JP2004509839A - 抗菌剤としてのクロメニルメチルピリミジンジアミン類 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ１は、アルキル又はシクロアルキルアルキルを表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアルキル又はシクロアルキルを表すか、あるいは隣接した炭素原子と一緒に、飽和の３員〜６員の炭素環又は複素環を表し（アルキル、シクロアルキル、炭素環又は複素環は、非置換であるか、又は置換されている）、そしてＲ４は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキニル、トリアルキルシリル、アリール又はヘテロアリールを表す）の置換クロメン誘導体、これらの化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩、治療活性物質としてのこれらの使用；場合によりスルホンアミド類と組合せた、これらの物質に基づく医薬、及びこれらの製造法；医薬としての、及び抗菌活性医薬の製造のためのこれらの物質の使用；更には式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容しうる酸付加塩の製造法、並びにこれらの製造のための中間体に関する。

Description

【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化５】
Figure 2004509839
【０００３】
〔式中、
Ｒ１は、アルキル又はシクロアルキルアルキルを表し、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアルキル又はシクロアルキルを表すか、あるいは隣接した炭素原子と一緒に、飽和の３員〜６員の炭素環又は複素環を表し（アルキル、シクロアルキル、炭素環又は複素環は、非置換であるか、又は置換されている）、そして
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキニル、トリアルキルシリル、アリール又はヘテロアリールを表す〕で示される置換クロメン誘導体、及びこれらの化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。
【０００４】
上記化合物は、新規であり、かつ有用な抗生物質の特性を持つ。これらは、感染症の制御及び予防において使用することができる。特に、これらは、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及びＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓのような、多剤耐性グラム陽性菌株に対する活性を含めて、顕著な抗菌活性を示す。これらの化合物はまた、既知の抗菌活性物質と組合せて投与することができ、そして相乗効果を示す。典型的な組合せのパートナーは、例えば、スルホンアミド類であり、そしてこれらを式（Ｉ）の化合物又はその塩と種々の比で混合することができる。
【０００５】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容しうる酸付加塩それ自体、並びに治療上活性な物質としてのこれらの使用；場合によりスルホンアミド類と組合せた、これらの物質に基づく医薬、及びこれらの製造；医薬としての、及び抗菌活性医薬の製造のための、これらの物質の使用；更には、式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容しうる酸付加塩の製造、並びにこれらの製造のための中間体である。
【０００６】
上で指定された基は、以下に定義される。ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルなどのような組合せた基では、しかるべく典型例が理解されよう。
【０００７】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素を意味する。
【０００８】
「アルキル」という用語は、他に記載がなければ、６個以下、好ましくは４個以下の炭素原子を持つ、直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する。例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルがある。アルキル基は、場合により、例えば、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、フッ素）；シアノ；低級アルコキシ（例えば、メトキシ、ｎ−ブトキシ）；ニトロ；アミノ；低級アルコキシカルボニルアミノ（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）；低級アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ）により置換されている。
【０００９】
「アルコキシ」及び「アルキルチオ」という用語は、アルキル部分が、上記と同義であり、そしてこれが、それぞれ酸素又は硫黄原子を介して結合している基を意味し、このような基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ；及びメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオである。
【００１０】
「アルケニル」及び「アルキニル」は、それぞれ少なくとも１つの二重結合又は三重結合を有する、６個以下、好ましくは４個以下の炭素原子を持つ、不飽和の直鎖又は分岐鎖炭化水素基、例えば、ビニル、２−プロペニル、２，４−ブタジエニル、イソプロペニル；１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、３−ブチニルである。これらの基は、非置換であっても置換されていてもよい。置換アルキニル基の例は、例えば、３−ヒドロキシ−１−プロピニル、３−ヒドロキシ−１−ブチニル、３−メトキシ−１−プロピニルである。
【００１１】
「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を持つ、飽和炭素環基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを意味する。シクロアルキル基は、場合により、例えば、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、フッ素）；シアノ；低級アルコキシ（例えば、メトキシ、ｎ−ブトキシ）；ニトロ；アミノ；低級アルコキシカルボニルアミノ（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）；低級アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ）により置換されている。
【００１２】
「シクロアルキルアルキル」は、上記と同義のシクロアルキルとアルキルとの組合せ、例えば、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロペンチルメチルを意味する。
【００１３】
「炭素環」（Ｒ２及びＲ３と共に形成される）は、飽和であり、かつ３〜６個の炭素原子を含み、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。この炭素環基は、場合により、例えば、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、フッ素）；シアノ；低級アルコキシ（例えば、メトキシ、ｎ−ブトキシ）；ニトロ；アミノ；低級アルコキシカルボニルアミノ（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）；低級アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ）により置換されている。
【００１４】
複素環（Ｒ２及びＲ３と共に形成される）とは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む、複素環式の飽和３〜６員環、例えば、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニルなどのことをいう。これらの環は、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルにより更に置換されていてもよい。
【００１５】
「アリール」は、場合により、例えば、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、フッ素）；シアノ；低級アルコキシ（例えば、メトキシ、ｎ−ブトキシ）；ニトロ；アミノ；低級アルコキシカルボニルアミノ（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）；低級アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ）により置換されていてもよい、フェニル又はナフチル基を意味する。
【００１６】
「ヘテロアリール」は、１個以上の環を含み、そして５〜９個の炭素原子と１〜４個のヘテロ原子、好ましくはＮ、Ｏ及び／又はＳを有する、５員又は６員の複素環式芳香族基を意味する。このような環の例は、例えば、フリル、ピラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルである。これらの基はまた、好ましくはフェニル環と縮合していてもよい（例えば、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、インドリル及びキノリニル）。「ヘテロアリール基」は、非置換であるか、又はハロゲン（例えば、塩素、臭素、フッ素）；シアノ；低級アルコキシ（例えば、メトキシ、ｎ−ブトキシ）；ニトロ；アミノ；低級アルコキシカルボニルアミノ（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）；低級アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ）により置換されている。
【００１７】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、下記である：
５−（４−ブロモ−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−〔（４−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロ−８−メトキシスピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−〔４Ｈ〕ピラン〕−６−イル）−メチル〕−２，４−ピリミジンジアミン、
５−（８−エトキシ−２，２，４−トリメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（４−クロロ−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（８−エトキシ−４−エチル−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（８−メトキシ−２，２−ジメチル−４−メチルスルファニル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−４−プロピル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−〔８−メトキシ−４−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル〕−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル〕−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−〔（４−ブロモ−８−エトキシスピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン〕−６−イル）メチル〕−２，４−ピリミジンジアミン、
５−（４−ブロモ−８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
及びこれらの薬学的に許容しうる酸付加塩。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は、有機及び無機酸と、薬学的に許容しうる酸付加塩を形成する。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩の例は、鉱酸、例えば、ハロゲン化水素酸（塩酸、臭化水素及びヨウ化水素など）、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩、有機スルホン酸、例えば、アルキル−及びアリールスルホン酸（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など）との塩、更には有機カルボン酸、例えば、酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、アスコルビン酸などとの塩である。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容しうる酸付加塩は、当該分野において既知の方法、特に本発明にしたがい以下により製造することができる：
ａ）一般式（ＩＩ）：
【００２０】
【化６】
Figure 2004509839
【００２１】
〔式中、Ｒ１〜Ｒ４は、上記と同義であり、Ｘは、離脱基を表し、そして官能基は、場合により保護されている〕で示される化合物を、グアニジンと反応させ、そして存在する保護基を開裂すること、又は
ｂ）Ｒ４が、水素又はハロゲン以外である、式（Ｉ）の化合物の製造には、一般式（Ｉａ）：
【００２２】
【化７】
Figure 2004509839
【００２３】
で示される化合物を、一般式（ＩＩＩ）：
Ｒ４０Ｙ　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）
〔式中、Ｒ１〜Ｒ３は、上記と同義であり、Ｒ４０は、水素及びハロゲンを除いて、Ｒ４と同義であり（Ｒ１〜Ｒ３及びＲ４０中の官能基は、場合により保護されている）、記号：Ｘ及びＹの一方は、離脱基を表し、そしてもう一方は、この離脱基と一緒に離脱される基を表す〕で示される化合物と反応させ、そして存在する保護基を開裂すること、又は
ｃ）式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること。
【００２４】
本発明の方法の変法ａ）による、式（ＩＩ）（ここで、＝ＣＨＸ基は、（Ｅ）−又は（Ｚ）立体配置のいずれかであってよい）の出発物質の、グアニジン又はその塩での環化は、好ましくは不活性有機溶媒中、好ましくは低級アルカノール、例えば、エタノール中、又はジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン中で、かつ約５０〜１００℃で行われる。グアニジンは、好ましくは塩として、例えば、塩酸塩として使用されるが、この場合に反応は、好ましくは塩基、例えば、カリウムｔ−ブチラートの存在下で行われる。式（ＩＩ）において、離脱基Ｘは、好ましくは臭素、ヨウ素、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ又はｐ−トリルスルホニルオキシである。
【００２５】
本発明の方法の変法ｂ）による、化合物（Ｉａ）と（ＩＩＩ）との反応において、離脱基として、相互に反応し、そのため離脱する副産物の生成と共に両方とも「離脱する」、それぞれの離脱基：Ｘ及びＹを理解すべきである。この点に関して、当業者は、多くの可能性に思い至る；以下の実施態様は、一例として言及される：
Ｘ＝臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシ；
Ｙ＝（ＯＨ）２Ｂ−。
【００２６】
「スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリング」としても知られている、ボロン酸誘導体（ＩＩＩ）とのこの反応は、好ましくは、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジメチルスルホキシドのような不活性有機溶媒中で、約２０℃と反応混合物の沸点との間の温度で行われる。好ましくは、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウムのような塩基が、触媒、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムのようなパラジウム錯体と共に加えられる。
【００２７】
Ｙ＝−Ｓｎ（低級アルキル）３、例えば、−Ｓｎ（ＣＨ３）３若しくは−Ｓｎ（ｎ−ブチル）３（「スティル（Ｓｔｉｌｌｅ）反応」）；−ＭｇＨａｌ（「グリニャールカップリング」）；又は−ＺｎＨａｌであり、そしてＨａｌ＝臭素又はヨウ素である金属化合物は、反応パートナー（ＩＩＩ）として上記反応において使用することができる。この反応には塩基は使用されないが、好ましくは上述の触媒が使用される。また、不活性塩、特に塩化リチウムを加えることも有利である。
【００２８】
上述の反応はまた、交換された置換基：Ｘ及びＹ、例えば、Ｘ＝−Ｓｎ（ＣＨ３）３、−ＭｇＨａｌ又は−ＺｎＨａｌであり、そしてＹ＝臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシでも行うことができる。反応条件は、本質的に同じである。
【００２９】
アミノ基のような官能基は、保護すべきである。アミノに適切な保護基は、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルである。このような基は、酸処理、例えば、トリフルオロ酢酸、又は塩酸のような鉱酸により、有機溶媒、例えば、塩化メチレン又はクロロホルム中で加水分解によって分解除去することができる（実施例２４を参照のこと）。
【００３０】
方法ｃ）による式（Ｉ）の化合物の酸付加塩の製造は、それ自体既知の方法で、例えば、式（Ｉ）の化合物を等量の所望の酸と、便利には水のような溶媒中、又はエタノール、メタノール若しくはアセトンのような有機溶媒中で反応させることにより、遂行することができる。塩形成が行われる温度は、決定的に重要ではない。これは、一般に室温であるが、直ちにもっと低くも高くも、例えば、０℃〜＋５０℃の範囲にしてもよい。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、既知の手順により、場合により保護された式（ＩＶ）のアルデヒドを合成することにより、最初に塩基（好ましくはＫＯｔＢｕ）の存在下でこれを３−アニリノプロピオニトリルと反応させ、次にこの中間体を過剰の塩酸グアニジン及び塩基（好ましくはＫＯｔＢｕ）と共にエタノール中で加熱することによって製造することができる。
【００３２】
【化８】
Figure 2004509839
【００３３】
ａ〕Ｒ４＝アリール又はヘテロアリールであれば、
中間体（ＩＶ）は、下記式：
【００３４】
【化９】
Figure 2004509839
【００３５】
で示される遊離アルデヒド（ＩＶａ）又は対応するアセタール（Ｖ）のいずれかをアリール−又はヘテロアリールボロン酸と、典型的な「スズキ条件」により（上記変法ｂと同様に）、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメトキシエタンのような不活性有機溶媒中で、２０°と反応混合物の沸点との間の温度で、塩基（好ましくはＫ３ＰＯ４又はＮａ２ＣＯ３）及びＰｄ触媒（好ましくはＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４）の存在下でカップリングすることにより合成することができる。
【００３６】
便利な変法では、アリール−又はヘテロアリール臭化物又はヨウ化物を４，４，５，５，４′，４′，５′，５′−オクタメチル〔２，２′〕ビ〔〔１，３，２〕ジオキサボロラニル〕と、Ｐｄ触媒（好ましくはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、及びＫＯＡｃの存在下でＤＭＦ中で反応させることにより、インサイチューでスズキ試薬を生成する（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９７， ３８４１）。
【００３７】
ｂ〕Ｒ４＝アルキニルであれば、
中間体（ＩＶ）は、遊離アルデヒド（ＩＶａ）又は対応するアセタール（Ｖ）のいずれかをアルキンと、典型的なソノガシラ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）条件により、即ち、Ｐｄ触媒（例えば、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２又はＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４）、ＣｕＩのような銅塩、及びトリエチルアミン又はピペリジンのような塩基により、溶媒なしに、又はジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中でカップリングすることにより合成することができる。
【００３８】
ｃ〕Ｒ４＝アルキル、トリアルキルシリル、アルキルチオ、又はヒドロキシアルキルであれば、
中間体（ＩＶ）は、化合物（Ｖ）を、ｎＢｕＬｉ又はｔＢｕＬｉとの金属／ハロゲン交換に付し、生じた誘導体（ＶＩ）を求電子試薬、即ち、アルキルハロゲン化物、トシラート（即ちトリフルオロメタンスルホナート）、トリアルキルシリルハロゲン化物、ジアルキル二硫化物、又はアルデヒド若しくはケトンと反応させることにより合成することができる。
【００３９】
【化１０】
Figure 2004509839
【００４０】
ｄ〕Ｒ４＝Ｃｌであれば、
中間体（ＩＶ）は、上で調製された誘導体（ＶＩ）を求電子試薬としてのメシル−Ｃｌと反応させて、アセタールの開裂後、Ｒ４＝Ｃｌの対応する化合物（ＩＶ）を得ることによって合成することができる。
【００４１】
中間体（Ｖ）は、中間体（ＩＶａ）から、Ｍｅ３ＯＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＳｉＭｅ３での、−７８°でＣＨ２Ｃｌ２中で、かつ触媒としてトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステルを用いた処理により誘導される（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８０， １３５７）。
【００４２】
中間体（ＩＶａ）は、中間体（ＩＶｂ）から、ＣＨ２Ｃｌ２中で−７８°でのＢｒ２での処理、及びこれに続くテトラヒドロフランのような不活性溶媒中でのＨＢｒのＤＢＮ−又はＤＢＵ−誘導離脱を含む、臭素化−脱臭化水素−連続反応により合成される。
【００４３】
【化１１】
Figure 2004509839
【００４４】
アルデヒド（ＩＶｂ）は、ヨード−フェノール（ＶＩＩ）とビニル−アルコール（ＶＩＩＩ）とを用いる、Ｐｄ（ＰＯＡｃ）２のようなＰｄ触媒及びＮａＨＣＯ３のような塩基の存在下での、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中での、先行文献のヘック（Ｈｅｃｋ）型閉環反応により入手可能である（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９１， ７７３９）。
【００４５】
【化１２】
Figure 2004509839
【００４６】
ヨード−フェノール（ＶＩＩ）は、標準条件（アセトニトリル中のＮ−ヨード−スクシンイミド）での（ＩＸ）のヨウ素化により入手可能である；（ＩＸ）は、ジメチルホルムアミド中での塩基（好ましくはＮａＨ）による脱プロトン化、及びこれに続くアルキル臭化物又はヨウ化物との反応を含む、３，４−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（Ｘ）のモノアルキル化により調製することができる。
【００４７】
【化１３】
Figure 2004509839
【００４８】
図解による合成スキームが、以下に続く。
【００４９】
【化１４】
Figure 2004509839
【００５０】
ここで、記号は、上記と同義である。
【００５１】
【化１５】
Figure 2004509839
【００５２】
【化１６】
Figure 2004509839
【００５３】
記号は、上記と同義である。
【００５４】
化合物（１０）〜（１７）のアルデヒド保護基の開裂には、上述の手順を適用することができる。
【００５５】
【化１７】
Figure 2004509839
Figure 2004509839
Figure 2004509839
【００５６】
上記スキームにおいて使用される記号は、上記と同義である。
【００５７】
略語は、以下に示す意味を有する：
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＴＭＳＯＴｆ＝トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル
ＤＢＮ＝１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナ−５−エン
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン
ＴＰＰ＝トリフェニルホスフィン（ホスフィニル）
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
Ｂｕ＝ブチル
Ｒ５〜Ｒ９＝アルキル
Ｒ１０＝アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、トリアルキルシリルオキシアルキル
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｐｈ＝フェニル
ＥｔＯＨ＝エタノール
【００５８】
前述のように、式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩は、有用な抗菌性を持つ。これらは、細菌のジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）を阻害するその作用のため、例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅなどのような多数の病原性微生物に対して活性である。
【００５９】
この酵素の阻害を、抗菌活性に関する測定値として採用した。これは、ＢａｃｃａｎａｒｉとＪｏｙｎｅｒの方法（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０， １７１０ （１９８１））を用いて求められる；Ｐ．Ｇ． Ｈａｒｔｍａｎら， ＦＥＢ ２４２， １５７−１６０ （１９８８）も参照のこと。
【００６０】
ＩＣ５０値（酵素が５０％まで阻害される濃度）は、グラフにより求められる。
【００６１】
以下の表は、式（Ｉ）により定義される化合物の種の代表的メンバーに関して上記試験で求められた阻害濃度を含む。以下の微生物を試験した：
カラム１：ＭＩＣ　Ｓｐｎ１／１；μｇ／ｍｌ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ１／１、トリメトプリム−及びペニシリン耐性、血清型６；臨床分離株、−８０℃で貯蔵）。
文献：Ｈ． Ｌｏｃｈｅｒら， Ｃａｎ． Ｊ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ． ６： Ｓｕｐｐｌ． Ｃ， ｐ ４６９Ｃ。
カラム２：ＭＩＣ　Ｓａ１０１；μｇ／ｍｌ（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ１０１、ＭＲＳＡ＊）−及びトリメトプリム耐性；臨床分離株、−８０℃で貯蔵）。
文献：Ａ． Ｂｕｒｄｅｓｋａら， ＦＥＢＳ ２６６： １５９−１６２， １９９９；Ｇ． Ｄａｌｅら， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２６６： ２３−３０， １９９７。
カラム３：ＤＨＦＲ　Ｓｐｎ１／１；μＭ−Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅの上記株Ｓｐｎ１／１の精製ＤＨＦＲに対するＩＣ５０値（μＭ）。
カラム４：ＤＨＦＲ　Ｓａ１；μＭ−Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓの１５７／４６９６株（高度にトリメトプリム耐性；臨床分離株）の精製ＤＨＦＲに対するＩＣ５０値（μＭ）。
文献：Ａ． Ｂｕｒｄｅｓｋａら， ＦＥＢＳ ２６６： １５９−１６２， １９９９；Ｇ． Ｄａｌｅら， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２６６： ２３−３０， １９９７。
＊）ＭＲＳＡ＝メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ Ａｕｒｅｕｓ
【００６２】
【表１】
Figure 2004509839
【００６３】
本発明の生成物は、医薬として、例えば、経腸投与又は非経口投与のための医薬製剤の形で使用することができる。本発明の生成物は、例えば、経口的に、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、直腸内に、例えば、坐剤の剤形で、あるいは非経口的に、例えば、注射液の剤形で投与することができる。よって本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を、単独又はスルホンアミドと組合せて投与することを特徴とする、感染症の予防及び治療の方法に関する。
【００６４】
本医薬製剤の製造は、当業者が精通している方法で、本発明の物質を、所望であれば他の治療上有用な物質と組合せて、適切な非毒性の不活性な治療適合性の固体又は液体担体材料、及び所望であれば、通常の製剤補助剤と共にガレヌス製剤投与剤形にすることにより行うことができる。
【００６５】
無機担体材料だけでなく、有機担体材料もこのような担体材料として適している。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールである（しかし、活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合、担体を必要としない）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖及びグルコースである。注射液に適した担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油である。坐剤に適した担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。
【００６６】
通常の保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、コーティング剤及び酸化防止剤が、製剤補助剤として考慮される。
【００６７】
非経口投与には、それぞれ式（Ｉ）の化合物及びその塩は、好ましくは、水又は等張性食塩水のような従来の担体で希釈するための、凍結乾燥品又は乾燥粉末として提供される。
【００６８】
既に言及されたように、式（Ｉ）の化合物及びその塩は、抗菌活性を有する。これらは、細菌のジヒドロ葉酸還元酵素を阻害し、かつスルホンアミド類（例えば、スルフイソキサゾール、スルファジメトキシン、スルファメトキサゾール、４−スルファニルアミド−５，６−ジメトキシ−ピリミジン、２−スルファニルアミド−４，５−ジメチル−ピリミジン又はスルファキノキサリン、スルファジアジン、スルファモノメトキシン、２−スルファニルアミド−４，５−ジメチル−イソオキサゾールなど）及び葉酸生合成に関係する他の酵素のインヒビター（例えば、プテリジン誘導体など）の抗菌活性を強化する。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物又はスルホンアミド類とのその組合せでの、宿主、特に温血宿主の処置には、例えば、ヒトの医療においては、経口、直腸内及び非経口投与が考慮される。成人には約０．２ｇ〜約２ｇの本発明の式（Ｉ）の化合物の１日用量が考慮される。抗菌性スルホンアミド類と組合せて投与する場合、化合物（Ｉ）対スルホンアミドの比は、広い範囲内で変化させることができる；これは例えば、１：４０（重量部）と１：１（重量部）の間になる；１：１０〜１：２が好ましい比である。即ち、例えば、１錠の錠剤は、８０ｍｇの本発明の化合物（Ｉ）と４００ｍｇのスルファメトキサゾールを含むことができ、１錠の小児用錠剤は、２０ｍｇの本発明の化合物（Ｉ）と１００ｍｇのスルファメトキサゾールを含むことができる；シロップ剤（５ｍｌ当たり）は、４０ｍｇの化合物（Ｉ）と２００ｍｇのスルファメトキサゾールを含むことができる。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物は、それぞれ、高い抗菌活性、並びにスルホンアミドと組合せた顕著な相乗効果及び良好な許容性を特徴とする。
【００７１】
以下の実施例により本発明を例証する。温度は、摂氏度で示す。
【００７２】
実施例１
ａ〕８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド
５−ヨード−バニリン３．００ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３　３．６３ｇ（４３．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２　２４２ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）、及び２−メチル−ブタ−３−エン−２−オール２．７９ｇ（３２．４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）２１．５ｍｌ中で同時に混合して、１２０°に２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、砕氷に注ぎ入れ、ＥｔＯＥｔ（ジエチルエーテル）で２回抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）＝８２／１８による）によって、標題化合物１．１６ｇをオフホワイト色の固体（融点８７〜８８°）として得た。
【００７３】
ｂ〕４−ブロモ−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド
８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド７．０５ｇ（３２．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２　１１０ｍｌに溶解して、−７８°に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２　２０ｍｌ中のＢｒ２　７．７４ｇ（４８．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により加え、４５分間撹拌を続けた。砕氷に注ぎ入れ、エーテルで２回抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去すると、対応するｔｒａｎｓ−二臭化物が残り、これを次の工程にそのまま使用した。
【００７４】
上で調製したｔｒａｎｓ−二臭化物を無水ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）９０ｍｌに溶解して、０°でＤＢＮ　１１．９ｇ（９６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間保持し、次に砕氷に注ぎ入れることによりクエンチした。ＥｔＯＥｔで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去すると、粗生成物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８５／１５による）により精製すると、標題化合物９．２３ｇを白色の固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ）＋　２９６、２９８、（Ｍ−ＣＨ３）＋　２８１、２８３。
【００７５】
ｃ〕４−ブロモ−６−〔１，３〕ジオキソラン−２−イル−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン
４−ブロモ−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド４７７ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）及び１，２−ビス−（トリメチルシリルオキシ）エタン３６５ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ＣＨ２Ｃｌ２　２ｍｌに溶解して−７８°に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル（５ｍｏｌ％）１７．８ｍｇをシリンジを介して加え、２時間反応を進行させた。ピリジン３２μｌを加えることにより反応をクエンチして、次に全混合物を砕氷／ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れた。エーテルで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去すると、粗生成物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２による）により精製して、標題化合物３６６ｍｇを無色の油状物（ガスクロマトグラフィーにより純度９７％）として得た。アセタールはＳｉＯ２上で完全に安定ではないため、以下の工程に粗生成物を使用するのがしばしば有利である。
【００７６】
【表２】
Figure 2004509839
【００７７】
ｄ〕８−メトキシ−２，２，４−トリメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド
４−ブロモ−６−〔１，３〕ジオキソラン−２−イル−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン３６０ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ　４ｍｌに溶解して、−７８°でｎ−ブチルリチウム０．８１６ｍｌ（１．５Ｍ、ｎ−ヘキサン、１．２当量）で処理した。１５分後、ヨウ化メチル０．１３１ｍｌ（２当量）をシリンジを介して加え、１０分後冷却浴を除去した。更に３０分後、反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔに注ぎ入れ、有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発乾固した。ガスクロマトグラフィーにより純度８６％の粗生成物を以下のように加水分解した：
【００７８】
上で調製した６−〔１，３〕ジオキソラン−２−イル−８−メトキシ−２，２，４−トリメチル−２Ｈ−クロメンをＴＨＦ　３ｍｌに溶解して３Ｎ　ＨＣｌ　１．５ｍｌで処理した。室温で３０分後、反応混合物を砕氷／ＥｔＯＥｔに注ぎ入れ、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１５／１５による）により、標題化合物１２８ｍｇを無色の油状物（ガスクロマトグラフィーにより純度９８％）として得た。８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド実質量を含む画分を廃棄した。
【００７９】
【表３】
Figure 2004509839
【００８０】
ｅ〕５−（８−メトキシ−２，２，４−トリメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
無水ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）１．１ｍｌ及びｔ−ブタノール０．７ｍｌに溶解した８−メトキシ−２，２，４−トリメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド１２５ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）に、３−アニリノプロピオニトリル８６．５ｍｇ（１．１当量）及びカリウムｔ−ブトキシド７２．５ｍｇ（１．２当量）を加え、周囲温度で２．５時間反応を進行させた。砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去すると、粗２−（８−メトキシ−２，２，４−トリメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル１９４ｍｇが残り、これをそのまま使用した。
【００８１】
上で調製した２−（８−メトキシ−２，２，４−トリメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル１９４ｍｇを塩酸グアニジン１７０ｍｇ（３．３当量）、カリウムｔ−ブトキシド１９９ｍｇ（３．３当量）及びエタノール５ｍｌで処理して、８０°の油浴中で１４時間保持した。次に反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで３回抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％　ＮＨ３＝１９／１／０．０５による）、及びこれに続くＥｔＯＥｔからの結晶化により、標題化合物７９ｍｇを淡黄色の結晶（融点２４９〜２５０°）として得た。
【００８２】
【表４】
Figure 2004509839
【００８３】
実施例２
５−（４−ブロモ−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
無水ＤＭＳＯ　１．１ｍｌ及びｔ−ブタノール０．７ｍｌに溶解した４−ブロモ−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド２５３ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ、実施例１ｂ〕を参照のこと）に、３−アニリノプロピオニトリル１２５ｍｇ（１．０５当量）及びカリウムｔ−ブトキシド１００ｍｇ（１．１当量）を加え、周囲温度で３時間反応を進行させた。砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去すると、粗２−（４−ブロモ−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル４１８ｍｇが黄色の泡状物として残り、これをそのまま使用した。
【００８４】
上で調製した２−（４−ブロモ−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル４１８ｍｇを塩酸グアニジン２４８ｍｇ（３．３当量）、カリウムｔ−ブトキシド２９１ｍｇ（３．３当量）及びエタノール１６ｍｌで処理して、アルゴン雰囲気下で１４時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％　ＮＨ３＝１９／１／０．０５による）、及びこれに続くＥｔＯＥｔからの結晶化によって、標題化合物１８６ｍｇを明黄色の結晶（融点２３８〜２３９°）として得た。
【００８５】
【表５】
Figure 2004509839
【００８６】
実施例３
５−（４−エチル−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミンは、実施例１と同様に調製したが、工程ｄ〕においてヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用した；融点２５６〜２５７°の黄色の結晶。
【００８７】
【表６】
Figure 2004509839
【００８８】
実施例４
５−（８−メトキシ−２，２−ジメチル−４−メチルスルファニル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミンは、実施例１と同様に調製したが、工程ｄ〕においてヨウ化メチルの代わりに二硫化ジメチルを求電子試薬として使用した；黄色の固体。
【００８９】
【表７】
Figure 2004509839
【００９０】
実施例５
〔６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル〕−メタノールは、実施例１と同様に調製したが、工程ｄ〕において求電子試薬としてパラホルムアルデヒドを使用して、以下の手順により４−ヒドロキシメチル−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒドを融点２３９〜２４０°の明黄色の結晶として得た。
【００９１】
【表８】
Figure 2004509839
【００９２】
４−ヒドロキシメチル−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド
４−ブロモ−６−〔１，３〕ジオキソラン−２−イル−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン３６０ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ３ｍｌに溶解して、−７８°でｎ−ブチルリチウム０．８１７ｍｌ（１．５５Ｍ、ｎ−ヘキサン、１．２当量）で処理した。２０分後、パラホルムアルデヒド０．１５８ｍｇ（５当量）を加え、冷却浴を除去した。周囲温度で９０分後、反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔに注ぎ入れ、有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発乾固することにより、黄色の油状物を得て、これを以下のように加水分解した：
【００９３】
上で調製した（６−〔１，３〕ジオキソラン−２−イル−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−メタノールをＴＨＦ　３ｍｌに溶解して、０°で３Ｎ　ＨＣｌ　１．５ｍｌで処理した。６０分後、反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔに注ぎ入れ、有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１による）によって、標題化合物１２３ｍｇを無色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：（Ｍ）＋　２４８、（Ｍ−ＣＨ３）＋　２３３。
【００９４】
実施例６
５−（４−クロロ−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミンは、実施例２と同様に調製したが、４−ブロモ−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒドの代わりに４−クロロ−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒドを使用した；融点２２１〜２２２°の黄色の結晶。出発化合物は、以下に記載されるように合成した。
【００９５】
【表９】
Figure 2004509839
【００９６】
４−クロロ−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド
４−ブロモ−６−〔１，３〕ジオキソラン−２−イル−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン３６６ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ　４ｍｌに溶解して、−７８°（ドライアイス浴）でｎ−ブチルリチウム０．７３５ｍｌ（１．６Ｍ、ｎ−ヘキサン、１．１当量）で処理した。１５分後、塩化メシル０．１１４ｍｌ（１．１当量）を加え、ドライアイス浴を氷浴で置き換えた。３０分後、反応混合物を砕氷／濃ＨＣｌに注ぎ入れ、激しく撹拌してアセタールを開裂させた。エーテルで２回抽出し、ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去すると、粗生成物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８７／１３による）により精製して、標題化合物７７ｍｇを白色の結晶として得た。
ＭＳ：（Ｍ）＋　２５２、２５４、（Ｍ−ＣＨ３）＋　２３７、２３９。
【００９７】
実施例７
ａ〕８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド
３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ヨード−ベンズアルデヒド２３．２８ｇ（７９．７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３　１６．７４ｇ（１９９．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２　１．７８９ｇ（７．９７ｍｍｏｌ）及び２−メチル−ブタ−３−エン−２−オール２７．４６ｇ（３１８．８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ＤＭＦ　１６０ｍｌ中で同時に混合して、１２０°に４　１／４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで３回抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８２／１８による）によって、標題化合物９．０１ｇを白色の固体（ガスクロマトグラフィーにより純度９７％）として得た。
【００９８】
ｂ〕４−ブロモ−８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド
８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド５．００ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６５ｍｌに溶解して、−７８°に冷却した。塩化メチレン中の臭素の溶液（２６．６ｍｌ、０．８９Ｍ、１．１当量）を滴下により加え、−７８°で４５分間及び０°で１時間撹拌を続けた。砕氷に注ぎ入れ、エーテルで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去すると、対応するｔｒａｎｓ−二臭化物が残り、これを次の工程にそのまま使用した。
【００９９】
上で調製したｔｒａｎｓ−二臭化物を無水ＴＨＦ　１８７ｍｌに溶解して、０°でＤＢＮ　８．０２ｇ（６４．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１　３／４時間保持し、次に砕氷に注ぎ入れることによりクエンチした。ＥｔＯＥｔで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去すると、粗生成物が残り、これを短いフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８５／１５による）により精製して、標題化合物６．５７ｇを白色の固体（ガスクロマトグラフィーにより純度＞９９％）として得た。
【０１００】
ｃ〕５−（４−ブロモ−８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
無水ＤＭＳＯ　１．１ｍｌ及びｔ−ブタノール０．７ｍｌに溶解した４−ブロモ−８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド２１２ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）に、３−アニリノプロピオニトリル１０４．６ｍｇ（１．０５当量）及びカリウムｔ−ブトキシド８４．１ｍｇ（１．１当量）を加え、周囲温度で３時間反応を進行させた。砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去すると、粗２−（８−ブロモ−２，２，４−トリメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル３００ｍｇが残り、これをそのまま使用した。
【０１０１】
上で調製した２−（８−ブロモ−２，２，４−トリメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル３００ｍｇを塩酸グアニジン２１４ｍｇ（３．３当量）、カリウムｔ−ブトキシド２５２ｍｇ（３．３当量）及びエタノール１０ｍｌで処理して、８０°の油浴中で１６時間保持した。次に反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％　ＮＨ３＝１９／１／０．０５による）によって、標題化合物８７ｍｇを淡黄色の結晶（融点２１８〜２１９°）として得た。
【０１０２】
【表１０】
Figure 2004509839
【０１０３】
実施例８
５−（８−エトキシ−２，２，４−トリメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミンは、実施例１と同様に調製したが、工程ｄ〕において４−ブロモ−６−〔１，３〕ジオキソラン−２−イル−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメンの代わりに４−ブロモ−６−〔１，３〕ジオキソラン−２−イル−８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメンを使用した；融点２１６〜２１８°の黄色の固体。出発化合物は、以下に記載されるように合成した。
【０１０４】
【表１１】
Figure 2004509839
【０１０５】
４−ブロモ−６−〔１，３〕ジオキソラン−２−イル−８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン
４−ブロモ−８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド６．５７ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）及び１，２−ビス−（トリメチルシリルオキシ）エタン５．６６７ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ＣＨ２Ｃｌ２　２５ｍｌに溶解して、−７８°に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル（５ｍｏｌ％）２３５ｍｇをシリンジを介して加え、２時間反応を進行させた。ピリジン４１８μｌを加えることにより反応をクエンチし、次に全混合物を砕氷／ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れた。エーテルで２回抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去すると、２日間の高真空乾燥後、標題化合物７．９４ｇがオフホワイト色の固体（ガスクロマトグラフィーにより純度９６．５％）として残った。アセタールはＳｉＯ２上で完全に安定ではないため、一般には更に精製することなく使用する。
ＭＳ：（Ｍ）＋　３５４、３５６、（Ｍ−ＣＨ３）＋　３３９、３４１。
【０１０６】
実施例９
５−（８−エトキシ−４−エチル−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミンは、実施例８と同様に調製したが、工程ｄ〕においてヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを求電子試薬として使用した；融点２２２〜２２５°（分解）の黄色の固体。
【０１０７】
【表１２】
Figure 2004509839
【０１０８】
実施例１０
５−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−４−プロピル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミンは、実施例８と同様に調製したが、工程ｄ〕においてヨウ化メチルの代わりに１−ヨード−プロパンを求電子試薬として使用した；融点２０８〜２０９°の黄色の固体。
ＭＳ：（Ｍ）＋　３６８．３、（Ｍ−ＣＨ３）＋　３５３．３。
【０１０９】
実施例１１
５−（８−エトキシ−４−イソブチル−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミンは、実施例８と同様に、融点１８８°の淡黄色の固体として調製した。しかし工程ｄ〕は、以下のとおり修飾した：
【０１１０】
８−エトキシ−４−イソブチル−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド
新たに精製した４−ブロモ−６−〔１，３〕ジオキソラン−２−イル−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン３１１ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ　３．５ｍｌに溶解して、−７８°でｔ−ブチルリチウム２．０ｍｌ（１．５Ｍ、ｎ−ペンタン、３．４当量）で処理した。１０分後、ヨウ化イソブチル０．８０５ｍｌ（５当量）をシリンジを介して加え、１０分後に冷却浴を除去した。更に６０分後、反応混合物を砕氷／ＥｔＯＥｔに注ぎ入れ、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発乾固した。ガスクロマトグラフィーにより所望の生成物４０％及び脱ブロモ誘導体５７％を含む粗生成物を以下のように加水分解した：
【０１１１】
上で調製した粗６−〔１，３〕ジオキソラン−２−イル−８−エトキシ−４−イソブチル−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメンをＴＨＦ　２．５ｍｌに溶解して、３Ｎ　ＨＣｌ　１．２ｍｌで処理した。０°で３０分後、反応混合物を砕氷／ＥｔＯＥｔに注ぎ入れ、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１による）によって、標題化合物８３ｍｇを無色の油状物（ガスクロマトグラフィーにより純度９８％）として得た。
ＭＳ：（Ｍ）＋　２８８．２、（Ｍ−ＣＨ３）＋　２７３．２。
【０１１２】
実施例１２
５−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−４−トリメチルシラニル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミンは、実施例８と同様に調製したが、工程ｄ〕においてヨウ化メチルの代わりに塩化トリメチルシリルを求電子試薬として使用した；融点１８９〜１９０°の黄色の固体。
ＭＳ：（Ｍ）＋　３９８．３、（Ｍ−ＣＨ３）＋　３８３．２。
【０１１３】
実施例１３
〔６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル〕−メタノールは、実施例５と同様に調製したが、この連続反応をエトキシ誘導体から出発した；融点１８７〜１８９°の黄色の固体。
ＩＳＰ　ＭＳ：（ＭＨ）＋　３５７．３。
【０１１４】
実施例１４
ａ〕８−エトキシ−４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド
ピペリジン１ｍｌに溶解した４−ブロモ−６−〔１，３〕ジオキソラン−２−イル−８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン３５１ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）に、順にヨウ化銅３．８ｍｇ（０．０２当量）、トリフェニルホスフィン５．２ｍｇ（０．０２当量）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム１１．４ｍｇ（０．０１当量）を加えた。８０°に加熱後、プロパルギルオキシトリメチルシラン４６３ｍｇ（３．７当量）を２時間以内に７回に分けて加えた。３０分後、反応混合物を冷却し、次に砕氷／ＨＣｌに注ぎ入れ、１０分間激しく撹拌することにより、アセタールを開裂させ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、７／３による）によって、標題化合物１９６ｍｇを無色の油状物（ガスクロマトグラフィーにより純度９８％）として得た。
ＭＳ：（Ｍ）＋　２８６．１、（Ｍ−ＣＨ３）＋　２７１．２。
【０１１５】
ｂ〕３−〔６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル〕−プロパ−２−イン−１−オール
無水ＤＭＳＯ　０．９２ｍｌ及びｔ−ブタノール０．５６ｍｌに溶解した８−エトキシ−４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド１９６ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）に、３−アニリノプロピオニトリル１１０ｍｇ（１．１当量）及びカリウムｔ−ブトキシド９２ｍｇ（１．２当量）を加え、周囲温度で３時間反応を進行させた。砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去すると、粗２−〔８−エトキシ−４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル〕−３−フェニル−アミノ−アクリロニトリル２７３ｍｇが残り、これをそのまま使用した。
【０１１６】
上で調製した２−〔８−エトキシ−４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル〕−３−フェニル−アミノ−アクリロニトリル２７３ｍｇを塩酸グアニジン２０８ｍｇ（３．３当量）、カリウムｔ−ブトキシド２４４ｍｇ（３．３当量）、及びＥｔＯＨ　１２ｍｌで処理して、８０°の油浴中で６　１／２時間保持した。次に反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％　ＮＨ３＝１９／１／０．０５による）によって、ＥｔＯＥｔからの結晶化後、標題化合物５８ｍｇを淡黄色の結晶（融点２４２〜２４４°）として得た。
【０１１７】
【表１３】
Figure 2004509839
【０１１８】
実施例１５
４−〔６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル〕−ブタ−３−イン−２−オールは、実施例１４と同様に調製したが、工程ａ〕においてプロパルギルオキシ−トリメチルシランの代わりにトリメチル−（１−メチル−プロパ−２−イニルオキシ）−シランをカップリング相手として使用した；黄色の結晶、融点２１８〜２１９°。
【０１１９】
【表１４】
Figure 2004509839
【０１２０】
実施例１６
５−〔８−メトキシ−４−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル〕−ピリミジン−２，４−ジアミンは、実施例１４と同様に調製したが、工程ａ〕においてエトキシ誘導体の代わりにメトキシ誘導体を出発物質として使用し、そして以下に記載されるように、非加水分解中間体のプロパルギルアルコールのメチル化によって行った；淡黄色の結晶、融点２３６〜２３７°。
【０１２１】
【表１５】
Figure 2004509839
【０１２２】
８−メトキシ−４−（３−メトキシ−プロピル−１−イニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド
３−（６−〔１，３〕ジオキソラン−２−イル−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−プロパ−２−イン−１−オール２１８ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ　１．４ｍｌに溶解して、０°で水素化ナトリウム４３ｍｇ（鉱油中約５０％、約１．３当量）で処理した。脱プロトン化は、周囲温度で０．２時間進行させた。次に生じた対応するナトリウムアルコキシドの溶液を０°でヨウ化メチル０．１１２ｍｌ（２．６当量）で処理し、次いで室温で２時間保持した。注意深く冷水で加水分解し、ＥｔＯＥｔで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去すると、粗生成物が残り、これを以下のように加水分解した：
【０１２３】
これをＴＨＦ　３ｍｌに溶解して、３Ｎ　ＨＣｌ　１．５ｍｌで処理した。３０分後、混合物を砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２による）により残渣を精製すると、最終的に純粋な標題化合物０．１２８ｇがオフホワイト色のゴム状物（ガスクロマトグラフィーにより純度＞９８％）として残った。
【０１２４】
実施例１７
ａ〕２−シクロプロピル−８−エトキシ−８−メチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド
３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ヨード−ベンズアルデヒド０．５４１ｇ（１．８５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３　０．３８９ｇ（４．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２　４１．６ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）及び２−シクロプロピル−ブタ−３−エン−２−オール０．５２５ｇ（４．３１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ＤＭＦ　３．７ｍｌ中で一緒に混合して、１２０°に３　１／２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８２／１８による）によって、標題化合物２９８ｍｇを明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：（ＭＨ）＋　２５８、（Ｍ−ＣＨ３）＋　２４３。
【０１２５】
ｂ〕５−（２−シクロプロピル−８−エトキシ−２−メチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
無水ＤＭＳＯ　１．５ｍｌ及びｔ−ブタノール１．０ｍｌに溶解した２−シクロプロピル−８−エトキシ−２−メチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド２９８ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）に、３−アニリノプロピオニトリル１８５．５ｍｇ（１．１当量）及びカリウムｔ−ブトキシド１５５．３ｍｇ（１．２当量）を加え、周囲温度で２．５時間反応を進行させた。砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去すると、粗２−（２−シクロプロピル−８−エトキシ−２−メチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル４９７ｍｇが残り、これをそのまま使用した。
【０１２６】
上で調製した２−（２−シクロプロピル−８−エトキシ−２−メチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル４９７ｍｇを、塩酸グアニジン３６１ｍｇ（３．３当量）、カリウムｔ−ブトキシド４２４ｍｇ（３．３当量）、及びエタノール２３ｍｌで処理して、９０°の油浴中で６　１／２時間保持した。次に反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％　ＮＨ３＝１９／１／０．０５による）、及びこれに続くＥｔＯＥｔからの結晶化によって、標題化合物１７５ｍｇを淡黄色の結晶（融点１９５〜１９６°）として得た。
【０１２７】
【表１６】
Figure 2004509839
【０１２８】
実施例１８
５−（２−シクロプロピル−８−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミンは、実施例１７と同様に調製したが、工程ａ〕においてエトキシ誘導体の代わりにメトキシ誘導体を出発物質として使用した；明黄色の結晶、融点２１８〜２１９°。
ＩＳＰ　ＭＳ：（ＭＨ）＋　３３９．３。
【０１２９】
実施例１９
５−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミンは、実施例１と同様に調製したが、工程ｅ〕において８−メトキシ−２，２，４−トリメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒドの代わりに８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド（実施例７ａ〕）を使用した；融点１８４〜１８６°の帯黄色の結晶。
【０１３０】
【表１７】
Figure 2004509839
【０１３１】
実施例２０
ａ〕２′，３′，５′，６′−テトラヒドロ−８−メトキシ−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−〔４Ｈ〕ピラン〕−６−カルボキサルデヒド
５−ヨード−バニリン１．０７ｇ（３．８５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３　０．８０８ｇ（９．６２ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム８６．４ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、及び４−ビニル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール１．１４ｇ（８．８９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ＤＭＳ　９ｍｌ中で一緒に混合して、１２０°に３．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、砕氷に注ぎ入れ、ＥｔＯＥｔで２回抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３による）によって、標題化合物３６０ｍｇを淡黄色の固体として得た。
【０１３２】
ｂ〕５−〔（２′，３′，５′，６′−テトラヒドロ−８−メトキシスピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−〔４Ｈ〕ピラン〕−６−イル）−メチル〕−２，４−ピリミジンジアミン
無水ＤＭＳＯ　１．５ｍｌ及びｔ−ブタノール１．０ｍｌに溶解した２′，３′，５′，６′−テトラヒドロ−８−メトキシ−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−〔４Ｈ〕ピラン〕−６−カルボキサルデヒド１００ｍｇ（０．４８５ｍｍｏｌ）に、３−アニリノプロピオニトリル７８ｍｇ（１．１当量）及びカリウムｔ−ブトキシド６５ｍｇ（１．２当量）を加え、周囲温度で４．５時間反応を進行させた。砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去すると、粗中間体１２０ｍｇが残り、これをそのまま使用した。
【０１３３】
上で調製した粗縮合生成物１２０ｍｇを塩酸グアニジン１５３ｍｇ（３．３当量）、カリウムｔ−ブトキシド１８０ｍｇ（３．３当量）、及びエタノール８ｍｌで処理して、８０°の油浴中で１９時間保持した。次に反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％　ＮＨ３＝１９／１／０．１による）、及びこれに続くＥｔＯＥｔからの結晶化によって、標題化合物５９ｍｇを淡黄色の結晶として得た。
【０１３４】
【表１８】
Figure 2004509839
【０１３５】
実施例２１
ａ〕４−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロ−８−メトキシ−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−〔４Ｈ〕ピラン〕−６−カルボキサルデヒド
２′，３′，５′，６′−テトラヒドロ−８−メトキシ−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−〔４Ｈ〕ピラン〕−６−カルボキサルデヒド０．３６０ｇ（１．３８ｍｍｏｌ）（実施例２０ａ）をＣＨ２Ｃｌ２　３．６ｍｌに溶解して、−７８°に冷却した。塩化メチレン中の臭素の０．３４５Ｍ溶液６ｍｌ（１．５当量）を滴下により加え、９０分間撹拌を続けた。砕氷に注ぎ入れ、エーテルで２回抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去すると、対応するｔｒａｎｓ−二臭化物４３０ｍｇが無色の固体として残り、これをそのまま次の工程に使用した。
【０１３６】
上で調製したｔｒａｎｓ−二臭化物を無水ＴＨＦ　１０ｍｌに溶解して、０°でＤＢＮ　０．５０９ｇ（４当量）で処理した。反応混合物を室温で２時間保持し、次に砕氷に注ぎ入れることによってクエンチした。ＥｔＯＥｔで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去すると、粗生成物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２による）により精製して、標題化合物０．１８５ｇを白色の固体（融点１０７〜１０８°）として得た。
ＭＳ：（Ｍ）＋　３３８、３４０、（Ｍ−ＣＯＨ）＋　３０９、３１１。
【０１３７】
ｂ〕５−〔（４−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロ−８−メトキシスピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−〔４Ｈ〕ピラン〕−６−イル）−メチル〕−２，４−ピリミジンジアミン
無水ＤＭＳＯ　１．５ｍｌ及びブタノール１．０ｍｌに溶解した４−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロ−８−メトキシ−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−〔４Ｈ〕ピラン〕−６−カルボキサルデヒド１２１ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）に、３−アニリノプロピオニトリル５４．８ｍｇ（１．５当量）及びカリウムｔ−ブトキシド４４ｍｇ（１．１当量）を加え、周囲温度で３時間反応を進行させた。砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去すると、粗生成物１７０ｍｇが残り、これをそのまま使用した。
【０１３８】
上で調製した１７０ｍｇを塩酸グアニジン１１５ｍｇ（３．３当量）、カリウムｔ−ブトキシド１４７ｍｇ（３．３当量）、及びエタノール８ｍｌで処理して、８０°の油浴中で１４時間保持した。次に反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％　ＮＨ３＝１９／１／０．０５による）によって、標題化合物４６ｍｇを淡黄色の結晶（融点２３２〜２３３°）として得た。
【０１３９】
【表１９】
Figure 2004509839
【０１４０】
実施例２２
４−ブロモ−６−〔（２，４−ジアミノ−５−ピリミジニル）メチル〕−８−メトキシ−スピロ〔２Ｈ〕−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン−１′−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルは、実施例２１と同様に調製したが、工程ａ〕において２′，３′，５′，６′−テトラヒドロ−メトキシ−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−〔４Ｈ〕ピラン〕−６−カルボキサルデヒドの代わりに６−ホルミル−８−メトキシ−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−１′−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルを出発物質として使用した；明黄色の結晶、融点２３６°。出発化合物は、実施例２０に記載されるように調製したが、工程ａ〕において４−ビニル−テトラヒドロ−ピラン−４−オールの代わりに４−ヒドロキシ−４−ビニル−ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチル−エチルエステルを使用した。
【０１４１】
【表２０】
Figure 2004509839
【０１４２】
実施例２３
４−ブロモ−６−〔（２，４−ジアミノ−５−ピリミジニル）メチル〕−８−エトキシ−スピロ〔２Ｈ〕−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン−１′−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルは、実施例２２と同様に調製したが、全連続反応を、５−ヨード−バニリンの代わりに３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ヨード−ベンズアルデヒドから出発した；橙色の結晶、融点２３５〜２３６°（分解）。
【０１４３】
【表２１】
Figure 2004509839
【０１４４】
実施例２４
５−〔（４−ブロモ−８−メトキシスピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−６−イル）メチル〕−２，４−ピリミジンジアミン
４−ブロモ−６−〔（２，４−ジアミノ−５−ピリミジニル）メチル〕−８−メトキシ−スピロ〔２Ｈ〕−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン−１′−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル１５５ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ、実施例２２）を無水塩化メチレン３ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸０．６０ｍｌで処理して、周囲温度で１．５時間反応を進行させた。溶媒の留去、及びこれに続くフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％　ＮＨ３＝９０／１０／１による）によって、標題化合物１２５ｍｇを淡黄色の結晶（融点＞２７０°）として得た。
【０１４５】
【表２２】
Figure 2004509839
【０１４６】
実施例２５
６−〔（２，４−ジアミノ−５−ピリミジニル）メチル〕−８−エトキシ−４−（３−ヒドロキシ−１−ブチニル）スピロ〔２Ｈ〕−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン−１′−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルは、実施例１５及び２２と同様に、明黄色の固体（融点１４１〜１４３°）として調製した。
【０１４７】
【表２３】
Figure 2004509839
【０１４８】
実施例２６
６−〔（２，４−ジアミノ−５−ピリミジニル）メチル〕−８−メトキシ−スピロ〔２Ｈ〕−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン−１′−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルは、実施例２２と同様に調製したが、臭素化／脱臭化水素の連続反応を割愛した；淡黄色の結晶、融点１９２〜１９３°。
ＩＳＰ　ＭＳ：（ＭＨ）＋　４５４．５。
【０１４９】
実施例２７
５−〔（８−メトキシスピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−６−イル）メチル〕−２，４−ピリミジンジアミンは、実施例２４と同様に調製したが、実施例２６の生成物を出発物質として使用した；黄色の結晶。
ＩＳＰ　ＭＳ：（ＭＨ）＋　３５４．４。
【０１５０】
実施例２８
６−〔（２，４−ジアミノ−５−ピリミジニル）メチル〕−エトキシ−スピロ〔２Ｈ〕−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン−１′−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルは、実施例２６と同様に調製したが、メトキシ中間体の代わりにエトキシ中間体を使用した；黄色の結晶、融点２０９〜２１２°（分解）。
ＩＳＰ　ＭＳ：（ＭＨ）＋　４６８．３。
【０１５１】
実施例２９
ａ〕８−メトキシ−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン〕−６−カルボキサルデヒド
５−ヨード−バニリン１．４４４ｇ（５．１９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３　１．７４５ｇ（２０．８ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム１１７ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）及び１−ビニル−シクロブタノール１．０１９ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気で無水ＤＭＦ　１４ｍｌ中で一緒に混合して、１２０°に３．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、砕氷に注ぎ入れ、ＥｔＯＥｔで２回抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２による）によって、標題化合物０．１３７ｇを淡黄色の油状物として得た。
【０１５２】
ｂ〕４−ブロモ−８−メトキシ−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン〕−６−カルボキサルデヒドは、実施例２９ａ〕の生成物から、実施例１ｂ〕に記載されるように調製した；オフホワイト色の結晶、融点１２８〜１２９°。
【０１５３】
【表２４】
Figure 2004509839
【０１５４】
ｃ〕５−〔（４−ブロモ−８−メトキシスピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン〕−６−イル）メチル〕−２，４−ピリミジンジアミン
無水ＤＭＳＯ　１．２ｍｌ及びｔ−ブタノール０．８ｍｌに溶解した４−ブロモ−８−メトキシ−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン〕−６−カルボキサルデヒド９４ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）に、３−アニリノプロピオニトリル４６．７ｍｇ（１．０５当量）及びカリウムｔ−ブトキシド３７．５ｍｇ（１．１当量）を加え、周囲温度で２．５時間反応を進行させた。砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去すると、粗生成物１３３ｍｇが残り、これをそのまま使用した。
【０１５５】
上で調製した粗縮合生成物１３３ｍｇを塩酸グアニジン９５．８ｍｇ（３．３当量）、カリウムｔ−ブトキシド１１２．６ｍｇ（３．３当量）、及びエタノール４．５ｍｌで処理して、８０°の油浴中で６時間保持した。次に反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％　ＮＨ３＝１９／１／０．０５による）、及びこれに続くＥｔＯＥｔからの結晶化によって、標題化合物５４ｍｇを淡黄色の結晶（融点２３１〜２３２°）として得た。
【０１５６】
【表２５】
Figure 2004509839
【０１５７】
実施例３０
５−〔（４−ブロモ−８−エトキシスピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン〕−６−イル）メチル〕−２，４−ピリミジンジアミンは、実施例２９と同様に調製したが、メトキシ中間体の代わりにエトキシ中間体を使用した；黄色の結晶、融点２１３〜２１４°。
ＩＳＰ　ＭＳ：（ＭＨ）＋　４１７．２、４１９．２。
【０１５８】
実施例３１
５−〔（８−メトキシスピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロヘキサン〕−６−イル）メチル〕−２，４−ピリミジンジアミンは、実施例１７と同様に調製したが、５−ヨード−バニリン及び１−ビニル−シクロヘキサノールから出発した；黄色の結晶、融点１８１〜１８２°。
ＩＳＰ　ＭＳ：（ＭＨ）＋　３５３．３。
【０１５９】
実施例３２
ａ〕４−（４−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド
４−ブロモ−６−〔１，３〕ジオキソラン−２−イル−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン２３５ｍｇ（０．６８９ｍｍｏｌ）（実施例１ｃ）、４−フルオロフェニルボロン酸１４５ｍｇ（１．５当量）、及びテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム３９．８ｍｇ（０．０５当量）をアルゴン雰囲気で無水ＤＭＦ　３ｍｌ及び２Ｍ　Ｋ３ＰＯ４　１．５ｍｌ中で一緒に混合して、８０°に２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、砕氷／濃ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔに注ぎ入れ、激しく撹拌してアセタールを開裂させた。層を分離し、水相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去して、粗生成物５００ｍｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２による）によって、標題化合物１９９ｍｇを無色のゴム状物として得た。
ＭＳ：（Ｍ）＋　３１２．１、（Ｍ−ＣＨ３）＋　２９７．１。
【０１６０】
ｂ〕５−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル〕−ピリミジン−２，４−ジアミン
無水ＤＭＳＯ　２ｍｌ及びｔ−ブタノール１．３ｍｌに溶解した４−（４−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド１９４ｍｇ（０．６２１ｍｍｏｌ）に、３−アニリノプロピオニトリル１００ｍｇ（１．１当量）及びカリウムｔ−ブトキシド８４ｍｇ（１．２当量）を加え、周囲温度で４時間反応を進行させた。砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去すると、粗２−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル〕−３−フェニルアミノ−アクリロニトリルが残り、これをそのまま使用した。
【０１６１】
上で調製した粗２−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル〕−３−フェニルアミノアクリロニトリルを、塩酸グアニジン１９６ｍｇ（３．３当量）、カリウムｔ−ブトキシド２３０ｍｇ（３．３当量）及びエタノール１４ｍｌで処理して、８０°の油浴中で１４時間保持した。次に反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％　ＮＨ３＝１９／１／０．０５による）、及びこれに続くＥｔＯＥｔ／ｎ−ヘキサンからの結晶化によって、標題化合物２１ｍｇを淡黄色の結晶（融点２６５°分解）として得た。
【０１６２】
【表２６】
Figure 2004509839
【０１６３】
実施例３３
５−〔４−（３−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル〕−ピリミジン−２，４−ジアミンは、実施例３２と同様に調製したが、４−Ｆ誘導体の代わりに３−フルオロフェニルボロン酸を使用した；淡黄色の結晶、融点２６７°分解。
ＭＳ：（Ｍ）＋　４０６．１、（Ｍ−ＣＨ３）＋　３９１．１。
【０１６４】
実施例３４
５−〔８−エトキシ−４−（３−フルオロ−フェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル〕−ピリミジン−２，４−ジアミンは、実施例３３と同様に調製したが、メトキシ中間体の代わりにエトキシ中間体を使用した；黄色の結晶、融点１８５〜１８６°。
ＩＳＰ　ＭＳ：（ＭＨ）＋　４２１．４。
【０１６５】
実施例３５
５−〔８−エトキシ−４−（４−フルオロ−フェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル〕−ピリミジン−２，４−ジアミンは、実施例３４と同様に調製したが、３−Ｆ誘導体の代わりに４−フルオロフェニルボロン酸を使用した；淡黄色の結晶、融点２０４〜２０５°分解。
【０１６６】
【表２７】
Figure 2004509839
【０１６７】
実施例３６
５−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−４−チオフェン−２−イル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミンは、実施例３５と同様に調製したが、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに２−チオフェンボロン酸を使用した；黄色の結晶、融点２１３〜２１４°分解。
【０１６８】
【表２８】
Figure 2004509839
【０１６９】
実施例３７
５−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−４−チオフェン−３−イル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミンは、実施例３６と同様に調製したが、２−置換類似体の代わりに３−チオフェンボロン酸を使用した；黄色の結晶、融点２１７°分解。
【０１７０】
【表２９】
Figure 2004509839
【０１７１】
実施例３８
ａ〕４−（８−エトキシ−６−ホルミル−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−ベンゾニトリル
４−ブロモ−６−〔１，３〕ジオキソラン−２−イル−８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン２５０ｍｇ（０．７００ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸２４１ｍｇ（１．５当量）、及びテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム４０．７ｍｇ（０．０５当量）をアルゴン雰囲気で無水ＤＭＦ　３．２ｍｌ及び２Ｍ　Ｋ３ＰＯ４　１．６ｍｌ中で一緒に混合して、８０°に１．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、砕氷／濃ＨＣｌ／ＥｔＯＥｔに注ぎ入れて激しく撹拌することによりアセタールを開裂させた。層を分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去し、次にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２による）によって、標題化合物２４４ｍｇをオフホワイト色の泡状物として得た。
ＭＳ：（Ｍ）＋　３３３．２、（Ｍ−ＣＨ３）＋　３１８．２。
【０１７２】
ｂ〕４−〔６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル〕−ベンゾニトリル
無水ＤＭＳＯ　０．９４ｍｌ及びｔ−ブタノール０．５６ｍｌに溶解した４−（８−エトキシ−６−ホルミル−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−ベンゾニトリル２３５ｍｇ（０．７００ｍｍｏｌ）に、３−アニリノプロピオニトリル１１３．２ｍｇ（１．１当量）及びカリウムｔ−ブトキシド９４．８ｍｇ（１．２当量）を加え、周囲温度で２．５時間反応を進行させた。砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去すると、粗４−〔６−（２−シアノ−３−フェニルアミノ−アリル）−８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル〕−ベンゾニトリル３２５ｍｇが残り、これをそのまま使用した。
【０１７３】
上で調製した粗４−〔６−（２−シアノ−３−フェニルアミノ−アリル）−８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル〕−ベンゾニトリルを塩酸グアニジン２２２ｍｇ（３．３当量）、カリウムｔ−ブトキシド２６１ｍｇ（３．３当量）、及びエタノール１３ｍｌで処理して、８０°の油浴中で１５時間保持した。次に反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％　ＮＨ３＝１９／１／０．０５による）、及びこれに続くＥｔＯＥｔからの結晶化によって、標題化合物１１０ｍｇを黄色の結晶（融点２１９〜２２０°分解）として得た。
【０１７４】
【表３０】
Figure 2004509839
【０１７５】
実施例３９
５−〔（４−（４−シアノ−フェニル）−８−メトキシスピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン〕−６−イル）メチル〕−２，４−ピリミジンジアミンは、実施例３８と同様に調製したが、工程ａ〕において４−ブロモ−６−〔１，３〕ジオキソラン−２−イル−８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメンの代わりに４−ブロモ−８−メトキシ−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン〕−６−カルボキサルデヒド（実施例２９ｂで調製）をカップリング相手として使用した；黄色の結晶、融点２１４〜２１５°分解。
【０１７６】
【表３１】
Figure 2004509839
【０１７７】
実施例４０
ａ〕８−エトキシ−６−ホルミル−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−１′−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル
３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ヨード−ベンズアルデヒド０．５１４ｇ（１．７６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３　０．５３７ｇ（４．４０ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム３９．５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、及び４−ヒドロキシ−４−ビニル−ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチル−エチルエステル０．５００ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ＤＭＦ　４．８ｍｌ中で一緒に混合して、１２０°に５．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２による）によって、標題化合物１８９ｍｇを淡黄色の油状物として得た。
ＩＳＰ　ＭＳ：（ＭＮａ）＋　３９６．３、（ＭＨ）＋　３７４．４。
【０１７８】
ｂ〕４−ブロモ−８−エトキシ−６−ホルミル−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−１′−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルは、実施例４０ａ〕の生成物から、実施例１ｂ〕に記載されるように調製した；オフホワイト色の結晶、融点１４８〜１５０°。
ＩＳＰ　ＭＳ：（ＭＮａ）＋　４７４．２、４７６．２、（ＭＨ）＋　４５２．４、４５４．４。
【０１７９】
ｃ〕４−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−８−エトキシ−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−１′−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルは、上記実施例４０ｂ〕の化合物から、実施例１ｃ〕に記載されるように調製した；白色の泡状物。
ＩＳＰ　ＭＳ：（ＭＮａ）＋　５１８．１、５２０．１、（ＭＨ）＋　４９６．１、４９８．１。
【０１８０】
ｄ〕４−（４−シアノフェニル）−８−エトキシ−６−ホルミル−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−１′−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル
４−ブロモ−６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−８−エトキシ−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−１′−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル２５０ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル１５０ｍｇ（１．３当量）、及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム２９．１ｍｇ（０．０５当量）をアルゴン雰囲気下で無水ＤＭＦ　２．３ｍｌ及び２Ｍ　Ｋ３ＰＯ４　１．１５ｍｌ中で一緒に混合して、８０°に２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、砕氷／濃ＨＣｌ／ＡｃＯＥｔに注ぎ入れて、２時間激しく撹拌することによりアセタールを開裂させた。層を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去し、次にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝８／２による）によって、標題化合物２１４ｍｇをオフホワイト色の固体として得た。
ＩＳＰ　ＭＳ：（ＭＮａ）＋　４９７．２、（ＭＨ）＋　４７５．３。
【０１８１】
ｅ〕４−（４−シアノフェニル）−６−〔（２，４−ジアミノ−５−ピリミジニル）メチル〕−８−エトキシ−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−１′−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル
無水ＤＭＳＯ　０．５９ｍｌ及びｔ−ブタノール０．３５ｍｌに溶解した４−（４−シアノフェニル）−８−エトキシ−６−ホルミル−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−１′−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル２１０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）に、３−アニリノプロピオニトリル７１．２ｍｇ（１．１当量）及びカリウムｔ−ブトキシド５９．６ｍｇ（１．２当量）を加え、周囲温度で３．７５時間反応を進行させた。砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去すると、粗生成物３２５ｍｇが残り、これをそのまま使用した。
【０１８２】
上で調製した粗縮合生成物を塩酸グアニジン１４４ｍｇ（３．３当量）、カリウムｔ−ブトキシド１６４ｍｇ（３．３当量）、及びエタノール８ｍｌで処理して、８０°の油浴中で１４時間保持した。次に反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％　ＮＨ３＝１９／１／０．０５による）、及びこれに続くＥｔＯＥｔからの結晶化によって、標題化合物４８ｍｇを黄色の結晶（融点２４１〜２４３°分解）として得た。
【０１８３】
【表３２】
Figure 2004509839
【０１８４】
実施例４１
５−（８−シクロプロピルメトキシ−２，２−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミンは、実施例１と同様に調製したが、工程ｅ〕において８−シクロプロピルメトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒドをカップリング相手として使用した；淡黄色の結晶、融点２０４〜２０６°。
【０１８５】
【表３３】
Figure 2004509839
【０１８６】
実施例４２
５−（８−メトキシ−２，２−ジメチル−４−フェニル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミンは、実施例３２と同様に調製したが、工程ａ〕においてフェニルボロン酸を使用した；黄色の結晶、融点＞２６０°。
ＭＳ：（Ｍ）＋　３８８、（Ｍ−ＣＨ３）＋　３７３。
【０１８７】
実施例４３
２−〔６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル〕−プロパン−２−オールは、黄色の結晶（融点２０９〜２１０°）として得た。
【０１８８】
【表３４】
Figure 2004509839
【０１８９】
この生成物は、実施例８と同様に調製したが、ヨウ化メチルの代わりにアセトンを求電子試薬として使用して、以下の実験手順により８−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒドを得た：
【０１９０】
８−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド
４−ブロモ−６−〔１，３〕ジオキソラン−２−イル−８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン３８５ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ　９ｍｌに溶解して、−７８°でｎ−ブチルリチウム０．８６７ｍｌ（１．５Ｍ、ｎ−ヘキサン、１．２当量）で処理した。１５分後、無水ＴＨＦ　２ｍｌに溶解したアセトン０．２３９ｍｌ（３当量）を加え、１０分後に冷却浴を除去した。更に２０分後、反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔに注ぎ入れ、有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発乾固した。粗生成物を以下のように加水分解した：
【０１９１】
上で調製した２−（６−〔１，３〕ジオキソラン−２−イル−８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−プロパン−２−オールをメタノール６ｍｌ及び水３ｍｌに溶解して、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム５４ｍｇで処理した。室温で１５分後、反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔに注ぎ入れ、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３による）によって、標題化合物１９４ｍｇを無色の油状物として得た。
ＭＳ：（Ｍ）＋　２９０、（Ｍ−ＣＨ３）＋　２７５。
【０１９２】
実施例４４
２−〔６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル〕−ブタン−２−オールは、実施例４３と同様に調製したが、アセトンの代わりに２−ブタノンを求電子試薬として使用した；ベージュ色の結晶、融点１２７〜１２８°。
ＩＳＰ　ＭＳ：（ＭＨ）＋　３９９．５。
【０１９３】
実施例４５
５−（８−エトキシ−４−イソプロペニル−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミンは、帯黄色の結晶（融点１８８〜１８９°）として得た。
【０１９４】
【表３５】
Figure 2004509839
【０１９５】
この生成物は、実施例４３と同様に調製したが、ジアミノピリミジン環を合成する前に、塩化メチレン中で３５°で１４時間、中間体の８−エトキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒドをｐ−トルエンスルホン酸１当量で処理することにより、必要な８−エトキシ−４−イソプロペニル−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒドを得た。
【０１９６】
実施例４６
３−〔６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル〕−プロパ−２−イン−１−オールは、実施例１４と同様に調製したが、メトキシ誘導体を出発物質として使用した；帯黄色の結晶、融点２３６〜２３７°
ＩＳＰ　ＭＳ：（ＭＨ）＋　３６７．２。
【０１９７】
実施例４７
５−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−４−ピリジン−４−イル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミンは、実施例３８と同様に調製したが、工程ａ〕において４−ピリジンボロン酸を使用した；黄色の結晶、融点２２３〜２２６°。
【０１９８】
【表３６】
Figure 2004509839
【０１９９】
実施例４８
５−〔４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル〕−ピリミジン−２，４−ジアミンは、実施例３８と同様に調製したが、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸を使用した；ベージュ色の結晶、融点１９１〜１９２°。
ＭＳ：（Ｍ）＋　４６２、（Ｍ−ＣＨ３）＋　４４７。
【０２００】
実施例４９
Ｎ−｛３−〔６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル〕−フェニル｝−アセトアミドは、実施例４７と同様に調製したが、３−アセトアミドフェニルボロン酸を使用した；黄色の結晶、融点１４５°分解。
ＩＳＰ　ＭＳ：（ＭＨ）＋　４６０．５。
【０２０１】
実施例５０
５−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミンは、実施例３８と同様に調製したが、工程ａ〕においてピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオール環状エステルを使用した；黄色の結晶、融点１４５°分解。
ＩＳＰ　ＭＳ：（ＭＨ）＋　４０４．５。
【０２０２】
実施例５１
５−（８−メトキシ−２，２−ジメチル−４−チオフェン−２−イル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミンは、実施例３６と同様に調製したが、８−エトキシ誘導体の代わりに８−メトキシ誘導体を使用した；黄色の結晶、融点＞２６０°。
ＭＳ：（Ｍ）＋　３９４、（Ｍ−ＣＨ３）＋　３７９。
【０２０３】
実施例５２
５−〔８−エトキシ−４−（４−エトキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル〕−ピリミジン−２，４−ジアミンは、実施例３８と同様に調製したが、工程ａ〕において４−エトキシフェニルボロン酸を使用した；淡黄色の結晶、融点１８６〜１８８°。
ＩＳＰ　ＭＳ：（ＭＨ）＋　４４７．４。
【０２０４】
実施例５３
５−〔８−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル〕−ピリミジン−２，４−ジアミンは、実施例３８と同様に調製したが、工程ａ〕において３−ニトロフェニルボロン酸を使用し、そしてメトキシ誘導体から出発した；黄色の結晶、融点２５３〜２５４°。
ＩＳＰ　ＭＳ：（ＭＨ）＋　４３４．５。
【０２０５】
実施例５４
ａ〕〔４−（６−ホルミル−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−フェニル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
（４−ブロモ−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル４５９ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４′，４′，５′，５′−オクタメチル−〔２，２′〕ビ〔〔１，３，２〕ジオキサボロラニル〕５３６ｍｇ（２．１１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム５５３ｍｇ（５．６３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２　８４．７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ＤＭＦ　１１ｍｌ中で一緒に混合して、８０°に１８時間加熱した。４−ブロモ−６−〔１，３〕ジオキソラン−２−イル−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン３９４ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム１３３ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、及び２Ｍリン酸カリウム２．１ｍｌを加え、８０°で１８時間加熱を続けた。反応混合物を室温まで冷却し、砕氷／ＡｃＯＥｔに注ぎ入れ、有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発乾固することにより、粗アセタール５２３ｍｇを得て、これを以下のように開裂させた：
【０２０６】
上で調製した中間体をメタノール６．４ｍｌ、水３．２ｍｌ、及びＴＨＦ　４．０ｍｌに溶解して、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム１１６ｍｇ（０．４当量）で処理した。室温で１２０分後、反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔに注ぎ入れ、有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝６５／３５による）によって、標題化合物３５７ｍｇを無色の油状物として生成した。
ＩＳＰ　ＭＳ：（ＭＮａ）＋　４３２．４、（ＭＮＨ４）＋　４２７．５、（ＭＨ）＋　４１０．４。
【０２０７】
ｂ〕｛４−〔６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル〕−フェニル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
無水ＤＭＳＯ　３．８ｍｌ及びｔ−ブタノール２．５ｍｌに溶解した〔４−（６−ホルミル−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−フェニル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル３５３ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）に、３−アニリノプロピオニトリル１３９ｍｇ（１．１当量）及びカリウムｔ−ブトキシド１１６ｍｇ（１．２当量）を加え、周囲温度で３時間反応を進行させた。砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去すると、粗生成物４６３ｍｇが残り、これをそのまま使用した。
【０２０８】
上で調製した粗縮合生成物を塩酸グアニジン２７２ｍｇ（３．３当量）、カリウムｔ−ブトキシド３１９ｍｇ（３．３当量）及びエタノール１４ｍｌと反応させて、８０°の油浴中で１６時間保持した。次に反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％　ＮＨ３＝１９／１／０．０５による）によって、標題化合物４７ｍｇを黄色の固体（融点１３２°分解）として得た。
【０２０９】
【表３７】
Figure 2004509839
【０２１０】
実施例５５
５−〔４−（４−アミノ−フェニル）−８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル〕−ピリミジン−２，４−ジアミンは、実施例５４と同様に調製したが、８−エトキシ誘導体を出発物質として使用し、そしてＢＯＣ基を以下のように開裂させた：
【０２１１】
｛４−〔６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル〕−フェニル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル５４ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２　０．８ｍｌに溶解して、トリフルオロ酢酸０．２ｍｌで処理した。３時間後、反応混合物を砕氷／ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで３回抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。ＥｔＯＥｔからの結晶化によって、標題生成物３５ｍｇを帯褐色の固体（融点１２５°分解）として得た。
【０２１２】
【表３８】
Figure 2004509839
【０２１３】
実施例５６
５−〔４−（３−アミノ−フェニル）−８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル〕−ピリミジン−２，４−ジアミンは、実施例５５と同様に調製したが、（３−ブロモ−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを出発物質として使用した；黄色の固体、融点１９６〜１９８°分解。
ＩＳＰ　ＭＳ：（ＭＨ）＋　４１８．３。
【０２１４】
実施例５７
５−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−４−メチルスルファニル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミンは、実施例４と同様に調製したが、全連続反応を８−エトキシ類似体から開始した；黄色の固体。
ＩＳＰ　ＭＳ：（ＭＨ）＋　３７３．３。
【０２１５】
実施例５８
５−〔（８−エトキシ−４−（２−チエニル）スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブテン〕−６−イル）メチル〕−２，４−ピリミジンジアミンは、実施例３６と同様に調製したが、４−ブロモ−８−エトキシ−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン〕−６−カルボキサルデヒドを中間体として使用した；黄色の結晶、融点２０２°。
ＭＳ：（Ｍ）＋　４２０、（Ｍ−Ｃ２Ｈ４）＋　３９２。
【０２１６】
実施例５９
５−（４−クロロ−８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミンは、実施例６と同様に調製したが、エトキシ誘導体を出発物質として使用した；黄色の結晶、融点１９７〜１９９°。
【０２１７】
【表３９】
Figure 2004509839
【０２１８】
実施例Ａ
錠剤：
Figure 2004509839
【０２１９】
実施例Ｂ
錠剤：
Figure 2004509839
【０２２０】
実施例Ｃ
注射液：
Figure 2004509839
【０２２１】
実施例Ｄ
注射液：
Figure 2004509839

Claims (17)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2004509839
    〔式中、
    Ｒ１は、アルキル又はシクロアルキルアルキルを表し、
    Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立にアルキル又はシクロアルキルを表すか、あるいは隣接した炭素原子と一緒に、飽和の３員〜６員の炭素環又は複素環を表し（アルキル、シクロアルキル、炭素環又は複素環は、非置換であるか、又は置換されている）、そして
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキニル、トリアルキルシリル、アリール又はヘテロアリールを表す〕で示される置換クロメン誘導体、及びこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩。
  2. Ｒ１が、メチル又はエチルである、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ２及びＲ３のそれぞれが、メチルである、請求項１又は２記載の化合物。
  4. Ｒ２及びＲ３が、隣接した炭素原子と一緒に、シクロブチル又はテトラヒドロピラニルを表す、請求項１又は２記載の化合物。
  5. Ｒ４が、臭素である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. Ｒ４が、メチルチオである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  7. ５−（４−ブロモ−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−〔（４−ブロモ−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロ−８−メトキシスピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−〔４Ｈ〕ピラン〕−６−イル）−メチル〕−２，４−ピリミジンジアミン、
    ５−（８−エトキシ−２，２，４−トリメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（４−クロロ−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（８−エトキシ−４−エチル−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（８−メトキシ−２，２−ジメチル−４−メチルスルファニル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−４−プロピル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−〔８−メトキシ−４−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル〕−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル〕−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−〔（４−ブロモ−８−エトキシスピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，１′−シクロブタン〕−６−イル）メチル〕−２，４−ピリミジンジアミン、
    ５−（４−ブロモ−８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピリミジン−２，４−ジアミンから選択される、請求項１記載の化合物。
  8. 一般式（ＩＩ）：
    Figure 2004509839
    〔式中、Ｒ１〜Ｒ４は、請求項１と同義であり、そしてＸは、離脱基、好ましくは臭素、ヨウ素、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ又はｐ−トリルスルホニルオキシである（ここで、官能基は、場合により保護されている）〕で示される化合物。
  9. 請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬。
  10. 更にスルホンアミドを含む、請求項９記載の医薬。
  11. 化合物対スルホンアミドの比が、１：４０〜１：１重量部の間、好ましくは１：１０〜１：２重量部の間にある、請求項１０記載の医薬。
  12. 請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
    ａ）一般式（ＩＩ）：
    Figure 2004509839
    〔式中、Ｒ１〜Ｒ４は、請求項１と同義であり、Ｘは、離脱基を表し、そして官能基は、場合により保護されている〕で示される化合物を、グアニジンと反応させ、そして存在する保護基を開裂すること、又は
    ｂ）Ｒ４が、水素又はハロゲン以外である、式（Ｉ）の化合物の製造には、一般式（Ｉａ）：
    Figure 2004509839
    で示される化合物を、一般式（ＩＩＩ）：
    Ｒ４０Ｙ　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）
    〔式中、Ｒ２〜Ｒ３は、請求項１と同義であり、Ｒ４０は、水素及びハロゲンを除いて、請求項１のＲ４と同義であり（Ｒ１〜Ｒ３及びＲ４０中の官能基は、場合により保護されている）、記号：Ｘ及びＹの一方は、離脱基を表し、そしてもう一方は、この離脱基と一緒に離脱される基を表す〕で示される化合物と反応させ、そして存在する保護基を開裂すること、又は
    ｃ）式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること
    を特徴とする方法。
  13. 請求項１２記載の方法により、又はその明白な化学的同等法により調製される、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  14. 医薬として使用するための、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  15. 抗菌活性医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の使用。
  16. 人間又は動物に請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とする、感染症の予防又は治療処置の方法。
  17. 本明細書に記載の発明。
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