TW200930373A - Aryl and heteroaryl fused imidazo [1,5-a] pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10 - Google Patents

Aryl and heteroaryl fused imidazo [1,5-a] pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10 Download PDF

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James Joseph Erdei
Hans Stange
Rudolf Schindler
Norbert Hofgen
Ute Egerland
Barbara Langen
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Description

200930373 九、發明說明： t發明所Λ之技術領域】 發明領域 5 ❹ 10 15 ❹ 20 本發明係關於咪唑并[1，5_3]8比°井衍生物、其等之製備 方法、含有這些化合物的藥學製劑，以及利用這些磷酸二 Θ旨酶10抑制劑之化合物作為活性化合物來治療哺乳動物 (包括人類）之疾病的藥學用途，這些疾病可藉由利用本發明 化合物來抑制中柩神經系統内之構酸二酯酶10活性而受影 響。特定言之，本發明關於神經性和精神性疾病的治療， 例如思覺失調（psychosis)和以認知缺損（cognitive deficits) 為病徵之疾病的治療。 I：先前技術3 發明背景 精神性疾病，特別是精神分裂症，是極度破壞日常生 活的嚴重精神障礙。思覺失調的症狀可分成兩個部分。在 急性期’主要是幻覺（hallucinations)和妄想（delusions)，稱 作為正向症狀(P〇sitive sympt〇ms)。擾動期消退時，所謂的 負向症狀(negative symptoms)就變得顯著。這些負向症狀包 括認知缺損、恐懼社交（social phobia)、降低戒心（reduced vigilance)、冷漠（indifference)以及在語言學習和記憶語言 流暢度和動作功能上的障礙。 雖然現今已有多種抗精神病藥物，但目前對於思覺失 古的11療無法令人滿意。怒樂舒靜(haloperidol)等對於多巴 乂體-有r?j度親和力的傳統抗精神病藥物會顯現出諸 5 200930373 如錐體外徑症狀(=EPS)等極強副作用，且不會改善精神分 裂症的負向症狀，使得這些藥物無法讓患者回歸日常生活。 克慮平（clozapine)已脫穎而出成為一種改善精神分裂 症之正向、負向和認知症狀且不產生EPS的標準治療用藥， 5 但顆粒性白血球缺乏症（agranulocytosis)為其主要且可能致 死的副作用（Capuano ei a/·，Cwrr A/ec/ CAew 9: 521-548 2002)。此外’仍有大量病例對於治療顯現出抗性 (Lindenmayer d α/·，·/ 加〇； 63: 931-935, 2002)。 總之’仍有需要發展出能改善思覺失調之正向、負向 10和認知症狀且具有較佳副作用特性的新穎抗精神病藥物。 思覺失調的實際病理機制仍屬未知。數個神經傳導系 統顯示出失能。所涉及的兩個神經傳導系統為多巴胺激導 性和麩胺酸激導性系統： 因此，急性思覺失調的症狀會被多巴胺激導性藥物所 15 激發（Capuano ei a/·，Cwrr Afed C/iew 9: 521-548, 2002)，且 豁樂舒靜專傳統抗精神病藥物對於多巴胺D2受體具有高度 親和力（Nyberg 以 a/.，162: 37 41， 2002)。以多巴胺激導性神經傳導系統之高度活性為基礎的 動物模型（去甲麻黃素高度活性、變嗎啡驗爬升效應 20 (aPomorPhine climbing))被用來模擬精神分裂症的正向症 狀。 此外，愈來愈多的證據顯示麵胺酸激導性系統在精神 分裂症的發展上扮演一個重要角色(Miuan， 70: 83-244, 2005)。因此，諸如苯環利定(phencydidine)和氣 200930373 胺酮(ketamine)等NMDA拮抗劑能夠在人類及嚙齒類動物 中激發出精神分裂症狀（Abi-Saab d α/·， Pharmacopsychiatry 31 Suppl 2: 104-109, 1998; Lahti et al., 25: 455-467, 2001)。苯環利定和 5 MK-801的急性給藥在大鼠中誘發出過動症、重覆定型動作 (stereotypies)和運動失調症(ataxia)，以模擬精神分裂症狀。 再者，相對於多巴胺激導性動物模型，以NMDA拮抗劑為 基礎的思覺失調動物模型不僅能模擬精神分裂症的正向症 φ 狀’亦能模擬精神分裂症的負向和認知症狀（Abi-Saab ei 10 al., Pharmacopsychiatry 31 Suppl 2: 104-109, 1998; Jentsch and Roth, 少广/waco/ogy 20: 201-225, 1999)。因 此，NMDA拮抗劑能夠額外地誘發出認知缺損以及社交障 ' 礙。 - 至今已在哺乳動物中鑑定出11個家族的磷酸二酯酶 15 (Essayan，•/A/erg；； 108: 671-680, 2001)。PDEs 在細胞訊號級聯反應中所扮演的角色是令環狀核苷酸 cAMP及/或 cGMP失活（Soderling and Beavo, /Vodi/Jcfli/ 96(12):7071-7076, 2000)。由於cAMP和 cGMP為 G-蛋白 -辆合性受體的訊號級聯反應中是重要的次級傳訊者 20 (second messenger)，所以PDEs涉入在生物體體内平衡中扮 演要角的廣泛生理機制。 PDE家族間的差異在於彼等對於環狀核苷酸的受質專 一性、彼等的調控機制以及彼等對於抑制劑的敏感性。再 者’它們區別性地位在生物體的不同區域内，位於一器官 7 200930373 的細胞間’甚至於位在細胞内。這些差異致使PDE家族有 區別地涉入諸多生理功能。 PDE10 (PDE10A)主要表現在腦部，特別是阿肯伯氏核 (nucleus accumbens)及尾狀丘核（caudate putamen)内。溫和 5 表現的區域為丘腦、海馬迴(hippocampus)、額葉皮質（frontal cortex)及嗅結節（olfactory tubercle) (Menniti ei α/·，奶7"am
Harvey Research Conference, Porto, December 6th - 8th, 2001)。據報導’所有的這些腦部區域均參與精神分裂症的 病理機制（Lapiz ei a/” 尸知幻.〇/ 33: 13-29, 10 2003) ’使得此酵素的座落位置在思覺失調的病理機制上代 表一個支配性的角色。 在紋狀體(striatum)中，PDE10A主要發現於中型多棘神 經元(medium spiny neurons)内，且主要與這些神經元的突 觸後膜（postsynaptic membranes)相接（Xie et al., 15 139: 597-607，2006)。憑藉此一座落位置， PDE10A可對於多巴胺激導性和麩胺酸激導性輸入在中型 多棘神經元上所誘發出的訊號級聯反應具有重大影響，而 多巴胺激導性和麩胺酸激導性輸入乃是兩種在思覺失調的 病理機制中扮演支配性角色的神經傳導系統。
20 特別是’碟酸二酯酶(PDE) 10A可水解cAMP和cGMP 此二者，且對於cAMP (Km = 0·05 μΜ)具有較CGMP (Km =3 μΜ)更高的親和力（Soderling α/.，Cwrr. 0/>/«. 〇// 12: 174-179, 1999)。 思覺失調患者顯示出cGMP和cAMP位準及其下游受質 200930373 5 ❹ 10 上的失常（Kaiya, Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 46: 33-38, 1992; Muly, Psychopharmacol Bull 36: 92-105, 2002; Garver d <2/.，Zj/e Scz· 31: 1987-1992，1982)。此外，針 對大鼠和患者分別投予豁樂舒靜會帶來cAMP和cGMP位準 之增加（Leveque α/·, ·/ iVewroscz· 20: 4011-4020，2000; Gattaz ei α/·，尸5·少19: 1229-1235, 1984)。由於 PDE10A 可水解 cAMP 和 cGMP 此二者（Kotera 以 fl/.， 少5 Λα Cowwmw 261: 551-557，1999)，抑制 PDE10A亦可致使cAMP和cGMP的增加，因而對於環狀核苷 酸的位準具有與豁樂舒靜類似的效應。 15 PDE10A抑制劑的抗精神病潛力另可被Kostowski等人 的研究所支持(Phannacol Biochem Behav 5: 15-17，1976)， 該篇論文顯示罌粟驗（papaverine)，一種中度選擇性的 PDE10A抑制劑，可在大鼠身上減輕由變嗎啡驗所誘發的重 覆定型動作（其為一種思覺失調的動物模型），並增加由豁樂 舒靜所引發的大鼠肌肉僵直（haloperidol-induced Ο catalepsy)，同時降低大鼠腦部的多巴胺濃度（這些效應亦可 見於傳統抗精神病藥物）。此更為一件專利申請案所支持， 其確定罌粟鹼為一種用以治療思覺失調的PDE10A抑制劑 20 (美國專利早期公開案第2003/0032579號）。 除了作為主要用以改善思覺失調之正向症狀的傳統抗 精神病藥物以外，PDE10A在改善思覺失調之負向和認知症 狀上亦具有潛力。 聚焦於中型多棘神經元的巴胺激導性輸入，PDE1〇A# 9 200930373 制劑藉由向上調控cAMP和cGMP之位準而作用為D1同效 劑和D2拮抗劑，因為Gs-蛋白耦合性多巴胺D1受體的活化 會增加胞内cAMP，而Gi-蛋白耦合性多巴胺D2受體的活化 會經由抑制腺普環化酶之活性而降低胞内cAMP (Mutschler 5 et al., Mutschler Arzneimittelwirkungen. 8th ed. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, 2QQV)。 被D1受體的訊息傳導所調節的胞内CAMP上升位準似 乎會調控一系列的神經突出（neuronal processes)，而這些神 經突出負責前額葉皮質的工作記憶（Sawaguchi, 10 Parkins〇nism7: 9-19, 2000)，且經報導，D1 受 體的活化可改善精神分裂患者的工作記憶缺損（Castner以 287: 2020-2022, 2000)。因此，進一步促進此一 途徑似乎也可以改善精神分裂症的認知症狀。
Rodefer等人進一步點出PDE10A對於思覺失調之負向 15 症狀的抑制效應(五wrWeMroscz· 21: 1070-1076, 2005)，其顯
示馨粟鹼可逆轉由苯環利定（一種NMDA拮抗劑）之亞慢性 投藥在大鼠身上所誘發的注意定勢轉移能力缺陷。注意力 缺陷包括將注意力轉移至新刺激上之障礙，屬於精神分裂 症之負向症狀。在該項研究中，注意力缺陷係藉由投予苯 2〇環利定歷時7天再接續以一洗除期間來誘發。作為PDE10A 抑制劑的罌粟鹼能夠逆轉由該亞慢性投藥所誘發的持續性 缺陷。 °米嗤并[l，5-a]吼啶[3,2-e]»比·#酮的合成以及其醫藥用 途已被詳述於諸多專利和文獻中。 200930373 布萊士實驗至（Berlex Laboratories, Inc.)所擁有 EP 0 400 583和US 5,055,465等文件發表了 一群咪唑并喹噚啉酮 化合物、彼等之氮族類似物以及彼等之製備方法。這些化 合物被發現具有肌肉舒張（in〇dilat〇ry)、血管擴張和 5 yenodllatory效應。該治療作用係基植於對於磷酸二酯酶3 (PDE3)的抑制。 EP 0 736 532報導了數種吡啶[3,2_e]吡畊酮及其製備方 法。這些化合物據稱具有抗哮喘和抗過敏性質。此一發明 0 的實例為PDE4和PDE5的抑制劑。 10 WO 00/43392報導了咪唑并吼啶[3,2_e]„tt畊酮作 為PDE3和PDE5之抑制劑在治療勃起障礙、心臟衰蝎、肺部 張力宄進(pulmonic hypertonia)和血液供應不足所併發之血 • 管疾病上的用途。 • WO 01/68097中所發表的另一群吡啶[3,2-e]°比畊酮化 15合物為PDE5之抑制劑且可供用以治療勃起障礙。 用以製備咪唑并[l，5-a]吡啶[3,2-e]吡畊酮的其他方法 ❹ 亦敘述於D. Norris et al. (Tetrahedron Letters 42 (2001), 4297-4299)。 WO 92/22552述及數種大致上在位置3處被一羧酸基團 20所取代的咪°坐并[l，5-a]喹噚淋化合物，以及彼等之衍生物。 這些化合物據稱可供用作為抗焦慮和鎮靜催眠藥剤。 相對而言，僅有少數咪唑并[l，5-a]吼啶[3,2-e]吡畊化合 物以及其醫藥用途被公開。 WO 99/45009敘述一群具有下式⑴的咪唑并吡讲化合 11 200930373 物：
這些化合物據稱是蛋白質赂胺酸激酶之抑制劑，可供 治療與蛋白質酪胺酸激酶相關的疾病，諸如免疫疾病。s A R 5 數據發表於P. Chen et al.，Bioorg. Med· Chem. Lett. 12
(2002)，1361-1364以及P. Chen et al·，Bioorg. Med· Chem.
Lett. 12 (2002)，3153-3156 中。 US 6 235 740 B1中請求具有類似取代基的咪唑并喹噚 啉化合物。這些化合物又再次被描述為可供用以治療諸如 10 免疫疾病的酪胺酸激酶抑制劑。 US 6 239 133 B1中請求另一群味峻并啥畤琳化合物， 其中胺基取代基(US 6 235 740 B1)被置換為數種經由氧、硫 抑或是一個單鍵來連接的取代基。據其請求，這些化合物
亦可基於激酶抑制性而供用以治療免疫疾病。 15 【勞'明内容^】 發明概要 本發明提供數種具有下式(II)的化合物： (R6W 严
R1 12 (II)， 200930373 以及其藥學上可接受之鹽，其中參數R1、R2、R3、R4、R5、 R6、X、Y、X、m和n係如本案說明書中所界定者。 本發明更提供數種具有下式(Ila)的化合物：
(Ila)， 0 以及其藥學上可接受之鹽，其中參數R1、R2、R3、R4和R5 係如本案說明書中界定者。 本發明更提供數種用以製備本案所述化合物的方法。 10 本發明更提供數種藥學組成物，其含有本案所述之一 ' 或多種化合物抑或是該化合物在藥學上可接受之鹽作為活 * 性藥劑，且任擇地含有一藥學上可接受之載劑。 本發明更提供本案化合物抑或是其藥學上可接受之鹽 的用途，該用途係供製造一用以治療或預防與磷酸二酯酶 Q 15 10之高活性及/或異常相關、由其所併發抑或是因其所導致 之疾病的藥物。 本發明更提供本案化合物抑或是其藥學上可接受之鹽 的用途，該用途係供製造一用以治療或預防中樞神經系統 病變的藥物。 20 本發明更提供本案化合物抑或是其藥學上可接受之鹽 的用途，該用途係供製造一用以改善哺乳動物之學習及記 憶能力的藥物。 13 200930373 本發明更提供本案化合物抑或是其藥學上可接受之鹽 的用途，該用途係供製造一用以治療或預防肥胖症、第2型 糖尿病、代謝症候群或葡萄糖不耐症的藥物。 本發明更it供本案化合物抑或是其藥學上可接受之鹽 5的用途，該用途係供製造一用以降低患者之體脂肪或體重 的藥物。 本發明更提供數種藥學組成物或套組，其含有至少一 種本案化合物抑或是該化合物在藥學上可接受之鹽，以及 至少另一種藥學活性化合物。 1〇 树明更提供本案化合物抑或是該化合物在藥學上可 接受之鹽，其係供治療之用。
本發明更提供本案化合物抑或是其藥學上可接受之路 的用途，顧途係供製備1於治療的藥物。 ^ 15 本發明的-或多個具體例係詳示於後續載述内 本發明的其他特徵、目的和優點將會經由該栽述内 式以及經由申請專利範圍來呈示。 容中。 容和圖 C實施方式】 20 本發明係關於下式(11)之化合物以及關於其 可接受之鹽、_合物叹諸如前藥和朗生 一種具有下式(Π)之化合物： 生物
14 200930373 (Π) 其中位於A與N之間的鍵結為一個單鍵或一個雙鍵， 當該鍵結為一個雙鍵時，A為C，而當該鍵結為一個單鍵 時，A為CH， 5 m為0或1， η為0或1， X、Υ和Ζ係個別地選自於C與Ν，其中X、Υ和Ζ中不超過一 者為Ν， U 其中R1和R2係個別地選自於 10 Η、鹵素、 一環狀基團、
Cm烷基，任擇地被鹵素、OH、O-Cw烷基及/或一環狀 ' 基團所單-或多-取代、 - C2_8烯基，任擇地被i素、OH、0-CN3烷基及/或一環狀 15 基團所單-或多-取代、 C2_8炔基，任擇地被A素、OH、0-CN3烷基及/或一環狀 Q 基團所單-或多-取代、 O-Cy烷基，任擇地被鹵素、OH、O-Cw烷基及/或一環 狀基團所單-或多-取代，以及 20 一諸如苯基等具有3至8個環原子的飽和、單不飽和或多 不飽和碳環環系，或是一具有5至15個環原子的雜環環 系，該雜環環原子含有至少一個選自於N (包括N-氧化 物）、Ο與S的雜原子，各個環系任擇地被鹵素、胺基、 Cm烷基胺基、二-Cm烷基胺基、硝基、Cw烷基、O-Cm 15 200930373 炫基、CF3、〇cf3、COOH、CONH2、CONHR7、CON(R7)2 及/或一環狀基團所單_或多_取代， 其中R7在各個情形下係個別地為Ci 6烷基、C2 6烯基、C2 6 炔基、Cs_6環烷基、苯基，或是一具有5至6個環原子的雜 5 環環系’該雜環環原子含有至少一個選自於N (包括N-氧 化物）、0與S的雜原子，各個環系任擇地被鹵素、〇H、 O-Cw烧基及/或一環狀基團所單_或多_取代，或是 N(R )2可共同形成一個飽和或不飽和的五_、六_或七_員 環，其可含有至多為3個選自於N、N-氧化物、S與Ο的雜 10 原子’該環任擇地被鹵素、Cw烷基、O-Cw烷基或芳基 -Cw院基所單-或多-取代，其中芳基為任擇地被鹵素、 硝基、Cm烷基或O-Cw烷基及/或一環狀基團所單-或多_ 取代的苯基， 其中R3係選自於 15 R8、OR8、SR8、SOR8、S02R8、NH2 及 N(R8)2 其中R8在各個情形下係個別地選自於 _ 一環狀基團， _ Cw烷基，任擇地被_素、OH、O-Cw烷基及/或一環狀 基團所單-或多-取代， 2〇 -芳基-Cw-烷基，其中芳基為任擇地被鹵素、硝基、Cy 烷基或O-Cm烷基及/或一環狀基團所單-或多-取代的笨 基， 一 （¢=0)-(^.5烷基，任擇地被鹵素、〇H、O-Cw烷基及/ 或一環狀基團所單-或多-取代，或是 16 200930373 或是位在基團N(R8)2中之兩個R8與相接之氮原子共同形成 一個可含有至夕為3個雜原子的飽和或不飽和五_、六_或 七-員環’該等雜原子較佳為N (包括N-氧化物）、S與Ο， 該環任擇地被自素、Cy烷基、〇_Cl 3烷基及/或芳基_Ci 5_ 5烷基所單-或多-取代，其中芳基為任擇地被函素、硝基、 Cw烷基及/或O-C,—3烷基及/或一環狀基團所單_或多_取代 的苯基，以及 其中R4和R5在各個情形下係個別地選自於 美 Η、 10 鹵素、 一環狀基團、 R9、 ' ΟΗ 或 OR9、 - N^CsCO-Cw烷基，任擇地被鹵素、oh、O-Cw烷基及 15 /或一環狀基團所單-或多-取代，或是 NH2、NHR9 及/或 NR9R10， 其中R9和R1G係個別地選自於 -一環狀基團， -Cw烷基或c3_6環(雜)烷基，任擇地被鹵素、OHhO-Cw 2〇 烷基及/或一環狀基團所單-或多-取代， -芳基-C^-烷基，其中芳基為任擇地被鹵素、胺基、cU3 烧基胺基、二-Cl_3院基胺基、硝基、C!_3烧基、OH、 O-Cm烷基、NH(C〇)NHCH3及/或一環狀基團所單-或多 -取代的苯基，或是 17 200930373 -NR9R1G共同形成一個飽和或不飽和的五-、六-或七-員 環，其可含有至多為3個選自於N、N-氧化物、S與Ο 的雜原子，該環任擇地被Λ素、胺基、C!_3烷基胺基、 二-Cm烷基胺基、Cw烷基、O-Cm烷基及/或芳基-Cw-5 烷基所單-或多-取代，其中芳基為任擇地被_素、胺基、
Cl-3烧基胺基、二-Cl _3烧基胺基、琐基、Cl-3院基、O-C1-3 烷基及/或一環狀基團所單-或多-取代的苯基，以及 其中R6係選自於
Η、i素、Cy烷基、C3_6環烷基及(CCO-C^烷基，任擇 10 地被鹵素、OH、O-Cw烷基及/或一環狀基團所單-或多- 取代， 或是其在藥學上可接受之鹽和衍生物。 在一些具體例中，本發明之化合物具有下式(II):
15 (Π) 其中位於A與N之間的鍵結為一個單鍵或一個雙鍵， 當該鍵結為一個雙鍵時，A為C，而當該鍵結為一個單鍵 時，A為CH， m為0或1， 20 η為0或1， X、Υ和Ζ係個別地選自於C與Ν，其中Χ、Υ和Ζ中不 18 200930373 超過一者為N， 其中R1和R2係個別地選自於 Η、鹵素、 一環狀基團、 5 Cm烷基，任擇地被鹵素、OH、O-Cw烷基及/或一環狀 基團所單-或多-取代、 C2_8烯基，任擇地被i素、OH、O-Cw烷基及/或一環狀 基團所單-或多-取代、 0 C2_8炔基，任擇地被鹵素、OH、O-Cm烷基及/或一環狀 10 基團所單-或多-取代， 一具有3至8個環原子的飽和、單不飽和或多不飽和碳環 環系，或是一具有5至15個環原子的雜環環系，該雜環環 ’ 原子含有至少一個選自於N、N-氧化物、Ο與S的雜原子， - 其中各個環系任擇地被鹵素、胺基、Cw烷基胺基、二-Cm 15 烷基胺基、硝基、Cm烷基、O-Cw烷基、CF3、COOH、 CONH2、CONR7、CON(R7)2及/或一環狀基團所單-或多-⑩ 取代， 其中R7在各個情形下係個別地為Cm烷基、C2.6烯基、C2.6 炔基、C3_6環烷基、苯基，或是一具有5至6個環原子的雜 20 環環系，該雜環環原子含有至少一個選自於N (包括N-氧 化物）、Ο與S的雜原子，各個環系任擇地被鹵素、OH、 O-Cu烷基及/或一環狀基團所單-或多-取代，或是 N(R7)2可共同形成一個飽和或不飽和的五-、六-或七-員 環，其可含有至多為3個選自於N、N-氧化物、S與Ο的雜 19 200930373 原子，該環任擇地被鹵素、Cu烷基、o-Cw烷基或芳基 -Ci-5-烧基所單-或多-取代，其中芳基為任擇地被齒素、 琐基、Cl-3燒基或〇-Ci_3烧基及/或一環狀基團所單-或多― 取代的苯基， 5 其中R3係選自於 R8、OR8、SR8、SOR8、S02R8、NH2、NHR8 及 N(R8)2 其中R8在各個情形下係個別地選自於 —一環狀基團， 10 - Ci-5烷基’任擇地被鹵素、OH、O-Cm烷基及/或一環狀 基團所單-或多-取代， -芳基-Cl-5_烧基，其中芳基為任擇地被鹵素、确基、Cl-3 烷基、O-Cw烷基及/或一環狀基團所單-或多-取代的苯 基， 15讣（OCO-Cw烷基，任擇地被鹵素、〇H、O-Cw烷基及/ 或一環狀基團所單-或多-取代， 或是位在基團N(R8)2中之兩個R8與相接之氮原子共同形成 一個可含有至多為3個雜原子的飽和或不飽和五_、六-或 七-員環，該等雜原子較佳為N (包括N-氧化物）、S與〇， 20該環任擇地被齒素、Ck3烷基、〇_Cl_3烷基及/或芳基-Cw-烷基所單-或多-取代，其中芳基為任擇地被函素、硝基、 Cw烷基及/或O-Cm烷基及/或一環狀基團所單_或多-取代 的苯基，以及 其中R4和R5在各個情形下係個別地選自於 200930373 Η、 鹵素、 一環狀基團、 R9、 5 OH 或 OR9、 ΝΗ(〇=〇Χ_3燒基，任擇地被鹵素、〇H、O-Cu烧基及 /或一環狀基團所單-或多_取代，或是 NH2、NHR9 及/或 NR9R10 ; ❹ 其中R9和Rl()係個別地選自於 ίο - 一環狀基團， -C!·6烧基或c3_6環(雜)烧基，任擇地被鹵素、OH'0-Cm 燒基及/或一環狀基團所單-或多-取代， -芳基-Cl-5·燒基’其中芳基為任擇地被鹵素、胺基、Cw * 烷基胺基、二-Cw烷基胺基、硝基、Cm烷基、OH、 15 0_C1-3烷基、nh(co)nhch3及/或一環狀基團所單-或多 -取代的苯基，或是 ® ih或是r9*r1◦與相接之氮原子共同形成一個飽和或不飽 和的五-、六-或七·員環，其含有至多為3個選自於N、 N-氧化物、S與0的雜原子，該環任擇地被函素、胺基、 20 Cm烷基胺基、二-Cl_3烷基胺基、Ci 3烷基、〇 Ci-3烷基 及/或芳基-C,5烧基所單_或多-取代，其中芳基為任擇二 被鹵素、胺基、Cw烷基胺基、二烷基胺基、硝基、
Ci-3烷基、O-Cw烷基及/或一環狀基團所單_或多-取代 的笨基，以及 21 200930373 其中R6係選自於 Η、i素、CM烷基、c3-6環烷基及(CCO-Cu烷基，任擇 地被鹵素、ΟΗ、〇_(γ3烷基及/或一環狀基團所單-或多_ 取代， 5 或是其在藥學上可接受之鹽和衍生物。 在一些具體例中，位於Α與Ν之間的鍵結為一個雙鍵。 在一些具體例中，m為0或η為0，或是m及η二者均為〇。 在一些具體例中，X和γ為C且Ζ為Ν，X和Ζ為C且Υ為 Ν ’或是Υ和Ζ為C且X為Ν。在其他的具體例中，X、Υ以及 10 Ζ均為碳原子。 在一些具體例中，R1係選自於 Η、
Cw烷基’特別是任擇地被鹵素、oh、0-CV3烷基及/ 或一環狀基團所單-或多·取代的C2_4烷基， 15 C3-C8環烷基，任擇地被鹵素、〇H、0-CN3烷基及/或 一環狀基團所單-或多-取代， 苯基，任擇地被由素、胺基、Cw烷基胺基、二-Cw 烷基胺基、硝基、Cw烷基、O-Cw烷基及/或一環狀 基團所單-或多-取代。 20 在一些具體例中，R1為C2_4-烷基、環己基或苯基，其 中苯基任擇地被諸如CONH2、CONHR7或CON(R7)2所取 代。 在一些具體例中，R1不為Η。 在一些具體例中，R2為Η或經任擇取代的Cm烷基’ 200930373 特別是曱基。 在一些具體例中，R2為Η、CF3、CHF2、CF2H或甲 基。 在一些具體例中，R2不為Η。 5 在一些具體例中’ R1和R2二者均不為Η。 在一些具體例中，R3為C|_3烷基(例如甲基）、ΝΗ2、 NHR8 或 N(R8)2。 在一些具體例中，R3為Cm烷基(例如甲基）、NH2或 ❹ N(R8)2。 10 在一些具體例中，R3為NH2或N(R8)2。 在一些具體例中，R3為R8、OR8或SR8。在一些具體 例中’ R3為任擇地被鹵素、〇H、O-Cw烷基及/或一環狀 基團所單-或多-取代的Cw烷基。在其他的具體例中，R3 • 為Cw烷基。在進一步的具體例中，R3為甲基。 15 在一些具體例中，R4和R5係選自於 Η、鹵素(例如F或C1)、C丨_3烷基、O-Cw烷基、NH2、 ❹ NHCw烷基，其中烷基係任擇地被南素、〇H、O-Cm 烧基或一環狀基團所單-或多·取代， ΝΗ(€=0)-(^-3烧基’任擇地被鹵素' OH、O-Cu烧基 20 及/或一環狀基團所單-或多-取代， 四氫°比°各基、"比17各基、°比》坐基、咪°坐基、1，2,3-三嗤 基、1，2,4-三唑基、哌啶基、咮啉基及哌讲基，任擇 地被鹵素、OH、（：μ5烷基、O-Cw烷基及/或芳基 -Cy烷基所單-或多-取代，其中芳基為任擇地被鹵 23 200930373 素、胺基、Ci_3烧基胺基、二-Ci_3烧基胺基、$肖基、
Cm烷基、O-Cw烷基及/或一環狀基團所單-或多-取 代的苯基，例如
在一些具體例中，R4和R5係選自於H、鹵素、CN3 烷基和O-Cw烷基(例如Ο-甲基），任擇地被一諸如（：3_8環 烷基等環狀基團所取代。例如，R4及/或R5可為H、F、C1、 OCH3或環丙基曱氧基(0-CH2-環丙基）。 在一些具體例中，非為Η的取代基R4或R5位於該系 — 10 統的位置6、7及/或8處，亦即，與Ζ、Υ及/或位置8相 - 接。在其他的具體例中，取代基R4及/或R5非為Η，與該 環系的位置8相接，亦即，與X相接。 本發明亦包括具有下式(Ila)之化合物： ❹
(Ila) 其中 其中R1和R2係個別地選自於 Η、鹵素、 24 200930373 一環狀基團、
Cu烧基，任擇地被鹵素、OH、O-Ci·3炫基及/或一環狀 基團所單-或多-取代、 C2-8烯基，任擇地被鹵素、〇H、O-Ci-3烧基及/或一環狀 5 基團所單-或多-取代、 c2_8炔基，任擇地被函素、OH、O-Ci-3烧基及/或一環狀 基團所單-或多-取代， O-Cw烷基，任擇地被鹵素、〇H、0-Cn3烷基及/或一環 @ 狀基團所單-或多-取代，以及 10 一具有3至8個環原子的飽和、單不飽和或多不飽和碳環 環系，或是一具有5至15個環原子的雜環環系，該雜環環 原子含有至少一個選自於N、N-氧化物、0與S的雜原子， 其中各個環系任擇地被齒素、胺基、CN3烷基胺基、二, 烧基胺基、硕基、Cl·〗烧基、O-Ci-3烧基、cf3、〇cf3、 15 co〇H、CONH2、CONR7、CON(R7)2及/或—環狀基團所 單-或多-取代， © r7在各個情形下係個別地為Q.6烷基、C2.6烯基、c26炔 基、C3_6環烷基、苯基，或是一具有5至6個環原子的雜環 環系，該雜環環原子含有至少一個選自於N、N氧化物、 2〇 〇與8的雜原子’各個環系任擇地被鹵素、OH、O-C, p 基及/或一環狀基團所單_或多-取代， 或是位在基團CON(R7)2中之兩個尺7與相接之氮原子共同 形成一個飽和或不飽和的五_、六_或七_員環，其含有至 多為3個選自於N、N-氧化物、S與0的雜原子，該環往擇 25 200930373 地被鹵素、Cw烷基、〇_Cl 3烷基及/或芳基_Cl 5_烷基所 單-或多-取代’其中芳基為任擇地被鹵素、硝基、Cl_3烷 基、O-Cw烷基及/或一環狀基團所單_或多_取代的苯基， R3 係選自於 R8、OR8、SR8、NH2、NHR8 及 N(R8)2 ; 5 R8在各個情形下係個別地選自於 -一環狀基團， -Cy烷基，任擇地被鹵素、〇H、O-Cm烷基及/或一環狀 基團所單-或多-取代， "方基-Cl-5·烧基’其中芳基為任擇地被鹵素、石肖基、Ci-3 ^ ίο 烷基、o-c!—3烷基及/或一環狀基團所單_或多-取代的苯 基， -(C=〇)-Ci-5烧基’任擇地被鹵素、OH、O-Ci.3烧基及/ 或一環狀基團所單-或多-取代， 或是位在基團N(R8)2中之兩個R8與相接之氮原子共同形成 - 15 一個飽和或不飽和的五-、六-或七-員環，其含有至多為3 個選自於N、N-氧化物、S與Ο的雜原子，該環任擇地被 鹵素、Cw烷基、O-Cm烷基及/或芳基_Cl_5_烷基所單-或 ◎ 多-取代，其中芳基為任擇地被_素、硝基、Cm烷基、 O-Cw烷基及/或一環狀基團所單-或多-取代的苯基，以及 20 R4和R5在各個情形下係個別地選自於 Η、 鹵素、 一環狀基團、 R9、 26 200930373 OH 或 OR9、 1^11(0=0)-(^-3烷基，任擇地被鹵素、OH、O-C1-3烷基及 /或一環狀基團所單-或多-取代，或是 NH2、NHR9 及/或 NR9R10 ; 5 R9和R10係個別地選自於 -一環狀基團， - Cu烷基或C3-6環(雜)烷基，任擇地被鹵素、0H、〇-Ci-3 烷基及/或一環狀基團所單-或多-取代， ❹
-芳基-Cw烷基，其中芳基為任擇地被鹵素、胺基、Cl-3 10 烷基胺基、二-Cw烷基胺基、硝基、Cw烷基、0H、 O-Cw烷基、nh(co)nhch3及/或一環狀基團所單-或多 -取代的苯基，或是 -或是R9和R1()與相接之氮原子共同形成一個飽和或不飽 和的五-、六-或七-員環，其含有至多為3個選自於N、 15 N-氧化物、S與Ο的雜原子，該環任擇地被鹵素、胺基、
Cw烷基胺基、二-Cw烷基胺基、Cw烷基、O-Cm烷基 及/或芳基-Cw烷基所單-或多-取代，其中芳基為任擇地 被鹵素、胺基、Cw烷基胺基、二-C!·3烷基胺基、;e肖基、 Cw炫基、O-Cm烧基及/或一環狀基團所單_或多_取代 20 的苯基，以及 或是其在藥學上可接受之鹽和衍生物。 在一些具體例中，以為匚^烷基。 在〆些具體例中，R1為甲基、乙基或丙式。 在一些具體例中，Ri為一具有3至 "' 1151 &原子的飽和、 27 200930373 單不飽和或多不飽和碳環環系，或是一具有5至15個環原子 的雜環環系，該雜環環原子含有至少一個選自於N、N·氧化 物、Ο與S的雜原子’其中各個環系任擇地被齒素、胺基、 Cl_3烧基胺基、二-Ci-3烷基胺基、硝基、CK3烷基、O-Cu 5 烷基、CF3、〇cf3、COOH、CONH2、CONR7、CON(R7)2 及/或一環狀基團所單-或多_取代。 在一些具體例中，R1為一具有3至8個環原子的飽和、 單不飽和或多不飽和碳環環系，該環系任擇地被鹵素、胺 基、Cw烷基胺基、二_Cl 3烷基胺基、硝基、Cl_3烷基、〇_Cl 3 10 烷基、CF3、〇CF3、COOH、CONH2、CONR7、CON(R7)2 及/或一環狀基團所單-或多-取代。 在一些具體例中，R1為一具有3至8個環原子的飽和碳 環環系。 在一些具體例中，R1為環己基。 15 在一些具體例中，R1為一具有3至8個環原子的多不飽 和碳環環系，該環系任擇地被由素、胺基、Cw烷基胺基、 二-Ci.3烧基胺基、琐基、Ci_3烧基、O-Ci.3烧基、CF3、OCF3、 COOH、CONH2、CONR7、CON(R7)2及/或一環狀基團所單 -或多-取代。 20 在一些具體例中，R1為一具有3至8個環原子的多不飽 和碳環環系，該環系任擇地被豳素、胺基、ci-3烧基胺基、 二-CN3烷基胺基、硝基、Cw烷基、O-Cm烷基、CF3' COOH、 C0NH2、CONR7、CON(R7)2及/或一環狀基團所單-或多-取 代。 28 200930373 在一些具體例中，R1為任擇地被鹵素、Cu烷基、O-Cm 烷基、CF3、OCF3、COOH、CONH2、CONR7及/或CON(R7)2 所單-或多-取代的苯基。 在一些具體例中，R1為任擇地被鹵素所單_或多-取代的 5 苯基。 在一些具體例中，R1為被氣所單-取代的苯基。 在一些具體例中，R1為任擇地被Cm烷基所單-或多-取 代的苯基。 ❹ 10 15 20 在一些具體例中，R1為被曱基所單_取代的苯基。 在一些具體例中，R1為2_甲基苯基。 在一些具體例中，R1為一具有5至15個環原子的飽和、 單不飽和或多不飽和雜環環系，該雜環環原子含有至少一 個選自於N、N-氧化物、〇與8的雜原子，該環系任擇地被 鹵素、胺基、cw基胺基、二·Ci 3垸基胺基、硝基、Ci 3 烷基、〇_Cl-3院基、CF3、CO〇H、conh2、conr7、CON(R7)2 及/或一環狀基團所單-或多_取代。 在一些具體例中，R1為一具有5至7個環原子的多不飽 和雜環環系，該雜環環原子含有至少—個選自於Μ氧化 物、〇與S的雜原子’該環系任擇地被_素、^成基、叫3 烧基、CQNH2、c〇nr7及/或⑽(r7)2所單_或多-取代。 在-些具體例中，R1為一具有5個環原子的多不飽和雜 環環系，該雜環環原子含有至少—個選自於N、N.氧化物、 0與S的雜原子，該環系任擇地被南素、q虞基、o-Cw 炫基、conh2、c〇nr7及/或c〇n(r7)*單或多取代。 29 200930373 些具體例中，R1為—具有5個環原 環：系，該雜環環原子含有至少一個選自於不飽和雜 U的雜原子’該㈣任擇地被c13絲所單=化物、 在-些具體例中，以任擇地 或夕命代。 代的嗟吩基或異啊基。 4所單，多命 在』具體例中，R1為一具有5個環原子的多 環環系，雜環環料含有阳㈣軒 和雜 被C成基所單·或多_取代。 裏系任擇地 10
«===:*原子的〜雜 被甲基所單.或多^ 該環系任擇地 在一些具體例中，Rl為任擇地被甲基所單或多取 0比σ坐基。 在一些具體例中，R1為被甲基所多-取代的吼唾基。 在一些具體例中，R1為1，3,5-三甲基-1Η-吡唑-4-基。
在一些具體例中，R1為一具有6個環原子的多不飽和雜 J衣環系’該雜環環原子含有至少-個選自於Ν、Ν-氧化物、 〇與s的雜原子’該環系任擇地被鹵素、Ci3烷基、0_Ci3 烧基、CONH2、c〇Nr7或c〇N(R7)2所單_或多_取代。 在一些具體例中，R1為一具有6個環原子的多不飽和雜 環環系，該雜環環原子含有1或3個氮原子，該環系任擇地 被鹵素、Cw烷基、〇_Ci 3烧基、c〇NH2、c〇NR7或c〇n(r7)2 所單-或多-取代。 在一些具體例中，R1為一具有6個環原子的多不飽和雜 30 200930373 5 環環系，該雜環環原子含有1或3個氮原子，該環系任擇地 被cv3烷基所單-或多-取代。 在一些具體例中，R1為一具有6個環原子的多不飽和雜 環環系，該雜環環原子含有1或3個氮原子，該環系任擇地 被甲基所單-或多-取代。 在一些具體例中，R1為任擇地被曱基所單-或多-取代的 °比〇定基。 在一些具體例中，R1為任擇地被甲基所單-取代的吡啶 Ο 10 基。 在一些具體例中，R1為3-甲基吡啶-4-基。 在一些具體例中，R1為2-甲基吡啶-3-基或4-甲基吡啶 -3-基。 在一些具體例中，R2為任擇地被鹵素、O-Cw烷基或一 環狀基團所單-或多-取代的烷基。 15 ❹ 在一些具體例中，R2為Cw烷基。 在一些具體例中，R2為甲基。 在一些具體例中，R3為NH2、NHR8或N(R8)2。 在一些具體例中，R3為NH2。 在一些具體例中，R3為R8、OR8或SR8。 20 在一些具體例中，R3為任擇地被鹵素、OH、O-Cw烷 基或一環狀基團所單-或多-取代的CN5烷基。 在一些具體例中，R3為Cw烷基。 在一些具體例中，R3為甲基。 在一些具體例中，R4和R5係選自於H、鹵素、一環狀基 31 200930373 團、Cm烷基及O-Cw烷基，其中Cm烷基及O-Ck烷基係任 擇地被鹵素、OH'0-Cw烷基或一環狀基團所單-或多-取代。 在一些具體例中，R4和R5係選自於H、鹵素、一環狀基 團、Cw烷基及O-Cw烷基，其中Cu烷基及O-Cw烷基係任 5 擇地被鹵素或一環狀基團所單-或多-取代。 在一些具體例中，R4和R5中之一者為0-CN3烷基，且 R4和R5中之另一者為Η、鹵素、（^_3烷基或O-Cu烷基，其 中〇-Ci_3烧基係任擇地被一飽和碳環或一芳族A炭環所多-取 代。在進一步的具體例中，該飽和碳環為環丙基。 g 10 在一些具體例中，R4和R5中之一者為〇-CN3烷基，且 R4和R5中之另一者為Η、鹵素、Cw烷基或O-Cm烷基，其 中O-Cu烷基係任擇地被鹵素所多-取代。 在一些具體例中，R4和R5中之一者為OCF3，且R4和R5 ' 中之另一者為H。 15 在一些具體例中，R4和R5中之一者為Cw烷基，且R4
和R5中之另一者為Η、鹵素、Cw烷基或O-Cw烷基，其中 (^_3烷基及O-Cm烷基被鹵素所多-取代。 Q 在一些具體例中，R4和R5中之一者為CF3，且R4和R5 中之另一者為Η。 20 在一些具體例中，R4和R5中之一者為O-Cm烷基，且 R4和R5中之另一者為鹵素或0-CN3烷基。 在一些具體例中，R4和R5中之一者為〇CH3，且R4和R5 中之另一者為氟。 在一些具體例中，R4和R5此二者均為〇CH3。 32 200930373 在一些具體例中，本發明之化合物具有下式(lib):
其中R1、R2、R3、R4和R5係如本案說明書中所界定者。 在一些具體例中，本發明之化合物具有下式(lie): R5
其中R1、R2、R3、R4和R5係如本案說明書中所界定者。 在一些具體例中，R4為OCF3或CF3，且R5為Η。 10 在一些具體例中，R4為〇CH3，且R5為氟或OCH3。 在一些具體例中，R4為F，且R5為OCH3。 在一些具體例中，R4為F，且R5為Η。 在一些具體例中，本發明之化合物具有下式(lib): ❹
(Hb), 其中 R1係選自於
Ci-8炫•基、〇_Ci.6炫基、C3-8環烧基、 任擇地被i素、cf3、ocf3、Cw烷基、o-Cm烷基及/或 33 15 200930373 CONH2所單-或多-取代的苯基，以及 一具有5至6個環原子的雜環環系，該雜環環原子含有1 至3個氮原子，其中該雜環環系任擇地被鹵素、Cw烷基 及/或O-Cw烷基所單-或多-取代； 5 R3為Cw烷基； R4和R5在各個情形下係個別地選自於 Η、 鹵素、
Cm烷基或（：3_6環(雜)烷基、 10 OH 或 OR9， R9為 任擇地被i素及/或一環狀基團所單-或多-取代的Q_6烷 基，或是芳基-C^烷基，其中芳基為任擇地被鹵素、胺 基、硝基、Cm 烷基、OH、O-Cu 烷基、NH(CO)NHCH3 15 及/或一環狀基團所單-或多-取代的苯基， 或是其在藥學上可接受之鹽。 具有式(II)之特定化合物的實例如下： 1 -乙基-3 -甲基-8-略β定-1_基-°米σ坐并（1，5-a)喧π亏嚇^-4-胺 1 _壞己基-8 -氣-3 -曱基米0坐弁（1，5-a)喧π亏琳-4-胺 20 1-乙基-3-甲基-咪唑并（1,5-a)喹噚啉-4-胺 3-曱基-1-丙基-咪唑并（1,5-a)喹噚啉-4-胺 1-乙基-8-氟-3-曱基-咪唑并（l，5-a)喹喝啉-4-胺 8 -氣-3 -甲基-1-丙基米唾弁（1，5-3)喧°号琳-4-胺 8-曱氧基-3-甲基-1-丙基-咪唑并（1,5-a)喹噚啉-4-胺 200930373 1-(2-氯苯基)-8-氟-3-甲基-咪唾并（l，5-a)喧σ号琳_4_胺 1-環己基-8-甲氧基-3-甲基-咪嗤并[l,5-a]啥噚琳_4-胺 8-環丙基甲氧基-3-甲基-1-丙基-咪唑并[i，5_a]喹噚啉_4胺 1-環己基-8-環丙基甲氧基-3-曱基-咪唑并[l 5_a]喹噚啉·4 5 胺 7- 甲氧基-3-甲基-1·丙基-味嗤并[i，5-a]啥„等琳冰胺 3,4-二甲基-1-丙基-咪唑并（i，5_a)喹噚啉 8- 氣-1-¾己基-3,4-二甲基米唾并（i，5-a)喧u号琳 ❹ 3,4-二甲基-1-乙基-咪β坐并（i,5-a)啥^号琳 10 3,4-一甲基-1-乙基-8-氟-〇米唾并（l，5-a)唆η号琳 3,4_·一甲基-8-氟-1-丙基-〇米β坐并（j，5_a)啥„号琳 1-環己基-3,4-二甲基-8-氟-咪吐并（1，5-3)啥0号琳 1-(2-氣苯基)-3,4-二甲基-8-氟-咪唑并（i，5_a)喹噚啉 - 3,4-二甲基-8-甲氧基-1-丙基-咪唑并（l，5-a)喹噚啉 15 3,4_二甲基_1_乙基-8-(哌啶-1·基)-咪唑并（1,5-a)喹噚啉 8-氟-4-甲氧基-3-甲基-1-丙基-咪唑并（l5_a)喹噚啉 Ο 1_(2,5·二氣苯基)-8-氟-3,4_二甲基咪唑并[l，5-a]喹噚啉 1-(3,5-二氣苯基)-8-氟-3,4-二甲基咪唑并喹噚啉 1-(3-氯苯基)-8·氟·3,4-二甲基咪唑并uj—a]喹噚啉 20 1_(2,4_二氟苯基)-8•氟-3,4-二甲基咪唑并[l，5-a]喹噚啉 8-氟-1-(2-甲氧基苯基)_3,4_二f基咪唑并[15_3]喹噚啉 8-氟-1-(3-甲氧基苯基)_3,4_二甲基咪唑并喹噚啉 8-氟-3,4-二曱基-1-(2-甲基苯基)咪嗅并[丨，5_a]喹。号琳 8-氟-3,4-二甲基-1-(3-甲基苯基)咪唑并喹噚啉 35 200930373 8-氟-3,4-二甲基-l-[2-(三氟曱基)苯基]味。坐并号琳 8_氟-3,4·二甲基-1-[2-(三氟曱氧基）苯基]咪唑并 淋 8-氟-3,4-二甲基-1-(3-曱基-2-嗟吩基)咪唾并号琳 5 1·(3,5-一甲基異0亏0坐-4-基)-8-氟-3,4-二甲基b米唾并[1 5_a] 啥4琳 6-氟-8-甲氧基-3,4-二甲基_1_(2_甲基苯基)·咪唑并[丨。^喹 噚啉 6-氟-1-(3-氟-2-甲基笨基）_8_甲氧基_3,4-二甲基咪唾并 10 [l，5-a]喧°号琳 ❽ 1-(2-氣-4-氟苯基)-6-氟-8-曱氧基-3,4-二甲基咪唑并[15a] 喹噚琳 4-氟-3-(6-氟-8-甲氧基'冬二甲基咪唑并^丨^喹噚啉小 基）苯甲醯胺 15 1-(2,5-一氣本基)-3,4-二甲基咪〇坐并[i，5_a]啥n等琳 3,4_一甲基-1-(2-甲基苯基)咪。坐并[1，5-3]啥〇号咐_ 卜(4_甲氧基11比咬_3·基)_3,4_二甲基咪唑并[l，5_a]^n号琳 q 8-環丙基甲氧基-3,4-二甲基-1-丙基-咪唑并[15_幻喹噚啉 1-環己基-8-甲氧基-3,4-二甲基-咪唑并[i，5_a]喹哼啉 20 1-環己基-8-環丙基曱氧基-3,4-二甲基·咪唑并[仏啦。号琳 6,8-二甲氧基_3,4-二甲基-1-丙基-咪唑并[1,5_3]喹噚啉 3,4·二甲基小丙基-6,8_雙_(2,2,2_三氟_乙氧基）咪唑并 [l，5-a]喹嘮琳 1-(2-氣-苯基)_7_甲氧基_3,4_二曱基-咪唑并号啉 36 200930373 7-甲氧基-3,4-二甲基-1-丙基-·»米唾并[l，5-a]〇|；»号琳 3.4- 二甲基-1-丙基-7-(嗜淋-2-基甲氧基)-味嗤并[i，5_a]啥„号 琳 1-(2-氣-苯基)-6,8-雙-環丙基甲氧基-3,4-二甲基-味唾并 5 [l，5-a]喧》等琳 1-環己基-6,8-二甲氧基-3,4-二甲基-味嗤并[i,5_a]喹。号琳 6,8-二甲氧基-3,4-二甲基-1-鄰-甲苯基米唾并p，5_a]啥〇号 琳 ❹ 1-(2-氯-本基)-6,8-一曱氧基-3,4-二甲基-咪唾并[1，5_3]啥0号 10 淋 3.4- 二甲基-1-鄰-曱苯基-咪峻并[l，5-a]°|；n号琳〇二醇 1-(2-氣-苯基)-3,4-二甲基-咪唾并[i，5-a]啥〇号琳_7_醇 • 6,8-雙-二氟甲氧基-3,4-二甲基-1-鄰-甲笨基_咪唑并[l5a] 喧^号琳 15 1-(2-氯-苯基）-7-(2,6-二氟-苄氧基）-3,4-二甲基米唾并 [lj-a]'#'1 夸琳 ❹ 1-(2-氣-苯基）-3,4-二曱基-7-(喹啉-2-基甲氧基)_味唾并 [l，5-a]喹噚啉 1-(2-氯-本基)-3,4-一甲基-7-(3-項基-节氧基)_咪。坐并[1 5_a] 20 喹噚啉 3-[1-(2-氣-苯基)-3,4-二甲基-咪唑并[i，5-a]喹噚啉_7_基伸氧 基甲基]-苯胺 1-{3-[1-(2-氯-苯基)-3,4-二甲基-味嗤并 伸氧基甲基]-苯基}-3-甲基·脲 37 200930373
8-氯小(6·氟-2·甲基対士基你二甲基料机 噚啉 J 8-氯-3,4-二甲基_Η2-甲基苯基)咪唾并唤啊 $ 3-(8·氣_3,4_二甲基味唾#[l,5_a]切琳小基)苯甲酿胺 5 8-氯_3,4·二甲基邻甲基対·3·基)味唾并[^]喧。号啉 8_氣·3’4_二甲基-1-(3-甲基°比咬-4-基)啼唾并n，5_a]喧崎啉 $氯H2-氣苯基)-3,4-二甲基味唾并[15_a]噎口号啉 5妝(8-氣·3,4-二甲基味唾并[叫喹巧琳小基)2 胺
10 8-枭 1 …’4-二甲基小（1，3,5_三甲基_出吡唾_4_基）嗦唑并 [Ha]喹噚琳 =二氟-3,4·二曱基_H2_甲基苯基)味唾并[15啦巧啉 6’8_—敦-3,4-二甲基-1-(4-甲基吡咬_3_基）蛛唑并[l 5 a]喹 °号啉 ’ 15 6 8 - & ，'一亂-3,4-二甲基_H3_甲基吡啶冰基）味唑并[Ha]喹 °号啉
，一氟-1-甲氧基-3,4-二甲基咪唑并[丨，5_a]喹噚琳 氟8甲氧基-3,4-二甲基-i_(3-甲基吡啶斗基）咪唑并 [ISa]喹噚啉 氟8甲氧基-3,4-二曱基-i_(4-甲基吡啶_3基）咪唑并 [Ha]喹噚啉 氟8甲氧基-3,4-二曱基-1-(2-甲基σ比唆_3_基）咪β坐并 [l，5-a]喹噚啉 U(2-氣笨基)-6-氟-8-曱氧基-3,4-二曱基咪唑并[丨,^喹哼 38 200930373 5 ❹ 10 15 ❷ 20 琳 2-氟-5-(6-氟_8_甲氧基·3,4_二甲基味〇坐并[u_a]如啉小 基）苯甲醯胺 6_氟-8-甲氧基_3,4_二甲基+0,3 5三甲基lH t^_4基) 咪唑并[l，5-a]喹噚啉 8氣_6_曱氧基甲氧基°比咬-3-基)-3,4-二甲基咪唾并 [l，5-a]喹噚啉 8氟-6-甲氧基_3,4_二甲基]_(4甲基吼咬·3•基）味唾并 [1,5-a]喹噚啉 氣6甲氧基-3,4-二甲基小(3_甲基。比。定_4_基）味嗤并 [l，5-a]喹噚啉 氟6甲氧基_3,4-二甲基小(2_甲基ιι比咬_3_基）咪唑并 [l，5-a]啥u号琳 8·氣_6·甲氧基_3,4·二甲基-H2-甲基苯基)料并n，5_a]啥 ι-(2·氣苯基)-8-氟冬甲氧基从工曱基咪唾并[Μ.等 琳 2_氟邻|6_甲氧基_3,4_二甲基味嗤并[叫切琳小 基）苯甲醯胺 1·(2'，4-二甲基ή唾·5基)_8氟冬甲氧基_3,4·二甲㈣ 唾并[1,5-3]啥1琳 心氟-6-甲氧基_3 4_二甲基_1(1，3 5三甲基出』比林基） 咪β坐并[1，5-a]啥υ号琳 8-敦-3,4-二甲基-吵甲基苯基)咪嗤并㈣琳6醇 39 200930373 6-(環丙基曱氧基)_8_氟_3 4_二甲基_1-(2_曱基苯基）咪唑并 [l，5-a]喹噚啉 8_氟-3,4·二曱基^-(2-甲基苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)咪唑 并[l，5-a]喹噚啉 5 6_乙氧基氟_3,4_二甲基-1-(2-甲基苯基)咪唑并。，^幻喹 噚啉 6-(二氟甲氧基)_8_氟_3,4_二曱基小(2_甲基苯基）咪唑并 [l，5-a]啥β号琳 6,8-二甲氧基-3,4-二甲基4-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并n，5_a] 1〇 喹噚啉 6,8·二甲氧基-3,4-二甲基_ι_(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[l 5_a] 喹噚啉 ’ 6’8 一甲氧基-3,4·一甲基-1-(2·甲基Β比咬-3-基)咪唾并[i，5_a] 喹噚啉 ^ 4 (6甲氧基_3,4-一甲基-1-(3-甲基0比咬-4-基)咪。坐并[1 5_a] 喹噚啉-8-基）咮啉 4-(6-甲氧基-3,4-二甲基_H2_曱基吡啶_3_基）咪唑并[丨，^… 喹噚啉-8-基）咮啉 3.4- 二甲基-i_(3-甲基_2_噻吩基)咪唑并[15a]喹噚啉 2〇1-(3,5-二甲基異十坐_4-基)_3,4_二甲基咪〇坐并[1，5_啦噚啉 3_(3,4-二甲基咪唑并[l，5-a]喹噚啉-1-基)苯甲醯胺 3-(3,4-二甲基輕#[1，5_a]料琳小基)_4_氣苯甲酿胺 M6-氟-2-甲基吼咬_3·基)_3,4_n米唾并[l5a]如啉 3.4- 二甲基甲基吡啶_3•基)咪唑并喹噚啉 200930373 1-(2-氣-4-1苯基)-8-甲氧基-3,4-二甲基〇米嗤并[i，5-a]^n^ # 1-[4-氯-2-(三敗甲基）苯基]-8-甲氧基-3，4-二甲基咪〇坐并 [l，5-a]喹哼啉 5 1-(5-氣-2-甲基苯基)-8-曱氧基-3，4-二甲基咪《»坐并[i，5_a]喧 噚琳 1_(4_氟-2-甲基苯基)-8-曱氧基-3，4-二甲基〇米唾并p，5_a]唾 π号琳 〇 1-(3-氟-2-甲基苯基)-8-曱氧基-3,4-二甲基咪唑并π，5_&]ι# 10 噚琳 8_甲氣基-1-(4-甲氧基β比咬-3·基)-3,4-二曱基咪唾并[1 5_a] 啥11号琳 8-甲氧基-3,4-二甲基-1-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[15_幻喹 15 3_(8_甲氧基_3,4_二甲基咪唑并Π，5-3]喹噚啉-1_基）苯甲醯 胺 © 1_(6_氟_2_甲基吡啶_3_基）-8_甲氧基-3,4-二甲基咪唑并 [l，5-a]啥<»号琳 4-氟-3-(8-甲氧基-3,4-二甲基咪唑并[l5_a]喹噚啉小基）苯 20 甲醯胺 8-甲氧基-3,4-二甲基-1-(2-甲基苯基)咪嗤并[l5a]如琳 3,4-二甲基小(4_甲基0比咬_3_基）_8_(三敦甲氧基）咪。坐并 [l，5'a]啥σ等琳 咖氟心.甲基吼咬_3_基)_3,4_二甲基_8_(三氟甲氧基)味唾 200930373 并[1,5-a]喹噚琳 3.4- 二甲基-1-(2-曱基苯基)-8-(三氟甲氧基)味唑并[1,5-a]喹 哼啉 3.4- 二甲基-1-(3-曱基吼啶-4-基）-8-(三氟甲氧基）咪唑并 5 [1,5-a]喧"号淋 3-[3,4-二曱基-8-(三氟曱氧基)咪唑并[1,5-a]喹哼啉-1-基]苯 甲醯胺 3.4- 二甲基-1-(4-甲基吼啶-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[l，5-a] 唾β号琳 ® 10 3,4-二曱基-1-(3-曱基》比啶-4-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[l，5-a] 喧11号琳 1-(4-甲氧基吡啶-3-基）-3,4-二甲基-8-(三氟甲基）咪唑并 [1，5-&]啥噚琳 ' 3.4- 二甲基-1-(2-甲基吼啶-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a] - 15 啥σ号琳 3.4- 二甲基-1-(2-甲基苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[l，5-a]喹谔 琳 ❹ 8-氯-7-甲氧基-3,4-二甲基-1-(2-曱基苯基）咪唑并[1,5-a]喹 口夸琳 20 8-氯-7-甲氧基-3,4-二曱基-1-(3-甲基吡啶-4-基）咪唑并 [1,5-a]喹噚琳 8-氯-7-甲氧基-3,4-二甲基-1-(4-曱基吼啶-3-基）咪唑并 [l，5-a]喧噚琳 8-氯-1-(2-氯苯基)-7-甲氧基-3,4-二曱基咪唑并[l，5-a]喹噚 42 200930373 琳 8氣-7-甲氧基-3,4-二甲基-i_(2-甲基吡啶_3_基）咪唑并 [l，5-a]喹噚啉 8氣·7-甲氧基_3,4_二甲基甲基_1H•吡唑冰基） 5 咪唑并[l，5-a]喹噚啉 8氯-7-乙氧基-3,4-二甲基_ι_(2•甲基苯基）咪唑并p, 6·甲氧基-3,4-二甲基-1-(2-甲基苯基户米唑并[l5a]啥 i 3-(8-氟-3,4-二甲基咪唑并pj—a]喹噚啉基)4甲基苯 !〇醯胺 土 2_氟-5-(8-氟·3,4-二甲基咪唑并n，5_a]喹噚啉基）苯曱醯 胺 3-氟-5-(8-氟-3,4-二甲基咪唑并喹噚啉]基）苯甲醯 ' 胺 15 4-氟_3-(8-氟_3,4-二甲基咪唑并[U-a]喹噚啉+基）苯甲醯 胺 ί 8-氟·3,4_二曱基-Lp·甲基苯基)咪唑并[15a]喹噚啉 8-氟-1-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)-3,4-二甲基咪唑并[丨一-^喹 噚啉 ^ 2〇 8_氟·1_(4_甲氧基吡啶-3-基)_3,4·二曱基咪唑并[l，5-a]喹噚 8-氟-3,4-二甲基-1-(4-曱基吡啶-3-基)咪唑并喹噚啉 8-氟-3,4-二甲基-1-(3-曱基吡啶-4-基)咪唑并[Ha]喹噚啉 8_氟-3,4-二曱基-I-。比啶-4-基咪唑并[i,5-a]喧„号琳 43 200930373 8-氟-3,4-二甲基-1-»比啶-3-基咪唑并[l，5-a]喹噚啉 以及其藥學用鹽和衍生物。 本發明亦提供用以製備式(II)化合物的方法，其包含令 一具有下式(IV)之中間體與一烷基-、烯基-或炔基有機金屬 5 試劑進行反應
R1 (IV) © 其中L為Cl或Br，且R1、R2、R4和R5係如本案說明 書中所界定者。 10 在一些具體例中，該有機金屬試劑為溴化烷基鎂。 在一些具體例中，該有機金屬試劑為溴化乙鎂。 在一些具體例中，該有機金屬試劑為溴化甲鎂。 」 定義 在本案發明說明書的許多地方，本發明化合物的取代 15 基係呈群組或以範圍來揭露。這是特別用來表示本發明係 0 包括這些群組和範圍内之成員的各個個別次組合。舉例而 言，「Cw烷基」此用語係特定用來個別地揭露甲基、乙基、 c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。 本案進一步指出本發明化合物是安定的。如本案說明 20 書所使用者，「安定」此用語意指一化合物足夠強固以耐受 從一反應混合物單離成為具可應用程度的純度，且較佳為 可配製成一具有效性的治療用藥劑。 44 200930373 中關述以示清楚而=的某些特徵係在個別的具體例 例中呈示。相，而言，:發組合而在單-具體 適當之次組合中呈示。—特徵亦可分別呈示抑或於任何 「鹵素」此用語意指氟、氣、溪或碘。 「規基」、「候1 ^「 ^ _ 土」和炔基」此等用語意指具有至多8 分支煙基，較隹為具有至多6個碳原子，
乙快基、丙基至:= 碳:子，諸”基'乙基，基、 丁其、τ 婦丙基、丙快基、丁基、異丁基、 :地被:代场基、丁炔基等，如前所述’這些基團可任 擇地被取代。「於# # m 至少-個碳和;一「烯基」基團含有 雙鍵，以及一「炔基」基團含有至少-個碳 參鍵。 15」亡!說明書所使用者，「環狀基團」意指-飽和、不 5方力'之碳環或雜環，其任擇地被齒素、胺基、Cm 烷土基一'C“3烷基胺基、硝基、烷基、〇H或〇_c丨3 炫基所單·或多·取代。該環狀基團可為__個3^胃__ 或多核_環。在—些具體例中，該環狀基團為-個3_、4_、 20 5_、6_或7_員環。該環狀基團可含有3至20個或是在一些具 體例中為4至1〇個的成環碳原子。該環狀基團包括環(雜)烧 基、芳基和雜芳基基團，界定如下。「環(雜)烷基」係指環 烷基和環雜烷基基團此二者。舉例而言，環雜烷基和雜芳 基基團可含有1至6個或是在一些具體例中為〗至3個選自於 45 200930373 Ο、N、S及/或P的成環雜原子。該環狀基團可經由一個碳 原子或任擇地經由一個N、Ο、S、SO或S02基團來鍵結。 芳基環狀基團的一個例子為苯基。環烷基環狀基團包括環 丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。雜芳基環狀基 5 團的例子包括嗟吩基、吱味基、》比洛基、味°坐基、三嗤基、 崎*坐基、異崎°坐基、°比唾基、售唾基、°比咬基、嘴唆基等。 環雜烷基環狀基團的例子包括吡咯啶基、四氫呋喃基、N-咮琳基、硫代N-咮琳基、派》井基、四氫嗟吩基、2,3-二氫笨 并0夫喃基、1，3-苯并二"号戊院（l，3-benzodioxole)、苯并-1,4-10 二崎炫、B底咬基、異4唾咬基、異嗟°坐°定基、吼吐咬基、 谔唑啶基、噻唑啶基和咪唑啶基。雜芳基基團的例子敘述 於後。 如本案說明書所使用者，「芳基」係指單核或多核（諸 如具有2、3或4個稠合環）芳烴’例如苯基、萘基、蒽基、 15 菲基等。在一些具體例中，芳基係具有6至約20個碳原子。 如本案說明書所使用者，「芳基烧基」係指一個經芳基 所取代的烷基。芳基烷基基團的例子包括苄基和苯乙基。 如本案說明書所使用者，「環烧基」係指非芳族碳環， 包括經環化之烧基、烯基和快基基團。環院基基團可包括 20單核或多核（諸如具有2、3或4個稠合環)環系，包括螺環。 在一些具體例中’環烷基基團可具有3至約20個碳原子、3 至約14個碳原子、3至約1〇個碳原子，或是3至7個碳原子。 環烷基基團另可具有〇、1、2或3個雙鍵及/或〇、1或2個參 鍵。具有一或多個稠合至（亦即具有共用鍵結)環烷基環體之 200930373 分亦包括於環絲之㈣中，例如環戊烧、環戍 ==等之苯并衍生物。一具有一或多個稠合芳環的 威基基團可經由芳族或非芳族部分來接合。環烧基基團 2 =贼環甸子可經氧化料如具有—職基或硫 離子基取代基。魏基基團的例子包括環㈣、環丁基、 環戊基、環己基、環庚基、環戊稀基、環己縣、環己二 稀基、環庚三縣、㈣基、㈣基、料基、金剛烧基 等。
G
如本案說明書所使用者，「雜芳基」係指—具有諸如 ίο硫、氧或氮等至少-個雜原子環成員的芳族雜環。雜芳基 基團包括單核和多核(諸如具有2、3或4個稠合環)環系。位 於-雜芳基基團内的任何成_氮原子亦可被氧化而形成 -個N-側氧基部分。雜芳基基團之例子包括但不限於吼唆 基、N-側氧基吡啶基、嘧啶基、吡啡基、嗒畊基、二畊某、 15呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、 吲哚基、吡咯基(pyrryl)、噚唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩 基、苯并噻唑基、異噚唑基、吡唑基、三唑基、四峻基、 吲唑基、1，2,4-噻二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、 叶' β坐基、苯并°引η朵基、α引嗓淋基等。在一些具體例中，該 20 雜芳基基團具有1至約20個碳原子，且在其他具體例中具有 約3至約20個碳原子。在一些具體例中，該雜芳基基團含有 3至約14個，3至約7個，或是5至6個成環原子。在一些具體 例中，該雜芳基基團具有1至約4個，1至約3個，或是丨至2 個雜原子。 47 200930373 如本案說明書所使用者，「雜芳基烷基」基團係指一個 被一雜芳基基團所取代的烷基基團。雜芳基烷基基團的一 個例子為吡啶基甲基。 如本案說明書所使用者，「環雜烷基」係指一非芳族雜 5環，其中成環原子中之一或多者為諸如Ο、N或S原子之雜 原子。環雜烷基基團可包括單核或多核（諸如具有2、3或4 個稠合環)環系，以及螺環。環雜烷基基團之例子包括N-咮 琳基、硫代N-咮淋基、°底畊基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、 2,3-二氫笨并呋喃基、1，3-苯并二噚戊烷、苯并_丨，4_二噚烷、 10哌啶基、吡咯啶基、異噚唑啶基、異噻唑啶基、吡唑啶基、 噚唑啶基、噻唑啶基、咪唑啶基等。具有一或多個稠合至（亦 即具有共用鍵結）非芳族雜環環體之芳環的部分亦包括於 環雜烧基之定義中，例如雜環之酞醯亞胺基 (phthalimidyl)'萘二曱醯亞胺基(naphthalimidyl)和苯并合衍 15生物。一具有一或多個稠合芳環的環雜烷基基團可經由芳 族或非芳族部分來接合。環雜烷基之定義中亦包括具有一 或多個成環原子被1或2個側氧基或硫離子基基團所取代的 部分。在一些具體例中，該環雜烷基基團具有丨至約2〇個碳 原子，且在其他具體例中具有約3至約2〇個碳原子。在一些 20具體例中，該環雜烷基基團含有3至約20個，3至約14個， 3至約7個，或是5至6個成環原子。在一些具體例中，該環 雜烷基基團具有1至約4個，i至約3個，或是丨至2個雜原子。 在一些具體例中，該環雜燒基基團含有〇至3個雙鍵。在一 些具體例中，邊環雜燒基基團含有〇至2個參鍵。 48 200930373 如本案說明書所使用者，「取代」此用語係指以一非氫 部分來置換位於分子或基團内的氫部分。一分子或基團可 經單取代。分子或基團亦可被相同或相異取代基所多取 代。一取代基可包含單一個非氫部分，抑或是一由超過一 5個非風部分所構成之組合，例如函素和Ci·3貌基，從而成為 一個Cu南燒基取代基。 「反應」此用語意指將給定的反應劑予以併合，以促 成它們依據該化學系統的熱力學和動力學來進行分子間交 0 互作用與化學變化。反應可藉由利用一適當的溶劑或溶劑 10混合物來促進，尤其是對於固態反應劑而言，該等反應劑 中之至少一者在該溶劑或溶劑混合物内具有至少部分的安 疋性。反應通常經歷一適當的時間並在適於獲致所欲化學 ' 變化的條件下進行。 - 本發明更關於本案化合物在生理學上可接受之鹽、溶 15劑合物和衍生物。舉例而言，本案化合物的衍生物為醯胺、 醋和鱗。再者，「衍生物」此賴亦涵蓋本案化合物的前藥 ❾ 及代謝物。 ' 本發明亦包括本案說明書中所述化合物在藥學上可接 受之鹽。如本案說明書所使用者，「藥學上可接受之鹽」係 2〇指所揭化合物之衍生物，其中母系化合物係藉由令一既有 之酸或鹼部分轉化成為其鹽形式而被改質。藥學上可接受 性鹽的例子包括但不限於胺等驗性殘基的無機或有機= 鹽；鲮酸等酸性殘基的鹼鹽或有機鹽；以及此等之類似物。 本發明的藥學上可接受性鹽包括母系化合物從諸如無毒性 49 200930373 無機或有機酸所生成的傳統無毒性鹽。本發明的藥學上可 接受性鹽可藉由傳統化學方法而從含一驗或酸部分的母系 化合物合成出來。-般而言，此等鹽類可藉由令這些化合 物的游離酸或驗形式與呈化學計量之適當驗或酸在核: 5有機溶劑内抑或是在此二者所構成之混合物内進行反應來 製備，一般而言，該溶劑係較佳為乙醚、乙酸乙酯、乙醇、 異丙醇或乙腈等非水性媒質。適用鹽類之—覽表見於 Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed Mack
Publishing Company，Easton，Pa.，1985, p. 1418以及 10 〇/户•Sciewce，66, 2 (1977)，以上各件文獻均完 整地併入於本案說明書中以作為參考。 生理學上可接受之鹽可藉由以無機或有機酸來中和驗 性化合物抑或是藉由以無機或有機鹼來中和酸性化合物而 製得。適用之無機酸的例子為氫氣酸、硫酸、磷酸或氫溴 15 酸，而適用之有機酸的例子為叛酸、罐酸(sulpho acid)或續 酸，諸如乙酸、酒石酸、乳酸、丙酸、經基乙酸、丙二酸、 順丁稀二酸、反丁烯二酸、轉酸、琥珀酸、藻酸、苯甲酸、 2-苯氧基苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、桂皮酸、扁桃酸、擰 檬酸、順丁烯二酸、柳酸、3-胺基柳酸、抗壞血酸、撲酸 20 (embonic acid)、菸驗酸、異菸鹼酸、草酸、葡萄糖酸、胺 基酸、曱續酸、乙績酸、2-經基乙續酸、乙-1，2-二績酸、 苯磺酸、4-曱基笨橫酸或萘-2-磺酸。適用之無機鹼的例子 為氫氧化鈉、氫氧化鉀及氨，適用之有機驗的例子為胺， 但以三級胺為佳，諸如三甲胺、三乙胺、吡啶、N，N-二甲 50 200930373 基苯胺、啥淋、異喧琳、α-甲基°比咬、β-甲基。比咬、γ-甲基 0比。定、2-曱基喧淋以及喊0定。 「藥學上可接受」此片語在本案說明書中係用以指 稱，在正確的醫學評價範疇内，適用於與人類和動物組織 5 接觸，且以一合理的效益/風險比來衡量，不會造成過度之 毒性、刺激、過敏反應或是其他問題或併發症的化合物、 材料、組成及/或劑型。 此外，本發明化合物在生理學上可接受之鹽可藉由以 @ 一種本身已屬習知之方式而利用季銨化劑將具有三級胺基 10 的衍生物轉化為對應季銨鹽來製得。適用之季銨化劑的例 子為碘代甲烷、溴代乙烷及氣代正丙烷等i代烷以及氯甲 苯或溴代2-苯基乙烷等鹵代芳基烷。 再者，就含有一個非對稱破原子的本發明化合物而 - 言，本發明係關於D型、L型和D，L混合物，於存在有超過 15 —個非對稱碳原子的情況下，本發明亦關於非對映異構 體。這些含有非對稱碳原子的本發明化合物，其通常會自 φ 然產生外消旋物，可藉由諸如利用一具光學活性之酸等習 知方式來分離成為具有光學活性之異構物。然而，亦可以 從一開始即使用一具有光學活性之起始物質，配合一對應 20 之具光學活性或非對映異構性化合物，從而獲致終產物。 本發明之化合物亦包括互變異構體。互變異構體係從 單鍵與一鄰近雙鍵的互換並同時遷移一質子而得。互變異 構體包括質子移動型互變異構體，其為具有相同實驗式和 總價數的質子異構態。質子移動型互變異構體的例子包括 51 200930373 10 15 2〇 嗣-蝉醇對、醯胺-亞胺酸對、内酿胺—内酿亞胺對 亞胺酸對、烯胺-醯亞胺對以及一質子可佔有二或更多個位 置的雜環系統中之各環體形式，例如，iiwH令坐、此、 2H-和仙1，2+三唾、m和2h異㈣以及 ;^。互變異構體可呈彼此平衡或是藉由適當的取代作用而 在立體結構上定著於某-異構形式。 用而 一或Si:中書二所述化合物可具有不對稱性(例如具有 有的立體異構物：明’㈣本發明係包含所 有經非對稱性取代之碳原子的本發明化合物可被=出: 而呈具光學活性或呈外消旋的形式 = :備出光學活性異構體的方法係屬習知= 由立體選擇性合成法。稀 物"所有亦可存在於一 ^ 發明化合物的順式和及2構物亦屬本發明所思及者。本 —二:=述並可被單離 二：=:::;於中_ 一 量數不同的原子。例如包括具有相同原子序但質 本案說明書中=用風的同位素包括氣和氣。 戶斤述結構的所有立體異構:、「:合物」此用語係意欲包括 同位素。 攝物歲何異構物、互變異構物及 所有的化合物以及其在藥學上可接受之鹽亦意欲包括
52 200930373 溶合或水合形式。 在一些具體例中，本發明之化合物及其鹽係實質上被 單離出來。「實質上被單離」意指化合物從其被形成成檢出 的環境中至少部分地或實質地分離出來。部分分離讦包栝 5例如本發明化合物之增富化組成物。實質分離可包栝以重 量計算含有至少約50%、至少約6〇%、至少約7〇%、炱少約 80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99〇/〇 之本發明化合物或其鹽的組成物。 ❹
製藥方法 10 依據本發明之化合物已被發現具有藥理上的重要性 質，可供治療之用。本發明之化合物可單獨使用，抑或是 彼此組合或與其他活性化合物組合應用。依據本發明之化 合物為璘酸二醋酶10的抑制劑。因此，本發明的〆部分楳 的乃是本發明化合物及其鹽以及含有這些化合物或其發的 15藥學製劑，可供用於治療或預防與雜二西旨酶之高活性相 關由其所併發及/或為其所涵蓋之疾病及/或 二酿 酶10有其價值之疾病。 別 劑 未經預期地，本發明化合物為PDE10酵素的強力抑制 20 鹽、合物，包括其 含量的本案化^或其鹽、^合有效之 學組成物，可供•治療哺乳動括^料之一者的藥 統疾病。 人類）的中樞神經系 53 200930373 特疋&之，本發明關於神經性和精神性疾病的治療， 該疾病包括但不限於（1)精神分裂症及其他精神性疾病；（2) 情緒性[情感性]疾病；（3)精神官能性、壓力相關性及身心 J·生疾病（neurotic, stress-related and somatoform disorders)， 5包括焦慮症：⑷飲食性疾患（eating disorders);性功能異 常’包含性懲宄進(excessive sexual drive) ; (5)成人人格及 行為障礙（disorders of adult personality and behaviour) ; (6) 通㊉於嬰兒期、兒童期或青春期初次診斷出之疾病 (disorders usually first diagnosed in infancy, childhood and 10 adolescence) ; (7)心智遲緩(mental retardation)以及（8)心理 發展障礙症（disorders of psychological development) ; (9)包 含哺乳動物（包括人類在内）之認知缺損症狀的疾病；（10)詐 病症（factitious disorders)。 (1)可依據本發明來進行治療的精神分裂症及其他精神 15 性疾病之例子包括但不限於：不同類型的持續性或陣發性 精神分裂症(例如偏執型(paranoid)、青春型(hebephrenic)、 僵直型（catatonic)、未分化型（undifferentiated),殘留型 (residual)以及類精神分裂型（schizophreniform)疾病）；準精 神分裂症（schizotypal disorders)(諸如邊緣型（borderline)、 20 潛伏型（latent)、精神病前期型（prepSyCh〇tic)、前驅型 (prodromal),假性精神官能型（pSeud〇neurotic)、假病態人格 型（pseudopsychopathic)精神分裂症以及準精神分裂型人 格障礙症(schizotypal personality disorder));持續型妄想症 (persistent delusional disorders);急性、短暫性及持續性精 200930373 神疾病；感應性妄想症（induceddelusional disorders);不同 類型的情感性精神分裂症(schizoaffective disorders)(例如 躁鬱型(manic depressive)或混合型(mixed type));產後思覺 失調(puerperal psychosis)以及其他和未註明的非器質性思 5 覺失調（other and unspecified nonorganic psychosis) 〇 (2)可依據本發明來進行治療的情緒性[情感性]疾病之 例子包括但不限於：與躁營症(bipolar disorder)相關的躁動 型發作（manic episodes)和單次躁動型發作（single manic ^ episodes)、輕躁症(hypomania)、帶有精神病症狀的躁動症 10 (mania with psychotic symptoms);情感型躁鬱症（bipolar affective disorders)(包括諸如目前為帶有或不帶有精神病 症狀之輕躁型和躁動型發作的情感型躁鬱症、第I型躁鬱症 或第II型躁鬱症）；憂鬱症(depressive disorders)，諸如輕度、 、 中度或重度單發型或復發型重誉症（major depressive 15 disorder)、產後憂鬱症（depressive disorder with postpartum onset)、帶有精神病症狀之憂誉症(depressive disorders with ❹ psychotic symptoms);持續型情緒性[情感性]疾病，諸如循 環性情感疾病（cyclothymia)、輕鬱症(dysAymia);經前不悅 症（premenstrual dysphoric disorder)。 20 (3)可依據本發明來進行治療的屬於精神官能性、壓力 相關性及身心性疾病之例子包括但不限於：畏懼型焦慮症 (phobic anxiety disorders)，諸如主要但非絕對與思覺失調相 關的懼曠症（agoraphobia)和社交恐懼症（social phobia);其 他焦慮症’諸如恐慌症（panic disorders)及廣泛性焦慮症 55 200930373 (general anxiety disorders);強迫症（obsessive compulsive disorder);對於巨大壓力的反應以及適應障礙症（adjustment disorders) ’ 諸如創傷後壓力症（p0St traumatic stress disorder);解離症（dissociative disorders)以及其他精神官能 5 症’諸如自我感喪失-現實感喪失症候群 (depersonalisation-derealisation syndrome)。 (5) 可依據本發明來進行治療的成人人格及行為障礙之 例子包括但不限於：偏執型、類分裂型（schizoid)、準精神 分裂型、反社會型（antisocial)、邊緣型、歇斯底里型 10 (histrionic)、自戀性(narcissistic)、畏避型（avoidant)、異規 型（dissocial)、情緒不穩型（emotionally unstable)、強迫型 (anankastic)、焦慮型（anxious)及依賴型（dependent type)特定 人格障礙症；混合型人格障礙症；習慣與衝動障礙症(habit and impulse disorders)(諸如拔毛症（trichotillomania)、縱火 15 癖（Pyromania)、適應不良型攻擊行為（maladaptive aggression));性偏好障礙症（disorders of sexual preference)。 (6) 可依據本發明來進行治療的通常於嬰兒期、兒童期 或青春期初次診斷出之疾病的例子包括但不限於：過動症 (hyperkinetic disorders)、注意力不足合併過動症（attentional 20 deficit/hyperactivity disorder) (AD/HD)、行為障礙症 (conduct disorders)、混合型行為與情緒障礙症（mixed disorders of conduct and emotional disorders);非器質性遺尿 症（nonorganic enuresis)、非器質性遺糞症（n〇n〇rganic encopresis);刻板動作症（stereotyped movement disorder); 200930373 以及其他未註明之行為情緒疾病，諸如無過動症狀之注意 力不足症（attention deficit disorder without hyperactivity)、 自慰過度、咬指甲、挖鼻孔及吸吮姆指；心理發展障礙症 (disorders of psychological development)，特別是兒童類分 5 裂障礙症（schizoid disorder of childhood)及廣泛型發展障礙 症（pervasive development disorders)，諸如與亞斯伯格症候 群(Asperger’s syndrome)相關的精神病發作。 神經性疾病的例子包括神經退化性疾病，其包括但不 ❹ 限於.巴金森氏症、杭廷頓氏症、失智症(dementia)(例如 10阿兹海默症、多發性梗塞性失智症（multi-infaret dementia)、AroS-相關性失智症或額顳葉型失智症（fr〇m〇 temperal dementia))、與腦部創傷相關的神經退化、與中風 相關的神經退化、與腦部梗塞相關的神經退化、由低血糖 r 症所引發的神經退化、與癲癇發作相關的神 15經退化、與神經性中毒或多發性系統萎縮症(multi-system atrophy)相關的神經退化。 (8) 可依據本發明來進行治療的心理發展障礙症之例子 包括但不限於：言語和語言發育障礙症、學習技能發展障 礙症（developmental disorders of scholastic skills)，諸如特定 2〇 計算技能障礙症（specific disorder of arithmetical skills)、閱 讀障礙症和拼音障礙症以及其他學習障礙。這些疾病主要 在嬰兒期、兒童期或青春期被診斷出來。 (9) 本案說明書在「包含認知缺損症狀的疾病」中所使 用之「認知缺損」此用語係指—特定個體相較於相同年齡 57 200930373 層的其他個體在記憶、智慧、學習和邏輯能力等一或多種 認知層面妓注意力上低於常_機能或次佳機能。 可依據本發明來進行治療的包含認知缺損症狀之疾病 的例子包括但不限於：主要但非絕對與思覺失調相關的認 5知缺損’包括精神分裂症、憂鬱症；與年齡·相_的記憶力 缺損、自閉症(autism)、自閉症系列障礙(amistic spectrum disorders)、X染色體脆折症候群(fragile χ別办雲）、巴金 森氏症、阿茲海默症、多發性梗塞性失智症、脊髓損傷、 CNS缺氧症(CNS hypoxia)、路易氏體失智症丨“以。b〇dy 10 dememia)、中風、額顳葉型失智症、進行性核上眼神經麻 痒症（progressive supranuclear palsy)、杭廷頓氏症和HIV疾 病、腦部創傷、心血管疾病、藥物濫用、與糖尿病相關的 認知缺損以及輕度認知疾病。 (11)此外’本發明關於基底核(basai gangiia)失能合併性 15運動異常。可依據本發明來進行治療的基底核失能合併性 運動異常的例子包括但不限於：不同次類型的肌張力不全 症(dystonia) ’諸如局部肌張力不全症(f0cai dystonias)、多 發性局部（multiple-focal)或節段性（segmental)肌張力不全 症、扭轉型肌張力不全症(torsion dystonia)、半球性、全身 2〇 性和遲發性不自主運動障礙(hemispheric，generalised and tardive dyskinesias)(由精神藥理用藥所導致）、靜坐困難症 (akathisias)、異動症(dyskinesias)，諸如杭廷頓氏症、巴金 森氏症、路易氏體症、下肢不寧症候群（restless leg syndiOme)、PLMS。 58 200930373 (12) 再者，本發明關於器質性疾病的治療，包括症狀性 心智疾病，特別是關於(似精神分裂型）器質性妄想症、與失 智症相關的初老年期或老年期思覺失調，關於癲癇症和巴 金森氏症之思覺失調以及其他器質性和症狀性思覺失調； 5譫妄(心此腿）；感染性思覺失調(infective psych〇sis);因腦 部疾病、損傷和功能異常所造成的人格及行為障礙。 (13) 本發明關於由精神激化性化合物所造成之心智及 行為障礙的治療，特別是關於由酒精、類鴉片、類大麻、 ❹ 古柯驗、致幻劑、其他刺激劑（包括咖啡因、揮發性溶劑及 10其他精神激化性化合物）引發的精神性疾病及殘留性和晚 發性精神疾病的治療。 (14) 本發明更關於哺乳動物（包括人類）之學習和記憶 能力的一般性改善方法。 " 目前供用以治療精神分裂症的化合物會伴隨著數種不 15為所欲的副作用。這些副作用包括體重增加、高泌乳激素 血症(hyperpr〇lactinemia)、三酸甘油醋的位準升高、代謝症 〇 候群（標記：糖尿病、高血脂症、高血壓及肥胖症）、葡萄 糖異常(諸如高血糖症、血糖升高及葡萄糖失耐症）以及顯現 出錐體外徑症狀。使用理思必妥（risperidone)和奥氮平 20 (olanzaPine)等習用非典型抗精神病藥物所觀察到的體重増 加會伴隨著心血管疾病及糖尿病的風險升高。 本發明的化合物可供用於治療精神分裂症，以獲致諸 如病人的PANSS總分降低等臨床相關改善，同時維持體 重、維持或改善葡萄糖之位準及/或對於葡萄糖之耐受性、 59 200930373 =持及/歧善三酸甘㈣之位準及/或總膽輯之位準及/ 或維持與投藥前之基準測量值相類似的Eps特性。 ，本發明的PDEH)抑制劑可進—步供用以預防及治療肥 胖症、第2型糖尿病（非.胰島素依賴型糖尿病）、代謝症候 5群、葡萄糖不耐症以及相關的健康風險、症狀或疾病。因 '亥等化合物亦可供用以降低一過重或肥胖個體的體脂 肪或體重。在一些具體例中，該PDE10抑制劑對於PDE1〇 八有選擇)·生，此意味著相對於任何其他的pde而言，其對 於PDE10疋一種更佳的抑制劑。在一些具體例中，該選擇 10性PDE1 〇抑制劑可降低PDE丨〇的活性至少i 〇•倍或至少i 〇〇_ 倍於對其他PDE的活性降低量。 如本案說明書中所使用者，「過重」或r肥胖」等用語 意指18歲以上之成人所具有的體重（或體脂肪）超過身體質 量指數(BMI)所測得之理想體重（或體脂肪卜BM^藉由將 15體重（公斤）除以身高（公尺)的平方(kg/m2)而計算出來，抑或 任擇地藉由將體重（磅）乘以703再除以身高（吋）的平方(lbs X 703/in2)而計算出來。過重的個體通常具有一介於25與29的 BMI，而肥胖的個體通常具有一為3〇或更高的BMI (請參見 諸如 National Heart, Lung, and Blood institute，Clinical 20 Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC:U.S. Department of Health and Human Services, NIH publication no. 98-4083,1998)。用以指出過高 體重、過高體脂肪和肥胖症的其他手段包括直接測量體脂 60 200930373 5 ❹ 10 15 ❹ 20 肪及/或測量腰臀比。 「代謝症候群」此用語係依據其在本案所屬技術中的 通常意義使用之。美國心臟協會（The American Heart Association)將代謝症候群描述成具有下列5種症狀中之至 少三者：1)腰圍增加（男人>1〇2 cm (40吋）；女人>88 cm (35 吋)），2)三酸甘油酯升高（>i5〇 mg/dL (>1.7 mmol/L)或是以 藥物來治療三酸甘油酯升高），3) HDL-C降低（男人<40 mg/dL (1_03 mmol/L);女人<50 mg/dL (1.3 mmol/L))或是以 藥物來治療HDL-C降低，4)血壓上升（>130/85 mmHg或是 以藥物來治療高血壓），以及5)空腹血糖升高（>100 mg/dL或 是以藥物來治療血糖升高）。請參見Grundy，S.M. et al.， Circulation, 2005, 112 (17, e285 (網址 circ.ahaj ournals.org/cgi/reprint/112/17/e285)) 〇 依據世界衛生 組織（請參見 Alberti et al·，Diabet. Med. 15，539-553, 1998)，代謝症候群包括罹患糖尿病、葡萄糖不耐症、低空 腹血糖或胰島素阻抗性再加上下列症狀中之二或更多者的 個體：1)高血壓(>160/知mmHg)，2)高血脂症（三酸甘油酯 2150 mg/dL，或是HDL膽固醇：男人<35 mg/dL以及女人<39 mg/dL) ’ 3)腹部肥胖(Central obesity)(腰臀比：男人>〇 9〇 以及女人>0.85，或是BMI > 30 kg/m2)，以及4)微量白蛋白 尿(尿白蛋白排泄率>20 pg/分鐘，或是白蛋白相對於肌酸之 比例 220 pg/kg)。 本案方法係關於降低體脂肪或體重以及治療或預防肥 胖症、第2型糖尿病（非-胰島素依賴型糖尿病）、代謝症候 61 200930373 群、葡萄糖不耐症以及相關的健康風險、症狀或疾病，其 可藉由投予一或多種本發明之化合物來進行。在一些具體 例中’可投予一或多種額外的治療用藥劑，例如減肥藥。 減肥藥的例子包括載脂蛋白-B分泌/微脂體三酸甘油酯轉 5 運蛋白（apo-Β/ΜΤΡ)抑制劑、ll-β-羥基類固醇去氫酶_i
型11 β-HSD)抑制劑、胜肽YY3-36或其類似物、MCR-4同效 劑、膽囊收縮素- A (CCK-A)同效劑、單胺再吸收抑制劑(諸 如諾美婷(sibutramine))、類大麻受體-I拮抗劑（諸如利莫那 班(rimonabant))、擬交感神經藥劑、P3腎上腺激導性受體同 10 效劑、5多巴胺同效劑(諸如溴克亭(bromocriptine))、黑色素 細胞刺激素受體類似物、5HT2C同效劑、黑色素濃縮激素拮 抗劑、瘦素(OB蛋白）、瘦素類似物、痩素受體同效劑、甘 丙肽（galanin)拮抗劑、脂酶抑制劑（諸如四氫利潑斯汀 (tetrahydrolipstatin)，亦即奥利司他(orlistat))、厭食劑（諸如 15 蛙皮素(bombesin)同效劑）、神經胜肽-Y受體拮抗劑（例如 NPY Y5受體拮抗劑，諸如美國專利第6,566,367號；第 61649,624號；第 6,638,942號；第6,605,720號；第6,495,569 號；第6,462,053號；第6,388,077號；第6,335,345號；以及 第6,326,375號；美國專利公開案第2〇〇2/0151456號及第 20 20031036652 號；以及 PCT 公開案 WO 031010175、WO 03/082190中所述及的化合物，以及受體同效劑或拮抗劑）、 促食素（orexin)受體拮抗劑、類昇糖激素肽胜-1受體同效 劑、睫狀神經營養因子（ciliary neurotrophic factors)、人類 之刺鼠色蛋白相關蛋白（human agouti-related proteins; 200930373 AGRP)、机餓素(ghrelin)受體拮抗劑、組織胺3受體拮抗劑 或反向同效劑、神經介素U (neuromedin U)受體同效劑等。 其他的減肥藥對於本項技術中具有通常知識者而言是極為 顯明的。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 利用PDE10抑制劑來降低體脂肪或體重以及治療或預 防肥胖症、第2型糖尿病（非-胰島素依賴型糖尿病）、代謝症 候群、葡萄糖不耐症以及相關健康風險、症狀的代表性方 法見於WO 2005/120514中。 本發明亦包括用以治療疼痛病況和疾病的方法。這些 疼痛病況和疾病的例子包括但不限於發炎性疼痛、痛覺過 敏(hyPeralgesia)、發炎性痛覺過敏、偏頭痛⑽㈣峋、癌 症性疼痛、骨關節炎性疼痛、術後疼痛、非發炎性疼痛、 神經病變性疼痛，神經病變性疼痛的次類型包括週邊神經 病變性疼痛症候群 '由化學治療所料的神經病變、複雜 區域性疼痛症候群、HIV錢神經病變、腫瘤浸潤 η)所引起的神經病變、疼痛性糖尿病神經病變、 幻肢疼痛、疮純神經痛（pGstherpetie _lgia)、 痛、三又神經痛、中樞神經病變性疼痛症候 風後中樞輯_、乡發性硬 以及脊_傷性疼痛。 [金森氏症疼痛 在另一具體例中，本發明化合物係與一或多 ^有效的其他_組合投藥。這些_包括止痛藥^ =，發炎藥物(麵Ds)、類鸦片以及嶋劍： 體例中’-或多種藥劑係選自於由下列所構成之群 63 200930373
組中：丁潑諾吩(buprenorphine)、那諾松(naloxone)、美沙 東（methadone)、左旋乙酸美沙酮(levomethadyl acetate)、L-cx 乙酿美沙醇（L-alpha acetylmethadol; LAAM)、經 〇并 (hydroxyzine)、地芬諾酯（diphenoxylate)、顛茄驗、氣氮卓 5 (chlordiazepoxide)、卡馬氮呼（carbamazepine)、美安適寧 (mianserin)、苯并二氮呼、徘嗟丼(phenoziazine)、二硫龍 (disulfuram)、阿坎酸(acamprosate)、妥泰(topiramate)、恩 丹西酮（ondansetron)、舍曲林（sertraline)、安非他網 (bupropion)、金剛胺（amantadine)、阿米洛利（amiloride)、 10 伊拉地平（isradipine)、癲爾賓（tiagabine)、貝可芬 (baclofen)、普萘洛爾（propranolol)、三環抗憂繫劑、地昔帕 明（desipramine)、卡馬氮呼、丙戊酸(valproate)、拉莫三口秦 (lamotrigine)、多慮平(doxepin)、氟西汀(fluoxetine)、丙咪 嗓（imipramine)、嗎氣貝胺（moclobemide)、去曱替林 15 (nortriptyline)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林、苯丙胺酸、 文拉法新（venlafaxine)、曲0坐酮（trazodone)、奎硫平
(quetiapine)、左沛眠（zolpidem)、佐匹克隆(zopiclone)、札 萊普隆（zaleplon)、加巴喷、;丁（gabapentin)、美金胺 (memantine)、普瑞巴林（pregabalin)、類大麻、搓馬哚 20 (tramadol)、度洛西汀(duloxetine)、米那普备(milnacipran)、 那瑞克松(naltrexone)、撲熱息痛（paracetamol)、甲氧氣普胺 (metoclopramide)、樂必寧（loperamide)、可樂定（clonidine)、 洛非西定（lofexidine)以及地西泮（diazepam)。 本發明亦包括利用本案化合物與一或多種抗精神病藥 64 200930373 劑之組合來治療精神分裂症以及前述其他精神性疾病的方 法。適合與本發明化合物組合運用的抗精神病藥劑之例子 包括但不限於：啡嗟β井（氯丙嗪(chlorpromazine)、美索達嗓 (mesoridazine)、甲硫達嗪（thioridazine)、乙醯奮乃靜 5 (acetophenazine)、氟奮乃靜（fluphenazine)、奮乃靜 (perphenazine)及三氟拉嗪（trifluoperazine))、硫代黃嗓呤 (thioxanthine)(氣丙硫蒽（chlorprothixene)、甲哌硫丙硫蒽 (thiothixene))、雜環二苯氮呼（heterocyclic dibenzazepine) ❹ （氣氮平（clozapine)、奥氮平及阿立哌唑(aripipraz〇le))、苯 10 丁酮(butyrophenone)(鹵吡醇(haloperidol))、二苯基 丁基娘 啶(哌迷清(pimozide))以及吲哚酮（莫吲哚酮(m〇lind〇1〇ne)) 系抗精神病藥劑。與本發明化合物相組合具有潛在治療價 值的其他抗精神病藥劑包括洛沙平（l〇xapine)、舒必利 * (sulpiride)以及理思必妥。 15 本發明更包括利用本發明化合物與一或多種抗憂營劑 之組合來治療憂鬱症或難治性憂鬱症（treatment_resistant ❹ dePression)的方法。適合與本發明化合物組合運用的抗憂鬱 劑之例子包括但不限於：正腎上腺素再吸收抑制劑（三級和 二級胺三環化合物）、選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRIs) 20 (例如氧西汀、氟伏沙明（fluvoxamine)、帕羅西；丁及舍曲 林）、單胺氧化酶抑制劑（MAOIs)(異卡波肼 (isocarboxazid)、苯乙肼（phenelzine)、反苯環丙胺 (tranylcypromine)、色拉吉林(seiegiiine))、單胺氧化酶之可 逆性抑制劑(RIMAs)(嗎氯貝胺）、血清素和正腎上腺素再吸 65 200930373 收抑制劑（SNRIs)(文拉法新）、促腎上腺皮質素釋放因子 (CRF)受體拮抗劑' α-腎上腺素受體拮抗劑以及非典型抗憂 鬱劑（安非他酮、鋰鹽、奈法唑酮(nefaz〇d〇ne)、曲唑酮及維 洛沙嗓(viloxazine))。 5 组成物以及投藥方法 一有效劑量之本發明化合物或其鹽係與生理學上可接 受之載劑、稀釋劑及/或佐劑組合運用以製成一藥學組成 物。活性化合物的劑量可依據投藥途徑、患者之年齡和體 重、所欲治療之疾病的性質和嚴重性以及類似的因素而有 _ 10所變化。每日劑量可呈單次投藥的單劑來給予，抑或是被 切分成二或更多個每曰劑量，通常為0.001-2000毫克。尤 其以投予0.1-500毫克(諸如01_1〇〇毫克）的每曰劑量為佳。 適用的投藥形式為口服、非經腸道、靜脈内、透皮、 _ 局部、吸入、鼻内和舌下製劑。尤以利用本發明化合物之 - 15 口服、非經腸道(例如靜脈内或肌肉内）、鼻内（例如乾粉）或 舌下製劑為佳。使用諸如錠劑、糖衣錠、膠囊、可分散性 粉末、顆粒、水溶液、含酒精水溶液、水性或油性懸浮液、 ◎ 糖漿、果汁或滴劑等常用藥局製劑形式。 固體醫藥形式可包含惰性組份和載劑物質’諸如碳酸 20鈣、磷酸鈣、磷酸鈉、乳糖、澱粉、甘露糖醇、藻酸鹽、 明膠、瓜爾豆膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、甲基纖維素、滑 石、經高度分散之矽酸、聚矽氧油、高分子量脂肪酸(諸如 硬脂酸）、明膠、瓊脂或是植物性或動物性脂肪或油脂，抑 或是固態高分子量聚合物(諸如聚乙二醇）；適於口服投藥的 66 200930373 製劑可依喜好包含額外的調味劑及/或甜味劑。 5 ❹ 10 15 20 液_佩可_蝴料合時包奸腐劑、安 ::=1、穿透劑 '乳化劑、展佈劑 '助溶劑助溶劑、 =:::輔助物f，節滲透壓或緩衝液體及/ L添加劑的例子為酒石酸鹽和檸檬酸鹽緩 ::=劑(諸如乙二胺四乙酸及其非毒性鹽)。諸如液態 葡：氧:稀、微晶纖維素，甲基纖維素、聚乙•比略酮、 骑或明膠等高分子量聚合物適用以調節黏度。固體載 劑物質關子驗粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纖維素、滑 2經局度分散之㈣、高分子量脂肪酸(諸如硬脂酸）、明 纯、璦脂、碟酸詞、硬脂酸鎮、動物性或植物性脂肪以及 :如聚乙二醇等固態高分子量聚合物。 。供非、’轉道或局部應用的油㈣浮液可為植物性合成 或半合成油脂，諸如在各個情形下於脂肪麟中具有8至22 固c原子的液態脂肪酸酯例如棕搁酸、月桂酸、十三酸、 珠光月曰酸、硬脂酸、花生酸、肉豆證酸、荼樹酸、十五酸、 亞麻油酸、反油酸、蕓苔酸、齐子酸或油酸，其等被諸如 甲醇、乙醇、_、了醇、柄或其異構物、乙二醇或甘 等具有1至6個C原子的一元至三元醇所醋化。這些脂肪酸 的例子為商業上可購得的密格自旨(migiyGis)、肉豆缝酸丙 酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯 、PEG 6-癸酸、飽和脂 肪=之辛酸/癸㈣、聚氧乙稀甘油 三油酸酯、油酸乙醋、 壤貝月曰肪H諸如人造鴨皮脂腺脂肪、椰子脂肪酸異丙 67 200930373 s曰一油酸油酸、油酸癸酿、乳酸乙醋、賦酸二丁醋、己二 : 多兀醇脂肪酸酯，以及其他。不同黏度之聚 醇戈、由薛^諸如異十三醇、2_辛基十二醇、録躐基硬脂 醇或油醇等脂# * 5亦可以進-步使用描ί是諸如油酸等脂肪酸，亦屬適用。 从 植物油，諸如篦麻油、杏仁油、橄欖油、 之麻油、棉花杯油、花生油或大豆油。 々、、，合齊丨膠化劑和助溶劑為水或是可與水混溶之 二適用物質的例子為諸如乙醇或異两醇等醇類、苯甲
t t辛基十二醇、聚乙二醇、㈣酯、己二酸酯、丙二 10 醇、甘油、二十— ,n ~或二-丙二醇、蠟、甲基賽璐蘇、赛璐蘇 :;°lve)、酯類、咮啉、二哼烷、二甲亞碾、二甲基甲 醯胺、四氫咬喃、環己綱等。 卢/士丙基甲基纖維素、甲基纖維素或乙基纖維素等 7或有機溶_會溶解或膨脹的纖 15溶性㈣，可供用作為成膜劑。 抑戈疋了
毋谷置疑地，亦可以使用膠化劑與成膜劑所構成之混 口物。在此態樣下係特別運用離子性巨分子，這些巨分子 係例如叛甲基纖維素鈉鹽、聚丙烯酸、聚甲基丙婦酸及其 鹽、支鏈澱粉半經乙酸鈉、藻酸或藻酸丙二醋及其鈉鹽、 20阿拉伯膠、二仙膠(xanth⑽糾叫、瓜爾豆勝或鹿角菜膠。 f列物質可供用作為額外的調配物輔助劑：甘油、不同黏 度的石蠟、三乙醇胺、膠原蛋白、尿囊素以及諾凡提酸 (novantisohc acid)。調配物亦可能需要使用界面活性劑、乳 化劑或溼潤劑，例如月桂基硫酸鈉、脂肪醇醚硫酸鹽、二 68 200930373 -Na-N-月桂基·β_亞胺二丙酸鹽 梨醇單油酸S旨、去水山梨醇單L *化說麻油或去水山 土溫(Tween))、鯨蟻醇、印鱗脂、知酸知、聚山梨醇賴(諸如 烯硬脂酸S旨、烧基盼聚乙二醇 日酸甘批、聚氧乙 5 10 15 ❹ 單-/二-烧基聚乙二醇·碟酸、化㈣基三甲基錢或 如蒙脫石或耗料等安定劑^㈣。同樣可運用諸 乳化劑，或是社抗氧_(諸’以安定 或防腐劑(諸如對-Wf酸·;性:=基菌_ 供非經腸道投藥用的製劑 朋解 I ^ 呈數個分離的單位劑型， 諸如女瓶或小瓶。較佳為使用活 水溶液，特別是等張溶液以及懸 ^液、，且較佳為 由將活性化合物與所欲溶劑或懸|。這些輸注形式可藉 立即使用之製劑或是在使用前才直接製備出，該ILJ： 物係例如為冷凍乾燥物並於適a σ D時3有其他的固體載劑物 質0 鼻内製劑可呈水性或油性溶夜或是呈水性或油性懸浮 二它：可呈在使用前利用適當溶劑或懸浮劑所製成的 冷凍乾炼物。 /及入、製劑可呈粉末、溶液或懸浮液。較佳地，吸入製 劑係呈粉末形式，例如呈現為一插& 里由活性組份與乳糖等適 當調配物輔助劑所構成之混合物。 該等製劑係在常用的抗微生物和無菌條件下製成、分 裝並密封。 如先前所指出，本發明化合物可與諸如供治療中樞神 20 200930373 經系統病變用之治療活性化合物等其他活性藥劑共同投 藥，而構成一組合式治療法。這些其他的活性藥劑可為 PDE10抑制劑，抑或是具有非以抑制pDE1〇為基礎之活性的 化合物，諸如多巴胺D2受體調控劑或是調控劑。 就組合式治療法而言，活性組份可被配製成含有位在 單一劑型中之數種活性組份的組成物及/或配製成含有位 在數個分離劑型中之個別活性組份的套組。組合式治療法 中所使用的活性組份可同時投藥或分開投藥。
實驗 式(II)化合物的合成可從具有下式(111)的咪唑并[丨，5_a] 吡畊酮開始：
V
其中X、Y、Z、R
15 式（ΙΠ)化合物的製備詳述於諸如j. Med. Chem. 1991,34,2671-2677 中。 依據該份文獻所敘述並已於WO 99/45009中使用的標 準流程，式(III)化合物係藉由利用如p〇Cl3、PC13、PC15、 SOCl2、POBr3、PBr3或PBr5等鹵化(劑來處理而被鹵仆i，從 20 而生成諸如具有下式(IV)的4-氣或4-溴-咪唑并[1,5-a]"比讲： 70 200930373 5 ❹ 10
G 15
(IV) 其中L為Cl或Br，且R1、R2、R4和R5係如先前所界定者。 實例： 中間體Bl:4-氣-8-甲氧基-3-甲基-1-丙基-咪唑并[1,5-a]喹唑
將3.8克之8-曱氧基-3-甲基-1-丙基-咪唑并[1,5-a]喹 唑琳-4-酮以及30 ml POCl3予以混合並加熱回流歷時7小 時。冷卻至室溫後，以400 ml碎冰/水來處理反應混合物， 並攪拌1小時。以2 X 300 ml的二氯甲烷來萃取產物。以 300 ml水、200 ml碳酸鈉溶液(5%)、100 ml水來洗滌所收 集到的有機層，並利用Na2S04加以乾燥。在減壓下移除溶 劑。 產量：4.0克 熔點：137-140 °C 71 200930373 中間體B2 · 4-風* -1 -乙基-3 -曱基-8-派。定-1 -基-味^坐弁（1，5_a) 喧π号琳
0 2-(2-乙基-4-曱基-咪唑基)-4-哌啶-基-硝基苯 5 將5克之2-(2-乙基-4-甲基-咪唑基)-4-氟-硝基苯以及 10克之哌啶在l〇〇°C下加熱30分鐘。冷卻後，添加150 ml 乙酸乙酯。以50 ml水分別萃取該溶液三次。令有機層蒸 發至乾。藉由層析法(矽膠，二氯甲烷/甲醇=95/5)來純化殘 留物。 10 產量：5.5克 2-(2-乙基-4-甲基-咪唑基)-4-哌啶-基-苯胺 令5.0克之2-(2-乙基-4-甲基-咪唑基)-哌啶-基-硝基苯 溶解於50 ml乙醇内，並添加0.5克Pd/ C 5%。在45°C及 15 20巴之氫氣下，將反應物予以攪拌5小時。移除催化劑， 並使該溶液蒸發至乾。 產量：4.5克 1 -乙基_3 -甲基-8-旅咬-基-哺β坐弁（1，5-a)喧0亏嚇·-4-嗣 20 將4.8克之2-(2-乙基-4-曱基-咪唑基)-4-哌啶-基苯胺 以及16克之尿素在170°C下加熱8小時。冷卻至80°C之 後，添加80 ml水。經過1小時的攪拌後，將產物濾出並 72 200930373 在60°C下予以乾燥。
產量：4.2克 熔點：313-317°C 4-風> -1_乙基-3 -甲基-8-娘咬-1 -基-σ米0坐弁（1，5-a)啥B号嚇· 10 15 以 25 ml 之氯氧化填(phosphoroxychloride)令 3.5 克之 1-乙基-3-甲基-8-旅π定-1-基米β坐弁（1，5-a)啥σ号琳-4-晒回流 8小時。添加二次各25 ml之甲苯，並蒸餾至乾。隨後添 加100 ml冰水以及50 ml礙酸納溶液(20%)。以100 ml二 氣甲烷來萃取混合物二次。令有機層蒸發至乾，並在二氣 甲烷/甲醇=95/5之條件下利用矽膠來純化殘留物。
產量：0.99克 熔點：160-163°C 許多具有式(IV)的其他中間體B可依據此一過程來製 備。一些實例如下：
(IV)
X，Y，Z = C L= C1 R5 = Η 73 200930373 中間體 R1 R2 ----1 R5 R4 m.p.[°C] B3 -c2h5 -ch3 H 125-128 B4 -c3h7 -ch3 H 8-Η 99-101 B5 -c2h5 -ch3 H 8-F 157-160 B6 -c3h7 -ch3 H 8-F 133-135 B7 -環己基 -ch3 ----- 8-F 205-210 B8 -C6H4(2-C1) -ch3 H 8^F 189-190 B9 •環己基 -ch3 H 8 -L/1 244-248 B10 -c3h7 -ch3 H 8-σ底咬-1_丞 105-108 B11 -環己基 -ch3 H 8-OCH3 212-215 B12 -C3H7 -ch3 H 8-環丙基甲氧基 103-105 B13 -環己基 -ch3 H 8-環丙基甲氧基 165-168 B14 -C3H7 -ch3 6-(2,3,4-三 氟乙氧基） 8-(2,3,4-三氟乙氧基） 95-96 B15 -c3h7 -ch3 Η 7，L)dd3 154-159 B16 -c2h5 H Η 8-C1 157-159 實例1 : 1-乙基-3-甲基-8-哌啶-1-基-咪唑并G，5-a)喹噚啉 -4-胺
在一封閉容器中，將1.65克之4_氣-1·乙基-3-甲基-8-哌啶小基-咪唑并（15 a)喹噚啉以及40 ml銨水(32%)在 135-140°c下予以加熱1〇小時。冷卻後，添加5〇 ml水和 100ml二氣甲烷。濾出約is克之起始物質。令有機層蒸發 乾、、在氯甲炫/甲醇=9/1之條件下利用石夕膠來純化 產量：0.52克 74 200930373
熔點：199-203°C 實例2: 1_環己基'8-l-3-甲基米唑并（l，5-a)喧噚啉-4-基-胺
2-(2-環己基-4-曱基_咪唑小基)_4-氟-硝基苯 Ο 在60°C下’將15.9克(0.1莫耳）之2,4-二氟-墙基苯、 16.5克之2-環己基甲基味唾、3〇克之碳酸卸以及i5〇w 乙腈予以力σ熱24小時。冷卻後，將產物遽出以⑽ 10乙腈洗滌之，蒸發至乾並以5%MeOH/CH2Cl2在矽膠上進 行層析。 - 產量：15.25克
熔點：275-280°C ❿ 15 2-(2-環己基-4-甲基-咪唑小基)4氟苯胺 令3.〇3克之2、(2_環己基冰曱基_咪唑小基)_4_氟_石肖基 笨(10毫莫耳)溶解於5〇 ml乙醇内，添加〇5克之雷氏錄 (Raney-Nickel)，並在一封閉容器中，將混合物在4〇-45。(： 和10巴之氫氣下予以加熱5小時。冷卻後’將催化劑移除， 20 並將濾出液蒸餾至乾。 產量：2.61克 75 200930373 1-環己基-8-氟-3-甲基-咪唑并（l，5-a)喹噚啉-4-酮 在180°C下’將2.73克之2-(2-環己基-4-甲基-咪嗅、u 基)-4-氟-苯胺（10毫莫耳）以及9克之尿素予以加熱7小時。 冷卻至80°C後，添加50 ml水，將反應物予以授拌1小時， 5 並將產物濾出。 產量：2.1克 4-氯-1-環己基-8-氟-3-甲基-咪唑并（l，5-a)喹哼啉 令2.1克之1-環己基-8-氟-3-甲基-σ米0坐弁（1,5-3)噇0号 10 啉-4-酮（7毫莫耳）以及15 ml之氣氧化磷回流7小時。將經 冷卻之溶液饋入300 ml冰水中，攪拌1小時’並以1〇〇如 二氣曱烷萃取二次。以50 ml水、50 ml 5%碳酸鈉水溶液和 50 ml水來洗滌經併合的有機層。有機層係以硫酸鈉來乾燥 並予以蒸餾至乾。
15 產量：1.55克 熔點：205-210°C 1-環己基-8-氟-3-甲基-味唑并Ο,5·3)喹0号啉-4·基-胺 在130-135°C下’將640毫克之4_氣小環己基冬氟-3-2〇曱基_味唾并（1,5-&)啥崎淋(2毫莫耳）以及3〇111132%録水予 以加熱7小時。冷卻後’將產物濾出’以水洗滌之’加以 乾燥並利用2 % MeOH/ CHfl2在矽膠上進行層析。
產量：410毫克 熔點：275-280°C 200930373 實例3-8係利用先前曾於實例2中述及的相同合成途 徑及類似反應條件來製備· 表1 :實例3-8和38-41
實例 R1 R2 R4 m.p. [°C] 3 4 ------ 甲基 Η 192-195 丙基 _ -------- 甲基 Η 187-188 5 乙基 甲基 8-F 238-239 6 甲基 8-F 240-243 7 甲基 8-0-甲基 201-203 0 2·氣笨基 甲基 8-F 193-197 38 環己基 甲基 8-OCH3 211-212 39 丙基 甲基 8-環丙基甲氧基 163-167 4U ·— 一 甲基 8-環丙基甲氧基 241-242 41 丙基 '——— 甲基 8-OCH3 175-177 實例9 : 3,4_二甲基-1-丙基-咪唑并（l，5-a)喹噚啉
令2.6克之4_氣-3-甲基-1-丙基-味唑并（l，5-a)喹$琳 (1〇毫莫耳）溶解於50 ml四氫呋喃内。在室溫下，添加12ml 77 200930373 3 Μ配於乙謎内之MeMgBr溶液(36毫莫耳），隨後予以授 拌8小時。由TLC所控制的反應完成之後，添加〇.5 mi水 並餾除乙醚。令殘留物分配於100 ml二氯甲烷、25 mi水 與25 ml 10%銨水之間。將有機層予以濾出並蒸翰至乾 5 殘留物(2.5克)係利用5 % MeOH/ CH2C12在矽膠 析。
產量：1.65克 熔點：107-109°C 10 實例1〇 : 8-氣-1-環己基-3,4-二甲基-咪唑并（l，5_a)嗜
% 4-氣-2-(2-環己基-4-甲基-咪唑-1·基)-硝基苯 在6〇°C下，將3.75克之4-氣-2-氟-硝基笨、3 •克之· 2-環己基-4-甲基-味〇坐、50 ml乙腈以及5 ml三乙妝 胺予以力〇 15 熱6小時。將溶劑予以餾除，隨後以1〇〇 ml乙醆乙 * 〇 θ曰萃取 ，以及以50 ml水萃取二次。將有機層予以掏除， 、 且令 之 殘留物在矽膠上以5 % MeOH/CH2C12進行層析 產量：3.3克 4-氣-2-(2-環己基_4_甲基-咪唑-1-基)-苯胺 在一封閉容器中，將3_2克之4-氣-2-(2-環已基 -咪唑-1-基）-硝基苯、50 ml乙醇以及0.5克之蝥 土 m \鎳在 78 20 200930373 40-45°C和10巴之氫氣下予以加熱。將催化劑濾除，並藉 由蒸餾來除去溶劑。 產量：2.8克 5 8-氯-1-環己基-3-曱基-5H-咪唑并（l，5-a)喹噚啉-4-酮 在25 ml甲苯中攪拌1.45克之4-氣-2-(2-環己基-4-曱 基-咪唑-1-基)-苯胺。添加1.0克之羰基二咪唑，並令混合 物回流6小時。冷卻後，加入25 ml水，將產物予以遽出， g 利用20 ml水和25 ml甲苯加以洗滌，並乾燥之。 10 產量：1.4克
熔點：343-345°C — 4,8-二氣-1-環己基-3-甲基-咪唑并（l，5-a)喹哼啉 - 合成係以類似於中間體B1之方法進行。 15 產量：1.2克
熔點：244-248°C 8-氯-1-環己基-3,4-二甲基-咪唑并（l，5-a)喹噚啉 合成係以類似於實例15之方法進行。
20 產量：0.55克 熔點：228-234°C 實例11-17係利用先前曾於實例10中述及的相同合成 途徑及類似反應條件來製備： 79 200930373 表2 :實例u_17
X, Y, Z = C 烷基=甲基，R5 = Η 實例 R1 R2 R4 m.p. [°C] 11 乙基 曱基 8-H 123-125 12 乙基 甲基 8-F 139-142 13 丙基 曱基 8-F 140-144 14 環己基 甲基 8-F 195-200 15 2-氣笨基 甲基 8-F 207-212 16 丙基 甲基 8-0-曱基 99-101 17 乙基 甲基 8-略* -基 132-134
式(II)化合物中，m和η為0，介於Α和Ν間之鍵結 為雙鍵，且R3選自於0R6或SR6(先前曾述及)者，可藉由 以對應醇或硫醇HOR6或HSR6來處理一具有式(IV)之中間 © 體而製備出來。 10實例18 : 8-氟-4-甲氧基-3·曱基·ι_丙基-咪唑并（i，5_a)喹噚 琳
令560亳克之4_氣_8_氟_3曱基丙基咪唑并（l 5 a) 80 200930373 喹哼啉(2毫莫耳）溶解於10 ml甲醇内，並加入500毫克 之氩氧化鉀。將反應物加熱以回流2小時，冷卻之，並分 配於50 ml二氯甲烧以及20 ml水之間。再以50 ml二氣甲 烷來萃取分離出之水相。以25 ml水來洗滌經併合之有機 5 層，並將有機層蒸餾至乾。
產量：0.512克 熔點：158-160°C 式（II)化合物中，m和η為0，介於A和N間之鍵結 為雙鍵，R1為一芳族或雜芳族環(Ar)，且R3為甲基基團者， 10 可藉由流程I之合成法而製備出。 流程I :
3Λ
4A
中間體的合成： 1-(5-氟-2-硝基苯基)-4-甲基-1H-咪唑（1A) 81 200930373 在室溫下，將一由2,4-二氟-1-硝基苯（50克，314毫 莫耳）、4-曱基-1私咪唑（25·7克，314毫莫耳)與碳酸鉀（1〇〇 g，725毫莫耳)於二氯甲烧（600 mL)内所構成之混合物予 以攪拌4天。以水洗滌該混合物，隨後利用硫酸鎂予以乾 5 燥。在減壓下移除溶劑，並令殘留物於乙酸乙醋内再結晶， 而得到呈黃色固體的產物1A (35克，50%產率）。 EIMS 221.9 [M+H]+。 4-氟-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基）苯胺（2A) 10 令中間體 1A (20.2 克，91.4 毫莫耳）、1〇% pd/C (5.〇 克，4.57毫莫耳）以及曱酸銨(34.7克’ 502.7毫莫耳）進行反 應，得到呈淡黃白色固體的產物2A(18.34克，99%產率）。 EIMS 192.0 [M+H]+。 15 N-(4-氟-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基）乙醯胺（3A) 令中間體2A(17.5克，91.4毫莫耳)與乙酸酐(90mL， 914毫莫耳）進行反應，得到呈淡黃白色粉末的產物3A (13.5 克，64%產率）。EIMS 234.1 [M+H]+。 20 8-氟-3,4-二甲基咪唑并[l,5-a]喹噚啉（4A) 令中間體3A (13.4克，57.5毫莫耳）、P2〇5 (16.3克， 115毫莫耳)和p〇Cl3 (100 mL)進行反應，得到呈淡黃白色 粉末的產物 4A (1.6 克，22%產率）。EIMS 216.1 [M+H]+。 82 200930373 1-演-8-|t-3,4-二甲基味。坐并[1,5-a]0^。号琳（5A) 令中間體4A(1.55克’ 7.2毫莫耳)和NBS(1.92克， 10.8毫莫耳）進行反應’得到呈淡黃白色固體的產物5A (1.87 克，89%產率）。EIMS 293.9 [M+H]+。 5 鈐木氏编稱反應(Suzuki Coupling)的通用實驗 將一含有溴化物（1當量）5A、芳基硼酸(1 5〜2當量）、 KAO3 (3當量）以及Pd(PPh3)4 (0.05當量）所構成之混合物 的小瓶或RB錐瓶抽真空’再填充以氮氣，接著添加二。号 φ 烷和H2〇 (反應濃度0.05 Μ，溶劑比3:1)。在90 °c下，將 10最終混合物予以攪拌1小時，並冷卻至室溫。以飽和Nh4C1 來終止反應’並以乙酸乙_萃取之。以鹽水來洗務有機溶 液，並利用硫酸鎂予以乾燥。利用配於二氯甲烧内之 • 2〇-刈°/。乙酸乙酯作為洗提液來進行管柱層析，得到所欲的 * 耗聯產物。 15實例19: W2,5·二氯苯基)冬氟二甲基咪唑并[15啕喹 噚啉 〇 依照通用的鈐木氏耦聯程序，令溴化物5A(75毫克， 0.25毫莫耳）、2,5-二氯苯基硼酸(58毫克，〇 3〇毫莫耳)， K2C03 (105毫克，0.75毫莫耳）以及Pd(pph3M5 8毫克， 20 0.005 €莫耳）進行反應，得到呈白色粉末的轉聯產物(23毫 克，25%產率）。 EIMS 360.0 [M+H]+。 83 200930373 實例2〇 : l-(3,5-二氯苯基)_8•氟_3,4_二甲基味唾并[15_&]啥 °号琳 依照通用的鈴木氏耦聯程序，令溴化物5a(75毫克， 0_25毫莫耳）' 3’5_二氣苯基職(58毫克’ q 3()毫莫耳）、 5 K2C03 (105 毫克，〇·75 毫莫耳)以及 pd(pph3)4(5 8 毫克， 0.005毫莫耳)進行反應’得到呈白色粉末的㈣產物⑺毫 克，78%產率）。 EIMS 360.0 [Μ+Ιφ·。 實例21· 1-(3-氣苯基)冬氟-3,4-二甲基味嗤并[15 a]啥崎琳 ίο 依照通用的鈴木氏耦聯程序，令溴化物5A (75毫克， 〇.25毫莫耳）、3_氣苯基硼酸(48毫克，〇.3〇毫莫耳）、K2c〇3 (ι〇5毫克’ ον毫莫耳）以及Pd(pph3)4 (5』毫克，〇侧毫 莫耳)進行反應，得到呈白色粉末的耦聯產物(78毫克，96% 產率）。 EIMS 326.0 [M+H]+。 15 實例22· 1-(2,4-二氟苯基)_8_氟_3,4_二甲基„米唾并[15_a]嗜 噚啉 依照通用的鈴木氏耦聯程序，令溴化物5A(75毫克， 0.25毫莫耳）、2,4-二氟苯基硼酸(48毫克，〇 3〇毫莫耳）、 20 K2C03 (105 毫克，0.75 毫莫耳)以及 pd(pph3)4 (5 8 毫克， 0.005毫莫耳）進行反應，得到呈白色粉末的耦聯產物(41毫 克，50%產率）。 EIMS 328.0 [M+H]+。 84 200930373 5 ❹ 10 15 ❹ 20 實例23: 8_氣小(2.甲氧基苯基)·3,4二曱基咪唾并 喹。号啉 依照通用的鈴木氏耦聯程序，令溴化物5A(75毫克， 〇.25宅莫耳）、2-曱氧基苯基硼酸(46毫克，〇.3〇毫莫耳）、 2C03 (105亳克，〇 75耄莫耳）以及pd(pph3)4 (5 8毫克， _5毫莫耳)進行反應，得到呈白色粉末_聯產物(72毫 克，90%產率）。 EIMS 322.1 [M+H]+。 實例24 . 8-氟_1-(3_曱氧基苯基)_3,4_二曱基咪唾并 喹》号淋 依照通用的鈴木氏耦聯程序，令溴化物5A(75毫克， 0.25毫莫耳）、3-甲氧基苯基硼酸(46毫克，〇 3〇毫莫耳）、 K2C03 (105 毫克，0.75 毫莫耳）以及 pd(pph3)4 (5 8 毫克， 0.005毫莫耳）進行反應，得到呈白色粉末的耦聯產物毫 克，50%產率）。 EIMS 322.1 [M+HJ+。 實例25 · 8-氟-3,4-一甲基-1-(2-甲基苯基)味唾并 琳 依照通用的鈴木氏耦聯程序，令溴化物5A(75毫克， 0.25毫莫耳）、2-甲基苯基硼酸⑷毫克，〇.3〇毫莫耳）、K2C〇3 (105毫克，0.75毫莫耳）以及Pd(PPh3)4(5.8毫克，〇.0〇5毫 莫耳)進行反應，得到呈白色粉末的耦聯產物(65毫克，86% 產率）。 EIMS 306.1 [m+H]+。 85 200930373 實例26 : 8-氟-3,4-二甲基_ι_(3_甲基苯基)咪唑并n,5 a]喹噚 琳 依照通用的鈐木氏耦聯程序，令溴化物5a (75毫克、 0.25毫莫耳）、3-甲基苯基硼酸(42毫克，0.30毫莫耳)、K2c〇3 5 (105毫克，0.75毫莫耳）以及Pd(PPh3)4(5_8毫克，0.005毫 莫耳)進行反應’得到呈白色粉末的耦聯產物(7〇毫克，92〇/〇 產率）。 EIMS 306.1 [M+H]+。 實例27 : 8-氟-3,4-二甲基-1-[2-(三氟曱基）苯基]咪唑并 10 [l，5-a]喹噚啉 依照通用的鈴木氏耦聯程序，令溴化物5A (75毫克， 0.25毫莫耳）、2-三氟曱基苯基蝴酸(58毫克，0.30毫莫耳）、 ICO3 (105 毫克，〇·75 毫莫耳）以及 Pd(PPh3)4 (5.8 毫克， 0.005毫莫耳)進行反應，得到呈白色粉末的耦聯產物(44毫 15 克，49%產率）。 EIMS 360.0 [M+H]+。 實例28 : 8-氟-3,4-二甲基-1-[2-(三氟甲氧基）苯基]咪唑并 [l，5-a]〇f 哼琳 依照通用的鈴木氏耦聯程序，令溴化物5A (75毫克， 20 0.25毫莫耳）、2-三氟甲氧基苯基硼酸(62毫克，0.30毫莫 耳）、K2C03 (105 毫克，0.75 毫莫耳）以及 Pd(PPh3)4 (5.8 毫 克’0.005毫莫耳）進行反應，得到呈白色粉末的辆聯產物(8〇 毫克 ’ 85%產率）。 EIMS 376.0 [M+H]+。 86 200930373 實例29: 8氟_3,4-二甲基-H3-甲基-2-噻吩基)咪唑并[l，5-a] 喹噚啉 依照通用的鈴木氏耦聯程序，令溴化物5A (75毫克， 0.25毫莫耳）、3-曱基·2-噻吩基硼酸(178毫克，1·25毫莫 5 耳）、K2C〇3 (105 毫克，0.75 毫莫耳）以及 Pd(PPh3)4 (5.8 毫 克，0.005毫莫耳）進行反應，得到呈白色粉末的麵聯產物(78 毫克 ’ 100%產率）。 EIMS 312.0 [M+H]+。 〇 實例30: 1-(3,5-二曱基異哼唑-4-基)_8_氟_3,4_二甲基咪唑 1〇 弁[l，5-a]喧β号琳 依照通用的鈴木氏耦聯程序，令溴化物5Α (75毫克， 0.25毫莫耳）、3,5-二甲基異噚唑基硼酸(ns毫克，i 25毫 莫耳）、KzCO3 (105 毫克，0.75 毫莫耳）以及 Pd(PPh3；)4 (5.8 - 宅克，0.005毫莫耳)進行反應，得到呈白色粉末的耗聯產 15 物(60 毫克，77%產率）。EIMS 311.1 [M+H]+。 在苯并環處無取代基或另具有取代基的實例係利用未 φ 經取代或經取代之硝基苯作為起始材料而依據流程丨所示 進行製備。 1-漠-6-乱-8-甲乳基-3,4-二甲基0米唾并[i，5-a]唾π号琳（6a) 2〇 依照溴化物5A的製備方法，將1，3_二氟_5_甲氧基_2_ 硝基苯(參見專利：WO 03/075921)轉化成為呈淡黃白色粉 末的1-溴-6-氟-8-甲氧基-3,4-二曱基咪唑并n，5_a]喹噚啉 6A。 EIMS 324·0 [M+H]+。 87 200930373 實例31 : 6-氟-8-甲氧基_3,4_二甲基]_(2甲基苯基)味唾并 [l，5-a]喹噚啉 依照通用的铃木氏耗聯程序，令演化物6a(65毫克， 0.2毫莫耳）、2_甲基苯基硼酸(4G毫克，Q 3毫莫耳）、κ咖 5 (82毫克，0.6毫莫耳）以及pd(pph3)4 (5毫克，〇侧毫莫耳） 進行反應，得到呈淡黃白色粉末_聯產物(2〇毫克规 產率）。 EIMS 336.1 [M+HJ+。 實例32 : 6·氣-H3|2i基苯基)_8_甲氧基从二甲基咪 10 唑并[l，5-a]喹噚啉 © 依照通用的鈴木氏_程序，令溪化物6A(65毫克， 0.2毫莫耳）、3-氟_2-甲基苯基硼酸(46毫克，〇 3毫莫耳）、 K2C〇3 (82毫克’ 〇.6毫莫耳)以及pd(pph3)4 (5毫克讀4 毫莫耳）進行反應，得到呈淡黃白色粉末的耦聯產物(3〇毫 15 克 ’ 43%產率）。 EIMS 354.1 [M+H]+。 實例33 : 1-(2-氣-4-氣苯基甲氧基_3,4_二甲基味唑 并[l，5-a]啥η号琳 ® 依照通用的鈐木氏耦聯程序，令溴化物6Α (65毫克， 2〇 〇_2毫莫耳）、2_氣_4-氟苯基硼酸(52毫克，0.3毫莫耳)、k2C〇3 (82毫克’ 0.6毫莫耳）以及pd(pph3)4 (5毫克，〇 〇〇4毫莫耳） 進行反應，得到呈淡黃白色粉末的耦聯產物（15毫克，2〇% 產率）。 EIMS 374.1 [M+H]+。 88 200930373 實例34 : 4-氟-3-(6-氟-8-曱氧基-3,4-二甲基味ο坐并[i，5_a] 喹噚啉-1-基)苯甲醯胺 依照通用的鈴木氏耦聯程序，令溴化物6A (65毫克， 0.2毫莫耳）、2-氟-5-胺甲醯基苯基硼酸(55毫克，〇·3毫莫 5耳）、K2C03 (82毫克，0.6毫莫耳）以及pd(PPh3)4(5毫克， 0_004毫莫耳）進行反應，得到呈淡黃白色粉末的耦聯產物（8 毫克，11%產率）。 EIMS 383.1 [M+H]+。 ❹ 實例35 . 1-(2,5-二氯苯基)-3,4-二甲基咪嗤并[i，5_a]喧。夸琳 10 1-(2,5-一氯苯基)-3,4-二甲基蛛吐并[i，5-a]〇fnf琳係以 一與1-(2,5-二氣苯基)_8_氟-3,4-二甲基咪嗤并[1，54]喧11号琳 相類似之方式而從2-氣-4-氣硝基苯合成出來。以3〇%產率 (0·04 克）回收而得一白色固體。MS(ES)w/z342.〇[M+1]+ 15實例36 : 3,4-二甲基-H2-甲基苯基)蛛唑并噚啉 _ 3，各二甲基4-(2-曱基苯基）咪唑并[l，5-a]喹噚啉係以 一與1_(2,5_二氣苯基)-8-氟-3,4-二甲基-咪唑并[i，5_a]喹噚 啉相類似之方式而從2_氟_4·氣硝基苯合成出來。以62%產 率（〇.〇7克）回收而得一白色固體。MS(ES) w/z 288丨[m+i]+ 20 實例37. 1-(4-甲氧基吡啶·3_*)_3,4_二甲基咪唑并 喹哼啉 1 (4曱氧基°比°定-3-基)-3,4-二甲基味。坐并[1，5_&]啥0号 89 200930373 啉係以一與化合物1-(2,5-二氯苯基)-8-氟-3,4-二甲基咪唑 并[1,5-a]喹噚啉相類似之方式而從2-氟-4-氯硝基苯合成出 來。以25%產率（0.03克）回收而得一白色固體。 MS (ES) m/z 305.1 [M+l]+ 實例38-41係利用先前曾於實例2中述及的相同合成 途徑及反應條件來製備： 表3 :實例38-41
10 X, Y, Z = C R5 = Η 實例 R1 R2 R4 m.p. [°C] 38 環己基 曱基 8-OCH3 211-212 39 丙基 甲基 8-環丙基甲氧基 163-167 40 環己基 甲基 8-環丙基甲氧基 241-242 41 丙基 曱基 8-OCH3 175-177
實例42-53係利用先前曾於實例9中述及的相同合成 途徑及反應條件來製備： 15 表4 :實例42-53
90 200930373 X，Y，z = c R3 =甲基 實例 R1 R4 R5 m.p. [°C] 42 丙基 8-環丙基甲氧基 Η 110-112 43 環己基 8-甲氧基 Η 165-169 44 夫己基 8-環丙基甲氧基 Η 154-157 45 丙基 8-甲氧基 6-甲氧基 185-187 46 丙基 8-(2,2,2-三氟-乙氧基） 6-(2,2,2-三氟-乙氧基） 200-206 47 2-氣笨基 7-甲氧基 Η 186-188 .5 48 丙基 7-甲氧基 Η 111-117 50 2-氣苯基 8-環丙基甲氧基 6-環丙基甲氧基 180-195 51 環己基 8-曱氧基 6-甲氧基 219-222 52 鄰-甲苯基 8-甲氧基 6-甲氧基 168-169 53 2-氣苯基 8-甲氧基 6-甲氧基 183-189 實例54 : 6,8-二羥基-3,4-二曱基甲基苯基)_咪唑并 5 (1,5-a)啥《夸琳
在一封閉容器中，將0.3克之6,8_二甲氧基_3,4_二甲 基-1-(2-甲基苯基)-味唑并（i，5_a)喹噚啉、3〇 mL二氯曱烷 以及5 mLBBr3在130。(：下予以加熱3小時。冷卻後，將 10懸浮液饋入250 mL之冰冷碳酸鉀水溶液中。在pH 7_9下 攪拌30分鐘之後，將沈澱物濾出’以水洗滌之，並利用矽 91 200930373 ^條件予以純化。 膠在二氣甲烷/甲醇為9/1 產量：0.08克 熔點>360 5 實例55 : 1·(2-氯苯基)_3 4_二 β号啉 甲基-7-羥基-味唑并（i，5-a)喹
在一封閉谷器中，將5克之1-(2-氯苯基)-3,4-二甲基-7-甲氧基-咪唑并（l，5-a)喹噚啉、1〇〇inL二氯甲烷以及12mL 10 BB1·3在110 °C下予以加熱3小時。冷卻後，將懸浮液饋入 600 mL之冰冷碳酸鉀水溶液中。在pH 7_9下攪拌3〇分鐘 之後’將沈澱物濾出，以水加以洗滌，並乾燥之。 產量：4.52克 熔點：314-317
15 實例56 : 6,8-雙-二氟甲氧基_3,4-二甲基-1-(2-甲基苯基)-咪°坐并（1,5-a)啥崎淋
將0.8克之6,8-二羥基-3,4-二甲基-1-(2-甲基苯基)-咪 92 200930373 0坐并（1,5-a)0!·11号琳、4.06克之碳酸絶、4〇 mL之Ν,Ν-二甲 基甲醯胺以及5mL水予以攪拌1〇分鐘，再添加丨％克之 二氟氯乙酸鈉。在120。<：下，將混合物予以加熱3小時， 添加另外一份1.92克之二氟氣乙酸鈉，再於13〇〇c下加熱 4小時。經冷卻並以15〇 „^水加以攪拌之後，將沈澱物濾 出，以水洗滌之，在減壓下加以乾燥，並利用矽膠在二氯 甲烷/甲醇為95/5之條件予以純化。 ❹ 10
產量：0.25克 熔點：150-153 °C 實例57: 1-(2-氣-苯基)_7_(2,6_二氟苄氧基)_3,4_二甲基_咪 唑并（l，5-a)喹噚啉
參 15 將1克之1-(2-氣-苯基)-3,4-二甲基-7-羥基-咪唑并 (l，5-a)喹哼琳、2.24克之碳酸錄、50 mL之N，N-二甲基甲 醯胺以及6 mL水予以攪拌1〇分鐘，再添加〇·83克之2,6-二氟苯甲溴。在130。(：下攪拌3小時後，將反應混合物饋 入150 mL水中，加以過濾，再以水洗滌，於減壓下予以乾 燥，並利用矽膠在二氣甲烷/甲醇=95/5之條件予以純化。 產量：0.97克 熔點：211-214。(： 93 200930373 實例58 : 1-(2-氣-苯基)-7-(喹啉-2-基甲氧基)-3,4-二曱基-咪唾并（1,5-a)°|：崎淋
5 在130°C下，將1克之1-(2-氯-苯基)-3,4-二曱基-7-
羥基-咪唑并（1,5-a)喹噚啉、2.24克之碳酸鉋、50 mL之N，N-二曱基甲醯胺、6 mL水以及0.86克之2-氯-甲基喹啉氫氣 酸鹽予以攪拌3小時。將反應混合物饋入150 mL水中，加 以過濾，再以水洗滌，於減壓下予以乾燥，並利用矽膠在 10 二氯甲烷/甲醇=95/5之條件予以純化。
產量：0.98克 熔點：162-163.5 0C
下列實例係利用先前曾於實例58中述及的相同合成 途徑及反應條件來製備： 15 實例49 : 3,4-二甲基-1-丙基-7-(喹啉-2-基甲氧基)-咪唑并 (l,5-a)°i;of
產率：25%
熔點：134-136 °C 94 200930373 實例59: 1-(2-氣-苯基)_3,4_二甲基_7_(3_硝基苄氧基)_咪唑 并（1,5-a)唉号琳
❹ 10 ❹ 15 將1.5克之1-(2-氣-苯基)_3,4-二甲基-7-羥基-咪唑并 (l，5-a)喹噚啉、3.36克之碳酸鉋、80 mL之N，N-二甲基甲 酿胺以及9 mL水予以攪拌10分鐘，再添加1.3克之3_確 基-苯曱漠。在120 °C下攪拌3小時後，將反應混合物饋入 250 mL水中，加以過濾，再以水洗滌’並於減壓下予以乾 燥。 產量：2.1克 熔點：211-214 實例60 : 7-(3-胺基苄氧基)-1-(2-氣苯基)-3,4-二曱基_咪 唑并（l，5-a)喹哼啉
令2.0克之1-(2-氯苯基)-3,4-二甲基-7-(3-硝基苄氧 基)-咪唑并（l，5-a)喹噚啉溶解於50mL甲醇中，加入0.4克 95 200930373
之雷氏鎳，再逐滴添加2.1 mL之水合肼。在40 °C下將反 應混合物攪拌1小時，再回流10分鐘。冷卻後，將催化劑 遽除，藉由蒸餾移除溶劑，並令殘留物在2-丙醇内再結晶。 產量：1.1克 5 熔點：168-170 °C 實例61 : Ν-1-{3-[1-(2-氯苯基)-3,4-二甲基-咪唑并（1,5-a)喹 哼啉-7-基伸氧基曱基]-苯基}-N’-甲基-脲
10 在0 °C下，將0.5克之曱基胺基曱醯氯加入一由1.23 克之7-(3-胺基苄氧基)-1-(2-氣苯基)-3,4-二甲基-咪唑并 (1,5-a)啥。夸琳配於50 mL乙腈和0.7 mL三乙胺内所構成的 懸浮液中。在室溫下攪拌1小時以後，藉由蒸餾來移除溶 劑，在100 mL水中將殘留物予以攪拌30分鐘，過濾後在 15 減壓下乾燥。
產量：1.1克 熔點：136-139 °C 96 20 200930373 1-溴-8-氯-3,4-二曱基咪唑并等啉（7Α)
依據流程1實例19，將4_氯_2_氣小确基苯轉化成為 $ 1-填-8-氣-3,4-二甲基咪唾并喹啊（7Α)，得到呈淡 黃白色之粉末。EIMS 309.9 [Μ+Η]+。
實例62.69係依據實例19所示職之鈴木氏搞聯程 ’而 1-漠-8-氣·3,4-二曱基咪唾并[15_啦崎 來製備出。 Ο 表5 :實例62-69
此記號顯示取代基R與三環環系相桩；夕俨靑。 實例 R1 化學名 MS [M+l]+ 62 ------^ /=^ 8氣-1-(6-氟-2-甲基吡啶·3·某Ί·] 4 一 341.1 甲基咪唑并[l，5-a]喹哼啉 1 —' 63 ' 322.1 64 ---^ 351.1 97 200930373
1-溴-6,8-二氟-3,4-二甲㈣唾并[15_a]㈣啉（8A)
依照流程1實例19所示之中間體5A製備方法將 5 1，3,5·三氟〜肖基苯轉化成為呈淡黃白色财的丨漠〇
二氟-3,4-二甲基咪唑并pj-a]喹噚啉（8A)。 EIMS 311.9 [M+H]+。 實例70-73係依據實例19所示之通用铃木氏辆聯程 序，而利用i-漠从：氟从：曱基味唾并⑴^喧啊 _來製備出。實例73的6,8_n甲氧基从二甲基味 嗤并U，5-a]料琳係得自於H6,8_二說·34_二甲基嗦唾 并[l，5-a]如琳(8Α)和曱醇(在室溫下攪拌2小時）。 98 200930373 表6 :實例70-73
F
'」此記號顯示取代基R與三環環系相接合之位置。 實例 R1 化學名 MS [M+l]+ 70 6,8-二氟-3,4-二甲基-1-(2-甲基苯 基)咪唑并[1，5-a]喹噚琳 324.1 71 6,8-二氟-3,4-二甲基-1-(4-甲基《比 咬-3-基)咪吐并[1，5-a]啥η等琳 325.1 72 6,8-二氟-3,4-二甲基-1-(3-甲基吼 啶-4-基)咪唑并[l，5-a]喹噚啉 325.1 73 och3 6,8-二氟-1-甲氧基-3,4-二甲基咪 唑并[l，5-a]喹噚啉 264 5 如流程2所示，實例74-79係依據實例19之通用鈴
木氏耦聯程序，而利用依據WO 03/075921及流程1實例19 所製得的1-溴-6-氟-8-甲氧基-3,4-二曱基咪唑并[l，5-a]喹噚 啉（6A)來製備。 流程2
99 10 200930373 表7 :實例74-79
'」此記號顯示取代基R與三環環系相接合之位置。 實例 R1 化學名 MS [M+l]+ 74 6-氟-8-甲氧基-3,4-二甲基 _1-(3_曱基°比咬-4-基）〇米〇坐并 [1，5-&]噎°夸郝 337 75 6-氟-8-曱氧基-3,4-二曱基 -1 -(4·-曱基σ比咬-3-基米β坐并 [l，5-a]喹噚淋 337.1 76 6-氟-8-甲氧基-3,4-二曱基 甲基0tb咬-3-基）味π坐并 [l，5-a]°t°夸#· 337.1 77 1-(2-氣苯基)-6-氟-8-甲氧基 -3,4-二甲基味峻并[i，5-a]啥n号 琳 356.1 78 〇^NH2 2-氟-5-(6-氣-8-甲氧基-3,4-二 甲基咪唑并[l，5-a]喹噚啉_1_ 基）苯甲醯胺 383.1 79 Λ 1-氟-8-甲氧基-3,4-二甲1- -1-(1,3,5-三甲基-1H-吡唾-4_ 基)咪唑并[l，5-a]喹噚啉 354.1 5實例76: 6·氟_8·甲氧基_3,4_二甲基小(2_甲基錢_3基㈣ 唑并[l，5-a]喹噚琳 H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 8.72 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.78 (s, 3H),2.72 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). 200930373 實例79 : 6-氟-8-甲氧基-3,4-二甲基三甲基_1H_吡 嗤-4-基)σ米峻并[1,5-3]噎1»号淋 lH NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 7.00 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.88 (s, 3H). ❹ 10 ❹ 15 中間體9A: 1-溴-8-氟-6-甲氧基-3,4-二甲基咪唑并[l，5_a] 喹噚啉 OMe
如流程3所示，依照流程1實例19之溴化物5A製備方 法，將1,5-二氟-3-甲氧基-2-硝基苯(參見美國專利公開案第 2005176726號)轉化成為呈淡黃白色粉末的1-溴-8-氟·6_甲 氧基-3,4-二曱基咪唾并[i，5-a]°t°号嚇>(9A) ’ EIMS 324.0 [Μ+Η]+。 流程3
實例80-88係依據流程1實例19所示之通用鈴木氏執 聯程序，而利用1-溴_8_氟_6_甲氧基-3,4-二甲基咪唑并 [1,5-a]喹噚啉(9Α)來製備出。 101 20 200930373 表8 :實例80-88 OMe
'」此記號顯示取代基R與三環環系相接合之位置。 實例 R1 化學名 MS [M+l]+ 80 8-氟-6-曱氧基-1-(4-甲氧基。比 啶-3-基)-3,4-二甲基咪唑并 [l，5-a]喹哼琳 353.1 81 8-氟-6-甲氧基-3,4-二甲基 -1-(4-甲基吡啶-3-基）咪唑并 [l，5-a]喹哼琳 337.1 82 8-氟-6-甲氧基-3,4-二甲基 -1-(3-甲基吡啶-4-基）咪唑并 [l，5-a]喹噚啉 337.1 83 8-狀-6-甲氧基-3,4-二甲基 -1-(2-甲基吡啶-3-基）咪唑并 [l，5-a]喹噚啉 337.1 84 8-氟-6-甲氧基-3,4-二甲基 -1-(2-甲基苯基)咪唑并[l，5-a] 336.1 85 〇：〇, 1-(2-氣苯基)-8-氟-6-曱氧基 -3,4-二甲基咪唑并[l，5-a]喹噚 琳 356.1 86 0^·νη2 2-氟-5-(8-氟-6-甲氧基-3,4-二 曱基咪唑并[1,5-a]喹哼啉-1-基）苯甲醯胺 383.1 87 1-(2,4-二曱基-1,3-噻唑-5-基)-8-氟-6-甲氧基-3,4-二甲基 咪唑并[l，5-a]喹哼啉 357.1 88 1 8-氟-6-曱氧基-3,4-二甲基 -1-(1,3,5-三曱基-1H-"比唑-4-基）咪唑并[l，5-a]喹噚啉 354.1 200930373 化合物8-氟-6-甲氧基-3,4-二甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基) 咪唑并[l，5-a]喹哼啉(實例82)亦依據流程4製備出。 流程4
5 1，5-二氟-3-甲氧基-2-硝基苯（A) 在〇 °C下，將HN〇3(>90%發煙，60 mL)逐滴加入— 由3,5-二氟茴香醚(3〇克，208毫莫耳)配於26〇 mL二氣甲 - 烷所構成的溶液中。在〇°c下，將所得溶液予以攪拌3小 時，隨後以水洗滌之。以二氣甲烷來萃取水相。有機相係 10以鹽水處理之，利用硫酸鎂加以乾燥，並在一具迴轉式/ ❹ 壓蒸發器上進行濃縮。令殘留物在已燒和乙酸以旨内2 晶，而得28.5克(72%產率）呈淡黃白色粉末的丨，5-二氟= 甲氧基-2-硝基苯。 JH NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 7.2〇 (m, 2Η), 3.9l 15 3Η)。 ，. (S, 2-溴-1-(5-氟-3-甲氧基-2-硝基苯基)_4_甲基_1Η咪唑（β) 在至肌下’將一由1,5-二銳-3-甲氧基·2·碗基笨(9克， 103 200930373 47_6毫莫耳）、2-溴-4·甲基咪唑(7 7克，47 6毫莫耳)和碳酸 鉀（14.5克，104.7毫莫耳）配於24〇 mLDMF内的混合物予 以授掉至隔日。藉由迴轉式低壓蒸發器將大部分的溶劑移 除，殘留物係利用乙酸乙酯來加以稀釋，並以水洗滌之。 5以乙酸乙酯來萃取水相，經併合之有機相係以水洗滌之， 再以鹽水洗滌之，並利用硫酸鎂加以乾燥。加以濃縮並利 用配於二氯甲烧内之5_10〇/〇乙酸乙酯作為洗提液來進行純 化，得到4.8克(31%產率）呈黃色固體的孓溴-丨气^氟-^甲 氧基-2-確基苯基)-4-甲基坐。 10 !H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 7.60 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.09 (s, 3H) ° EIMS 330.0 [M + H]+。 4-(1-(5-氟-3-曱氧基-2-硝基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-3- 15 甲基》比啶(C) 在一個250 mL之錐瓶中，將一由溴化物中間體2-溴 -1·(5-氟-3-甲氧基-2-硝基苯基)-4-甲基-1H-咪唑(2.45克， 7.4毫莫耳）、3-曱基吡啶-4-硼酸(1.52克，11.1毫莫耳）、 K2C03 (3.06 克，22.2 毫莫耳）以及 Pd(PPh3)4 (420 毫克，0.37 20 毫莫耳)所構成之混合物抽真空，充以氮氣，再添加對-二哼 烷（120 mL)和水(40 mL)。在90 °C下，將最終混合物予以 攪拌8小時，隨後冷卻至室溫。利用NH4C1溶液使反應終 止，再以乙酸乙酯萃取之。以鹽水來洗滌經併合之有機層， 接著利用硫酸鎂加以乾燥。先以配於二氯甲烷内之50%乙 104 200930373 酸乙醋而後再以配於二氯甲烷内之4〜8% MeOH作為洗提 液來進行管柱層析，得到1.83克(72%產率）呈黃色固體的 4_d_(5-氟-3-曱氧基-2-硝基苯基)·4-甲基-1H-咪唑-2-基)-3- 曱基D比ϋ定。 5 lR NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 8.49 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7-44 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 3.89 (s，3H)，2.31 (s, 3H), 2.18 (s，3H)。EIMS 343.1 [M+H]+。 ❹ N (4-氣-2-甲氧基_6-(4-甲基-2-(3-甲基n比咬-4-基)-1Η- σ米嗤 10 -1-基）苯基）乙醯胺（d) 步驟1 :將30 mL THF加入一由4-(1-(5-氣-3-甲氧基 -2-硝基苯基)_4_曱基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基。比啶（1.83克， 5.3毫莫耳)與10%Pd/C(300毫克，0.265毫莫耳)所構成之 混合物中’再於氮氣環境下添加30 mL MeOH。將 15 HCO2NH4 (2.0克，29.15毫莫耳)加入混合物中，並於5〇 °。 下將最終混合物予以授拌2小時。令反應濾經矽澡土墊， © 並於真空下移除溶劑。不完成TLC指示反應，令殘留物處 於相同條件並於50。(：下另行攪拌4小時》現在令反應在 以TLC為基礎之下完成且澄明。與前述相同的作業程序獲 2〇 得一淡黃白色固體，其直接供用於後續程序。 步驟2 :將45 mL甲苯加入步驟1所得粗製材料中， 再添加5 mLAkO (53毫莫耳）。在80 °C下，將所得混合物 予以攪拌4小時，並冷卻至室溫。以碳酸氫鈉溶液來終止 反應，並以二氣甲烷萃取之(3X)。加以濃縮並利用配於二 105 200930373 氣甲烷内之3-8%甲醇作為洗提液來進行管柱純化，而得 1.58克(2步驟之產率為84%)呈淡黃白色泡沫體的沁(4_氟 _2_甲氧基_6-(4·甲基曱基吡啶冰基)1H咪唾小基）笨 基）乙醯胺。 5 H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 3H), 6.38 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.82 (s, 3H) 〇 EIMS 355.1 [M+H]+ 〇 H)實例82: 8-氟-6-甲氧基_3,4_二甲基甲基吡啶_4_基)咪 唑并[l，5-a]喹噚啉 在氮氣下，將60 mL之POCl3加入一由中間體N_(4_ 氟-2-甲氧基-6-(4-曱基-2-(3-甲基吡》定-4-基)-iH-咪唑·ι_基） 苯基）乙醯胺（1.58克，4.46毫莫耳)與Ρ2〇5 (316 g，22 3毫 15莫耳)所構成之混合物中。在120 〇C下，將所得混合物予 以攪拌6小時，並冷卻至室溫。在真空下移除大部分的溶 劑，並以乙酸乙酯將殘留物予以稀釋。非常小心地將混合 物移入冰冷的50%NaOH溶液中。將混合物予以攪拌1〇分 鐘（需確使pH>7)，並以乙酸乙酯萃取之(3X)。加以濃縮並 2〇 利用配於二氣甲烷内之4-8% MeOH作為洗提液來進行管 柱純化，而得880毫克(60%產率）呈淡黃白色粉末的8_氟 -6-甲氧基_3,4-二甲基-1-(3-甲基》比π定_4_基)〇米β坐并[i，5_a]嗤 噚琳。 4 NMR (400MHz，DMSO) δ ppm 8.68 (s，1H)，8.60 (d，1H), 106 200930373 7.48 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.16 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.75 (s，3H)，2.69 (s，3H), 1.98 (s, 3H)。EIMS 337.1 [M+H]+。 實例83 : 8-氟-6-甲氧基-3,4-二甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)咪 5 α坐并[l，5-a]°|：n号琳 !H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 8.72 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.08 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.72 (s，3H)，2.14 (s，3H)。 10 實例84 : 8-氟-6-曱氧基-3,4-二甲基-1-鄰-甲苯基咪唑并 [l，5-a]喧口夸淋 'H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 7.58 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 6.96 (dd, 1H), 6.12 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.76 (s，3H), 2.71 (s，3H), 1.93 (s，3H)。 15 實例85: 1-(2-氣苯基)-8-氟-6-甲氧基-3,4-二曱基咪唑并 [l，5-a]喹噚琳 lU NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 7.68 (m, 3H), 7.59 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.10 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 20 2.69 (s, 3H)。 實例87 : 5-(8-氟-6-甲氧基-3,4-二甲基咪唑并[1,5-a]喹噚啉 -1-基)-2,4-二甲基噻唑 NMR (400MHz，DMSO) δ ppm 7.02 (dd, 1H), 6.58 (dd， 107 200930373 1H)，3.92 (s，3H)，2.75 (s，3H)，2.74 (s，3H)，2.70 (s，3H) 2.04 (s，3H)。 實例88: 8|6-甲氧基-3,4-二甲基小(1，3,5_三甲基_ih呢 5 °坐-4-基)咪。坐并[1,54]啥》号琳 !H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 6.98 (dd, 1H), 6.80 (dd 1H), 3.92 (s, 3H)，3.78 (s, 3H)，2.75 (s, 3H)，2.68 (s, 3H) 2.08 (s，3H), 1·86 (s，3H)。 ’ 1〇 ㈣89_93係依據流程5並·對_化物或蛾化物 作為烷基化劑而製備出。 的 、-亂甲氧基)冬氟-3,4·二甲基小(2 苯基)輕卿物__二減 劑而製備出。 嘴為烷基 15
流程5
表9 _·實例89-93
108 200930373 '」此記號顯示取代基R與三環環系相接合之位置。 實例 R， 化學名 MS [M+l]+ 89 Η 8-氟-3,4-二甲基-1-(2-甲基苯基)咪唑 并[l，5-a]喹》f啉-6-醇 322.1 90 6-(環丙基曱氧基)-8-氟-3,4-二甲基 -1-(2-曱基笨基）咪唑并[l，5-a]喹哼啉 376.1 91 cf3ch2 8-氟-3,4-二甲基-1-(2-甲基笨 基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基）咪唑并 [l，5-a]喹噚啉 404.1 92 ch3ch2 6-乙氧基-8-氟-3,4-二曱基-1-(2-曱基 笨基）咪唑并[l，5-a]喹呤啉 350.1 93 chf2 6-(二氟曱氧基)-8-氟-3,4-二甲基-1-(2-甲基苯基)咪唑并[l，5-a]喹噚啉 372.1
實例94-96係依據流程6製備出。 流程6
2-溴-l-(3,5-二氟-2-瑣基苯基)-4-曱基-1H-咪唑
F
在室溫下，將一由1,3,5-三氟-2-硝基苯(2.2 mL，18.6 109 200930373 毫莫耳）、2_漠_4·甲基味唑（3克，18.6毫莫耳)與K2C〇3 (5·66克’ 41毫莫耳）配於80 mLDMF内所構成之混合物予 以搜拌至隔日。混合物係利用乙酸乙醋予以稀釋，並以水 洗蘇之。經過此一標準作業程序之後’再利用配於二氣甲 5烷内之1〇%乙酸乙酯作為洗提液來進行管柱層析，得到 3.18克(54%產率）里黃色粉末的產物。mMS 317 9 [M+H]+。 2-溴-l-(3,5-二甲氧基·2_硝基苯基)4甲基_1H咪唑 OMe
1〇 在室溫下和聽巾，將新近粉末化的KOH (2_5克， 44.6毫莫耳)加入一由2_漠_1_(3 5-二氟_2_石肖基苯基)_4_甲基 -1H-咪嗤(2.98克，9.4毫莫耳）配於4〇mLMe〇H内所構成 之/令液中在55 C下，將所得混合物予以授拌2小時， 冷卻至室溫，以二氣甲烧稀釋之，並傾入水中。此—標準 15作業程序以及在迴轉式低壓蒸發器上進行濃縮得到⑶ 克（1〇〇%產率）呈淡黃白色固體的產物。EIMS 342.0 [M+H]+ 〇 110 20 200930373 3-(1-(3,5-二曱氧基-2-硝基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-曱基吡啶
依照通用的鈴木氏耦聯程序，令2-溴-1-(3,5-二甲氧基 5 -2-硝基苯基)-4-甲基-1H-咪唑（1.1克，3.2毫莫耳）、4-甲基 -3-吡啶基硼酸(876毫克，6.4毫莫耳）、K2C03 (1.32克，9.6 毫莫耳）以及Pd(PPh3)4(186毫克，0.161毫莫耳）進行反應， 得到788毫克(69%產率）呈淡黃白色粉末的所欲產物。 EIMS 355.1 [M+H]+。 10 以一類似於從中間體C合成出化合物8-氟-6-曱氧基 -3,4-二甲基-1-(3-甲基"比啶-4-基)咪唑并[l，5-a]喹哼啉(實例 82)的方式，將3-(l-(3,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-4-曱基-lH-咪唑-2-基)-4-甲基吼啶轉化成為化合物6,8-二甲氧基-3,4-二甲基-l-(4-曱基吡啶-3-基)咪唑并[l，5-a]喹噚啉(實例94)。 15 表 10 :實例 94-96
111 200930373 '」此記號顯示取代基R與三環環系相捲合之仂署。 實例 R1 化學名 MS [M+l]+ 94 6,8_二甲氧基-3,4-二甲基 -1-(4-甲基吼啶-3-基)咪唑并 [l，5-a]喹噚啉 349.1 95 6,8_二甲氧基-3,4-二甲基 4-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并 [l，5-a]喹噚啉 349.1 96 6,8-二甲氧基_3,4_二甲基 -1-(2-甲基》比啶-3-基)咪唑并 [1,5-a]喹噚啉 卜 349.1 實例94 . 6,8-一甲氧基-3,4-二甲基-1-(4-甲基η比咬_3_基)咪 唑并[1,5-a]喹哼啉 5 'H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 8.66 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.00 (d5 1H), 3.87 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.01 (s, 3H) ° 實例95 : 6,8-二甲氧基_3,4_二曱基_i_(3_甲基吡啶_4_基)味 10 唑并[l，5-a]喹哼淋 !H NMR (400MHz, DMSO) 5 ppm 8.69 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)= 15實例97 : 4-(6-曱氧基-3,4-二曱基-1-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑 并[l，5-a]啥崎咐_8-基）咮琳 112 200930373 OMe Ο
依照用以合成實例94的合成順序，將4-(3,5-二氟_4-硝 基苯基）咮啉(參見專利：WO 2005087754)轉化成為呈淡黃 色粉末的實例97。EIMS 404.2 [Μ+Η]+。 5 Ο 實例98 : 4-(6-甲氧基_3,4_二甲基-l_(2-甲基吡啶。-基)咪唑 并[l，5-a]喧4琳-8-基）咮琳
10 ❹ 依照用以合成實例94的合成順序，將4-(3,5-二氟-4-硝 基苯基）咮啉(參見專利：WO 2005087754)轉化成為呈淡黃 色粉末的實例。EIMS 404.2 [M+H]+. 實例99: 3,4-二甲基-1-(3-甲基-2-噻吩基)味唑并
化合物係依據實例37而製得。以6%之產率（0.007克) 113 200930373 回收而得一白色固體。MS (ES) m/z 294.1 [Μ+1Γ 實例100: 1-(3,5-二甲基異噚唑-4-基)-3,4-二甲基咪唑并
❿ 化合物係依據實例37而製得。以8%之產率（0.01克） 回收而得一白色固體。MS (ES) m/z 293.1 [M+l]+ 實例101 : 3-(3,4-二甲基咪唑并[l，5-a]喹噚啉-1-基）苯甲醯 10 胺
=〇 h2n ❹ 化合物係依據實例37而製得。以56%之產率（0.07克） 回收而得一白色固體。MS (ES) m/z 317.1 [M+l]+ 15 實例102 : 3-(3,4-二甲基咪唑并[1,5-a]喹噚啉-1-基)-4-氟苯 甲醯胺
114 200930373 克）回收而得一白色固體。MS (ES)m々 335.l [Μ+1]+ 實例103: 1-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基）-3,4-二甲基咪唑并 [l，5-a]喧哼琳
5 Ο 化合物係依據實例37而製得。以33%之產率（0.04克) 回收而得一白色固體。MS (ES) m/z 3〇7.1 [M+l]+ 實例104: 3,4-二甲基-1-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[l，5-a]喹 10
化合物係依據實例37而製得。以53%之產率（0.06克) 回收而得一白色固體。MS (ES) m/z 289.2 [M+l]+ 15 實例105-115係依據流程1所示程序而利用2-氟-4-甲 氧基-硝基苯和適當的硼酸或品納可硼酸酯（pinnacle boronate)來製備出。 表 11 :實例 105-115
115 200930373 「*」此記號顯示取代基R與三環環系相接合之位置。
實例 Ri 名稱 MS (ES) m/z [M+l]+ 105 Λ 1-(2-氣-4·氟苯基)·8-甲氧基_3,4_二 甲基咪唑并[1,5-a]喹噚啉 356.1 106 1-[4-氣-2-(三氟甲基）苯基]_8_甲氧 基_3,4-二甲基蜂-坐并[l，5-a]»f〇号味 406.0 107 uxx 1_-(5-氣-2-甲基苯基)_8_甲氧基_34_ 二甲基咪唑并[l，5-al喹噚* 352.1 108 Fxx 1_-(4-氟-2-甲基苯基)_8_甲氧基-34_ 二甲基咪唑并[l，5-a]喹呤啉 336.1 109 F ^-(3-氟-2-甲基苯基)_8_甲氧基_34_ 二甲基咪唑并[1,5-a]喹哼啉 336.1 110 =甲氧基-1·(4-甲氧基吡啶_3_ -基)-3,4·二甲基咪°坐并[l，5-a]喹噚琳 335.1 111 (l ;a HoNQ^. ^ ~tt 〜”3,4-二甲基小(4_甲基吡咬 二3-基)咪唑并[l 5_a]喹哼啉 319.1 112 TX ^-(8-甲氧基-3,4-二甲基咪唑并 il^a]喹哼啉d—基）苯甲醯胺 347.1 113 ,xx ^-(6-氟-2-甲基吡啶·3·基)-8-甲氧基 二!，4_二甲基咪唑并[l，5-a]喹哼啉 337.1 H2N〇C>^-Tr 114 τχ 穴，_3-(8_甲氧基_3,4·二甲基味哈并 Ll，5-a]喹嘮啉基）笨甲醯胺 365.1 115 _〇c_ 1·Γι氧基_3,4·二甲基甲基苯 坐并[l，5-a]喹噚啉 318.1 方法A ❹
流程7顯示—種供用以製備中間體10A、11A、12A 5 和13A的合成方法。 116 200930373 流程7
4-¥基咮崚 > Κ^〇3
步驟1·中間醴10Α和11Α Ο 10 ❹ 15 10A) 2-氟-1·硝基_4·三氟甲氧基-苯 11Α) 4-氟小硝基_2-三氟甲氧基-苯 在〇 °C下，將濃硫酸(1 mL)加入1-氟-3-三氟甲氧基苯 (1 mL)中。將一由濃硝酸（1 mL)與濃硫酸（1 mL)所製成的溶 液(0.7 mL)逐滴加入冷卻的溶液中。令反應緩慢地增溫至室 溫’隨後傾置於冰上，並以乙醚萃取之。分離出有機層並 以1N氫氧化鈉洗滌之，接著施以鹽水處理並利用硫酸鎂加 以乾燥。在室溫下，減壓移除溶劑。回收而得一淺黃色油 質（1克），在不另行純化下逕行使用。
步驟2.中間艘12A和13A 12A) 4-曱基-1-(2-硝基-5-三氟甲氧基-苯基)_1H-咪唑 13A) 4-甲基-H4-硝基-3-三氟甲氧基_苯基)_1H-咪唑 令得自於方法A步驟！的粗產物（1克，4 4毫莫耳)溶 解於DMF(8mL)中。添加4·甲基咪唑（〇36克，〇44毫莫 耳）’再加人碳贿（1.2克’ 〇.88毫料）。在室溫下將反應
117 200930373 刀離出有機層並以水洗蘇之，接著施以鹽水處理，利用硫 酸鎂加以乾燥，並予以過濾。在減壓下移除溶劑，並藉由 以乙酸乙酯進行矽膠快速層析來純化粗產物。回收而得一 黃色固體(0‘3克）’其為中間體12A，方法A。MS (ES) w/z 5 288.0 [M+l]+ 實例116-120係依據流程ι(實例19)所示程序並利用 4-曱基-1-(2-硝基-5-三氟曱氧基-苯基）_ιΗ_咪唑（中間體 12A，方法A)以及適當的硼酸或品納可硼酸酯而製備出。 表實例116-120
「*」此記號顯示取代基R與三環環系相接合之位置。 實例 R 名稱 MS (ES) m/z [M+l]+ 116 CC* 3’4-一甲基-1-(4-甲基吼咬 -3-基)-8-(三氟甲氧基)咪唑 并[l，5-a]喹》号琳 373.1 117 FiX 1_(6-氟-2-甲基吼咬-3_ 基)-3,4-二甲基·8-(三氟甲 氡基)咪唑并[l，5-al喹咩啉 391.1 118 3,4-二甲基-1-(2-甲基苯 基)-8-(三氟甲氧基)咪唑并 [l，5-al喹噚啉 372.1 119 cc* 3,4·二甲基-1-0·曱基吡啶 基)-8-(三氟甲氧基）咪唑 _并[1，5-31喹哼琳 373.1 120 u 3-[3,4-二甲基-8-(三氣甲氣 基)味唑并[丨，5-aMm _#]苯甲醯胺 401.1 118 200930373 方法Β 中間體14Α 2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[丨’3,2]二噚環戊硼烷_2_基)_0比啶
麟基)二茂鐵] 14Α 鈀（II^CHzCb ▽ 3->臭品納可(Pinnacol) (1克，5.8毫莫耳)溶解於 DMF (20 mL)中。添加乙酸鉀(2克，20.3毫莫耳），再加入 4’4,5,5,4’，4’，5’，5’-八甲基 _[2,2，]雙[π，3,2]二噚環戊硼烷基] 5 Ο 10 ❹ 15 (1.9克，7·5毫莫耳）以及[U-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(11) 雙二氣甲烷(0.47克，l〇%m〇i)。 將反應加熱至80 °C，歷時16小時，隨後傾入水中， 並以乙酸乙酯萃取之。分離出有機層並以鹽水處理之，接 著利用硫酸鎂加以乾燥。 實例121-125係依據流程ι(實例19)所示程序並利用 2-氟-4-三氟甲基硝基苯以及適當的硼酸或品納可硼酸酯 (方法B，中間體14A)而製備出。 表 13 ··實例 121-125
119 200930373 「*」此記號顯示取代基R與三環環系相接合之位置。 實例 R 名稱 MS (ES) m/z [M+l]+ 121 CC 3,4-二甲基-1-(4-甲基。比咬-3-基)-8-(三氟曱基）咪唑并[l，5-a]喹哼啉 357.1 122 CC 3,4-二甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基)-8-(三氟甲基）咪唑并[l，5-a]喹哼啉 357.1 123 1-(4-甲氧基。比啶-3-基)-3,4-二甲基 -8-(三氟甲基）咪唑并[l，5-a]喹噚啉 373.1 124 cc* 3,4-二甲基-1-(2-甲基咣啶-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[l，5-a]喹哼啉 357.1 125 〇c 3,4-二甲基-1-(2-甲基苯基)-8-(三氟曱 基)咪唑并[l，5-a]喹噚啉 356.1
方法C 流程9顯示一種用以製備中間體2C的合成方法。 5 中間體1C . 1-亂-5-氣-2-甲氧基-4-石肖基-苯 流程9 〇
令1-氣-5-氟-2-羥基-硝基-苯(0.5克，2.6毫莫耳)溶解 於DMF (5 mL)中。添加碘曱烷(0.4 mL，5.2毫莫耳），再 10 加入碳酸鉋（1.2克，3.9毫莫耳）。在室溫下將反應予以攪拌 2小時，隨後傾入水中，並以乙酸乙酯萃取之。分離出有機 層，接著以稀釋碳酸鈉溶液和水洗滌之，施以鹽水處理， 並利用硫酸鎂加以乾燥，隨後加以過濾。在減壓下移除溶 劑。在不另進行純化下回收而得一淺黃色固體(0.43克）。 120 200930373 MS (ES) m/z 205.0 [M+l]+ 中間體3C . 4-氣-5-曱氧基-2-(4-甲基-n米e坐-1-基)_苯胺 流程10
❹ 10 令1_(5_氣-4-甲氧基-2-石肖基-苯基)-4-甲基-1H-味坐（1.0 克，3.7毫莫耳）（中間體2C，方法C)溶解於一含有乙醇和 乙酸(各5 mL)的溶液中。加入鐵粉（丨.25克，18.5毫莫耳）。 將反應加熱至100。(：，歷時1小時，隨後濾經矽澡土，並 以乙酸乙酯洗滌之。接著以水和稀釋碳酸鉀溶液來洗滌有 機層，以鹽水處理之，並利用硫酸鎂加以乾燥。隨後將萃 出物予以過濾，並在減壓下移除溶劑。在不另進行純化下 回收而得一白色固體(0.78 克）。MS (ES) m/z 238.1 [M+l]+ 實例126-131係依據方法c所示程序並利用ι_氣_5_ 氟-2-甲氧基-4-硝基-苯（中間體iC，方法C)以及適當的硼酸 或品納可领酸酯（方法B，中間體14A)而製備出。 表 14 :實例 126-131
121 200930373 「*」此記號顯示取代基R與三環環系相接合之位置。 實例 R1 化學名 MS (ES) m/z [M+l]+ 126 (X 8-氣-7-曱氧基-3,4-二甲基-1-(2-甲 基苯基)咪唑并[l，5-a]喹哼啉 352.1 127 CC 8-氯-7-曱氧基-3,4-二甲基-1-(3-甲 基吼淀-4-基）σ米唾并[l，5-a]啥崎淋 353.0 128 〇: 8-氯-7-甲氧基-3,4-二甲基-1-(4-甲 基吼啶-3-基）咪唑并[l，5-a]喹噚啉 353.0 129 α： 8-氯-1-(2-氯苯基)-7-甲氧基-3,4-二 甲基咪唑并[l，5-a]喹噚啉 372.1 130 α* 8-氯-7-曱氧基-3,4-二甲基-1-(2-甲 基0比咬-3-基）σ米嗤并[l，5-a]喧夸琳 353.1 131 8-氯-7-甲氧基-3,4-二曱基-1-(1，3,5-三曱基-1H-"比唑-4-基）咪唑并[l，5-a] 370.1 實例132: 8-氣-7-乙氧基-3,4-二甲基-1-(2-甲基苯基)咪唑并 [lj-a]'#'1 号琳
方法F
流程11顯示一種用以製備實例132化合物的合成方 法。 流程11
ββγ3 1.2二氫乙烷
122 10 200930373 中間體IF : 8-氯-3,4-二甲基-1-鄰-甲苯基-咪唑并[l，5-a]喹 令實例27 (0.39克，1.1毫莫耳)懸浮於二氯乙烷(5 mL) 中。隨後添加二漠化爛（1.0 mL，10毫莫耳）。將反應加熱 5至60 °C ’歷時1小時，傾入水中，利用碳酸氫鈉固體加以 中和’並以乙酸乙酯萃取之。分離出有機層，接著施以鹽 水處理’利用硫酸鎂加以乾燥，並予以過濾。在減壓下移 除溶劑’並藉由以乙酸乙酯進行矽膠快速層析來純化粗產 © 物。回收而得一淺黃色固體(0.03克）。MS (ES) m/z 338.0 10 [M+l]+ 實例132 令中間體1F，方法F (0.03克，0.08毫莫耳)溶解於 DMF(5 mL)中。添加碘乙烷(〇」，〇 9毫莫耳），再加入 15碳酸铯(〇.〇6克，016毫莫耳）。在室溫下將反應予以攪拌 16小時，隨後傾入水中，並以乙酸匕醋萃取之。分離出有 ® 冑層’接著以水洗務之，施以鹽水處理，顧魏鎂加以 乾燥，並加以過濾。在減壓下移除溶劑。藉由以1:1己烷/ 乙酸乙酯進行矽膠快速層析來純化粗產物。在不另進行純 20化下回收而得一淺黃色固體((j ob克）。 MS (ES) m/z 366.1 [M+l]+ 實例133.6-曱氧基-3,4-二曱基_1_(2_甲基苯基)咪唾并[jj a] 啥B号淋 123 200930373 OMe
方法D 流程12顯示一種用以製備實例133化合物的合成方 法。 5 流程12
OMeO
DMF GMeO 2-溴-4-甲基哧喳
PUIPRisyKsiCOa 二 α 咢
中間體ID :2-溴-1-(3-曱氧基-2-硝基-苯基)-4-曱基-1H-咪唑 令2-溴-4-甲基咪唑（3.7克，23.4毫莫耳）以及2-氟-6-甲氧基-硝基苯溶解於DMF (80 mL)。隨後添加碳酸鉀(6·3 124 200930373 克’ 46.8毫莫耳）。將反應加熱至9〇 °C，歷時16小時，隨 後傾入水中，並以乙酸乙酯萃取之。分離出有機層並以水 洗滌之，接著施以鹽水處理，利用硫酸鎂加以乾燥，並加 以過濾。在減壓下移除溶劑，並藉由以20:1乙酸乙酯/二 5氣曱烧進行石夕膠快速層析來純化粗產物。回收而得一淺標 色固體(2.6克）。 MS (ES) w/z 311.9 [M+l]+ 0 中間體2D : 甲氧基-2-硝基-苯基)_4·甲基-2-鄰-曱苯基 10 -1Η-味唾 令中間體1D，方法D (0.6克，1.9毫莫耳）以及鄰-甲 苯基苯基硼酸（0.56克’3.8毫莫耳)溶解於一含有ι,4_二4 • 烷（16mL)和水(4mL)的溶液中。隨後添加碳酸鉀(〇 56克， ' 3·8毫莫耳）。將氬氣氣泡饋入反應中’歷時3分鐘，並加 15入（三苯基膦)鈀(〇) (0.1克，5%mol)。將反應予以密封，隨 後加熱至115 °C，歷時16小時，傾入水中並以乙酸乙酿萃 〇 取之。分離出有機層並以水洗滌之，接著施以鹽水處理， 利用硫酸鎂加以乾燥，並加以過濾。在減壓下移除溶劑， 並藉由以10:1乙酸乙酯/二氯甲烷進行矽膠快速層析來純 20 化粗產物。回收而得一白色固體(〇.5克）。 MS (ES) m/z 324.1 [M+l]+ 實例133 : 令中間體4D，方法D (0.15克，0.43毫莫耳）懸浮於乙 125 200930373 腈（1.5 mL)中。隨後添加氣氧化磷(〇」mL，丨〇毫莫耳）。 將反應加熱至85 C，歷時3小時，傾入氫氧化鈉水溶液（1N) 中’並以乙酸乙S旨萃取之。分離出有機層並以水洗務之， 接著施以鹽水處理，利用硫酸鎂加以乾燥，並加以過濾。 5在減壓下移除溶劑，並藉由以10:1乙酸乙_/己烷進^矽 膠快速層析來純化粗產物。回收而得一白色固體(0 7克） MS (ES) m/z 318.1 [M+l]+ 實例134-144係依據實例19而製備出。
在以纪進行催化的條件下，令流程！的中間體5切、 硼酸品納可酯相耦聯。 2 表 15 :實例 134-144
15 實例 R1 134 άν 0人Η, 135 〇入 νη2 2-氟-5-(8-氟-3,4-二甲基咪唑林 [1,5-a]喹噚啉-1-基）苯甲醯胺 此記號顯示取代基R與三環垃合4价置〇 化學名
MS
[M+Hjh 349.1 353.1 126 200930373 ❹ 136 Γο^ —~~---- ?-氟-5-(8_氟_34_二甲基咪唑并 [1’5-a]喹噚啉-1-基）苯f醯胺 〜---^ 353.1 137 & 4-氟-3-(8-氟_3,4-二甲基咪唑并 [l，5-a]喹噚啉基）苯甲醯胺 353.1 138 Ί-ΜΓΖ7&-1-(2- ψ 唑并[l，5-a]喹哼啉 306.1 139 丨 ~I---—---- 8-氣-1-(6-氟-2-甲基》比咬_3-基)_3,4_ 二甲基咪唑并[l,5-a]喹噚啉 ’ --^ 325.1 140 (V 8-氟-1-(4-甲氧基吡啶_3_基)-34_二 甲基咪唑并[l，5-a]喹噚啉 323.1 141 (T ---—_ 8-氟-3,4-二f基-i_(4-甲基吡啶_3_ 基)咪唑并[l，5-a]喹呤啉 ~~-—^ 307.1 142 uv 8-氟-3,4-二甲基-1-(3-甲基吡啶_4_ 基)咪唑并[l，5-a]喹》号啉 307.1 143 av 8-氟-3,4-二甲基-1-吡啶-4-基咪唑并 [l，5-a]喹噚琳 293.1 144 av 、N’ — 8-氟·3,4-二甲基-Ι-t»比咬-3-基味咬并 [l，5-a]噎吟琳 ~—^ 293.1 ❹ 本發明的化合物乃是PDE10的強力抑制劑。若—物質 =有低於10 μΜ的ICw，諸如低於1 μΜ的IC5〇 ,則其被認 疋為此夠有效地抑制PDE10。下表16中提供選定化合物的 IC5〇數值，其中「 s 、 +」顯示IC50數值低於或等於10 nM ;「++」 顯示IQ。數值. 丨於10 -100 nM ;以及「+++」顯示iCso數值 等於或向於1〇〇吻。
一方法A 127 200930373 磷酸二酯酶異構酶10(PDE10)的活性係分別於大鼠、 豬和天竺鼠之紋狀體製備物中測定。分別從雄性溫斯特大 鼠（180-200克）、雄性混種豬（15〇公斤）以及雄性天竺鼠 (CRL (HA)，500克）收集紋狀體，並冰凍於_7〇c>c下。 5 於製備當天，將〇·5克之紋狀體在4。(：下均質化於1〇 111150 111]\4丁1^/]\^-緩衝液，並在1〇〇〇〇〇§下予以離心1小 時。上清液稱為胞質分離部分，將之移出並儲存於冰上。 將沈澱物再懸浮於相同但另含有1%Trit〇n的緩衝液中，並 於4。(：下培育45分鐘。將此兩個分離部分個別地施加於 1〇快速蛋白液相層析系統(Akta-FPLC)中之5 ml Hi TrapTM QHP管柱。將管柱予以洗滌之後，在4〇c下，針對胞質分 離部分，以調配於50 mM Tris/Mg-緩衝液内之遞增氣化鈉 梯度(0 mM-500mM氣化鈉）來洗提經結合之PDE蛋白，針 對胞膜分離部分，則在另存有1% Triton之下洗提之。在具 15有或不具有一位於預期能達成100%抑制的濃度下之專一 性PDE-抑制劑的情形下，利用100 ηΜ [3Η]^ΑΜρ來檢測 洗提後所收集到之分離部分的PDE10-活性。收集具有 PDE10-活性的分離部分，分成小量冷柬於_2〇。匚下備用。
PDE10活性係在微型滴定皿中以一單步驟程序進行檢 20測。1〇〇 μΐ的反應混合物中含有50 mM Tris-HCl/5 mM MgCl2 緩衝液（pH=7.4) (Sigma, Deisenhofen，Germany; Merck, Darmstadt, Germany)、 0.1 μΜ [^H]-cAMP (Amersham，Buckinghamshire，UK)以及該酵素。非專一性活 性係在無酵素的情形下予以檢測。反應係藉由添加受質溶 128 200930373 液來啟動，並在37 °C下進行30分鐘。酵素活動係藉由添 加 25 μΐ YSi-SPA-珠粒（Amersham-Pharmacia)來終止。1 小 時後，在供微型滴定皿用之液態閃爍計數器（Microbeta Trilux)中測試混合物。利用一機械式Biomek吸注器 5 (Fa. Beckman)來混攪培育混合物。經測定，來自於大鼠紋 狀體之PDE10對於受質CAMP的Km-值為78nM，來自於 豬紋狀體者為88 nM，而來自於天竺鼠紋狀體者為66.7 nM°cGMP為PDE10的次級受質。來自於這些物種之PDE10 的 Km 值為 1800 nM、2200 nM 以及 1700 nM。就利用 cGMP 10 的測驗而言，此一受質係使用500 nM之濃度。測定分析中 酵素的最佳用量，並在將酵素運用於檢測化合物之前，分 別針對各個酵素製劑和受質予以最佳化。使用希爾氏作圖 法雙參數模式（Hill-plot, 2-parameter-model)來測定 IC50 值。其他PDE-亞型的專一性抑制劑不會顯著地抑制PDE10 15 製劑。罌粟鹼係使用作為最為共通的PDE10抑制劑，對於 來自於大鼠、豬和天竺鼠紋狀體之PDE10的IC5〇值分別為 142 nM、110 nM 和 77 nM。
方法B 磷酸二酯酶異構酶10 (PDE10)活性係分別在人類重組 20 型PDE10A以及來自於豬紋狀體之PDE10的製劑中進行檢 測。 合成 PDE10A1 的 DNA (AB 020593, 2340 bp)並將之選 殖於 pCR4.TOPO 載體（Entelechon GmbH, Regensburg, Germany)中。隨後將該基因嵌入桿狀病毒載體内，與桿狀 129 200930373 病毒DNA相接合。令酵素蛋白在sF2l-細胞中表現。藉由 在200 g下進行離心以收集細胞，而從這些細胞中單離出 酵素。將細胞再懸浮於5〇 mM Tris-HCl/5 mM MgCl2緩衝 液(pH=7.4)中’並藉由超音波振盪細胞令其分解。胞質 5 PDE10A係藉由在48000 g下離心1小時而獲得於上清液 中，並儲存於_7〇 °C下。
從雄性混種豬（150公斤）集得紋狀體並儲存於-70 °C 下。 於製備當天，將0.5克之紋狀體在4。(：下均質化於10 10 ml 50 mM Tris/Mg-緩衝液，並在looooo g下予以離心1小 時。移出上清液，將沈澱物再懸浮於相同但另含有1 %Trit〇n 的緩衝液中’並於4。(：下培育45分鐘。將胞膜分離部分 施加於快速蛋白液相層析系統(入kta-FPLC)中之5 ml Hi TrapTM QHP管柱。將管柱予以洗滌之後，在另存有p/〇 15 Triton之下’以調配於50 mM Tris/Mg-緩衝液内之遞增氣 化鈉梯度（〇 mM-500mM氣化鈉）於4°C下洗提經結合之 PDE蛋白。在具有或不具有一位於預期能達成1〇〇%抑制的 濃度下之專一性PDE-抑制劑的情形下，利用1〇〇 nM |；3Ιί]-εΑΜΡ來檢測洗提後所收集到之分離部分的pdeIO-20 活性。收集具有PDE10-活性的分離部分，分成小量冷凍於 -20°C下備用。 PDE10活性係在微型滴定皿中以一單步驟程序進行檢 測。1〇〇μ1的反應混合物中含有50 mM Tris-HCl/5 mM MgCl2 緩衝液（ρΗ=7·4) (Sigma, Deisenhofen，Germany; 130 200930373 ❹ 10 15 Ο 20
Merck, Darmstadt, Germany) 、〇.l μΜ [3H]-cAMP (Amersham, Buckinghamshire, UK)以及該酵素。非專一性活 性係在無酵素的情形下予以檢測。反應係藉由添加受質溶 液來啟動’並在37。(：下進行30分鐘。酵素活動係藉由添 加 25 μΐ YSi-SPA-珠粒（Amersham-Pharmacia)來終止。1 小 時後，在供微型滴定皿用之液態閃爍計數器（Microbeta Trilux)中測試混合物。利用一機械式Biomek吸注器 (Fa. Beckman)來混攪培育混合物。經測定，豬紋狀體對於 受質cAMP的Km-值為88 nM，來自於豬紋狀體者為88 nM，而人類重組型PDE10A則為130 nM。測定分析中酵 素的最佳用量’並在將酵素運用於檢測化合物之前，針對 各個酵素製劑予以最佳化。使用希爾氏作圖法雙參數模式 (Hill-plot，2-parameter-model)來測定 ic50值。其他 PDE·亞 型的專一性抑制劑不會顯著地抑制PDE10製劑。罌粟驗係 使用作為最為共通的PDE10抑制劑，對於來自於人類重組 型PDE10A之PDE10以及來自於豬紋狀體之pDE1〇的1(：5〇 值分別為89 nM和103 nM。 依據本發明之化合物為PDE10的強力抑制劑，具有< 1 μΜ 的 IC5〇 值。 本發明的化合物對於由MK-801-所誘發的過動症以及 刻板嗅探動作（思覺失調的一種動物模型）展現出顯著的抗 精神病效應。 檢測裎序： 將體重為150至180克的雌性溫斯特大鼠(Crl: (WI) 131 200930373 BR，Charles River, Sulzfeld，Germany)使用於 MK-801-誘發 型思覺失調。在標準條件下，以及12小時的光亮/黑暗循 環(在0600時照明）且可隨意取得食物(顆粒，ssniffM/R15, SpeziakMt GmbH，Soest/Westfalen)和水之情形下，以五隻 5 為一組圈養動物。 MK-801 (地卓西平(dizocilpine)，MW 337.37)係得自 於 Tocris，由 Biotrend Chemikalien GmbH，Κόΐη，Germany 所配送。 化合物的製備： 10 化合物係新近懸浮於0.5%羥乙基纖維素中，以達成 各個物質和劑型為0_5 ml/l〇〇 g的投藥體積。將羥乙基纖 維素溶解於無菌水中。 將MK-801溶解於生理食鹽水中，以達成〇 5mi/i〇〇g 的投藥體積。在配藥程序之前以及配藥期間，將這些懸浮 15 液和溶液置放於磁性攪拌器上。 由NMDA拮抗劑MK-801所誘發的行為一般被接受為 思覺失調的一個大鼠模型。經腹腔内投藥後，MK_8〇1會 在大鼠上誘發刻板嗅探動作、過動症以及運動失調症 (ataxia)。 2〇 大鼠的活動力係藉由MotiTest裝置（TSE Bad
Homburg，Germany)來記錄。測試區係由_個方形運動場 (45 X 45 cm)以及保護性樹脂玻璃牆壁（高度為2〇 cm)所構 成，大鼠可在其中自由活動。水平運動係藉由32個沿著該 運動場各壁之底部排設的紅外光電池來記錄。活動[秒]係 132 200930373 藉由電腦軟體「ActiMot」（TSE，Bad Homburg, Germany) 來測量。 刻板嗅探動作係依據Αικϋηέ et al. (1999)所述方法由 5實驗者每5分鐘進行評分一次，歷時1小時(12個時間間 隔）在6己錄時間結束時，將12個時間間隔的評分予以總 矛Ο 〇 ------- 評分 刻板嗅探動作 0 無刻板嗅探動作 1 非連續性嗅探 (自由間隔> 5秒） 2 連續性嗅探 在實驗當天，將雌性大鼠置於實驗室中，並於測試前 ' 在適§時間接受測試化合物或載劑。MK-801 0.1 mg/kg係 在測試前10分鐘進行腹腔内投藥。 1〇 測試開始時，將大鼠放置於MotiTest裝置的方形運動 ❹ 射央。記錄大鼠的行為，歷時1㈣。在各個回合進行 之後，將動物予以移離，且徹底地清理箱體並乾燥之。 _統計：_ 結果係藉由單因子變異數分析法（AN〇VA)進行分 15析。個別的比較係利用杜飢氏測驗(Tukeytest)來進行。h 0.05被認定為具有顯著性。 〜 透過口服及腹腔内投藥，本發明的化合物在S扣 mg/kg之劑量下於此一模型中展現出活體内活性。 133 200930373 表16 :選定實例的PDE 10抑制性IC50值 實例 PDE10 抑制性 IC50 [nM] 豬 PDE10 人類PDE10A B1 + + B2 ++ na B3 ++ na B4 ++ na B5 ++ na B6 ++ na B7 ++ na B8 + na B9 +++ na B10 ++ na B11 na ++ B12 na ++ B13 na +++ B14 +++ +++ B15 na ++ B16 na na 1 +++ na 2 ++ na 3 +++ na 4 +++ na 5 +++ na 6 ++ na 7 na ++ 8 + 38 na ++ 39 na ++ 40 ++ +++ 41 ++ ++ 9 ++ na 10 ++ na 11 +++ na 12 +++ na 13 ++ na 14 ++ na 15 + ++ 16 na ++ 17 ++ na 18 ++ na 19 ++ na 20 ++ na 21 ++ na 22 ++ na 23 ++ na 24 + na 25 + ++ 26 ++ na 134 200930373
27 ++ na 28 ++ +++ 29 ++ ++ 30 +++ na 31 na + 32 na + 33 na + 34 na na 35 na na 36 na na 37 na na 42 ++ ++ 43 na ++ 44 ++ +++ 45 + + 46 na +++ 47 + ++ 48 na ++ 49 + + 50 + + 51 + + 52 + + 53 + + 54 + ++ 55 ++ ++ 56 + + 57 + ++ 58 + + 59 + ++ 60 + ++ 61 + ++ 62 na ++ 63 na + 64 na + 65 na ++ 66 na ++ 67 na + 68 na ++ 69 na ++ 70 na + 71 na ++ 72 na ++ 73 na +++ 74 na + 75 na na 76 na + 77 na + 78 na + 79 na + 80 na + 81 na + 82 na + 83 na + 84 na + 135 200930373 85 na + 86 na + (豬） 87 na + 88 na + 89 na ++ 90 na +++ 91 na ++ 92 na + 93 na + 94 na + 95 na + 96 na na 97 na na 98 na na 99 na ++ 100 na +++ 101 na ++ 102 na ++ 103 na ++ 104 na +++ 105 na + 106 na ++ 107 na + 108 na ++ 109 na + 110 na ++ 111 na ++ 112 na + 113 na ++ 114 na + 115 na + 116 na ++ 117 na ++ 118 na + 119 na + 120 na + 121 na ++ 122 na + 123 na ++ 124 na + 125 na ++ 126 na + 127 na + 128 na ++ 129 na + 130 na + 131 na + 132 na ++ 133 na + 134 na ++ 135 na ++ 136 na ++ 137 na ++ 138 na ++ 136 200930373 139 na +++ 140 na +++ 141 na +++ 142 na ++ 143 na +++ 144 na +++ 表中「na」此用語係代表「未測得」。
除了本案說明書中所述及者，本發明的許多變化對於 熟習於本項技術人士而言是可從前述敘述内容明顯得知 的。這些變化亦落入本案申請申請專利範圍之範轉内。本 5 案所引述的各件參考文獻、包括所有的專利、專利申請案 以及期刊論文均完整地併入於本案說明書中以作為參考。 【圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無）
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Claims (2)

  1. 200930373 十、申請專利範圍： 1. 一種具有下式（II)之化合物或是其在藥學上可接受之 鹽： (R6)m. ；〇)n
    位於A與N之間的鍵結為一個單鍵或一個雙鍵； 當該鍵結為一個雙鍵時，A為C，而當該鍵結為一個 單鍵時，A為CH ; 10 m為0或1 ; η為0或1 ; - X、Υ和Ζ係個別地選自於C或Ν，其中Χ、Υ和Ζ 中不超過一者為Ν ; R1和R2係個別地選自於 Q 15 Η、鹵素、 一環狀基團、 CN8烷基，任擇地被鹵素、OH、O-Cw烷基或一環 狀基團所單-或多-取代、 C2_8烯基，任擇地被鹵素、OH、O-Cm烷基或一環 20 狀基團所單-或多-取代、 C2_8炔基，任擇地被鹵素、OH、O-Cm烷基或一環 138 200930373 5 ❹ 10 15 Φ 20 狀基團所單-或多-取代’ O-Cm烷基，任擇地被鹵素、〇Η、O-Cm烷基或〜 環狀基團所單-或多-取代’以及 一具有3至8個環原子的飽和、單不飽和或多不飽 和碳環環系，或是一具有5至15個環原子的雜環環 系，該雜環環原子含有至少一個選自於N、N-氧化 物、Ο與S的雜原子’其中各個環系任擇地被南素、 胺基、Ci-3烷基胺基、二-Ci-3烷基胺基、硝基、cU3 烷基、O-Cw 烷基、cf3、OCF3、COOH、conh2、 CONR7、CON(R7)2或一環狀基團所單-或多-取代； R7在各個情形下係個別地為Ci_6烧基、C2-6烯基、C2_6 炔基、C3_6環烷基、苯基’或是一具有5至6個環原 子的雜環環系，該雜環環原子含有至少一個選自於 N、N-氧化物、0與S的雜原子，各個環系任擇地被 鹵素、OH、O-Cu烷基或一環狀基團所單-或多-取 代， 或是位於基團CON(R7)2中之兩個R7與相接之氮原子 共同形成一個飽和或不飽和的五_、六-或七-員環’其 可含有至多為3個選自於N、N-氧化物、S與Ο的雜 原子，該環任擇地被鹵素、Cl-3燒基、0-Ci_3炫基或 芳基-Cw-烷基所單-或多-取代，其中芳基為任擇地被 鹵素、硝基、Cw烷基、O-Cm烷基或一環狀基團所 單-或多-取代的苯基， R3係選自於 139 200930373 R8、OR8、SR8 以及 NH2 以及 N(R8)2 ; R8在各個情形下係個別地選自於 -一環狀基團， -Cw烷基，任擇地被鹵素、OH'O-Cm烷基或一環 5 狀基團所單-或多-取代， -芳基-Cw烷基，其中芳基為任擇地被鹵素、硝基、 Cw烷基、O-Cw烷基或一環狀基團所單-或多-取代 的苯基， -(OCO-Cw烷基，任擇地被鹵素、OH、O-Cm烷基 ◎ 10 或一環狀基團所單-或多-取代， 或是位在基團N(R8)2*之兩個R8與相接之氮原子共同 形成一個可含有至多為3個雜原子的飽和或不飽和五 -、六-或七-員環，該等雜原子係選自於N、N-氧化 · 物、S與Ο ,該環任擇地被鹵素、Cm烧基、O-Cu烧 — 15 基或芳基-Cw-烷基所單-或多-取代，其中芳基為任擇 地被鹵素、硝基、Cw烷基、O-Cm烷基或一環狀基 團所單-或多-取代的苯基； β R4和R5在各個情形下係個別地選自於 Η、 20 鹵素、 一環狀基團、 R9、 ΟΗ 或 OR9、 NI^CsCO-Cm烷基，任擇地被鹵素、OH、O-Q-3烷 140 200930373 基或一環狀基團所單-或多-取代， NH2、NHR9 以及 NR9R10 ; R9和R1()係個別地選自於 -一環狀基團，
  2. 5 - CN6烷基或C3_6環(雜)烷基，任擇地被鹵素、OH、 O-C^烷基或一環狀基團所單-或多-取代， -芳基-C^-烷基，其中芳基為任擇地被鹵素、胺基、 Cl-3烧基胺基、二-Cl.3烧基胺基、梢基、Cl-3烧基、 φ OH、O-Cu烷基、NH(CO)NHCH3或一環狀基團所 10 單-或多-取代的苯基， -或是R9和R1()與相接之氮原子共同形成一個飽和或 不飽和的五-、六-或七-員環，其含有至多為3個選 自於N、N-氧化物、S與Ο的雜原子，該環任擇地 ' 被鹵素、胺基、CN3烷基胺基、二-Cw烷基胺基、 15 Cw烷基、O-Cw烷基或芳基-Cw烷基所單-或多- 取代，其中芳基為任擇地被i素、胺基、CV3烷基 胺基、二-Ci_3烧基胺基、頌基、Ci.3烧基、O-Ci-3 烷基或一環狀基團所單-或多-取代的苯基，以及 R6係選自於 20 Η、鹵素、Cw烷基、C3_6環烷基及(CCO-Cw烷基， 任擇地被鹵素、OH、O-Cw烷基或一環狀基團所單-或多-取代。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物或是其在藥學上可接 受之鹽，其中位於A與N之間的鍵結為一個雙鍵。 141 200930373 3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或是其在藥學上 可接受之鹽，其中ni和η均為0。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或是其 在藥學上可接受之鹽，其中R1為C2·4烷基、（：3-8環烷 5 基或苯基，其中苯基係任擇地被CONH2、CONHR7或 con(r7)2*取代。 5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或是其 在藥學上可接受之鹽，其中R2為H、CF2、CF2H、CH2F 或甲基。 10 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或是其 在藥學上可接受之鹽，其中R3為R8、OR8或SR8。 7. 如申請專利範圍第6項之化合物或是其在藥學上可接 受之鹽，其中R3為任擇地被鹵素、OH'0-Cw烷基或 一環狀基團所單·或多_取代的Cw烷基。 15 8.如申請專利範圍第7項之化合物或是其在藥學上可接 受之鹽，其中R3為Cl 3烷基。 9. 如申請專利範圍第8項之化合物或是其在藥學上可接 受之鹽，其中R3為甲基。 10. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或是其 20 在藥學上可接受之鹽，其中R3為NH2。 11. 如申請專利範圍第1至1〇項中任一項之化合物或是其 在藥學上可接受之鹽，其中R4和R5係選自於H、鹵 素、Cw烷基及〇_Ci 3烷基，其中Cl-3烷基係任擇地 被鹵素、OH、〇_Ci 3烷基或一環狀基團所取代。 142 200930373 12. —種具有下式（Ila)之化合物或是其在藥學上可接受之 鹽：
    (Ha) 5 其中 R1和R2係個別地選自於 @ Η、鹵素、 一環狀基團、 C!_8烷基，任擇地被函素、OH、O-Cw烷基或一環 10 狀基團所單-或多-取代、 ' C2_8烯基，任擇地被鹵素、OH、O-Cw烷基或一環 ' 狀基團所單-或多-取代、 C2_8炔基，任擇地被鹵素、OH、O-Cw烷基或一環 狀基團所單-或多-取代、 〇 15 O-Cu烷基，任擇地被鹵素、OH、O-Cm烷基或一 環狀基團所單-或多-取代，以及 一具有3至8個環原子的飽和、單不飽和或多不飽 和碳環環系，或是一具有5至15個環原子的雜環環 系，該雜環環原子含有至少一個選自於N、N-氧化 20 物、Ο與S的雜原子，其中各個環系任擇地被鹵素、 胺基、Cl.3烧基胺基、二1.3烧基胺基、破基、Cl-3 烷基、O-Cu 烷基、CF3、OCF3、COOH、CONH2、 143 200930373 CONR7、CON(R7)2或一環狀基團所單-或多-取代； R7在各個情形下係個別地為CN6烷基、C2_6烯基、C2_6 炔基、C3_6環烷基、苯基，或是一具有5至6個環原 子的雜環環系，該雜環環原子含有至少一個選自於 5 N、N-氧化物、Ο與S的雜原子，各個環系任擇地被 鹵素、OH、O-Cu烧基或一環狀基團所單-或多-取 代， 或是位在基團CON(R7)2中之兩個R7與相接之氮原子 共同形成一個飽和或不飽和的五-、六-或七-員環，其 @ 10 含有至多為3個選自於N、N-氧化物、S與Ο的雜原 子，該環任擇地被鹵素、Cw烷基、O-Cw烷基或芳 基-Cw烷基所單-或多-取代，其中芳基為任擇地被鹵 素、硝基、Cw烷基、O-Cw烷基或一環狀基團所單- _ 或多-取代的苯基； _ 15 R3 係選自於 R8、OR8、SR8、NH2、NHR8 及 N(R8)2 ; R8在各個情形下係個別地選自於 -一環狀基團， G -Cw烷基，任擇地被鹵素、OH、0-CN3烷基或一環 狀基團所單-或多-取代， 20 -芳基-C1 -5烧基’其中芳基為任擇地被鹵素、石肖基、 Cw烷基、O-Cw烷基或一環狀基團所單-或多-取代 的苯基， —(匚=0)-(^_5烷基，任擇地被鹵素、OH、O-Cm烷基 或一環狀基團所單-或多-取代， 144 200930373 或是位在基團N(R8)2中之兩個R8與相接之氮原子共同 形成一個飽和或不飽和的五-、六-或七-員環，其含有 至多為3個選自於N、N-氧化物、S與Ο的雜原子， 該環任擇地被鹵素、CN3烷基、O-Cw烷基或芳基 5 -C^-烷基所單-或多-取代，其中芳基為任擇地被鹵 素、硝基、CN3烷基、O-Cw烷基或一環狀基團所單-或多-取代的苯基； R4和R5在各個情形下係個別地選自於 ❹ H、 10 鹵素、 一環狀基團、 R9 ， OH 或 OR9、 ' ΝΗ(0=0)-(^3烷基，任擇地被鹵素、OH、O-Cw烷 15 基或一環狀基團所單-或多-取代， NH2、NHR9 以及 NR9R10 ; 〇 R9和R1()係個別地選自於 -一環狀基團， -Cw烷基或C3_6環(雜)烷基，任擇地被鹵素、OH、 20 O-Cm烷基或一環狀基團所單-或多-取代， -芳基-CN5烷基，其中芳基為任擇地被鹵素、胺基、 Cl-3烧基胺基、二-Cl.3烧基胺基、硝'基、Cl.3烧基、 OH、O-Cm烷基、NH(CO)NHCH3或一環狀基團所 單-或多-取代的苯基， 145 200930373 -或是R9和R1(>與相接之氮原子共同形成一個飽和或 不飽和的五-、六_或七_員環，其含有至多為3個選 自於N、N-氧化物、s與Ο的雜原子，該環任擇地 被鹵素、胺基、Cw烷基胺基、二-Ci-3烷基胺基、 Cw烷基、〇_Cl 3烷基或芳基_Cl_5烷基所單-或多-取代’其中芳基為任擇地被由素、胺基、Ci-3烷基 胺基、二-Cw烷基胺基、硝基、Cm烷基、O-Cw 烧基或一環狀基團所單-或多-取代的苯基。 13.如申請專利範圍第12項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中為Ci8烷基。 14·如申請專利範圍第13項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R1為甲基、乙基或丙基。 15. 如申請專利範圍第12項之化合物或是其在藥學上可 接文之鹽，其中Ri為一具有3至8個環原子的飽和、 單不飽和或多不飽和碳環環系，或是—具有5至15個 環原子的雜環環系，該雜環環原子含有至少一個選自 於N、N-氧化物、〇與s的雜原子，其中各個環系任 擇地被鹵素、胺基、Cw燒基胺基、二·Ci 3烧基胺基、 硝基、Ci.3 烧基、〇々3 垸基、Cf3、〇CF3、c〇〇H、 C〇NH2' corn7' C〇N〇^2或一環狀基團所單·或多_ 取代。 16. 如申請專利範圍第15項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽’其中R1為一具有3至8個環原子的飽和、 單不飽和或多不飽和碳環環系，該環系任擇地被南 146 200930373 5 ❹ 10 15 ❹ 20 素、胺基、CN3烷基胺基、二-Ci-3烷基胺基、硝基、 Ci-3 烷基、O-Cw 烷基、CF3、OCF3、COOH、conh2、 CONR7、CON(R7)2或一環狀基團所單-或多-取代。 17. 如申請專利範圍第16項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R1為一具有3至8個環原子的飽和碳 環環系。 18. 如申請專利範圍第π項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R1為環己基。 19. 如申請專利範圍第16項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R1為一具有3至8個環原子的多不飽 和碳環環系，該環系任擇地被函素、胺基、CN3烷基 胺基、二-Cw烷基胺基、硝基、Cm烷基、〇-CV3烷基、 CF3、〇CF3、COOH、CONH2、CONR7、CON(R7)2 或 一環狀基團所單-或多-取代。 20. 如申請專利範圍第19項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R1為任擇地被鹵素、CN3烷基、〇_Cl3 烷基、CF3、〇CF3、COOH、CONH2、CONR7 或 CON(R7)2 所單-或多-取代的苯基。 21. 如申請專利範圍第20項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R1為任擇地被函素所單-或多-取代的 笨基。 22. 如申請專利範圍第21項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R1為被氯所單-取代的苯基。 23. 如申請專利範圍第20項之化合物或是其在藥學上可 147 200930373 接受之鹽，其中R1為任擇地被CN3烷基所單-或多-取 代的苯基。 24.如申請專利範圍第23項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R1為被甲基所單-取代的苯基。 5 25.如申請專利範圍第24項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R1為2-曱基苯基。 26.如申請專利範圍第15項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R1為一具有5至15個環原子的飽和、 單不飽和或多不飽和雜環環系，該雜環環原子含有至 @ 10 少一個選自於N、N-氧化物、Ο與S的雜原子，該環 系任擇地被鹵素、胺基、CN3烷基胺基、二-Cw烷基 胺基、硝基、Cm烷基、O-Cw烷基、CF3、COOH、 CONH2、CONR7、CON(R7)2或一環狀基團所單-或多- — 取代。 ‘ 15 27.如申請專利範圍第26項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R1為一具有5至7個環原子的多不飽 和雜環環系，該雜環環原子含有至少一個選自於N、 Q N-氧化物、Ο與S的雜原子，該環系任擇地被鹵素、 Cw 烷基、O-Cm 烷基、CONH2、CONR7 或 CON(R7)2 20 所單-或多-取代。 28.如申請專利範圍第27項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R1為一具有5個環原子的多不飽和雜 環環系，該雜環環原子含有至少一個選自於N、N-氧 化物、Ο與S的雜原子，該環系任擇地被鹵素、Cm 148 200930373 29. 5 30. ❹ 10 31. 15 32. ❹ 33. 20 34. 35. 烷基、O-Cm 烷基、CONH2、CONR7 或 CON(R7)2 所單 -或多-取代。 如申請專利範圍第28項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R1為一具有5個環原子的多不飽和雜 環環系，該雜環環原子含有至少一個選自於N、N-氧 化物、Ο與S的雜原子，該環系任擇地被Cw烷基所 單-或多-取代。 如申請專利範圍第29項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R1為任擇地被<^_3烷基所單-或多-取 代的噻吩基或異噚唑基。 如申請專利範圍第29項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R1為一具有5個環原子的多不飽和雜 環環系，該雜環環原子含有1或3個氮原子，該環系 任擇地被Cw烷基所單-或多-取代。 如申請專利範圍第31項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R1為一具有5個環原子的多不飽和雜 環環系，該雜環環原子含有1或3個氮原子，該環系 任擇地被甲基所單-或多-取代。 如申請專利範圍第32項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R1為任擇地被甲基所單-或多-取代的 °比0坐基。 如申請專利範圍第33項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R1為被甲基所多-取代的吡唑基。 如申請專利範圍第34項之化合物或是其在藥學上可 149 200930373 接受之鹽，其中R1為1,3,5-三曱基-1H-吡唑-4-基。 36. 如申請專利範圍第27項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R1為一具有6個環原子的多不飽和雜 環環系，該雜環環原子含有至少一個選自於N、N-氧 5 化物、Ο與S的雜原子，該環系任擇地被鹵素、Cm 烷基、0-Q-3 烷基、CONH2、CONR7 或 CON(R7)2 所單 -或多-取代。 37. 如申請專利範圍第36項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R1為一具有6個環原子的多不飽和雜 @ 10 環環系，該雜環環原子含有1或3個氮原子，該環系 任擇地被鹵素、CN3烷基、O-Cw烷基、CONH2、CONR7 或CON(R7)2所單-或多-取代。 38. 如申請專利範圍第37項之化合物或是其在藥學上可 — 接受之鹽，其中R1為一具有6個環原子的多不飽和雜 — 15 環環系，該雜環環原子含有1或3個氮原子，該環系 任擇地被Cw烷基所單-或多-取代。 39. 如申請專利範圍第38項之化合物或是其在藥學上可 © 接受之鹽，其中R1為一具有6個環原子的多不飽和雜 環環系，該雜環環原子含有1或3個氮原子，該環系 20 任擇地被甲基所單-或多-取代。 40. 如申請專利範圍第39項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R1為任擇地被甲基所單-或多-取代的 0比0定基。 41. 如申請專利範圍第40項之化合物或是其在藥學上可 150 200930373 接受之鹽，其中R1為任擇地被甲基所單-取代的吡啶 基。 42.如申請專利範圍第41項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R1為3-曱基》比啶-4-基。 5 43.如申請專利範圍第41項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R1為2-甲基吡啶-3-基或4-甲基吡啶-3-基。 44. 如申請專利範圍第12至43項中任一項之化合物或是 0 其在藥學上可接受之鹽，其中R2為任擇地被鹵素、 10 O-Cw烷基或一環狀基團所單-或多-取代的CN8烷基。 45. 如申請專利範圍第44項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R2為Cm烷基。 ^ 46.如申請專利範圍第45項之化合物或是其在藥學上可 ' 接受之鹽，其中R2為甲基。 15 47.如申請專利範圍第12至46項中任一項之化合物或是 其在藥學上可接受之鹽，其中R3為NH2、NHR8或 ❹ N(R8)2。 48.如申請專利範圍第47項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R3為NH2。 20 49.如申請專利範圍第12至46項中任一項之化合物或是 其在藥學上可接受之鹽，其中R3為R8、OR8或SR8。 50.如申請專利範圍第49項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R3為任擇地被鹵素、ΟΗ'Ο-Cm烷基 或一環狀基團所單-或多-取代的Cw烷基。 151 200930373 51. 如申請專利範圍第50項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R3為Cw烷基。 52. 如申請專利範圍第51項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R3為甲基。 5 53.如申請專利範圍第12至52項中任一項之化合物或是 其在藥學上可接受之鹽，其中R4和R5係選自於H、 鹵素、一環狀基團、Cu烷基及O-Cw烷基，其中Cw 烷基及O-Cu烷基係任擇地被鹵素、OH、O-Cm烷基 或一環狀基團所單-或多-取代。 © 10 54.如申請專利範圍第53項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R4和R5係選自於Η、鹵素、一環狀 基團、Cw烷基及O-Cm烷基，其中CN3烷基及O-Cm 烷基係任擇地被鹵素或一環狀基團所單-或多-取代。 ’ 55. 如申請專利範圍第54項之化合物或是其在藥學上可 — 15 接受之鹽，其中R4和R5中之一者為O-Cw烷基，且 R4和R5中之另一者為H、鹵素、Cw烷基或O-Cw烷 基，其中O-Cm烷基係任擇地被鹵素所多-取代。 © 56. 如申請專利範圍第55項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R4和R5中之一者為〇CF3，且R4和 20 R5中之另一者為H。 57. 如申請專利範圍第54項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R4和R5中之一者為Cw烷基，且R4 和R5中之另一者為H、鹵素、Cw烷基或O-Cm烷基， 其中Cw烷基及O-Cm烷基被鹵素所多-取代。 152 200930373 58. 59. 5 60. Ο 10 61. 、 62. Ο 15 如申1專利範圍第57項之化合物或是其在藥學上可 接又之鹽’其中R4和R5中之一者為CF3，且R4和r5 中之另一者為Η。 申叫專利範圍第54項之化合物或是其在藥學上可 接4文之鹽，其中R4和R5中之一者為O-Cw烧基，且 尺和汉中之另—者為鹵素或〇-CM烷基。 如申請專利範®第59項之化合物或是其在藥學上可 接文之鹽’其中R4和R5中之一者為OCH3，且R4和 R5中之另一者為氟。 如申請專利制第59項之化合物或是其在藥學上可 接文之鹽，其中R4和R5此二者均為OCH3。 如申請專利範圍第12至61項中任-項之化合物或是 其在藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有下式
    如申。月專利範圍第12至62項中任—項之化合物或是 其在藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有下式 (He):
    (lie)。 如申睛專利範圍第63項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R4為〇CF3或CF3,且R5為H。 153 64. 20 200930373 65. 如申請專利範圍第63項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R4為〇CH3，且R5為氟或〇CH3。 66. 如申請專利範圍第63項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R4為F，且R5為OCH3。 5 67.如申請專利範圍第63項之化合物或是其在藥學上可 接受之鹽，其中R4為F，且R5為H。 68.如申請專利範圍第12至62項中任一項之化合物或是 其在藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有下式(lib):
    10 15 (Ilb)， 其中 - R1係選自於 、 Cw烷基、0-Q.6烷基、C3.8環烷基、 任擇地被鹵素、CF3、OCF3、Cw烷基、O-Cm烷基 及/或CONH2所單-或多-取代的苯基，以及 β 一具有5至6個環原子的雜環環系，該雜環環原子 含有1至3個氮原子，其中該雜環環系任擇地被鹵 素、Cw烷基或O-Cw烷基所單-或多-取代； R3為C1 _5烧基，以及 R4和R5在各個情形下係個別地選自於 Η、 鹵素、 154 20 200930373 Ο 10 15 Ο 20 c!_6烷基或c3_6環(雜)烷基、 OH 或 OR9， R9為 任擇地被函素或一環狀基團所單-或多-取代的Ck 烷基，或是芳基-C^烷基，其中芳基為任擇地被鹵素、 胺基、硝基、(^_3 烷基、〇H、O-Cw 烷基、NH(CO)NHCH3 或一環狀基團所單-或多-取代的苯基。 69·如申請專利範圍第i項之化合物或是其在藥學上可接 受之鹽，該化合物係選自於： 乙基-3-甲基-8-旅咬-1-基-味β坐并（i，5_a)啥〇号琳_4_ 胺； 1-環己基-8-氟-3-甲基-咪》坐并（i，5-a)唾。号咐-4-胺； 1-乙基-3-甲基-咪·》坐并（i，5_a)〇|；〇号琳·4_胺； 3-曱基-1-丙基-咪π坐并（i，5-a)喧π等琳_4_胺； 1-乙基-8-氟-3-甲基-咪唑并（l，5-a)喹噚琳胺； 8-氟-3-甲基-1-丙基-咪唑并（i，5_a)喹噚琳_4_胺； 8-甲氧基-3-甲基-1-丙基-味唑并（i，5_a)喹噚咐_4_胺； 1-(2-氯本基)-8-氟-3-甲基-口米嗤并号琳_4_胺； 1-環己基-8-甲氧基-3-甲基-咪唑并[i，5_a]喹哼啉_4_胺； 8-環丙基甲氧基-3-曱基-1-丙基-咪唑并[l 5 a]喹噚琳 -4-胺； 1-環己基-8·環丙基曱氧基-3_甲基-咪唑并[15_司喹噚 啉-4-胺；以及 7-甲氧基-3-甲基-1-丙基-咪唑并喹噚啉_4_胺。 155 200930373 7〇·如申請專利範圍第1項之化合物或是其在藥學上可接 受之鹽，該化合物係選自於： 3.4- 二甲基-1-丙基-咪唑并（1,5-a)喹》号啉； 8-氣-1-環己基-3,4-二甲基米唾并（i，5-a)喧π号琳. 3.4- 二甲基-1-乙基米。坐并（1,5-a)噎。号琳； 3.4- 二甲基-1-乙基-8-氟-咪唾并（l，5-a)嗜η号琳； 3.4- 二甲基-8-敦-l -丙基米°坐并（1，5-a)啥η号琳； 1-環己基-3,4-二曱基-8-氟4-0米嗤并（1，5_&)啥11号琳； 1-(2-氯苯基)-3,4-二甲基-8-氟-味唾并（i，5_a)啥0号琳. 10 © 3.4- 二甲基-8-甲氧基-1-丙基-咪唾并（1,5_&)啥„号琳. 3,4-二曱基-1-乙基-8-(哌啶-1-基)-咪唑并（1，5…喹噚 琳； 8-氟-4-甲氧基-3-曱基-1-丙基-咪唑并（1,5_&)喹。号啉. 1-(2,5-二氣苯基)-8-氟-3,4-二曱基咪唑并[l5 a]喹噚 15 啉； 1-(3,5-二氣苯基）-8-氟-3,4-二尹基咪唑并[1,5_3]啥。号 琳；
    1-(3-氯笨基)-8-氟-3,4-二甲基咪唑并p’sa]喹唠啉； 1-(2,4-二氟苯基)_8_氟·3,4-二甲基咪唑并[l 5_a]喹噚 20 琳； 8-氟-1 -(2-甲氧基苯基)_3,4_二甲基味唾并[丨，5_a]啥喝 琳； 8-氟-H3-甲氧基苯基)_3，4·二甲基味〇坐并[!，5_a]嗤崎 淋； 156 200930373 8-氣-3,4-—甲基-1-(2-甲基苯基)咪峻并[1，5_&]喹0号琳； 8_氟-3,4_ —甲基-1-(3_甲基苯基米〇坐并[l,5_a]唾^号琳； 8-氟-3,4-二甲基442-(三氟甲基)苯基]咪唑并[15_3]喹 噚啉； 5 8-氟_3,4_二甲基三氟甲氧基)苯基]咪唑并[l 5_a] 嗤崎郝； 8-氟-3,4-二曱基_丨_(3_甲基_2_噻吩基）咪唑并喹 哼啉； ❹ 1-(3,5-二甲基異噚唑-4-基）-8-氟-3,4-二甲基咪唑并 10 [l，5-a]喹噚啉； 6-氟-8-甲氧基_3,4_二甲基4-(2-甲基苯基）_咪唑并 [l，5-a]喹噚啉； 6-氟-1-(3-氟_2_甲基苯基)_8-甲氧基_3,4-二甲基咪唑并 ' [l，5-a]喹噚琳； 15 1_(2_氣-4-氟苯基)-6-氟-8-甲氧基-3，4-二甲基咪唑并 [l，5-a]喹噚琳； © 4·氟_3_(6备8·曱氧基_3,4·二甲基坐并[丨，^]^〶 琳-1-基)苯甲醢胺； 1-(2,5-二氣苯基)_3,4_二甲基咪咕并[i，5_a]喹噚琳； 20 3’4-—甲基-1-(2-曱基苯基)味。坐并[i，5_a]嗜„号琳； 1 (4-甲氧基η比啶·3_基)_3,4_二甲基咪唑并[15 a]喹噚 琳； 、 衣丙基甲氧基-3,4-一甲基-1-丙基-咪"坐并[1，5-3]啥0号 啉； 5 157 200930373 5 10 15 20 1-環己基-8-甲氧基-3,4-二甲基-味唑并[1,5-a]喹噚啉； 1-環己基-8-環丙基甲氧基-3,4-二甲基-咪唑并[1，5_3]喹 哼啉； 6.8- 二甲氧基-3，4-二甲基-1-丙基-咪嗤并[1,5-a]喧σ夸 琳； 3.4- 二甲基-1-丙基_6,8·雙-(2,2,2-三氟-乙氧基)_咪唑并 [l，5-a]喹噚啉； 1-(2-氣-苯基)-7-曱氧基-3,4-二甲基-π米唑并[i，5_a]I^g 琳； 7_甲氧基-3,4-一甲基-1-丙基-〇米β坐并[ιχ哇π号琳； 3.4- 二曱基-1-丙基_7-(喹琳_2_基甲氧基)·咪唑并[l 5 a] 喹。号啉； H2-氣-苯基)-6,8-雙-環丙基甲氧基_3,4_二曱基米唾 并琳； 1-環己基-6,8-二甲氧基_3,4_二甲基·咪唑并n,5_a]嗜〇号 琳； 6.8- 二甲氧基-3,4-二甲基-1-鄰-曱苯基_咪唑并 喹^号啉； ’ 1-(2_氣_苯基)_6,8_二甲氧基_3,4_二甲基味唾并⑴ 号琳； K二曱基小鄰―曱苯基_咪唾并[15<啥啊_68_二 醇； ，— H2-氣-苯基)-3,4_二曱基.咪唾并⑴㈣料琳^醇； 6.8- 雙-二氟甲氧基_3，‘二甲基“鄰甲苯基咪唑并
    158 200930373 [l，5-a]唾'1号琳； 1 -(2-乳-苯基)-7-(2,6-* —氣_ >乳基)-3,4-二甲基-σ米〇坐并 [l，5-a]唉π夸琳； ^(2-氣-苯基)-3,4-二甲基-7-(喹啉-2-基甲氧基)米唾 并[Ij-a]0!·17号琳； 1 -(2-氣-苯基)-3,4-二曱基-7-(3 -硝基·苄氧基)·咪唑并 [l，5-a]喹噚啉； 3-[1-(2-氣·苯基)-3,4-二曱基-咪唑并[l，5-a]喹噚琳_7· 基伸氧基曱基]-苯胺；以及 1 _{3-[1-(2-氣-苯基)-3,4-二甲基米唾并[1，5-a]喹σ号琳 -7-基伸氧基曱基]-苯基}-3-曱基-脲。 71·如申請專利範圍第1項之化合物或是其在藥學上可接 受之鹽，該化合物係選自於： 8·氣-1-(6-氟-2-曱基0比淀-3-基）-3,4-二曱基u米〇坐并 [1,5-a]»!：11等琳； 8-氣-3,4-二曱基-1-(2-甲基苯基)味α坐并号琳； 3-(8_氣·3,4_二甲基咪唑并[l，5_a]喹噚啉_1_基）苯甲醯 胺； 8-氣-3,4_二甲基-1-(4-甲基。比咬_3_基）咪0坐并[jj-a]啥 °号啉； 8-氣·3,4·二甲基-1-(3_甲基吼。定冬基）咪唾并ρχ喧 D号啉； — L氣-H2·氣苯基)_3,4-二曱基咪唾并[i,5_a]啥^号咐； 5-(8-氯-3,4-二甲基咪唑并[i，5-a]喹噚啉基)_2氟笨 159 200930373 甲醮胺； 氣3,4-—曱基小(13,^三甲基_1Η 〇比唾_4基）咪唾 并[l，5-a]喹噚琳； 6’8-二11-3,4-二曱基小(2_曱基苯基)味唑并[π啦 啉； 6,8-—氟-3,4-二甲基-丨兴4-曱基吡啶-3-基)咪唑并 喹"号啉； ’ 6,8_二氟-3,4_二甲基4-(3-甲基吡啶_4_基)咪唑并[i 5 a] 喹噚啉； ^ 6’8_—氟·1_曱氧基_3,4-二甲基°米°坐并[l，5-a]唾n ® 氣8_甲氧基-3,4-二甲基-1-(3-曱基η比咬_4_基)c米唑并 D，5-a]喹噚啉； 6-氟-8-甲氧基·3,4·二甲基小(4_甲基〇比咬_3_基㈣唾并 [1，5-3]啥|>号琳； 6氟8-甲氧基_3 4_二甲基小(2_甲基〇比咬_3·基)味唾并 [l，5-a]喹噚啉； 1-(2_氣苯基)_6·氟-8-甲氧基-3,4-二甲基咪唑并[l5_a] 喹哼啉； ’ © 2_氟_5_(6-氟-8-甲氧基_3,4_二甲基咪唑并D，5_a]啥〇等 琳-1-基)苯甲醯胺； 6_氟-8-甲氧基·3,4_:甲n_(1，3 5_三甲基_1Η_π比唾+ 基)咪唑并[l，5-a]喹噚啉； 8,-氣冬甲氧基小(4-甲氧基°比咬-3-基)-3,4-二甲基味唑 并H，5-a]喹噚啉； 160 200930373 8-氟-6-甲氧基-3,4-二甲基-i_(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并 [1,5-a]喹噚啉； 8-氟-6-甲氧基-3,4-二甲基曱基吡啶_4_基)咪唑并 [l，5-a]喹噚啉； 5 8-氟-6-甲氧基-3,4-二甲基甲基吡啶_3_基)咪唑并 [l，5-a]喹噚啉； 8-氟-6-甲氧基-3,4-二甲基_ι_(2-甲基苯基）咪唑并 [l，5-a]喹噚啉； ❹ 10 1- (2-氯苯基)-8-氟-6-甲氧基-3,4-二甲基咪唑并n，5_a] 喹哼啉； 2- 氟-5-(8-氟-6-曱氧基_3,4_二甲基咪唑并[丨，5_a]喹噚 琳-1-基）苯曱醯胺； 1-(2,4-二甲基噻唑_5_基)_8_氟_6甲氧基_3,4_二甲 基咪唑并[1,5-a]喹噚啉； 15 ❹ 8-氟-6-甲氧基_3,4·二甲基-^35.三甲基_1Η·β比唑冰 基)咪唑并[l，5-a]喹噚啉； 8_氟-3,4-二甲基4-(2-甲基苯基）咪唑并[l，5-a]喹噚啉 -6-醇； 20 6-(環丙基甲氧基)·8·氟_3,4_二甲基巧必甲基苯基)咪 唑并[l，5-a]喹噚啉； 8-氟-3,4_二甲基_丨_(2_甲基苯基)_6_(2,2 2_三氟乙氧基) 咪唾并[l，5-a]啥噚琳； 6-乙氧基-8-氟_3,4_二曱基4-(2-曱基笨基）咪唑并 [l，5-a]喹噚啉； 161 200930373 6 (―氟f氧基)-8-氟_3,4_二甲基_Η2·甲基苯基)咪唾 并啥σ号琳； ，甲氧基_3,4_二甲基-1-(4-甲基《•比咬-3-基）咪哇并 [l，5-a]喹噚啉； 6’8-—甲氧基_3,4_二甲基_1(3甲基吡啶_4_基）咪唑并 [1,5-a]喹噚啉； 6’8_二甲氧基-3,4-二甲基+(2.甲基^比咬-3·基）味唑并 [l，5-a]喹噚啉； 4 (6甲氧基-3,4-二甲基_ι_(3_甲基β比咬_4_基）味唑并 10 [丨，5。]喹噚啉-8-基）咮啉； 4 (6-甲氧基_3,4_二甲基小(2_甲基0比咬_3基）味唾并 [l，5-a]喹噚啉-8-基）咮啉； 3,4_二甲基_1·(3_甲基-2-噻吩基)咪唑并[l，5-a]喹嘮啉； 1-(3,5-二曱基異噚唑_4_基)_34_二曱基咪唑并[i5a]喹 15 崎琳； 3-(3,4-一甲基咪唾并琳基）苯甲酿胺； 3-(3,4-二甲基咪唑并n，5_a]喹噚啉_丨_基)4氟苯甲醯 胺； 1-(6-氟-2-甲基吼啶-3-基)-3,4-二甲基咪唑并⑴^^喹 2〇 噚啉； 3,4-二甲基-1-(4-曱基》比啶-3-基)咪唑并[15_a]喹〇号啉； 1-(2-氣-4-氟苯基)-8-甲氧基-3,4-二甲基咪唾并υ 5幻 号咐； 1-[4-氣-2-(二氟甲基）本基]-8-甲氧基_3,4_二曱基味。坐 162 200930373 5
    10 15
    并[l，5-a]喹噚啉； 1 (5乳-2-甲基苯基）_8_甲葡| 2 / Μ基_3,4·二甲基咪唑并 [l，5-a]喧^琳； H4-氟-2- f基苯基）_8甲f T乳基~3,4-二甲基咪唑并 U，5-a]喹噚啉； 1 (3氟-2-甲基苯基）_8_甲羞其2 / 以基-3,4-二曱基咪唑并 [l，5-a]喹噚啉； 氧基吼咬，，4二甲基㈣ [I，5-a]喹噚啉； 二甲基邻-甲基呢。定-3-基)味哇并 [l，5-a]喹噚啉； 3-(8-甲氧基-3,4-二甲美τφ σ也| Γ1 c 甲_; U坐开[叫啥崎琳基）苯 H6-氟-2-甲基吼咬冬基)各甲氧基_3,4•二甲基咪唾并 [l，5-a]喹噚啉； 4氟3-(8-甲氧基_3,4_二甲基咪唾并[i 5 a]切琳小 基)苯甲醯胺； 甲氧基·3,4-二甲基-Μ2·甲基苯基）咪唑并[1,5-a]喹 噚啉； 20 、’ 曱基1_(4-甲基0比咬-3-基)-8-(三敦曱氧基）。米0坐 并[l，5-a]喹噚啉； 1-(6-氟-2-甲基吡啶_3_基)_3,4_二甲基_8 (三氟甲氧基) 咪唑并[l，5-a]喹噚琳； 3,4_二甲基_丨-(2-甲基苯基）-8-(三氟曱氧基）咪唑并 163 200930373 [l，5-a]喹噚啉； 甲基-1-(3 -甲基α比〇定_4_基）_8-(三氟甲氧基）咪唾 并[l，5-a]喹噚琳； 3-[3,4_二甲基-8-(三氟甲氧基）咪唑并[i，5-a]喹噚啉 基]苯甲酿胺； 3’4_二曱基-1-(4-甲基〇比啶_3_基）-8-(三氟甲基）味唑并 [l，5-a]喹噚琳； 3’4_二甲基-1-(3-甲基吡啶_4·基)_8_(三氟甲基）味唑并 [l，5-a]喹噚啉；
    1-(4•甲氧基》比啶-3-基)-3,4-二甲基-8-(三氟甲基）咪唑 并[l，5-a]喹啰啉； ’ 甲基甲基0比咬-3-基)-8-(三氣甲基）〇米〇坐并 [l，5-a]啥η号琳； ’4 —甲基小(2_甲基苯基)_8-(三氟甲基)咪n坐并[i，5_a] 喹噚啉；
    8_氣-7-甲氧基_3,4_二甲基-1-(2-甲基苯基）咪唑并 U，5-a]喹噚啉； 8_氣-7-甲氧基_3,4_二甲基4-(3-甲基吡啶_4_基)咪唑并 U，5-a]喹噚啉； 8_氣-7-甲氧基-3,4-二甲基-1-(4-甲基吡啶_3_基)咪唑并 [l，5-a]喹哼啉； 8-氣-1-(2-氣苯基)-7-甲氧基-3,4-二甲基咪唑并[15_a] 喹噚啉； 8_氣甲氧基-3,4-二曱基小(2-甲基吡啶_3_基)咪唾并 164 200930373 [1,5-a]喹噚琳； 8-氯-7-甲氧基-3,4-二甲基-1-(1,3,5-三曱基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[l，5-a]喹噚啉； 8-氣-7-乙氧基-3,4-二甲基-1-(2-甲基苯基）咪唑并 5 [1,5-a]喹噚琳； 6-甲氧基-3,4-二甲基-1-(2-甲基苯基）咪唑并[l，5-a]喹 口夸琳； 3-(8-氟-3,4-二甲基咪唑并[1,5-a]喹噚啉-1-基)-4-甲基 ❹ 苯曱醯胺； 10 2-氟-5-(8-氟-3,4-二甲基咪唑并[1,5-a]喹噚啉-1-基）苯 甲醯胺； 3-氟-5-(8-氟-3,4-二甲基咪唑并[l，5-a]喹噚啉-1-基）苯 曱醯胺； ‘ 4-氟-3-(8-氟-3,4-二甲基咪唑并[1,5-a]喹噚啉-1-基）苯 15 甲醯胺； 8-氟-3,4-二甲基-1-(2-曱基苯基)咪唑并[l，5-a]喹噚啉； 〇 8-氟-1-(6-氟-2-甲基。比啶-3-基）-3,4-二曱基咪唑并 [l，5-a]喹噚淋； 8-氟-1-(4-甲氧基吼啶-3-基)-3,4-二甲基咪唑并[l，5-a] 20 喧琳； 8-氟-3,4-二甲基-1-(4-甲基吡啶-3-基）咪唑并[1,5-a]喹 崎淋； 8-氟-3,4-二甲基-1-(3-甲基。比啶-4-基）咪唑并[l，5-a]喹 口号淋； 165 200930373 8-氟-3,4-二曱基-1-吡啶-4-基咪唑并[1,5-a]喹哼啉；以 及 8-氟-3,4-二甲基-1-吡啶-3-基咪唑并[l，5-a]喹哼啉。 72. —種用以製備如申請專利範圍第1項之化合物的方 5 法，其包含令一具有下式(IV)之中間體與一烷基-、烯 基-或炔基有機金屬試劑進行反應
    R1 (IV)
    其中L為C1或Br。 10 73.如申請專利範圍第72項之方法，其中該有機金屬試 劑為演化烧基鎖。 74. 如申請專利範圍第73項之方法，其中該有機金屬試 劑為溴化乙鎂。 75. 如申請專利範圍第73項之方法，其中該有機金屬試
    15 劑為溴化甲鎂。 76. —種藥學組成物，其包含如申請專利範圍第1至71項 中任一項之化合物或是該化合物在藥學上可接受之鹽 作為一活性藥劑，以及任擇地含有一藥學上可接受之 載劑。 20 77. —種如申請專利範圍第1至71項中任一項之化合物或 是該化合物在藥學上可接受之鹽的用途，該用途係供 製造一用以治療或預防與磷酸二酯酶10之高活性及/ 166 200930373 5 ❹ 10 15 ❿ 20 或異常相關、由其所併發抑或是因其所導致之疾病的藥物。 78. —種如申請專利範圍第1至71項中任一項之化合物或 是該化合物在藥學上可接受之鹽的用途，該用途係供 製造一用以治療或預防中樞神經系統病變的藥物。 79. 如申請專利範圍第77或78項之用途，其中該等疾病 係選自於：神經性和精神性疾病；精神分裂症及其他 精神性疾病；情緒性疾病（mood disorders);精神官能 性、壓力相關性及身心性疾病（neur〇tic，stress_related and somatoform disorders);飲食性疾患（eating disorders) ’ 性功能異常（sexuai dysfunction)，包含性 慾亢進(excessive sexual drive);成人人格及行為障礙 (disorders of adult personality and behaviour);通常於 嬰兒期、兒童期或青春期初次診斷出之疾病（disorders usually first diagnosed in infancy, childhood and adolescence)，心智遲緩加如㈤retardation);心理發 展障礙症（disorders of psychological development) ; (9) 包含認、知缺損症狀的疾病（disorders comprising the symptom of cognitive deficits);以及炸病症（factitiousdisorders) ° 80.如申請專利範圍第79項之用途，其中該等神經性疾 病係選自於：神經退化性疾病；與腦部創傷相關的神 經退化；與中風相關的神經退化；與腦部梗塞相關的 神經退化，由低血糖症（hypoglycemia)所引發的神經 167 200930373 10 15 20 退化；與癲癇發作相關的神經退化；以及與神經性中 毒或多發性系統萎縮症（multi-system atrophy)相關的 神經退化。 81. 如申請專利範圍第8〇項之用途，其中該等神經退化性 疾病係選自於：巴金森氏症、杭廷頓氏症及失智症 (dementia) ° 82. 如申請專利範圍第80項之用途，其中該失智症係選自 於·阿兹海默症、多發性梗塞性失智症（multi-infarct dementia)、AIDS-相關性失智症或額顳葉型失智症 (fronto temperal dementia)。 83. 如申請專利範圍第79項之用途，其中該精神分裂症及 其他精神性疾病係選自於：持續性或陣發性精神分裂 症；準精神分裂症(schizotypal disorders);持續型妄想 症（persistent delusional disorders);急性、短暫性及持 續性精神疾病；感應性妄想症（induced delusional disorders);不同類型的情感性精神分裂症 (schizoaffective disorders);產後思覺失調（puerperal psychosis);以及其他和未註明的非器質性思覺失調 (other and unspecified nonorganic psychosis) ° 84·如申請專利範圍第79項之用途，其中該等情緒性疾病 係選自於：與躁鬱症(bipolar disorder)相關的躁動型發 作（manic episodes)和單次躁動型發作（single manic episodes);輕躁症(hypomania);帶有精神病症狀的躁 動症（mania with psychotic symptoms);情感型躁鬱症 ◎ ❹ 168 200930373 (bipolar affective disorders);憂鬱症（depressive disorders);持續型情緒性疾病；以及經前不悅症 (premenstrual dysphoric disorder)。 85·如申請專利範圍第79項之用途，其中該等屬於精神官 5 能性、壓力相關性及身心性疾病的疾病係選自於：畏 懼型焦慮症(phobic anxiety disorders)、恐慌性或廣泛 性焦慮症（panic or general anxiety disorders);強迫症 (obsessive compulsive disorder);對於巨大壓力的反應 ❿ 以及適應障礙症（adjustment disorders);解離症 10 (dissociative disorders)以及其他精神官能症。 86.如申請專利範圍第79項之用途，其中該等成人人格及 行為障礙係選自於：偏執型（paranoid)、類分裂型 (schizoid)、準精神分裂型（schiz〇typal)、反社會型 (antisocial)、邊緣型（borderline)、歇斯底里型 15 (histrionic)、自戀性(narcissistic)、畏避型（avoidant)、 異規型（dissocial)、情緒不穩型（emotionally unstable)、 ❹ 強迫型（anankastic)、焦慮型（anxious)及依賴型 (dependent type)特定人格障礙症；混合型人格障礙 症，習慣與衝動障礙症（habit and impulse disorders); 以及性偏好障礙症（disorders of sexual preference)。 87·如申請專利範圍第79項之用途，其中該等通常於嬰兒 期、兒童期或青春期初次診斷出之疾病係選自於：過 動症（hyperkinetic disorders)注意力不足合併過動症 (attentional deficit/hyperactivity disorder) (AD/HD)、行 169 200930373 為障礙症(conduct disorders);混合型行為與情緒障礙 症(mixed disorders of conduct and emotional disorders);非器質性遺尿症（nonorganic enuresis)、非 器質性遺糞症（nonorganic encopresis);刻板動作症 5 (stereotyped movement disorder);無過動症狀之注意力 不足症（attention deficit disorder without hyperactivity)、自慰過度、咬指甲、挖鼻孔及吸吮姆 指；心理發展障礙症（disorders of psychological development) ’特別是兒童類分裂障礙症（schizoid 10 disorder of childhood)及廣泛型發展障礙症(pervasive development disorders) ° 88. 如申請專利範圍第79項之用途，其中該等心理發展障 礙症係選自於：言語和語言發育障礙症、學習技能發 展障礙症（developmental disorders of scholastic 15 skllls)，該等疾病主要在嬰兒期、兒童期或青春期被診 斷出。 89. 如申請專利範圍第79項之用途，其中該等包含認知缺 損症狀之疾病係選自於：主要但非絕對與思覺失調相 關的認知缺損；與年齡-相關的記憶力缺損、巴金森氏 20 症、阿茲海默症、多發性梗塞性失智症、路易氏體失 智症(Lewis body dementia)、中風、額顳葉型失智症、 進行性核上眼神經麻痺症（pr〇gressive supranuclear palsy)、杭廷頓氏症和HIV疾病、腦部創傷、藥物濫 用以及輕度認知疾病。 170 200930373 5 ❹ 10 15 20 90·如申請專利範圍第77或78項之用途，其中該等疾病 係選自於基底核(basal ganglia)失能合併性運動異常， 該基底核失能合併性運動異常係選自於：局部肌張力 不全症(focal dystonias)、多發性局部或節段性肌張力 不全症（multiple-focal or segmental dystonias)、扭轉型 肌張力不全症(torsion dystonia)、半球性、全身性和遲 發性不自主運動障礙（hemispheric，generalised and tardive dyskinesias)、靜坐困難症（akathisias)、選自於 杭廷頓氏症、巴金森氏症、路易氏體症、下肢不寧症 候群（restless leg syndrome)和 PLMS 的異動症 (dyskinesias)。 91. 如申請專利範圍第77或78項之用途，其中該等疾病 為器質性疾病，該等器質性疾病係選自於：症狀性心 智疾病；（似精神分裂型）器質性妄想症；與失智症相 關的初老年期或老年期思覺失調；癲癇症和巴金森氏 症之思覺失調以及其他器質性和症狀性思覺失調；譫 妄(delirium);感染性思覺失調(infective psych〇sis); 以及因腦部疾病、損傷和功能異常所造成的人格及行 為障礙。 92. 如申請專利範圍第77或78項之用途，其中該等疾病 為由精神激化性化合物所造成之心智及行為障礙，以 及由酒精、_片、類大麻、古柯驗、致幻劑、咖啡 因、揮發性溶劑及其他精神激化性化合物所引發的精 神性疾病及殘留性和晚發性精神疾病。 171 200930373 93. —種如申請專利範圍第1至71項中任一項之化合物或 是該化合物在藥學上可接受之鹽的用途，該用途係供 製造一用以改善哺乳動物之學習及記憶能力的藥物。 94. 一種如申請專利範圍第1至71項中任一項之化合物或 5 是該化合物在藥學上可接受之鹽的用途，該用途係供 製造一用以治療或預防肥胖症、第2型糖尿病、代謝 症候群或葡萄糖不财症的藥物。 95. 如申請專利範圍第94項之用途，其中該患者係過重或 肥胖。 ❹ 10 96.如申請專利範圍第94或95項之用途，其中該化合物 為一選擇性PDE10抑制劑。 97. 如申請專利範圍第94項之用途，其中該藥物包含另一 治療性藥劑。 98. 如申請專利範圍第97項之用途，其中該另一治療性藥 ^ 15 劑為一減肥藥。 99. 一種如申請專利範圍第1至71項中任一項之化合物或 是該化合物在藥學上可接受之鹽的用途，該用途係供 © 製造一用以降低患者之體脂肪或體重的藥物。 100. 如申請專利範圍第99項之用途，其中該患者係過重或 20 肥胖。 101. 如申請專利範圍第99或100項之用途，其中該化合物 為一選擇性PDE10抑制劑。 102. 如申請專利範圍第101項之用途，其中該藥物包含另 一治療性藥劑。 172 200930373 103.如申請專利範圍第102項之用途，其中該另一治療性 藥劑為一減肥藥。 104. —種如申請專利範圍第丨至71項中任一項之化合物或 是該化合物在藥學上可接受之鹽的用途，該用途係供 製造一用以治療患者之疼痛病況和疾病的藥物。 105. 如申請專利範圍第1〇4項之用途，其中該疼痛病況和 疾病係選自於：發炎性疼痛、痛覺過敏(hypemlgesia)、 發k性痛覺過敏、偏頭痛（migraine)、癌症性疼痛、骨
    10 15
    20 關節炎性疼痛、術後疼痛、非發炎性疼痛、神經病變 性疼痛、週邊神經病變性疼痛症候群、由化學治療所 引毛的神經病變、複雜區域性疼痛症候群、感覺 神、，里病變、腫瘤浸潤（tum〇r ⑽)所引起的神經 病變、疼痛性糖尿病神經病變、幻肢疼痛、癌療後神 經痛（P〇Stherpetic neuralgia)、乳房切除後疼痛、三叉 神經痛、中枢神經病變性疼痛症候群、中風後中柩性 神經痛、多發性硬化症疼痛、巴金森氏症疼痛以及脊 趙損傷性疼痛。 肀靖寻利範圍第 ^ , 尕及用途，丹γ琢化合物或组 2物，或是該化合物在藥學上可接受 多種對轉疼財朗其他_組合投藥。 如申請專利範圍第106 自於止項之用途，其中該等藥劑係選 片以及抗憂鬱劑。 頰褐 108.如申請專利範圍第1〇6 項之用途，其中該等藥劑係選 173 200930373 自於丁潑諾吩(buprenorphine)、那諾松(nai〇xone)、美 沙東（methadone)、左旋乙酸美沙酮（ieVOmethadyl acetate)、L-α 乙酿美沙醇（L_alpha acetylmethadol; LA AM)、經 B井（hydroxyzine)、地芬諾酯 5 (diphenoxylate)、顛茄鹼、氯氮卓（chl〇rdiazepoxide)、 卡馬氮呼(carbamazepine)、美安適寧(mianserin)、苯并 二氮呼、啡噻畊(phenoziazine)、二硫龍(disulfuram)、 阿坎酸（acamprosate)、妥泰（topiramate)、恩丹西酮 (ondansetron)、舍曲林（sertraline)、安非他酮 10 (bupropion)、金剛胺（amantadine)、阿米洛利 (amiloride)、伊拉地平(isradipine)、癲爾賓（tiagabine)、 貝可芬(baclofen)、普萘洛爾（pr0pran〇l〇i)、三環抗憂鬱 劑、地昔帕明（desipramine)、卡馬氮呼 (carbamazepine)、丙戊酸（valproate)、拉莫三嗪 15 (lam〇trigine)、多慮平(doxepin)、氟西汀(fluoxetine)、
    丙咪嗪(imipramine)、嗎氣貝胺(modobemide)、去甲替 林（nortriptyline)、帕羅西汀（paroxetine)、舍曲林 (sertraline)、苯丙胺酸、文拉法新(venlafaxine)、曲0坐 酮（trazodone)、奎硫平（quetiapine)、左沛眠（zolpidem)、 20 佐匹克隆(zopiclone)、扎萊普隆(zaleplon)、加巴喷ί丁 (gabapentin)、美金胺（memantine)、普瑞巴林 (pregabalin)、類大麻、搓馬哚（tramadol)、度洛西汀 (duloxetine)、米那普备（milnacipran)、那瑞克松 (naltrexone)、撲熱息痛（paracetamol)、甲氧氣普胺 174 200930373 (metoclopramide)、樂必寧（loperamide)、可樂定 (clonidine)、洛非西定（lofexidine)以及地西泮 (diazepam) ° 109. 如申請專利範圍第77至108項之任一項之用途，其係 5 用於人用藥或獸醫用藥。 110. —種藥學組成物或套組，其包含至少一種如申請專利 範圍第1至71項中任一項之化合物或是該化合物在藥 學上可接受之鹽，以及至少另一種藥學活性化合物。 〇 111.如申請專利範圍第110項之藥學組成物或套組，其中 10 該另一種活性化合物為一種非以抑制PDE10為基礎之 供治療中柩神經系統病變用的治療活性化合物。 ❹ 175 200930373 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    4
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