디메틸-8-메톡시-1-프로필-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린;
    3,4-디메틸-1-에틸-8-(피페리딘-1-일)-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린;
    8-플루오르-4-메톡시-3-메틸-1-프로필-이미다조(1,5-a)퀴노옥살린;
    1-(2,5-디클로로페닐)-8-플루오르-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    1-(3,5-디클로로페닐)-8-플루오르-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    1-(3-클로로페닐)-8-플루오르-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    1-(2,4-디플루오르페닐)-8-플루오르-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-플루오르-1-(2-메톡시페닐)-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-플루오르-1-(3-메톡시페닐)-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-플루오르-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-플루오르-3,4-디메틸-1-(3-메틸페닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-플루오르-3,4-디메틸-1-[2-(트리플루오르메틸)페닐]이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-플루오르-3,4-디메틸-1-[2-(트리플루오르메톡시)페닐]이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-플루오르-3,4-디메틸-1-(3-메틸-2-티에닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    1-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-8-플루오르-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    6-플루오르-8-메톡시-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    6-플루오르-1-(3-플루오르-2-메틸페닐)-8-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    1-(2-클로로-4-플루오르페닐)-6-플루오르-8-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    4-플루오르-3-(6-플루오르-8-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-1-일)벤즈아미드;
    1-(2,5-디클로로페닐)-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    1-(4-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-시클로프로필메톡시-3,4-디메틸-1-프로필-이미다조[1,5a]퀴노옥살린;
    1-시클로헥실-8-메톡시-3,4-디메틸-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    1-시클로헥실-8-시클로프로필메톡시-3,4-디메틸-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    6,8-디메톡시-3,4-디메틸-1-프로필-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    3,4-디메틸-1-프로필-6,8-비스-(2,2,2-트리플루오르-에톡시)-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    1-(2-클로로-페닐)-7-메톡시-3,4-디메틸-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린
    7-메톡시-3,4-디메틸-1 -프로필-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    3,4-디메틸-1-프로필-7-(퀴노린-2-일메톡시)-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    1-(2-클로로-페닐)-6,8-비스-시클로프로필메톡시-3,4-디메틸-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    1-시클로헥실-6,8-디메톡시-3,4-디메틸-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    6,8-디메톡시-3,4-디메틸-1-o-톨일-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    1-(2-클로로-페닐)-6,8-디메톡시-3,4-디메틸-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    3,4-디메틸-1-o-톨일-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-6,8-디올;
    1-(2-클로로-페닐)-3,4-디메틸-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-7-올;
    6,8-비스-디플루오르메톡시-3,4-디메틸-1-o-톨일-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    1-(2-클로로-페닐)-7-(2,6-디플루오르-벤질옥시)-3,4-디메틸-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    1-(2-클로로-페닐)-3,4-디메틸-7-(퀴노린-2-일메톡시)-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    1-(2-클로로-페닐)-3,4-디메틸-7-(3-니트로-벤질옥시)-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    3-[1-(2-클로로-페닐)-3,4-디메틸-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-7-일옥시메틸]-페닐아민; 그리고
    1-{3-[1-(2-클로로-페닐)-3,4-디메틸-이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-7-일옥시메틸]-페닐}-3-메틸-요소; 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  71. 제1항에 있어서, 다음에서 선택된 화합물:
    8-클로로-1-(6-플루오르-2-메틸피리딘-3-일)-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-클로로-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    3-(8-클로로-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-1-일)벤즈아미드;
    8-클로로-3,4-디메틸-1-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-클로로-3,4-디메틸-1-(3-메틸피리딘-4-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-클로로-1-(2-클로로페닐)-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    5-(8-클로로-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-1-일)-2-플루오르벤즈아미드;
    8-클로로-3,4-디메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1 H-피라졸-4-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    6,8-디플루오르-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    6,8-디플루오르-3,4-디메틸-1-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    6,8-디플루오르-3,4-디메틸-1-(3-메틸피리딘-4-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    6,8-디플루오르-1 -메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    6-플루오르-8-메톡시-3,4-디메틸-1-(3-메틸피리딘-4-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    6-플루오르-8-메톡시-3,4-디메틸-1-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    6-플루오르-8-메톡시-3,4-디메틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    1-(2-클로로페닐)-6-플루오르-8-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    2-플루오르-5-(6-플루오르-8-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-1-일)벤즈아미드;
    6-플루오르-8-메톡시-3,4-디메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1 H-피라졸-4-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-플루오르-6-메톡시-1-(4-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-플루오르-6-메톡시-3,4-디메틸-1-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-플루오르-6-메톡시-3,4-디메틸-1-(3-메틸피리딘-4-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-플루오르-6-메톡시-3,4-디메틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-플루오르-6-메톡시-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    1-(2-클로로페닐)-8-플루오르-6-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    2-플루오르-5-(8-플루오르-6-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-1-일)벤즈아미드;
    1-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-8-플루오르-6-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-플루오르-6-메톡시-3,4-디메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1 H-피라졸-4-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-플루오르-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-6-올;
    6-(시클로프로필메톡시)-8-플루오르-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-플루오르-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)-6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    6-에톡시-8-플루오르-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    6-(디플루오르메톡시)-8-플루오르-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    6,8-디메톡시-3,4-디메틸-1-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    6,8-디메톡시-3,4-디메틸-1-(3-메틸피리딘-4-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    6,8-디메톡시-3,4-디메틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    4-(6-메톡시-3,4-디메틸-1-(3-메틸피리딘-4-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-8-일)몰포린;
    4-(6-메톡시-3,4-디메틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-8-일)몰포린;
    3,4-디메틸-1-(3-메틸-2-티에닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    1-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    3-(3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-1-일)벤즈아미드;
    3-(3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-1-일)-4-플루오르벤즈아미드;
    1-(6-플루오르-2-메틸피리딘-3-일)-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    3,4-디메틸-1-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    1-(2-클로로-4-플루오르페닐)-8-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    1-[4-클로로-2-(트리플루오르메틸)페닐]-8-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    1-(5-클로로-2-메틸페닐)-8-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    1-(4-플루오르-2-메틸페닐)-8-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    1-(3-플루오르-2-메틸페닐)-8-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-메톡시-1-(4-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-메톡시-3,4-디메틸-1-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    3-(8-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-1-일)벤즈아미드;
    1-(6-플루오르-2-메틸피리딘-3-일)-8-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    4-플루오르-3-(8-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-1-일)벤즈아미드;
    8-메톡시-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐) 이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    3,4-디메틸-1-(4-메틸피리딘-3-일)-8-(트리플루오르메톡시)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    1-(6-플루오르-2-메틸피리딘-3-일)-3,4-디메틸-8-(트리플루오르메톡시)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)-8-(트리플루오르메톡시)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    3,4-디메틸-1-(3-메틸피리딘-4-일)-8-(트리플루오르메톡시)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    3-[3,4-디메틸-8-(트리플루오르메톡시)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-1-일]벤즈아미드;
    3,4-디메틸-1-(4-메틸피리딘-3-일)-8-(트리플루오르메틸)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    3,4-디메틸-1-(3-메틸피리딘-4-일)-8-(트리플루오르메틸)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    1-(4-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디메틸-8-(트리플루오르메틸)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    3,4-디메틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)-8-(트리플루오르메틸)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)-8-(트리플루오르메틸)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-클로로-7-메톡시-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-클로로-7-메톡시-3,4-디메틸-1-(3-메틸피리딘-4-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-클로로-7-메톡시-3,4-디메틸-1-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-클로로-1-(2-클로로페닐)-7-메톡시-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-클로로-7-메톡시-3,4-디메틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-클로로-7-메톡시-3,4-디메틸-1-(1,3,5-트리메틸-1 H-피라졸-4-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-클로로-7-에톡시-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    6-메톡시-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    3-(8-플루오르-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-1-일)-4-메틸벤즈아미드;
    2-플루오르-5-(8-플루오르-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-1-일)벤즈아미드;
    3-플루오르-5-(8-플루오르-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-1-일)벤즈아미드;
    4-플루오르-3-(8-플루오르-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린-1-일)벤즈아미드;
    8-플루오르-3,4-디메틸-1-(2-메틸페닐)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-플루오르-1-(6-플루오르-2-메틸피리딘-3-일)-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-플루오르-1-(4-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디메틸이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-플루오르-3,4-디메틸-1-(4-메틸피리딘-3-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-플루오르-3,4-디메틸-1-(3-메틸피리딘-4-일)이미다조[1,5-a]퀴노옥살린;
    8-플루오르-3,4-디메틸-1-피리딘-4-일이미다조[1,5-a]퀴노옥살린; 그리고
    8-플루오르-3,4-디메틸-1-피리딘-3-일이미다조[1,5-a]퀴노옥살린; 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염.
  72. 제1항에 따른 화합물을 만드는 방법에 있어서,
    화학식(IV)의 중간생성물을 알킬-, 알케닐- 또는 알키닐 유기금속 시약과 반응시키는 것을 포함하는, 방법.
    Figure pct00106

    이때, L은 Cl 또는 Br이다.
  73. 제72항에 있어서, 유기금속 시약은 알킬 마그네슘 브롬화물인, 방법.
  74. 제73항에 있어서, 유기금속 시약은 에틸 마그네슘 브롬화물인, 방법.
  75. 제73항에 있어서, 유기금속 시약은 메틸 마그네슘 브롬화물인, 방법.
  76. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염을 활성 성분으로 하고, 선택적으로 약리학적으로 수용가능한 캐리어를 포함하는 약학 조성물.
  77. 포스포디에스테라제 10 과다활성 및/또는 장애와 연관된, 포스포디에스테라제 10 과다활성 및/또는 장애에 수반되는, 포스포디에스테라제 10 과다활성 및/또는 장애로 인한 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약물 제조에 이용되는, 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염의 용도.
  78. 중추신경계 장애의 치료 또는 예방을 위한 약물 제조에 이용되는, 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염의 용도.
  79. 제77항 또는 제78항에 있어서, 장애는 신경장애와 정신 장애; 정신분열증 및 기타 정신 장애; 기분[감정] 장애; 신경증, 스트레스-관련된 그리고 신체형(somatoform) 장애; 섭식 장애; 성욕과다를 포함하는 성적 이상; 성인의 인격 및 거동 장애; 유아, 어린이 및 사춘기에서 우선적으로 진단되는 장애; 정신 지체; 심리학적 발달 장애; 인지 결핍 증상을 포함한 장애; 그리고 인위적(factitious) 장애에서 선택되는, 용도.
  80. 제79항에 있어서, 신경장애는 신경퇴행성 장애, 대뇌 외상과 연관된 신경퇴행, 발작과 연관된 신경퇴행, 대뇌 경색과 연관된 신경퇴행, 저혈당-유도된 신경퇴행, 간질과 연관된 신경퇴행, 그리고 신경독 또는 다계통위축증 연관된 신경퇴행성 장애에서 선택되는, 용도.
  81. 제80항에 있어서, 신경퇴행성 장애는 파킨슨병, 헌팅턴병, 및 치매에서 선택되는, 용도.
  82. 제80항에 있어서, 치매는 알츠하이머 장애, 다발성 경색성 치매, AIDS-관련 치매 또는 전두측두엽치매로부터 선택되는, 용도.
  83. 제79항에 있어서, 정신분열증 및 기타 정신 장애는 지속적 또는 일과적 정신분열증; 분열형 장애, 지속성 망상적 장애; 급성, 일과성 및 지속성 정신 장애; 유도된 망상 장애; 상이한 형태의 분열정동장애 장애; 출산에 의한 정신이상 및 기타 상세불명의 비기질적 정신이상에서 선택되는, 용도.
  84. 제79항에 있어서, 기분 장애에는 양극성 및 단일 조증성 장애와 연관된 조울증, 경조, 정신병 증상을 동반하는 조병; 양극성 정동 장애, 우울증, 지속적 기분장애; 월경전 불쾌장애 장애에서 선택되는, 용도.
  85. 제79항에 있어서, 신경증, 스트레스-관련된 그리고 신체형 장애는 공포 불안 장애, 공황 또는 일반적 불안장매; 강박신경증; 심각한 스트레스에 대한 반응 및 적응 장애; 해리장애 및 기타 신경증에서 선택되는, 용도.
  86. 제79항에 있어서, 성인 인격 및 거동 장애는 편집증, 정신분열증 성격장애, 분열형성격장애, 반사회적인격장애, 경계적인격장애, 연기성 인격장애, 자기애적성격장애, 회피적성격장애, 반사회적성격장애, 감정적 불안정장애, 강박성 인격장애, 공포성 인격장애그리고 의존성 인격장애; 혼합형 인격장애; 습관 및 충동 장애; 성도착증에서 선택되는, 용도.
  87. 제79항에 있어서, 유아, 어린이 및 사춘기에서 우선적으로 진단되는 장애는 활동과잉 장애, 주의력결핍/과다활성 장애 (AD/HD), 행위 장애; 행위 및 감정의 혼합 장애; 비기질성 유뇨증, 비기질성 유분증; 상동증적 운동 장애; 활동항진 없는 주의 결핍 장애, 과도한 자위행위 손톱 물어뜯기, 코파기 및 엄지손가락빨기; 심리학적 발달 장애, 특히 소아기 분열성 정신장애 그리고 전반적발달장애에서 선택된, 용도.
  88. 제79항에 있어서, 심리학적 발달 장애는 언어 구음 장애, 학습능력 발달 장애에서 선택되며, 이들 장애는 주로, 유아, 어린이 및 청소년기에서 주로 진단되는, 용도.
  89. 제79항에 있어서, 인지 결핍 증상을 포함하는 장애는 정신이상과 배타적으로 관련되지는 않지만 주로 이러한 정신이상과 연관된 인지결핍, 노화관련 기억력 손상, 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 다중경색 치매, 루이스체 치매, 발작, 전두측두엽 치매, 진행성 핵상 마비, 헌팅턴 질환 및 HIV 질환, 뇌 외상, 약물 남용 및 약한 인지 장애에서 선택된, 용도.
  90. 제77항 또는 제78항에 있어서, 장애는 기저 신경절 이상이능을 가진 운동 장애는 국소성 근긴장 이상증, 다소성 또는 단편성 근긴장이상증, 염전성 근긴장이상증, 반구성 이상운동증, 전신성 이상운동증 및 지연성운동장애, 정좌불능, 헌팅턴 질환, 파킨슨 질환, 루이스체 질환, 하지불안증후군, PLMS에서 선택된 이상운동증에서 선택된, 용도.
  91. 제77항 또는 제78항에 있어서, 장애는 증상성 정신 장애, 기질성 망상성 장애(정신분열증과 유사한 장애), 치매와 연관된 노인성 또는 초로성 정신이상, 간질 및 파킨슨의 정신이상 및 기타 기질성 그리고 증상성 정신이상; 정신착란, 감염성 정신이상; 뇌 질환, 손상 그리고 이상기능으로 인한 인격 및 거동 장애에서 선택된 기질성 정신이상인, 용도.
  92. 제77항 또는 제78항에 있어서, 장애는 정신활성 화합물로 인한 정신 및 거동 장애, 정신 장애, 그리고 알코올, 아편, 카나비노이드, 코카인, 환각제, 카페인, 휘발성 용매, 기타 정신활성 화합물에 의해 유도된 잔류성 및 늦게 개시되는 정신 장애이 되는, 용도.
  93. 포유류의 학습 및 기억력의 개선을 위한 약물 제조에 사용되는, 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염의 용도.
  94. 비만, 타입 2 당뇨병, 대사증후군, 또는 포도당 불내성의 치료 또는 예방을 위한 약물 제조에 이용되는, 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염의 용도.
  95. 제94항에 있어서, 환자는 과체중 또는 비만인, 용도.
  96. 제94항 또는 제95항에 있어서, 화합물은 선택적 PDE10 저해물질인, 용도.
  97. 제94항에 있어서, 약물에는 추가 치료요법제가 포함된, 용도.
  98. 제97항에 있어서, 추가 치료요법제는 항-비만제인, 용도.
  99. 환자의 체지방 또는 체중을 감소시키는 약물 제조에 이용되는, 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염의 용도.
  100. 제99항에 있어서, 환자는 과체중 또는 비만인, 용도.
  101. 제99항 또는 제100항에 있어서, 화합물은 선택적 PDE10 저해물질인, 용도.
  102. 제101항에 있어서, 약물에는 추가 치료요법제가 포함된, 용도.
  103. 제102항에 있어서, 추가 치료요법제는 항-비만제인, 용도.
  104. 환자에서 통증 및 장애 치료용 약물에 이용되는, 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염의 용도.
  105. 제104항에 있어서, 통증 장애 및 질환은 염증 통증, 통각과민, 염증성 통각과민, 편두통, 골관절염 통증, 외과수술후 통증, 비-염증성 통성, 신경병증성 통증, 말초신경병증성 통증 증후군을 포함하는 신경병증성 통증의 하위 범주, 화학요법에 의해 유도된 신경병증, 복합 부위 통증 증후군, HIV 감각 신경병증, 종양 침윤에 부차적 신경병증, 고통스런 당뇨성 신경병증, 환상지 통증, 후포진성 신경증, 유방절제술후통증, 삼차신경통, 중앙 신경병증 통증 증후군, 뇌졸중후 통증, 다발성 경색 통증, 파킨슨 질환 통증, 그리고 척추손상 통증에서 선택되는, 용도.
  106. 제104항에 있어서, 화합물 또는 조성물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염은 통증 치료에 효과적인 하나 또는 그 이상의 다른 물질과 복합하여 투여되는, 용도.
  107. 제106항에 있어서, 물질은 진통제, 비-스테로이드성 소염제(NSAID), 아편, 항울제에서 선택되는, 용도.
  108. 제106항에 있어서, 물질은 부프레노르핀(buprenorphine), 날옥손(naloxone), 메타돈(methadone), 레보메타딜 아세테이트(levomethadyl acetate), L-알파 아세틸메타돌(LAAM), 하이드록시진(hydroxyzine), 디페녹실레이트(diphenoxylate), 아트로핀(atropine), 클로로디아제폭시드(chlordiazepoxide), 카르바마제핀( carbamazepine), 미안세린(mianserin), 벤조디아제핀(benzodiazepine), 페노지아진(phenoziazine), 디술푸람(disulfuram), 아캄프로사이트(acamprosate), 토피라메이트(topiramate), 온단세트론(ondansetron), 세르트랄린(sertraline), 부프로피온(bupropion), 아만타딘(amantadine), 아미로라이드(amiloride), 이사라디핀(isradipine), 티아가빈(tiagabine), 바클로펜(baclofen), 프로프라놀올(propranolol), 트리사이클 항울제(tricyclic antidepressants), 데시프라민(desipramine), 카르바마제핀(carbamazepine), 발프로에이트(valproate), 라모트리진(lamotrigine), 도세핀(doxepin), 플루옥세틴(fluoxetine), 이미프라민(imipramine), 모클로베미드(moclobemide), 노르트리프틸린(nortriptyline), 파르옥세틴(paroxetine), 세르트랄린(sertraline), 트립토판(tryptophan), 벤라파신(venlafaxine), 트라조돈(trazodone), 퀴티아핀(quetiapine), 졸피뎀(zolpidem), 조피클론(zopiclone), 자레프론(zaleplon), 가바펜틴(gabapentin), 메만틴(memantine), 프레가발린(pregabalin), 카나비노이드(cannabinoids), 트라마돌(tramadol), 둘옥세틴(duloxetine), 밀나시프란(milnacipran), 날트렉손(naltrexone,), 파라세타몰(paracetamol), 메토클로프라미드(metoclopramide), 로페라미드(loperamide), 클로니딘(clonidine), 로펙시딘(lofexidine) 및 디아제팜(diazepam)에서 선택되는, 용도.
  109. 제77항 내지 제108중 어느 한 항에 있어서, 인간 약물 또는 수의학 약물에 이용되는, 용도.
  110. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 따른 최소 한 개의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염과 최소 한 개의 추가 약리학적으로 활성 화합물이 복합된 것을 포함하는 약학 조성물 또는 키트.
  111. 제110항에 있어서, 추가 활성 화합물은 PDE10 저해에 기초되지 않은 중추신경계 장애의 치료에 유용한 치료요법적으로 활성인 화합물인, 조성물 또는 키트.
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