TW219937B - - Google Patents

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气盖.jL明畜；正t 五、發明说明（/ ) 2199S7 發明範圍 本發明係鼷某種環烷基及氮雜環烷基吡咯嘧啶，其可選 擇性结合至GAB A受體，本發明亦係關含此類化合物之B藥 姐合物，它更進一步係使用此類化合物來治療焦應：，睡眠 及疾病發作，苯并二氮箪之藥物過量及提高警敏性。此外 亦敘述本發明之吡咯嘧啶與GABA結合位置（苯并二氮箪（ BDE )受體）的相互作用，此交互作用導致這些化合物之 藥物活性。 相關技藝描述 7 —胺基丁酸（GABA)被認為是哺乳動物腦中主要抑制 胺基酸遞質中的一種，自從證明其存在於腦部已經過了 30年 Μ 上（Roberts & Frankel^-J.- Biol. Chem 187 : 55—63， 1950； Udenfriend > J. Biol Chem， 187 ： 65— 69，1950)。從那時候起•有眾多努力致力於GABA與疾病 發作•睡眠，焦慮和認知的病原學有關（Ta丨1 man和 Gallager， Ann. Rev.神精科學 8 : 21—44， 1985)。 GAB A據稱腦中大約30%突觸的遞質為GABA ·廣泛但不平均 分佈於整個哺乳動物腦部，在腦内的大部份區域中， GABA與局部抑制的神經原有瞄，但只在兩個區域中GABA才 與較長的突起有關。藉由位於细胞體與神經末端兩者的蛋 白質複合物GABA才能調節其許多作用；這些稱為GABA受厢 ，藉由氯電導中的交替作用可調節突觸後對GABA的反應， 通常（但不見得會）導致细胞過極化作用。最近的研究指 出*與突觸後GABA反懕有關之蛋白質複合物對於許多结構 ....................................( .............装..............................打..........................線 請先聞讀背面之注意事項再填窩本页) -4- 82. 1. 16 219937 A6 ™i B6 五、發明説明（二） {請先閱讀背面之注意事碩再填寫本页) 上不相關的化合物（能調整GABA之突觸後反應）之主要作 用場所。根據交互作用的横式，這些化合物能產生一範圍 之活動（鎮靜的，抗不安的，和抗驚厥，或不寐，疾病發 作，及焦慮）。 1 ，4 一苯并二氮箪仍是世界上最廣泛使用的藥物，在 該笨并二氮草中最主要銷售上市的為氯二氮環氧化物，苯 甲二氮革，氟苯二氮箪，和三唑苯二氮箪，該類複合物廣 泛用來當做抗不安定劑，鎮靜_安眠藥，肌肉鬆弛劑及抗 驚厥劑，該類藥物中有一些是強力藥劑|這種效力指的是 對各個受體有高親合力及特異性的作用部位，早期電生理 學研究指出笨并二氮箪的一個主要作用為增加GAB A的抑制 作用。該苯并二氮箪能增強.單f觸腹面根反射之前突觸结 合抑制作用，為G A B A所調節的狀/说（S c h m i d t等人， 1967，Arch. Exp. P a t b Pharmakol. 258： 69 — 82) ° 稍 後的電生理學研究（見Tallman等人，1980，科學207 : 274 — 8 1 ° Handb Exptl. Pharmacol. 33: 95 — 1 0 2 )已 大略證實此發現•而在1970年中期前，電生理學家之一般 共識為苯并二氮箪能增強G A B A的作用。 儘管發現苯并二氮箪之受體及其後的GABA與苯并二氮箪 間交替作用的性質定義，似乎苯并二氮箄與不同的神經傅 導物系统之行為上重要的交替作用大部份是歸因於增加 G A B A本身能力Μ改良此等系統。每個改良後的系统，依次 可與一種行為的表現有關。 根據一個高親合力的苯并二氮箪结合部位（受體）之實 甲 4(210Χ 297乂 发） 219937

五、發明议明（3) 證進行該等交替作用機械性質之研究，這種受體存在於較 有骨魚進化之所有脊錐動物的中樞神經（Sguiyes & Braestyup 1977， Nature 166： 732 一 34， Mohler & 0 k a d a > 1 977，Science 198 ： 854 — 5 1，Mohler & 0 k a d a > 1977，B r. J. Psychitry 13 3 ： 2 61 一 68) ° 藉 著氚處理過的苯甲二氮箪及數種其它化合物，已實證了此 等苯并二氮箪结合部位已符合槩理學上受體的許多標準， 在體外與該等部位結合相當快速，可逆，立體專一及能飽 和的，更重要的是，已顯示了笨并二氮箪從其结合部位取 代苯甲二氮箪能力及在一些動物行為試驗代表苯并二氮箪 效力的活性間具有非常顯·著的關係性（BraeSerUp & Sguites 1978，B r , J . P s y. c h i r y 1 3 3 : 2 4 9 — 6 0 > Mohler & Okada，1977，B r. J…Psychiatry 133 ： 261 一 68)該類藥物在人類的平均治療劑量也與受體效力有闞 (Tallman 等人，1980， Science 207 : 247 —281 )。 1978年，清楚地明瞭GABA與有翮的類似物能在低親合力 (1毫克分子）與GABA结合部位互相作用因而增強苯并二 Μ草對於對可隆那次盤敏感（clonazepan-sensitive)部 位之结合能力（Tallman 等人，1978， Nature， 274 : 383 — 85)。佔有該GABA部位能增強苯并二氮草结合部份 親合力K引起增強作用，該資料指出在膜中，GABA及苯并 二氮箪以別為連接並可視為蛋白質複合物之部份，對於許 多GABA類似物而言，直接有關頂多增強苯甲二氮革结合能 力50%左右，且至多抑制GABA结合至腦膜50% M GABA受體 一 6 ....................................! .............5t..............................打........i .................终 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) 甲 4 (210X297:^1) 219937 Λ 6 __________一 —__Π_6 五、發明説明（4 ) •^册部中央樑準：工消费合作杜印製 拮抗爾（+ >畢扣扣躉（bicuculline )能阻礙GABA激動 繭》強笨并二氮箪结合作用；該立B異構物（_)畢扣扣 衋活性較小（了311衫1»等人-1978，^13<：1^6，274 : 383 一 85)。 在苯并二氮箪高親合力结合部位發現後不久•又發現三 唑基嗒畊在腦内一些區域能輿笨并二氮革受體起交互作用 ，Μ —種方法調和受B不均性或無一致性。於逭些研究中 ，發現在一些臞區域内，包括皮質，海馬及玟吠體，希爾 係數明顧地小於1 ，於小腦内，三唑基嗒畊苯并二氮箄部 位起交互作用，而希爾你數為1 (Sguores等人，1979, Pharea - Pharia * B i ochea. Behav. 10: 825 — 30 ° Klepner 等人，Pha「鼸a， Biocheu. Behav. 11: 457 — 62)。因此•可M預洒出在皮質，海馬：皮紋吠M内有很 多笨并二氣箪受髓，但小腦内則無。 Μ光學顯微鏑水準完成受髑自勖顯影定位研究，雖然巳 證明受體異源性（Υ 0 U n g & K U h a r 1 9 8 0，J . P h a r n a c ο 1 . Exp. Ther ， 212 : 337 -46， Y〇ung 等人.1981， J. Phareaco1. Exp. ther ，216 ： 425 — 430 ，Hiehoff 等人· 1982， J. Pharnacol. Exp. The「， 221 : 67Ό — 75)，但從稍早的研究顯示•受《亞型的定位和與該匾域 有Μ的行為閜無ffl單闢_。此外，由结合研究（自動顯影 )中推拥小臞内有種受《為興源性（tUeh0丨丨等人. 1982* J. Phareacol. Exp. Ther · 221 ： 670 —75) 〇 S i e g h a r t & K a r o b a t h 在 1 9 8 0 年 N a t u r e 2 8 6 : 2 8 5 —

本紙ft尺度边和中«家楳準(CNS)«P4規格(210x297公;SH _ η _ 219937 五、發明説明（5) 87)已證實苯并二»革部位兩種顯而易見的亞型對藥物特 異性差異之天然成份，已有報告指出在硫酸十二酯納存在 時•使用凝膠電泳法能得到該苯并二氮箄其数種分子量的 受體。K放射活性的氟硝笨二氮革（一種能以共價檷定所 有受《型態的苯并二氮箪）確定該受《共價结合而確認， 其主要檁定的帶狀物為分子量50,000至53,000，55,000及 57.000，並且該三唑基嗒畊會抑制稍高分子ft型態之檷定 (53 , 000 - 55 , 000 · 57,000 ) ( Seίghart等人，1 983， E u r . J . Pharmacol. 88 ： 2 9 1 — 99 )。 在彼時，該受《的多重型態意抱Λ異受或該受《的 多重對偶霣型態的可能性增加（TalUan & Ga丨Uger 1985， Ann. Rev. Neurosci. 8 · 21—44)。雖然一般因 為酵素，但通常尚未敘述遣傅上不同型態的受SS。當我們 使用特異而有放射活性的探針及霣泳技術開姶研究受Μ , 幾乎可Μ確定異受《會顯現出《人類精神病學疾病病原學 之綢査的重要性。 該GABA受體次單位已從牛與人類cDNA群中同源選殖出來 (Schoenfield 等人，1988; Duiaan 等人，1989)。以思 殖表現優異的cDNA巳確IS為GABA受體裡合物的次單位，彼 等分類為α ，/3 . 7 . δ . ε ，並提供了闞於（JABA受W異 源性及特殊匾域藥理學之分子基礎（Shivvers等人， 1980: Levitan等人· 1989) 。ύ次犟位似乎能像苯并二 氮箪的蕖物Μ改良該G A B A反應（P r ί t c h e 11等人.1 9 8 9 ) 配位H结合至該GABA受tt時希爾係數低表示具有特異藥物 本紙张尺度边用中國因家楳準（CNS) T4規格（210X297公;¢) —~ 8 — ~~~~ (請先閲-背而之注意事項#填寫4頁) Ιβ 219937 A6 B6 五、發明說明（4) 作用的亞型之獨特外型。 可與GAB A受體交互作用的藥物能引起一範圍之藥理活性 ，視其調整GABA作用之能力而定。例如，/9—卡波林（ beta — carbolines)最初是依據其競爭性抑制苯甲二氮箪 结合到其结合部位的能力而被分離出來（Nielsen等人， 1979，Life Sci. 25 : 679 — 86)。該受體結合試驗無法 完全預測該等化合物的生物活性；促效劑，部份促效劑， 逆向促效劑*及拮抗劑能抑制结合。當/3 ·—卡波林之構造 經測定出，可能可合成一些類似物，並測試此等化合物的 表現。立即可得知/3 —卡波林能拮抗笨并二氮箪的作用（ Tenen & Hirsch. 1980 * Nature 288 ： 609 一 10) ° 除了 此拮抗作用外，/3 —卡波林_本％^有與該苯并二氮箪活性 相反的固有活性；因而咸知其為/逆向促效劑。 此外，依據彼等抑制笨并二氮箪结合的能力而發展出一 些該苯并二氮箪受體之其它特異性拮抗劑。這些化合物中 研究最透徹的是一種味啤基苯并二氮草（Hunkeler等人， 1981 , Nature 2_2JL ： 514 - 516 )。此化合物是一種高親 合力的笨并二氮箪及一卡波林結合之競爭性抑制劑，並 且能阻斷所有這些種類化合物的藥理作用。其本身對動物 及人類的固有藥理學活性很小（Hunkele「等人，1981， Nature 290： 514 — 5 16 ; Darr.agh 等人，1983，£1^|·'· J. Clin. Pharmacol. 14 : 569 —70)。當研究此化合 物的放射線標記型態時（Mohler & Richards ，1981， Nature 294: 763 — 65)，顯示此化合物會與如笨并二氮 -9 - ..................................................寥…..........................打..........................^ (請先《讀背面之注意事項再填寫本页) 甲 4 (210X297 Z 发） 219937 A6 B6 五、發明說明（7) 箄與/3 —卡波林之相同數目部位起交互作用。且此等化合 物之交互作用全然是競爭性的。因為此化合物不具有受體 亞型特異性，並判斷該受體之每個狀態’可選用此合物作 為结合至GABA的配位體。 與上述相似之多種化合物的交互作用研究導致此等化合 物之分類。目前，彼等具有與苯并二氮箪相似活性的化合 物稱為促效劑，具有與笨并二氮草相反活性之化合物稱為 逆向促效劑，而該阻斷二種活性型態的化合物稱做拮抗劑 ，發展出此種分類Μ強調一事簧，即許多化合物能產生一 範圍之藥理效應，Μ指出該等化合物能在相同受體時起交 互作用，而產生相反效應，且一卡波林及具有固有不安 效應的拮抗劑並不為同義字。'種生化試驗，可測定與 苯并二氮箪受體交互作用之化年_杨之藥理及行為特性，其 著重於該GABA糸统之交互影礬；與由於GABA而親和力增加 的笨并二氮草大大不同（Tallman等人，alature 274 : 383 — 85，Ta liman 等人 ’ 1980，Science 207 : 274 — 81)，有拮抗劑性質的化合物顯示出很少有G A B A會替換（ 例如，起因於G A B A受體親和力的變化）（Μ 〇 h 1 e r & Richards 1981 ， Nature 294: 763 —65)，而該逆向促 效劑確實顯示了起因於GABA親合力減小（Braestrup & Nielson 1981，Hature 294: 4 7』2 — 474 )。於是，該 G A B A變化通常預測該化合物可能的行為性質。 製備如笨并二氮箪促效劑及拮抗劑的不同化合物。 -1 0 - {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 肀4(210X 297 0：；¥) 219937 ht 五、發明説明（8 : *霣例〃，美國專利編號，3,455,943 ，4·, 435,403 ， 4,596.808，4,623,64_9及4,719.210，德國專利堪號 D E 3 · 2 4 6 , 9 2 3 及 L i e b i g s a η n C h e η . 1 9 8 6，1 7 4 9 教示苯并 二氮箪激動劑及拮抗劑以及相M的抗沮喪及中樞神經糸铳 活性化合物。美國專利編號3,455,943揭示下式化合物：

D

X 式中iU為包含氫及低碳烷氧基之其中一個基的成貝； R2為包含氫及低碳烷氧基之其中一個基的成員； R3為包含氫及低碳烷基之其中一個基的成員； X為選自下列基團的雙價自由基

低碳烷基

低碳烷基 (請先間請背'而之注^本項#蜞寫本頁) 裝. 訂_ 線· M浒部屮'央準而cxX消伢合作社印製 及

低碳烷基 及其非毒性酸性附加體 低《烷基 本紙ft尺度逡《中β國家«準（CNS)甲4規格(2丨0X297公；it) —11 — 81. 4. 10,000¾ (}|) 219937 Λ 6η 6 五、發明説明（ 美國專利編號4,435,403教授斥式化，合物 〆- • Υ 2

Η (請先間讀背-而之注念事項再填寫本頁) 經 濟 部 屮 央- 準 λ 工 消IV· 合 作 社 印 製 式中Re為氫，低碳烷基，Ci—ee烷氧烷基，c3-e環烷基， Ci - β芳烷基，或（CH2 ) „0R20 式中 R2°為烷基，（：3-6環烷基或Ci-e芳烷基且η為1到 3個整數； Υ'為氣，2個氫原子或N0R1 · 式中R1為氫，低碳烷基，Ci-e芳烷基，COR2，式中R2為 h -β低碳烷基， 或Υ為CHCOOR3 ，式中R3為氫或低碳烷基 或 Υ 為 HHR4R6 ， 式中R4及R5可相同或相異且毎個均為氫，低碳烷基· C β - α。芳基· C 7 - i 〇芳烷基或C 0 N R ° R 7 式中「及厂可相同或相異且每個均為氫•低碳烷基或 R4及Re -起與氮原芋相連接形成5到6貝雜環，該雜環可 進一步含有氧原子或最多3個氮原子且其可任意被低碳烷 基取代； Z為氫*或烷氧基或Ck。芳烷氣基及每個可被羥基任 裝· •3Τ- 線· :«惠Ρ»家準(CNS) T4規格(210X297公《:) 1 2 — 81. 4. 10,000¾ (Η) 219937 A 6 H 6 五、發明説明（10) 意取代•或Z為Ci-e烷基，Ce-10-芳基或c7-10芳烷基（ 每儷基可任意被C00Re或C〇deR1Q任意取代）. 式中RegCi-e烷基•且”及！?〜可為相同或相異並且每 個為氫或h-e烷基；或Z為NReR10，式中1^及1{1<3如上所 定義； 或 Z 為 NRUCHR12R13， 式中R11及R12每倨為氫或结合成為N = C雙鐽， 式中R13為^-：!。烷基或NR14及R1S 。 式中R14及R1S為相同或相異且每個為氫•羥基或烷基 或Ci-e综氧基’ 或式中R 12及R13與氧原子一起鐽结，此情形下R11為 氫；_ 或Z為C00R2式中R2如上所定義； 或Y及Z與碳原子一起鐽结，可形成5貝或6員雜環， 該環含有氧原子連接氧及氮原子或至多是個氮原子以及可 任意被低碳烷基，羥基或氧基取代。 美國専利編號4,596,808揭示下式化合物： (請先閲讀背"之注-事項再蜞寫本頁) 缌濟部屮丸桴準χ-ίπ工消奸合作社印31

Y

Η 本紙ft尺度遑用中家«準(CNS)T4規格(2JlQX?97公；It) _ _ 81. 4. 10,000張（η) 219937 Λ 6 η 6 五、發明説明（Vi) 式中 RAi^H，F，CL，B「， I -N02 - CN > CH3 ，CF3 ， SCH3，MRiaR17 或 NHC01?ia ， 式中Rie或！?17可為相同或相異且每届為氫或Ci-β烷基 •烯基或炔基，Ci-iO芳垸基或環烷基· 或式中Rie及&17與飽和和未筢和之3 — 7員雜環相鍵 结。 美國專利編號4 , 6 2 3 , S 4 9教示下式化合物

式中 R3為下式之吗二唑基殘餘物 r5 式中Re代表Ci-3低碳烷基或C02ReRei^ «或低碳垸基· RA為氫，Ci-3低碳烷基•或 CH20Re式中低碳烷基。RA為含有2 — 10屆碳原子的苯基烴的殘餘物（其可環化

衣紙张尺度边用中Η國家楳準^Ν5)Ή規格（21(^297公;《:) 81. 4. 10,000張（Η) 〔請先間-背而之注意事項再项寫本頁) 裝_ 線- 219937 五、發明説明（12.) Λ 6 1^6 或非環化，飽和或未飽和•、分枝或未分枝，且其可任意被 氣，甲《羥基，Ci-sO —烷基或苯基取代·且其中環化烴 的殘餘物CH2基可被氧取代。 美®專利编號4,719,210揭示下式化合物：

(請先閲讀背_而之注*事項再填寫本頁) 裝- 經濟部屮也標準而β工消费合作社印製 式中 R1瑪氫或保護基， R2為-CH = 0!?42或一C = CR4 R4為氫或鹵素· R3為Μ，低碳烷基或低碳烷氧烷基， RAg (inter alia)氫，0R7 ，低碳烷基，其可被任於 用芳基*低碳烷基或N R 6 R ° ， ”及！?*5可為相同或相異且毎個為氫，低碳烷基或與氮原 子一起踺结形成5到6員環，其可含有另外的雜原子。 R7為低碳烷基•任意取代之芳基或芳烷基且每個化合物 « 含有一0更多倨RA2自由基（不含有氫原子）。 本發明化合物與這些化合物不囘地方在於這些美囲専利 教授的羧酸化合物含有吡啶或六鈑吡啶環但在本發明化合 物中缺少啼啶環。 訂· 線- 本帙张尺度遑用中《«家»1KCNS)T4規格(210X297公Λ) —1 5 一 81. 4. 10,000.張（H) 219937 Λ 6 η 6 五、發明説明（13) 德國專利堳號DE 3,246,932揭示下式化合物：

式中 R = 鹵，N02 ，C02H，改良的C02H，R20 · R2S (0)„ ； n = 0- 2;及R1:氫，烷基，環烷基•芳烷基，芳基， C02H，胺基 R20 > R2S (0) „ ， Liebigs Ann. Chem. 1986 ，1749— 1764 教授下式化合 物： .Ra

(請先閲請背必之注悉事項洱填窍本頁) 裝- 訂 線· 經 濟 部 屮 央- 準 人:1 员 工 消 合 社 印 製 其中Rx為氫•甲基，苄氣基•或甲《基•及R3為羰乙氧 基。 本發明的化合物與這些化合物不同地方在於這些化合物 均非四氫吲哚或四氫吡咯酮吡咯（ tetrahydropyrridopyrroles )且本發明化合物缺少不同 本紙Λ尺度遑用中Η 81家»準(CNS) T4規格(210x297公龙） j 6_ 81. 4. 10,000¾ ⑻ 1. Ιβ 219937 Α6 Β6 五、發明說明（以） 環的取代基。 J. Org. Chero 45 : 3827 — 31 ( 1980)揭示下式化合物 的合成：

但該化合物並沒揭示任何醫藥上的活性。 發明摘要 .二- 本發明係提供新穎之式I彳b合Γ物，其可與GABA结合部位 即苯并二氮箪之受體相作用。本發明係關於含有式I化合 物之豁藥姐合物，本發明化合物亦可用於增加譬敏性，治 療發作的疾病，焦慮及睡眠失常與苯并二氮箪藥物過量。 本發明廣泛的具體實施例係針對式I化合物： R卜

N X 及其豁藥上可接受之無毒鹽 17- .................................................K..............................打..........................^ ί請先閑讀背面之注意事項再填寫本页) 甲 4(210X 297乂沒） 2109B7 me A6 B6 五、發明说明（ ·Γ) 式中： η為0，1或2 ; R 1 及R2為相同或相異且代表氫或h-e直鏈或支鐽之低碳 烷基 X為氫，羥基或鹵素； W 為苯基•噻吩基；或 苯基或噻吩基，其各可用鹵素，羥基，U-β直鐽或支 鐽之低碳烷基，胺基，單或二烷胺基（其中各烷基為 Ci-6直鏈或支鐽之低碳烷基），或Ci-β直鏈或支鍵之 低碳烷氧基所單或雙取代； Y為 N 一 Ra*其中R3為 —~ 氫，Ca-e直鐽或支鏈之怃^烷基或苯烷基，其中烷 基為Ci-e直鏈或支鏈之低碳烷基； 胺烷基，其中烷基為直鏈或支鏈之低碳烷基， 或單或二烷基胺烷基，其中各烷基為（^-0直鏈或支 鏈之低碳烷基； —COR4，其中RdgCpe直鏈或支鐽之低碳烷基，笨 基，苯烷基，其中烷基為Ct-e直鏈或支鏈之低碳烷 基，或苯烷氧基，其中烷氧基為（：1-{5直鐽或支鏈之 低碳烷氧基； C = 0 ， CR〇0Rs · CReCORe ， CR〇C02R6 CRe0C0R5，及CR5Re ，其中R &為氫，“-β直鏈或支 鏈之低碳烷基或苯烷基，其中烷基為h-e直鏈或支 ..................................................装..............................打..........................^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) 甲 4 (210X 297 公沒） 219937 ::二 Α6 ' Β6 五、發明议明（14) 鍵之低碳烷基，且Re為氫，或Ci-e直鏈或支鐽之低 碳烷基； CReCONR7R8或 CRe(CH2)nNR7R8，其中 η 為0 ， 1 或2，且1?6及|?7可為相同或相異，並且代表“-β直 鏈或支鐽之低碳烷基；且卩8為氫，Ci-e直鐽或支鐽 之低碳烷氧基； CReCiOHU^Ru，其中R1:l及R12可為相同或相 異且代表氫或Ci-e直鐽或支鏈之低碳烷基；或一個 下式基團 "«13 1

其中m為0 ，1或2 R13為氫，Ci-e直链或支鏈之低碳烷基，笨基或苯烷基， 其中烷基為C^-β直鏈或支鏈之低碳烷基； Z為伸甲基，氧，或CHCONR^ ，其中R14為氫， h-e直鏈或支鏈之低碳烷基或苯烷基，其中烷基為G-e直 鏈或支鏈之低碳烷基； T為伸甲基或氧。 對G A B A之腦受體或其先驅藥物而言，這些化合物為高選 擇性促效劑，拮抗劑或逆向促效劑，並可用於診斷及治療 _ 1 9 - .................................... .............^..............................打..........................峰 (請先《讀背面之注意事項再填寫本页) 甲 4(210X 297公发） 、 82. ί· Ιβ 4 Α6—-......—. Β621§9S7 .~ 五、發明说明（β) 焦慮，睡眠，疾病發作失常，苯并二氮草藥物過量及增進 記憶。 圖示簡述 圖1A-L顯示本發明代表性的環烷基及氮環烷基吡咯并嘧啶 〇 發明詳述 本發明所包含的新穎化合物可Κ下列通式I來描述·· w

及其醫藥上可接受之無毒鹽 式中： η為0 ，1或2 ; Ri 及為相同或相異且代表氫或Ci-e直鏈或支鐽之低碳 烷基 X為氫*羥基或鹵素； W 為笨基，噻吩基；或 苯基或嘍吩基，其各可用鹵素，羥莪，Ci-e直鏈或支 鏈之低碳烷基，胺基，單或二烷胺基（其中各烷基為 Ca-e直鏈或支鏈之低碳烷基），或直鏈或支鏈之 低碳烷氧基所單或雙取代； -20- ..................................................故..............................打..........................叹 (請先聞碛背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X 2971'沒） S2. ί. i 9 尤 ~一-〜〜_i B6 五、發明説明（i?) 219937 Y為 N 一 R3，其中R3為 氫，Ci-e直鐽或支鐽之低碳烷基或苯烷基，其中烧 基為Ci-e直鏈或支鍵之低碳烷基； 胺烷基，其中烷基為Ca-e直鏈或支鏈之低碳烷基， 或單或二烷基肢烷基，其中各個烷基為Cl_e直鏈或 支鏈之低碳烷基； —COR4，其中直鏈或支鏈之低碳烷基，苯 基，笨烷基，其中烷基為Ci-e直鐽或支鏈之低碳烷 基，或苯烷氧基，其中烷氧基gCi-e直鍵或支鐽之 低碳烷氧基； C = 0，CReORs > CReCORBr-1 CReC02R5，CRe0C0RB > 及CR5Re ，其中R5為氫，Ci-β直鏈或支鏈之低碳烷 基或苯烷基，其中烷基為C：L-e直鏈或支鐽之低碳烷 基，且Re為氫，或Ci-e直鏈或支鐽之低碳烷基； CReC0NR7R8或 CRe(CH2)nNR7R8，其中 η為Ο , 1 或2 *且Re及R7可為相R或相異，並且代表Ci-e直 鏈或支鏈之低碳烷基；且卩8為氫，Ci-e直鏈或支鏈 之低碳烷氧基； C fU C ( 0 H ) R i i R i 2，其中R i i及R i 2可為相同或相 異且代表氫或Ca-β直鏈或支鏈之低碳烷基；或一個 下式基團 -2 1- ...................................-..............¥:..............................打..........................線 {請先《讀背面之注意事項再填穽本頁) 甲 4(210X 297 公沒） 從 l. le219937 .,' η Α6 Β6 五、發明说明（4)

其中m為0 ，1或2 i?13為氫，U-e直鏈或支鏈之低碳烷基，苯基或苯烷基， 其中烷基為h-β直鐽或支鐽之低碳烷基； Z為伸甲基，氧，NR14 SCHCONR14 ，其中R14為氫， Ci-e直鐽或支鐽之低碳烷基或苯烷基，其中烷基為Ci-e直 鐽或支鐽之低碳烷基； T為伸甲基或氧。 . 二_ 本發明亦包括通式Η之化合物/

W

II 式中： η為0 · 1或2 ; R ^ 反Rz為相同或相異且代表氫或Ci-e直鏈或支鏈之低碳 院基 -22- ....................................i .............it..............................ίτ..........................綠 (請先wi*背面之注意事項再填寫本页) 甲 4(210Χ 297乂 沒） ο、“ i 鴒219937 〜克 A6 一 B6 五、發明说明（) R5 為氫，Ci-e直鐽或支鐽之低碳烷基或苯烷基，其中烷 基為Ca-e直鍵或支鏈之低碳烷基；及 W為苯基或噻吩基；或 苯基或噻吩基，其各可用鹵素，羥基，Ci-e直鏈或支 鏈之低碳烷基，胺基，單或二烷胺基（其中各烷基為 G-e直鐽或支鐽之低碳烷基），或Ci-e直鐽或支鐽之 低碳烷氧基所單或雙取代。 本發明亦包括通式m之化合物

W

Ri 及R2為相间或相異且代表氫或Ci-e直鏈或支鏈之低碳 院基 W為笨基或噻吩基；或 笨基或噻吩基，其各可用鹵素，羥基，Ci-e直鏈或支 鏈之低碳烷基•胺基，單或二烷胺基（其中各烷基為 C^-e直鏈或支鏈之低碳烷越），或Ci-u直鏈或支鏈之 低碳烷氧基所單或雙取代；及 R 3為 甲 4(210X 297W 匁) (請先《碛背面之注意事碩再填寫本頁) •51. .打· •綠· 1- Id219337 4充" A6 B6 五、發明说明（ >丨） 氫，Ci-e直鏈或支鏈之低碳烷基或苯烷基，其中烷基 為（^-6直鐽或支鏈之低碳烷基； 胺烷基，其中烷基為Ci-e直鏈或支鏈之低碳烷基，或 單或二烷胺烷基，其中各烷基為Ci-e直鏈或支鐽之低 碳烷基； — COR4*其中（USCa-e直鐽或支鐽之低碳烷基，苯基 ，笨烷基，其中烷基為Ci-e直鍵或支鐽之低碳烷基， 或苯焼氧基，其中院氧基為Ci-e直鏈或支鍵之低碳综 氧基。 本發明亦包括通式IV之化合物：

W

式中： W為笨基或嗶吩基；或 笨基或噻吩基，其各可用鹵素，羥基，直鏈或支 链之低碳烷基，胺基，單或二烷胺基（其中各烷基為 Ci-a直鏈或支鏈之低碳烷基），或直鐽或支鏈之 低碳烷氧基所單或雙取代； Z 為伸甲基，氧，NR14 SCHCONR14 ，其中R14為氫， -24- ..................................... .............装..............................訂..........................sf (請先W讀背面之注意事項再填寫本页) 甲 4(210X 297W 沒） 219937 1. 1β 五、發明説明（^·)& 直鐽或支鏈之低碳烷基或笨烷基，其中烷基為 Ci-e直鐽或支鏈之低碳烷基； τ為伸甲基或氧； U為伸甲基或羰基。 非毒性醫藥上的鹽包括酸性鹽如氫氯酸，膦酸，氫溴酸 ，硫酸，亞磺酸，甲酸，甲笨磺酸，氫碘酸，醋酸及類似 物。熟悉該項技藝人士將認知廣泛不同的非毒性醫藥上可 接受的酸性附加鹽。 本發明所代表的化合物，雖包含式I的化合物但並不限 於圖1及其翳藥上可接受的鹽。 本發明所指的低碳烷基'為Ci-e的直鏈或支鏈烷基，如實 例甲基，乙基，丙基，異丙_基，:riE — 丁基，第二一 丁基， 第三一 丁基，戊基，2 —戊基v異戊基，斩戊基，己基， 2 —己基，3 —己基，及3 —甲戊基。 本發明所指的低碳烷氧基為（^-<3直鏈或支鏈烷氧基，如 實例甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，正-丁氧基， 第二一 丁氧基，第三一丁氧基，戊氧基，2 —戊基，異戊 氧基，新戊氧基，己氧基，2 -己氧基，3 —己氧基，及 3 —甲戊氧基。 本發明所指的鹵素為氟，溴，氯及碘。 本發明所指的N —烷基六氫吡唑基為下式的自由埜： -2 5 - 26 ..................................... .........::¾..............................JiT..........................叹 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4 (210X297 乂沒） 219937 五、發明説明（2 4 ) -Ν Ν一R 式中R為如上所定義的直鏈或支鏈低碳烷基。4 一 （硫 )β基為下式之自由基：

(請先閲讀背'而之注咅？事項孙填¾本頁) 裝- 經濟部屮央標準而工消1V合作社印ai Κ下為GABAa受體活性的分析意指為本發明化合物的Β 蕖用途，。 . 在 Thomas及 Tallman (J. Bio. Chem. 156 ： 9838 — 9842， J. Neurosci.3 ： 433 — 440 ’ 1983)所述實施來 分析。切除老鼠的大腦皮層姐缃並且把該姐姐織物質溶於 0.05M Tris鹽媛鍰衝液（在下PH7.4 )的25賵稹（w /ν)。在20.000xg下冷凍中（4° )離心S置的均質物 20分。倒掉上清液並且在相同厢稹的媛衡液中重新均質為 九粒並在20,OOOxs下再度離心。倒掉上淸液並把該九粒在 —2 0 t下冷凍《夜。然後溶解該九粒並且在2 5 «楫（原始 Wt/V〇l )的級衡液中重^均S化並且按著該步睇重新做 兩«。最後把該九粒懸浮在50«植（w/vol之0.05M T「is鹽酸級術液）（在40Ό下pH 7 . 4)。 培養姐織均質物l〇〇wl放射性配«〇.5nH (3H— R015 — 線· 本紙ft尺度遑用中B國家楳JMCNS)甲4規格(210x297公釐） 81. 4. 10,000¾ (H) — 27 — 219937 Λ 6 Π 6 五、發明説剛（2 5 ) 經濟部屮先榀準X'JC:X工消件合作社印製 1788〔3H—Flunazenil〕比活性 80ci/BB〇l) 100 /ii ， 藥或阻斷劑及添加媛銜液使缌磨積為500 //1 。把該培養 物在41下培養30分然後經由GFB ‘瀘器快速過濾K分隔游 離及结合的配體。用新鲜的0 . 05M Tr is鹽酸媛衡液（4 t： 下pH 7.4)沖洗濾器並在液體閃爍計數器中計算。加入 1.0 WM苯甲二氮箪至一些試驗苷中K決定非特異性的结 合。從3倍容積及平均值中收集數據並且計算特別鍵结的 结ί抑制作用百分比。缌共特別的结合等於缌數減掉非特異 性。在某些情形下•為埔記的藥之量為變異性而且可 结合的總體置換曲線。把資料轉變成為一種〖(:^及希爾常 數（ηΗ)的统計形式。 下表I所列的為本發明化合物的數據。 表 I T C κ 〇 ( u Μ ) 0.100 0.110 1.00 0.100 0.039 * 0.018 0.009 0.050 0.025 1 2 3 5 7 9 10 11 12 (請先閲-背而之注告〗事項再堺寫本頁) 訂* 本-紙Λ尺度遑m中Β國家«毕（CNS)T4規格(2丨0X297公龙） 一 2 8 — 81. 4. 10,000¾ (H) 五、發明説明（26) Λ 6 Β6 經濟部中央桴準而Π工消份合作社印奴 15 〇. 050 26 〇 · 400 32 0 · 013 圓 1 顯 示 相 闞 化 合 物 之 化 合 物 號 碼 1 0 本 發 明 特 佳 化 合 物 的 貫 m 例 為 化 合 物 7 1 9 » 10 f 12及 32原 因 在 於 這 些 化 合 物 它 能 有 效 鐽 结 GABA a 受 體 〇 通 式 I 化 合 物 可 Μ □ » 區 域 » 非 腸 糸 的 方 式 投 m 並 吸 入 或 喷 霧 或 直 腸 的 單 位 計 量 配 方 來 投 藥 * 該 配 方 含 有 昔 知 非 毒 性 醫 m ± 可 接 受 的 載 劑 〇 佐 劑 及 媒 劑 〇 在 此 所 用 的 非 賭 糸 包 括 皮 下 注 射 • 靜 脈 内 » 肌 内 胸 骨 内 注 射 或 浸 劑 的 技 術 1 .此 外 亦 可 提 供 一 種 m 物 配 方 * 該 配 方 包 括 通 式 I 的 化 合 物 及 醫 m 上 可 接 受 的 載 體 〇 通 式 I — 倨 或 多 個 K 上 的 化 合 物 可 存 在 一 個 或 多 個 非 毒 性 m 上 可 接 的 載 體 及 / 或 稀 釋 劑 及 / 或 佐 劑 及 視 裔 要 的 其 它 活 性 成 份 〇 含 有 通 式 I 化 合 物 的 醫 配 方 適 合 Μ P 服 的 形 式 服 用 » 茛 例 如 錠 劑 * 片 劑 1 糖 衣 錠 » 水 性 或 油 性 的 懸 浮 液 » 敗 粉 或 顆 粒 » 乳 化 劑 t 硬 或 软 的 膠 囊 t 或 埔 或 酏 劑 〇 用 在 P 服 的 m. 合 物 可 熟 知 技 U 的 任 何 方 法 來 製 偁 醫 的 姐 合 % 且 其 中 姐 合 物 可 含 有 — 個 或 多 個 劑 1 該 m 劑 m 白. 甜 化 劑 > □ 味 劑 Μ 劑 以 防 腐 m 以 提 供 β m 上 較 儇 雅 及 爽 □ 的 m 備 〇 含 有 活 性 成 份 的 錠 劑 可 混 與 非 毒 性 腔 學 上 可 接 受 的 賦 形 劑 » m 賦 形 劑 可 用 來 製 備 錠 劑 〇 這 些 賦 形 m 的 « 例 • 惰 性 稀 釋 劑 如 碳 酸 鉀 f 碳 酸 納 • 乳 糖 » 酸 鈣 或 m (請先閲讀背_而之注咅？事項再填"本頁) 裝_ 訂- 本紙ft尺度遑用中《 B家標率(CHS) T4規格(210x297公釐) 81. 4. 10,〇〇〇張（H) -29- 219937 Λ 6 — Π 6 « 五、發明説明（ 2 7) 經濟部屮央榀準Λεχ工消件合作社印3i 酸納；顆粒及崩解劑如玉米澱粉•或藻酸；结合劑如澱粉 ，明膠或阿拉伯膠，及潤滑劑如硬止酸_，硬止酸或滑石 粉。Κ热知的技術可不包覆或包覆這些錠劑以在腸胃道中 延遲崩解及吸收作用並因而提供較長時期的維持作用。S 例如單硬止酸甘油脂或雙硬止酸甘油脂可延遲時間的一些 材料。 口眼用的一些配方可Μ硬明膠形式圼現|式中活性成份 混合惰性固體稀釋劑，茛例，碳酸鉀，·磷酸鉀或白陶土 | 或軟骰的明膠囊式中活性成份混合水或油性介質實例花生 油•液體石蟠或甘欖油.。含有活性成份並混與賦形劑的水 性懸浮液可視於製備水性懋浮液。此種賦形劑卷懸浮劑* 實例•羧甲基孅維素納，甲基缵维素，氫丙甲基逋维素， 藻酸訥，聚乙烯吡咯啶酮，黃耆膠及阿拉伯膠；崩解或濕 劑可為自然發生的磷脂，篱例，如卵磷脂或烯化氧與脂肪 酸的縮合產物，實例，聚氧乙烯硬脂酸酯或環氧乙烯與長 鏈脂肪醇縮合產物|莨例如十七乙烯氧基乙醇或環氧乙烯 ，與脂肪酸的部份酯Μ及己酵的縮合產物如聚氧乙烯山梨 酵單油脂，或聚氧乙烯或脂肪酸部份脂及無水己酵作用後 的蹄合產物霣例•聚乙烯山梨酵單油脂。水性懋浮液亦含 有1個或多個以上的防腐劑|實例乙基•或正一丙基對一 羥基苯甲酯· 1個或多個议上的色素劑· 1個或多個以上 的口味劑*及1個或多個以上的甜味劑如蔗糖或糖精。 要調配油性懋浮劑可把活性成份懋浮在蒱菜油中霣例花 生.油·甘欖油•芝麻油或玉米油•或溶於碾油中如液《石 (請先閲請背而之注武事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 線_ 本紙张K度逍用中β國家榣率(CNS) T4規格（210X297公*) —30 — 81. 4. 10,〇〇〇張（Η) 219937 ' Λ 6 _, _~_Π_6 五、發明説明（28) 經濟部屮先伐準而A工消#合作社印製 嫌。油性懸浮劑可含有增稠劑，實例蜂蠟·硬石蠟或鯨醇 。甜味劑如前面所定義，可加入些風味劑Μ提供爽口的製 備。可添加抗氧化劑（菸珐酸）保護這些化合物。 Μ加水的方式使活性成份與散劑和濕劑，懋浮劑及1個 或多個Κ上的防腐劑相混合使粉劑及顆粒能用來製備水性 懸浮液。可Κ上述部份實例化合宜的散劑或濕劑及懸浮劑 。附加之賦形劑實例為甜味劑，風味劑及色劑亦在此圼現 〇 本發明的Β藥組合物亦可調成為溶於水的乳化劑形式。 油相可為菝栞油實例甘攬油或花生油，或礦油S例、液體 石蟠。或這些油的混合物。適於作為乳化劑可為天然之膠 ，《例:阿拉伯膠或黃耆膠.天然發生之磷酯實例黃豆•卵磷 脂及酯或從脂肪酸衍生的部份酯及無水己醇，茛例單"油山 梨酵酯•環氧乙烯與該部份的酯縮合的產物，S例聚氧乙 烯山梨酵單油酯。這些乳化劑可含有甜味劑及風味劑。 糖漿及酏劑可調配含有甜味劑實例甘油酵，丙烯乙二酵 ，山梨酵或蔗糖亦可調配含有潤滑槩•防腐劑及風味及色 劑。S藥姐合物亦可Μ消毒注射液或含油物質恝浮液形式 •調配這些懸浮劑•可依已知的記憶調配成適合散劑或濕 劑Κ及®浮劑的形式。（如上所述）。消毒的注射製備可 Μ'溶在非毒性非腸系可接受的稀釋劑或溶劑消裔的注射溶 液或懸浮液。霣例如1 · 3 — 丁烯二酵溶液。在這些所用 可接受的酶劑及溶劑為水*林格氏液及等張的氣化納溶液 。此外消毒液•固定油在傅铳中可用作為溶劑或®浮劑的 (請先閲1?背i之注意事項#填寫本頁) 裝- 訂_ 線· 本紙张尺度遑用中《β家«毕（CNS)T4規格(210X297公釐） —3 1 — 81. 4. 10,000¾ (H) 219937 __ A 6_一- η 6 五、發明説明（29) 經濟部屮央桴準/-JCX工消费合作社印3i 介質。可使用任何廠牌的固定油包括合成性單或雙甘油酯 。此外脂肪酸如油酸而發現可用來當作注射製備。 通式I之化合物可譌配成栓劑的形式以用作為藥劑之直 腸投藥。這些化合物可以藥物與合宜非剌激性的賦形劑混 合來製備，在常溫下為固體但在扛溫中為固體並且能溶在 直腸中以施放藥物。此棰物質為可可奶油及聚乙烯乙二酵 〇 通式I化合物可調配成非腸糸投藥（溶於消毒的介質中 )。埴些藥依照媒劑及所用溻度而定，可懸浮或溶在媒劑 中，在媒劑中能溶解佐劑（如局部麻醉劑）•防腐劑及媛 衡劑較合宜。 所定，的劑量約0.1奄克至約140牽克（每天體重每公斤 )。用來治療上述情況的劑量（每個病人每天約0.5毫克 至約7克）活性成分之量可與載劑物相结合產生單一劑量 型式，流量的型式取決於治療的宿主以及投藥的特殊棋式 而定，單位劑虽型式一般含有活性成份約1毫克至約500 毫克。 需知對任何特殊的人之特別劑量取決於不同種的因素，_ 其包括，使用特別化合物之活性，年舲，厢重•一般键康 狀況•性別•飲食*投第時間•投藥路徑及排出率•销物 结’合及稱要特別治療疾病^嚴重程度。 圖表I所給為本發明化合物其製備的描铂•热知該技藝 的人士將知悉起始物可能會不同且所用的附加步K製造本 發明化合物•如Μ下S例證《。 (請先閲讀背吖之注袁事項洱塡窍本頁) 81. 4.. 10,〇〇〇張（H) -32- 219937 Λ 6 Π 6 五、發明説明（3Q)

圖表I C〇2Me f C〇2Me

WC(NH2)=NH

HN〇3. HOAc (請先閲讀背而之注意，带項再填寫本頁)

23( PhNEt2

Μ濟部屮央榀準而貝工消奸合作杜印31

私紙張尺度遑用中《國家«毕（CHS) T4規格(210x297公:it) 33 - 81. *1. 10,000張（η) Ο 9937 ；：fi補充 Λ Α6 Β6 五、發明說明（4 /) 式中： η為0，1或2 ; R 1 及Rz為相同或相異且代表氫或Ci-e直鍵或支鏈之低碳 烷基 X為氫，羥基或鹵素； W 為苯基，噻吩基；或 . 苯基或噻吩基，其各可用鹵素，羥基，U-e直鍵或支 鏈之低碳烷基*胺基，單或二烷胺基（其中各烷基為 Ci-e直鏈或支鏈之低碳烷基），或Ca-e直鏈或支鏈之 低碳烷氧基所單或雙取代； Y為 N 一尺3*其中1?3為 氫，Cx-e直鏈或支鏈之低-碳烷基或笨烷基，其中烷 基為直鐽或支鐽之低碳烷基； 胺烷基，其中烷基為Ci-e直鏈或支鐽之低碳烷基， 或單或二烷基胺烷基，其中各烷基為Ci-e直鏈或支 鏈之低碳烷基； —COR4，其中R4為“-β直鏈或支鏈之低碳烷基，笨 基，苯烷基，其中烷基為Ci-e直鏈或支鏈之低碳烷 基，或苯烷氧基，其中烷氧基為Ci-e直鏈或支鏈之 低碳烷氧基； C = 0 · CReORs > CRoC0R& ，CReC02 iU， CResOCORs '及CRsRe ，其中R5為@，Ci-β直鍵或支 鏈之低碳烷基或笨烷基，其中烷基為Ci-β直鏈或支 -34- .................................................災..............................打.......................... (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X 297公沒） 219937 補充 A6 B6 五、發明说明Ui) 鏈之低碳烷基，且Re為氫，或Ca-e直鐽或支鐽之低 碳烷基； CReC0NRTRsSCRe(CH2)„NR7R8，其中 η為◦ ， 1 或2 ，且Re及R7可為相同或相異，並且代表（^-β直 鏈或支鐽之低碳烷基；且1?8為氫，Ci-e直鐽或支鏈 之低碳烷氧基； CReCiOfORnRn，其中及R12可為相同或相 異且代表氫或Ci-e直鐽或支鏈之低碳烷基；或一個 下式基團

其中m為0 ， 1或2 R13為氬，Ci-e直鏈或支鏈之低碳烷基，笨基或笨烷基， 其中烷基為Ci-e直鏈或支链之低碳烷基； Z為伸甲基，氧，NR^或CHC0NR14 ，其中R14為氫， (^-<3直鏈或支鏈之低碳烷基或笨烷莛，其中烷基為Ca-e直 鏈或支鏈之低碳烷基； T為伸甲基或氧。 以下的賁例用來進一步描述本發明這些特別的過程及所 述的化合物類，並不是用來限制本發明範圍或精神。 35- ...................................................装..............................#..........................sf (請先W讀背面之注意事項再填寫本页) 甲 4(210X 297公沒）

)於無水二甲亞® ( 7毫升）所成之混合物靜置2 4小時 收取沉澱物，以水和醚沖後得到如白色固體之2 —苯基 4 ' 6 一二控基一喷陡。- 昔例P -36 - 訂

Ml 甲 4(210X 297 公沒） 五、發明説明（34)

Λ 6 η 6 把12毫升，90%硝酸加至溶於3 5毫升之2 —苯基一4， 6 —二羥基一嘧啶（12克）懋浮液，且該混合物在50 =加 熱45分鐘。將此反應混合物Κ150毫升水稀釋，收取產'物 ，以水和乙酵沖*並在.® k乾燥•得到如紅色固體之2 — 苯基一5 —確基一 4，6 —二控基一喷症。

把2 —苯基一 5 —硝基一4 ，6 —二羥基一嘧啶（10克 )，二乙基苯胺（6克）及三氯氣化磷（100奄升）所成 之混合物在迴流，加熱40分鐘。與空中《縮此反懕混合物 « /並把殘餘物分隔在5 0 %醚的醋酸乙醅溶液與水間。Μ無 水硫酸鎂乾煉有機® •真空中除去溶劑。以矽菝過濾殘餘 物並以醚/二氯甲烷作溶析劑·得到如黃色固Η之2 —苯 基一 5 —硝基一4 · 6 —二氯一唯啶。 本紙張尺度遑用中《«家«率（CNS)T4規格(2】0χ297公；《：) 81. 10,000張（Η) (請先閲讀背夼之注意事項再填寫本頁) 37 - .^19937 ' — A 6 — Π 6 五、發明説明$5 )

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把溶於1奄升笨之環己酮（98奄克l·及吡咯啶（71毫克 )4A分子篩（500奄克）混合物靜置於室溫下，直至烯胺 形成為止（約16小時）。將所得烯胺溶液Μ管導入由2 — 笨基一 5 —硝基一 4，6 —二氯一嘧啶（207蓽克）與二 異丙乙，基胺（129奄克）在5奄升二氯甲垸中所成之溶液 内。室溫待30分鐘後，在真空中反應混合物，並J^3毫升 3N鹽酸及3奄升乙醇處理。再將此反懕混合物滾縮，殘餘 物於矽膠上•用20%醋酸乙酯/己烷作溶析劑行驟層析， 得到白色固踊之2 — 〔4 一 （2 —苯基一 5 —硝基一 6 — 氛一哺淀基）]一環己综一 1 一嗣。 g例V (請先閲請背·而之注意事項再填寫本頁). 缌濟部屮央找準A A工消伢合作社印¾

本紙张尺度遑m中B «家«毕（CNS)T4規格(210x297公龙) 81. 4. 10,〇〇〇張（H) -38 - 219937 Λ 6 It 6 五、發明説明g6> 故濟郎屮央找芈x,Jn工消作合作社印31 (化合物1 ) 在一個大氣壓的氫中，室溫下把溶於1〇奄升乙醇之2 — 〔4 — (2 —苯_ 一 5 —硝基一6 —氯一电陡基）〕一瑪 己烷一1—嗣（280奄克），三乙胺（300牽克）及10% 鈀/碳催化劑（25牽克）混合物行氫化16小時。Μ矽薄土 過《後，於真空中除去溶劑，殘餘物在矽膠上用50%醋酸 乙酯/己烷作溶析劑行驟層析，-Κ己烷/醚研磨後得2 — 苯基 一 6 ，7 ，&.，9 一 四氮一 5Η — fl引 D朵并〔3 ，2 ，一 d〕一嘧啶，熔點197-198 Ό (化合物1)。 窗例V! 下列化合物可用茛例V所述之方法製備： -.a) 2 —苯基一環戊（g) _5H—吡咯并〔3 ，2 — d 〕一嘧啶（化合物2 ) b) 2 一 苯基一環戊（g) — 路并〔3 ，2 — d ]— 5H—嘧啶（化合物3)，熔點201-203 T：。 c) 2 —苯基一8 —甲氧基一6 ’ 7 ，8 ’ 9 一四Μ — 5Η —吲Π朵并〔3，2，一 d〕一嘧啶，（化合物4)，熔 點 172-173 C 。 d) 2 —苯基一8 —苄氣基一 6 ，7 ，8 ，9 —四氫一 5H —吲并〔3，2，一 d〕一嘧啶，（化合物5)，熔 點 153-155 t 。 e) 2 —笨基一8 —正一丙氧基一6 . 7 ，8 . 9 —四 氳一5H —吲跺并〔3 · 2，一 d〕一嘧啶，（化合物6) ，熔點 1 8 5 - 1 8 8 t：。 (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本頁) 本帙ft尺度达用中BB家樣竿(CNS)TM規格(210X297公;«：) 81. 4： 10 000¾ (H) -39 - ' 219937 Λ 6 Π 6 五、發明説明（ f) 2— （4 —甲氧苯基）一6 ，7 ，8 · 9—四氫一 5 Η —吲哚并[3 · 2，一 d〕一嘧啶，（化合物7 ) •熔 點 180-182 t 。 g) 2 — ( 2 —氣苯基）一 6 . 7 ，8 ，9 一 四氫一 5H—吲哚并〔3·—2，一 d〕一嘧啶，（化合物8)，熔 點 247-249 t；。- h) 2 — （4 一甲氧苯基）一環戊（g) — 5H —吡咯并 〔3，2，一d〕一嘧啶，（化合物9)，熔點231-232 ° 5) 2 — ( 2 —噻吩基）一 6，7，8，9 一 四氬一 5H —吲哚并〔3，2，一 d〕一嘧啶，（化合物10)，熔 點-2 35-237 。

(請先閲讀背_而之注念事項再填窍本頁) 裝- 線- Μ濟部屮央標準而Α工消1\··合作社印¾ 加碘结晶至溶於無水四氫呋喃（1〇奄升）之4 一溴一 1 —丁烯（1.0克）及鎂轉換劑（1_77克）混合物中•在室 溫下搰拌此混合物至反應完全。01下加溶於四氫呋喃（ 1«升）之1 ·4 — ¥烷二嗣眾乙烯縮_ (780 ¾克）至 該琨合物中。在01· 1小時後及在室溫下· 1小時後· Μ氯化按溶液稀釋此反應混合物· Κ醚萃取產物。Κ無水 碗酸鎂乾埭並在輿空除去溶劑後，此殘餘物用25%描酸乙 本紙张尺度遑用中《國家煤华（CHS)甲4規格(210x297公釐） 4 0- 81. 10,000張（H) 219937 __ Λ 6_ η 6 五、發明説明6 8 )

酯/己烷作溶析劑，行驟層析，得到如油體之4 一 （3 — 丁烯基）一 4 一羥基一環己嗣乙烯縮酮。^ m m OH

-7 0 1C下將溶於甲酵（4 0毫升）之4 — ( 3 — 丁烯基） —4 一羥基一環己嗣乙烯縮酮（1.8克）混合物行臭氧化 作用，直至有持久之藍色出現。在-60 C以過多的硼氫化 納分解此臭氧化物。在真空中濃縮反應物並將殘餘物分^ 在鹽水和醋酸乙酷間。K醋酸乙酯萃取水層幾次’整合有 機萃取物並K無水在硫酸鎂乾燥，真空中除去溶劑。殘餘 物K醋酸乙酯作溶析劑K驟層析纯化，得到如油體之4 一 (3 —羥丙基）一 4 一羥基一環己铜乙烯縮_。 (請先閲請背.¾之注音？事項再填寫本頁) 裝- 線· 經濟郃屮央桴準χ;π工消ίν合作杜印3i

把氛化亞飼（30奄克）及二氮化鈀（5奄克）溶於二甲 本紙张尺度遑《中《國家榣率(CNS) T4規格(210x297公;it) 41 - 81. 4. 10,000¾ (Η) 21DS37 五、發明説明（39) 基甲醚胺（7.5牽升）及水（3毫升）所成之溶液中通入 空氣2小時，然後加入4 一 （3 — 丁烯基）一 4 一羥基一 環己酮乙烯縮酮（ 300奄克）·堪續反懕36小時。Μ水稀 釋反懕混合物稀^·，Μ二氯甲烷萃取產物。以無水碲酸鎂 乾堍後，在真空中除去溶劑。將殘餘物溶於乙酵中，以過 多硼氫化納處理。在室溫下，過2小時後，再重複此反懕 •然後將殘餘物Μ醋酸乙酷作溶析劑行驟曆析，得體 之4二（3—羥丁基）一4 一羥基一環_己_乙烯縮酮。g例y

(請先閱-背'"之注意事項#碭寫木頁) 經濟部屮如桴半工消汴合作社印31 在-78 下，MtrMflic酐（1.64毫升）處理溶於二氯 甲烷（100毫升）之4 一 （3 —羥丙基）一 4 一羥基一環 己酮乙烯縮酮（1.4克）與二異丙乙基胺（3.37毫升）混 合物。30分鏞後，以水沖此混合物·以無水碲酸鎂乾馍後 *輿空中除去溶劑。將殘餘物溶於30奄升四氫呋喃及15¾ 升3%馥酸中。在室%S下· 5小時後•以水稀釋反懕混合 物· Μ醚萃取產物。K無水硫酸鎂乾堍後，在興空中除去 溶得到如油Μ之1 一啤螺〔4，5〕癸一 8 —酮。 g例X Τ 本紙乐尺度逍《中BIS家楳率（CNS)T4規格(210X297公;it) 81. 4. 10,000¾ (Η) ' ' 一 4 2 一 ; 219937 Λ 6 Π 6 五、發明説明(40)

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將環己烷一1 ，4 一二酮單乙烯缩酮（2.0克），N — 甲基一羥基胺氫氯化物（1.079克），碳酸氫納（1.09克 )及乙酵（20¾升）之混合物在室溫下攪拌18小時。在真 空中除去乙酵|將殘餘物加於30奄升甲苯中。過逋後•將 丙酸乙酯（2.2克）加入濾過物中，所得混合物在100 t 加热4小時。真空中除去溶劑，在矽膠上Μ 50%醋酸乙酯 /己烷作溶析劑行驟層析純化，得異聘唑衍生物。45磅/ 时2壓力下，50奄升醋酸，於10%鈀/碳催化劑（400毫 克）上•室溫中加氫該物質16小時。過濾並除去溶劑後， 殘餘物Κ醏酸乙酯作溶析劑以矽膠過滤纯化，得到如油體 之3 —羥基一 1—甲基一1—吖揉〔4 ，5〕一癸烷一2 ，8 —二銅乙烯縮詷。 (請先閲請背IW之注意#項洱碭寫本頁) 裝. 訂 線· 經濟部屮央榀準XJA工消費合作杜印!u

本紙依尺度Α用中β *家焓毕(CHS) 1Μ規格(210x297公釐） 81. 4. ]0,〇〇〇張（H) 43 219937 A 6 Π 6 五、發明砵明（41) ot:下，Μ滴加方式，iro溶于二氯甲烷（5毫升）之氯 化甲烷碾至3 —羥基一 1 一甲基一 1—雜氮螺〔4 ，5〕 一癸烷一2，8 —二酮乙烯縮嗣（1.0克），三乙基胺（ 1.73奄升）及二氯甲烷（10奄升）所成之混合物中· 30分 鐘後，K水沖此反應混合物，K無水硫酸鎂乾燥有楗層， 在真空中除去溶劑。Μ醋酸乙酯作溶析劑並K矽膠過《所 獲得之殘餘物，得到如油體之3 —甲碩醯基一 1 一甲基一 1 一雜氮螺〔4，5〕一癸烷一 2 ，8 —二酮乙烯縮嗣。 窖例；U Τ Τ

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(請先間請背釕之注意.事項再填筠本頁) 裝· 訂- 線. Μ濟郎屮先標準x'Jn工消#合作社印51 迴流，攢拌3 —甲磺醯基一 1 一甲基一 1一雜氮螺〔4 ，5〕一癸烷一 2 ，8 —二嗣乙烯縮銅（1.28克），換化 納（1.8克）及丙嗣（20¾升）90分鐘。在興空中除去溶 劑•將殘餘物溶於二氮甲烷中，並以水沖。K無水硫酸鎂 乾堍後•在真空中除4溶劑。將殘餘物溶於甲苯（20¾升 )·並Μ三一正一 丁基錫氮化物（1.75克）及AIBN (20奄 克）ES理*將所得混合物在110 t：加熱1小時。除去溶劑 後·殘餘物K酷酸乙酯作溶析劑並在矽膠上作色®分析。 本紙張尺度遑用中Η Η家烊年（CNS) «Μ規格(210X2974*) 81. 4. 10,000張（Η) 44 - 219937 Λ 6 η 6 五、發明説明（42) 所得產物以水（5毫升），3Ν馥酸（1.5毫升）及醋酸（ 2奄升）之混合物攪拌16小听。以二氯甲烷萃取所得產物 3次，碳酸氫鈉溶液沖，Μ無水硫酸鎂乾堍後，在真空中 除去溶劑，得到如油體之1一甲基一 1 一雜氮螺〔4，5 〕癸烷一2，8_二酮。 啻例X 丁 V Me > 0 1

(請先閲讀背而之注忠事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線· .¾濟邶屮央標準从Π工消许合作社印製 把溶於1牽升苯之使由1 一甲基一 1 一雜氮螺〔4 , 5 〕一癸院一 2，8 —二_ (100毫克），及耻咯咱（43¾ 克）及4A分子筛（500奄克）混合物靜置於室溫下，直至 烯胺形成（約16小時）。將所得烯胺溶液以管辱人由2 — 苯基一5 —硝基一4 ，6 —二氯—嘧啶（162奄克）.與二 異丙乙基胺（78¾克）在3¾升二铤甲烷中所成之溶液内 。在室溫待3小時後•將此反應物以2¾升3N強酸及3奄 « 升水«理·並姐續攪拌20分趙。分出有梆層，以無水硫酸 鎂乾煉後，在異空中除去溶劑。Μ醏酸乙酯作溶析劑.在 矽Κ上把殘餘物析，得到白色固g|之1 一甲基—7 — 〔4 — (2 —苯基一5 —硝基一6 —氮—嘧啶基）〕一1 本Μ«张疋度遑用中《«家樣準（CNS)T4規格（210X297公放) 81. 4. 10,〇〇〇張（H) 4 5- 219987 Λ 6 η 6 五、發明説明<43 ) 一雜氮螺〔4，5〕癸烷—2 ，8 —二麵。

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(化合物U ) Η 在一個大氣壓的氫中於，室溫下把5毫升異丙醇及1毫 升醋酸乙酯之1 一甲基一7 — 〔4 一 （2 —苯基一5 —硝 基—6 —氯一哺陡基）〕一1 一雜Μ螺〔4 ，5〕癸院一 2 ，8 —二酮（92毫克），三乙基胺（60毫克）及10%鈀 /碳催化劑（1 5毫克）行氫化1 6小時。Μ矽藻土過洩後， 於冥空中除去溶劑•殘餘物在二氣化矽膠上用2.5 %甲醇 之酷酸乙酯作溶析劑行陡層析•以己烷/醚研磨後得 1.—甲基一 2 —苯基一5 ，6 ，7 ，9 一四氫一螺〔吲哚 并〔3 ，2 — d〕一嘧啶一 2’，8 —吡咯啶一 5’ —嗣〕（ 化合物11) •熔點310 — 315 t：。 < 苜例X V T 下列化合物可用《例X V所述之方法製備： a) 2，一笨基一Σ’，6’，7，，9,一四氫一嫘〔（1 · 3 )二氧戊瑁一2 ·8' —吲垛并〔3 · 2 — d〕一唯啶〕（ 本紙張尺度遑用中《«家«毕（CNS)>f<!規格（210x297公龙） 81. 1 10,000¾ (H) (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 線. 219937 Λ 6 It 6 五、發明説明（44) 經濟邝屮央'標氺Α Π工消#合作社印1i 化合物12)，熔點192 — 193 t。 b) 2,一苯基—4 ，5，5，，6，，7，，9，一六氫一嫘〔 呋喃-2 ·8’一 (3Η)—蚓哚并〔3 ，2 — d〕一 I«啶〕 (化合物13)，熔點199-202C。 c) 2，一 （4 —甲氧苯基）_5，，6’，7’，9’一四氫一 螺〔（1 ，3)二氧戊環一 2，8’一吲D朵并〔3 ，2 — d 〕一嘧啶〕（化合物14)，熔點197 — 199 C。 d) 2 ' — (4 一甲氧苯基）一 4 ，5 ，5’，6’，7'， 9' 一六氫一.螺〔呋喃-2，8’- (3H) —蚓哚并〔3，2 一 d〕一嘧啶〕（化合物15)，熔點90— 93C。 e) 2’一 （2 —氟笨基）一4 ，5 ，5’，6·，7，，9，一 六氫一螺〔呋喃—2，8’ 一 （3Η)—吲哚并〔3，2— d 〕一嘧啶〕（化合物16)，熔點208 — 210 I。 f) 2’— （4 —氟苯基）一5’，6’，7’，9,一四氫一螺 〔（1 ，3)二氧戊環一2 ，8’ —吲哚并〔3 ，2 — d〕 —嘧啶〕（化合物17)，熔點108 — 109它。 g) 5 —甲基一2, 一苯基一4 ，5 , 5，，6,, 7，，9,— 六 Μ — 拔〔咲喃一2 ，8· - ( 3 Η ) 一 D引 Β朵并〔3 ，_2 — d 〕一嘧啶〕（化合物1 8 )。 h) 1·—甲基一2 — (2— « 苯基）一5 ，6 ，7 ，9 < —四 S5 — 拔〔D引 D朵并〔3 ，2 — d ] 一 喷症―2'，8 — % 咯并烷一5’一銅〕（化合物19) ·熔點>260 Ό。 i ) 1’一甲基一2 — (4 —甲氧苯基；一5 ，6 ，7 ， 9 —四 fi —拔〔〇5丨晚并〔3·· 2 — d〕一 (¾ 1¾ — 2 ' · 8 — (請先閲1-ΓΙ背·Λ之;it事項再蜞寫本頁) 裝 訂- 線. 本紙5k尺度遑》1中《«家糅毕（CNS)T4規格（210X297公；it) 81. 4. 10,000¾ (Η) - -47 - 219937 A 6 Η 6 五、發明説明（45) 吡咯烷一5' —嗣〕（化合物20) |熔點340 j ) 2 ' - (2 —氟笨基·）一5’，6’，7’， [(1 一嘧啶 k) [(1 嘧啶〕，1 ) 蠼〔吲 5 ,-酮 m ) 〔蚓〇朵 酮〕( 343 Ό ° 一四氫一揉 d〕 ，3)二氣戊環一 2 ，8' -吲哚并〔3，2 〕（化合物 21)，熔點 218 - 220 *0。 2’- (3 — 氟笨基）一 5，，6’，7’，9’一四氫一螺 ，3)二晖烷—2，8’一吲 D朵并〔3 ，2 — d〕一 (化合物22)，熔點214 - 216 Ό。 1，一甲基一 2 —唾吩基一 5 ，6 ，7 ，9 —四氫一 哚〔3，2 — d〕一嘧啶并一2’，8 —吡咯烷— 〕（化合物23)，熔點i35 t (分解）J 1’一苄基-2 —苯基一 5，6，、7，9 —四氳一螺 并〔3，2 — d〕一嘧啶—2、8 —吡咯烷一5’一 化合物24) •熔點296 - 298 T：。

Ph Ο Μ

把溶於2«升苯之1 一笨甲醢基—1—哌啶一4 —酮（ 244 «克）及吡咯烷（43奄克）及4A分子篩（ 500奄克） 的混合物靜置於室溫下*直至烯胺形成（24小時）。將所 本紙张尺度遑用中《«家標华（CNS)甲4規格（210x297公龙） 一 48 — 81. 4. 10,000¾ (H) (請先閲請背而之注咅>事項再填寫本頁) 裝·-··訂 1 Λ 6 Ιί 6 219937 五、發明説明（ 得烯胺溶液K管導入由2 —苯基_5 —硝基一4 ，6 —二 氯一味啶（325毫克）邊三乙胺（200毫克）在4奄升氯 仿所成之溶液内。在室溫待、0分鐘後，將此反懕物Κ4牽 升2Ν鹽酸處理|並堪續攪拌20分鐘。分出有機層，Κ無水 碲酸鎂乾燥後|在真空中除去溶劑。將殘餘物Κ 30%醋酸. 乙醋之己烷作溶析劑在二氧化矽膠上行驟層析•得到如白 色固膀之1 一苯甲酵基一 3 — 〔4 一 （2 —苯基一5 —確 基一 6 —氯—陆陡基）〕一呢桂—4 一 _。 (請先閲請背而之注告？本項再塡寫本頁) 裝- g 例 X V Τ Τ Τ

Η 訂- 線· 經濟部屮央標準灼Α工消保合作社印¾. (化合物2 5 ) 在一大氣壓斑氣中·室溫下把溶於6¾升乙酵之1 一苯 甲魅基一3 — [ 4 一 （2 —苯基一5 —硝基一 6 —氣一喷 啶基）〕一哌啶—Y—酮（100¾克），三乙基胺（100 *克）及10%鈀/碳催化劑（100 «克）混合物行氫化5 小時。K矽捅土過《後，於興空中除去溶劑•殘餘物在矽 除上用30%之酗酸乙酯己烷溶液作溶-析劑行驟層析，K链 本紙Λ尺度遑用中SB家楳毕（CNS)T4規格（210X297公Λ) _ _ 81. 4. 10,000¾ (Η) 219937 _ Λ 6 _~_Π_6 五、發明説明（47)

研磨後得 8 —苯甲醯基一 2 —苯基·一 5 ，6 ，7 ，9 一四氫一 5Η — 吡啶并〔4，3 — b〕一哦畦并〔4，5 — d〕吡咯（化 合物 2 5 )，熔點 2 6 4 — 2 6 6 t。 g 俐 X T X 下列化合物可用實例XVIII所述之方法製備： a) 2 —苯基 _5 ’ 6 ’ 7 ’ 9 —四 Μ — 5Η —呢喃〔4 ，3 — b〕一嘧啶并〔4，5 — d〕吡咯（化合物26)。 b) 8 —羰乙氧基一2 — （4 —甲氧苯基）-5 ，6 ， 7，9 —四氫一5H—吡啶并〔4，3 — b〕一嘧啶并〔4 ，5 — 3〕吡咯（化合物27)。 啻例XX OMe (請先閱請背ΙΓΠ之注奋？事項再填寫本頁) 訂_ 線· 經濟部屮1梂準灼只工消#合作社印製

Η (化合物2 8 ) 在1大氣®氲氣中於室溫中把溶於10«升乙酵之2 — 〔 本姝张尺度遑用中明BI家«準（CNS)f4規格（210X297公放) 一 5 0 一 8-1. 4. 10,000張（H) 219937 Λ 6 _— Β 6 '、五、發明説明（_) 48 4 — (2 —甲氧苯基一5 —硝基一 6 —氯嘧啶基）〕一環 戊烷一 1 一嗣（200 及10%鈀/碳催化劑（100奄 克）混合物行氫化2小時。以矽蘸土過《後，於真空中除 去溶劑，殘餘物在矽膠上用20%之醋酸乙酯己烷溶液作溶 析劑行驟層析，得如白色固體之4 一氯一 2 — （4 一甲氧 苯基）一環戊（s) — 5Η—吡咯并〔3，2 — d〕一嘧啶 (化合物2 8 )。 g 例 XX 1 下列化合物可用S例XX所述之方法製備： a) 8 —羰乙氧基一 4 一氯一 2 — （4 一甲氧苯基）一 5，6，7，9 —四 Μ — 5Η— %唾并〔4，3 — b〕一喷 并〔4，5 — d〕吡咯（化合物29)。

宽例X X T T

Η (請先閲-背而之注悉事項种填寫本頁) 經濟部屮央標準而W工消件合作社印31 (化合物3 0 ) 把 2，一苯基—5，.丨6，，7.，9’一四氪一螺〔（1 ，3) 二啤烷一2 · 8’ 一吲哚并〔3 ，2 — d〕一啼啶〕（200 «克）·3Κ硫酸（1.5菊升）及甲酵（1.5奄升）之混合 物於室《下置2天。以2Ν氫氧化鞍中和此反®混合物•並 本紙张尺度边《中明《家«毕（CNS)T4規格（210x297公;《：> 5 1 — 81. 4. 10,000¾ (H) 21998 A 6 η 6 五、發明説明（ .49

Κ二氛甲烷萃取產物。Κ.無水硫酸鎂乾煉後，在真空中除 去溶劑，以醚/己烷使殘餘物结晶，得2 —苯基一 5 ，6 >7*9 —四氣一8Η—Ι81Π朵并〔3，2 — d ] 一 暗挂一8 一酮（化合物30)，熔點246 — 247 t。 官例XX T 了 T

Η 請 it 閲 In 背 而- 之 注 事 項 再 本 頁 經濟部屮央b準而A工消件合作社印3i

C化合物3 1 ) 一次加鋁化氫鋰（100毫克）至2 —苯基_5 ，6 ，7 ，9 —四挺一 8Η — D引D朵〔3 ，2 — d ] 一喷症一8 一酮 （ 200 ¾克）及無水四氫呋喃（5¾升）所成之混合物。在 室溫置1小時後，Μ 1N氬氣化納停止反應，然後寿工 後•在興空中除去溶劑•將殘餘物Μ 10%甲酵之二氮 甲烷溶液作溶析蜊以矽膠行Κ®析•得 « 8 —羥基一2 —苯基一6，7 ，8，9 —四氫一5H—蚓哚 并〔3，2 — d〕一嘧啶（化合物31)，熔點211 - 212 C。 g 例 X X T V 本紙ft尺度遑用中HU家烊毕（CNS)T4規格（210X2970;«：) 81. 4. 10,〇〇〇張（H) 52 - 213937 *· Λ 6 Π 6 五、發明説明（5〇) 經濟部屮丸橾準·而A工消伢合作社印31

下列化合物可用S例XV所述之方法製備： a) 8 —节基—2 —苯基一 5，6，7，9 一四氫一 5H—吡啶并〔4，3 — b〕一嘧啶并〔4，5 — d〕吡咯 單鹽酸合物（化合物32)，熔點264 — 265 t：。 b) 8 —苄基一 2 — (4 —甲氧苯基）一5 ，6 ，7 ， 9 —四氣一 5H -吡啶并〔4，3 — b〕一嘧啶并〔4，5 —d〕吡咯單鹽酸合物（化合物33)。 c ) 8—'节基—2— (2 — 氟苯基）一5，6，7，9 —四Μ — 51^—啦咱并〔4，3 — 13〕一暗唾并〔4，5 — d〕吡咯單鹽酸°合'物（化合物34)。 d) 8 —甲基一2 —苯基一5 ，6 ，7 ，^9 —四氫一 5H —吡啶并〔4，3 — b] _嘧啶并〔4，5 — d〕吡咯 單鹽酸合物（化合物35)，熔點212 — 213 C。 e ) 1，一甲基一2 —苯基一5 ，6 ，7 ，9 —四氫一嫘 〔吲哚并〔3 ，2 — d〕一嘧啶一 2'，8 —吡咯啶（化合 物 36)，熔點 187 - 190 t。 f) 4 —氯一8 —甲基 _2 — 苯基一5 ，6 ，7 ，9 — 四篦一5H —吡啶并〔4 ，3 — b〕一嘧啶并〔4 ，.5 — d 〕吡咯爾盥酸合物（化合物37)，熔點218 — 220 t。 ΊΒΤ 例 XXV (請先閲-背而之注意事項再碭"木頁) 本紙張尺度遑用中Η國家烊竿（CNS)T4規格（210X297公；it) 81. 4. 10,000¾ (Η) 53 - 219937 Λ 6 η 6 五）發明説明（51)

Η 把溶於苯（10毫升）之2—苯基一 5 ，6 ，7 ，9 一四 氫一8Η—吲Β朵并〔3 ，2 — d〕一嘧啶一8 —嗣（100毫 克）•三氟醋酸（15毫克）及1 一苯基一1，2 —乙烷二 醇（53毫克）混合物，於Dean — Stark装置中迴流10小時 。在真空牛除去溶劑，殘餘物行驟層析，得無定形固體之 2 —苯基一2, 一苯基一6·，7，，8，，9，-四氫一螺〔（1 ，3)二氧戊環一2 ，8’（5H) —吲哚？^〔3 ，2 — d] .¾啶〕（化合物3 8 )。 (諳先閲請背而之注意事項洱填寫本頁) 經濟部屮央榀準邛=5工消件合作杜印3i

Η (化合物3 9 ) 8 —苯甲®基一2 —苯基一 5 . 6 ，7 . 9 —四氫一 5Η —吡啶并一 〔4 · 3 — b〕嘧啶并〔4，5 — d〕吡咯 (180 «克）· 5%氫《化納（1奄升）及乙酵（1¾升 本紙ft尺度逍用中《«家炫毕（CNS)T4規格（210x297公龙） 81. <<. 10,000張（H) 54 219937 Λ Π 6 五、發明説明 )之混合物，迴流4小時•並一邊报拌。然後將反懕物Μ 稀鹽酸中和•並Κ氯仿萃取產物。以無水硫酸鎂乾烽並在 真空中除去溶劑。殘餘物在異丙醇中Κ馥酸處理，得 2 —苯基一5 ，6 ，7 ，9 —四氫一5Η -吡啶并〔4，3 一 b]咤啶并〔4，5 — d〕吡咯單鹽酸合物（化合物 39)，熔點 284 — 287 。

Η (化合物4 0 ) (諳先閲讀背布之注意•事項*填窍本頁) 訂 線· M濟部屮央'桴準xiR工消t合作杜印製 把碳酸鉀（100¾克），烯丙基溴（18微升）及二甲基 甲醯胺（3奄升）所成之混合物在10 0 T：加然1小時•同 時攢拌。將反®混合物倒入水中，Μ二氯甲烷萃取產物。 Κ無水碲酸鎂上乾堞並在與空中除去溶劑。殘餘物Μ乙酵 « 鹽酸/醚處理•得 8 — W5 丙基—2 —苯基一5 . 6，7 ，9 —四 S — 5 Η — 啶并〔4 · 3 — b〕嘧啶并〔4 · 5 — d〕吡咯單鹽酸合 物（化合物40) ·熔點216 -221 t。 本紙張尺度遑用中B »家«半（CNS) T4規格（210X297公龙) 81. 4. 10,000¾ (H) 55 - 219937 Λ 6 Η 6 五、發明説明（5 3) 經濟部屮央櫺準·χνΛ工消伢合作社印奴 g m x x v τ τ τ 下列化合物可用茛例I 一 ν所述之方法製備： a) 2 — (3 —甲苯基）一6，7 ，8，9 一 四氣一 5H —吲跺并〔3，2 — d〕一嘧啶（化合物41) ’熔點 118 - 121 t 。 — b) 2— （2 —噻吩基）一8 —羰異丙氧基_6，7 ’ 8，9 一四氣—5 Η —时^朵并〔3’2—〇1〕一瞭陡（化合 物 42)焓點 176 -180 Ί0。c) 2 — (4 — 乙氧苯基）一6_，7 ，8，9 —四氫一5Η —吲并3·，2 — d〕一嘧啶（化合物43) ’熔點 210-212 1。 d) 2 — (3 —甲氧苯基）一6 ，7 ，8 ，9 —四 Μ — 5Η -蚓哚并〔3 ，2 — d〕一咭啶（化合物44) ’熔點 1 60 - 1 62 t：。 e) 2 — (4 —甲氧苯基）一7 —甲基一6 ，7 ，8 ’ 9 —四氫—5H —吲哚并 〔3 ，2 — d〕一嘧啶（化合物 45)，熔點 179 — 181 t：。 f ) 2 — (4 —甲氧苯基）一8 —羰甲氣基一6 ，7 ， 8 ，9 —四想一 5 Η — Ι^Π朵并l3 ’ 2 — d ]—喷症（化合 物46)，熔點204 — 206它。 g) 2 — (2— 4 — 4 一甲氣苯基）一6 ，7 ，8 ，9 一四氫—5H —吲哚并〔3 _ 2 — d〕一嘧啶（化合物47) •熔點 2 1 5 — 2 1 7 t)。 h) 2 — (5 —甲基一2—_ 吩基）一6 ，7 ，8 ，9 (請先閲-背耵之注意*事項再填"本頁) 本紙张尺度逍用中困國家率（CNS)T4規格（2丨0x297公龙) -56- 81. 4. 10,000¾ (H) 219937 A 6 η 6 五、發明説明ς ) 經濟部屮^標準而Α工消许合作社印奴 —四M-5H—蚓哚并〔3 ，2 — d〕一嘧啶（化合物48) 〇 i ) 2 — (3 —乙氧苯基：i — 6，7 ，8，9 —四氫一 5H —蚓哚并〔3 · 2 — d〕一嘧啶（化合物49) •熔點 115 - 1 16 t。 j ) 2 — (3 —甲氧苯基）一環戊（s) — 5H—吡咯并 〔3 ，2— d〕一嘧啶（化合物50)，熔點199 — 201它 〇 k ) 2 — (3 ，4 —亞甲二氧苯基）一6 ，7 ，8 ，9 —四氫一 5H—吲B朵并〔3 ，2 — d〕一嘧啶（化合物51) 〇 1 ) ' 2 — （3 —甲氧苯基）一環戊（g)—吡咯并'〔3 ，2 — d] — 5H—嘧啶（化合物 52)，熔點 176 -177 t： 〇 m) 2 — (3 — 羥苯基）一6 ，7 ，8，9 一四氫一 朵并〔3 ，2 — d〕一嘧啶（化合物53)。熔點 239 - 243 t 。 η ) 2 — (3 — 乙苯基）一6 ，7 ，8 ，9 一四氫一 5Η—吲哚并〔3 ，2— d]—嘧啶（化合物54)，熔點 140 — 141 t 。 〇) 2 — (3 ，5’一二甲氧苯基）一6 ，7 . 8 · 9 — 四氫—5H-吲哚并〔3，2— d〕一哦啶（化合物55) · 熔點 289 - 290 Ό。 Ρ) 2 — (3 —氟苯基）一6，7，8，9 一 四氫一 (請先閱-背而之注-事項再填艿本頁) 本紙张尺度遑用中BW家楳毕（CNS)T4規格（21〇χ297公：it) 57 - 81. 4· ]0,〇〇〇張（Η) 219937 Λ Γ> Π 6 五、發明説叫（55) Μ濟部屮失榀半--工消tv合作社印51 5Η —的丨11朵并〔3 ，2 — d ] 一喷咱（化合物56)，溶點 1 48 - 1 50 t：。 q) 2 — (2 —氟一3 — 甲氧苯基）一6 ，.7 ，8 ，9 一四氫—5H —吲哚并〔3 ，2 — d〕一嘧啶（化合物57) ，熔點 214— 216C。 r) 2 — (2 — 氟一5 — 甲氧苯基）一6 ，7 ，8 ，9 一四氫一 5H—吲D朵并〔3 ，2 — d〕一嘧啶（化合物58) ，熔點 1 86 — 1 89 Ό。 s) 2 — (4 —溴一3 — 甲氧笨基）一 6 ，7 ，8 ，9 一四氫一 5Η—Β?|Β朵并 〔3 ，2 — d] —嘧啶（化合物59) > 熔點 281 — 287 1C。 t) 2 — (3 —氯苯基）一6 ，7 ，8 ，9 —四氫— 5H -吲哚并〔3 ，2 — d〕一嘧啶（化合物60)，熔點 8 7 - 90 1。 u ) 2— （4 —甲氧基）一8 —甲基一6 ，7 ，8 ，9 一四氫—5H—吲跺并〔3 ，2 — d〕一嘧啶（化合物61) ，熔點 2 1 5 - 2 1 7 1C。 ν) 2 — （4 一甲氧苯基）一8 —羰異丙氧基一6 ，7 ，8 ，9 一四S — 5 Η —时Β朵并〔3 ，2 — d〕一喃咱（化 合物 62)，熔點 159 — 161 w) 2-- (3 —胺苯基）一6 ，7 ，8 ，9 —四氫一 5 Η — 11§丨哚并〔3 ，2 — d〕一嘧啶（化合物6 3 )，熔點 2 56 - 2 58 t。 X) 2 — （3 —氟一4 —甲氧苯基）一6 ，7 · 8 ，9 本紙張尺度边用中S Η家烊準（CNS)肀4規格（210x297公A) -濟郎屮央從準/;ίΜ工消扑合作社印31 219937 Λ fi _一 _Π_6_ 五、發明説叫（5g) 一四氧一 5H—I^|D朵并〔3 ，2 — d ] 一喷咱（化合物64) ，熔點 1 8 9 — 1 9 1 t。 y) 2 — (4 —氟一3 —甲氧苯基）一6 ，7 ，8 ，9 一四氫- 5H —吲哚并〔3 ，2 — d〕一嘧啶（化合物65) ，熔點 167 — 169 C。 z) 2 — （3— 氟笨基）一6 ，7 ，8 ，9 一四氫一 5H —吲哚并〔3 ，2 — d〕一 1«啶（化合物66)。 窖例XXIX 下列化合物可用實例VI— XVII所述之方法製備： a) 1’ —苄基一2 — （4 —甲氧苯基）一5 ，6 ，7 , 9 一四氫一螺〔吲B朵并〔3，2 — d〕一嘧啶一 2’，8 — 吡咯啶〕（化合物67) |熔點101— 103它。 b) 1’ 一苄基一2 —笨基一5 ，6 ，7 ，9 一四氫-螺 〔〇弓丨D朵并〔3 ，2 — d ]—喃喃―2·，8 —啦〇§院〕（化 合物 68).熔點 138 — 1 39 t：。 C ) 2 1 一 ( 4 一 乙 氧 苯 基 ) 一 5，> 6 ' 7 ' » 9 , — 四 氫 — 嫘 ( ( 1 ， 3 )二 氧 戊 環 — 2， * 8 — 吲 U朵 并 C 3 1 2 — d ] — 嘧 啶 ) ( 化合 物 69 ) I 熔 點 210 — 21 2 t: 〇 d) 2 — ( 4 — 甲 氧 笨 基 ) — 8 — 甲 基 胺 基 — 6 > · 7 » 8 * 9 — 四 氫 —5H — 吲 卩朵 并 C 3 ,2 — d — 嘧 ( 化 合 物 70 ) » 熔 點 244 — 246 〇 e ) 2 一 ( 4 - 甲 氧 苯 基 ) — 8 — 二 甲 基 胺 基 — 6 « 7 > 8 * 9 — 四 氫一 5H — 吲 并 C 3 · 2 — d ) —— 嘧 啶 ( 化 合物 71) ·熔點 1 57 — 1 60 Ό。 本紙张尺度边用中明國家樣卒（CNS)'fM規格（2丨0x297公从〉 219937 Λ 6 Π 6 五、發明説叫（57) f ) 1’ 一苄基一2— （2 — 噻吩基）一5 ，6 ，7 , 9 —四氫-螺〔0引3朵并〔3 ，2 — d〕一嘧啶一2’，8 —吡 咯啶一 5’一嗣〕（化合物72)，熔點290 — 292 t：。 g) 1' — 苄基一 2 — (2 — 噻吩基）一5 ，6 ，7 ，9 —四氫—拔〔昭D朵并〔3，2 — d〕一喷嗤―2’，8 — % 咯啶〕（化合物73)，熔點227 — 230 1。 h) 2 ( 4 —甲氧苯基）一 8 — ( N * N 一二甲梭睡 胺基）一6 ，7 ，8 ，9 一四氫一5H —吲哚并〔3 ，2 — d〕一嘧啶（化合物74)，熔點240 — 242 C。 i ) 2 - (4 —甲氧苯基）一 8— （N ，N —二甲基胺 甲基）一6 ，7 ，8 ，9 一四氫一5H —吲卩朵并〔3 ，2 — d〕一嘧啶（化合物75)，熔點81 — 85 C。 • j ) 2— （4 —甲氧苯基）一8 — （羥甲基）一6 ，7 ，8 ，9一四氫一 5H —吲D朵并 〔3 ，2— d〕一嘧啶（化 合物 76)，熔點 1 74 - 1 77 t：。 k) 2 — (4 —甲氧苯基）一8 — （乙醯氧甲基）一6 ，7 ，8 ，9 —四氫- 5H —吲D朵并〔3 ，2 — d〕一嘧啶 (化合物77)，熔點240 — 242 Ό。 琨已就本發明之製備及使用方法作了充分、淸楚、扼要 、及正確的敘述，精於此項技轻者都將會充分利用。要了 解的是，上述的本發明的具照賞施例《可作若干修正而不 脫離本發明的精神和範圍•今特別指出•本主《視為發明 •下述申請専利範圍為此說明作總结。 本紙尺度边用中《明家烊準（CNS) Τ4規格（210x297公放）

Claims (1)

1. inuTFi r- • _泰年月《 f \ ^第(f 〇 M. Ht-$r#文中猜專到範訇修正本(/>年/月木 告本 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範® 219937 種下式化合物： W

   Ni X Η 及其醫藥上可接受之無毒鹽 式中： η為 R 1 X為 W Υ為 經濟部中央標準局印製 甲4(210X297 公沒） 0，1 或 2 ; · 及R 2為相同或相異.且％泰氬或h-β直鏈或支鐽之 低碳烷基 厂/ 氫，羥基或鹵素； 為苯基，噻吩基；或 苯基或噻吩基，其各可用鹵素，羥基，Ci-e直键 或支鐽之低碳烷基，胺基，單或二烷胺基（其中 各烷基為Ca-β直鏈或支鏈之低碳烷基），或 Ci-o直鏈或支鏈之低碳烷氧基所單或雙取代； N — R3，其中R3為 氫，直鏈或支鐽之低碳烷基或苯烷基，其 中烷基為Ct-e直鏈或支鏈之低碳烷基； 胺烷基，其中烷基為直鏈或支鏈之低碳烧 ..................................................it..............................ir......... .................if (犄先閑讀背面之注意事項再填寫本页) 2t 0937 A7 B7 C7 D7 六'申請專利範® 基，或單或二烷基胺烷基，其中各烷基為 Ca-e直鏈或支鏈之低碳烷基； —C0R4，其中ReSCi-e直鐽或支链之低碳烷基 ，苯基，苯烷基，其中烷基為U-e直鏈或支鍵 之低碳烷基，或苯烷氧基，其中烷氧基為 Ci-e直鐽或支鏈之低碳烷氧基； C=〇，CRe0R5，CReC0Rs ，CReC〇2R5， CReOCOlU，及CRsRe ，其中R5為氫，“-β直鍵 或支鐽之低碳烷基或苯烷基•其中烷基為 Ca-e直鐽或支鏈之低碳烷基，且Re為氫，或 直鐽或支鏈\之低碳烷基； CReC0HR7R8 或 CReiCH + NRvlU，其中 η 為 0 ， 1或2，且Re及R7可^相同或相異，並且代表 Ca-e直鐽或支鍵之低碳烷基；且R8為氫， Ca-e直鏈或支鏈之低碳烷氧基； CReCiOfORiiRiz^其中Rii及Ri2可為相同或 相異且代表氫或（^-0直鏈或支鏈之低碳烷基； 或一個下式基團 M3 (CH2)m L·K (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁} 經濟邶中央標準局印緊 f 4(210X 297 公尨） 7 3 9 9 1 9Ϊ 7 7 t BCD 六、申請專利範a 其中m為◦ * 1或2 R13為氫，Ca-ts直鏈或支鏈之低碳烷基，苯基或苯烧 基，其中烷基為Ca-e直鏈或支鏈之低碳烷基； Z為伸甲基，氧，HR14或以⑶“^ ，其中Rw為氫 ，Ci-e直鏈或支鐽之低碳烷基或苯烷基，其中烷基為 Ci-e直鐽或支鏈之低碳烷基； T為伸甲基或氧。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為：

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本百) 經濟部中央標準局印^ 式中： η為0，1或2 ; Ri 及！^2為相同或相異且代表氫或Ci-e直鏈或支鏈之 低碳烷甚 R B 為氫| Ci-e直鏈或支鏈之低碳烷S或苯烷基，其 中烷基為Ci-β直鏈或支鏈之低碳烷Μ ;及 W為苯基或噻吩基；或 苯基或噻吩基，其各可用鹵素，羥强，（^-β直鐽 甲 4 (210X297 公尨） 219937 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範® 3. 或支鏈之低碳烷基，胺基，單或二烷胺基（其中 各烷基SCi-e直鐽或支鏈之低碳烷基），或 Ca-β直鏈或支鏈之低碳烷氧基所單或雙取代。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為：

   N R2 Η 式中： .二 R ^ 及R2為相同或相異且代義氫或Ca-e直鏈或支鏈之 低碳烷基 W為苯基或噻吩基；或 苯基或噻吩基，其各可用鹵素，羥基，Ci-e直鐽 或支鏈之低碳烷基•胺基，單或二烷胺基（其中各 烷基為Ci-β直鏈或支鏈之低碳烷基），或（^-6直鐽 或支鏈之低碳烷氧基所單或雙取代；及 為 ..................................................51..............................ir........W .................^ (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印裝 甲4(210X 297公廣） 氫，Ci-e直鏈或支鐽之'低碳烷基或苯烷基，其中 烷基為Ci-e直鏈或支鏈之低碳烷蕋； 胺烷基•其中烷基為Ci-e直鏈或支鏈之低碳烷基 ，或單或二烷胺烷基，其中各烷基為Ci-e直鏈或 六、申請專利範® 4. A7 B7 C7 D7 支鏈之低碳烷基； —COR4*其中直鏈或支鏈之低碳烷基， 苯基，苯烷基*其中烷基為Ca-β直鏈或支鐽之低 碳烷基，或苯烷氧基，其中烷氧基為（^-6直鍵或 支鏈之低碳烷氧基。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為： VV

   N (請先閲讀背面之注意事項再填·"本頁} 濟部中央標準局印焚 式中： W為苯基或噻吩基；或 苯基或噻吩基，其各可用鹵素，羥基，Ci-e直鐽 或支鏈之低碳烷基*胺基，單或二烷胺基（其中 各烷基為Ci-e直鏈或支鏈之低碳烷基），或 Ci-e直鏈或支鏈之低碳烷氣基所單或雙取代； Z 為伸甲基，氧•^^14或（：丨彳(：01^14 ，其中為 氫，Ci-e直鏈或支鏈之低碳烷基或苯烷基•其中 烷基為Ci-e直鏈或支鏈之低碳烷基； T為伸甲基或氧； U為伸甲基或羰基。 T 4(210X297 公沒） 經濟部中央標準局印製 A7 B7 C7 _D7_ 六、申請專利範ffl 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，式中Y為—nr3 ，X為氫，η為1且1^及R2為氫。 6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，式中R3為苄基或 經取代之苄基。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，式中Y為一 NCORa 1 X為氮1 η為1且Ri及R2為氮。 8. 根據申請專利範圍第7項之化合物，式中R4為笨基。 9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，式中Y為 -CR5Re ，X為氬，η為0或1且1^及1^2為氫。 10. 根據申請專利範圍第—9項之化合物，式中為氫且 Re為Ci- β支键之低碳院_基。二 1L 根據申請專利範圍第1項之/化合物，式中Υ為 -CHOCORs - X為氫，η為0或1且Ri&R2為氫。 12 根據申請專利範圍第11項之化合物，式中1為乙基。 13. 根據申請專利範圍第1項之化合物，式中Y為—c = 0 ，X為氫，η為1且1及1^2為氫。 Η. 根據申請專利範圍第1項之化合物*式中Υ為一 C Η 2 ，X為氫，η為0或1且1^及1^2為氫。 15. 根據申請專利範圍第1項之化合物，式中Υ為1 ，3 一二氧戊環· X為箆| η為1且1^及[^為氫。 13. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2 —苯基一 6 ，7 ，8 ，9 一四氫一5Η —吲跺并〔3 ，2 — d] (請先閑讀背面之注意事項再填宵本页) ft 甲4(210X297 公尨） ^19987 A7 B7 C7 D7 六'申請專利範面 經濟部中央搮準局印紧 嘧 啶 〇 17， 根 據 甲 請 專 利 範 圍 第 環 庚 ( S ) — 5 — 吡 18. 根 據 申 請 專 利 範 圍 第 8 一 甲 氧 基 — 6 i 7 3 1 2 — d J 嘧 啶 〇 ia 根 據 甲 請 專 利 範 圍 第 8 — 苄 氧 基 — 6 > 7 3 2 — d J 嘧 啶 0 20. 根 據 串 S青 專 利 範 圍 第 8 — 正 — 丙 氧 基 一 6 并 C 3 » 2 一 d ] 嘧 2L 根 據 申 請 專 利 範 圍 第 甲 氧 笨 基 ) 一 6 7 3 ， 2 — d ] 嘧 啶 〇 22 根 據 申 請 專 利 範 園 第 氟 苯 基 ) — 6 * 7 i 2 — d ] 嘧 啶 0 2a 根 據 串 請 專 利 範 圍 第 甲 氧 苯 基 ) — 環 戊 ( ] 嘧 啶 〇 24. 根 摅 申 請 専 利 範 ρτιΐ 圍 第 噻 吩 基 ) 一 6 i 7 t 梦 2 一 d ) 嘧 啶 〇 1項之化合物，其為2 —苯基一 咯并〔3，2 — d]嘧啶。 1項之化合物，其為2 —苯基一 ，8，9 —四氫一5H — 18丨卩朵并〔 1項之化合物，其為2 —笨基一 ，8 ，9 —四氫一 5 Η —吲哚并〔 1項之化合物，其為2 —苯基一 ，7 * 8 ，9 一四氫一5Η —吲哚 1®. ° 1項之）b合物，其為2 — ( 4 - ，8 ，9 一四Μ — 5Η —昭咬并〔 1項之化合物，其為2 — （2 — 8 ，9 一四氫一 5Η-Ι8丨哚并〔3 1項之化合物，其為2 — （4 一 g ) 一 5H —吡咯并〔3 ，2 — d 1項之化合物，其冷2 — （ 2 — 8 ，9 一四氫一5 Η -吲哚并〔3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲4(210X 297公尨） 經濟部中央搮準局印¾ 219937 B7 C7 _D7 六、申請專利範® 2& 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為1’一甲基一 2 —苯基一5，6，7 ，9 —四氫一螺〔吲Π朵并〔3 ，2 — d]喀啶一2，，8吡咯啶一5’ 一酮]。 2& 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2'—苯基-5’，6’*7’，9’一四氫一螺〔（1 ，3)二氧戊環一 2，8’一吲D朵并〔3 ，2 — d〕嘧啶〕。 27. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2’一苯基一 4，5，5’，6，，7，，9,一六氫一螺〔呋喃—2， 8 ’ — 0引Ο朵并〔3，2 — d ]嘧啶〕。 2a 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2’一 （4一 甲氧苯基）一5'，61，7’，9’一四氫一螺〔（1 ，3 )二氧戊環一 2，S _ 吲 〔 3，2 — d ]嘧啶] C丨 2S 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2’一 （4一 甲氧苯基）-4，5，5'，6’，7’，9’一六氫一螺〔 呋喃一 2 ，8 ’ （ 3 Η)间哚并〔3 ，2 — d〕嘧啶〕。 30. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2 ’ 一 （ 2 — 氟苯基）—4，5 ，5·，6’，7·，9’一六氫—螺〔呋 喃-2 ，8 ’（ 3 H)吲哚并〔3 ，2 — d〕嘧啶〕。 31- 根據申請搏利範圍第1項之化合物，其為2'— （4 — 氟苯基）—5'，6·，7··9’一四氫—螺〔（1 ，3) 二氧戊環一2 ，8 ' —吲跺并〔3 ，2 — d〕嘧啶〕。 ................................· ..............裝..............................打..........................綠 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 肀4 (210X297 公岸） 經濟部中央標準局印¾ ^19937 at B7 C7 _£7 六、申請專利範® 32 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為1'—甲基一 2 - (2 —氟苯基）一 5，6 ，7，9 一四氫—螺〔 吲哚并〔3，2 — d〕嘧啶一 2'，8 —吡咯啶一5' -_〕。 33. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為1’ 一甲基一 2 一 （4 一甲氧笨基）_5 ，6 ，7 ，9 一四氫一螺 〔吲哚并〔3，2 — d〕嘧啶一 2 ’，8 —吡咯啶— 5，—嗣〕。 34. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2’一 （2 — —氟苯基）一 5，，6’，7·，9,一四氫—螺〔（1 ，3 )二氧戊環一 2，81_吲哚并〔3 ，2 — d〕嘧啶〕 0 —~ 35. 根據申請專利範圍第1項之^合物，其為2’一 （3 — 一氟苯基）一 5，，（5·，7'，9’一四氫一螺〔（1 ，3 )二氧戊環一 2 ，8 ’ —吲哚并〔3 ，2 — d〕嘧啶〕 〇 36. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為1 ’ -甲基-2 —噻吩基一 5 ，6 ，7 ，9 —四氫一螺〔吲D朵并〔 3，2 — d〕嘧啶一 2’，8 —吡咯啶一 5, 一酮〕。 37 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為1 ’ 一苄基一 2 —苯基一5 ，6 ，7，9 —四氫一螺〔吲哚并〔3 ，2 — d〕嘧啶一 2’，8 —吡咯啶—5，—酮〕。 38. 根據申謅專利範圍第1項之化合物，其為8 —笨甲醯 基一2 —苯基一 5 ，6 ，7 ，9 —四氫一 5丨彳一吡啶并 ....................................,..............5t..............................ir.........- .................it (請先KI讀背面之注意事項再填荈本頁) . ——— _ — Q — f 4(210X 2972廣）

   經濟部中央標準局印^ A7 B7 C7 D7_六、申請專利範® 〔4，3 — b〕嘧啶并（4，5 — d]吡咯。 3S 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2 —苯基一 5 ，6 ，7 ，9 —四氫- 8H -吲哚并〔3 ，2 — d〕 嘧啶一 8 —酮。 40. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為8 —羥基-2 —笨基一 6 ，7，8 ，9 一四氫一5H —吲哚并〔3 ，2 — d〕嘧啶。 41. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為8 —苄基-2 —苯基—5 ，6 ，7 ，9 一四氫一5H —吡咯并〔4 ，3 — b〕嘧啶并（4，5 — d〕吡咯單氫氯化合物 Ο - 42 根據申請專利範圍第1.項；^fb合物，其為8 —甲基一 2 —笨基一 5，6，7 ，9-一四氫— 5H —吡啶并〔4 ，3 — b〕嘧啶并（4，5 — d〕吡咯單氫氯化合物c 4a 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為1’一甲基_ 2 —苯基—5，6 ，7 ，9 一四氫一螺〔吲哚并〔3 ，2—〇1〕嘧啶一2’，8—吡咯啶〕。 44. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為4 一氯_ 8 一甲基一2 — 苯基一5 ，6 ，7 ，9 一 四氫一 5H — 啶并〔4，3 — b〕嘧啶并（4 ，5 — d〕吡咯單氫 氯化合物。 45. 根據申請專利範圍第1項之化合物•其為2 —苯基- 5，6 ，7，9 —四氫- 5H -吡啶并〔4，3 — b] (請先閑讀背面之注意事項再填宵本頁) 甲4(210X297 公濩) 經濟部中央標準局印¾ 7 ΑΊ Β7 C7 _D7_ 六、申請專利範® 嘧啶并（4，5 — d〕吡咯單氫氯化合物。 4a 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為8 —烯丙基 —2 —苯基—5，6，7，9 一四氫—5H—吡啶并〔 4，3--b〕嘧啶并（4，5 — d〕吡咯單氫氯化合 物。 47. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2 — ( 3 - 甲苯基）一 6 ，7 ，8 * 9 —四氫一5H —吲D朵并〔3 > 2 — d〕嘧啶。 4E 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2 — （2 — 噻吩基）一 8 —羰異丙氧基—6 ，7 ，8 ，9 一四氫 —5H —吲跺并〔3 ，-2 — d〕嘧啶。 4a 根據申請專利範圍第項：^fb合物，其為2 — ( 4 -乙氧笨基）一6 * 7 ，8 ，：9 一四氫—5H—吲哚并〔 3，2 — d〕嘧啶。 50. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2 — （3 — 甲氧苯基）一6，7 ，8，9 一四氫-5H-吲D朵并〔 3，2 — d〕嘧啶。 51 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2 — （ 4 一 甲氧苯基）一 7 —甲基一 6 ，7 ，8 ，9 一四氫一 5H—吲哚并〔3 ，2 — d〕嘧啶。 52 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2 — （4 一 甲氧苯基）一 8 —羰甲氧基一 6 ，7 ，8 ，9 一四氫 —5 Η -吲哚并〔3 ，2 — d〕嘧啶。 5a 根據申請専利範圍第1項之化合物，其為2 — （ 2 — ....................................-..............¾...............................ir.........- .................if (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 74(210X297 公尨） 經濟部中央橾準局印製 ^^-9937 A7 B7 C7 _D7 六' 申請專利範面 氟一 4 —甲氧苯基）一6 ，7 ，8 ，9 一四氫一5H — 吲H朵并〔3，2 — d〕嘧啶。 54. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2 — （3 — 乙氧笨基）一6，7 ，8 ，9 一四氫一 5H—I^丨D朵并〔 3，2 — d ]嘧啶。 55. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2 — （3 — 甲氧苯基）環戊（s) — 5H—吡咯并〔3 ，2 — d〕 喃陡。 5& 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2 — ( 3 - 甲氧苯基）環庚（g) — 5H—吡咯并〔3 ，2 — d〕 啼唯。 57. 根據申請專利範圍第L項：^ib合物，其為2 — （ 3 — 羥笨基）一 6 ，7 ，8 ; 9-—四氫一5H —吲D朵并〔3 ，2 — d〕嘧啶。 58. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2 — （3 — 乙苯基）一6 ，7 ，8 ，9 一四氫一5H —吲Π朵并〔3 ，2 — d〕嘧啶。 5a 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2 — （ 3 ， 5 —二甲氧笨基）一6 ，7 ，8 ，9 —四氫一 5H —吲 B朵并〔3 ，2 — d〕嘧啶。 so· 根據申請專利範圃第1項之化合物•其為2 — ( 3 - 氟苯基）一6 ，7 ，8 ，9 —四氫一 5H-吲哚并〔3 ，2 — d〕嘧啶。 61. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2 — （ 2 — {請先閲讀背面之注意事項再填宵本頁) f 4(210X297^4?) 1 ?— 經濟部中央標準局印5i ' ^19937 A7 B7 C7 _D7 六'申請專利範® 氟一 3 —甲氧苯基）一 6 ，7 ，8 ，9 一四氬一5H- 吲哚并〔3，2 — d ]嘧啶。 62 根據申請專利範圍第1項之化合物•其為2 — （2 — 氟—5 —甲氧苯基）一6 ，7 ，8 ，9 一四氫一 5H — 吲哚并〔3，2 — d〕嘧啶。 S3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2 — （4 一 溴一 3 —甲氧苯基）一 6 ，7 ，8 ，9 一四氫一5H — 吲跺并〔3，2 — d〕嘧啶。 G4 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2 — （3 — 氯苯基）一6 ，7 ，8 ，9 一四氫一 5H —吲哚并〔3 ，2 — d〕嘧啶。 6& 根據申請專利範圍第1 .項之db洽物，其為2 — ( 4 - 甲氧苯基）一 8 —甲基一 6-，7 ，8 ，9 一四氫一 5 Η -吲哚并〔3，2 — d〕咤啶。 G& 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2 — （4 一 甲氧苯基）一 8 —羰異丙氧基一6 ，7 ，8 ，9 一四 氫—5 H -吲D朵并〔3 ，2 — d〕嘧啶。 67. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2 — （ 3 — 胺苯基）一6 ，7 ，8 ，9 一四氫一 5H — Π引晚并〔3 2 — d ]嘧啶。 68. 根據申諮專利範圍第1項之化合物，其為2 — （ 3 — 氟一4 —甲氧苯基）一6 ，7 ，8 ，9 一四氫一5H — 吲哚并〔.3 ，2 — d〕嘧啶。 sa 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2 — （4 一 ...................................,..............装..............................打........* ..................汰 (請先閱讀背面之注意事項再填穽本页) •η — 甲4(210X297 2 廣) 經濟部中央搮準局印^ ~19937 at B7 C7 _D7 六、申請專利範® 氟一 3 —甲氧苯基）一 6 ，7 ，8 ，9 一四氫一5H — 吲哚并〔3，2 — d〕嘧啶。 70. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為1'一苄基-2 —(4 —甲氧苯基）一 5 ，6 ，7 ，8 —四氫一螺〔 吲哚并〔3，2 — d〕嘧啶一2’，8 —吡咯啶〕。 71. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為1'一苄基-2 —苯基一 5，6，7，8 —四氫一螺〔吲哚并〔3 ，2 — d〕嘧啶一 2’，8 —吡咯啶〕。 72 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2’一 （4 一 乙氧苯基）一5’ *6'，7’，9’一四氫一螺〔（1 ，3 )二氧戊環—2，8·—吲哚并〔3，2 — d〕嘧啶〕 〇 —_ 73. 根據申請專利範圍第1項之¥合物，其為2 — (4 — 甲氧苯基）一 8 —甲胺基一 6 ，7 ，8 ，9 一四氫一 5 Η —吲哚并〔3 ，2 — d〕嘧啶。 74. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為2 — ( 4 - 甲氧苯基）一8 —二甲胺基一6 ，7 ，8 ，9 一四氫 —5H -吲哚并〔3 ，2 — d〕嘧啶。 75. 根據申請專利範圍第1項之化合物•其為1’ 一苄基- 2 — (2— _ 吩基）一5 ，6 ，7 ，9 —四氫一螺〔 吲哚并〔3，2 — d〕嘧啶一2 ’，8 —吡咯啶一5' —m ]。 76 根據申請專利範圍第1項之化合物，其為1 ’ 一苄基-2 — (2 —噻吩基）一 5，6 ，7 ，9 一四氫一螺〔 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) f 4(210X297 公发） ____—________ — . —14 — 219937 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範® 吲 哚 并 C 3 * 2 — d 77 根 據 甲 請 專 利 範 圍 第 甲 氧 笨 基 ) — 8 — ( 7 9 8 t 9 — 四 氫 — 78 0 根 據 串 請 專 利 範 ΡΤΠ 圍 第 氧 苯 基 ) 一 8 一 ( N 8 ) 9 四 氫 — 5H — 79 根 據 申 請 專 利 範 圍 第 甲 氧 苯 基 ) 一 8 — ( 氫 — 5H — 吲 卩朵 并 [ 3 80 根 據 申 請 專 利 範 圍 第 甲 氧 苯 基 ) — 8 — ( _一 四 氫 — 5H — 吲 m 并 〕嘧啶一 2'，8 —吡咯啶〕。 1項之化合物，其為2 — （4一 N，N —二甲羧醯胺基）一6， 5 Η —吲哚并〔3 * 2 — d〕嘧症 1項之化合物，其為2 — （4 一甲 ，N —二甲胺甲基）一6 ，7 ， 吲哚并〔3，2 — d〕嘧啶。w 1項之化合物，其為2 — （4 一 羥甲基）一6，7，8，9 一四 ，2 — d〕嘧啶。 1.項％~fb.合物，其為2 — （ 4 一 乙醯氧f甲基）—6，7，8，9 〔3，2 — d〕嘧啶。 (請先閑讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 經濟部中央標準局印製 甲 4 (210X297 公尨） — IS —