JP2008534613A - スピロ複素環式誘導体およびその使用方法 - Google Patents
スピロ複素環式誘導体およびその使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】 なし
Description
式中、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであるが、ただしR23及びR24の少なくとも1つはアルキルであり、
pは1又は2であり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成し、更に、
X2は−CH2−又は−O−である、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドである。
W2はアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールはヒドロキシ、アミノカルボニル(−C(=O)−NH2)、N−アルキルアミノカルボニル(−C(=O)−NH(アルキル))、及びN,N−ジアルキルアミノカルボニル(−C(=O)−N(アルキル)(アルキル))から独立して選択される0〜3個の基で置換されており、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成し、
X2は−CH2−又は−O−であり、更に、
J2は、結合している炭素原子と共に、ハロ、ヒドロキシ、及びS(=O)2−アルキルから独立して選択される0〜3個の基で置換された6員アリール環を形成するものである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
W2がパラ−ジエチルアミノカルボニルフェニルであり、X2がOであり、更にA2及びB2が共に二重結合を形成する場合、前記J2のアリール環は、ハロ、及びアルキル基がC2〜C6アルキルである−S(=O)2−アルキルから独立して選択される少なくとも1つの基で置換されおり、更に
W2がパラ−ジエチルアミノカルボニルフェニルであり、X2がOであり、更にA2及びB2がそれぞれHである場合、前記J2のアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、及び−S(=O)2−アルキルから独立して選択される1〜3個の基で置換されており、
前記化学式XVIIの化合物は、
W2はアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノカルボニル(−C(=O)−NH2)、N−アルキルアミノカルボニル(−C(=O)−NH(アルキル))、及びN,N−ジアルキルアミノカルボニル(−C(=O)−N(アルキル)(アルキル))から独立して選択される0〜3個の基で置換されており、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成し、
X2は−CH2−又は−O−であり、更に、
J2は、結合している炭素原子と共に、0〜3個のヒドロキシ又はハロ基で独立して置換された6員アリール環を形成するものである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
前記化学式XXの化合物は、4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,3’−ピロリジン]以外のものである
更に別の実施形態において、本発明は化学式XXIIの化合物を対象としており、
W2はアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、ヘテロアリール、ヒドロキシ、カルボキシ(−COOH)、−C(=O)−アルキル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−O−アルキル、−S(=O)2−N(アルキル)(アルキル)、アミノカルボニル(−C(=O)−NH2)、N−アルキルアミノカルボニル(−C(=O)−NH(アルキル))、及びN,N−ジアルキルアミノカルボニル(−C(=O)−N(アルキル)(アルキル))から独立して選択される0〜3個の基で置換されており、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成しており、更に、
J2は、結合している炭素原子と共に、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)2−NH2、−S(=O)2−NH(アルキル)、−S(=O)2−N(アルキル)(アルキル)、カルボキシ(−COOH)、−C(=O)−O−アルキル、及びN,N−ジアルキルアミノカルボニル(−C(=O)−N(アルキル)(アルキル))から独立して選択される0〜3個の基で置換された6員アリール環を形成するものである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
W2がパラ−ジエチルアミノカルボニルフェニル、パラ−プロピル−2−イルアミノカルボニルフェニル、又はパラ−ペンチル−3−イルアミノカルボニルフェニルであり、R23及びR24がそれぞれHであり、更にA及びBがそれぞれHであるか或いは共に二重結合を形成している場合、J2は非置換フェニル又はアニシル以外のものであり、更に
W2が以下の
W2は選択的に−C(=O)−アルキル又は−C(=O)−アリールで置換されたアリールであり、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
pは1又は2であり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成しており、
X2は−CH2−又は−O−であり、更に
J2は、結合している炭素原子と共に、ヒドロキシ、アルコキシ、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)2−NH2、−S(=O)2−NH(アルキル)、−S(=O)2−N(アルキル)(アルキル)、−C(=O)−N(アルキル)(アルキル)、カルボキシ(−COOH)、及び−C(=O)−O−アルキルから独立して選択される0〜3個の基で置換された6員アリール環を形成するものである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
前記化学式XXVの化合物は4−フェニル−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]以外のものである。
W2はパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルであり、前記フェニル基は更に、テトラゾリル、N−アルキルテトラゾリル、ヒドロキシ、カルボキシ(−COOH)、及びアミノカルボニル(−C(=O)−NH2)から独立して選択される1〜2個の基で選択的に置換されており、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成しており、
Q1及びQ2はそれぞれ独立して、H、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、又はヘテロシクロアルキルである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
Q1及びQ2の一方がヒドロキシであって、もう一方がHであるか、或いはQ1及びQ2が共にヒドロキシである場合、前記W2のフェニル基は、更に、テトラゾリル、N−アルキルテトラゾリル、ヒドロキシ、カルボキシ(−COOH)、及びアミノカルボニル(−C(=O)−NH2)から選択される1〜2個の基で置換されており、
Q1、Q2、R23、及びR24がそれぞれHであり、前記W2のフェニル基が更に1つのヒドロキシで置換されている場合、A2及びB2はそれぞれHであり、
W2がパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルである場合、Q1、Q2、R23、及びR24の少なくとも1つはH以外のものであり、
W2がパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルであり、R23及びR24がそれぞれHであり、更にQ2がハロである場合、Q1はH又はヒドロキシ以外のものであり、
W2がパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルであり、R23及びR24がそれぞれHであり、Q1がメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブトキシ、又はシクロペントキシであり、更にQ2がHである場合、A2及びB2はそれぞれHであり、更に、
W2がパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルであり、R23及びR24がそれぞれHであり、及びQ1がH又はOHである場合、Q2はメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブトキシ、又はシクロペントキシ以外のものである。
Dは、
Kはカルボキシ(−COOH)、−C(=O)−O−アルキル、−S(=O)2−N(アルキル)(アルキル)、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、アミノカルボニル(−C(=O)−NH2)、又はN−アルキルアミノカルボニル(−C(=O)−NH(アルキル))であり、
R23、R24、及びR26はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
pは1又は2であり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成し、
X2は−CH2−又は−O−である、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドである。
W2はパラ−N(アルキル),N(アルキル−Z)アミノカルボニルアリール、又はパラ−N(アルキル),N(アルキル−Z)アミノカルボニルへテロアリールであり、前記W2のアリール又はヘテロアリール環はヒドロキシ及びアルコキシから独立して選択される0〜2個の基で置換されており、
Zはアルコキシ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
pは1又は2であり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成し、
X2は−CH2−又は−O−である、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドである。
W2は
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
pは1又は2であり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成し、
X2は−CH2−又は−O−であり、更に
J2は、結合している炭素原子と共に、ハロ又はハロアルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換された6員アリール環を形成するものである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
W2が
DはN(アルキル),N(アルキル)アミノカルボニルへテロアリールであり、
R23、R24、及びR26はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
pは1又は2であり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成し、更に
X2は−CH2−又は−O−である、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
Dが以下の化学式、
F1はヘテロアリールであり、更に、
Gは、NH2、NHC(=O)アルキル、NH(C(O)N(H)アルキル、又はNHS(=O)2アルキルで置換されたC1〜6アルキレンである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドである。
F2はアリール又はヘテロアリールであり、更に、
Q3はヒドロキシ又はアルコキシである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドである。
薬学的許容可能な担体、及び例えば化学式XIV、XVII、XX、XXII、XXV、XXVII、XXVIIA、XXVIII、XXIX、XXX、XXXII、XXXIII、及びXXXIVの化合物など、本願明細書に記載されている化合物を含む。
前記患者に、例えば化学式XIV、XVII、XX、XXII、XXV、XXVII、XXVIIA、XXVIII、XXIX、XXX,XXXII、XXXIII、及び/又はXXXIVの化合物などを含む本願明細書に記載された化合物の有効量を投与する工程を含む。
式中、
W2はアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノカルボニル(−C(=O)−NH2)、N−アルキルアミノカルボニル(−C(=O)−NH(アルキル))、及びN,N−ジアルキルアミノカルボニル(−C(=O)−N(アルキル)(アルキル))から独立して選択される0〜3個の基で置換されており、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであるが、ただしR23及びR24の少なくとも1つはアルキルであり、
pは1又は2であり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成し、更に、
X2は−CH2−又は−O−である、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドである。
W2がアリールまたはヘテロアリールである。W2がアリールの場合は、前記アリール環が好ましくはフェニルである。W2がヘテロアリールの場合は、前記ヘテロアリール環が好ましくはピリジルである。
W2はアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールはヒドロキシ、アミノカルボニル(−C(=O)−NH2)、N−アルキルアミノカルボニル(−C(=O)−NH(アルキル))、及びN,N−ジアルキルアミノカルボニル(−C(=O)−N(アルキル)(アルキル))から独立して選択される0〜3個の基で置換されており、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成し、
X2は−CH2−又は−O−であり、更に、
J2は、結合している炭素原子と共に、ハロ、ヒドロキシ、及びS(=O)2−アルキルから独立して選択される0〜3個の基で置換された6員アリール環を形成するものである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
W2がパラ−ジエチルアミノカルボニルフェニルであり、X2がOであり、更にA2及びB2が共に二重結合を形成する場合、前記J2のアリール環は、ハロ、及びアルキル基がC2〜C6アルキルである−S(=O)2−アルキルから独立して選択される少なくとも1つの基で置換されおり、更に
W2がパラ−ジエチルアミノカルボニルフェニルであり、X2がOであり、更にA2及びB2がそれぞれHである場合、前記J2のアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、及び−S(=O)2−アルキルから独立して選択される1〜3個の基で置換されており、
前記化学式XVIIの化合物は、
化学式XVIIの化合物の好適な実施形態では、W2がアリールまたはヘテロアリールである。W2がアリールの場合は、前記アリール環が好ましくはフェニルである。W2がヘテロアリールの場合は、前記ヘテロアリール環が好ましくはピリジルである。
Q1およびQ2はそれぞれ独立してH、ハロ、ヒドロキシ、または−S(=O)2−アルキルである。Q1またはQ2がハロの実施形態では、前記ハロ基が好ましくはフルオロである。Q1またはQ2が−S(=O)2−アルキルの実施形態では、前記アルキル基が好ましくは低級アルキルであり、1〜3炭素のアルキル基がより好ましく、1〜2炭素のアルキル基がいっそう好ましく、メチルまたはエチルがまださらに好ましい。いっそう好ましくは、前記化学式XVIIIの化合物は、以下の化学式XIX
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成し、
X2は−CH2−又は−O−であり、更に、
J2は、結合している炭素原子と共に、0〜3個のヒドロキシ又はハロ基で独立して置換された6員アリール環を形成するものである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
前記化学式XXの化合物は、4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,3’−ピロリジン]以外のものである。
Q1およびQ2はそれぞれ独立してH、ヒドロキシ、またはハロである。Q1およびQ2の少なくとも1つがハロである実施形態において、前記ハロは、好ましくはフルオロである。
W2はアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、ヘテロアリール、ヒドロキシ、カルボキシ(−COOH)、−C(=O)−アルキル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−O−アルキル、−S(=O)2−N(アルキル)(アルキル)、アミノカルボニル(−C(=O)−NH2)、N−アルキルアミノカルボニル(−C(=O)−NH(アルキル))、及びN,N−ジアルキルアミノカルボニル(−C(=O)−N(アルキル)(アルキル))から独立して選択される0〜3個の基で置換されており、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成しており、更に、
J2は、結合している炭素原子と共に、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)2−NH2、−S(=O)2−NH(アルキル)、−S(=O)2−N(アルキル)(アルキル)、カルボキシ(−COOH)、−C(=O)−O−アルキル、及びN,N−ジアルキルアミノカルボニル(−C(=O)−N(アルキル)(アルキル))から独立して選択される0〜3個の基で置換された6員アリール環を形成するものである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
W2がパラ−ジエチルアミノカルボニルフェニル、パラ−プロピル−2−イルアミノカルボニルフェニル、又はパラ−ペンチル−3−イルアミノカルボニルフェニルであり、R23及びR24がそれぞれHであり、更にA及びBがそれぞれHであるか或いは共に二重結合を形成している場合、J2は非置換フェニル又はアニシル以外のものであり、更に
W2が以下の
化学式XXIIの化合物の好適な実施形態において、W2は、アリールまたはヘテロアリールである。W2がアリールの場合、前記アリール環は好ましくはフェニルである。W2がヘテロアリールの場合、前記ヘテロアリール環は、好ましくはピリジルである。
Q1およびQ2はそれぞれ独立して、H、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)2−NH2、−S(=O)2−NH(アルキル)、−S(=O)2−N(アルキル)(アルキル)、カルボキシ(−COOH)、−C(=O)−O−アルキル、またはN,N−ジアルキルアミノカルボニル(−C(=O)−N(アルキル)(アルキル))である。特定の好適な実施形態において、Q1またはQ2の少なくとも1つはHであり、より好ましくは、Q1またはQ2の一方はHである。Q1またはQ2がアルコキシ、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)2−NH(アルキル)、−S(=O)2−N(アルキル)(アルキル)、−C(=O)−O−アルキル、またはN,N−ジアルキルアミノカルボニル(−C(=O)−N(アルキル)(アルキル))である実施形態において、前記アルキル基は、好ましくは低級アルキルであり、1〜3炭素のアルキル基がより好ましく、1〜2炭素のアルキル基がいっそう好ましい。特に好適な実施形態において、前記アルキル基は、メチルまたはエチルである。Q1またはQ2がハロである実施形態において、前記ハロ基は、好ましくはフルオロである。特定の好適な実施形態において、Q1またはQ2の一方はHである。
いっそう好ましくは、
W2は選択的に−C(=O)−アルキル又は−C(=O)−アリールで置換されたアリールであり、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
pは1又は2であり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成しており、
X2は−CH2−又は−O−であり、更に
J2は、結合している炭素原子と共に、ヒドロキシ、アルコキシ、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)2−NH2、−S(=O)2−NH(アルキル)、−S(=O)2−N(アルキル)(アルキル)、−C(=O)−N(アルキル)(アルキル)、カルボキシ(−COOH)、及び−C(=O)−O−アルキルから独立して選択される0〜3個の基で置換された6員アリール環を形成するものである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
前記化学式XXVの化合物は4−フェニル−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]以外のものである。
Q1およびQ2はそれぞれ独立して、H、ヒドロキシ、アルコキシ、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)2−NH2、−S(=O)2−NH(アルキル)、−S(=O)2−N(アルキル)(アルキル)、−C(=O)−N(アルキル)(アルキル)、カルボキシ(−COOH)、または−C(=O)−O−アルキルである。Q1またはQ2がアルコキシ、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)2−NH(アルキル)、−S(=O)2−N(アルキル)(アルキル)、−C(=O)−O−アルキル、またはN,N−ジアルキルアミノカルボニル(−C(=O)−N(アルキル)(アルキル))である実施形態において、前記アルキル基は好ましくは低級アルキルであり、1〜3炭素のアルキル基がより好ましく、1〜2炭素のアルキル基がいっそう好ましい。
W2はパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルであり、前記フェニル基は更に、テトラゾリル、N−アルキルテトラゾリル、ヒドロキシ、カルボキシ(−COOH)、及びアミノカルボニル(−C(=O)−NH2)から独立して選択される1〜2個の基で選択的に置換されており、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成しており、
Q1及びQ2はそれぞれ独立して、H、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、又はヘテロシクロアルキルである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
Q1及びQ2の一方がヒドロキシであって、もう一方がHであるか、或いはQ1及びQ2が共にヒドロキシである場合、前記W2のフェニル基は、更に、テトラゾリル、N−アルキルテトラゾリル、ヒドロキシ、カルボキシ(−COOH)、及びアミノカルボニル(−C(=O)−NH2)から選択される1〜2個の基で置換されており、
Q1、Q2、R23、及びR24がそれぞれHであり、前記W2のフェニル基が更に1つのヒドロキシで置換されている場合、A2及びB2はそれぞれHであり、
W2がパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルである場合、Q1、Q2、R23、及びR24の少なくとも1つはH以外のものであり、
W2がパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルであり、R23及びR24がそれぞれHであり、更にQ2がハロである場合、Q1はH又はヒドロキシ以外のものであり、
W2がパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルであり、R23及びR24がそれぞれHであり、Q1がメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブトキシ、又はシクロペントキシであり、更にQ2がHである場合、A2及びB2はそれぞれHであり、更に、
W2がパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルであり、R23及びR24がそれぞれHであり、及びQ1がH又はOHである場合、Q2はメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブトキシ、又はシクロペントキシ以外のものである
式XXVIIの化合物の好適な実施形態において、W2はパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルである。上記に説明したとおり、W2はさらに選択的に、独立してテトラゾリル、N−アルキルテトラゾリル、ヒドロキシ、カルボキシ(−COOH)、およびアミノカルボニル(−C(=O)−NH2)から選択された1〜2置換基で置換される。W2が1〜2置換基で置換される好適な実施形態において、W2は好ましくはヒドロキシで置換されたものである。
より好ましくは、
式中、本明細書に上述のとおり、「*」はキラル中心を示す。特定の好適な実施形態では、前記化合物はかなり鏡像異性純度が高い。
Dは、
Kはカルボキシ(−COOH)、−C(=O)−O−アルキル、−S(=O)2−N(アルキル)(アルキル)、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、アミノカルボニル(−C(=O)−NH2)、又はN−アルキルアミノカルボニル(−C(=O)−NH(アルキル))であり、
R23、R24、及びR26はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
pは1又は2であり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成し、
X2は−CH2−又は−O−である、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドである
化学式XXVIIIの化合物の好適な実施形態において、Dは、
より好ましくは、
より好ましくは、
W2はパラ−N(アルキル),N(アルキル−Z)アミノカルボニルアリール、又はパラ−N(アルキル),N(アルキル−Z)アミノカルボニルへテロアリールであり、前記W2のアリール又はヘテロアリール環はヒドロキシ及びアルコキシから独立して選択される0〜2個の基で置換されており、
Zはアルコキシ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
pは1又は2であり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成し、
X2は−CH2−又は−O−である、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドである。
より好ましくは、
W2は
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
pは1又は2であり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成し、
X2は−CH2−又は−O−であり、更に
J2は、結合している炭素原子と共に、ハロ又はハロアルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換された6員アリール環を形成するものである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
W2が
化学式XXXの化合物の好適な実施形態において、W2は、
Q1およびQ2はそれぞれ独立してH、ハロ、またはハロアルコキシであり、その条件として、Q1とQ2の少なくとも1つがH以外である。Q1またはQ2がハロまたはハロアルコキシの実施形態において、前記ハロまたはハロアルコキシのハロ基は好ましくはフルオロである。
より好ましくは、
DはN(アルキル),N(アルキル)アミノカルボニルへテロアリールであり、
R23、R24、及びR26はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
pは1又は2であり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成し、更に
X2は−CH2−又は−O−である、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
Dが以下の化学式、
DがN(アルキル),N(アルキル)アミノカルボニルヘテロアリールである化学式XXXIIの化合物に関する実施形態において、前記ヘテロアリール基は好ましくはピリジルまたはチエニルである。
好ましくは、
F1はヘテロアリールであり、更に、
Gは、NH2、NHC(=O)アルキル、NH(C(O)N(H)アルキル、又はNHS(=O)2アルキルで置換されたC1〜6アルキレンである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドである。
F2はアリール又はヘテロアリールであり、更に、
Q3はヒドロキシ又はアルコキシである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドである。
薬学的に許容される担体、および例えば、化学式XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIIA、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、および/またはXXXIVの化合物を含む、本明細書に記載した化合物の効果的な量を有する。特定の実施形態において、前記薬学的組成物は、さらに効果的な量の、少なくとも1つのオピオイドを有する。
薬学的に許容される担体、および効果的な量の化学式XXVIIAの化合物を有しており、
W2は、パラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルであり、前記フェニル基は更に、テトラゾリル、N−アルキルテトラゾリル、ヒドロキシ、カルボキシ(−COOH)、及びアミノカルボニル(−C(=O)−NH2)から独立的に選択される1〜2個の基で選択的に置換されており、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成しており、更に、
Q1及びQ2はそれぞれ独立してH、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、又はヘテロシクロアルキルである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
Q1及びQ2の一方がヒドロキシであって、もう一方がHである場合、前記W2のフェニル基は、更に、テトラゾリル、N−アルキルテトラゾリル、ヒドロキシ、カルボキシ(−COOH)、及びアミノカルボニル(−C(=O)−NH2)から選択される1〜2個の基で置換されており、
Q1、Q2、R23、及びR24がそれぞれHであり、前記W2のフェニル基が更に1つのヒドロキシで置換されている場合、A2及びB2はそれぞれHであり、
W2がパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルである場合、Q1、Q2、R23、及びR24の少なくとも1つはH以外のものであり、
W2がパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルであり、R23及びR24がそれぞれHであり、更にQ2がハロである場合、Q1はH以外のものであり、
W2がパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルであり、R23及びR24がそれぞれHであり、Q1がメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブトキシ、又はシクロペントキシであり、Q2がHである場合、A2及びB2はそれぞれHであり、更に
W2がパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルであり、R23及びR24がそれぞれHであり、更にQ1がHである場合、Q2はメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シロブトキシ、又はシクロペントキシ以外のものである。
アミカシン(Amikacin),アプラマイシン(Apramycin)、アルベカシン(Arbekacin)、バンベルマイシン(Bambermycins)、ブチロシン(Butirosin)、ジベカシン(Dibekacin)、ジヒドロストレプトマイシン(Dihydrostreptomycin)、ホーチミシン(Fortimicin(s))、フラジオマイシン(Fradiomycin)、ゲンタマイシン(Gentamicin)、イセパマイシン(Ispamicin)、カナマイシン(Kanamycin)、ミクロノマイシン(Micronomicin)、ネオマイシン(Neomycin)、ネオマイシンアンデシルネート(Neomycin Undecylenate)、ネチルマイシン(Netilmicin)、パロモマイシン(Paromomycin)、リボスタマイシン(Ribostamycin)、シソマイシン(Sisomicin)、スペクチノマイシン(Spectinomycin)、ストレプトマイシン(Streptomycin)、ストレプトナイコジド(Streptonicozid)及びトブラマイシン(Tobramycin)などのアミノグリコシド;
アジダムフェニコール(Azidamfenicol)、クロラムフェニコール(Chloramphenicol)、パルミチン酸クロラムフェニコール(Chloramphenicol Palmirate)、パントテン酸クロラムフェニコール(Chloramphenicol Pantothenate)、フローフェニコール(Florfenicol)、チアンフェニコール(Thiamphenicol)などのアンフェニコール(Amphenicols);
リファミド(Rifamide)、リファンピン(Rifampin)、リファマイシン(Rifamycin)及びリファキシミン(Rifaximin)などのアンサマイシン(Ansamycins);
β−ラクタム(β−Lactams);
イミペネム(Imipenem)などのカルバペネム(Carbapenems);
1−カルバ(dethia)セファロスポリン(1−Carba(dethia)Cephalosporin)、セファクター(Cefactor)、セファドロキシル(Cefadroxil)、セファマンドール(Cefamandole)、セファトリジン(Cefatrizine)、セファゼドン(Cefazedone)、セファゾリン(Cefazolin)、セフィキシム(Cefixime)、セフメノキシム(Cefmenoxime)、セフォジジム(Cefodizime)、セフォニシド(Cefonicid)、セフォペラゾン(Cefoperazone)、セフォラニド(Ceforanide)、セフォタキシム(Cefotaxime)、セフォチアム(Cefotiam)、セフピミゾール(Cefpimizole)、セフピリミド(Cefpirimide)、セフポドキシムプロキシチル(Cefpodoxime Proxetil)、セフロキサジン(Cefroxadine)、セフソロジン(Cefsulodin)、セフタジジム(Ceftazidime)、セフテラム(Cefteram)、セフテゾール(Ceftezole)、セフチブテン(Ceftibuten)、セフチゾキシム(Ceftizoxime)、セフトリアキソン(Ceftriaxone)、セフロキシム(Cefuroxime)、セフゾナム(Cefuzonam)、セファセトリルナトリウム(Cephacetrile Sodium)、セファレキシン(Cephalexin)、セファログリシン(Cephaloglycin)、セファロリジン(Cephaloridine)、セファロスポリン(Cephalosporin)、セファロチン(Cephalothin)、セファピリンナトリウム(Cephapirin Sodium)、セファラジン(Cephradine)及びピブセファレキシン(Pivcefalexin)などのセファロスポリン(Cephalosporins);
セフブペラゾン(Cefbuperazone)、セフメタゾール(Cefmetazole)、セフミノクス(Cefminox)、セフェタン(Cefetan)及びセフォキシチン(Cefoxitin)などのセファマイシン(Cephamycins);
アズトレオナム(Aztreonam)、カルモナム(Carumonam)及びチゲモナン(Tigemonan)などのモノバクタム(Monobactams);
フロモキセフ(Flomoxef)及びモキサラクタム(Moxolactam)などのオキサセフェム(Oxacephems);
アミジノシリン(Amidinocillin)、アミジノシリン(Amdinocillin)、ピボキシル(Pivoxil)、アモキシシリン(Amoxicillin)、アンピシラン(Ampicillan)、アパルシリン(Apalcillin)、アスポキシリン(Aspoxicillin)、アジドシラン(Azidocillan)、アズロシラン(Azlocillan)、バカンピシリン(Bacampicillin)、ベンジルペニシリン酸(Benzylpenicillinic Acid)、ベンジルペニシリン(Benzylpenicillin)、カルベニシリン(Carbenicillin)、カルフェシリン(Carfecillin)、カリンダシリン(Carindacillin)、クロメトシリン(Clometocillin)、クロキサシリン(Cloxacillin)、シクラシリン(Cyclacillin)、ジクロキサシリン(Dicloxacillin)、ジフェニシリン(Diphenicillin)、エピシリン(Epicillin)、フェンベニシリン(Fenbenicillin)、フロキシシリン(Floxicillin)、ヘタシリン(Hetacillin)、レナンピシリン(Lenampicillin)、メタンピシリン(Metampicillin)、メチシリン(Methicillin)、メズロシリン(Mezlocillin)、ナフシリン(Nafcillin)、オキサシリン(Oxacillin)、ペナメシリン(Penamecillin)、ペネタメートヒドリオジド(Penethamate Hydriodide)、ペニシリンGベナタミン(Penicillin G Benethamine)、ペニシリンGベンザチン(Penicillin G Benzathine)、ペニシリンGベンズヒドリルアミン(Penicillin G Benzhydrylamine)、ペニシリンGカルシウム(Penicillin G Calcium)、ペニシリンGヒドロガミン(Penicillin G Hydragamine)、ペニシリンGカリウム(Penicillin G Potassium)、ペニシリンG.プロカイン(Penicillin G. Procaine)、ペニシリンN(Penicillin N)、ペニシリンO(Penicillin O)、ペニシリンV(Penicillin V)、ペニシリンVベンザチン(Penicillin V Benzathine)、ペニシリンVヒドラバミン(Penicillin V Hydrabamine)、ペニメピサイクリン(Penimepicycline)、フェネチシリン(Phenethicillin)、ピペラシリン(Piperacillin)、ピバピシリン(Pivapicillin)、プロピシリン(Propicillin)、キナシリン(Quinacillin)、スルベニシリン(Sulbenicillin)、タランピシリン(Talampicillin)、テモシリン(Temocillin)及びチカルシリン(Ticarcillin)などのペニシリン(Penicillins);
クリンダマイシン(Clindamycin)及びリンコマイシン(Lincomycin)などのリンコスミド(Lincosumides);
アジスロマイシン(Azithromycin)、カルボマイシン(Carbomycin)、クラリスロマイシン(Clarithromycin)、エリスロマイシン(Erythromycin(s))およびその誘導体、ジョサマイシン(Josamycin)、ロイコマイシン(Leucomycins)、ミデカマイシン(Midecamycins)、ミオカマイシン(Miokamycin)、オレアンドマイシン(Oleandomycin)、プリマイシン(Primycin)、ロキタマイシン(Rokitamycin)、ロサラマイシン(Rosaramicin)、ロキシスロマイシン(Roxithromycin)、スピラマイシン(Spiramycin)及びトロレアンドマイシン(Troleandomycin)などのマクロライド(Macrolides);
アンフォマイシン(Amphomycin)、バシトラシン(Bacitracin)、カプレオマイシン(Capreomycin)、コリスチン(Colistin)、エンドゥラシジン(Enduracidin)、エンビオマイシン(Enviomycin)、フサファンギン(Fusafungine)、グラミシジン(Gramicidin(s))、グラミシジンS(Gramicidin S)、ミカマイシン(Mikamycin)、ポリマイキシン(Polymyxin)、ポリマイキシンβ−メタンスルホン酸(Polymyxin β−Methanesulfonic Acid)、プリスチナマイシン(Pristinamycin)、リストセチン(Ristocetin)、テイコプラニン(Teicoplanin)、チオストレプトン(Thiostrepton)、ツベラクチノマイシン(Tuberactinomycin)、チロシジン(Tyrocidine)、チロトリシン(Tyrothricin)、バンコマイシン(Vancomycin)、ビオマイシン(Viomycin(s))、ヴァージニアマイシン(Virginiamycin)及び亜鉛バシトラシン(Zinc Bacitracin)などのポリペプチド;
スパイシクリン(Spicycline)、クロルテトラシクリン(Chlortetracycline)、クロモシクリン(Clomocycline)、デメクロシクリン(Demeclocycline)、ドキシシクリン(Doxycycline)、グアメシクリン(Guamecycline)、リメシクリン(Lymecycline)、メクロシクリン(Meclocycline)、メタシクリン(Methacycline)、ミノシクリン(Minocycline)、オキシテトラシクリン(Oxytetracycline)、ペニメピシクリン(Penimepicycline)、ピパシクリン(Pipacycline)、ロリテトラシクリン(Rolitetracycline)、サンシクリン(Sancycline,)、セノシクリン(Senociclin)及びテトラシクリン(Tetracycline)などのテトラシクリン(Tetracyclines);及び、
シクロセリン(Cycloserine)、ムピロシン(Mupirocin)、ツベリン(Tuberin)などの他の抗菌剤である。
ブロジモプリム(Brodimoprim)、テトロキソプリム(Tetroxoprim)及びトリメトプリム(Trimethoprim)などの2,4−ジアミノピリミジン;
フラルタドン(Furaltadone)、フラゾリウム(Furazolium)、ニフラデン(Nifuradene)、ニフラテール(Nifuratel)、ニフロフォリン(Nifurfoline)、ニフラピリノール(Nifurpirinol)、ニフラプラジン(Nifurprazine)、ニフラトイノール(Nifurtoinol)及びニトロフラントイン(Nitrofurantoin)などのニトロフラン(Nitrofurans);
アミフロキサシン(Amifloxacin)、シノキサシン(Cinoxacin)、シプロフロキサシン(Ciprofloxacin)、ジフロキサシン(Difloxacin)、エノキサシン(Enoxacin)、フレロキサシン(Fleroxacin)、フロメキン(Flumequine)、ロメフロキサシン(Lomefloxacin)、ミロキサシン(Miloxacin)、ナリジキシン酸(Nalidixic Acid)、ノルフロキサシン(Norfloxacin)、オフロキサシン(Ofloxacin)、オキソリン酸(Oxolinic Acid)、ペルフロキサシン(Perfloxacin)、ピペミジン酸(Pipemidic Acid)、ピロミジン酸(Piromidic Acid)、ロソクサシン(Rosoxacin)、テマフロキサシン(Temafloxacin)及びトスフロキサシン(Tosufloxacin)などのキノロン(Quinolones)及びその類似体;
アセチルスルファメトキシピラジン(Acetyl Sulfamethoxypyrazine)、アセチルスルフィソキサゾール(Acetyl Sulfisoxazole)、アゾスルファミド(Azosulfamide)、ベンジルスルファミド(Benzylsulfamide)、クロラミン−β(Chloramine−β)、クロラミン−T(Chloramine−T)、ジクロラミン−T(Dichloramine−T)、フルモサルファチアゾール(Formosulfathiazole)、N.sup.2−ホルミル−スルフィソミジン(N.sup.2−Formyl−sulfisomidine)、N.sup.4−β−D−グルコシルスルファニラミド(N.sup.4−β−D−Glucosylsulfanilamide)、マフェニド(Mafenide)、4’−(メチル−スルファモイル)スルファニラニリド(4’−(Methyl−sulfamoyl)sulfanilanilide)、p−ニトロスルファチアゾール(p−Nitrosulfathiazole)、ノプリルスルファミド(Noprylsulfamide)、フタリルスルファセタミド(Phthalylsulfacetamide)、フタリルスルファチアゾール(Phthalylsulfathiazole)、サラゾスルファジミジン(Salazosulfadimidine)、スクシニルスルファチアゾール(Succinylsulfathiazole)、スルファベンザミド(Sulfabenzamide)、スルファセタミド(Sulfacetamide)、スルファクロルピリダジン(Sulfachlorpyridazine)、スルファシリソイジン(Sulfachrysoidine)、スルファシチン(Sulfacytine)、スルファジアジン(Sulfadiazine)、スルファジクラミド(Sulfadicramide)、スルファジメトキシン(Sulfadimethoxine)、スルファドキシン(Sulfadoxine)、スルファエチドール(Sulfaethidole)、スルファグアニジン(Sulfaguanidine)、スルファグアノール(Sulfaguanol)、スルファレン(Sulfalene)、スルファロキン酸(Sulfaloxic Acid)、スルファメラジン(Sulfamerazine)、スルファメーター(Sulfameter)、スルファメタジン(Sulfamethazine)、スルファメチゾール(Sulfamethizole)、スルファメトミジン(Sulfamethomidine)、スルファメトキサゾール(Sulfamethoxazole)、スルファメトキシピリダジン(Sulfamethoxypyridazine)、スルファメトロール(Sulfametrole)、スルファミドクリソイジン(sulfamidochrysoidine)、スルファモキソール(Sulfamoxole)、スルファニラミド(Sulfanilamide)、スルファニラミドメタンスルホン酸トリエタノールアミン塩(Sulfanilamidomethanesulfonic Acid Triethanolamine Salt)、4−スルファニラミドサリサイクリン酸(4−Sulfanilamidosalicyclic Acid)、N4−スルファニリルスルファニラミド(N4−Sulfanilylsulfanilamide)、スルファニリルウレア(Sulfanilylurea)、N−スルファニル−3,4−キシラミド(N−Sulfanilyl−3,4−xylamide)、スルファニトラン(Sulfanitran)、スルファペリン(Sulfaperine)、スルファフェナゾール(Sulfaphenazole)、スルファプロキシリン(Sulfaproxyline)、スルファピラジン(Sulfapyrazine)、スルファピリジン(Sulfapyridine)、スルファソミゾール(Sulfasomizole)、スルファシマジン(Sulfasymazine)、スルファチアゾール(Sulfathiazole)、スルファチオウレア(Sulfathiourea)、スルファトラミド(Sulfatolamide)、スルフィソミジン(Sulfisomidine)及びスルフィソキサゾール(Sulfisoxazole)などのスルホンアミド(Sulfonamides);
アセダプソン(Acedapsone)、アセジアスルホン(Acediasulfone)、アセトスルホン(Acetosulfone)、ダプソン(Dapsone)、ジアチモスルホン(Diathymosulfone)、グルコスルホン(Glucosulfone)、ソラスルホン(Solasulfone)、スクシスルホン(Succisulfone)、スルファニル酸(Sulfanilic Acid)、p−スルファニルベンジルアミン(p−Sulfanilylbenzylamine)、p,p’−スルフォニルジアニリン−N,N’−ジガラクトシド(p,p’−sulfonyldianiline−N,N’−digalactoside)、スルフォキソン(Sulfoxone)及びチアゾールスルホン(Thiazolsulfone)などのスルホン(Sulfones);
クロフォクトール(Clofoctol)、ヘキセジン(Hexedine)、マガイニン(Magainins)、メテナミン(Methenamine)、メテナミンアンヒドロメチレン−クエン酸(Methenamine Anhydromethylene−citrate)、メテナミン馬尿酸(Methenamine Hippurate)、メテナミンマンデレート(Methenamine Mandelate)、メテナミンスルフォサリチル酸(Methenamine Sulfosalicylate)、ニトロキソリン(Nitroxoline)、スクアラミン(Squalamine)及びキシボモール(Xibomol)などの他の薬剤。
アンフォテリシン−B(Amphotericin−B)、カンジシジン(Candicidin)、ダーモスタチン(Dermostatin)、フィリピン(Filipin)、フンギクロミン(Fungichromin)、ハチマイシン(Hachimycin)、ハマイシン(Hamycin)、ルセンソマイシン(Lucensomycin)、メパートリシン(Mepartricin)、ナタマイシン(Natamycin)、ナイスタチン(Nystatin)、ペシロシン(Pecilocin)、ペリマイシン(Perimycin)などのポリエン(Polyenes);及びアザセリン(Azaserine)、グリセオフォルビン(Griseofulvin)、オリゴマイシン(Oligomycins)、ピロールニトリン(Pyrrolnitrin)、シクサニン(Siccanin)、ツベルシジン(Tubercidin)及びビリジン(Viridin)などの他の薬剤。
ナフチフィン(Naftifine)及びテルビナフィン(terbinafine)などのアリラミン(Allylamines);
ビフォナゾール(Bifonazole)、ブトコナゾール(Butoconazole)、クロルダントイン(Chlordantoin)、クロルミダゾール(Chlormidazole)、クロコナゾール(Cloconazole)、クロトリマゾール(Clotrimazole)、エコナゾール(Econazole)、エニルコナゾール(Enilconazole)、フィンチコナゾール(Finticonazole)、イソコナゾール(Isoconazole)、ケトコナゾール(Ketoconazole)、ミコナゾール(Miconazole)、オモコナゾール(Omoconazole)、オキシコナゾール硝酸(Oxiconazole Nitrate)、スルコナゾール(Sulconazole)及びチオコナゾール(Tioconazole)などのイミダゾール(Imidazoles);
フルコナゾール(Fluconazole)、イトラコナゾール(Itraconazole)、ターコナゾール(Terconazole)などのトリアゾール(Triazoles);
アクリソルシン(Acrisorcin)、アモロルフィン(Amorolfine)、ビフェナミン(Biphenamine)、ブロモサリチルクロラニリド(Bromosalicylchloranilide)、ブクロサミド(Buclosamide)、クロフェネシン(Chlophenesin)、シクロピロックス(Ciclopirox)、クロキシキン(Cloxyquin)、コパラフィネート(Coparaffinate)、ジアムタゾール(Diamthazole)、ジヒドロクロライド(Dihydrochloride)、エグザラミド(Exalamide)、フルシトシン(Flucytosine)、ハレタゾール(Halethazole)、ヘキセチジン(Hexetidine)、ルフルカーバン(Loflucarban)、ニフラテール(Nifuratel)、カリウムヨウ化物(Potassium Iodide)、プロピオン酸(Propionic Acid)、ピリチオン(Pyrithione)、サリチルアニリド(Salicylanilide)、スルベンチン(Sulbentine)、テノニトロゾール(Tenonitrozole)、トルシクレート(Tolciclate)、トリンデート(Tolindate)、トルナフテート(Tolnaftate)、トリセチン(Tricetin)、ウジョチオン(Ujothion)及びウンデシレン酸(Undecylenic Acid)などの他の薬剤。
ダピプラゾーク(Dapiprazoke)、ジクロフェナミド(Dichlorphenamide)、ジピベフリン(Dipivefrin)及びピロカルパイン(Pilocarpine)などの抗緑内障剤。
コルチコステロイド(Corticosteroids)、エトフェナメート(Etofenamate)、メクロフェナミン酸(Meclofenamic Acid)、メファナミン酸(Mefanamic Acid)、ニフルミン酸(Niflumic Acid)などのアミノアリルカルボキシル酸誘導体(aminoarylcarboxylic Acid Derivatives);
アセメタシン(Acemetacin)、アムフェナックシンメタシン(Amfenac Cinmetacin)、クロピラック(Clopirac)、ジクロフェナック(Diclofenac)、フェンクロフェナック(Fenclofenac)、フェンクロラック(Fenclorac)、フェンクロジン酸(Fenclozic Acid)、フェンチアザック(Fentiazac)、グルカメタシン(Glucametacin)、イソゼパック(Isozepac)、ロナゾラック(Lonazolac)、メチアシニン酸(Metiazinic Acid)、オキサメタシン(Oxametacine)、プログルメタシン(Proglumetacin)、スリンダック(Sulindac)、チアラミド(Tiaramide)及びトルメチン(Tolmetin)などのアリール酢酸誘導体(Arylacetic Acid Derivatives);
ブチブフェン(Butibufen)及びフェンブフェン(Fenbufen)などのアリール酪酸誘導体(Arylbutyric Acid Derivatives);
クリダナック(Clidanac)、ケトロラック(Ketorolac)及びチノリジン(Tinoridine)などのアリールカルボキシリン酸(Arylcarboxylic Acids);
ブクロキシン酸(Bucloxic Acid)、カルプロフェン(Carprofen)、フェノプロフェン(Fenoprofen)、フルノキサプロフェン(Flunoxaprofen)、イブプロフェン(Ibuprofen)、イブプロキサム(Ibuproxam)、オキサプロジン(Oxaprozin)、ピケトプロフェン(Piketoprofen)、ピルプロフェン(Pirprofen)、プラノプロフェン(Pranoprofen)、プロチジニン酸(Protizinic Acid)及びチアプロフェニン酸(Tiaprofenic Add)などのアリールプロピニン酸誘導体(Arylpropionic Acid Derivatives);
メピリゾール(Mepirizole)などのピラゾール(Pyrazoles);
クロフェゾン(Clofezone)、フェプラゾン(Feprazone)、モフェブタゾン(Mofebutazone)、オキシエンブタゾン(Oxyphenbutazone)、フェニルブタゾン(Phenylbutazone)、フェニルピラゾリジニノン(Phenyl Pyrazolidininones)、スクシブゾン(Suxibuzone)及びチアゾリノブタゾン(Thiazolinobutazone)などのピラゾロン(Pyrazolones);
ブロモサリゲニン(Bromosaligenin)、フェンドサル(Fendosal)、グリコールサリチル酸(Glycol Salicylate)、メサラミン(Mesalamine)、1−ナフチルサリチル酸(1−Naphthyl Salicylate)、オルサラジン(Olsalazine)及びスルファサラジン(Sulfasalazine)などのサリチル酸誘導体(Salicylic Acid Derivatives);
ドロキシカム(Droxicam)、イソキシカム(Isoxicam)及びピロキシカム(Piroxicam)などのチアジンカルボキサミド(Thiazinecarboxamides);
e−アセトアミドカプロイン酸(e−Acetamidocaproic Acid)、S−アデノシルメチオニン(S−Adenosylmethionine)、3−アミノ−4−ヒドロキシブチリン酸(3−Amino−4−hydroxybutyric Acid)、アミキセトリン(Amixetrine)、ベンダザック(Bendazac)、ブコローム(Bucolome)、カルバゾン(Carbazones)、ジフェンピラミド(Difenpiramide)、ジタゾール(Ditazol)、グアイアズレン(Guaiazulene)、マイコフェノール酸のヘテロサイクリンアミノアルキルエステル及び誘導体(Heterocyclic Aminoalkyl Esters of Mycophenolic Acid and Derivatives)、ナブメトン(Nabumetone)、ニメスリド(Nimesulide)、オルゴテイン(Orgotein)、オキサセプロール(Oxaceprol)、オキサゾール誘導体(Oxazole Derivatives)、パラニリン(Paranyline)、ピフォキシメ(Pifoxime)、2−置換−4,6−ジ−三級ブチル−s−ヒドロキシ−1,3−ピリミジン(2−substituted−4,6−di−tertiary−butyl−s−hydroxy−1,3−pyrimidines)、プロカゾン(Proquazone)及びテニダップ(Tenidap)などの他の薬剤。
アレキシジン(Alexidine)、アンバゾン(Ambazone)、クロルフェキシジン(Chlorhexidine)及びピクロキシジン(Picloxydine)などのグアニジン(Guanidines);
ボミル塩化物(Bomyl Chloride)、カルシウムヨウ素酸塩(Calcium Iodate)、ヨウ素(Iodine)、ヨードモノクロライド(Iodine Monochloride)、ヨードトリクロライド(Iodine Trichloride)、ヨードホルム(Iodoform)、ポビドン−ヨード(Povidone−Iodine)、ヒポクトライトナトリウム(Sodium Hypochlorite)、ヨウ素酸ナトリウム(Sodium Iodate)、シムクロセン(Symclosene)、ヨウ化チモール(Thymol Iodide)、トリクロカルバン(Triclocarban)、トリクロサン(Triclosan)及びトロクロセンカリウム(Troclosene Potassium)などのハロゲン/ハロゲン化合物;
フラゾリドン(Furazolidone)、2−(メトキシメチル)−5−ニトロフラン(2−(Methoxymethyl)−5−Nitrofuran)、ニドロキシゾン(Nidroxyzone)、ニフロキシン(Nifuroxime)、ニフルジド(Nifurzide)及びニトロフラゾン(Nitrofurazone)などのニトロフラン(Nitrofurans);
アセトメロクトール(Acetomeroctol)、クロロキシレノール(Chloroxylenol)、ヘキサクロロフェン(Hexachlorophene)、1−ナフチルサリチル酸(1−Naphthyl Salicylate)、2,4,6−トリブロモ−m−クレゾール(2,4,6−Tribromo−m−cresol)及び3’,4’,5−トリクロロサリチルアニリド(3’,4’,5−Trichlorosalicylanilide)などのフェノール;
アミノキヌリド(Aminoquinuride)、クロロキシン(Chloroxine)、クロルキナルドール(Chlorquinaldol)、クロキシキン(Cloxyquin)、エチルヒドロキュプリン(Ethylhydrocupreine)、ハルキノール(Halquinol)、ヒドラスチン(Hydrastine)、8−ヒドロキシキノリン(8−Hydroxyquinoline)及びサルフェート(Sulfate)などのキノリン(Quinolines);及び
ホウ酸(Boric Acid)、クロロアゾジン(Chloroazodin)、m−クレシルアセチル酸(m−Cresyl Acetate)、銅二価硫酸(Cupric sulfate)及びイヒタモール(Ichthammol)などの他の薬剤。
2−アセチル−ピリジン5−((2−ピリジルアミノ)チオカルボニル)チオカルボノヒドラゾン(2−Acetyl−Pyridine 5−((2−pyridylamino)thiocarbonyl) Thiocarbonohydrazone)、アシクロビル(Acyclovir)、ジデオキシアデノシン(Dideoxyadenosine)、ジデオキシシチジン(Dideoxycytidine)、ジドキシイノシン(Dideoxyinosine)、エドクスジン(Edoxudine)、フロクスリジン(Floxuridine)、ガンシクロビル(Ganciclovir)、イドクスリジン(Idoxuridine)、MADU、ピリジノン(Pyridinone)、トリフルリジン(Trifluridine)、ビドラルビン(Vidrarbine)及びジドブドリン(Zidovudline)などのプリン/ピリミジノン(Pyrimidinones);
アセチルロイシンモノエタノールアミン(Acetylleucine Monoethanolamine)、アクリジナミン(Acridinamine)、アルキルイソオキサゾール(Alkylisooxazoles)、アマンタジン(Amantadine)、アミジノマイシン(Amidinomycin)、クミンアルデヒドチオセミカルブゾン(Cuminaldehyde Thiosemicarbzone)、フォスカメットナトリウム(Foscamet Sodium)、ケトキサル(Kethoxal)、キゾザイム(Lysozyme)、メチサゾン(Methisazone)、モロキシジン(Moroxydine)、ポドフィロトキシン(Podophyllotoxin)、リバビリン(Ribavirin)、リマンタジン(Rimantadine)、スタリマイシン(Stallimycin)、スタトロン(Statolon)、チモシン(Thymosins)、トロマンタジン(Tromantadine)及びゼナゾン酸(Xenazoic Acid)などの他の薬剤。
アスピリン、アセトアミノフェン及びイブプロフェンなどの軽度OTC薬鎮痛剤。
コデイン(codeine)などの麻薬性鎮痛剤。
カルバマゼピン(carbamazepine)、ギャバペンチン(gabapentin)、ラモトリジン(lamotrigine)及びフェニトイン(phenytoin)などの抗発作性薬物。
アミトリプチリン(amitryptiline)などの抗降下剤。
フルオキセチン(Fluoxetine)、パロキセチン(Paroxetine)、フルボキサミン(Fluvoxamine)、シタプロラム(Citaprolam)及びセルトラリン(Sertraline)などの選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRIs)。
イミパラミン(Imipramine)、アミトリプチリン(Amitriptyline)、デシパラミン(Desipramine)、ノルトリプチリンプロトリプチリン(Nortriptyline Protriptyline)、トリミプラミン(Trimipramine)、ドキセピン(Doxepin)、アモキサピン(Amoxapine)及びクロミプラミン(Clomipramine)などの三環系抗鬱剤。
トラニルシプロミン(Tranylcypromine)、フェネルジン(Phenelzine)及びイソカルボキサジド(Isocarboxazid)などのモノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOIs)。
アモキシピン(Amoxipine)、マプロチリン(Maprotiline)及びトラゾドン(Trazodone)などの複素環系抗鬱剤。
ベンラファキシン(Venlafaxine)、ネファゾドン(Nefazodone)及びミラタザピン(Mirtazapine)などの他の薬剤。
プロパンテリン(propantheline)などの抗コリン作用薬。
オキシブチニン(oxybutynin)、トルテロジン(tolterodine)、及びフラボキサート(flavoxate)などの抗鎮痙剤。
イミプラミン(imipramine)及びドキセピン(doxepin)などの三環系抗鬱剤。
トルテロジン(tolterodine)などのカルシウムチャネル遮断薬。
テルブタリン(terbutaline)などのベータアゴニスト。
デプレニル(Deprenyl)、アマンタジン(Amantadine)、レボドパ(Levodopa)及びカルビドパ(Carbidopa)。
表1、2及び3に記載された実施例は、スキーム1〜57に従って調合される。化合物1A−1Uの合成は、スキーム1に概略されている。2’−ヒドロキシアセトフェノン誘導体1.1a−1.1mは、室温での適切な(neat)ピロリジン中(方法1A)の、或いはピロリジン存在下での還流メタノール中(方法1B)の1−Boc−4−ピペリドンと縮合され、N−Boc−スピロ[2H−1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]−4(3H)−オン誘導体1.3を提供する。ケトン1.3のエノールトリフレート誘導体1.5への変換は、N−フェニルビス(トリフルオオメタネスルフォニミド)1.4をトリフレート化試薬として使用して達成される。テトラキストリフェニルフォスフィリンパラジウム(tetrakis triphenylphosphine palladium)(0)(方法1C)、若しくは活性型炭素上のパラジウム(10wt.%、乾燥基板)(方法1D)、リチウム塩化物、及び炭酸ナトリウムの水溶液の存在下でのエチレングリコールジメチルエーテルにおけるエノールトリフレート誘導体1.5と、4−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸1.6(Combi−Blocks Inc.から商業的に利用可能)或いは2−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)ピリジン1.7とのスズキ型カップリングは、化合物1.8を産出し、この化合物は酸性条件下(方法1E:無水HCl,ジエチルエーテル,室温、或いは方法1F:適切なトリフルオロアセチル酸、室温)で最終産物(化合物1A−1T)へと変換された。ボロントリブロマイドを用いた化合物1Gのジメチル化は、対応するフェノール誘導体(化合物1U)を提供する。ボロン化誘導体1.7は2,5−ジブロモピリジン1.9から4工程で調合される。2,5−ジブロモピリジンのn−ブチルリチウムでの処理は、対応するリチウム化誘導体を提供し、これは二酸化炭素と反応し5−ブロモピリジン−2−カルボキシル酸1.10を提供する。カルボキシル酸誘導体1.10のオキサリル塩化物での処理は、アシルクロライド1.11を製造し、これはジエチルアミン1.12と反応し5−ブロモ−2−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)−ピリジン1.13を提供する。アリル臭化物1.13の対応するボロン誘導体1.7への変換は、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン1.14及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物([Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2]と省略される)を用いて達成された。
序論
材料:すべての化学物質は試薬用であって、更なる精製なしで用いた。
1.3aの調整
方法1A:ピロリジン(6.12mL、73.38mmol、2.0当量)を室温で1.2(7.31g、36.69mmol、1.0当量)及び1.1a(5.00g、36.69mmol、1.0当量)に加えた。その溶液を室温で一晩撹拌し、その後換圧下で濃縮した。ジエチルエーテル(500mL)を添加した。その有機混合物を1N塩酸水溶液、1N水酸化ナトリウム水溶液、塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その混合物にヘキサン(300mL)を添加した。結果物の沈殿物を濾過によって収集し、ヘキサンで洗浄し、更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:68%
方法1B:ピロリジン(42mL、73.38、2.0当量)を1.2(49.8g、0.249mol、1.0当量)及び1.1a(34g、0.184mol、1.0当量)の無水メタノール(400mL)溶液に室温で滴下して添加した。その溶液を一晩還流し、その後、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル(500mL)を添加した。その有機混合物を1N塩酸水溶液、1N水酸化ナトリウム水溶液、塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その混合物にヘキサン(300mL)を添加した。結果物の沈殿物を濾過によって収集し、ヘキサンで洗浄し、更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:72%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,1H),7.50(t,1H),7.00(m,2H),3.87(m,2H),3.22(m,2H),2.72(s,2H),2.05(d,2H),1.61(m,2H),1.46(s,9H)
質量スペクトル分析 m/z=318.0(M+H)+。
1.3a(25g、0.078mol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(250mL)溶液に、窒素下、−78℃で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.0Mテトラヒドロフラン(94.5mL、0.095モル、1.2当量)溶液を滴下して添加した。その混合物を−78℃で1時間撹拌した。1.4(33.8g、0.095mol、1.2当量)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液を滴下して添加した。その混合物を室温でゆっくり加温し、更に12時間撹拌した。その後、その混合物を氷水に注入し、二相に分離させた。有機相を1N塩酸水溶液、1N水酸化ナトリウム水溶液、塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:70%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ7.45−7.20(m,2H),7.00(m,2H),6.15(s,1H),3.70(m,2H),3.20(m,2H),1.90(m,2H),1.75(m,2H),1.40(s,9H)
質量スペクトル分析 m/z=450.1(M+H)+。
方法1C:1.5a(15g、33.37mmol、1.0当量)のジメトキシエタン(100mL)溶液に、炭酸ナトリウム(50.06mL、100.12mmol、3.0当量)、塩化リチウム(4.24g、100.12mmol、3.0当量)、1.6(8.12g、36.71mmol、1.1当量)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.77g、0.67mmol、0.02当量)の2N水溶液を順次加えた。その混合物を窒素下で10時間還流した。その後、その混合物を室温で冷却し、水(250mL)を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:73%。
収率:60%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(m,4H),7.15(t,1H),7.00−6.80(m,3H),5.55(s,1H),3.85(m,2H),3.55(m,2H),3.30(m,4H),2.00(m,2H),1.65(m,2H),1.40(s,9H);1.20(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=477.2(M+H)+。
方法1E:塩酸ジエチルエーテル(34.6mL、69.24mmol、5.5当量)の2.0M溶液を、1.8a(6.00g、12.59mmol、1.0当量)の無水ジクロロメタン(70mL)の冷却(0℃)溶液に滴下して添加した。その混合物を室温まで加温し、更に10時間撹拌し続けた。ジエチルエーテル(100mL)をその溶液に加え、結果物の沈殿を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:99%。
収率:99%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.06(m,2H),7.43(s,4H),7.27(t,1H),7.00(m,3H),5.95(s,1H),3.45(m,2H),3.23(m,6H),2.00(m,4H),1.12(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=377.4(M+H)+
元素分析:C24H28N2O2,1HCl
理論:%C69.80;%H7.08;%N6.78
検出:%C69.73;%H7.04;%N6.81。
以下の項目を例外として、1Aに記載されるものと同様の手順に従って1Bを得た。
工程1.1:1.1aを1.1bに置き換え、方法1Bを用いた。
工程1.3:方法1Cを用いた。
工程1.4:方法1Eを用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.97(m,2H),7.42(m,4H),6.98(m,1H),6.86(m,1H),6.49(m,1H),5.99(s,1H),3.62(m,3H),3.50(m,2H),3.21(m,6H),2.06(m,4H),1.11(m,6H)質量スペクトル分析 m/z=407.1(M+H)+
元素分析:
C25H30N2O3,1HCl,1.25H2O
理論:%C64.51;%H7.25;%N6.02
検出:%C64.53;%H7.11;%N5.89。
以下の項目を例外として、1Aに記載されるものと同様の手順に従って1Cを得た。
工程1.1:1.1aを1.1cに置き換え、方法1Aを用いた。
工程1.3:方法1Cを用いた。
工程1.4:方法1Eを用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.05(m,1.5H),7.45(s,4H),7.30(d,1H),7.10(d,1H),6.90(s,1H),6.00(s,1H),3.1−3.55(m,8H),2.05(m,4H),1.10(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=411.2(M+H)+。
以下の項目を例外として、1Aに記載されるものと同様の手順に従って1Dを得た。
工程1.1:1.1aを1.1dに置き換え、方法1Bを用いた。
工程1.3:方法1Dを用いた。
工程1.4:方法1Eを用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.95(m,1H),7.40(s,4H),7.10(m,2H),6.70(m,1H),6.05(s,1H),3.10−3.50(m,8H),2.00(m,4H),1.10(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=395.2(M+H)+。
以下の項目を例外として、1Aに記載されるものと同様の手順に従って1Eを得た。
工程1.1:1.1aを1.1eに置き換え、方法1Aを用いた。
工程1.3:方法1Dを用いた。
工程1.4:方法1Eを用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.92(brm,1H),7.42(s,4H),7.07(dd,1H),6.94(d,1H),6.79(d,1H),5.92(s,1H),3.45(brs,2H),3.22(brm,6H),2.18(s,3H),2.08(m,2H),1.97(m,2H),1.12(brd,6H)
質量スペクトル分析 m/z=391.3(M+H)+
元素分析:
C25H30N2O2,1HCl,1.5H2O
理論:%C66.13;%H7.55;%N6.17
検出:%C65.73;%H7.38;%N6.05。
以下の項目を例外として、1Aに記載されるものと同様の手順に従って1Fを得た。
工程1.1:1.1aを1.1fに置き換え、方法1Bを用いた。
工程1.3:方法1Cを用いた。
工程1.4:方法1Fを用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.90(m,2H),7.25(m,5H),6.71(m,1H),6.64(m,1H),5.81(s,1H),3.45(m,2H),3.39(m,3H),3.20(m,6H),2.00(m,4H),1.09(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=407.2(M+H)+
元素分析:
C25H30N2O3,1HCl,2H2O
理論:%C62.69;%H7.36;%N5.85
検出:%C62.78;%H6.90;%N5.61。
以下の項目を例外として、1Aに記載されるものと同様の手順に従って1Gを得た。
工程1.1:1.1aを1.1gに置き換え、方法1Bを用いた。
工程1.3:方法1Cを用いた。
工程1.4:方法1Eを用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.95(m,1H),8.85(m,1H),7.38(m,4H),6.89(m,1H),6.68(m,1H),6.54(m,1H),5.78(s,1H),3.76(m,3H),3.45(m,2H),3.21(m,6H),2.09(m,2H),1.98(m,2H),1.11(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=407.1(M+H)+
元素分析:
C25H30N2O3,1HCl,0.5H2O
理論:%C66.43;%H7.14;%N6.20
検出:%C66.25;%H7.19;%N6.11。
以下の項目を例外として、1Aに記載されるものと同様の手順に従って1Hを得た。
工程1.1:1.1aを1.1hに置き換え、方法1Bを用いた。
工程1.3:方法1Dを用いた。
工程1.4:方法1Eを用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.80(brm,1H),8.33(d,1H),7.90(m,1H),7.58(m,2H),7.51(d,1H),7.46(d,4H),7.16(d,1H),5.97(s,1H),3.46(brs,2H),3.30(brm,6H),2.25(d,2H),2.05(m,2H),1.13(brd,6H)
質量スペクトル分析 m/z=427.4(M+H)+
元素分析:
C28H30N2O2,1HCl,1.5H2O
理論:%C68.63;%H6.99;%N5.72
検出:%C68.96;%H6.82;%N5.75。
以下の項目を例外として、1Aに記載されるものと同様の手順に従って1Iを得た。
工程1.1:1.1aを1.1iに置き換え、方法1Bを用いた。
工程1.3:方法1Dを用いた。
工程1.4:方法1Eを用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.90(brm,1H),7.94(d,1H),7.87(d,1H),7.37(m,3H),7.28(t,1H),7.24(d,2H),7.10(t,1H),6.96(d,1H),6.04(s,1H),3.44(brs,2H),3.23(brs,6H),2.09(brm,4H),1.12(brd,6H)
質量スペクトル分析 m/z=427.4(M+H)+
元素分析:
C28H30N2O2,1HCl,0.67H2O
理論:%C70.80;%H6.86;%N5.90
検出:%C70.57;%H6.72;%N5.83。
以下の項目を例外として、1Aに記載されるものと同様の手順に従って1Jを得た。
工程1.1:1.1aを1.1jに置き換え、方法1Aを用いた。
工程1.3:方法1Dを用いた。
工程1.4:方法1Eを用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.09(brm,1H),7.41(s,4H),6.87(s,1H),6.75(s,1H),5.84(s,1H),3.45(brs,2H),3.20(brm,6H),2.19(s,3H),2.08(s,3H),2.05(m,2H),1.97(m,2H),1.12(brd,6H)
質量スペクトル分析 m/z=405.4(M+H)+
元素分析:
C26H32N2O2,1HCl,0.5H2O
理論:%C69.39;%H7.62;%N6.22
検出:%C69.22;%H7.49;%N6.24。
以下の項目を例外として、1Aに記載されるものと同様の手順に従って1Kを得た。
工程1.1:1.1aを1.1kに置き換え、方法1Bを用いた。
工程1.3:方法1Cを用いた。
工程1.4:方法1Fを用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.25(m,1H),7.40(m,4H),7.35(m,1H),6.61(s,1H),3.25(m,8H),2.06(m,4H),1.02(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=413.2(M+H)+。
以下の項目を例外として、1Aに記載されるものと同様の手順に従って1Lを得た。
工程1.1:1.1aを1.1lに置き換え、方法1Bを用いた。
工程1.3:方法1Dを用いた。
工程1.4:方法1Eを用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.84(brs,1H),7.41(d,4H),6.96(s,1H),6.61(s,1H),5.86(s,1H),3.45(brs,2H),3.20(brm,6H),2.23(s,3H),2.13(s,3H),2.08(m,2H),1.96(m,2H),1.12(brd,6H)
質量スペクトル分析 m/z=405.4(M+H)+
元素分析:
C26H32N2O2,1HCl,0.5H2O
理論:%C69.39;%H7.62;%N6.22
検出:%C69.69;%H7.56;%N6.28。
以下の項目を例外として、1Aに記載されるものと同様の手順に従って1Mを得た。
工程1.1:1.1aを1.1mに置き換え、方法1Bを用いた。
工程1.3:方法1Cを用いた。
工程1.4:方法1Eを用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.05(m,2H),7.46(m,2H),7.20(m,3H),7.01(m,1H),6.82(m,1H),6.48(m,1H),3.45(m,2H),3.28(m,6H),2.24(m,2H),2.06(m,2H),1.60(m,3H),1.12(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=391.0(M+H)+
元素分析:
C25H30N2O2,1HCl,0.25H2O
理論:%C69.59;%H7.36;%N6.49
検出:%C69.25;%H7.29;%N6.58。
1.10の調整
−78℃で無水トルエン(90mL)を満たした、オーブン乾燥させた500mLの二股フラスコに、n−ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液、40mL、0.1mol、1.0当量)を添加した。2,5−ジブロモ−ピリジン(1.9)(23.69g、0.1mol、1.0当量)の無水トルエン(50mL)溶液を滴下して加えた。その反応混合物を、−78℃で2時間撹拌し、その後、新たに粉砕したドライアイス(〜500g)上に注いた。その後、そのドライアイス混合物を室温に10時間置いた。揮発性物質を減圧下で取り除き、残留物を水に溶かした。不溶性の固体を濾過し、その濾液を、淡褐色の固体が沈殿し出すpH2まで酸性化した。その固体を濾過によって収集し、酢酸(500mL)で再結晶した。これによって、酢酸塩として分離された1.10が提供される。
収率:74%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.84(d,1H),8.25(dd,1H),7.98(d,1H)
質量スペクトル分析 m/z=202.06(M+H)+。
5−ブロモ−2−ピリジン−カルボン酸(1.10)(808mg、3.01mmol、1.0当量)の乾燥ジクロロメタン(5mL)の懸濁液に、塩化オキサリル(0.34mL、3.96mmol、1.3当量)を添加し、続いて、2滴のN,N−ジメチルホルムアミドを添加した。その反応混合物を還流させながら1時間加熱した。室温まで冷却させた後、その混合物を粗生成物1.11を提供するために減圧下で濃縮し、更に精製せずに次の工程に用いた。
1.11(粗生成物、3.01mmol、1.0当量)の乾燥テトラヒドロフラン(5mL)の懸濁液に、N,N−ジエチルアミン(1.12)(1.56mL、15.08mmol、5.0当量)を滴下して加えた。その反応混合物を室温で2時間撹拌した。酢酸エチル(20mL)を加え、その混合物を水(20mL)、飽和含水重炭酸ナトリウム(30mL)、1M含水塩酸(20mL)、及び塩水で洗浄した。赤/褐色の結晶固体を得るように、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
収率:2つの工程で88%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,1H),7.91(dd,1H),7.53(d,1H),3.56(q,2H),3.39(q,2H),1.27(t,3H),1.17(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=257.15(M+H)+。
0℃のビス(pinacolato)ジボロン(1.14)(2.18g、8.6mmol、1.2当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、酢酸カリウム(2.3g、23.4mmol、3.0当量)、ジクロロメタン(171mg、0.23mmol、0.03当量)を有する1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン塩化パラジウム(II)錯体を添加した。その反応混合物を80℃まで加熱し、そこで1.13(2.0g、7.8mmol、1.0当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を滴下させて加えた。その反応混合物を80℃で更に10時間撹拌した。酢酸エチル(75mL)及び水(50mL)を加え、二層に分離させた。針に凝固する暗褐色オイルを得るために、有機相を塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサンで粉砕した。結果物の固体を濾過によって収集した。
収率:52%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(d,1H),8.14(dd,1H),7.53(d,1H),3.55(q,2H),3.32(q,2H),1.36(s,12H),1.27(t,3H),1.12(t,3H)。
1.5a(1.48g、3.29mmol、1.0当量)のジメトキシエタン(dimethoxyethane:DME)(20mL)溶液に、窒素下で、炭酸ナトリウム(4.94mL、9.87mmol、3.0当量)、塩化リチウム(0.42g、9.87mmol、3.0当量)、パラジウム(70mg、活性炭での10重量%(乾燥量基準)、0.033mmol、0.01当量)、及び1.7(1.0g、3.29mmol、1.0当量)の2M水溶液を順次加えた。その混合物を環流しながら10時間加熱した。その反応混合物を希釈するためにジクロロメタン(200mL)を加え、炭素上のパラジウム(0)をセリットパッドで濾過して取り除いた。濾液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:76%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(dd,1H),7.75(dd,1H),7.64(dd,1H),7.22(m,1H),6.99−6.85(m,3H),5.62(s,1H),3.88(m,2H),3.59(q,2H),3.45(q,2H),3.34(m,2H),2.06(m,2H),1.69(m,2H),1.48(s,9H),1.29(t,3H),1.20(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=478.0(M+H)+。
1.8b(2g、4.18mmol、1.0当量)の無水ジクロロメタン(20mL)の冷却(0℃)溶液に、塩酸ジオキサン(5.2mL、20.8mmol、5.0当量)の4.0M溶液をゆっくり加えた。その反応混合物を室温で10時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。結果物の泡状の固体を、細粉を得るためにジエチルエーテルに浸漬し、その細粉を濾過によって収集し、酢酸エチル及びジエチルエーテルで順次洗浄した。
収率:95%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.99(m,2H),8.60(d,1H),7.90(dd,1H),7.61(d,1H),7.29(m,1H),7.06(d,1H),6.98(m,2H),6.09(s,1H),3.47(q,2H),3.35−3.13(m,6H),2.06(m,4H),1.17(t,3H),1.11(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=378.4(M+H)+
元素分析:
C23H27N3O2,2HCl,0.5H2O
理論:%C60.13;%H6.58;%N9.15
検出:%C60.34;%H6.60;%N9.10。
以下の項目を例外として、1Nに記載されるものと同様の手順に従って1Oを得た。
工程1.1:1.1aを1.1dに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.96(m,1H),8.62(d,1H),7.92(dd,1H),7.61(d,1H),7.12(m,2H),6.78(dd,1H),6.20(s,1H),3.47(q,2H),3.30(q,2H),3.24(m,4H),2.05(m,4H),1.17(t,3H),1.11(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=396.3(M+H)+
元素分析:
C23H26FN3O2,1.05HCl,1H2O
理論:%C61.15;%H6.48;%N9.30; %Cl 8.24
検出:%C61.11;%H6.44;%N9.18; %Cl 8.28。
以下の項目を例外として、1Nに記載されるものと同様の手順に従って1Pを得た。
工程1.1:1.1aを1.1eに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.93(brm,1H),8.60(d,1H),7.89(dd,1H),7.61(d,1H),7.09(dd,1H),6.96(d,1H),6.77(s,1H),6.07(s,1H),3.47(q,2H),3.30(q,2H),2.21(brm,4H),2.18(s,3H),2.04(brm,4H),1.17(t,3H),1.11(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=392.3(M+H)+
元素分析:
C24H29N3O2,2HCl
理論:%C62.07;%H6.73;%N9.05;%Cl 15.27
検出:%C61.81;%H6.69;%N8.95;%Cl 15.42。
以下の項目を例外として、1Nに記載されるものと同様の手順に従って1Qを得た。
工程1.1:1.1aを1.1fに置き換え、方法1Aを用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.20(m,2H),8.38(m,1H),7.69(m,1H),7.48(m,1H),7.28(m,1H),6.75(m,1H),6.69(m,1H),5.99(s,1H),3.40(m,5H),3.26(m,6H),2.08(m,4H),1.20(m,3H),1.10(m,3H)
質量スペクトル分析 m/z=408.3(M+H)+
元素分析:
C24H29N3O3,1HCl,0.25H2O
理論:%C64.28;%H6.85;%N9.37;%Cl 7.91
検出:%C64.07;%H6.84;%N9.23;%Cl 8.18。
以下の項目を例外として、1Nに記載されるものと同様の手順に従って1Rを得た。
工程1.1:1.1aを1.1hに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.06(brs,0.5H),8.90(brs,0.5H),8.65(d,1H),8.33(d,1H),7.95(dd,1H),7.91(m,1H),7.64(d,1H),7.59(m,2H),7.53(d,1H),7.14(d,1H),6.11(s,1H),3.48(q,2H),3.32(brm,6H),2.26(d,2H),2.10(m,2H),1.18(t,3H),1.12(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=428.3(M+H)+
元素分析:
C27H29N3O2,1.8HCl,1H2O
理論:%C63.44;%H6.47;%N8.22;%Cl 12.48
検出:%C63.36;%H6.22;%N8.14;%Cl 12.87。
以下の項目を例外として、1Nに記載されるものと同様の手順に従って1Sを得た。
工程1.1:1.1aを1.1jに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.89(brm,2H),8.59(d,1H),7.88(dd,1H),7.61(d,1H),6.89(s,1H),6.73(s,1H),5.99(s,1H),3.47(q,2H),3.30(q,2H),3.20(brm,4H),2.20(s,3H),2.09(s,3H),2.06(m,2H),1.97(m,2H),1.17(t,3H),1.11(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=406.3(M+H)+
元素分析:
C25H31N3O2,2HCl,2H2O
理論:%C58.36;%H,7.25;%N8.17%Cl13.78
検出:%C58.45;%H7.16;%N8.16;%Cl13.68。
以下の項目を例外として、1Nに記載されるものと同様の手順に従って1Tを得た。
工程1.1:1.1aを1.1lに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.02(brm,1H),8.56(d,1H),7.87(dd,1H),7.61(d,1H),6.98(s,1H),6.59(s,1H),6.01(s,1H),3.47(q,2H),3.30(q,2H),3.25(m,2H),3.14(brs,2H),2.24(s,3H),2.15(s,3H),2.09(m,2H),2.02(m,2H),1.17(t,3H),1.11(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=406.4(M+H)+
元素分析:
C25H31N3O2,1.9HCl,0.5H2O
理論:%C62.06;%H7.06;%N8.69;%Cl13.92
検出:%C61.90;%H7.03;%N8.45;%Cl13.85。
1Uの調整
1G(1.00g、2.46mmol、1.0当量)のジクロロメタン(12mL)溶液を、三臭化ホウ素の無水ジクロロメタン(13.53mL、13.53mmol、5.5当量)の1.0M冷却(−78℃)溶液に滴下して加えた。その混合物を室温まで暖め、更に1時間撹拌し続けた。冷却(0℃)した反応混合物に水(1.2mL)を滴下して加え、その後、重炭酸ナトリウム(3.7mL)の飽和溶液を加えた。結果物の混合物を室温で1時間撹拌した。pH紙でテストしてその溶液が塩基性になるまで、重炭酸ナトリウムの飽和溶液をその混合物に加えた。相を分離させ、水相をジクロロメタンによって抽出した。有機相を混合し、塩水で洗浄した。粘着性の残留物を分液漏斗の壁に粘着させた。それをメタノールに溶解し、ジクロロメタン抽出物と混合した。混合させた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:79%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.66(m,1H),7.37(m,4H),6.77(m,1H),6.32(m,2H),5.62(s,1H),3.32(m,5H),2.89(m,2H),2.76(m,2H),1.78(m,2H),1.67(m,2H),1.11(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=393.2(M+H)+
元素分析:
C24H28N2O3,0.5H2O
理論:%C71.80;%H7.28;%N6.98
検出:%C71.79;%H7.13;%N6.94。
2.2の調整
ピロリジン(104mL、1.256mol、2.0当量)を、室温で1.2(125.2g、0.628mol、1.0当量)及び2.1(95.6g、0.628mol、1.0当量)に加えた。その溶液を70℃で30分間撹拌し、その後、室温まで冷却し、48時間撹拌した。その後、その混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(800mL)を添加した。その有機混合物を塩酸、水、塩水の1N水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ジエチルエーテル(500mL)をその有機物に添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。結果物の沈殿を濾過によって収集し、ヘキサンで洗浄し、更なる精製はせずに次の工程に用いた。
収率:75%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,1H),7.08(m,1H),6.87(d,1H),6.06(s,1H),3.86(br s,2H),3.19(br s,2H),2.69(s,2H),2.02(m,2H),1.58(m,2H),1.47(s,9H)
質量スペクトル分析 m/z=332.4(M−H)−。
2.3(2.17g、14.4mmol、1.2当量)及びイミダゾール(2.04g、30.03mmol、2.5当量)のジメチルホルムアミド(20mL)溶液に、窒素下、室温で、2.2(4g、12.01mmol、1.0当量)のジメチルホルムアミド(15mL)溶液を滴下して加えた。その混合物を室温で一晩撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈した。有機物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノールで粉末にし、その後、吸引濾過によって分離し、更なる精製をせずに用いた。
収率:76%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ7.10(m,2H),6.99(d,1H),3.70(m,2H),3.11(brs,2H),2.81(s,2H),1.84(m,2H),1.60(m,2H),1.40(s,9H),0.94(s,9H),0.17(s,6H)。
2.4(4g、8.94mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、窒素下、−78℃で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン(6.2mL、10.72mmol、1.2当量)の1.0M溶液を滴下して添加した。その混合物を−78℃で1時間撹拌した。1.4(3.83g、10.72mmol、1.2当量)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を滴下して加えた。その混合物を撹拌し、ゆっくり室温まで加熱した。その反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:90.5%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.76(m,3H),5.56(s,1H),3.85(br s,2H),3.26(m,2H),2.05(m,2H),1.65(m,2H),1.47(s,9H),0.97(s,9H),0.18(s,6H)。
2.5(4.47g、7.71mmol、1.0当量)のジメトキシエタン(35mL)溶液に、炭酸ナトリウム(11.6mL、23.13mmol、3.0当量)、塩化リチウム(0.98g、23.13mmol、3.0当量)、1.6(1.87g、8.48mmol、1.1当量)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.18g、0.15mmol、0.02当量)の2N水溶液を順次加えた。その混合物を窒素下で4時間還流した。その後、その混合物を室温まで冷却し、水を加えた。その混合物を酢酸エチルによって抽出した。有機層を水酸化ナトリウムの2N水溶液及び塩水によって更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をヘキサンで粉末にし、更なる精製をせずに用いた。
収率:84%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ7.39(m,4H),6.87(d,1H),6.69(m,1H),6.37(d,1H),5.89(s,1H),3.71(m,2H),3.45(brs,2H),3.23(m,4H),1.85(m,2H),1.70(m,2H),1.41(s,9H);1.10(m,6H),0.87(s,9H),0.08(s,6H)
質量スペクトル分析 m/z=607.0(M+H)+。
2.6a(0.50g、0.82mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、0℃でフッ化テトラブチルアンモニウム(2.5mL、2.47mmol、3.0当量)のテトラヒドロフランの1N溶液を加えた。その混合物を窒素下、室温で1時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を含水重炭酸ナトリウムの飽和溶液、塩水、塩酸及び塩水の1N溶液によって洗浄した。その後、その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル/ヘキサン混合物(3:7)で粉末にし、更なる精製をせずに用いた。
収率:74%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(s,4H),6.80(d,1H),6.67(m,1H),6.49(d,1H),5.87(s,1H),5.57(s,1H),3.84(brs,2H),3.56(brs,2H),3.30(brs,4H),2.00(m,2H),1.64(m,2H),1.47(s,9H),1.20(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=493.0(M+H)+。
塩酸ジエチルエーテル(1.7mL、3.35mmol、5.5当量)の2.0M溶液を2.7a(0.30g、0.61mmol、1.0当量)の無水ジクロロメタン(5mL)の冷却(0℃)溶液に滴下して加えた。その混合物を室温まで暖め、更に10時間撹拌し続けた。ジエチルエーテル(100mL)を溶液に添加した。結果物の沈殿を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:50%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.03(m,2H),7.42(s,4H),6.85(d,1H),6.64(m,1H),6.42(d,1H),5.91(s,1H),3.49(m,4H),3.21(m,5H),2.08(m,2H),1.96(m,2H),1.13(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=393.3(M+H)+
元素分析:
C24H28N2O2,1HCl,1H2O
理論:%C64.49;%H6.99;%N6.27
検出:%C64.59;%H6.67;%N6.26。
以下の項目を例外として、2Aに記載されるものと同様の手順に従って2Bを得た。
工程2.4:1.6を1.7に置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.94(brm,2H),8.59(s,1H),7.90(dd,1H),7.62(d,1H),6.88(d,1H),6.67(dd,1H),6.38(d,1H),6.06(s,1H),3.47(q,2H),3.22(m,6H),2.07(m,2H),1.97(m,2H),1.17(t,3H),1.11(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=394(M+H)+
元素分析:
C23H27N3O3,2HCl,1.25H2O
理論:%C56.50;%H6.49;%N8.59;%Cl 14.50
検出:%C56.55;%H6.46;%N8.39;%Cl 14.49。
2.9aの準備
2.7a(0.210g、0.00042mol、1.0当量)、シクロプロピルメチル臭化物(2.8a)(0.12mL、0.0012mol、2.95当量)、及び炭酸カリウム(0.350g、0.0025mol、6.0当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)混合物を、80℃で48時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、水(50mL)に注入し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:96%
質量スペクトル分析 m/z=547.12(M+H)+。
2.9a(0.200g、0.00036mol、1.0当量)の無水ジクロロメタン(10mL)の冷却(0℃)溶液に、無水塩酸ジエチルエーテル(1.8mL、0.0036mol、10.0当量)の2.0M溶液を滴下して加えた。その混合物を室温までゆっくり暖め、室温で12時間撹拌し続けた。その混合物を減圧下で濃縮した。その後、ジエチルエーテルをその混合物に加え、室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。
収率:63%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.85(m,1H),7.40(s,4H),6.97(d,1H),6.80(m,1H),6.45(d,1H),5.95(s,1H),3.65(d,2H),3.10−3.50(m,8H),2.00(m,4H),1.10(m,7H),0.50(m,2H),0.20(m,2H)
質量スペクトル分析 m/z=447.1(M+H)+。
以下の項目を例外として、2Cに記載されるものと同様の手順に従って2Dを得た。
工程2.7:2.8aを2.8b(方法2A)に置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.00(s,1H),7.45(s,4H),7.00(m,1H),6.80(m,1H),6.45(m,1H),6.00(s,1H),4.55(m,1H),3.10−3.55(m,8H),2.00(m,4H),1.80(m,2H),1.60(m,4H),1.50(m,2H),1.10(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=461.1(M+H)+。
2.7bの調整
工程2.4の1.6を1.7に置き換えることを除いて、2.7a(2Aを参照)に記載されるものと同様の手順に従って中間体2.7bを得た。
2.7b(1.0g、2.03mmol、1.0当量)、2.8e(0.29g、4.06mmol、2.0当量)、トリフェニルホスフィン(1.06g、4.06mmol、2.0当量)、及びトリエチルアミン(0.82g、8.12mmol、4.0当量)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に、0℃でジイソプロピルアゾジカルボン酸(diisopropyl azodicarboxylate:DIAD)(0.82g、4.06mmol、2.0当量)を添加した。その混合物を室温まで暖め、室温で48時間撹拌した。塩化メチレンを加え、粗製混合物を水で洗浄し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:45%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),7.76(dd,1H),7.64(d,1H),6.89(d,1H),6.78(m,1H),6.50(d,1H),5.65(s,1H),3.86(brm,2H),3.62(m,4H),3.45(q,2H),3.32(brm,2H),2.05(brm,2H),1.67(brm,2H),1.48(s,9H),1.30(m,4H),1.21(t,3H),0.60(m,2H),0.30(m,2H)
質量スペクトル分析 m/z=548.4(M+H)+。
2.9b(0.50g、0.913mmol、1.0当量)の塩化メチレン(3mL)溶液に、過剰の、無水塩酸ジエチルエーテルの1.0M溶液をゆっくり加えた。その混合物を室温で16時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。この混合物(0.41g)を20×150mm XTerra Reversed Phase−HPLC columnを用いてHPLCによって精製した(溶離液:95:5 A:B〜1:99 A:Bであり、ここで、Aは0.1%アンモニアMilli−Q水であり、Bはアセトニトリルである)。HPLC精製の後、純粋な生成物(0.10g、0.22mmol、1.0当量)を遊離アミンとして得、これを窒素下、0℃でメタノール(10mL)に溶解し、無水塩酸ジエチルエーテル(0.47mL、0.47mmol、2.1当量)の1.0M溶液で処理した。その混合物を30分間0℃で撹拌したその混合物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。
収率:26%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.75(brs,1H),9.33(brs,1H),9.18(s,1H),8.45(brd,1H),7.96(brd,1H),6.94(d,1H),6.80(m,1H),6.42(brm,2H),3.66(brm,4H),3.46(brm,6H),2.30(brm,4H),1.35(t,3H),1.22(brm,4H),0.62(m,2H),0.31(m,2H)
質量スペクトル分析 m/z=448.3(M+H)+
元素分析:
C27H33N3O3,1.75HCl,1.5H2O
理論:%C60.23;%H7.07;%N7.80;%Cl 11.52
検出:%C60.50;%H6.99;%N7.77;%Cl 11.38。
以下の項目を例外として、2Eに記載されるものと同様の手順に従って2Fを得た。
工程2.7:2.8eを2.8dに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.10(brs,2H),8.62(d,1H),7.93(dd,1H),7.61(d,1H),7.03(d,1H),6.89(dd,1H),6.47(d,1H),6.13(s,1H),3.64(s,3H),3.47(q,2H),3.24(m,6H),2.05(brm,4H),1.17(t,3H),1.11(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=408.3(M+H)+
元素分析:
C24H29N3O3,1.25HCl,1.25H2O
理論:%C60.61;%H6.94;%N8.84%Cl9.32
検出:%C60.69;%H6.87;%N8.66;%Cl9.35
注意点:以下の項目を例外として、2Cに記載されるものと同様の手順に従っても2Fを得た。
工程2.7:2.8aを2.8cに置き換え、方法2Cを用いた(N,N−ジメチルホルムアミドの代わりにアセトンでアルキル化反応を行った。)。
3.1aの調整
2.7a(2.5g、0.0050mol、1.0当量)の無水ジクロロメタン(100mL)の冷却(0℃)溶液に、N−トリフェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(1.4)(2g、0.0055mol、1.1当量)を加え、続いてトリエチルアミン(0.85mL、0.060mol、1.2当量)を加えた。その混合物を室温までゆっくり加熱し、12時間撹拌し続けた。その混合物を酢酸エチルで希釈し、続いて、水、1NのNaOH水溶液、水、及び塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:78%
質量スペクトル分析 m/z=666.06(M+H+CH3CN)+。
3.1a(2.5g、0.040mol、1.0当量)のメタノール(30mL)及びジメチルスルホキシド(40mL)混合物の撹拌溶液に、トリエチルアミン(1.23mL、0.088mol、2.2当量)を加えた。その混合物に一酸化炭素ガスを5分間泡立てた。その混合物に、パラジウム(II)酢酸塩(0.090g、0.00040mol、0.1当量)を加え、続いて、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.443g、0.00080mol、0.2当量)を加えた。その混合物に一酸化炭素ガスを15分間泡立て、その後、その混合物を一酸化炭素下で撹拌し、65℃で一晩加熱した。その混合物を室温まで冷却し、水に注入した。その混合物を酢酸エチルによって抽出した。混合有機抽出液を水、塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を蒸発させ、暗色オイルを得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:75%
質量スペクトル分析 m/z=576.08(M+H+CH3CN)+。
3.2a(0.140g、0.00026mol、1.0当量)の無水ジクロロメタン(10mL)の冷却(0℃)溶液に、無水塩酸ジエチルエーテル(2.6mL、0.0026mol、10.0当量)の2.0M溶液を滴下して加えた。その混合物を室温までゆっくり暖め、室温で12時間撹拌し続けた。無水塩酸ジエチルエーテルの2.0M溶液を更に1.0mL、その反応混合物に加え、室温で更に12時間攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮した。その後、ジエチルエーテルをその混合物に添加し、室温で2時間撹拌した。結果物の沈殿を、濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。
収率:53%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.08(m,2H),7.90(d,1H),7.60(s,1H),7.40(s,4H),7.15(d,1H), 6.00(s,1H),3.70(s,3H),3.10−3.50(m,8H),2.1(m,4H),1.10(m,6H)質量スペクトル分析 m/z=435.0(M+H)+。
3.3aの調整
3.2a(1.41g、0.0026mol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(20mL)の冷却(0℃)溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.332g、0.0079mol、3.0当量)の水(3mL)溶液を加えた。その後、メタノール(6mL)をその反応混合物に添加し、室温で12時間撹拌した。水酸化リチウム一水和物(0.165g、0.0058mol、1.5当量)の水(3mL)溶液をその反応混合物に加え、室温で更に12時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させ、固体を得、ヘキサンで粉末状にした。沈殿物を濾過によって収集した。
収率:85%
質量スペクトル分析 m/z=562.08(M+H+CH3CN)+。
3.3a(0.200g、0.00038mol、1.0当量)の無水ジクロロメタン(10mL)の冷却(0℃)溶液に、無水塩酸ジエチルエーテル(1.9mL、0.0038mol、10当量)の2.0M溶液を滴下して加えた。その混合物を室温までゆっくり加熱し、室温で12時間撹拌し続けた。その反応混合物から望ましい生成物を沈殿させた。沈殿物を濾過によって収集し、ジエチルエーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させた。
収率:60%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.10(m,1.5H),7.85(d,1H),7.60(s,1H),7.40(s,4H),7.10(d,1H),6.00(s,1H),3.10−3.55(m,8H),2.10(m,4H),1.10(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=421.0(M+H)+。
以下の項目を例外として、3Bに記載されるものと同様の手順に従って3Cを得た。
工程3.1:2.7a(X=H)を2.7b(X=N)に置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.02(brm,2H),8.64(d,1H),7.94(dd,1H),7.87(dd,1H),7.66(d,1H),7.52(d,1H),7.16(d,1H),6.19(s,1H),3.48(q,2H),3.25(brm,6H),2.10(brm,4H),1.18(t,3H),1.11(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=422.2(M+H)+。
以下の項目を例外として、3Eに記載されるものと同様の手順に従って3Dを得た。
工程3.5:3.4bを3.4aに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.33(m,2H),7.83(m,2H),7.54(m,1H),7.42(m,4H),7.22(m,1H),7.10(m,1H),6.01(s,1H),5.60(m,2H),3.42(m,2H),3.25(m,4H),2.11(m,4H),1.10(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=420.0(M+H)+
元素分析:
C25H29N3O3,1HCl,3H2O
理論:%C58.87;%H7.11;%N8.24
検出:%C58.85;%H6.74;%N8.03。
3.5aの調整
O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウランテトラフルオロホウ酸塩(O−Benzotriazol−1−yl−N,N,N’,N’−tetramethyluronium tetrafluoroborate:TBTU)(244.2mg、0.76mmol、1.1当量)を、3.3a(360.0mg、0.69mmol、1.0当量)、3.4b(256.8mg、3.80mmol、5.5当量)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.06mL、6.08mmol、7.7当量)のアセトニトリル(8mL)の冷却(0℃)溶液に添加した。その溶液を室温で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。酢酸エチル(10mL)及び重炭酸ナトリウム(10mL)の飽和水溶液を粗生成物に加え、その混合物を20分間撹拌した。相を分離させ、有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液及び塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:68%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.28(m,1H),7.70(m,1H),7.50(m,1H),7.42(m,4H),7.04(d,1H),5.94(s,1H),3.72(m,2H),3.45(br s,2H),3.25(m,4H),2.70(d,3H),1.89(m,2H),1.74(m,2H),1.42(s,9H),1.12(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=534.3(M+H)+。
塩酸ジエチルエーテル(1.30mL、2.57mmol、5.5当量)の2.0M溶液を3.5a(0.25g、0.47mmol、1.0当量)の無水ジクロロメタン(5mL)の冷却(0℃)溶液に滴下して加えた。その混合物を室温まで暖め、更に10時間撹拌し続けた。ジエチルエーテル(100mL)を溶液に添加した。結果物の沈殿を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:99%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.14(m,2H),8.34(m,1H),7.77(d,1H),7.54(s,1H),7.44(s,4H),7.12(d,1H),6.01(s,1H),3.63(brs,2H),3.45(brs,2H),3.24(m,4H),2.69(d,3H),2.09(m,4H),1.11(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=434.3(M+H)+
元素分析:
C26H31N3O3,1HCl,1.25H2O
理論:%C63.40;%H7.06;%N8.53
検出:%C63.13;%H6.94;%N8.39。
以下の項目を例外として、3Eに記載されるものと同様の手順に従って3Fを得た。
工程3.5:3.4bを3.4cに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.20(m,2H),8.37(m,1H),7.79(m,1H),7.55(m,1H),7.44(m,4H),7.10(m,1H),6.01(s,1H),3.61(m,2H),3.45(m,2H),3.22(m,6H),2.10(m,4H),1.10(m,9H)
質量スペクトル分析 m/z=448.4(M+H)+
元素分析:
C27H33N3O3,1HCl,1H2O
理論:%C64.59;%H7.23;%N8.37
検出:%C64.70;%H7.16;%N8.30。
以下の項目を例外として、3Eに記載されるものと同様の手順に従って3Gを得た。
工程3.5:3.4bを3.4dに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.16(m,2H),8.36(m,1H),7.78(m,1H),7.55(m,1H),7.44(m,4H),7.10(m,1H),6.00(s,1H),3.44(m,2H),3.20(m,8H),2.10(m,4H),1.45(m,2H),1.12(m,6H),0.80(m,3H)
質量スペクトル分析 m/z=462.4(M+H)+
元素分析:
C28H35N3O3,1HCl,1.5H2O
理論:%C64.05;%H7.49;%N8.00
検出:%C63.76;%H7.41;%N7.76。
以下の項目を例外として、3Eに記載されるものと同様の手順に従って3Hを得た。
工程3.5:3.4bを3.4eに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.23(m,2H),8.36(m,1H),7.79(m,1H),7.55(m,1H),7.45(m,4H),7.12(m,1H),6.01(s,1H),3.45(m,2H),3.24(m,6H),3.01(m,2H),2.06(m,4H),1.76(m,1H),1.11(m,6H),0.81(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=476.5(M+H)+
元素分析:
C29H37N3O3,1HCl,1.5H2O
理論:%C64.61;%H7.67;%N7.79
検出:%C64.94;%H7.39;%N7.77。
以下の項目を例外として、3Eに記載されるものと同様の手順に従って3Iを得た。
工程3.5:3.4bを3.4fに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.14(brs,2H),8.23(m,1H),7.80(m,1H),7.54(m,1H),7.44(m,4H),7.11(m,1H),6.02(s,1H),3.45(m,2H),3.23(m,6H),3.01(m,2H),2.10(m,4H),1.12(m,6H),0.83(m,9H)
質量スペクトル分析 m/z=490.6(M+H)+
元素分析:
C30H39N3O3,1HCl,0.75H2O
理論:%C66.77;%H7.75;%N7.79
検出:%C66.63;%H7.64;%N7.77。
以下の項目を例外として、3Eに記載されるものと同様の手順に従って3Jを得た。
工程3.5:3.4bを3.4gに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.21(m,2H),8.45(m,1H),7.80(m,1H),7.54(m,1H),7.44(m,4H),7.11(m,1H),6.01(s,1H),3.45(m,2H),3.24(m,6H),3.09(m,2H),2.11(m,4H),1.12(m,6H),0.96(m,1H),0.36(m,2H),0.16(m,2H)
質量スペクトル分析 m/z=474.4(M+H)+
元素分析:
C29H35N3O3,1HCl,1.75H2O
理論:%C64.31;%H7.35;%N7.76
検出:%C64.69;%H7.17;%N7.66。
以下の項目を例外として、3Eに記載されるものと同様の手順に従って3Kを得た。
工程3.5:3.4bを3.4hに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.36(m,2H),8.13(m,1H),7.82(m,1H),7.54(m,1H),7.44(m,4H),7.11(m,1H),6.00(s,1H),4.01(m,1H),3.45(m,2H),3.22(m,6H),2.10(m,4H),1.15(m,12H)
質量スペクトル分析 m/z=462.5(M+H)+
元素分析:
C28H35N3O3,1HCl,2.25H2O
理論:%C62.44;%H7.58;%N7.80
検出:%C62.42;%H7.58;%N8.08。
以下の項目を例外として、3Eに記載されるものと同様の手順に従って3Lを得た。
工程3.5:3.4bを3.4iに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.20(m,2H),8.34(m,1H),7.78(m,1H),7.54(m,1H),7.44(m,4H),7.11(m,1H),6.00(s,1H),3.45(m,2H),3.20(m,8H),2.08(m,4H),1.45(m,2H),1.25(m,4H),1.11(m,6H),0.84(m,3H)
質量スペクトル分析 m/z=490.5(M+H)+
元素分析:
C30H39N3O3,1HCl,1.5H2O
理論:%C65.14;%H7.84;%N7.60
検出:%C65.38;%H7.60;%N7.64。
以下の項目を例外として、3Eに記載されるものと同様の手順に従って3Mを得た。
工程3.5:3.4bを3.4jに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.11(m,2H),7.41(m,4H),7.30(m,1H),7.09(m,1H),6.99(m,1H),6.00(s,1H),3.45(m,2H),3.20(m,6H),2.91(m,6H),2.10(m,4H),1.12(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=448.4(M+H)+
元素分析:
C27H33N3O3,1HCl,1.25H2O
理論:%C64.02;%H7.26;%N8.30
検出:%C64.03;%H7.21;%N8.23。
以下の項目を例外として、3Eに記載されるものと同様の手順に従って3Nを得た。
工程3.5:3.4bを3.4kに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.21(m,2H),7.44(m,5H),7.09(m,2H),5.99(s,1H),3.41(m,2H),3.36(m,4H),3.21(m,6H),2.10(m,4H),1.78(m,4H),1.10(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=474.5(M+H)+
元素分析:
C29H35N3O3,1HCl,1.25H2O
理論:%C65.40;%H7.29;%N7.89
検出:%C65.48;%H7.08;%N7.90。
以下の項目を例外として、3Eに記載されるものと同様の手順に従って3Oを得た。
工程3.5:3.4bを3.4lに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.03(brs,2H),7.44(m,5H),7.13(m,2H),6.01(s,1H),4.96(m,1H),4.24(m,1H),3.44(m,6H),3.22(m,6H),2.09(m,4H),1.86(m,1H),1.75(m,1H),1.12(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=490.3(M+H)+。
以下の項目を例外として、3Eに記載されるものと同様の手順に従って3Pを得た。
工程3.5:3.4bを3.4mに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.25(m,2H),7.44(m,5H),7.10(m,2H),6.00(s,1H),4.93(m,1H),4.24(m,1H),3.45(m,6H),3.21(m,6H),2.11(m,4H),1.88(m,1H),1.76(m,1H),1.11(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=490.5(M+H)+
元素分析:
C29H35N3O4,1HCl,1.5H2O
理論:%C62.98;%H7.11;%N7.60
検出:%C62.79;%H6.98;%N7.58。
以下の項目を例外として、3Eに記載されるものと同様の手順に従って3Qを得た。
工程3.5:3.4bを3.4nに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.25(m,2H),7.40(m,5H),7.09(m,1H),6.99(m,1H),6.01(s,1H),4.10(m,2H),3.45(m,2H),3.25(m,6H),2.11(m,6H),2.51(m,2H),1.19(m,9H),0.80(m,3H)
質量スペクトル分析 m/z=502.5(M+H)+
元素分析:
C31H39N3O3,1HCl,2H2O
理論:%C64.85;%H7.72;%N7.32
検出:%C64.54;%H7.37;%N7.35。
以下の項目を例外として、3Eに記載されるものと同様の手順に従って3Rを得た。
工程3.5:3.4bを1.12に置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.21(m,2H),7.41(m,4H),7.29(m,1H),7.08(m,1H),6.89(m,1H),5.98(s,1H),3.41(m,2H),3.22(m,10H),2.10(m,4H),1.02(m,12H)
質量スペクトル分析 m/z=476.5(M+H)+
元素分析:
C29H37N3O3,1HCl,1.25H2O
理論:%C65.15;%H7.64;%N7.86
検出:%C64.85;%H7.26;%N7.79。
以下の項目を例外として、3Eに記載されるものと同様の手順に従って3Sを得た。
工程3.5:3.4bを3.4oに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.67(m,1H),8.55(m,1H),7.43(m,4H),7.22(m,1H),7.09(m,1H),6.82(m,1H),6.01(s,1H),3.66(m,2H),3.44(m,2H),3.23(m,6H),2.10(m,2H),1.98(m,2H),1.16(m,18H)
質量スペクトル分析 m/z=504.4(M+H)+。
以下の項目を例外として、3Eに記載されるものと同様の手順に従って3Tを得た。
工程3.5:3.4bを3.4pに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.00(m,1.3H),7.45(s,4H),7.32(d,1H),7.10(d,1H),7.00(s,1H),6.00(s,1H),4.10(m,4H),3.35−3.60(m,8H),3.20(m,4H),2.10(m,4H),1.10(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=490.1(M+H)+。
以下の項目を例外として、3Eに記載されるものと同様の手順に従って3Uを得た。
工程3.5:3.4bを3.4qに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.23(brs,2H),7.44(m,4H),7.30(m,1H),7.12(m,1H),6.96(m,1H),6.01(s,1H),3.40(m,6H),3.22(m,6H),2.11(m,4H),1.56(m,2H),1.43(m,4H),1.12(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=488.4(M+H)+
元素分析:
C30H37N3O3,1HCl,1.75H2O
理論:%C64.85;%H7.53;%N7.56
検出:%C64.99;%H7.37;%N7.46。
以下の項目を例外として、3Eに記載されるものと同様の手順に従って3Vを得た。
工程3.5:3.3a(X=CH)を3.3b(X=N)に置き換えた。
工程3.5:3.4bを3.4aに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.20(brm,2H),8.63(d,1H),7.92(m,2H),7.83(dd,1H),7.64(d,1H),7.53(d,1H),7.25(brs,1H),7.12(d,1H),6.16(s,1H),3.48(q,2H),3.31(q,2H),3.22(brm,4H),2.10(brm,4H),1.18(t,3H),1.12(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=421.3(M+H)+
元素分析:
C24H28N4O3,1.6HCl,1.4H2O
理論:%C57.19;%H6.48;%N11.12;%Cl11.25
検出:%C57.14;%H6.41;%N10.98;%Cl11.00。
以下の項目を例外として、3Eに記載されるものと同様の手順に従って3Wを得た。
工程3.5:3.3aを3.3bに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.21(brm,2H),8.63(d,1H),8.36(m,1H),7.93(dd,1H),7.79(dd,1H),7.64(d,1H),7.49(d,1H),7.13(d,1H),6.16(s,1H),3.48(q,2H),3.25(brm,6H),2.71(d,3H),2.10(m,4H),1.18(t,3H),1.12(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=435.3(M+H)+
元素分析:
C25H30N4O3,1.8HCl,2H2O
理論:%C56.00;%H6.73;%N10.45;%Cl11.90
検出:%C56.16;%H6.72;%N10.47;%Cl12.23。
以下の項目を例外として、3Eに記載されるものと同様の手順に従って3Xを得た。
工程3.5:3.3aを3.3bに置き換えた。
工程3.5:3.4bを3.4cに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.23(brm,2H),8.63(d,1H),8.40(t,1H),7.93(dd,1H),7.81(dd,1H),7.64(d,1H),7.49(d,1H),7.13(d,1H),6.16(s,1H),3.48(q,2H),3.25(brm,8H),2.10(brm,4H),1.18(t,3H),1.12(t,3H),1.05(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=449.3(M+H)+
元素分析:
C26H32N4O3,2HCl,1.5H2O
理論:%C56.93;%H6.80;%N10.21;%Cl12.93
検出:%C56.64;%H6.86;%N10.13;%Cl12.59。
以下の項目を例外として、3Eに記載されるものと同様の手順に従って3Yを得た。
工程3.5:3.3aを3.3bに置き換えた。
工程3.5:3.4bを3.4jに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.06(brs,2H),8.62(d,1H),7.92(dd,1H),7.63(d,1H),7.36(dd,1H),7.11(d,1H),6.98(d,1H),6.16(s,1H),3.47(q,2H),3.25(brm,6H),2.91(s,6H),2.10(brm,4H),1.17(t,3H),1.11(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=449.3(M+H)+
元素分析:
C26H32N4O3,1.75HCl,1.25H2O
理論:%C58.38;%H6.83;%N10.47;%Cl11.60
検出:%C58.37;%H6.94;%N10.21;%Cl11.35。
以下の項目を例外として、3ACに記載されるものと同様の手順に従って3Zを得た。
工程3.8:3.6dを3.6aに置き換え、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.21(brm,2H),9.01(s,1H),8.73(d,1H),8.47(d,1H),7.87(m,1H),7.76(dd,1H),7.53(d,2H),7.44(d,2H),7.38(d,1H),7.28(d,1H),6.07(s,1H),3.44(m,2H),3.23(brm,6H),2.11(brm,4H),1.12(brd,6H)
質量スペクトル分析 m/z=454.0(M+H)+。
以下の項目を例外として、3ACに記載されるものと同様の手順に従って3AAを得た。
工程3.8:3.6dを3.6bに置き換え、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.84(brm,2H),7.58(dd,1H),7.46(m,5H),7.27(d,1H),7.18(d,1H),7.12(d,1H),7.06(m,1H),6.04(s,1H),3.46(m,2H),3.23(brm,6H),2.13(m,2H),2.01(m,2H),1.12(brd,6H)
質量スペクトル分析 m/z=459.3(M+H)+
元素分析:
C28H30N2O2S,1HCl,0.5H2O
理論:%C66.71;%H6.40;%N5.56;%Cl7.03
検出:%C66.76;%H6.27;%N5.50;%Cl7.34。
以下の項目を例外として、3ACに記載されるものと同様の手順に従って3ABを得た。
工程3.8:3.6dを3.6cに置き換え、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.39(b,1H),9.32(b,1H),8.83(d,2H),8.16(d,2H),7.98(d,1H),7.49(m,3H),7.46(d,2H),7.34(d,1H),6.14(s,1H),3.3−3.7(m,8H),2.12(m,4H),1.05−1.2(b,6H)
質量スペクトル分析 m/z=454.4(M+H)+
元素分析:
C29H33Cl2N3O2,2HCl,2.75H2O
理論:%C60.47;%H6.74;%N7.29
検出:%C60.35;%H6.46;%N7.32。
3.7aの調整
3.1a(1.50g、2.40mmol、1.0当量)のジメトキシエタン(DME)(20mL)溶液に、炭酸ナトリウム(3.6mL、7.20mmol、3.0当量)、塩化リチウム(0.305g、7.20mmol、3.0当量)、3.6d(0.357g、2.88mmol、1.2当量)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.277g、0.24mmol、0.10当量)の2N水溶液を順次加えた。その混合物を120℃で12時間加熱した。この後、出発原料3.1aだけをLC/MSによって観察した。その結果、3.6d(0.10g、0.81mmol、0.34当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.10g、0.087mmol、0.036当量)、及び[塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロロメタン複合体](0.50g、0.68mmol、0.28当量)の追加量を、120℃で5時間加熱された反応混合物に加えた。粗製混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルに溶解し、その混合物を水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)、その生成物を更なる精製をせずに用いた。
収率:20%
質量スペクトル分析 m/z=555.5(M+H)+。
3.7a(0.3g、純度:90%、0.489mmol、1.0当量)の塩化メチレン(10mL)溶液に、過剰の、無水塩酸ジエチルエーテル(10mL)の1.0M溶液を加えた。その混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加した塩化メチレン/メタノール混合物)。
収率:90%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.26(brs,2H),9.13(s,1H),8.99(s,2H),7.72(d,1H),7.53(d,2H),7.44(d,2H),7.34(s,1H),7.25(d,1H),6.07(s,1H),3.44(brs,2H),3.23(brm,6H),2.12(brm,4H),1.12(brd,6H)
質量スペクトル分析 m/z=455.4(M+H)+
元素分析:
C28H30N4O2,2HCl,2.75H2O
理論:%C58.28;%H6.55;%N9.71
検出:%C58.53;%H6.27;%N9.74。
4.2の調整
0℃の1A(21.9g、52.45mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(200mL)懸濁液に、トリエチルアミン(18.3mL、131mmol、2.5当量)を添加し、続いてトリフルオロ酢酸無水物(4.1)(8.75ml、63mmol、1.2当量)を滴下して加えた。その反応混合物をゆっくり加熱し、室温で10時間撹拌した。酢酸エチル(500mL)を添加し、有機層を塩酸(5×100mL)の1M水溶液及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。粗生成物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:93%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(m,2H),7.36(m,2H),7.22(m,1H),7.02(m,1H),6.96(m,1H),6.90(m,1H),5.54(s,1H),4.39(m,1H),3.87(m,1H),3.71(m,1H),3.58(m,2H),3.35(m,3H),2.22(m,2H),1.74(m,2H),1.22(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=473.3(M+H)+。
4.2(4.0g、8.47mmol、1.0当量)の乾燥ジクロロエタン(100mL)溶液に、三酸化硫黄N,N−ジメチルホルムアミド複合体(4.3)(1.98g、12.9mmol、1.5当量)を一滴加えた。その反応混合物を還流しながら10時間加熱し、その後、0〜10℃まで冷却し、そこで塩化オキサリル(1.2mL、13.55mmol、1.6当量)を滴下して加えた。その後、その反応混合物を70℃で更に3時間撹拌した。氷/水(100mL)で反応を停止させた。ジクロロメタン(100mL)を加え、二相を分離させた。水相をジクロロメタン(3×50mL)によって抽出し、混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:79%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,1H),7.72(d,1H),7.49(m,2H),7.36(m,2H),7.13(d,1H),5.68(s,1H),4.44(m,1H),3.92(m,1H),3.70(m,1H),3.58(m,2H),3.35(m,3H),2.25(m,2H),1.83(m,2H),1.22(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=571.2(M+H)+。
0℃の4.4(0.7g、1.22mmol、1.0当量)の乾燥ジクロロメタン(30mL)溶液に、トリエチルアミン(0.85mL、6.10mmol、5.0当量)及びメチルアミン(3.4b)塩酸塩(0.25g、3.66mmol、3.0当量)を一滴加えた。その反応混合物を室温までゆっくり加熱し、室温で10時間撹拌した。水(50mL)及びクロロホルム(50mL)を加え、二相を分離させた。水相をクロロホルム(3×50mL)によって抽出し、混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:86%
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.73(dd,1H),7.53(d,1H),7.45(m,2H),7.35(m,2H),7.07(d,1H),5.63(s,1H),4.42(m,1H),4.29(q,1H),3.90(m,1H),3.69(m,1H),3.58(m,2H),3.35(m,3H),2.63(d,3H),2.22(m,2H),1.79(m,2H),1.22(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=566.2(M+H)+。
0℃の4.6a(0.63g、1.11mmol、1.0当量)のメタノール(20mL)及び水(5mL)の混合溶液に、炭酸カリウム(0.92g、6.66mmol、6.0当量)を一滴加えた。その反応混合物を室温まで暖め、室温で10時間撹拌した。塩水(50mL)及びクロロホルム(50mL)を加え、二相を分離させた。水相をクロロホルム(3×50mL)によって抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したジクロロメタン/メタノール混合物)。望ましい画分を混合し、減圧下で濃縮した。結果物のオイルの無水ジクロロメタン冷却(0℃)溶液に、塩酸ジエチルエーテル(1.11mL、2.22mmol、2当量)2.0M溶液を滴下して加えた。その後、その混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥させた。
収率:85%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.99(m,2H),7.66(dd,1H),7.49−7.37(m,6H),7.25(d,1H),6.10(s,1H),3.45(m,2H),3.22(m,6H),2.36(d,3H),2.01(m,4H),1.12(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=470.2(M+H)+
元素分析:
C25H31N3O4S,1HCl,1.5H2O
理論:%C56.33;%H6.62;%N7.88
検出:%C56.06;%H6.50;%N8.18。
以下の項目を例外として、4Aに記載されるものと同様の手順に従って4Bを得た。
工程4.3:3.4bを3.4cに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.88(brs,1H),7.67(dd,1H),7.46(m,4H),7.39(d,1H),7.23(d,1H),6.10(s,1H),3.52−3.15(m,9H),2.71(m,2H),2.08(m,4H),1.42(m,6H),0.94(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=484.3(M+H)+
元素分析:
C26H33N3O4S,1HCl,1.25H2O
理論:%C57.55;%H6.78;%N7.74
検出:%C57.61;%H6.75;%N7.60。
以下の項目を例外として、4Aに記載されるものと同様の手順に従って4Cを得た。
工程4.3:3.4bを3.4dに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.85(m,2H),7.67(dd,1H),7.51(t,1H),7.45(m,3H),7.39(d,1H),7.23(d,1H),6.10(s,1H),3.45(m,2H),3.24(m,7H),2.63(m,2H),2.08(m,4H),1.34(m,2H),1.12(m,6H),0.77(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=498.3(M+H)+
元素分析:
C27H35N3O4S,1HCl,1H2O
理論:%C58.74;%H6.94;%N7.61
検出:%C58.82;%H6.78;%N7.56。
以下の項目を例外として、4Aに記載されるものと同様の手順に従って4Dを得た。
工程4.3:3.4bを3.4gに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.90(m,2H),7.68(m,2H),7.45(m,3H),7.40(d,1H),7.22(d,1H),6.09(s,1H),3.45(m,2H),3.24(m,7H),2.59(t,2H),2.07(m,4H),1.12(m,6H),0.75(m,1H),0.32(m,2H),0.04(m,2H)
質量スペクトル分析 m/z=510.3(M+H)+
元素分析:
C28H33N3O4S,1HCl,1H2O
理論:%C59.61;%H6.79;%N7.45
検出:%C59.55;%H6.75;%N7.40。
以下の項目を例外として、4Aに記載されるものと同様の手順に従って4Eを得た。
工程4.3:3.4bを3.4hに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.79(m,2H),7.69(dd,1H),7.54(d,1H),7.44(m,4H),7.22(d,1H),6.10(s,1H),3.51−3.09(m,10H),2.07(m,4H),1.12(m,6H),0.92(d,6H)
質量スペクトル分析 m/z=498.3(M+H)+
元素分析:
C27H35N3O4S,1HCl,1.4H2O
理論:%C57.98;%H6.99;%N7.51検出:%C57.99;%H7.04;%N7.38。
以下の項目を例外として、4Aに記載されるものと同様の手順に従って4Fを得た。
工程4.3:3.4bを3.4jに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.11(m,2H),7.64(dd,1H),7.46(m,4H),7.29(d,1H),7.24(d,1H),6.13(s,1H),3.45(m,2H),3.23(m,6H),2.56(s,6H),2.11(m,4H),1.12(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=484.1(M+H)+
元素分析:
C26H33N3O4S,1HCl,2.75H2O
理論:%C54.82;%H6.99;%N7.38
検出:%C54.66;%H6.89;%N7.30。
以下の項目を例外として、4Aに記載されるものと同様の手順に従って4Gを得た。
工程4.3:3.4bを3.5に置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.85(m,2H),7.83(d,1H),7.69(dd,1H),7.45(m,3H),7.41(d,1H),7.25(d,1H),6.11(s,1H),3.45(m,2H),3.25(m,7H),2.09(m 5H),1.12(m,6H),0.45(m,2H),0.34(m,2H)
質量スペクトル分析 m/z=496.2(M+H)+
元素分析:
C27H33N3O4S,1HCl,0.75H2O
理論:%C59.44;%H6.56;%N7.70
検出:%C59.37;%H6.46;%N7.60。
4Hの調整
4.4(1.5g、2.82mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、水酸化アンモニウム(28〜35%、20mL)の濃縮水溶液を加えた。その反応混合物を還流しながら10時間加熱した。塩水(100mL)を加え、水相を1M水酸化ナトリウム水溶液、pH=10に調整した。クロロホルム(150mL)を添加し、二相を分離させた。水相をクロロホルム(3×50mL)によって抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したジクロロメタン/メタノール混合物)。望ましい画分を混合し、減圧下で濃縮した。結果物のオイルのジクロロメタン/メタノール(0.32g、0.70mmol、1.0当量)冷却(0℃)溶液に、2.0M塩酸ジエチルエーテル(0.7mL、1.4mmol、2.0当量)溶液を滴下して加えた。その後、その混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。
収率:80%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.98(m,1.5H),7.71(dd,1H),7.45(m,5H),7.27(s,2H),7.22(d,1H),6.09(s,1H),3.46(m,2H),3.23(m,6H),2.07(m,4H),1.12(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=456.0(M+H)+
元素分析:
C24H29N3O4S,1HCl,2H2O
理論:%C54.59;%H6.49;%N7.96
検出:%C54.50;%H6.49;%N7.82。
4.8の調整
0℃の4H(1.12g、2.45mmol、1.0当量)のジクロロメタン(50mL)及びメタノール(5mL)混合懸濁液に、トリエチルアミン(0.85mL、6.12mmol、2.5当量)、及びジ−tert−ブチル二炭素酸塩4.7(0.80g、3.67mmol、1.5当量)を順次に一滴加えた。その反応混合物を室温までゆっくり暖め、室温で10時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:92%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(dd,1H),7.57(d,1H),7.43(m,2H),7.35(m,2H),7.03(d,1H),5.65(s,1H),4.83(s,2H),3.89(m,2H),3.57(m,2H),3.32(m,4H),2.04(m,2H),1.71(m,2H),1.47(s,9H),1.21(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=556.3(M+H)+。
4.8(1.25g、2.25mmol、1.0当量)のジクロロメタン(40mL)溶液に、トリエチルアミン(0.94mL、6.75mmol、3.0当量)、及び無水酢酸(4.9)(0.64mL、6.75mmol、3.0当量)を滴下して加えた。その混合物を室温で10時間撹拌した。ジクロロメタン(100mL)及び水(100mL)を反応混合物に加え、二相を分離させた。水相をジクロロメタン(3×50mL)によって抽出し、混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:70%
質量スペクトル分析 m/z=598.3(M+H)+。
4.10(0.16g、0.27mmol、1.0当量)のジクロロメタン(5mL)溶液に、ヨードトリメチルシラン(0.06mL、0.43mmol、1.6当量)を滴下して加えた。その混合物を室温で30分間撹拌した。その混合物をクロロホルム(100mL)及びメタノール(5mL)で希釈し、チオ硫酸ナトリウム(2×30mL)の20%水溶液及び1M炭酸ナトリウム(2×30mL)水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:60%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ7.73(dd,1H),7.51(d,1H),7.45(s,4H),7.17(d,1H),6.01(s,1H),3.45(brs,2H),3.38−3.15(m,7H),2.07(m,4H),1.79(s,3H),1.12(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=498.3(M+H)+。
5.2の調整
0℃の4.4(1.4g、2.45mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(5mL)及びジクロロメタン(1mL)の混合溶液に、1.0Mヒドラジン(5.1)テトラヒドロフラン(24.5mL、24.5mmol、10.0当量)溶液を一滴加えた。その反応混合物を0℃で30分間撹拌した。水(50mL)及びクロロホルム(100mL)を加え、二相を分離した。水相をクロロホルム(3×50mL)によって抽出し、混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:70%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(dd,1H),7.59(d,1H),7.46(d,2H),7.35(d,2H),7.10(d,1H),5.64(s,1H),4.42(m,1H),3.91(m,1H),3.69(m,1H),3.57(m,2H),3.35(m,4H),2.23(m,2H),1.80(m,2H),1.22(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=567.4(M+H)+。
5.2(0.9g、1.59mmol、1.0当量)のエタノール(10mL)懸濁液に、酢酸ナトリウム(0.87g、10.8mmol、6.65当量)及びヨードメタン(2.8c)(0.54mL、8.85mmol、5.45当量)を加えた。その混合物を還流しながら10時間加熱した。水(100mL)及びジクロロメタン(100mL)は加え、二相を分離させた。水相をジクロロメタン(3×50mL)によって抽出し、混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:74%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(dd,1H),7.64(d,1H),7.46(d,2H),7.35(d,2H),7.11(d,1H),5.64(s,1H),4.42(m,1H),3.91(m,1H),3.69(m,1H),3.57(m,2H),3.35(m,3H),3.00(s,3H),2.23(m,2H),1.80(m,2H),1.22(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=551.2(M+H)+。
0℃の5.3(0.65g、1.18mmol、1.0当量)のメタノール(20mL)お及び水(5mL)の混合溶液に、炭酸カリウム(0.98g、7.08mmol、6.0当量)を一滴加えた。その混合物を加熱し、室温で10時間撹拌した。塩水(50mL)及びクロロホルム(50mL)を加え、二相を分離させた。水相をクロロホルム(3×50mL)によって抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したジクロロメタン/メタノール混合物)。望ましい画分を混合し、減圧下で濃縮した。結果物のオイルの無水ジクロロメタン冷却(0℃)溶液に、2.0M塩酸ジエチルエーテル(1.18mL、2.36mmol、2.0当量)溶液を滴下して加えた。その後、その混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。
収率:88%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.07(m,2H),7.83(dd,1H),7.47(m,5H),7.30(d,1H),6.12(s,1H),3.63−3.10(m,11H),2.10(m,4H),1.12(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=455.2(M+H)+
元素分析:C25H30N2O4S,1HCl,1.33H2O
理論:%C58.30;%H6.59;%N5.44
検出:%C58.35;%H6.56;%N5.37。
6.2の調整
窒素下の4.2(0.23g、0.48mmol、1.0当量)の乾燥アセトニトリル(3mL)冷却(0℃)溶液に、ニトロニウムテトラフルオロボラート複合体(6.1)(78.5mg、0.576mmol、1.2当量)を素早く撹拌しながら一滴加えた。その反応混合物を1時間0℃に保ち、その後、氷/水(1:1)(15mL)によって、急冷した。ジクロロメタン(50mL)を加え、二相を分離させた。水相をジクロロメタン(3×30mL)によって抽出し、混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:38%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(dd,1H),7.97(d,1H),7.48(m,2H),7.36(m,2H),7.06(d,1H),5.66(s,1H),4.43(m,1H),3.92(m,1H),3.70(m,1H),3.58(m,2H),3.36(m,3H),2.23(m,2H),1.82(m,2H),1.23(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=518.3(M+H)+。
0℃の6.2(0.2g、0.386mmol、1.0当量)のメタノール(15mL)及び水(5mL)の混合溶液に、炭酸カリウム(0.32g、2.32mmol、6.0当量)を一滴加えた。その混合物を室温まで暖め、室温で10時間撹拌した。塩水(50mL)及びクロロホルム(50mL)を加え、二相を分離させた。水相をクロロホルム(3×30mL)によって抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取液体クロマトグラフィによって精製した(移動層:アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸)。望ましい画分を混合し、減圧下で濃縮した。生成物をクロロホルム(100mL)で溶解し、1M炭酸ナトリウム(2×30mL)水溶液によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果物のオイルの無水ジクロロメタン冷却(0℃)溶液に、1.0M塩酸ジエチルエーテル(0.8mL、0.8mmol、2.0当量)溶液を滴下して加えた。その後、その混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。
収率:50%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.01(m,2H),8.19(dd,1H),7.79(d,1H),7.49(m,4H),7.29(d,1H),6.19(s,1H),3.56−3.14(m,8H),2.11(m,4H),1.13(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=422.3(M+H)+。
6.4の調整
6.2(1.92g、3.71mmol、1.0当量)のエチルアルコール(50mL)冷却(0℃)溶液に、塩化スズ(II)二水和物(6.3)(2.51g、11.13mmol、3.0当量)を一滴添加した。その反応混合物を還流しながら10時間加熱し、その後、粗生成物を得るために、減圧下で濃縮し、それを精製せずに次の工程に用いた。
質量スペクトル分析 m/z=488.2(M+H)+。
0℃の6.4(1.3g、粗生成物、0.91mmol、1.0当量)のメタノール(30mL)及び水(10mL)の混合懸濁液に、炭酸カリウム(0.75g、5.46mmol、6.0当量)を一滴加えた。その反応混合物を室温まで暖め、室温で10時間撹拌した。塩水(50mL)及びクロロホルム(50mL)を加え、二相を分離させた。水相をクロロホルム(3×30mL)によって抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取液体クロマトグラフィによって精製した(移動層:アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸)。望ましい画分を混合し、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。
収率:27%(2つの工程の間)
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.98(brs,2.5H),9.11(m,2H),7.44(m,4H),7.23(dd,1H),7.15(d,1H),7.00(d,1H),6.06(s,1H),3.78−3.10(m,8H),2.06(m,4H),1.12(m,6H)質量スペクトル分析 m/z=392.2(M+H)+。
6.6aの調整
0℃の6.4(1.5g、粗生成物、1.05mmol、1.0当量)のジクロロエタン(50mL)懸濁液に、ピリジン(0.42g、5.25mmol、5当量)を加え、続いて塩化エチルスルホニル(6.5a)(0.30mL、3.15mmol、3.0当量)を滴下して加えた。その混合物を0℃で更に2時間撹拌した。塩酸(100mL)及びクロロホルム(100mL)の1M水溶液を加え、二相を分離させた。水相をクロロホルム(3×50mL)によって抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:90%
質量スペクトル分析 m/z=580.3(M+H)+。
0℃の6.6a(0.55g、0.9mmol、1.0当量)のメタノール(20mL)及び水(5mL)の混合溶液に、炭酸カリウム(0.78g、5.4mmol、6.0当量)を一滴加えた。混合物を室温まで暖め、室温で10時間撹拌した。塩水(100mL)及びクロロホルム(100mL)を加え、二相を分離させた。水相をクロロホルム(3×50mL)によって抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したジクロロメタン/メタノール混合物)。望ましい画分を混合し、減圧下で濃縮した。結果物のオイルの無水ジクロロメタン冷却(0℃)溶液に、塩酸ジエチルエーテル(1.8mL、1.8mmol、2.0当量)の1.0M溶液を滴下して加えた。その後、その混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。
収率:80%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.49(s,1H),8.91(m,2H),7.43(m,4H),7.11(dd,1H),7.02(d,1H),6.93(d,1H),6.00(s,1H),3.45(brs,2H),3.21(m,6H),2.97(q,2H),2.03(m,4H),1.20−1.00(m,9H)
質量スペクトル分析 m/z=484.2(M+H)+
元素分析:
C26H33N3O4S,1HCl,1.25H2O
理論:%C57.55;%H6.78;%N7.74 検出:%C57.52;%H6.67;%N7.73。
以下の項目を例外として、6Cに記載されるものと同様の手順に従って6Dを得た。
工程6.5:6.5aを6.5bに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.48(s,1H),8.66(brm,1H),7.43(s,4H),7.12(dd,1H),7.01(d,1H),6.95(d,1H),6.00(s,1H),3.46(brs,4H),3.23(brm,4H),3.12(m,1H),2.06(m,2H),1.95(m,2H),1.20(d,6H),1.12(brd,6H)
質量スペクトル分析 m/z=498.2(M+H)+。
6.8の調整
0℃の6.4(1.0g、粗生成物、0.58mmol、1.0当量)のジクロロエタン(30mL)懸濁液に、ピリジン(0.23mL、2.9mmol、5.0当量)を加え、続いて塩化アセチル(6.7)(0.16mL、2.32mmol、4.0当量)を滴下して加えた。その反応混合物を室温までゆっくり加熱し、室温で10時間撹拌した。塩酸(50mL)及びクロロホルム(50mL)の1M水溶液を加え、二相を分離させた。水相をクロロホルム(3×50mL)によって抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:88%
質量スペクトル分析 m/z=530.2(M+H)+。
0℃の、6.8(0.27g、0.5mmol、1.0当量)のメタノール(20mL)及び水(5mL)混合溶液に、炭酸カリウム(0.42g、3.0mmol、6.0当量)を一滴加えた。その反応混合物を室温まで暖め、室温で10時間撹拌した。塩水(100mL)及びクロロホルム(100mL)を添加し、二相を分離させた。水相をクロロホルム(3×30mL)によって抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、最初にカラムクロマトグラフィによって精製し(溶離液:極性が増加したジクロロメタン/メタノール混合物)、その後、分取液体クロマトグラフィによって再精製した(移動層:アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸)。望ましい画分を混合し、減圧下で濃縮した。生成物をクロロホルム(100mL)に溶解し、1M炭酸ナトリウム(2×30mL)溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果物のオイルの無水ジクロロメタン冷却(0℃)溶液に、1.0M塩酸ジエチルエーテル(1.0mL、1.0mmol、2当量)を滴下して加えた。その後、その混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥させた。
収率:73%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.34(s,1H),8.80(brs,2H),7.68(d,1H),7.42(s,4H),6.90(t,1H),6.77(d,1H),5.95(s,1H),3.45(brs,2H),3.25(m,6H),2.15(s,3H),2.04(m,4H),1.12(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=434.2(M+H)+
元素分析:
C26H31N3O3,1HCl,1.7H2O
理論:%C62.38;%H7.13;%N8.39
検出:%C62.26;%H6.81;%N8.29。
7.2の調整
3.1a(3g、4.80mmol、1.0当量)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.55g、5.67mmol、1.18当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.22g、0.24mmol、0.05当量)、及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(1,1’−bis(diphenylphosphino)ferrocene:dppf)(0.39g、0.70mmol、0.145当量)の無水トルエン(48mL)溶液に、7.1(0.95mL、5.67mmol、1.18当量)を室温で添加した。その溶液を一晩80℃で撹拌し、その後、室温まで冷却した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、セリットプラグで真空ろ過した。濾液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:33%
質量スペクトル分析 m/z=656.6(M+H)+。
窒素下、室温で、7.2(1.00g、1.52mmol、1.0当量)の無水メタノール(5mL)溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(0.21g、2.97mmol、1.95当量)及び酢酸ナトリウム(0.64g、7.78mmol、5.1当量)を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。その後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム及び塩水の飽和水溶液によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機物を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:99%
質量スペクトル分析 m/z=492.5(M+H)+。
窒素下、0℃で、7.3(0.75g、1.53mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(1.06mL、7.63mmol、5.0当量)のジクロロメタン(10mL)溶液に、7.4(0.35mL、4.58mmol、3.0当量)を滴下して加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、その混合物を20分間撹拌した。相を分離させ、有機相を重炭酸ナトリウム水溶液、塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:83%
質量スペクトル分析 m/z=648.5(M+H)+。
7.5(0.82g、1.27mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(5mL)及びメタノール(5mL)溶液に、1N水酸化ナトリウム(5mL、5mmol、4.0当量)水溶液を加えた。その混合物を窒素下、室温で3時間撹拌した。その後、その混合物を1N塩酸(50mL)水溶液で中和した。その混合物を酢酸エチルによって抽出し、有機層を塩水で更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:40%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.35(m,1H),7.41(s,4H),7.09(m,1H),6.97(d,1H),6.91(d,1H),5.92(s,1H),3.72(m,2H),3.44(m,2H),3.23(m,4H),2.87(s,3H),1.86(m,2H),1.71(m,2H),1.42(s,9H),1.11(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=570.4(M+H)+。
塩酸ジエチルエーテル(1.4mL、2.78mmol、5.5当量)の2.0M溶液を、7.6(0.29g、0.51mmol、1.0当量)の無水ジクロロメタン(5mL)冷却(0℃)溶液に滴下して添加した。その混合物を室温まで暖め、室温で更に10時間撹拌し続けた。ジエチルエーテル(100mL)をこの溶液に添加し、結果物の沈殿を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:25%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.42(s,1H),8.85(m,2H),7.43(m,4H),7.12(m,1H),7.05(m,1H),6.93(m,1H),6.00(s,1H),3.45(m,2H),3.37(m,2H),3.24(m,4H),2.88(s,3H),2.07(m,2H),1.98(m,2H),1.11(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=470.4(M+H)+
元素分析:
C25H31N3O4S,1HCl,2H2O
理論:%C55.39;%H6.69;%N7.75
検出:%C55.03;%H6.33;%N7.36。
7.7の調整
0℃で、7.6(0.5g、0.88mmol、1.0当量)の乾燥テトラヒドロフラン(20mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散、70mg、1.76mmol、2.0当量)を一滴加えた。反応混合物を1時間0℃に保ち、ヨウ化メチル(2.8c)(0.08mL、1.1mmol、1.3当量)を滴下して加えた。その混合物を更に30分間0℃に保ち、室温まで暖め、その後10時間80℃で加熱した。水(50mL)及びクロロホルム(100mL)を添加し、二相を分離させた。水相をクロロホルム(3×50mL)によって抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:83%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(m,2H),7.36(m,2H),7.19(dd,1H),7.01(d,1H),6.95(d,1H),5.61(s,1H),3.87(brs,2H),3.57(brs,2H),3.32(m,4H),3.21(s,3H),2.81(s 3H),2.05(m,2H),1.68(m,2H),1.48(s,9H),1.20(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=584.3(M+H)+。
7.7(0.43g、0.73mmol、1.0当量)の無水ジクロロメタン(20mL)冷却(0℃)溶液に、塩酸ジエチルエーテル(4.38mL、4.38mmol、6.0当量)の1.0M溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で10時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取液体クロマトグラフィによって精製した(移動層:アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸)。望ましい画分を混合し、減圧下で濃縮した。生成物をクロロホルム(100mL)に溶解し、1M炭酸ナトリウム(2×30mL)溶液によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果物のオイルの無水ジクロロメタン冷却(0℃)溶液に、1.0M塩酸ジエチルエーテル(1.46mL、1.46mmol、2.0当量)を滴下して加えた。その後、混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。
収率:60%
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ8.79(m,2H),7.44(m,4H),7.34(dd,1H),7.10(d,1H),7.00(d,1H),6.03(s,1H),3.23(m,8H),3.14(s,3H),2.89(s,3H),2.04(m,4H),1.11(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=484.2(M+H)+
元素分析:
C26H33N3O4S,1HCl,1.3H2O
理論:%C57.46;%H6.79;%N7.73
検出:%C57.46;%H6.86;%N7.80。
7.8の調整
0℃で、6.4(2g、粗生成物、1.4mmol、1.0当量)のジクロロメタン(50mL)懸濁液に、トリエチルアミン(0.98mL、7.0mmol、5当量)を加え、続いて、塩化メチルスルホニル(7.4)(0.33mL、4.2mmol、3.0当量)を滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。塩酸(100mL)及びクロロホルム(100mL)の1M水溶液を添加し、二相を分離させた。水相をクロロホルム(3×50mL)によって抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、それを精製せずに次の工程に用いた。
質量スペクトル分析 m/z=644.2(M+H)+。
7.8(1.57g、粗生成物、1.4mmol、1.0当量)のメタノール(20mL)、テトラヒドロフラン(20mL)、及び水(20mL)の混合懸濁液に、水酸化リチウム水和物(0.98mL、7.0mmol、5.0当量)を添加した。反応混合物を室温で10時間撹拌し、その後、7A及び7Cの混合物として粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、それを精製せずに次の工程に用いた。
質量スペクトル分析 m/z=470.2(M+H)+(7A)
質量スペクトル分析 m/z=484.2(M+H)+(7C)。
0℃で、7A及び7Cの混合物(2.2g、粗生成物、1.4mmol、1.0当量)の乾燥ジクロロエタン(50mL)懸濁液に、ピリジン(0.34mL、4.2mmol、3当量)を添加し、続いて、ジ−tert−ブチル二炭素酸塩(4.7)(0.46g、2.1mmol、1.5当量)を一滴加えた。反応混合物をゆっくり室温まで暖め、室温で10時間撹拌した。水(50mL)及びクロロホルム(100mL)を加えた。二相を分離させ、水相をクロロホルム(3×50mL)によって更に抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:純粋化合物として7.6を得るように極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物;溶離液:粗生成物7Cを得るために極性が増加したジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:7.6の3つの工程で62%
粗生成物7C(100mg)を分取液体クロマトグラフィによって更に精製した(移動層:アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸)。望ましい画分を混合し、減圧下で濃縮した。生成物をクロロホルム(100mL)に溶解し、1M炭酸ナトリウム(2×30mL)水溶液によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果物のオイルの無水ジクロロメタン冷却(0℃)溶液に、塩酸ジエチルエーテル(0.41mL、0.41mmol、2.0当量)の1.0M溶液を滴下して加えた。その後、その混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ10.47(m,1H),9.435&9.422(2s,1H),7.51−6.92(m,7H),6.31&5.90(2s,1H,),3.50−3.17(m,8H),2.88&2.87(2s,3H,),2.82(d,3H),2.12(m,4H),1.12(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=484.2(M+H)+
元素分析:
C26H33N3O4S,1HCl,0.9H2O
理論:%C58.23;%H6.73;%N7.84
検出:%C58.02;%H6.68;%N8.20。
以下の項目を例外として、2Aに記載されるものと同様の手順に従って8Aを得た。
工程2.1:2.1を8.1に置き換えた(工程8.1も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.16(s,1H),8.92(brs,1H),8.73(brs,1H),7.40(s,4H),6.78(m,2H),6.43(dd,1H),5.86(s,1H),3.43(brm,4H),3.20(brm,4H),2.09(m,2H),1.93(m,2H),1.11(brd,6H)
質量スペクトル分析 m/z=393.4(M+H)+
元素分析:
C24H28N2O3,1HCl,0.33H2O
理論:%C66.27;%H6.87;%N6.44
検出:%C66.24;%H6.77;%N6.44。
以下の項目を例外として、2Aに記載されるものと同様の手順に従って8Bを得た。
工程2.1:2.1を8.1に置き換えた(工程8.1も参照)。
工程2.4:1.6を1.7に置き換えた(工程8.4も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.12(brm,1H),8.99(brm,1H),8.57(d,1H),7.88(dd,1H),7.59(d,1H),6.84(m,1H),6.78(t,1H),6.40(dd,1H),6.00(s,1H),3.47(q,2H),3.40(m,2H),3.29(q,2H),3.19(m,2H),2.10(m,2H),1.97(m,2H),1.17(t,3H),1.10(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=394.2(M+H)+
元素分析:
C24H27N3O3,2HCl,0.67H2O
理論:%C57.74;%H6.39;%N8.78;%Cl 14.82
検出:%C57.70;%H6.28;%N8.73;%Cl 14.47。
以下の項目を例外として、2Cに記載されるものと同様の手順に従って8Cを得た。
工程2.1:2.1を8.1に置き換えた(工程8.1も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.88(brm,2H),7.42(s,4H),7.00(d,1H),6.86(t,1H),6.58(d,1H),5.97(s,1H),3.90(d,2H),3.44(m,2H),3.23(brm,6H),2.09(m,2H),1.98(m,2H),1.26(m,1H),1.12(brd,6H),0.59(m,2H),0.37(m,2H)
質量スペクトル分析 m/z=447.3(M+H)+
元素分析:
C28H34N2O3,1HCl,1.5H2O
理論:%C65.93;%H7.51;%N5.49
検出:%C65.64;%H7.29;%N5.41。
以下の項目を例外として、2Cに記載されるものと同様の手順に従って8Dを得た。
工程2.1:2.1を8.1に置き換えた(工程8.1も参照)。
工程2.7:2.8aを2.8cに置き換えた(方法2Aを用いた)(工程8.7も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.78(brs,2H),7.41(s,4H),7.04(d,1H),6.90(t,1H),6.58(d,1H),5.97(s,1H),3.83(s,3H),3.44(brs,2H),3.20(brm,6H),2.08(m,2H),1.97(m,2H),1.12(brd,6H)
質量スペクトル分析 m/z=407.3(M+H)+
元素分析:
C25H30N2O3,1HCl,1H2O
理論:%C65.14;%H7.22;%N6.08
検出:%C65.22;%H6.85;%N6.02。
以下の項目を例外として、2Cに記載されるものと同様の手順に従って8Eを得た。
工程2.1:2.1を8.1に置き換えた(工程8.1も参照)。
工程2.4:1.6を1.7に置き換えた(工程8.4も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.94(brm,2H),8.59(d,1H),7.88(dd,1H),7.60(d,1H),7.03(d,1H),6.88(t,1H),6.56(d,1H),6.11(s,1H),3.91(d,2H),3.47(q,2H0,3.29(m,4H),3.17(m,2H),2.10(m,2H),2.01(m,2H),1.26(m,1H),1.17(t,3H),1.11(t,3H),0.59(m,2H),0.37(m,2H)
質量スペクトル分析 m/z=448.3(M+H)+
元素分析:
C27H33N3O3,1.2HCl,0.8H2O
理論:%C64.12,%H7.14;%N8.31;%Cl 8.41
検出:%C64.09;%H7.20;%N8.18;%Cl 8.15。
以下の項目を例外として、2Cに記載されるものと同様の手順に従って8Fを得た。
工程2.1:2.1を8.1に置き換えた(工程8.1も参照)。
工程2.4:1.6を1.7に置き換えた(工程8.4も参照)。
工程2.7:2.8aを2.8cに置き換えた(工程8.7も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.96(brm,2H),8.59(d,1H),7.88(dd,1H),7.60(d,1H),7.06(d,1H),6.92(t,1H),6.56(d,1H),6.12(s,1H),3.84(S,3H),3.47(q,2H),3.28(m,4H),3.14(m,2H),2.09(m,2H),2.02(m,2H),1.17(t,3H),1.11(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=408.4(M+H)+
元素分析:
C24H29N3O3,2HCl,1.5H2O
理論:%C56.81;%H6.75;%N8.28;%Cl 13.97
検出:%C56.80;%H6.48;%N8.24;%Cl 13.89。
以下の項目を例外として、2Cに記載されるものと同様の手順に従って9Aを得た。
工程2.1:2.1を9.1に置き換えた(工程9.1も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.68(brd,2H),7.41(d,2H),7.35(d,2H),6.92(d,1H),6.43(s,1H),6.37(d,1H),5.44(s,1H),3.80(d,2H),3.56(brs,2H),3.40(brs,4H),3.30(brs,2H),2.30(m,2H),2.19(m,2H),1.27(m,4H),1.17(brs,3H),0.66(m,2H),0.36(m,2H)
質量スペクトル分析 m/z=447.3(M+H)+
元素分析:
C28H34N2O3,1.0HCl,1.3H2O
理論:%C66.40;%H7.48;%N5.53
検出:%C66.28;%H7.48;%N5.48。
9.5の調整
工程2.1の2.1を9.1に置き換えたことを除いて、2.7aに記載されるものと同様の手順に従って9.5を得た(工程9.1も参照)。
9.5(1.00g、2.02mmol、1.0当量)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、炭酸セシウム(3.30g、10.1mmol、5.0当量)及びクロロジフルオロ酢酸メチル(9.7)(1.47g、10.1mmol、5.0当量)を順次加えた。反応混合物を48時間90℃で加熱し、水(100mL)に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を1N水酸化ナトリウム水溶液及び塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:ヘキサン:極性が増加した酢酸エチル混合物)。
収率:79%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,2H),7.36(d,2H),6.98(d,1H),6.73(d,1H),6.61(dd,1H),6.52(ts,1H,J=73.8Hz),5.54(s,1H),3.86(brs,2H),3.57(brm,2H),3.32(brm,4H),2.03(d,2H),1.68(m,2H),1.47(s,9H)1.20(brd,6H)
質量スペクトル分析 m/z=543.4(M+H)+。
9.8(860mg、1.58mmol、1.0当量)の無水メタノール(15mL)溶液に、塩酸ジオキサン(4.0mL、15.8mmol、10.0当量)の4.0M溶液を滴下して加えた。その混合物を周囲温度で16時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を逆相HPLCクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が減少したアセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸)混合物)。溶媒を真空下で蒸発させ、1N塩酸ジエチルエーテル(25mL)溶液を加えた。結果物の固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:23%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,2H),7.35(d,2H),7.02(d,1H),6.75(m,1H),6.66(dd,1H),6.54(ts,1H,J=73.4Hz),5.59(s,1H),3.57(brs,2H),3.41(brd,4H),3.31(brs,2H),2.26(m,4H),1.21(brd,6H)
質量スペクトル分析 m/z=443.4(M+H)+
元素分析:
C28H34N2O3,1.0HCl,1.2H2O
理論:%C59.99;%H6.32;%N5.60
検出:%C60.01;%H6.25;%N5.54。
以下の項目を例外として、3Aに記載されるものと同様の手順に従って9.5から10Aを得た。
工程3.1:2.7aを9.5に置き換えた(工程10.1も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.80(brs,1H),7.60(s,1H),7.58(d,1H),7.42(d,2H),7.36(d,2H),7.09(d,1H),5.75(s,1H),3.91(s,3H),3.61(brs,2H),3.40(m,4H),3.30(brs,2H),2.27(m,4H),1.20(brd,6H)
質量スペクトル分析 m/z=435.3(M+H)+
元素分析:
C26H30N2O4,1HCl,1.1H2O
理論:%C63.63;%H6.82;%N5.71
検出:%C63.64;%H6.75;%N5.72。
以下の項目を例外として、3Bに記載されるものと同様の手順に従って10Bを得た。
工程3.1:2.7aを9.5に置き換えた(工程10.1も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.10(brs,1H),9.10(brm,2H),7.57(d,1H),7.52(dd,1H),7.44(s,4H),7.12(d,1H),6.09(s,1H),3.45(brs,2H),3.35(brm,2H),3.23(brm,4H),2.08(m,4H),1.10(brd,6H)
質量スペクトル分析 m/z=421.3(M+H)+。
以下の項目を例外として、3Eに記載されるものと同様の手順に従って10Cを得た。
工程3.5:3.3aを10.3に、また3.4bを3.4aに置き換えた(工程10.5も参照)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.50(brd,2H),7.64(brm,2H),7.32(brm,5H),7.00(brs,2H),5.68(s,1H),3.50(brm,4H),3.27(brm,4H),2.62(brs,2H),2.19(brs,2H),1.17(brd,6H)
質量スペクトル分析 m/z=420.3(M+H)+。
10.2の調整
工程3.1の2.7aを9.5に置き換えたことを除いて、3.2aに記載されるものと同様の手順に従って化合物10.2を得た。
2Nメチルアミン(3.4b)メタノール(10.0mL、20.0mmol、11.0当量)溶液に、シールド管の10.2(1.00g、1.86mmol)を室温で一滴加えた。均一な溶液を作るために混合物を60℃で20時間加熱した。混合物を水(25mL)に注入し、塩化メチレンで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、オフホワイトの固体まで溶媒を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:80%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H),7.47(s,1H),7.45(d,2H),7.23(d,1H),7.04(d,1H),6.20(brs,1H),5.64(s,1H),3.88(brs,2H),3.57(brm,2H),3.33(brm,4H),3.00(d,3H),2.03(d,2H),1.68(brm,2H),1.45(s,9H)1.21(brd,6H)
質量スペクトル分析 m/z=534.4(M+H)+。
10.4a(790mg、1.48mmol、1.0当量)無水メタノール(20mL)溶液に、塩酸ジオキサン(3.7mL、14.8mmol、10.0当量)の4M溶液を滴下して加えた。その混合物を周囲温度で16時間撹拌し、溶媒を白色固体まで真空下で蒸発させた。その白色固体をジエチルエーテル(50mL)で粉末にした。結果物の固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:85%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(m,3H),7.34(m,3H),7.05(d,1H),6.90(brd,1H),5.69,(s,1H),3.57(brm,2H),3.35(brm,6H),3.00(d,3H),2.20(brs,4H),1.19(brd,6H)
質量スペクトル分析 m/z=434.3(M+H)+
元素分析:
C26H31N3O3,1.0HCl,1.5H2O
理論:%C62.83;%H7.10;%N8.45
検出:%C62.74;%H6.95;%N8.29。
以下の項目を例外として、3Eに記載されるものと同様の手順に従って10Eを得た。
工程3.5:3.3aを10.3に、また3.4bを3.4cに置き換えた(工程10.5も参照)(方法10Aを用いた)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.68(brs,2H),7.43(m,3H),7.34(m,3H),7.06(d,1H),6.61(brs,1H),5.68(s,1H),3.57(brs,2H),3.50(brm,2H),3.40(brs,2H),3.32(brs,2H),2.25(brs,4H),1.28(brm,6H),1.15(brs,3H)
質量スペクトル分析 m/z=448.3(M+H)+。
以下の項目を例外として、3Eに記載されるものと同様の手順に従って10Fを得た。
工程3.5:3.3aを10.3に、3.4bを3.4jに(工程10.5も参照)、またTBTUをHATUに置き換えた(方法10Bを用いた)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.77(brm,2H),7.42(d,2H),7.36(d,2H),7.08(d,1H),7.03(s,1H),6.97(d,1H),5.66(s,1H),3.59(brs,2H),3.40(brs,4H),3.32(brs,2H),3.12(s,3H),3.04(s,3H),2.28(m,4H),1.20(brd,6H)
質量スペクトル分析 m/z=448.3(M+H)+
元素分析:
C27H33N3O3,1HCl,1.7H2O
理論:%C63.01;%H7.32;%N8.16
検出:%C63.06;%H7.18;%N8.09。
以下の項目を例外として、3Eに記載されるものと同様の手順に従って10Gを得た。
工程3.5:3.3aを10.3に、また3.4bを1.12に置き換えた(工程10.5も参照)(方法10Aを用いた)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.73(brs,2H),7.43(d,2H),7.36(d,2H),7.07(d,1H),6.98(s,1H),6.92(d,1H),5.67(s,1H),3.56(brs,4H),3.40(brs,4H),3.31(brs,4H),2.26(brs,4H),1.22(brd,12H)
質量スペクトル分析 m/z=476.2(M+H)+
元素分析:
C29H37N3O3,1HCl,1.7H2O
理論:%C64.18;%H7.69;%N7.74
検出:%C64.08;%H7.45;%N7.60。
以下の項目を例外として、3Eに記載されるものと同様の手順に従って10Hを得た。
工程3.5:3.3aを10.3に、また3.4bを3.4kに置き換えた(工程10.5も参照)(方法10Aを用いた)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.77(brs,2H),7.43(d,2H),7.37(d,2H),7.12(s,1H),7.09(s,2H),5.68(s,1H),3.64(m,2H),3.60(brm,2H),3.47(m,2H),3.40(brm,4H),3.30(brs,2H),2.30(brs,4H),2.00(m,2H),1.93(m,2H),1.24(brd,6H)
質量スペクトル分析 m/z=474.3(M+H)+
元素分析:
C29H35N3O3,1HCl,0.7H2O
理論:%C66.64;%H7.21;%N8.04
検出:%C66.56;%H7.07;%N7.91。
以下の項目を例外として、3Eに記載されるものと同様の手順に従って10Iを得た。
工程3.5:3.3aを10.3に、また3.4bを3.4cに置き換えた(工程10.5も参照)(方法10Aを用いた)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.70(brs,2H),7.44(d,2H),7.35(d,2H),7.09(d,1H),7.02(s,1H),6.96(dd,1H),5.68(s,1H),3.73(brm,6H),3.58(brs,4H),3.41(brm,4H),3.31(brs,2H),2.28(m,4H),1.21(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=490.2(M+H)+。
10.5の調整
窒素大気下で、0℃まで冷却したLiBH4(82.0mg、3.75mmol、2.0当量)テトラヒドロフラン(20mL)スラリーに、10.2(1.00g、1.87mmol、1.0当量)テトラヒドロフラン(10mL)溶液を滴下して加えた。その反応混合物を室温まで暖め、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(0.54mL、8当量)によって急冷し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:49%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,2H),7.36(d,2H),6.98(m,2H),6.85(d,1H),5.56(s,1H),4.65(s,2H),3.87(brs,2H),3.57(brs,2H),3.32(brm,4H),2.05(d,2H),1.91(brt,1H),1.66(m,2H),1.48(s,9H)1.21(brd,6H)
質量スペクトル分析 m/z=507.3(M+H)+。
10.5(460mg、0.91mmol、1.0当量)無水メタノール(30mL)溶液に、塩酸ジオキサン(2.3mL、9.1mmol、10.0当量)の4M溶液を滴下して加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をエチルエーテル(50mL)で粉末にし、固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテルによって洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加した塩化メチレン/メタノール混合物)。
収率:46%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.62(brs,2H),7.38(brd,4H),7.00(m,2H),6.90(brd,1H),5.60,(brs,1H),4.66(brs,2H),3.58(brm,2H),3.40(brm,4H),3.31(brm,2H),2.50(brs,1H),2.25(brs,4H),1.21(brd,6H)
質量スペクトル分析 m/z=407.4(M+H)+
元素分析:
C26H31N3O3,1HCl,0.7H2O
理論:%C65.91;%H7.17;%N6.15
検出:%C65.93;%H6.99;%N6.08。
11.2の調整
2’,6’−ヒドロキシアセトフェノン(11.1)(200.0g、1.31mol、1.0当量)を、室温でピロリジン(220mL、2.0当量)に一滴加え、続いて、1−Boc−4−ピペリドン(1.2)(262.0g、1.31mo、1.0当量)を一滴加えた。その後、無水メタノール(100mL)を添加し、すべての固体を溶解するように還流するために、赤のスラリーを加熱した。溶解において、反応物を固体塊を形成するように撹拌しながら室温まで一晩冷却した。この固体塊を酢酸エチルに溶解し、1N塩酸水溶液、1N水酸化ナトリウム水溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させた。その混合物に、ヘキサン及びジエチルエーテル(80:20)(400mL)の混合物を加え、結果物の沈殿を濾過によって収集し、ヘキサンで洗浄し、更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:74%.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.61(s,1H),7.37(t,1H),6.49(d,1H),6.44(d,1H),3.89(brs,2H),3.20(brm,2H),2.73(s,2H),2.02(d,2H),1.64(m,2H),1.46(s,9H)
質量スペクトル分析 m/z=334.0(M+H)+。
窒素下、周囲温度で、11.2(140.0g、0.420mol、1.0当量)ジクロロメタン(700mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(294.0mL、1.68mol、4.0当量)を滴下して加えた。この溶液に、クロル(メトキシ)メタン(11.3)(100.0g、1.26mol、3.0当量)を滴下して加えた。混合物を16時間還流させるように加熱し、室温まで冷却し、褐色オイルを得るために溶媒を真空下で除去した。このオイルを酢酸エチル(700mL)に溶解し、1N塩酸水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、及び塩水によって洗浄した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、褐色オイルを得るために溶媒を真空下で除去した。ジエチルエーテル(400mL)を添加し、結果物の白色沈殿を濾過し、更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:83%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(t,1H),6.74(d,1H),6.65(d,1H),5.27(s,2H),3.86(brs,2H),3.52(s,3H),3.22(m,2H),2.69(s,2H),2.02(d,2H),1.60(m,2H),1.46(s,9H)
質量スペクトル分析 m/z=378.2(M+H)+。
窒素大気下、−78℃で、11.4(131.2g、0.348mol)のテトラヒドロフラン(600mL)溶液に、LiHMDSテトラヒドロフラン(420.0mL、1.2当量)の1.0M溶液を滴下して加えた。その混合物を−78℃で1時間撹拌した。1.4(149.4g、0.418mol、1.2当量)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液を滴下して加えた。混合物を室温までゆっくり暖め、室温で更に12時間撹拌し続けた。その後、混合物を氷水に注入し、二相を分離させた。有機相を1N塩酸水溶液、1N水酸化ナトリウム水溶液、及び塩水よって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で除去し、黄褐色の油性残留物を更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:100%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(t,1H),6.62(d,1H),6.39(d,1H),5.24(s,1H),5.03(s,2H),3.62(brs,2H),3.30(s,3H),3.07(m,2H),1.84(d,2H),1.46(m,2H),1.26(s,9H)
質量スペクトル分析 m/z=510.0(M+H)+。
11.5(100g、196mmol、1.0当量)のジメトキシエタン(dimethoxyethane:DME)(600mL)溶液に、2N炭酸ナトリウム(294mL、588mmol、3.0当量)水溶液、塩化リチウム(25.0g、588mmol、3.0当量)、4−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニルホウ酸)(1.6)(36.9g、166mmol、1.1当量)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4.54g、3.92mmol、0.02当量)を順次加えた。その混合物を窒素下で10時間還流した。その後、混合物を室温まで冷却し、セリットパッドでろ過し、濾過ケーキをDME(100mL)及び水(750mL)によって洗浄した。水性混合物を酢酸エチルによって抽出した。有機層を塩水によって更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:62%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,2H),7.17(d,2H),7.05(t,1H),6.60(m,2H),5.45(s,1H),4.58(s,2H),3.71(brs,2H),3.45(brm,2H),3.22(brm,4H),3.06(s,3H),1.90(d,2H),1.56(m,2H),1.38(s,9H),1.09(brd,6H)
質量スペクトル分析 m/z=537.4(M+H)+。
11.6a(25.0g、46.6mmol、1.0当量)の無水メタノール(250mL)溶液に、塩酸ジオキサン(58.2mL、233mmol、5.0当量)の4M溶液を滴下して加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、褐色オイルを得るために溶媒を真空下で蒸発させた。メタノール(20mL)、続いてジエチルエーテル(300mL)を褐色オイルに添加し、結果物の沈殿を濾過によって収集し、ジエチルエーテルによって洗浄した。固体を更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:100%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.55(s,1H),9.07(brs,2H),7.27(m,4H),7.06(t,1H),6.52(d,1H),6.47(d,1H),5.76(s,1H),3.42(brm,2H),3.35(s,4H),3.19,(brm,6H),2.03(m,4H),1.11(brm,6H)
質量スペクトル分析 m/z=393.0(M+H)+
元素分析:
C24H28N2O3,1HCl,0.67H2O
理論:%C65.37;%H6.93;%N6.35
検出:%C65.41;%H6.98;%N6.31。
以下の項目を例外として、11Aに記載されるものと同様の手順に従って11Bを得た。
工程11.4:1.6を1.7に置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.67(brs,1H),9.23(brd,2H),8.50(s,1H),7.79(d,1H),7.52(d,1H),7.09(t,1H),6.57(d,1H),6.50(d,1H),5.93(s,1H),3.43(q,2H),3.26(q,2H),3.21(m,2H),3.14(m,2H),2.05(m,4H),1.18(t,3H),1.11(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=394.3(M+H)+
元素分析:
C23H27N3O3,2HCl,1.5H2O
理論:%C55.99;%H6.54;%N8.52
検出:%C56.11;%H6.54;%N8.53。
11.7aの調整
窒素大気下で、11A(10.0g、23.3mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(200mL)スラリーに、トリエチルアミン(9.75mL、69.9mmol、3.0当量)を添加した。その反応混合物を0℃まで冷却した。ジ−tert−ブチル二炭素酸塩(4.7)(4.58g、21.0mmol、0.9当量)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を反応混合物に滴下して加え、それを室温で3時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(500mL)に溶解し、水及び塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を超音波で破壊し、酢酸エチル/メタノールの95:5(75mL)の混合物に粉末にした。固体を濾過によって収集し、酢酸エチルによって洗浄した。
収率:100%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.49(s,1H),7.31(s,4H),7.08(t,1H),6.54(d,1H),6.47(d,1H),5.77(s,1H),3.70(m,2H),3.48(brm,2H),3.30(brm,4H),1.87(d,2H),1.74(m,2H),1.47(s,9H)1.16(brs,6H)
質量スペクトル分析 m/z=493.4(M+H)+。
窒素大気下で、11.7a(1.00g、2.02mmol、1.0当量)のジクロロメタン(4mL)溶液に、シクロプロピルメタノール(2.8e)(189mg、2.63mmol、1.3当量)及びトリフェニルホスフィン(690mg、2.63mmol、1.3当量)を順次加えた。反応混合物は室温で5分間撹拌し、ジエチルアゾジカルボン酸(460mg、2.63mmol、1.3当量)溶液を滴下して加えた。反応物を室温で更に30分間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:42%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,2H),7.27(d,2H),7.13(t,1H),6.64(d,1H),6.42(d,1H),5.50(s,1H),3.78(brd,2H),3.54(brm,2H),3.49(d,2H),3.35(brt,4H),2.02(d,2H),1.69(m,2H),1.47(s,9H)1.26(brd,6H),0.53(m,1H),0.29(m,2H),−0.07(m,2H)
質量スペクトル分析 m/z=547.5(M+H)+。
11.9a(460mg、0.84mmol、1.0当量)の無水メタノール(15mL)溶液に、塩酸ジオキサン(2.0mL、8.4mmol、10.0当量)の4M溶液を滴下して加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテル(50mL)で粉末にした。結果物の固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテルによって洗浄した。
収率:97%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.67(brs,2H),7.32(d,2H),7.26(d,2H),7.16(t,1H),6.64(d,1H),6.46(d,1H),5.50(s,1H),3.54(brm,2H),3.49(d,2H),3.36(brm,6H),2.28(d,2H),2.18(m,2H),1.19(brd,6H),0.53(m,1H),0.30(m,2H),−0.07(m,2H)
質量スペクトル分析 m/z=447.4(M+H)+
元素分析:
C28H34N2O3,1.0HCl,0.7H2O
理論:%C67.73;%H7.41;%N5.64
検出:%C67.73;%H7.24;%N5.59。
以下の項目を例外として、11Cに記載されるものと同様の手順に従って11Dを得た。
工程11.4:1.6を1.7に置き換えた
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.67(brs,1H),8.44(m,1H),7.61(dd,1H),7.55(d,1H),7.19(t,1H),6.64(d,1H),6.43(d,1H),5.55(s,1H),3.56(q,2H),3.50(d,2H),3.46(q,2H),3.38(m,4H),2.29(m,2H),2.21(m,2H),1.28(t,3H),1.17(t,3H),0.54(m,1H),0.33(m,2H),−0.05(m,2H)
質量スペクトル分析 m/z=448.4(M+H)+。
11.9bの調整
11.7a(1.00g、2.02mmol、1.0当量)のアセトン(20mL)溶液に、炭酸カリウム(1.70g、12.1mmol、6.0当量)及びブロモシクロブタン(11.8)(1.66g、12.1mmol mmol、6.0当量)を順次加えた。その反応混合物を90時間還流し、水(100mL)に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を1N水酸化ナトリウム水溶液および塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、まず粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製し(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)、その後、逆相HPLCクロマトグラフィによって再精製した(溶離液:極性が減少したアセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸)混合物)。
収率:18%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,2H),7.27(d,2H),7.11(t,1H),6.64(d,1H),6.26(d,1H),4.36(m,1H),5.50(s,1H),3.79(brd,2H),3.54(brm,2H),3.48(d,2H),3.34(brm,4H),2.12(m,2H),2.02(d,2H),1.67(m,2H),1.55(m,2H),1.47(s,9H)1.19(brd,6H)
質量スペクトル分析 m/z=547.5(M+H)+。
11.9b(200mg、0.37mmol、1.0当量)の無水メタノール(25mL)溶液に、塩酸ジエチルエーテル(0.73mL、1.44mmol、4.0当量)の2M溶液を滴下して加えた。その混合物を室温で16時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテル(50mL)に粉末にした。固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテルによって洗浄した。
収率:96%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.14(brs,2H),7.29(d,2H),7.24(d,2H),7.19(t,1H),6.68(d,1H),6.42(d,1H),5.79(s,1H),4.43(m,1H),3.40(brm,4H),3.35(brs,4H),3.17(brm,4H),2.10(m,2H),2.03(m,2H),1.45(m,2H),1.11(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=447.3(M+H)+。
以下の項目を例外として、11Cに記載されるものと同様の手順に従って11Fを得た。
工程11.4:1.6を1.7に置き換えた。
工程11.7:2.8eを11.10に置き換えた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.71(brd,2H),8.40(s,1H),7.56(m,2H),7.18(t,1H),6.62(d,1H),6.48(d,1H),5.50(s,1H),4.50(m,1H),3.58(m,2H),3.48(m,2H),3.38(brs,4H),2.30(d,2H),2.22(brs,2H),1.64(m,2H),1.36(m,2H),1.30(m,5H),1.19(m,5H)
質量スペクトル分析 m/z=462.4(M+H)+。
12.1の調整
化合物11.2(3.33g、10mmol)の無水塩化メチレン(100mL)溶液に、トリエチルアミン(3.48mL、25mmol、2.5当量)、4−ジメチルアミノピリジン(122mg、1mmol、0.1当量)、及びN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミンド(1.4)(4.48g、12.5mmol、1.25当量)を順次加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル、3:1)。
収率:92.5%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ7.52(t,1H),7.09(d,1H),6.88(d,1H),3.90(m,2H),3.21(m,2H),2.80(s,2H),2.03(m,2H),1.63(m,2H),1.48(s,9H)。
室温で、12.1(5.4g、11.6mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(670mg、0.58mmol、0.05当量)を加え、続いて、メチル亜鉛塩化物(12.2a)テトラヒドロフラン(10mL、20mmol、1.72当量)の2.0M溶液を滴下して加えた。混合物を室温で2日間撹拌した。その後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液によって急冷し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル、4:1)。
収率:80.6%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(t,1H),6.86(d,1H),6.80(d,1H),3.88(m,2H),2.70(s,2H),2.60(s,3H),2.00(m,2H),1.60(m,2H),1.45(s,9H)。
窒素下、−78℃で、12.3(2.8g、8.46mmol)の無水テトラヒドロフラン(80mL)溶液に、LiHMDSテトラヒドロフラン(11mL、11mmol、1.1当量)の1.0M溶液を滴下して加えた。反応混合物を−78℃で45分間撹拌した。N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(1.4)(3.95g、11mmol、1.1当量)テトラヒドロフラン(15mL)溶液を反応混合物に滴下して加えた。その混合物を室温までゆっくり暖め、室温で更に3時間撹拌し続けた。その後、混合物を氷水に注入し、ヘキサンおよびジエチルエーテル(1:1)混合物によって抽出した。有機層を水および塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機物を真空下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル、6:1)。
収率:61.3%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(t,1H),6.80(m,2H),3.82(m,2H),3.29(m,2H),2.50(s,3H),2.03(m,2H),1.68(m,2H),1.48(s,9H)。
12.4(848mg、1.83mmol)のジメトキシエタン(dimethoxyethane:DME)(16mL)溶液に炭酸ナトリウム(3.1mL、6.2mmol、3.4当量)、塩化リチウム(259mg、6.1mmol、3.3当量)、4−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニルホウ酸(1.6)(486mg、2.2mmol、1.2当量)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(64mg、0.055mmol、0.03当量)の2N水溶液を順次加えた。その混合物を窒素下で一晩還流した。その後、混合物を室温まで冷却し、水(20mL)を加えた。混合物を酢酸エチルによって抽出した。有機層を塩水によって更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル、1:1)。
収率:96.9%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,2H),7.26(d,2H),7.10(t,1H),6.86(d,1H),6.70(d,1H),5.60(s,1H),3.80(m,2H),3.55(m,2H),3.30(m,4H),2.00(m,2H),1.74(s,3H),1.65(m,2H),1.49(s,9H),1.20(m,6H)。
12.5(860mg、1.76mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、無水塩酸ジエチルエーテル(30mL)の2.0M溶液を添加した。その混合物を室温で24時間撹拌し、ジエチルエーテルを加えた。結果物の沈殿を濾過によって収集し、ジエチルエーテルによって洗浄した。
収率:97.8%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.99(m,2H),7.38(d,2H),7.29(d,2H),7.18(t,1H),6.93(d,1H),6.80(d,1H),5.95(s,1H),3.45(m,2H),3.20(m,6H),2.00(m,4H),1.70(s,3H),1.10(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=391.4(M+H)+
元素分析:
C24H28N2O2,1HCl,1/2H2O
理論:%C68.87;%H7.40;%N6.43
検出:%C68.99;%H7.33;%N6.39。
12.6の調整
12.1(14.4g、31mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液に、メタノール(50mL)、トリエチルアミン(7mL、50mmol、1.6当量)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(1,3−bis(diphenylphosphino)propane:dppp)(1.04g、2.5mmol、0.08当量)、及びパラジウム(II)酢酸塩(565mg、2.5mmol、0.08当量)を順次加えた。その後、一酸化炭素を反応溶液に泡立てると共に、混合物を65〜70℃まで3.5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水および塩水によって洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル、4:1)。
収率:87.9%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(t,1H),7.10(d,1H),6.99(d,1H),3.94(s,3H),3.90(m,2H),3.21(m,2H),2.73(s,2H),2.05(m,2H),1.63(m,2H),1.48(s,9H)。
−78℃で、12.6(13.2g、35.2mmol)の無水テトラヒドロフラン(300mL)溶液に、LiHMDSテトラヒドロフラン(42mL、42mmol、1.2当量)の1.0M溶液を窒素下で滴下して加えた。反応混合物を−78Cで45分間撹拌した。N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(1.4)(15.1g、42mmol、1.2当量)テトラヒドロフラン(60mL)溶液を反応混合物に滴下して加えた。混合物を室温までゆっくり暖め、3時間撹拌した。その後、混合物を氷水に注入し、ヘキサン及びジエチルエーテル(1:1)混合物によって抽出した。有機層を水および塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機物を真空下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル、4:1)。
収率:90.2%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,1H),7.26(t,1H),7.10(d,1H),5.70(s,1H),3.90(s,3H),3.83(m,2H),3.30(m,2H),2.10(m,2H),1.77(m,2H),1.48(s,9H)。
12.11(16g、31.6mmol)のジメトキシエタン(dimethoxyethane:DME)(260mL)溶液に、炭酸ナトリウム(53mL、106mmol、3.4当量)、塩化リチウム(4.5mg、106mmol、3.4当量)、4−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニルホウ酸(1.6)(8.4g、38mmol、1.2当量)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.1g、0.95mmol、0.03当量)の2N水溶液を順次加えた。その混合物を窒素下で一晩還流し、その後、室温まで冷却した。水(300mL)を混合物に加え、粗生成物を酢酸エチルによって抽出した。有機層を塩水によって更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機物を真空下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル、1:1)。
収率:98.5%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,2H),7.25(m,4H),7.15(d,1H),5.72(s,1H),3.85(m,2H),3.53(m,2H),3.32(m,4H),3.10(s,3H),2.06(m,2H),1.76(m,2H),1.50(s,9H),1.20(m,6H)。
カリウムtert−ブトキシド(9g、80mmol、8.0当量)ジエチルエーテル(200mL)懸濁液に、水(0.72mL、40mmol、4.0当量)を滴下して加えた。スラリーを30分間撹拌した。この混合物に12.12(5.34g、10mmol)を加えた。アイスバスを取り除き、反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷水を加えて急冷させた。水層を分離させ、1N塩酸水溶液によってpH2〜3に酸性化させ、塩化メチレンによって抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:86.9%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ12.55(brs,1H),7.23(m,7H),5.98(s,1H),3.68(m,2H),3.42−3.20(m,6H),1.80(m,4H),1.42(s,9H),1.10(m,6H)。
12.13(300mg、0.58mmol)の塩化メチレン(4mL)溶液に、無水塩酸ジエチルエーテル(15mL)の2.0M溶液を加えた。その混合物を室温で24時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈した。結果物の沈殿を濾過によって収集し、ジエチルエーテルによって洗浄した。
収率:95%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ12.61(brs,1H),8.69(m,6H),7.38−7.25(m,7H),6.06(s,1H),3.41(m,2H),3.25(m,6H),2.06(m,4H),1.11(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=421.3(M+H)+。
12.14aの準備
12.13(780mg、1.5mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.75mL、10mmol、6.7当量)、アンモニア(12.15)ジオキサン(30mL、15mmol、10当量)の0.5M溶液、及びTBTU(580mg、1.8mmol、1.2当量)を順次加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液によって洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:ヘキサン/アセトン、1:1)。
収率:60.4%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ7.51(s,1H),7.29(t,1H),7.22(s,4H),7.10(d,1H),7.05(d,1H),6.97(s,1H),5.90(s,1H),3.63(m,2H),3.41(m,2H),3.32(m,2H),3.20(m,2H),1.80(m,4H),1.42(s,9H),1.10(m,6H)。
12.14a(420mg、0.81mmol)の塩化メチレン(6mL)溶液に、無水塩酸ジエチルエーテル(20mL)の2.0M溶液を加えた。混合物を室温で2日間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈した。結果物の沈殿を濾過によって収集し、ジエチルエーテルによって洗浄した。
収率:87.5%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.21(m,2H),7.54(s,1H),7.32−7.10(m,7H),6.88(s,1H),5.98(s,1H),3.42(m,2H),3.20(m,6H),2.10(m,4H),1.10(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=420.3(M+H)+。
以下の項目を例外として、12Cに記載されるものと同様の手順に従って12Dを得た。
工程12.16:12.15を3.4bに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.19(m,2H),7.83(m,1H),7.30−7.20(m,6H),7.00(d,1H),5.96(s,1H),3.41(m,2H),3.20(m,6H),2.11(m,4H),2.06(d,3H),1.10(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=434.3(M+H)+。
以下の項目を例外として、12Cに記載されるものと同様の手順に従って12Eを得た。
工程12.16:12.16を3.4cに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.18(m,2H),7.90(t,1H),7.30−7.20(m,6H),7.00(d,1H),5.96(s,1H),3.40(m,2H),3.20(m,6H),2.50(m,2H),2.10(m,4H),1.10(m,6H),0.78(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=448.4(M+H)+
元素分析:
C27H33N3O3,5/4H2O
理論:%C68.99;%H7.61;%N8.94
検出:%C69.27;%H7.43;%N8.93。
以下の項目を例外として、12Cに記載されるものと同様の手順に従って12Fを得た。
工程12.16:12.16を3.4dに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.98(m,2H),7.91(t,1H),7.31(m,1H),7.20(m,5H),7.00(m,1H),5.96(s,1H),3.45(m,4H),3.20(m,6H),2.40(m,2H),2.08(m,4H),1.10(m,6H),0.70(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=462.4(M+H)+
元素分析:
C28H35N3O3,1HCl,7/3H2O
理論:%C62.27;%H7.59;%N7.78
検出:%C62.37;%H7.23;%N7.74。
12.7の調整
12.6(2.25g、6mmol)のメタノール(40mL)、テトラヒドロフラン(40mL)、及び水(40mL)の混合溶媒溶液に、水酸化リチウム(1.52g、36.2mmol、6.0当量)を一滴加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ジエチルエーテルによって抽出した。水相を1N塩酸水溶液を用いてpH2〜3に酸性化させた。酸性化された溶液を塩化メチレンによって抽出した。有機物を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:100%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ12.93(brs,1H),7.59(t,1H),7.15(d,1H),6.97(d,1H),3.71(m,2H),3.12(m,2H),1.90(m,2H),1.65(m,2H),1.40(s,9H)。
12.7(1.63g、4.5mmol)のアセトニトリル(100mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(5.23、30mmol、6.7当量)、塩酸ジメチルアミン(3.4j)(1.14g、14mmol、3.0当量)、及びTBTU(1.74g、5.4mmol、1.2当量)を順次加えた。その反応混合物を室温で3日間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液によって洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:ヘキサン/アセトン、2:1)。
収率:60%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ7.50(t,1H),7.00(d,1H),6.85(d,1H),3.89(m,2H),3.22(m,2H),3.14(s,3H),2.74(s,3H),2.03(m,2H),1.62(m,2H),1.48(s,6H)。
窒素下、−78℃で、12.8(950mg、2.45mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL)溶液に、LiHMDSテトラヒドロフラン(3.2mL、3.2mmol、1.3当量)の1.0M溶液を滴下して加えた。反応混合物を−78℃で45分間撹拌した。N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(1.4)(1.15g、3.2mmol、1.3当量)テトラヒドロフラン(8mL)溶液を反応混合物に滴下して加えた。混合物を室温までゆっくり暖め、室温で更に2.5時間撹拌し続けた。その後、混合物を氷水に注入し、ヘキサン及びジエチルエーテル(1:1)混合物によって抽出した。有機層を水および塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機抽出液を真空下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:塩化メチレン/酢酸エチル、3:1)。
収率:78.6%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(t,1H),6.96(d,1H),6.83(d,1H),5.65(s,1H),3.80(m,2H),3.38(m,1H),3.20(m,1H),3.10(s,3H),2.92(s,3H),2.09(m,2H),1.70(m,2H),1.48(s,9H)。
12.9(950mg、1.83mmol)のジメトキシエタン(dimethoxyethane:DME)(16mL)溶液に、炭酸ナトリウム(3.1mL、6.2mmol、3.4当量)、塩化リチウム(259mg、6.1mmol、3.3当量)、4−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニルホウ酸(1.6)(486mg、2.2mmol、1.2当量)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(64mg、0.055mmol、0.03当量)の2N水溶液を順次加えた。その混合物を窒素下で一晩還流し、その後、室温まで冷却した。この混合物に水(20mL)を加え、粗生成物を酢酸エチルによって抽出した。有機層を塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機物を真空下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:ヘキサン/アセトン、2:1)。
収率:88%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,2H),7.25(m,3H),7.05(d,1H),6.91(d,1H),5.62(s,1H),3.86(m,2H),3.55(m,2H),3.30(m,4H),2.69(s,3H),2.30(s,3H),2.10(m,1H),1.98(m,1H),1.70(m,2H),1.49(s,6H),1.20(m,6H)。
12.10(840mg、1.54mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、無水塩酸ジエチルエーテル(30mL)の2.0M溶液を加えた。その混合物を室温で2日間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈した。結果物の沈殿を濾過によって収集し、ジエチルエーテルによって洗浄した。
収率:100%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.28(m,2H),7.35−7.19(m,6H),6.90(d,1H),5.96(s,1H),3.43(m,2H),3.22(m,6H),2.66(s,3H),2.18(s,3H),2.18(s,3H),2.09(m,4H),1.11(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=448.4(M+H)+。
以下の項目を例外として、12Aに記載されるものと同様の手順に従って12Hを得た。
工程12.4:1.6を1.7に置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.20(m,2H),8.48(s,1H),7.73(d,1H),7.58(d,1H),7.20(t,1H),6.98(d,1H),6.82(d,1H),6.10(s,1H),3.42−3.12(m,8H),2.02(m,4H),1.70(s,3H),1.18(t,3H),1.10(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=392.4(M+H)+
元素分析:
C24H29N3O3,7/5HCl,7/5H2O
理論:%C61.60;%H7.15;%N8.98;%Cl 10.61
検出:%C61.70;%H6.78;%N8.86;%Cl 10.73。
以下の項目を例外として、12Aに記載されるものと同様の手順に従って12Iを得た。
工程12.2:12.2aを12.2bに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.89(brs,2H),7.12(d,2H),7.04(d,2H),6.95(t,1H),6.71(d,1H),6.58(d,1H),5.66(s,1H),3.20(brs,2H),2.92(brm,6H),1.75(brm,6H),0.86(brm,8H),0.22(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=419.4(M+H)+
元素分析:
C27H34N2O2,1HCl,1H2O
理論:%C68.55;%H7.88;%N5.92
検出:%C68.42;%H7.73;%N5.92。
以下の項目を例外として、12Aに記載されるものと同様の手順に従って12Jを得た。
工程12.2:12.2aを12.2cに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.12(brs,1.5H),7.54(d,2H),7.47(d,2H),7.38(t,1H),7.13(d,1H),7.02(d,1H),6.09(s,1H),3.62(brs,2H),3.36(brm,5H),2.18(brm,6H),1.30(brm,8H),1.00(m,2H),0.81(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=433.4(M+H)+
元素分析:
C28H36N2O2,1HCl,2H2O
理論:%C66.58;%H8.18;%N5.55
検出:%C66.82;%H7.88;%N5.59。
以下の項目を例外として、12Aに記載されるものと同様の手順に従って12Kを得た。
工程12.2:12.2aを12.2bに置き換えた。
工程12.4:1.6を1.7に置き換え、方法12Aを用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.73(brs,1H),9.61(brs,1H),8.47(s,1H),7.65(m,2H),7.20(m,1H),6.90(d,1H),6.82(d,1H),5.66(s,1H),3.59(q,2H),3.41(brm,6H),2.24(brs,4H),2.01(brm,2H),1.25(brm,8H),0.54(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=420.4(M+H)+。
以下の項目を例外として、12Aに記載されるものと同様の手順に従って12Lを得た。
工程12.2:12.2aを12.2cに置き換えた。
工程12.4:1.6を1.7に置き換え、方法12Aを用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.86(brd,1.5H),8.43(d,1H),7.66(dd,1H),7.48(d,1H),7.16(t,1H),6.91(d,1H),6.79(d,1H),5.98(s,1H),3.40(q,2H),3.12(brm,5H),1.94(brm,6H),1.10(m,5H),1.01(t,3H),0.76(m,2H),0.56(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=434.3(M+H)+。
13.2の調整
1.5a(7.80g、17.35mmol、1.0当量)のジメトキシエタン(75mL)溶液に、炭酸ナトリウム(26.03mL、52.06mmol、3.0当量)、塩化リチウム(2.21g、52.06mmol、3.0当量)、13.1(3.44g、19.09mmol、1.1当量)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.40g、0.35mmol、0.02当量)の2N水溶液を順次加えた。その混合物を窒素下で一晩還流した。その後、混合物を室温まで冷却し、水(250mL)を加えた。混合物を酢酸エチルによって抽出した。有機層を塩水によって更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:64%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.02(d,2H),7.49(d,2H),7.23(m,1H),6.99(d,1H),6.92(m,2H),5.92(s,1H),3.88(s,3H),3.70(m,2H),3.27(m,2H),1.89(m,2H),1.71(m,2H),1.42(s,9H)
質量スペクトル分析 m/z=436.0(M+H)+。
窒素下、0℃で、13.2(4.71g、10.81mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液をの水酸化リチウム一水和物(0.54g、12.98mmol、1.2当量)水溶液(30mL)に滴下して加えた。混合物は、室温で、終夜撹拌された。その後、混合物を減圧下で濃縮し、水に再び溶解した。その後、濃塩酸を用いて混合物をpH2に酸性化した。結果物の沈殿を濾過によって収集し、粗生成物を更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:98%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ13.03(br s,1H),8.01(d,2H),7.47(d,2H),7.23(m,1H),6.98(d,1H),6.92(m,2H),5.91(s,1H),3.70(m,2H),3.28(m,2H),1.86(m,2H),1.72(m,2H),1.42(s,9H)
質量スペクトル分析 m/z=420.1(M−H)−。
トリフルオロ酢酸(0.15mL、1.96mmol、5.5当量)を13.3(0.15g、0.36mmol、1.0当量)の無水ジクロロメタン(5mL)冷却(0℃)溶液に滴下して加えた。混合物を室温まで暖め、室温で一晩撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルによって粉末にした。結果物の沈殿を濾過によって収集した。
収率:87%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ13.05(brs,1H),8.67(m,2H),8.02(d,2H),7.49(d,2H),7.27(m,1H),7.05(d,1H),6.96(m,2H),5.98(s,1H),3.26(m,4H),2.08(m,2H),1.97(m,2H)
質量スペクトル分析 m/z=322.1(M+H)+
元素分析:
C20H19NO3,CF3CO2H,0.2H2O
理論:%C60.19;%H4.68;%N3.19
検出:%C60.18;%H4.61;%N3.24。
13.5aの調整
O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウランテトラフルオロホウ酸塩(150.8mg、0.47mmol、1.1当量)を、13.3(180.0mg、0.43mmol、1.0当量)、3.4a(50.3mg、0.94mmol、2.2当量)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.25mL、0.94mmol、2.2当量)のアセトニトリル(5mL)冷却(0℃)溶液に加えた。その溶液を室温で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。酢酸エチル(10mL)と、重炭酸ナトリウム(10mL)飽和水溶液とを粗生成物に加え、その混合物を室温で20分間撹拌した。相を分離させ、有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機物を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:10%
質量スペクトル分析 m/z=421.2(M+H)+。
塩酸ジエチルエーテル(0.12mL、0.24mmol、5.5当量)の2.0M溶液を、13.5a(18mg、0.04mmol、1.0当量)の無水メタノール(5mL)冷却(0℃)溶液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルによって粉末にした。結果物の沈殿を濾過によって収集した。
収率:70%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.99(m,2H),8.06(m,1H),7.95(m,2H),7.46(m,3H),7.27(m,1H),7.06(m,1H),6.96(m,2H),5.95(s,1H),3.24(m,4H),2.08(m,4H)
質量スペクトル分析 m/z=321.1(M+H)+。
以下の項目を例外として、13Bに記載されるものと同様の手順に従って13Cを得た。
工程13.6:3.4aを3.4bに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.05(m,2H),8.55(m,1H),7.92(m,2H),7.41(m,2H),7.26(m,1H),7.06(m,1H),6.95(m,2H),5.95(s,1H),3.20(m,4H),2.81(m,3H),2.08(m,4H)
質量スペクトル分析 m/z=335.2(M+H)+。
以下の項目を例外として、13Bに記載されるものと同様の手順に従って13Dを得た。
工程13.6:3.4aを3.4cに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.50(m,1H),7.90(d,2H),7.40(d,2H),7.20(m,1H),6.90(m,3H),5.85(s,1H),3.30(m,2H),2.90(m,2H),2.70(m,2H),1.85−1.70(m,4H),1.10(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=349.2(M+H)+
元素分析:
C22H24N2O2,0.25(CH3)2CO,0.25H2O
理論:%C70.89;%H7.32;%N7.27
検出:%C71.13;%H7.04;%N7.07。
以下の項目を例外として、13Bに記載されるものと同様の手順に従って13Eを得た。
工程13.6:3.4aを3.4eに置き換えた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.75(brs,1H),9.31(brs,1H),7.81(d,2H),7.39(d,2H),7.21(m,1H),6.98(m,2H),6.90(m,1H),6.25(m,1H),5.56(s,1H),3.46(m,2H),3.33(m,4H),2.30(m,2H),2.12(m,2H),1.94(m,1H),1.04(d,6H)
質量スペクトル分析 m/z=377.2(M+H)+。
以下の項目を例外として、13Bに記載されるものと同様の手順に従って13Fを得た。
工程13.6:3.4aを3.4jに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.08(m,2H),7.42(m,4H),7.24(m,1H),7.00(m,3H),5.91(s,1H),3.25(m,4H),2.96(m,6H),2.07(m,4H)
質量スペクトル分析 m/z=349.1(M+H)+。
以下の項目を例外として、13Bに記載されるものと同様の手順に従って13Gを得た。
工程13.6:3.4aを3.4kに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.91(m,2H),7.58(d,2H),7.41(d,2H),7.25(m,1H),7.00(m,3H),5.92(s,1H),3.49(m,2H),3.41(m,2H),3.24(m,4H),2.09(m,2H),2.00(m,2H),1.84(m,4H)
質量スペクトル分析 m/z=375.1(M+H)+。
以下の項目を例外として、13Bに記載されるものと同様の手順に従って13Hを得た。
工程13.6:3.4aを3.4oに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.98(m,2H),7.39(dd,4H),7.24(m,1H),6.95(m,3H),5.91(s,1H),3.66(brs,2H),3.22(m,4H),2.10(m,4H),1.30(m,12H)
質量スペクトル分析 m/z=405.3(M+H)+
元素分析:
C26H32N2O2,1HCl,0.5H2O
理論:%C69.39;%H7.62;%N6.22
検出:%C69.31;%H7.64;%N6.19。
以下の項目を例外として、13Bに記載されるものと同様の手順に従って13Iを得た。
工程13.6:3.4aを3.4pに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.91(m,2H),7.46(m,4H),7.26(m,1H),7.01(m,3H),5.94(s,1H),3.61(m,6H),3.35(m,2H),3.21(m,4H),2.09(m,2H),1.98(m,2H)
質量スペクトル分析 m/z=391.1(M+H)+。
以下の項目を例外として、13Bに記載されるものと同様の手順に従って13Jを得た。
工程13.6:3.4aを3.4qに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.90(m,2H),7.44(m,4H),7.26(m,1H),7.00(m,3H),5.91(s,1H),3.59(m,2H),3.21(m,6H),2.09(m,2H),1.99(m,2H),1.55(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=389.1(M+H)+。
以下の項目を例外として、13Bに記載されるものと同様の手順に従って13Kを得た。
工程13.6:3.4aを13.4aに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.75(m,2H),7.49(m,2H),7.41(m,2H),7.26(m,1H),7.05(m,1H),6.97(m,2H),5.95(s,1H),4.00(brm,4H),3.23(m,4H),2.10(m,2H),1.97(m,2H),1.64(m,2H),1.15(brm,6H)
質量スペクトル分析 m/z=403.3(M+H)+
元素分析:
C26H30N2O2,1HCl,0.3H2O
理論:%C70.27;%H7.17;%N6.30
検出:%C70.02;%H7.04;%N6.27。
以下の項目を例外として、13Bに記載されるものと同様の手順に従って13Lを得た。
工程13.6:3.4aを13.4bに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.90(m,2H),7.70(d,2H),7.50(d,2H),7.40(m,1H),7.30(m,4H),7.00(m,3H),5.95(s,1H),4.90(s,2H),4.80(s,2H),3.30(brm,4H),2.05(m,4H)
質量スペクトル分析 m/z=423.1(M+H)+
元素分析:
C28H26N2O2,1HCl,1H2O
理論:%C70.50;%H6.13;%N5.87
検出:%C70.58;%H5.95;%N5.89。
以下の項目を例外として、13Bに記載されるものと同様の手順に従って13Mを得た。
工程13.6:3.4aを13.4cに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.00(m,1H),7.40(m,4H),7.25(m,1H),7.00(m,3H),5.90(s,1H),3.55−3.05(m,8H),2.05(m,4H),1.60(m,2H),1.10(m,1H),0.90(m,2H),0.65(m,1H),0.40(m,2H),0.15(m,1H),0.10(m,1H)
質量スペクトル分析 m/z=417.2(M+H)+
元素分析:
C27H32N2O2,1HCl,0.4H2O
理論:%C70.46;%H7.40;%N6.09
検出:%C70.54;%H7.30;%N6.15。
以下の項目を例外として、13Bに記載されるものと同様の手順に従って13Nを得た。
工程13.6:3.4aを13.4dに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.88(m,2H),7.40(brm,10H),7.00(m,3H),5.94(s,1H),4.70(m,1H),4.52(m,1H),3.21(m,4H),2.88(m,3H),2.02(m,4H)
質量スペクトル分析 m/z=425.2(M+H)+
元素分析:
C28H28N2O2,1HCl,0.6H2O
理論:%C71.28;%H6.45;%N5.94
検出:%C71.13;%H6.51;%N5.97。
以下の項目を例外として、13Bに記載されるものと同様の手順に従って13Oを得た。
工程13.6:3.4aを13.4eに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.65(m,2H),7.45(m,4H),7.26(m,1H),7.00(m,3H),5.95(s,1H),4.36(m,2H),4.11(m,2H),3.88(m,2H),3.60(m,2H),3.00(m,2H),2.65(m,1H),2.09(m,2H),1.99(m,4H),1.52(m,2H),1.19(m,3H)
質量スペクトル分析 m/z=461.2(M+H)+。
以下の項目を例外として、13Bに記載されるものと同様の手順に従って13Pを得た。
工程13.6:3.4aを13.4fに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.60(m,2H),7.47(m,4H),7.25(m,1H),7.00(m,3H),5.95(s,1H),4.18(m,2H),3.80(brs,4H),3.24(m,2H),3.00(s,3H),2.10(m,2H),1.94(m,2H),1.20(m,3H)
質量スペクトル分析 m/z=421.2(M+H)+。
以下の項目を例外として、13Bに記載されるものと同様の手順に従って13Qを得た。
工程13.6:3.4aを13.4gに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ10.32(brs,1H),8.80(m,2H),7.54(m,2H),7.46(m,2H),7.27(m,1H),7.00(m,3H),5.92(s,1H),4.54(brs,2H),3.84(brs,2H),3.45(m,2H),3.24(m,4H),3.12(m,2H),2.83(s,3H),2.10(m,2H),1.97(m,2H)
質量スペクトル分析 m/z=404.3(M+H)+。
以下の項目を例外として、13Bに記載されるものと同様の手順に従って13Rを得た。
工程13.6:3.4aを13.4hに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.55(m,1H),8.95(m,1H),7.55(m,5H),7.30(brm,10H),7.04(m,1H),6.95(m,2H),5.93(s,1H),4.62(s,2H),4.46(s,2H),3.20(m,4H),2.02(m,4H)
質量スペクトル分析 m/z=501.2(M+H)+。
13Sの調整
2N水酸化ナトリウム(1.0mL、2mmol、9.2当量)水溶液を、13O(0.10g、0.22mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(5mL)及び無水エタノール(1mL)溶液に加えた。その混合物を室温で10時間撹拌し、2N塩酸水溶液を用いてpH6に酸性化した。混合物は、減圧の下で集中された。粗生成物をジクロロメタンに溶解した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。
収率:60%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ7.43(m,4H),7.25(m,1H),7.01(m,2H),6.94(m,1H),5.93(s,1H),4.33(br s,2H),3.65−2.90(m,9H),1.91(m,6H),1.52(m,2H)
質量スペクトル分析 m/z=433.1(M+H)+。
14.2の調整
1.5a(5.00g、11.12mmol、1.0当量)のジメトキシエタン(17mL)溶液に、炭酸ナトリウム(16.69mL、33.37mmol、3.0当量)、塩化リチウム(1.41g、33.37mmol、3.0当量)、14.1(1.80g、12.24mmol、1.1当量)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.26g、0.22mmol、0.02当量)の2N水溶液を順次加えた。その混合物を窒素下で10時間還流した。その後、混合物を室温まで冷却し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。混合物をジクロロメタンによって抽出した。有機層を塩水によって更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルによって粉末にした。結果物の固体を濾過によって収集した。
収率:78%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ7.90(d,2H),7.50(d,2H),7.20(m,1H),7.00(m,1H),6.90(m,2H),5.95(s,1H),3.70(m,2H),3.25(m,2H),1.85(m,2H),1.70(m,2H),1.40(s,9H)
質量スペクトル分析 m/z=403.1(M+H)+。
14.2(3.49g、8.67mmol、1.0当量)、14.3(1.13g、17.34mmol、2.0当量)、及び臭化亜鉛(0.98g、4.34mmol、0.5当量)のイソプロパノール(70mL)及び水(50mL)混合物を3日間還流した。その後、反応混合物を0℃まで冷却し、3N塩酸水溶液を用いてpH1に酸性化した。その混合物を酢酸エチルによって抽出した。有機相を塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル(30mL)を加えた。結果物の沈殿を濾過によって収集し、ジエチルエーテルによって洗浄した。粗化合物を更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:89%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.10(d,2H),7.55(d,2H),7.20(m,1H),7.00(m,2H),6.90(m,1H),5.90(s,1H),3.70(m,2H),3.30(m,2H),1.90(m,2H),1.70(m,2H),1.40(s,9H)
質量スペクトル分析 m/z=446.0(M+H)+。
塩酸ジエチルエーテル(21.3mL、42.58mmol、5.5当量)の2.0M溶液を、14.4(3.71g、7.74mmol、1.0当量)の無水ジクロロメタン(25mL)冷却(0℃)溶液に滴下して加えた。混合物を室温まで暖め、室温で更に10時間撹拌し続けた。ジエチルエーテル(100mL)を溶液に加えた。結果物の沈殿を濾過によって収集し、ジエチルエーテルによって洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:20%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.08(brs,2H),8.16(d,2H),7.61(d,2H),7.28(m,1H),7.02(m,3H),6.02(s,1H),3.59(brs,1H),3.24(m,4H),2.06(m,4H)
質量スペクトル分析 m/z=346.1(M+H)+
元素分析:
C20H19N5O,1HCl,0.5H2O
理論:%C61.46;%H5.42;%N17.92
検出:%C61.52;%H5.23;%N17.63。
14.5及び14.6の準備
ヨウ化メチル(2.8c)(0.35mL、0.0056mol、5.0当量)を、14.4(0.500g、0.0011モル、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.80mL、0.0056mol、5.0当量)の無水ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に滴下して加え、その混合物を室温で3日間撹拌した。混合物を水(50mL)に注入し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率 14.5(主な位置異性体): 65%
質量スペクトル分析 m/z=460.1(M+H)+
収率 14.6(主な位置異性体): 17%
質量スペクトル分析 m/z=460.2(M+H)+。
塩酸ジエチルエーテル(10mL)の2.0M無水溶液を、14.5(0.330g、0.00071mol、1.0当量)の無水ジクロロメタン(10mL)冷却(0℃)溶液に滴下して加えた。混合物を室温まで暖め、室温で更に16時間撹拌し続けた。混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを残留物に加えた。結果物の沈殿を濾過によって収集し、ジエチルエーテルによって洗浄した。
収率:90%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.80(m,1H),8.10(d,2H),7.55(d,2H),7.25(t,1H),6.90−7.10(m,3H),6.00(s,1H),4.45(s,3H),3.15−3.40(m,4H),1.95−2.15(m,4H)
質量スペクトル分析 m/z=360.1(M+H)+。
14Cの準備
塩酸ジエチルエーテル(5mL)の2.0M無水溶液を、14.6(0.090g、0.00019モル、1.0当量)の無水ジクロロメタン(10mL)冷却(0℃)溶液に滴下して加えた。その混合物を室温まで暖め、室温で更に10時間撹拌し続けた。混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを残留物に加えた。結果物の沈殿を濾過によって収集し、ジエチルエーテルによって洗浄した。
収率:88%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.80(m,1.5H),7.90(d,2H),7.60(d,2H),7.25(t,1H),6.90−7.10(m,3H),6.00(s,1H),4.20(s,3H),3.20(m,4H),1.95−2.15(m,4H)
質量スペクトル分析 m/z=360.2(M+H)+。
以下の項目を例外として、15Cに記載されるものと同様の手順に従って15Aを得た。
工程15.1:15.1cを15.1aに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.87(brm,1H),8.16(d,2H),7.59(d,2H),7.29(m,1H),7.06(m,2H),6.97(m,1H),6.02(s,1H),5.96(s,2H),3.77(s,3H),3.23(brm,4H),2.11(brm,2H),2.00(brm,2H)
質量スペクトル分析 m/z=418.1(M+H)+。
以下の項目を例外として、15Cに記載されるものと同様の手順に従って15Bを得た。
工程15.1:15.1cを15.1bに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.75(m,1H),8.15(d,2H),7.57(d,2H),7.25(t,1H),7.00(m,3H),6.00(s,1H),5.00(t,2H),3.60(s,3H),3.10−3.40(m,6H),1.95−2.18(m,4H)
質量スペクトル分析 m/z=432.2(M+H)+。
15.2a及び15.3aの調整
エチルブロモブチレート(15.1c)(0.40mL、0.0028mol、2.5当量)を、14.4(0.500g、0.0011mol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.40mL、0.0028mol、2.5当量)の無水N,N−ジメチルホルムアミド溶液に滴下して加え、その混合物を室温で3日間撹拌した。混合物を水(50mL)に注入し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率 15.2a(主な位置異性体): 82%
(15.2a)1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.10(d,2H),7.50(d,2H),7.20(m,1H),7.00(m,2H),6.90(m,1H),5.90(s,1H),4.70(t,2H),4.00(q,2H),3.70(m,2H),3.30(m,2H),2.40(m,2H),2.10(m,2H),1.90(m,2H),1.70(m,2H),1.40(s,9H),1.15(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=560.2(M+H)+
収率 15.3a(主な位置異性体): 6%.
(15.3a)1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ7.90(d,2H),7.60(d,2H),7.20(m,1H),7.00(m,2H),6.90(m,1H),5.95(s,1H),4.55(t,2H),4.00(q,2H),3.70(m,2H),3.30(m,2H),2.40(m,2H),2.10(m,2H),1.90(m,2H),1.70(m,2H),1.40(s,9H),1.10(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=560.2(M+H)+。
塩酸ジエチルエーテル(10mL)の2.0M無水溶液を、15.2a(0.520g、0.00092mol、1.0当量)の無水ジクロロメタン(10mL)冷却(0℃)溶液に滴下して加えた。混合物を室温まで暖め、室温で更に10時間撹拌し続けた。塩酸ジエチルエーテル(10mL)の2.0M無水溶液を混合物に加え、それを室温で更に6時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを加えた。結果物の沈殿を濾過によって収集し、ジエチルエーテルによって洗浄した。
収率:70%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.80(m,1H),8.15(d,2H),7.60(d,2H),7.25(m,1H),7.00(m,3H),6.00(s,1H),4.80(t,2H),4.00(q,2H),3.35(m,2H),3.20(m,2H),2.40(m,2H),2.20(m,2H),2.10(m,2H),1.95(m,2H),1.15(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=460.2(M+H)+
実施例15D
以下の項目を例外として、15Cに記載されるものと同様の手順に従って15Dを得た。
工程15.1:15.1cを15.1dに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.90(brm,1.5H),8.14(d,2H),7.57(d,2H),7.28(t,1H),7.04(m,2H),6.96(m,1H),6.00(s,1H),4.78(t,2H),4.04(q,2H),3.22(brm,4H),2.37(t,2H),2.11(brm,2H),2.01(brm,4H),1.57(m,2H),1.16(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=474.2(M+H)+。
以下の項目を例外として、15Cに記載されるものと同様の手順に従って15Eを得た。
工程15.1:15.1cを15.1eに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.88(brm,1.5H),8.14(d,2H),7.57(d,2H),7.28(t,1H),7.05(m,2H),6.96(m,1H),6.00(s,1H),4.76(t,2H),4.02(q,2H),3.22(brm,4H),2.29(t,2H),2.10(brm,2H),2.00(brm,4H),1.57(m,2H),1.30(m,2H),1.14(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=488.2(M+H)+。
以下の項目を例外として、15Hに記載されるものと同様の手順に従って15Fを得た。
工程15.1:15.1cを15.1aに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ8.86(brm,1H),7.84(d,2H),7.62(d,2H),7.29(m,1H),7.07(d,1H),6.99(m,2H),6.03(s,1H),5.71(s,2H),3.70(s,3H),3.23(m,4H),2.11(brm,2H),2.00(brm,2H)
質量スペクトル分析 m/z=418.2(M+H)+。
以下の項目を例外として、15Hに記載されるものと同様の手順に従って15Gを得た。
工程15.1:15.1cを15.1bに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.78(brm,1H),7.91(d,2H),7.64(d,2H),7.29(m,1H),7.05(m,2H),6.98(m,1H),6.04(s,1H),4.71(t,2H),3.56(s,3H),3.23(m,4H),3.11(t,2H),2.12(brm,2H),2.00(brm,2H)
質量スペクトル分析 m/z=432.1(M+H)+。
15Hの準備
塩酸ジエチルエーテル(10mL)の2.0M無水溶液を、15.3a(0.030g、0.000053mol、1.0当量)の無水ジクロロメタン(10mL)冷却(0℃)溶液に滴下して加えた。混合物を室温まで暖め、室温で更に10時間撹拌し続けた。塩酸ジエチルエーテル(10mL)の2.0M無水溶液を更に混合物に加え、それを室温で更に6時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを加えた。結果物の沈殿を濾過によって収集し、ジエチルエーテルによって洗浄した。
収率:57%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.00(m,1.5H),7.90(d,2H),7.62(d,2H),7.30(m,1H),7.05(m,2H),6.95(m,1H),6.00(s,1H),4.60(t,2H),4.00(q,2H),3.25(m,4H),2.40(m,2H),2.10(m,6H),1.15(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=460.2(M+H)+。
以下の項目を例外として、15Hに記載されるものと同様の手順に従って15Iを得た。
工程15.1:15.1cを15.1dに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.96(brm,1.5H),7.89(d,2H),7.63(d,2H),7.29(t,1H),7.06(m,2H),6.97(m,1H),6.03(s,1H),4.55(t,2H),4.01(q,2H),3.22(brm,4H),2.29(t,2H),2.12(brm,2H),2.02(brm,2H),1.85(m,2H),1.49(m,2H),1.13(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=474.3(M+H)+。
以下の項目を例外として、15Hに記載されるものと同様の手順に従って15Jを得た。
工程15.1:15.1cを15.1eに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.93(brm,1H),7.87(d,2H),7.62(d,2H),7.29(t,1H),7.05(m,2H),6.97(m,1H),6.03(s,1H),4.52(t,2H),4.01(q,2H),3.23(brm,4H),2.22(t,2H),2.11(brm,2H),2.02(brm,2H),1.83(m,2H),1.47(m,2H),1.23(m,2H),1.14(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=488.3(M+H)+。
以下の項目を例外として、15Lに記載されるものと同様の手順に従って15Kを得た。
工程15.6:15Cを15Aに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.18(d,2H),7.60(d,2H),7.29(t,1H),7.06(t,2H),6.97(m,1H),6.02(s,1H),5.80(s,2H),3.27(brm,4H),2.13(brm,2H),2.00(brm,2H)
質量スペクトル分析 m/z=404.1(M+H)+。
15Lの準備
2N水酸化ナトリウム水溶液(1.8mL、0.0036モル、5.5当量)を、15C(0.300g、0.00060mol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(10mL)及び無水エタノール(1mL)溶液に加えた。その混合物を室温で10時間撹拌し、2N塩酸水溶液を用いてpH6に酸性化した。混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを加えた。その後、混合物を室温で1時間撹拌した。結果物の沈殿を濾過によって収集し、水及びジエチルエーテルによって数回洗浄した。
収率:98%
1H NMR(400MHz,DMSO d6+CF3CO2D)δ8.80(m,1H),8.20(m,2H),7.70(m,2H),7.30(m,1H),7.00(m,3H),6.00(s,1H),4.80(m,2H),3.30(m,4H),2.60−1.95(m,8H)
質量スペクトル分析 m/z=432.1(M+H)+。
以下の項目を例外として、15Lに記載されるものと同様の手順に従って15Mを得た。
工程15.6:15Cを15Dに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.76(brm 1H),8.16(d,2H),7.58(d,2H),7.29(t,1H),7.06(t,2H),6.97(m,1H),6.00(s,1H),4.78(t,2H),3.24(m,4H),2.31(t,2H),2.13(brm,2H),2.01(brm,4H),1.56(m,2H)
質量スペクトル分析 m/z=446.2(M+H)+。
以下の項目を例外として、15Lに記載されるものと同様の手順に従って15Nを得た。
工程15.6:15Cを15Eに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.62(brm,1.5H),8.15(d,2H),7.57(d,2H),7.28(m,1H),7.05(m,2H),6.97(m,1H),6.00(s,1H),4.76(t,2H),3.25(brm,4H),2.21(t,2H),2.11(brm,2H),1.98(brm,4H),1.55(m,2H),1.31(m,2H)
質量スペクトル分析 m/z=460.2(M+H)+。
以下の項目を例外として、14Aに記載されるものと同様の手順に従って16Aを得た。
工程14.1:14.1を16.1に置き換えた(工程16.1も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.00(brs,2H),8.12(t,2H),7.70(t,1H),7.60(t,1H),7.25(t,1H),7.00(m,3H),6.00(s,1H),3.30(m,4H),2.05(m,4H)
質量スペクトル分析 m/z=346.1(M+H)+。
以下の項目を例外として、14Bに記載されるものと同様の手順に従って16Bを得た。
工程14.1:14.1を16.1に置き換えた(工程16.1も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.66(brm,2H),8.11(m,1H),8.01(m,1H),7.66(t,1H),7.54(m,1H),7.28(m,1H),7.06(d,1H),6.97(m,2H),6.00(s,1H),4.43(s,3H),3.23(brm,4H),2.12(brm,2H),2.00(brm,2H)
質量スペクトル分析 m/z=360.1(M+H)+。
以下の項目を例外として、14Cに記載されるものと同様の手順に従って16Cを得た。
工程14.1:14.1を16.1に置き換えた(工程16.1も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.73(brm,2H),7.91(m,1H),7.83(t,1H),7.72(t,1H),7.03(m,1H),7.28(m,1H),7.05(m,2H),6.96(m,1H),6.02(s,1H),4.20(s,3H),3.23(brm,4H),2.11(brm,2H),1.99(brm,2H)
質量スペクトル分析 m/z=360.1(M+H)+。
以下の項目を例外として、15Aに記載されるものと同様の手順に従って17Aを得た。
工程15.1:14.4を16.3に置き換えた(工程17.1も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.93(brs,1.5H),8.13(m,1H),8.03(t,1H),7.68(t,1H),7.56(m,1H),7.28(m,1H),7.07(m,1H),6.97(m,2H),6.01(s,1H),5.94(s,2H),3.75(s,3H),3.22(brm,4H),2.12(brm,2H),2.02(brm,2H)
質量スペクトル分析 m/z=418.1(M+H)+。
以下の項目を例外として、15Cに記載されるものと同様の手順に従って17Bを得た。
工程15.1:14.4を16.3に置き換えた(工程17.1も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.07(brs,2H),8.11(m,1H),8.01(t,1H),7.66(t,1H),7.54(m,1H),7.28(m,1H),7.07(dd,1H),6.96(m,2H),5.99(s,1H),4.79(t,2H),4.03(q,2H),3.22(brm,4H),2.42(t,2H),2.21(m,2H),2.09(brm,4H),1.16(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=460.2(M+H)+。
以下の項目を例外として、15Fに記載されるものと同様の手順に従って17Cを得た。
工程15.1:14.4を16.3に置き換えた(工程17.1も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.95(brs,2H),7.80(m,1H),7.69(m,3H),7.28(m,1H),7.06(d,1H),6.97(m,2H),5.99(s,1H),5.70(s,2H),3.64(s,3H),3.23(brm,4H),2.10(brm,2H),2.01(brm,2H)
質量スペクトル分析 m/z=418.1(M+H)+。
以下の項目を例外として、15Cに記載されるものと同様の手順に従って17Dを得た。
工程15.1:14.4を16.3に置き換えた(工程17.1も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.37(dt,1H),8.30(t,1H),7.81(t,1H),7.71(dt,1H),7.44(m,1H),7.22(m,2H),7.10(m,1H),5.98(s,1H),5.47(t,2H),4.22(brs,2H),4.15(t,2H),4.02−3.46(brm,10H),2.48(brm,2H),2.22(brm,2H)
質量スペクトル分析 m/z=459.2(M+H)+。
以下の項目を例外として、15Kに記載されるものと同様の手順に従って17Eを得た。
工程15.1:14.4を16.3に置き換えた(工程17.1も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.87(brm,2H),8.13(dt,1H),8.03(t,1H),7.68(t,1H),7.56(m,1H),7.28(m,1H),7.07(d,1H),6.98(m,2H),6.01(s,1H),5.77(s,2H),3.24(brm,4H),2.12(brm,2H),2.02(brm,2H)
質量スペクトル分析 m/z=404.1(M+H)+。
以下の項目を例外として、15Lに記載されるものと同様の手順に従って17Fを得た。
工程15.1:14.4を16.3に置き換えた(工程17.1も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.11(dt,1H),8.01(m,1H),7.66(t,1H),7.54(dt,1H),7.28(m,1H),7.07(d,1H),6.97(m,2H),5.99(s,1H),4.78(t,2H),3.21(brm,4H),2.34(t,2H),2.18(m,2H),2.10(brm,4H)
質量スペクトル分析 m/z=432.1(M+H)+。
18.2の調整
13.5a(0.300g、0.00071mol、1.0当量)及びローソン試薬(Lawesson’s reagent)(18.1)(0.288g、0.00071mol、1当量)トルエン(10mL)混合物を6時間還流した。その混合物を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム(50mL)の飽和水溶液に注入し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを混合物に加え、それを室温で1時間撹拌した。結果物の沈殿を濾過によって収集し、ジエチルエーテルによって洗浄し、更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:64%
質量スペクトル分析 m/z=434.93(M−H)−。
18.2(1g、0.0022mol、1.0当量)及び1−ブロモピナコロン(18.3a)(0.30mL、0.0022mol、1.0当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)混合物を、室温で48時間撹拌した。その混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注入し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:55%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.00(d,2H),7.45(d,2H),7.35(s,1H),7.20(t,1H),7.00(d,2H),6.90(t,1H),5.90(s,1H),3.70(m,2H),3.30(m,2H),1.90(m,2H),1.70(m,2H),1.30(s,9H),1.35(s,9H)
質量スペクトル分析 m/z=517.2(M+H)+。
18.4a(0.600g、0.0011mol、1.0当量)の無水ジクロロメタン(20mL)冷却(0℃)溶液に、無水塩酸ジエチルエーテル(5.8mL、0.0011mol、10.0当量)の2.0M溶液を滴下して加えた。その混合物を室温までゆっくり暖め、12時間撹拌し続けた。混合物を減圧下で濃縮した。その後、ジエチルエーテルを混合物に加え、それを室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、ジエチルエーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させた。
収率:80%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.00(s,2H),8.00(d,2H),7.50(d,2H),7.40(s,1H),7.25(t,1H),7.00(m,3H),6.00(s,1H),3.20(m,4H),2.00(m,4H),1.30(s,9H)
質量スペクトル分析 m/z=417.3(M+H)+。
以下の項目を例外として、18Aに記載されるものと同様の手順に従って18Bを得た。
工程18.3:18.3aを18.3bに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.93(brs,2H),8.24(s,1H),8.10(m,4H),7.52(m,4H),7.40(m,1H),7.29(m,1H),7.06(t,2H),6.97(m,1H),6.00(s,1H),3.22(brm,4H),2.07(brm,4H)
質量スペクトル分析 m/z=437.1(M+H)+。
18.6の調整
14.2(1g、0.00248mol、1.0当量)、塩酸ヒドロキシルアミン(18.5)(0.260g、0.0037mol、1.5当量)、及びトリエチルアミン(0.70mL、0.0049mol、2.0当量)の無水エタノール(15mL)混合物を、6時間還流した。その混合物を室温まで冷却し、水に注入した。結果物の沈殿を濾過によって収集し、水によって洗浄し、高真空下で乾燥させ、更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:75%
質量スペクトル分析 m/z=436.2(M+H)+。
塩化アセチル(6.7)(0.07mL、0.00097mol、2.0当量)を18.6(0.212g、0.00048mol、1.0当量)ピリジン(2mL)還流溶液に滴下して加えた。その混合物を加熱して、3時間還流した。混合物を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注入し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を塩酸及び塩水の1N水溶液によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:35%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,2H),7.45(d,2H),7.20(m,1H),7.00(m,1H),6.95(m,1H),6.85(m,1H),5.60(s,1H),3.90(m,2H),3.35(m,2H),2.65(s,3H),2.05(d,2H),1.70(m,2H),1.55(s,4H),1.40(s,5H)
質量スペクトル分析 m/z=460.1(M+H)+。
18.7(0.300g、0.00065mol、1.0当量)無水ジクロロメタン(20mL)冷却(0℃)溶液に、無水塩酸ジエチルエーテル(3.2mL、0.0065mol、10.0当量)の2.0M溶液を滴下して加えた。その混合物を室温までゆっくり暖め、12時間撹拌し続けた。混合物を減圧下で濃縮した。その後、ジエチルエーテルを混合物に加え、それを室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、ジエチルエーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させた。
収率:60%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.00(m,2H),8.10(m,2H),7.60(m,2H),7.30(m,1H),7.05(m,3H),6.00(s,1H),3.30(m,4H),2.45−2.80(m,3H),2.10(m,4H)
質量スペクトル分析 m/z=360.3(M+H)+。
19.2の調整
19.1(29.75g、127.5mmol、1.2当量)乾燥メタノール(200mL)溶液に、ピロリジン(17.6mL、212.6mmol、2.0当量)を加え、続いて2’−ヒドロキシアセトフェノン(1.1a)(12.8mL、106.3mmol、1.0当量)を加えた。混合物を10時間還流しながら加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(500mL)に溶解し、1M塩酸水溶液(3×200mL)、1M水酸化ナトリウム水溶液(3×200mL)、及び塩水によって洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、それを更なる精製をせずに次の工程に用いた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,1H),7.50(m,1H),7.42−7.29(m,5H),7.00(m,2H),5.14(s,2H),3.97(brs,2H),3.29(brs,2H),2.71(s,2H),2.04(m,2H),1.61(m,2H)
質量スペクトル分析 m/z=352.1(M+H)+。
窒素下、−78℃で、オーブンで乾燥させた二股1Lフラスコに19.2(45.4g、106.3mmol、1.0当量)乾燥テトラヒドロフラン(350mL)溶液を満たし、更にリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.0Mテトラヒドロフラン(127.6mL、127.6mmol、1.2当量)溶液を45分間にわたって加えた。反応混合物を1時間−78℃に保ち、N−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンアミド)(1.4)(45.57g、127.6mmol、1.2当量)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液を45分間にわたって加えた。反応混合物を1時間−78℃に保ち、その後、ゆっくり室温まで暖め、室温で更に10時間撹拌した。反応を急冷させるために氷水(300mL)を加え、生成物をジエチルエーテル(500mL)によって抽出した。その後、有機相を1M塩酸(3×150mL)水溶液、1M水酸化ナトリウム(3×150mL)水溶液、及び塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機物を粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、それを更なる精製をせずに次の工程に用いた。
質量スペクトル分析 m/z=484.0(M+H)+。
0℃で、1.14(53.58g、212.6mmol、2.0当量)N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)溶液に、酢酸カリウム(31.3g、318.9mmol、3.0当量)、ジクロロメタン(2.33g、3.19mmol、0.03当量)との1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド錯体を加えた。反応混合物を80℃まで加熱し、80℃になったら19.3(60g、粗生成物、106.3mmol、1.0当量)N,N−ジメチルホルムアミド、(100mL)溶液を反応混合物に30分間にわたって加えた。その後、反応混合物を80℃で10時間撹拌した。ジエチルエーテル(500mL)及び水(300mL)を加え、二相を分離させた。有機相を1M塩酸(2×150mL)水溶液及び塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機物を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:3つの工程で75%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(dd,1H),7.43−7.28(m,5H),7.11(m,1H),6.90(m,1H),6.82(dd,1H),6.27(s,1H),5.14(s,2H),3.94(brs,2H),3.34(brs,2H),1.96(m,2H),1.61(m,2H),1.33(s,12H)
質量スペクトル分析 m/z=462.2(M+H)+。
tert−ブチル4−ブロモフェニルカルバマート(19.5)(20.7g、76mmol、1.04当量)ジメトキシエタン(200mL)溶液に、窒素下で、炭酸ナトリウム(109.5mL、210mmol、3.0当量)、塩化リチウム(9.28g、210mmol、3.0当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.69g、1.46mmol、0.02当量)、及び19.4(33.7g、73mmol、1.0当量)の2M水溶液を順次加えた。反応混合物を10時間還流しながら加熱した。水(500mL)及びジエチルエーテル(300mL)を加え、二相を分離させた。有機相を塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果物の泡状の固体をヘキサンに浸漬させ、細かい粉末を濾過によって収集した。
収率:91%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43−7.30(m,7H),7.28−7.23(m,2H),7.17(m,1H),7.02(m,1H),6.92(m,1H),6.85(m,1H),6.53(s,1H),5.50(s,1H),5.15(s,2H),3.96(brs,2H),3.40(brs,2H),2.06(m,2H),1.67(m,2H),1 53(s,9H)
質量スペクトル分析 m/z=527.4(M+H)+。
19.6(35.5g、67mmol、1.0当量)無水ジクロロメタン(150mL)冷却(0℃)溶液に、塩酸ジエチルエーテル(167.5mL、335mmol、5.0当量)の2.0M溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温で10時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。結果物の泡状の固体をジエチルエーテルに浸漬させ、細かい粉末を濾過によって収集した。この粗生成物を更なる精製をせずに次の工程に用いた。
質量スペクトル分析 m/z=427.3(M+H)+。
0℃で、19.7(1.28g、粗生成物、3mmol、1.0当量)の乾燥ジクロロメタン(80mL)懸濁液に、トリエチルアミン(2.1mL、15mmol、5.0当量)をゆっくり加え、続いて、塩化イソブチリル(19.8a)(0.48mL、4.5mmol、1.5当量)を滴下して加えた。混合物を室温までゆっくり暖め、室温で10時間撹拌した。ジクロロメタン(100mL)を加え、その混合物を1N塩酸水溶液(3×50mL)、重炭酸ナトリウム(2×50mL)の飽和水溶液、及び塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。粗生成物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:81%(2つの工程の間)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,2H),7.40−7.27(m,8H),7.17(m,1H),7.01(d,1H),6.93(d,1H),6.85(m,1H),5.50(s,1H),5.15(s,2H),3.96(brs,2H),3.41(brs,2H),2.53(m,1H),2.06(m,2H),1.67(m,2H),1.28(d,6H)
質量スペクトル分析 m/z=467.3(M+H)+。
19.9a(1.2g、2.44mmol、1.0当量)の乾燥ジクロロメタン(20mL)撹拌溶液に、ヨードトリメチルシラン(0.66mL、4.89mmol、2.0当量)を滴下して加えた。室温で1時間撹拌した後に、混合物を減圧下で濃縮し、乾燥させた。1N塩酸水溶液(300mL)及びジエチルエーテル(200mL)を残留物に加えた。結果物の固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させた。
収率:92%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ10.02(s,1H),8.98(brs,2H),7.70(d,2H),7.36−7.22(m,3H),7.02(m,2H),6.94(m,1H),5.82(s,1H),3.21(m,4H),2.63(m,1H),2.03(m,4H),1.11(d,6H)
質量スペクトル分析 m/z=363.4(M+H)+。
以下の項目を例外として、19Aに記載されるものと同様の手順に従って19Bを得た。
工程19.6:19.8aを19.8bに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ10.04(s,1H),8.90(m,2H),7.71(m,2H),7.29(m,2H),7.25(m,1H),7.03(m,2H),6.94(m,1H),5.82(s,1H),3.44−3.11(m,4H),2.25(m,1H),2.02(m,4H),1.51(m,4H),0.86(t,6H)
質量スペクトル分析 m/z=391.4(M+H)+。
19.10の調整
0℃で、19.7(4.63g、粗生成物、10mmol、1.0当量)の乾燥ピリジン(10mL)溶液に、塩化イソプロピルスルホニル(6.5b)(1.68mL、15mmol、1.5当量)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で10時間撹拌した。ピリジンを減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解した。溶液を1M塩酸水溶液(5×50mL)及び塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:55%(2つの工程の間)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43−7.16(m,10H),6.99(dd,1H),6.94(dd,1H),6.86(m,1H),6.60(s,1H),5.51(s,1H),5.15(s,2H),3.96(brs,2H),3.49−3.30(m,3H),2.06(m,2H),1.67(m,2H),1.43(d,6H)
質量スペクトル分析 m/z=533.3(M+H)+。
19.9a(1.37g、2.57mmol、1.0当量)の乾燥ジクロロメタン(20mL)撹拌溶液に、ヨードトリメチルシラン(0.70mL、5.14mmol、2.0当量)を滴下して加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物に1M塩酸水溶液(300mL)及びジエチルエーテル(200mL)を加えた。結果物の固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテルによって洗浄した。粗化合物を分取液体クロマトグラフィによって更に精製した(移動層:アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸)。望ましい画分を混合し、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。
収率:66%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.93(brs,1H),8.67(brs,2H),7.36−7.22(m,5H),7.05−6.91(m,3H),5.83(s,1H),3.32−3.14(m,5H),2.06(m,2H),1.93(m,2H),1.26(d,6H)
質量スペクトル分析 m/z=399.3(M+H)+。
19.12の調整
0℃で、19.7(1.28g、粗生成物、2.67mmol、1.0当量)の乾燥ピリジン(15mL)溶液に、エチルイソシアン酸塩(19.11)(0.33mL、4.15mmol、1.5当量)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で10時間撹拌した。ピリジンを減圧下で除去し、残留物を水(100mL)とジクロロメタン(200mL)との間に分離させた。有機層を塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:78%(2つの工程の間)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44−7.12(m,10H),7.05−6.79(m,4H),5.45(s,1H),5.16(m,3H),3.95(brs,2H),3.50−3.26(m,4H),2.04(m,2H),1.65(m,2H),1.16(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=498.4(M+H)+。
19.12(1.03g、2.09mmol、1.0当量)の乾燥ジクロロメタン(20mL)撹拌溶液に、ヨードトリメチルシラン(0.57mL、4.18mmol、2.0当量)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール(50mL)に懸濁し、室温で更に1時間撹拌した。結果物の固体を濾過によって収集し、メタノールによって洗浄した。その固体を1M水酸化ナトリウム水溶液(3×10mL)及び水(2×10mL)によって更に洗浄し、その後、真空下で乾燥させた。
収率:60%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.54(s,1H),7.44(d,2H),7.18(m,3H),6.98(m,1H),6.91(m,1H),6.86(m,1H),6.13(t,1H),5.72(s,1H),3.11(m,2H),2.89(m,2H),2.74(m,2H),1.77(m,2H),1.67(m,2H),1.06(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=364.4(M+H)+。
20Aの調整
トリエチルアミン(0.37mL、2.66mmol、2.2当量)を、1A(0.50g、1.21mmol、1.0当量)の無水テトラヒドロフラン(4mL)溶液に加えた。その後、無水メタノール(4mL)を加え、続いて20.1a(0.20mL、2.42mmol、2.0当量)を加えた。窒素下、室温で、ナトリウムシアノボロハイドライド(0.09g、1.45mmol、1.2当量)を反応混合物に加え、それを30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン(30mL)及び水(10mL)を加え、懸濁液を室温で10分間撹拌した。相を分離させた。有機相を水および塩水によって更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果物のオイルの無水ジクロロメタン冷却(0℃)溶液に、無水塩酸ジエチルエーテル(5mL)の2.0M溶液を滴下して加えた。その後、混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを加えた。結果物の沈殿を濾過によって収集し、ジエチルエーテルによって洗浄した。
収率:65%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ10.63(brs,0.25H),10.50(brs,0.75H),7.42(m,4H),7.28(m,1H),7.08(d,1H),6.98(m,2H),6.27(s,0.25H),5.85(s,0.75H),3.37(brm,8H),2.82(s,3H),2.11(m,4H),1.12(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=391.2(M+H)+
元素分析:
C25H30N2O2,1HCl,0.9H2O
理論:%C67.75;%H7.46;%N6.32
検出:%C67.89;%H7.32;%N6.26。
以下の項目を例外として、20Aに記載されるものと同様の手順に従って20Bを得た。
工程20.1:1Aを11Aに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ10.42(brs,1H),9.47(s,1H),7.30(m,4H),7.08(t,1H),6.60(d,1H),6.46(d,1H),5.68(s,1H),3.40(m,4H),3.30(s,3H),3.20(m,2H),2.81(s,2H),2.15(m,2H),2.05(m,2H),1.10(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=407.3(M+H)+
元素分析:
C25H30N2O3,1HCl,0.5H2O
理論:%C66.43;%H7.14;%N6.20
検出:%C66.53;%H7.06;%N6.24。
以下の項目を例外として、20Aに記載されるものと同様の手順に従って20Cを得た。
工程20.1:1Aを11Bに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ10.79(brs,1H),9.74(d,1H),8.41(s,1H),7.69(dd,1H),7.45(d,1H),7.09(t,1H),6.62(d,1H),6.49(d,2H),5.81(s,1H),3.42(m,4H),3.30(m,4H),2.79(d,3H),2.12(m,4H),1.16(m,3H),1.08(m,3H)
質量スペクトル分析 m/z=408.3(M+H)+。
以下の項目を例外として、20Aに記載されるものと同様の手順に従って20Dを得た。
工程20.1:1Aを3Dに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ11.00(m,0.25H),10.85(m,0.75H),7.80(m,2H),7.54(m,1H),7.40(m,4H),7.22(m,1H),7.10(m,0.75H),7.02(m,0.25H),6.32(s,0.25H),5.91(s,0.75H),3.33(m,10H),2.80(m,2H),2.20(m,3H),1.11(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=434.4(M+H)+
元素分析:
C26H31N3O3,1HCl,1H2O
理論:%C63.99;%H7.02;%N8.61
検出:%C64.11;%H6.70;%N8.49。
以下の項目を例外として、20Aに記載されるものと同様の手順に従って20Eを得た。
工程20.1:1Aを3Eに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ10.84(m,1H),8.31(m,1H),7.78(m,1H),7.52(m,1H),7.42(m,3H),7.10(m,1H),5.90(s,1H),3.46(m,2H),3.31(m,10H),2.82(m,2H),2.72(m,2H),2.12(m,3H),1.16(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=448.5(M+H)+
元素分析:
C27H33N3O3,1HCl,1H2O
理論:%C64.59;%H7.23;%N8.37
検出:%C64.77;%H7.27;%N8.40。
以下の項目を例外として、20Aに記載されるものと同様の手順に従って20Fを得た。
工程20.1:1Aを3Fに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ10.80(brs,1H),8.35(m,1H),7.78(m,1H),7.50(m,1H),7.40(m,3H),7.09(m,1H),5.93(s,1H),3.41(m,2H),3.20(m,10H),2.72(m,2H),2.10(m,3H),1.10(m,9H)
質量スペクトル分析 m/z=462.5(M+H)+
元素分析:
C28H35N3O3,1HCl,1H2O
理論:%C65.17;%H7.42;%N8.14
検出:%C65.28;%H7.37;%N8.21。
以下の項目を例外として、20Aに記載されるものと同様の手順に従って20Gを得た。
工程20.1:1Aを3Vに置き換えた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),7.70(m,2H),7.66(d,1H),7.38(s,1H),7.02(d,1H),5.70(s,1H),3.61(m,2H),3.46(m,2H),2.62(m,2H),2.52(m2H),2.12(m,2H),2.78(m,2H),1.30(t,3H),1.23(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=435.4(M+H)+。
以下の項目を例外として、20Lに記載されるものと同様の手順に従って20Hを得た。
工程20.1:21Aを4Hに置き換え、20.1dを20.1aに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ10.44−10.12(m,1H),7.74(dd,0.7H),7.67(dd,0.7H),7.45(m,5H),7.27(m,3H),6.38(s,0.3H),6.00(s,0.7H),3.53−3.16(m,8H),2.84(m,3H),2.35−2.03(m,4H),1.12(brd,6H)
質量スペクトル分析 m/z=470.3(M+H)+
元素分析:
C25H31N3O4S,1HCl,1H2O
理論:%C57.30 %H6.54 %N8.02
検出:%C57.46 %H6.44 %N7.96。
以下の項目を例外として、20Lに記載されるものと同様の手順に従って20Iを得た。
工程20.1:20.1dを20.1aに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ10.62(brs,1H),7.41(m,4H),7.24(m,1H),6.97(m,2H),6.93(m,1H), 5.92&5.86(2s,1H,回転異性体),3.55−2.92(m,8H),2.80&2.77(d,3H),2.56−1.76(m,6H),1.12(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=405.4(M+H)+。
以下の項目を例外として、20Lに記載されるものと同様の手順に従って20Jを得た。
工程20.1:20.1dを20.1bに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ10.72(m,1H),7.41(m,4H),7.24(m,1H),6.95(m,3H),5.91&5.84(2s,1H,回転異性体),3.56−2.94(m,10H),2.57−1.77(m,6H),1.27(m,3H),1.12(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=419.4(M+H)+
実施例20K
以下の項目を例外として、20Lに記載されるものと同様の手順に従って20Kを得た。
工程20.1:20.1dを20.1cに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.99(m,1H),7.41(m,4H),7.25(m,1H),6.95(m,3H),5.88&5.86(2s,1H 回転異性体),3.70−2.93(m,10H),2.57−1.76(m,7H),1.12(m,6H),0.99(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=447.5(M+H)+。
20Lの調整
シクロプロパンカルバルデヒド(20.1d)(0.22mL、3.0mmol、2.0当量)の乾燥ジクロロメタン(25mL)撹拌溶液に、21A(0.64g、1.5mmol、1.0当量)、酢酸(0.10mL、1.8mmol、1.2当量)、及びナトリウムシアノボロハイドライド(0.14g、2.25mmol、1.5当量)を順次加えた。反応混合物を室温で10時間撹拌した。水(40mL)を加え、水層を1M水酸化ナトリウム水溶液でpH10に塩基性化した。二相を分離させ、水相を塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタン(3×50mL)によって抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したジクロロメタン/メタノール混合物)。望ましい画分を混合し、減圧下で濃縮した。結果物のオイルのジクロロメタン冷却(0℃)溶液に、塩酸ジエチルエーテル(1.0mL、2.0mmol、2.0当量)の2.0M溶液を滴下して加えた。その後、混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。
収率:65%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ10.66(brs,1H),7.41(m,4H),7.25(m,1H),7.03−6.89(m,3H),5.91&5.86(2s,1H,回転異性体),3.80−2.95(m,10H),2.44−1.78(m,6H),1.1(m,7H),0.64(m,2H),0.42(m,2H)
質量スペクトル分析 m/z=445.4(M+H)+。
20Mの調整
トリエチルアミン(0.98mL、7.00mmol、3.3当量)を、1A(0.80g、2.12mmol、1.0当量)の無水ジクロロメタン(5mL)溶液に加えた。その後、化合物2.8a(0.68mL、7.00mmol、3.3当量)を反応混合物に加え、それを窒素下、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したジクロロメタン/メタノール混合物)。0℃で、精製した生成物のジクロロメタン(5mL)溶液に、塩酸ジエチルエーテル(3.2mL、1.16mmol、5.5当量)の2.0M溶液を加えた。ジエチルエーテルを混合物に加えた。結果物の沈殿を濾過によって収集し、ジエチルエーテルによって洗浄した。
収率:46%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ10.83(m,0.25H),10.71(m,0.75H),7.45(m,4H),7.28(m,1H),7.08(m,1H),7.00(m,2H),6.24(s,0.25H),5.85(s,0.75H),3.47(m,5H),3.25(m,4H),3.06(m,2H),2.18(m,4H),1.12(m,6H),0.65(m,2H),0.43(m,2H)
質量スペクトル分析 m/z=431.0(M+H)+。
以下の項目を例外として、20Mに記載されるものと同様の手順に従って20Nを得た。
工程20.1:2.8aを20.2aに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ10.10(m,1H),7.43(m,4H),7.28(m,1H),7.09(m,1H),6.98(m,2H),6.28(s,0.25H),5.85(s,0.75H),3.35(brm,10H),2.15(m,4H),1.28(m,3H),1.11(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=405.0(M+H)+。
以下の項目を例外として、20Mに記載されるものと同様の手順に従って20Oを得た。
工程20.1:2.8aを20.2bに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ10.18(m,1H),7.45(m,4H),7.29(m,1H),7.09(m,1H),6.98(m,2H),6.25(m,0.25H),5.84(m,0.75H),3.41(m,4H),3.21(m,4H),3.09(m,2H),2.16(m,4H),1.75(m,2H),1.11(m,6H),0.91(m,3H)
質量スペクトル分析 m/z=419.1(M+H)+。
以下の項目を例外として、20Mに記載されるものと同様の手順に従って20Pを得た。
工程20.1:2.8aを20.2cに置き換えた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(m,9H),7.17(m,1H),6.98(dd,1H),6.94(dd,1H),6.84(m,1H),5.61(s,1H),3.58(brs,4H),3.32(brs,2H),2.60(brm,4H),2.08(brm,2H),1.81(brm,2H),1.20(brd,6H)
質量スペクトル分析 m/z=467.3(M+H)+。
以下の項目を例外として、20Mに記載されるものと同様の手順に従って20Qを得た。
工程20.1:2.8aを20.2dに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ10.95(brs,0.5H)7.44(m,4H),7.33(m,6H),7.04(d,1H),6.99(m,2H),6.24(s,0.3H),5.87(s,0.7H),3.40(brm,10H),3.12(m,2H),2.18(brm,4H),1.13(brd,6H)
質量スペクトル分析 m/z=481.3(M+H)+。
以下の項目を例外として、20Mに記載されるものと同様の手順に従って20Rを得た。
工程20.1:2.8aを20.2eに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ10.70(brm,0.50H),7.43(m,4H),7.28(m,6H),7.08(d,1H),6.97(m,2H),6.36(s,0.3H),5.83(s,0.7H),3.44(m,4H),3.18(brm,6H),2.67(t,2H),2.12(brm,6H),1.12(brd,6H)
質量スペクトル分析 m/z=495.3(M+H)+。
21.2の調整
−25℃で、N−boc−4−ピペリドン(1.2)(2.0g、10mmol、1.0当量)の乾燥ジエチルエーテル(15mL)撹拌溶液に、ジアゾ酢酸エチル(21.1)(1.35mL、13mmol、1.3当量)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(1.33mL、10.5mmol、1.05当量)を窒素下で20分間にわたって、同時に、しかし独立して加えた。反応混合物を−25℃で更に1時間撹拌した。撹拌した反応混合物に、1M炭酸カリウム水溶液を気体発生がなくなるまで滴下して加えた。二相を分離させ、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更なる精製をせずに次の工程に用いた。
粗生成物21.2(3g、10mmol)の4M塩酸水溶液(50mL)混合物を還流しながら6時間加熱した。水を減圧下で除去し、結果物の固体をジエチルエーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させた。
収率:90%(2つの工程の間)
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.41(brs,2H),3.30(m,2H),3.21(m,2H),2.77(m,2H),2.62(m,2H),1.94(m,2H)。
0℃で、21.3(4.98g、33.3mmol、1.0当量)の乾燥ジクロロメタン(100mL)懸濁液に、トリエチルアミン(11mL、79.92mmol、2.4当量)をゆっくり加え、続いてジ−tert−ブチル−二炭素酸塩(4.7)(8.72g、39.96mmol、1.2当量)ジクロロメタン(30mL)溶液を20分間にわたって加えた。反応混合物を室温で10時間撹拌し、1M塩酸溶液(3×100mL)、塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を更なる精製をせずに次の工程に用いた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.58(m,4H),2.65(m,4H),1.78(m,2H),1.45(s,9H)。
21.4(2.56g、12mmol、1.0当量)の乾燥メタノール(30mL)溶液に、ピロリジン(2mL、24mmol、2.0当量)を加え、続いて2’−ヒドロキシアセトフェノン(1.1a)(1.44mL、12mmol、1.0当量)を加えた。混合物を還流しながら10時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、1M塩酸水溶液(3×50mL)、1M水酸化ナトリウム水溶液(3×50mL)、及び塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:2つの工程で72%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,1H),7.49(m,1H),6.99(m,2H),3.78−3.49(m,2H),3.32(m,2H),2.83−2.63(m,2H),2.19(m,2H),2.00−1.55(m,4H),1.47(s,9H)
質量スペクトル分析 m/z=331.9(M+H)+。
−78℃、窒素下で、オーブンで乾燥させた二股250mLフラスコを21.5(2.86g、8.6mmol、1.0当量)の乾燥テトラヒドロフラン(40mL)溶液で満たし、そこに、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン(10.3mL、10.3mmol、1.2当量)の1.0M溶液を10分間にわたって加えた。その混合物を−78℃に1時間保ち、N−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンアミド)(1.4)(3.68g、10.3mmol、1.2当量)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を10分間にわたって混合物に加えた。混合物を−78℃に更に1時間保ち、その後、ゆっくり室温まで暖め、室温で更に10時間撹拌した。氷水(50mL)を反応を抑えるために加え、生成物をジエチルエーテル(200mL)によって抽出した。その後、有機相を1N塩酸水溶液(3×50mL)、1N水酸化ナトリウム水溶液(3×50mL)、及び塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:85%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30−7.23(m,2H),6.97(m,1H),6.89(m,1H),5.60(s,1H),3.80−3.53(m,2H),3.36−3.24(m,2H),2.30−2.06(m,3H),1.90−1.64(m,3H),1.47(s,9H)。
炭酸ナトリウム(11mL、22mmol、3.0当量)、塩化リチウム(0.93g、22mmol、3.0当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.17g、0.15mmol、0.02当量)、及び4−N,N−ジエチルフェニルボロン酸(1.6)(1.77g、8.02mmol、1.1当量)の2M水溶液を、21.6(3.38g、7.3mmol、1.0当量)のジメトキシエタン(50mL)溶液に窒素下で順次加えた。反応混合物を還流しながら10時間加熱し、その後、室温まで冷却した。水(200mL)及びジエチルエーテル(300mL)を加え、二相を分離させた。有機相を塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:81%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(m,4H),7.18(m,1H),6.99(d,1H),6.92(d,1H),6.85(m,1H),5.60(s,1H),3.86−3.50(m,4H),3.42−3.24(m,4H),2.27−1.68(m,6H),1 48(s,9H),1.21(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=491.0(M+H)+。
21.7(1.15g、2.34mmol、1.0当量)の無水ジクロロメタン(20mL)冷却(0℃)溶液に、塩酸ジオキサン(3.51mL、14.04mmol、6.0当量)の4.0M溶液を滴下して加えた。混合物を室温で10時間撹拌し、減圧下で濃縮した。結果物の泡状の固体をジエチルエーテルに浸漬した。結果物の細かい粉末を濾過によって収集し、ジエチルエーテルによって洗浄した。
収率:98%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.76(m,2H),7.41(m,2H),7.36(m,2H),7.20(m,1H),7.00(dd,1H),6.97(dd,1H),6.88(m,1H),5.63(s,1H),3.68−3.23(m,8H),2.50−2.23(m,4H),2.02−1.82(m,2H),1.35−1.07(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=391.2(M+H)+
元素分析:
C25H30N2O2,1HCl
理論:%C70.32;%H7.32;%N6.56
検出:%C70.14;%H7.23;%N6.55。
21.7a及び21.7bの調整
純エナンチオマーとして21.7a(6.7g)及び21.7b(6.0g)を提供するために、ラセミ化合物21.7(15g)をキラルHPLCによって解析した。
キラル分離状態:
カラム:Chiralcel OJ,4.6x250mm
流速:1.0mL/分
温度:室温
検出:335nm
移動層:メタノール
21.7a:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(m,4H),7.18(m,1H),6.99(dd,1H),6.92(dd,1H),6.85(m,1H),5.60(s,1H),3.84−3.49(m,4H),3.31(m,4H),2.25−1.65(m,6H),1.48(s,9H),1.21(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=491.3(M+H)+
[α]D 25=−1.04(c.1.14mg/mL,MeOH)
キラル純度:ee=99%;tR=4.6分
21.7b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(m,4H),7.18(m,1H),6.99(dd,1H),6.92(dd,1H),6.85(m,1H),5.60(s,1H),3.85−3.48(m,4H),3.31(m,4H),2.25−1.66(m,6H),1.48(s,9H),1.21(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=491.3(M+H)+
[α]D25=+1.07(c.1.16mg/mL,MeOH)
キラル純度:ee=99%;tR=5.2分。
21.7a(1.3g、2.65mmol、1.0当量)の無水ジクロロメタン(20mL)冷却(0℃)溶液に、塩酸ジオキサン(3.31mL、13.25mmol、5.0当量)の4.0M溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で10時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。泡状の固体をジエチルエーテルに浸漬し、結果物の細かい粉末を濾過によって収集し、ジエチルエーテルによって洗浄した。
収率:87%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.97(brs,2H),7.41(m,4H),7.24(m,1H),7.00−6.89(m,3H),5.89(s,1H),3.54−3.01(m,8H),2.30−2.10(m,3H),2.03−1.88(m,2H),1.78(m,1H),1.23−0.99(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=391.3(M+H)+
元素分析:
C25H30N2O2,1HCl,1/6H2O
理論:%C69.83;%H7.35;%N6.51
検出:%C69.84;%H7.27;%N6.46
[α]D 25=+1.80(c.10.0mg/mL,MeOH)。
21Cの調整
21.7b(1.3g、2.65mmol、1.0当量)の無水ジクロロメタン(20mL)冷却(0℃)溶液に、塩酸ジオキサン(3.31mL、13.25mmol、5.0当量)の4.0M溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で10時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。泡状の固体をジエチルエーテルに浸漬し、結果物の細かい粉末を濾過によって収集し、ジエチルエーテルによって洗浄した。
収率:89%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.00(brs,2H),7.41(m,4H),7.24(m,1H),7.02−6.89(m,3H),5.89(s,1H),3.52−3.02(m,8H),2.35−2.10(m,3H),2.04−1.88(m,2H),1.78(m,1H),1.23−0.99(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=391.3(M+H)+
元素分析:
C25H30N2O2,1HCl,1/6H2O
理論:%C69.83;%H7.35;%N6.51
検出:%C69.84;%H7.32;%N6.47
[α]D 25=−1.81(c.10.25mg/mL,MeOH)。
21Dの調整
21B(0.47g、1.1mmol、1.0当量)のメタノール(20mL)撹拌溶液に、パラジウム[90mg、活性炭上で10重量%(乾燥量基準)、20%重量当量]を加えた。水素バルーンを用いた水素下、室温で、反応混合物を10時間撹拌した。活性炭上のパラジウムをセリットパッドに濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム混合物)。望ましい画分を混合し、減圧下で濃縮した。結果物のオイルのジクロロメタン冷却(0℃)溶液に、塩酸ジエチルエーテル(1.1mL、2.2mmol、2.0当量)の2.0M溶液を滴下して加えた。その後、混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。
収率:89%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.88(brs,2H),7.30(m,4H),7.12(m,1H),6.86(m,1H),6.78(m,1H),6.62(m,1H),4.20(m,1H),3.50−2.96(m,8H),2.29−1.66(m,8H),1.10(brm,6H)
質量スペクトル分析 m/z=393.3(M+H)+。
21Eの調整
21C(0.49g、1.14mmol、1.0当量)のメタノール(20mL)撹拌溶液に、パラジウム[98mg、活性炭上で10重量%(乾燥量基準)、20%重量当量]を加えた。水素バルーンを用いた水素下、室温で、反応混合物を10時間撹拌した。活性炭上のパラジウムをセリットパッドに濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム混合物)。望ましい画分を混合し、減圧下で濃縮した。結果物のオイルのジクロロメタン冷却(0℃)溶液に、塩酸ジエチルエーテル(1.14mL、2.28mmol、2.0当量)の2.0M溶液を滴下して加えた。その後、混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。
収率:93%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.80(brs,2H),7.29(m,4H),7.12(m,1H),6.85(m,1H),6.77(m,1H),6.62(m,1H),4.20(m,1H),3.52−2.96(m,8H),2.22−1.66(m,8H),1.10(brm,6H)
質量スペクトル分析 m/z=393.3(M+H)+。
21.9の調整
0℃で、21A(1.93g、4.52mmol、1.0当量)の乾燥ジクロロメタン(30mL)撹拌溶液に、トリエチルアミン(1.51mL、10.85mmol、2.4当量)を加え、続いてクロロ蟻酸ベンジル(21.8)(0.76mL、5.42mmol、1.2当量)を滴下して加えた。反応混合物を室温までゆっくり暖め、室温で10時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテル(200mL)と水(100mL)との間に分離させた。有機層を1N塩酸水溶液(3×50mL)及び塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。粗生成物を得るために濾液を減圧下で濃縮し、それを更なる精製をせずに次の工程に用いた。
質量スペクトル分析 m/z=525.0(M+H)+。
21.9(0.9g、粗生成物、1.71mmol、1.0当量)の乾燥ジクロロエタン(10mL)溶液に、三酸化硫黄N,N−ジメチルホルムアミド複合体(4.3)(315mg、2.06mmol、1.2当量)を一滴加えた。反応混合物を75℃で10時間加熱し、その後、0〜10℃まで冷却し、そこで塩化オキサリル(0.2mL、2.22mmol、1.3当量)を滴下して加えた。その後、混合物を65℃で更に3時間撹拌し、その後、室温で氷水(50mL)によって急冷させた。ジクロロメタン(100mL)を加え、二相が分離させた。水相をジクロロメタン(3×50mL)によって抽出し、混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗生成物を得るために減圧下で濃縮し、それを更なる精製をせずに次の工程に用いた。
質量スペクトル分析 m/z=622.9(M+H)+。
0℃で、21.10(0.9g、粗生成物、1.4mmol、1.0当量)の乾燥ジクロロメタン(50mL)溶液に、トリエチルアミン(0.4mL、2.8mmol、2.0当量)及びエチルアミン(3.4c)テトラヒドロフラン(7mL、14mmol、10.0当量)の2.0M溶液をゆっくり滴下して加えた。混合物を室温でゆっくり暖め、室温で10時間撹拌した。水(50mL)及びクロロホルム(50mL)を加え、二相を分離させた。水相をクロロホルム(3×50mL)によって抽出し、混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:3つの工程で34%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(m,1H),7.50(m,1H),7.43(m,2H),7.40−7.30(m,7H),6.98(d,1H),5.66&5.44(2s,1H),5.18&5.16(2s,2H),4.21(t,1H),3.89−3.23(m,8H),2.97(m,2H),2.32−1.66(m,6H),1.35−1.05(m,9H)
質量スペクトル分析 m/z=631.95(M+H)+。
21.11(0.35g、0.55mmol、1.0当量)のジクロロメタン(10mL)溶液に、ヨードトリメチルシラン(0.15mL、1.1mmol、2.0当量)を滴下して加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をクロロホルム(9100mL)及びメタノール(5mL)で希釈した。その溶液をチオ硫酸ナトリウム(2×30mL)の20%水溶液、1M炭酸ナトリウム水溶液(2×30mL)によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取液体クロマトグラフィによって精製した(移動層:アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸)。望ましい画分を混合し、減圧下で濃縮した。生成物をジクロロメタン(50mL)に溶解し、有機相を1N水酸化ナトリウム水溶液(2×20mL)によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果物のオイルの無水ジクロロメタン冷却(0℃)溶液に、塩酸ジエチルエーテル(1.1mL、1.1mmol、2.0当量)の1.0M溶液を滴下して加えた。その後、混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。
収率:56%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.03(brs,2H),7.65(dd,1H),7.54−7.36(m,6H),7.16(d,1H),6.04(s,1H),3.54−3.02(m,8H),2.71(m,2H),2.37−2.13(m,3H),2.06−1.72(m,3H),1.22−1.03(m,6H),0.94(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=498.5(M+H)+
元素分析:
C27H35N3O4S,1HCl,0.33H2O
理論:%C60.04;%H6.84;%N7.78
検出:%C59.93;%H6.81;%N7.80。
22.1の調整
0℃で、21B(4.06g、9.5mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(50mL)懸濁液に、トリエチルアミン(3.3mL、23.75mmol、2.5当量)を加え、続いてトリフルオロ酢酸無水物(4.1)(1.6ml、11.4mmol、1.2当量)を滴下して加えた。反応混合物を室温までゆっくり暖め、室温で10時間撹拌した。酢酸エチル(200mL)を反応混合物に加え、有機層を1M塩酸水溶液(3×50mL)及び塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。粗生成物を得るために濾液を減圧下で濃縮し、それを更なる精製をせずに次の工程に用いた。
質量スペクトル分析 m/z=487.2(M+H)+。
22.1(5.0g、9.5mmol、1.0当量)の乾燥ジクロロエタン(100mL)溶液に、三酸化硫黄N,N−ジメチルホルムアミド複合体(4.3)(2.18g、14.25mmol、1.5当量)を一滴加えた。混合物を還流しながら10時間加熱し、その後、0〜10℃まで冷却し、そこで塩化オキサリル(1.33mL、15.2mmol、1.6当量)を滴下して加えた。その後、混合物を70℃で更に3時間撹拌し、室温で氷水(1:1)(150mL)によって急冷した。ジクロロメタン(100mL)を反応混合物に加え、二相を分離させた。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、水相をジクロロメタン(3×50mL)によって更に抽出し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:2つの工程で84%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(m,1H),7.70(m,1H),7.48(m,2H),7.35(m,2H),7.08(d,1H),5.716&5.706(2s,1H),4.03−3.26(m,8H),2.49−2.21(m,3H),2.03−1.72(m,3H),1.33−1.11(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=585.2(M+H)+。
0℃で、22.2(0.6g、1.02mmol、1.0当量)の乾燥ジクロロメタン(30mL)溶液に、トリエチルアミン(0.71mL、5.10mmol、5.0当量)及びメチルアミン(3.4b)塩酸塩(0.21g、3.06mmol、3.0当量)を一滴加えた。反応混合物を室温までゆっくり暖め、室温で10時間撹拌した。水(50mL)及びジクロロメタン(50mL)を混合物に加え、二相を分離させた。水相をジクロロメタン(3×50mL)によって更に抽出し、混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:89%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(dd,1H),7.51(t,1H),7.45(m,2H),7.34(m,2H),7.02(d,1H),5.665&5.657(2s,1H),4.29(m,1H),4.02−3.25(m,8H),2.63(d,3H),2.47−2.19(m,3H),1.99−1.68(m,3H),1.22(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=580.3(M+H)+。
0℃で、22.3a(0.53g、0.91mmol、1.0当量)のメタノール(20mL)及び水(5mL)の混合物溶液に、炭酸カリウム(0.75g、5.46mmol、6.0当量)を一滴加えた。反応混合物を室温まで暖め、室温で10時間撹拌した。塩水(50mL)及びクロロホルム(50mL)を反応混合物に加え、二相を分離させた。水相をクロロホルム(3×50mL)によって抽出し、混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したジクロロメタン/メタノール混合物)。望ましい画分を混合し、減圧下で濃縮した。結果物のオイルの無水ジクロロメタン冷却(0℃)溶液に、塩酸ジエチルエーテル(0.91mL、1.82mmol、2.0当量)の2.0M溶液を滴下した加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。
収率:82%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.04(brs,2H),7.64(dd,1H),7.49−7.34(m,6H),7.17(d,1H),6.04(s,1H),3.45(m,2H),3.31−3.15(m,5H),3.09(m,1H),2.35(d,3H),2.28(m,2H),2.18(m,1H),1.99(m,2H),1.80(m,1H),1.12(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=484.2(M+H)+
元素分析:
C26H33N3O4S,1HCl,1.2H2O
理論:%C57.65;%H6.77;%N7.76
検出:%C57.69;%H6.62;%N7.71
[α]D 25=−4.18(c.9.4mg/mL,MeOH)。
以下の項目を例外として、22Aに記載されるものと同様の手順に従って22Bを得た。
工程22.3:3.4bを3.4cに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.98(brs,1H),7.65(dd,1H),7.44(m,5H),7.37(d,1H),7.16(d,1H),6.04(s,1H),3.45(m,2H),3.32−3.05(m,6H),2.71(m,2H),2.35−1.75(m,6H),1.12(m,6H),0.94(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=498.3(M+H)+
元素分析:
C27H35N3O4S,1HCl,1.1H2O
理論:%C58.54;%H6.95;%N7.59
検出:%C58.55;%H6.82;%N7.55
[α]D 25=−5.10(c=9.25mg/ml,MeOH)。
以下の項目を例外として、22Aに記載されるものと同様の手順に従って22Cを得た。
工程22.3:3.4bを3.4dに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.05(brs,2H),7.65(dd,1H),7.56(t,1H),7.43(m,4H),7.37(d,1H),7.16(d,1H),6.04(s,1H),3.53−3.04(m,8H),2.63(m,2H),2.35−1.75(m,6H),1.33(m,2H),1.12(m,6H),0.77(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=512.4(M+H)+
元素分析:
C28H37N3O4S,1HCl,0.5H2O
理論:%C60.36;%H7.06;%N7.54
検出:%C60.28;%H7.10;%N7.53
[α]D 25=−5.95(c=9.55mg/ml,MeOH)。
以下の項目を例外として、22Aに記載されるものと同様の手順に従って22Dを得た。
工程22.3:3.4bを3.4gに置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.0(brs,2H),7.66(m,2H),7.42(m,5H),7.16(d,1H),6.04(s,1H),3.45(m,2H),3.22(m,6H),2.59(m,2H),2.35−1.75(m,6H),1.12(m,6H),0.75(m,1H),0.32(m,2H),0.03(m,2H)
質量スペクトル分析 m/z=524.3(M+H)+
元素分析:
C29H37N3O4S,1HCl,0.66H2O
理論:%C60.88;%H6.93;%N7.34
検出:%C60.92;%H6.96;%N7.37
[α]D 25=−5.89(c=9.35mg/ml,MeOH)。
22.4の調整
0℃で、22.2(0.86g、1.47mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、ヒドラジンテトラヒドロフラン(5.1)(15mL、15mmol、15.0当量)の1.0M溶液を一滴加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。水(50mL)及びジクロロメタン(100mL)を加え、二相を分離させた。水相をジクロロメタン(3×50mL)によって抽出し、混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:72%
質量スペクトル分析 m/z=581.2(M+H)+。
22.4(0.62g、1.06mmol、1.0当量)のエチルアルコール(10mL)懸濁液に、酢酸ナトリウム(0.58g、7.1mmol、6.7当量)及びヨウ化メチル(2.8c)(0.37mL、5.8mmol、5.5当量)を加えた。反応混合物を還流しながら10時間加熱した。水(100mL)及びジクロロメタン(100mL)を加え、二相を分離させた。水相をジクロロメタン(3×50mL)によって抽出し、混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:78%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(m,1H),7.61(t,1H),7.45(m,2H),7.35(m,2H),7.06(d,1H),5.685&5.675(2s,1H),4.01−3.42(m,6H),3.33(brs,2H),3.00(s,3H),2.46−2.22(m,3H),2.00−1.69(m,3H),1.22(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=565.3(M+H)+。
0℃で、22.5(0.45g、0.8mmol、1.0当量)のメタノール(20mL)及び水(5mL)の混合物溶液に、炭酸カリウム(0.86g、4.8mmol、6.0当量)を一滴加えた。反応混合物を室温まで暖め、室温で10時間撹拌した。塩水(50mL)及びクロロホルム(50mL)を加え、二相を分離させた。水相をクロロホルム(3×50mL)によって抽出し、混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したジクロロメタン/メタノール混合物)。望ましい画分を混合し、減圧下で濃縮した。結果物のオイルの無水ジクロロメタン冷却(0℃)溶液に、塩酸ジエチルエーテル(0.8mL、1.6mmol、2.0当量)の2.0M溶液を滴下して加えた。その後、混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。
収率:86%
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.01(brs,2H),7.80(dd,1H),7.46(m,5H),7.22(d,1H),6.06(s,1H),3.45(m,2H),3.32−3.03(m,9H),2.29(m,2H),2.18(m,1H),1.99(m,2H),1.81(m,1H),1.12(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=469.2(M+H)+
元素分析:
C26H32N2O4S,1HCl
理論:%C61.83;%H6.59;%N5.55
検出:%C61.82;%H6.60;%N5.51
[α]D 25=−4.50(c.10.3mg/mL,MeOH)。
以下の項目を例外として、1Aに記載されるものと同様の手順に従って23Aを得た。
工程1.1:方法1Bを用い、また1.2を23.1aに置き換えた(工程23.1も参照)。
工程1.3:方法1Cを用いた(工程23.3も参照)。
工程1.4:方法1Eを用いた(工程23.4も参照)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.20(m,2H),7.40(m,4H),7.22(m,1H),7.04(m,2H),6.91(m,1H),5.66(s,1H),3.85−3.50(m,5H),3.31(m,3H),2.60(m,1H),2.13(m,1H),1.27(m,3H),1.16(m,3H)
質量スペクトル分析 m/z=363.2(M+H)+。
以下の項目を例外として、1Aに記載されるものと同様の手順に従って23Bを得た。
工程1.1:方法1Bを用い、また1.2を23.1bに置き換えた(工程23.1も参照)。
工程1.3:方法1Cを用いた(工程23.3も参照)。
工程1.4:方法1Eを用いた(工程23.4も参照)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.33(m,1H),9.21(m,1H),7.39(m,5H),7.21(m,1H),6.98(m,1H),6.87(m,1H),5.50(s,1H),3.55(m,4H),3.34(m,2H),2.93(m,2H),2.44(m,1H),2.33(m,1H),1.83(m,1H),1.70(m,1H),1.26(m,3H),1.16(m,3H)
質量スペクトル分析 m/z=377.0(M+H)+。
以下の項目を例外として、1Aに記載されるものと同様の手順に従って23Cを得た。
工程1.1:方法1Bを用い、また1.2を23.5に置き換えた(工程23.5も参照)。
工程1.3:方法1Cを用いた(工程23.7も参照)。
工程1.4:方法1Eを用いた(工程23.8も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ9.28(brm,2H),7.43(d,2H),7.35(d,2H),7.27(m,1H),7.01(d,1H),6.97(m,2H),5.57(s,1H),4.01(brs,2H),3.44(brs,2H),3.22(brs,2H),2.36(m,2H),2.27(m,4H),2.04(m,2H),1.12(brd,6H)
質量スペクトル分析 m/z=403.2(M+H)+。
24.2の調整
24.1(9.37g、60mmol、1.0当量)の乾燥メタノール(100mL)溶液に、ピロリジン(10mL、120mmol、2.0当量)を加え、続いて2’−ヒドロキシアセトフェノン(1.1a)(7.22mL、60mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物を還流しながら10時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解した。混合物を1M塩酸水溶液(3×50mL)、1M水酸化ナトリウム水溶液(3×50mL)、及び塩水によって洗浄した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:100%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,1H),7.48(m,1H),6.98(m,2H),3.96(m,4H),2.71(s,2H),2.12(m,2H),1.99(m,2H),1.74(m,2H),1.61(m,2H)。
−78℃、窒素下で、オーブンで乾燥させた500mL二股フラスコに、24.2(16.46g、60mmol、1.0当量)の乾燥テトラヒドロフラン(100mL)溶液を満たし、更にリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン(72mL、72mmol、1.2当量)1.0M溶液を30分間にわたって加えた。混合物を−78℃に1時間保ち、N−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンアミド)(1.4)(25.72g、72mmol、1.2当量)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を30分間にわたって混合物に加えた。混合物を−78℃に1時間保ち、ゆっくり室温まで暖め、室温で10時間撹拌した。反応を抑えるために氷水(100mL)を加え、生成物をジエチルエーテル(200mL)によって抽出した。その後、1M塩酸水溶液(3×100mL)、1M水酸化ナトリウム水溶液(3×100mL)、及び塩水によって有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:90%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34−7.19(m,2H),6.97(m,1H),6.89(m,1H),5.60(s,1H),4.03−3.91(m,4H),2.20(m,2H),2.09−1.97(m,2H),1.81(m,2H),1.62(m,2H)。
窒素下で、24.3(22g、54.14mmol、1.0当量)のジメトキシエタン(200mL)溶液に、炭酸ナトリウム(81.2mL、162.42mmol、3.0当量)、塩化リチウム(6.88g、162.42mmol、3.0当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.25g、1.08mmol、0.02当量)、及び4−N,N−ジエチルフェニルボロン酸(1.6)(13.16g、59.55mmol、1.1当量)の2M水溶液を順次加えた。反応混合物を還流しながら10時間加熱した。水(200mL)及びジエチルエーテル(300mL)を加え、二相を分離させた。水相をジエチルエーテル(2×100mL)によって更に抽出し、混合した有機抽出液を塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:95%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(m,4H),7.18(m,1H),6.99(m,1H),6.93(m,1H),6.85(m,1H),5.62(s,1H),3.99(m,4H),3.57(brs,2H),3.32(brs,2H),2.24−2.02(m,4H),1.80(m,2H),1.65(m,2H),1.21(m,6H)。
24.4(22.32g、51.48mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(200mL)冷却(0℃)溶液に、1.0M塩酸水溶液(155mL、155mmol、3.0当量)を加えた。混合物を室温で10時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。結果物の固体を濾過によって収集し、ヘキサン/酢酸エチル混合物(20:1)によって洗浄し、真空下で乾燥させた。
収率:85%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(m,4H),7.23(m,1H),7.04(d,1H0,7.00(d,1H),6.91(m,1H),5.62(s,1H),3.57(brs,2H),3.32(brs,2H),2.87(m,2H),2.50(m,2H),2.33(m,2H),1.94(m,2H),1.21(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=390.2(M+H)+。
24B/24Cの調整
0℃の、24A(0.51g、1.3mmol、1.0当量)の乾燥テトラヒドロフラン(30mL)溶液に、窒素下で水素化ホウ素ナトリウム(50mg、1.3mmol、1.0当量)を一滴加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。水(50mL)及びジエチルエーテル(100mL)を加え、二相を分離させた。水相をジエチルエーテル(2×50mL)によって更に抽出し、混合した有機層を塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、2つの異性体の混合物を得るために濃縮した。粗生成物を分取液体クロマトグラフィによって精製し、24B及び24Cを得た。
(24B)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(m,4H),7.18(m,1H),6.97(m,2H),6.85(m,1H),5.55(s,1H),3.73(m,1H),3.58(brs,2H),3.33(brs,2H),2.51(brs,4H),2.21(m,2H),1.52(m,2H),1.22(brd,6H)
質量スペクトル分析 m/z=392.2(M+H)+
(24C)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(m,4H),7.18(m,1H),7.01−6.81(m,3H),5.73&5.55(2s,1H),4.07&3.74(2m,1H),3.59(brs,2H),3.34(brs,2H),3.16(brs,4H),2.31−1.89(m,2H),1.68−1.46(m,2H),1.22(m,6H)
質量スペクトル分析 m/z=392.2(M+H)+。
24D/24Eの調整
24A(0.63mL、1.62mmol、2.0当量)の乾燥ジクロロメタン(20mL)撹拌溶液に、n−プロピルアミン(3.4d)(0.16g、1.94mmol、1.2当量)、酢酸(0.11mL、1.94mmol、1.2当量)、及びナトリウムシアノボロハイドライド(0.153g、2.43mmol、1.5当量)を順次加えた。反応混合物を室温で10時間撹拌した。水(40mL)を加え、水層を1M水酸化ナトリウム水溶液によってpH=10に塩基性化した。二相を分離させ、水相を塩化ナトリウムで飽和して、ジクロロメタン(3×50mL)によって抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗混合物を得るために減圧下で濃縮し、それをカラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:極性が増加したジクロロメタン/メタノール混合物)。
(24D)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(m,4H),7.17(m,1H),6.99(dd,1H),6.90(dd,1H),6.84(m,1H),5.91(s,1H),3.57(brs,2H),3.31(brs,2H),2.75(brs,1H),2.65(t,2H),2.11(m,2H),1.98(m,2H),1.82−1.46(m,7H),1.21(m,6H),0.95(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=433.2(M+H)+
(24E)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(m,4H),7.16(m,1H),6.98(dd,1H),6.93(dd,1H),6.83(m,1H),5.54(s,1H),3.57(brs,2H),3.31(brs,2H),2.64(t,2H),2.53(m,1H),2.20(m,2H),1.83−1.42(m,7H),1.21(m,6H),0.94(t,3H)
質量スペクトル分析 m/z=433.2(M+H)+。
以下の項目を例外として、24Dに記載されるものと同様の手順に従って24Fを得た。
工程24.6:3.4dを3.4jに置き換えた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(m,4H),7.17(m,1H),6.96(m,2H),6.84(m,1H),5.54(s,1H),3.57(m,2H),3.32(m,2H),2.35(s,6H),2.25(m,3H),1.79(m,4H),1.46(m,2H),1.26(m,3H),1.16(m,3H)
質量スペクトル分析 m/z=419.2(M+H)+。
以下の項目を例外として、24Eに記載されるものと同様の手順に従って24Gを得た。
工程24.6:3.4dを3.4jに置き換えた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(m,4H),7.18(m,1H),7.00(m,1H),6.91(m,1H),6.85(m,1H),5.89(s,1H),3.57(m,2H),3.32(m,2H),2.51(m,7H),2.20(m,2H),2.06(m,2H),1.76(m, 4H),1.26(m,3H),1.16(m,3H)
質量スペクトル分析 m/z=419.2(M+H)+。
以下の項目を例外として、化合物1.8aに記載されるものと同様の手順に従って25Aを得た。
工程1.1:1.2を25.1に置き換えた(工程25.1も参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ7.42(d,2H),7.38(d,2H),7.19(m,1H),6.97(m,2H),6.86(m,1H),5.62(s,1H),3.96(m,2H),3.79(m,2H),3.57(brs,2H),3.32(brs,2H),2.03(d,2H),1.84(m,2H),1.21(brd,6H)
質量スペクトル分析 m/z=378.2(M+H)+
実施例26A
26.2の調製の調製26.2
1.5a(2.08g,4.63mmol,1当量)の乾燥テトラヒドロフラン溶液(40mL)にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.535g,0.463mmol,0.1当量)を加え、続いて4−シアノベンジル臭化亜鉛(26.1)(0.5Mテトラヒドロフラン溶液,23.16mL,11.58mmol,2.5当量)を窒素雰囲気下で滴下した。この反応混合物を室温で10時間攪拌した。前記反応をクエンチするため、塩化アンモニウムの飽和水溶液(40mL)を加え、2相に分離するためにジエチルエーテル(50mL)を加えた。水相をジエチルエーテル(3x50mL)で抽出し、有機相を集めて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、更に減圧下で濃縮した。粗精製物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離液:ヘキサン/酢酸エチルの高極性混合物)。
収率:62%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,2H),7.34(d,2H),7.14(m,1H),7.00(dd,1H),6.88(dd,1H),6.82(m,1H),5.28(s,1H),3.95−3.75(m,4H),3.28(m,2H),1.99(m,2H),1.59(m,2H),1.46(s,9H)
質量スペクトル解析m/z=417(M+H)+。
濃縮塩酸(30mL)中の26.2(1.2g,2.88mmol)の混合物を還流下10時間加熱し、減圧下濃縮して26.3aおよび26.3bの粗製混合物を得た。80mgの量の前記混合物を分取液体クロマトグラフィーで精製した。残りの混合物(26.3a/26.3b)は更なる精製をせずに次の工程に用いた。
26.3a:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.87(s,b,1H),8.58(m,2H),7.86(m,2H),7.41(m,2H),7.21−7.12(m,2H),6.92(dd,1H),6.86(m,1H),5.70(s,1H),3.85(s,2H),3.19(m,4H),2.06(m,2H),1.86(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=336.2(M+H)+
26.3b:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.00(s,b,1H),8.68(m,1H),8.29(m,1H),7.97(m,2H),7.84(dd,1H),7.50(m,2H),7.41(s,1H),7.27(m,1H),7.03−6.94(m,2H),3.19−3.00(m,4H),2.82(s,2H),1.91(m,2H),1.63(m,2H)
質量スペクトル解析m/z=336.2(M+H)+。
26.3aおよび26.3b(1g,2.69mmol)の混合物のメタノール(50mL)溶液に、4.0M塩化水素のジオキサン溶液(20mL)をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で10時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、1M炭酸ナトリウム水溶液(4x50mL)および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてから濾過し、更に減圧下濃縮することにより、26.4aおよび26.4bの粗製混合物が得られた。前記粗製混合物の少量(150mg)をカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル高極性混合物)、更に分取液体クロマトグラフィーで精製した。残りの混合物(26.4a/26.4b)は更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:90%
26.4a:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,b,1H),8.72(s,b,1H),7.98(d,2H),7.29(d,2H),7.17(m,1H),7.11(m,1H),6.93−6.85(m,2H),5.29(s,1H),3.91(s,3H),3.80(s,2H),3.37(m,4H),2.24(m,2H),1.95(m,2H)
質量スペクトル解析m/z=350.2(M+H)+
26.4b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.42(s,b,1H),8.95(s,b,1H),8.05(d,2H),7.66(d,1H),7.40−7.22(m,4H),7.00(m,1H),6.92(d,1H),3.94(s,3H),3.25(m,4H),2.78(s,2H),2.04(m,2H),1.75(m,2H)
質量スペクトル解析m/z=350.2(M+H)+。
26.4aおよび26.4b(0.5g,1.5mmol,1当量)の混合物の乾燥ジクロロメタン(30mL)溶液にトリエチルアミン(0.42mL,3mmol,2当量)を0℃でゆっくり加え、ジ−tert−ブチル−重炭酸4.7(0.38g,1.74mmol,1.2当量)のジクロロメタン(10mL)溶液を滴下した。この反応混合物を室温までゆっくり温め、更に室温で10時間攪拌した。ジクロロメタン(50mL)を加え、この混合物を1N塩酸水溶液(3×50mL)および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下で濃縮して26.5aおよび26.5bの粗製混合物を得た。これらは更なる精製をせずに次の工程に用いた。
26.5aおよび26.5b(0.57g,1.26mmol,1当量)の混合物のメタノール(15mL)、テトラヒドロフラン(15mL)、および水(15mL)の混合溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.21g,5mmol,4当量)を一度に加えた。反応混合物は、10時間、室温で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、撹拌しながら残留水溶液を1N塩酸水溶液でpH3に酸性化した。この混合物を室温で1時間撹拌し、10時間室温で放置した。この結果から得られた固体を濾過して収集し、水で洗浄し、26.6aおよび26.6bの混合物を得るために真空下で乾燥し、これを更なる精製をせずに次の工程に用いた。
26.6aおよび26.6b(0.49g,1.12mmol,1当量)の混合物のアセトニトリル(20mL)攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.46mL、2.69mmol、2.4当量)、およびジエチルアミン1.12(0.24g、3.36mmol、3当量)を室温で添加した。この混合物を室温で10分間攪拌した。前記混合物を0℃に冷却し、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(O−benzotriazol−1−yl−N,N,N’,N’−tetramethyluronium tetrafluoroborate:TBTU)(0.43g、1.34mmol、1.2当量)を滴下して加えた。この反応混合物をゆっくり室温に温めて、更に10時間室温で攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(100mL)と1Mの重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)との間で分配した。有機相を重炭酸ナトリウム(2×50mL)、1Mの塩酸水溶液(3×50mL)、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下で濃縮して26.7aおよび26.7bの粗製混合物を得た。この粗製混合物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル高極性混合物)。前記精製混合物の少量(85mg)を分取液体クロマトグラフィーによって分離した。残留混合物(26.7a/26.7b)は更なる精製をせずに次の工程に用いた。
3つの工程を通した収率:81%
26.7a:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33−7.24(m,4H),7.15−7.07(m,2H),6.89−6.80(m,2H),5.25(s,1H),3.84(m,2H),3.74(s,2H),3.55(m,2H),3.28(m,4H),1.98(m,2H),1.57(m,2H),1.46(s,9H),1.18(m,6H)
質量スペクトル解析m/z=491.1(M+H)+
26.7b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(dd,1H),7.39(m,2H),7.31(m,2H),7.22(m,1H),7.17(s,1H),6.95(m,1H),6.90(dd,1H),3.81(m,2H),3.58(m,2H),3.34(m,2H),3.17(m,2H),2.71(s,2H),1.82(m,2H),1.43(s,9H),1.38(m,2H),1.22(m,6H)
質量スペクトル解析m/z=491.1(M+H)+。
26.7aおよび26.7b(0.36g,0.73mmol,1当量)の混合物の乾燥ジクロロメタン冷却(0℃)攪拌溶液(20mL)に、ジオキサン(1.8mL,7.2mmol,10当量)中の4.0Mの塩化水素溶液を滴下して加えた。この混合物を室温で10時間攪拌し、更に減圧下で濃縮することにより、26Aおよび26.8の粗精製混合物を得た。前記粗精製混合物は分取液体クロマトグラフィーによって精製した。
収率:85%
26A:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.35(s,b,1H),9.00(s,b,1H),7.30(m,4H),7.14(m,2H),6.87(m,2H),5.28(s,1H),3.76(s,2H),3.55(m,2H),3.24(m,6H),2.11(m,2H),1.93(m,2H),1.20(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=391.0(M+H)+
26.8:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(s,b,1H),8.71(s,b,1H),7.65(d,1H),7.39(d,2H),7.31(d,2H),7.28−7.19(m,2H),7.00(m,1H),6.92(d,1H),3.59(m,2H),3.29(m,6H),2.78(s,2H),2.05(m,2H),1.78(m,2H),1.23(m,6H)
質量スペクトル解析m/z=391.0(M+H)+。
26Bの調製
26.8(0.12g,0.26mmol,1当量)の攪拌メタノール溶液(10mL)に20重量%当量の活性炭上のパラジウム[24mg,10重量%(乾量基準)]を加えた。水素バルーンを用いた水素雰囲気下、前記反応混合物を室温で10時間攪拌した。前記活性誕生のパラジウムをセライトパッドで濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶出:高極性ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウムの混合物)。所望の画分を合わせて減圧下で濃縮した。結果生じた油の冷却(0℃)ジクロロメタン溶液に、2.0Mの塩化水素のジエチルエーテル(0.26mL,0.52mmol,2当量)中の溶液を滴下した。その後、この混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥した。
収率:88%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.41(s,b,1H),8.95(s,b,1H),7.40(m,1H),7.33(m,2H),7.25−7.14(m,3H),6.97(m,1H),6.86(m,1H),3.62−3.04(m,10H),2.63(m,1H),2.03−1.49(m,6H),1.20(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=393.0(M+H)+。
27Aの調製
1A(0.66g,1.75mmol,1.0当量)の無水メタノール溶液(13mL)を水酸化パラジウム[Pd(OH)2:パールマンの触媒](0.120g,0.09mmol,0.05当量)の存在下、大気圧で10時間水素化した。この混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、水素化パラジウム(0.120g)の存在下、大気圧で更に10時間水素化した。この混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して減圧下で乾燥した。結果生じた油の冷却(0℃)無水ジクロロメタン溶液に、2.0Mの無水塩化水素ジエチルエーテル(5mL)溶液を滴下して加えた。その後、前記混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを加えた。結果生じた沈殿物を濾過して収集し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄した。
収率:63%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.15(m,2H),7.30(m,4H),7.10(m,1H),6.90(m,1H),6.75(m,1H),6.60(m,1H),4.20(m,1H),3.40(m,3H),3.20(m,4H),3.00(m,1H),2.15(m,1H),1.95(m,5H),1.05(m,6H)
質量スペクトル解析m/z=379.1(M+H)+
元素分析:C24H30N2O2,1HCl,0.75H2O
理論値:%C67.28;%H7.65;%N6.54
実測値:%C67.32;%H7.63;%N6.37。
27Bの調製
27A(ラセミ混合物)(10g、24.10mmol、1.0当量)をキラルHPLC法により分離した。
カラム:Chiralpak AD−H、4.6×250mm、5μ、Chiral Technologies PN#19325
カラム温度:室温
検出:UVフォトダイオードアレイ、200〜300nm、275nmにて抽出
注入量:EtOH:MeOH(80:20)中の2mg/mL検体を40μL
流速:1mL/分
移動相:85%の溶液A、15%の溶液B
溶液A:ヘキサン(HPLCグレード)中の0.1%ジ−イソプロピルエチルアミン
溶液B:80%のエタノール、20%のメタノール(いずれもHPLCグレード)
注意事項:メタノールは最初にエタノールに溶解させた場合にはヘキサンにのみ混合可能である。溶液Bは事前に混合しておく。
実行時間:25分
HPLC:Waters Alliance2695(システム残留容積は350μL以下
検出:Waters996(分解能:4.8nm、スキャン速度:1Hz)
収率:40%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.10(m,2H),7.28(m,4H),7.14(m,1H),6.90(d,1H),6.80(m,1H),6.63(d,1H),4.25(m,1H),3.42(m,3H),3.24(m,4H),2.97(m,1H),2.20(m,1H),1.97(m,5H),1.10(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=379.4(M+H)+
キラルHPLC法:tR=8.64分(ee=97%)
元素分析:
C24H30N2O2,1HCl,0.25H2O
理論値:%C68.72;%H7.57;%N6.68
実測値:%C68.87;%H7.52;%N6.68
[α]D 25=+58.40(c.0.01,メタノール)。
27.3の調製
化合物27.2(0.45g,1.78mmol,1.1当量)を0℃にて27B(0.67g,1.61mmol,1当量)およびトリエチルアミン(0.74mL,5.33mmol,3.3当量)のジクロロメタン溶液(6mL)に添加した。この反応物を室温まで温めて、終夜室温で攪拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)
収率:64%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.30(m,4H),7.11(t,1H),6.90(d,1H),6.77(t,1H),6.61(d,1H),4.23(m,1H),3.39(br m,9H),2.93(d,1H),2.37(m,2H),2.24(m,1H),2.06(m,2H),1.93(m,6H),1.53(m,1H),1.41(m,1H),1.10(m,6H),1.03(s,3H),0.83(s,3H)
質量スペクトル解析m/z=593.4(M+H)+
元素分析::
C33H44N2O5S,0.25H2O
理論値:%C68.37;%H7.51;%N4.69
理論値:%C68.38;%H7.50;%N4.55。
27.3(10mg,0.017mmol,1当量)をイソプロパノール(1mL)に溶解させて、室温で72時間放置することにより、針状の単結晶が成長した。
27.3の結晶データと構造精密化:
識別コード:ptut001
実験式:C34H44N2O5S
式量:592.77
温度:120(2)K
波長:0.71073A
結晶系、空間群:単斜晶系、P2(1)
セル単位寸法:
a=15.135(2)A,アルファ=90deg
b=6.1924(10)A,ベータ=91.802(2)deg
c=16.602(3)A,ガンマ=90deg
体積:1555.2(4)A3
Z,算出密度:2,1.266Mg/m3
吸収係数:0.148mm−1
F(000):636
結晶サイズ:0.30×0.08×0.04mm
データ収集のためのシータ範囲:1.79to27.79deg
限界指数:−18<=h<=19,−7<=k<=7,−20<=l<=21
反射 収集値/固有値:12166/6251[R(int)=0.0168]
シータに対する完全性=27.79:91.9%
吸収補正:当量最大値および最小値の均等からの半経験値
最大および最小透過率:0.9941and0.9569
精製方法:F2のフルマトリックス最小二乗
データ/制限/パラメータ:6251/1/383
F2の適合度:1.040
最終Rインデックス[I>2シグマ(I)]:R1=0.0392,wR2=0.1030
Rインデックス(全データ):R1=0.0401,wR2=0.1041
絶対構造のパラメータ:−0.03(6)
最大相違ピークおよび空孔:0.365および−0.200e.A−3。
27Cの調製
キラルHPLC法を用いて27A (ラセミ混合物)(10g,24.10mmol,1当量)を分離した。
カラム:Chiralpak AD−H,4.6x250mm,5μ,Chiral Technologies PN#19325
カラム温度:室温
検出:UVフォトダイオードアレイ,200〜300nm,275nmで抽出
注入量:EtOH中の2mg/mLのサンプル40μl:メタノール(80:20)
流速:1mL/分
移動相:85% 溶液A,15% 溶液B
溶液A:ヘキサン中の0.1%ジイソプロピルエチルアミン (HPLCグレード)
溶液B:80%エタノール,20%メタノール(いずれもHPLCグレード)
実行時間:25分
HPLC:Waters Alliance2695 (system dwell volume is〜350μL.)
検出:Waters996(分解能:4.8nm,スキャン速度:1Hz)
収率:40%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.12(m,2H),7.28(m,4H),7.14(m,1H),6.90(d,1H),6.79(m,1H),6.63(d,1H),4.25(m,1H),3.44(m,3H),3.24(m,4H),2.96(m,1H),2.18(m,1H),1.97(m,5H),1.10(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=379.4(M+H)+
キラルHPLC法:tR=11.914分(ee=100%)
元素分析:
C24H30N2O2,1HCl,0.25H2O
理論値:%C68.72;%H7.57;%N6.68
実測値:%C68.79;%H7.55;%N6.68
[α]D 25=−63.59(c.0.01,メタノール)。
以下を除いては27Aに記載されているものと類似の手順に従って27Dを得た。
工程27.3:27Aの方法は1Aを1Dに置き換えて用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.05(m,2H),7.31(q,4H),6.98(m,2H),6.36(dd,1H),6.47(dd,1H),3.51−3.33(m,2H),3.29−3.11(m,5H),2.96(m,1H),2.19(m,1H),2.05−1.82(m,5H),1.20−1.00(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=397.3(M+H)+。
キラルHPLCクロマトグラフィーにより27Eは27Dから得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.82(m,2H),7.31(m,4H),6.97(m,2H),6.37(m,1H),4.27(m,1H),3.42(m,2H),3.23(m,5H),2.97(m,1H),2.20(m,1H),1.94(m,5H),1.11(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=397.4(M+H)+
元素分析:
C24H29FN2O2,1HCl,0.33H2O
理論値:%C65.71;%H7.09;%N6.36
実測値:%C65.68;%H7.07;%N6.41
[α]D 25=+65.32(c=9.85mg/mL,メタノール)。
キラルHPLCクロマトグラフィーにより27Fは27Dから得られた。b
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.92(m,2H),7.32(m,4H),6.98(m,2H),6.37(m,1H),4.27(m,1H),3.42(m,2H),3.24(m,5H),2.97(m,1H),2.20(m,1H),1.95(m,5H),1.11(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=397.3(M+H)+
元素分析:
C24H29FN2O2,1HCl,0.2H2O
理論値:%C66.03;%H7.02;%N6.42
実測値:%C66.07;%H6.99;%N6.34
[α]D 25=−65.36(c=9.75mg/mL,メタノール)。
以下を除いては、27Aに記載されたものと類似の手順によって27Gが得られた
工程27.3:方法27Aは1Aを2Cに置き換えて使用した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.12(brs,1H),8.97(brs,1H),7.32(d,2H),7.27(d,2H),6.84(d,1H),6.73(dd,1H),6.12(d,1H),4.21(m,1H),3.55(m,3H),3.42(brs,1H),3.20(brm,5H),2.94(m,1H),2.16(m,1H),1.92(m,5H),1.09(m,7H),0.46(m,2H),0.18(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=449.3(M+H)+。
元素分析:
C28H36N2O3,1HCl,1H2O
理論値:%C66.85;%H7.81;%N5.57;%Cl7.05
実測値:%C67.02;%H7.51;%N5.54;%Cl7.25。
以下を除いては、27Aに記載されたものと類似の手順によって27Hが得られた。
工程27.3:方法27Aは1Aを1Nに置き換えて用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.07(m,1.5H),8.53(d,1H),7.70(dd,1H),7.52(d,1H),7.16(m,1H),6.93(dd,1H),6.82(m,1H),6.63(d,1H),4.36(dd,1H),3.45(q,2H),3.33−3.15(m,5H),2.98(m,1H),2.22(m,1H),2.07−1.85(m,5H),1.15(t,3H),1.09(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=380.2(M+H)+。
キラルHPLCクロマトグラフィーによって27Iは27Hから得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.89(m,2H),8.52(d,1H),7.68(dd,1H),7.51(d,1H),7.16(m,1H),6.94(m,1H),6.82(m,1H),6.62(m,1H),4.35(m,1H),3.44(q,2H),3.26(m,5H),2.98(m,1H),2.23(m,1H),1.95(m,5H),1.15(t,3H),1.09(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=380.2(M+H)+
元素分析:
C23H29N3O2,1.3HCl,1.4H2O
理論値:%C61.10;%H7.38;%N9.29;%Cl10.19
実測値:%C61.01;%H7.35;%N9.21;%Cl10.41
[α]D 25=+44.59(c=9.65mg/mL,メタノール)。
キラルHPLCクロマトグラフィーによって27Jは27Hから得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.08(m,2H),8.53(d,1H),7.70(dd,1H),7.52(d,1H),7.16(m,1H),6.93(m,1H),6.82(m,1H),6.63(m,1H),4.36(m,1H),3.45(q,2H),3.25(m,5H),2.97(m,1H),2.22(m,1H),1.97(m,5H),1.15(t,3H),1.09(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=380.2(M+H)+
元素分析:
C23H29N3O2,2HCl,1.75H2O
理論値:%C57.08;%H7.19;%N8.68;%Cl14.65
実測値:%C56.92;%H7.15;%N8.58;%Cl15.02
[α]D 25=−35.54(c=10.3mg/ml,メタノール)。
以下を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Kが得られた。
工程27.3:方法27Aは1Aを1Oに置き換えて用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.17−8.85(m,2H),8.53(d,1H),7.70(dd,1H),7.52(d,1H),7.06−6.94(m,2H),6.41(dd,1H),4.37(dd,1H),3.49−3.35(m,2H),3.32−3.14(m,5H),2.97(m,1H),2.23(m,1H),2.05−1.82(m,5H),1.15(t,3H),1.09(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=398.3(M+H)+。
キラルHPLCクロマトグラフィーにより27Lは27Kから得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.15(m,2H),8.54(d,1H),7.72(dd,1H),7.54(d,1H),7.00(m,2H),6.42(dd,1H),4.38(m,1H),3.45(q,2H),3.25(m,5H),2.96(m,1H),2.22(m,1H),1.96(m,5H),1.15(t,2H),1.09(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=398.3(M+H)+
元素分析:
C23H28FN3O2,2HCl,1.75H2O
理論値:%C55.04;%H6.73;%Cl14.13;%N8.37
実測値:%C54.85;%H6.53;%Cl14.28;%N8.45
[α]D 25=+41.88(c=10.2mg/mL,メタノール)。
キラルHPLCクロマトグラフィーにより27Mは27Kから得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.14(m,2H),8.54(d,1H),7.79(dd,1H),7.54(d,1H),7.00(m,2H),6.42(dd,1H),4.38(m,1H),3.45(q,2H),3.25(m,5H),2.96(m,1H),2.23(m,1H),1.96(m,5H),1.15(t,3H),1.09(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=398.3(M+H)+
元素分析:
C23H28FN3O2,2HCl,1.75H2O
理論値:%C55.04;%H6.73;%N8.37;%Cl14.13
実測値:%C54.85;%H6.66;%N8.37;%Cl14.31
[α]D 25=−40.91(c=10.25mg/mL,メタノール)。
以下を除き27Aに記載したものと類似の手順によって27Nが得られた。
工程27.3において1Aは1Sに置き換えた。
質量スペクトル解析 m/z=408.3(M+H)+。
キラルHPLCクロマトグラフィーにより27Oは27Nから得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.93(brs,1H),8.75(brs,1H),8.50(d,1H),7.65(dd,1H),7.50(d,1H),6.74(s,1H),6.37(s,1H),4.26(m,1H),3.45(q,2H),3.24(m,5H),2.94(m,1H),2.18(m,1H),2.14(s,3H),1.99(s,3H),1.90(m,5H),1.15(t,3H),1.08(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=408.3(M+H)+
元素分析:
C25H33N3O2,1.25HCl,1.63H2O
理論値:%C62.25;%H7.84;%N8.70;%Cl9.19
実測値:%C62.52;%H7.64;%N8.30;%Cl8.80。
キラルHPLCクロマトグラフィーにより27Pは27Nから得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.00(brs,1H),8.82(brs,1H),8.50(d,1H),7.65(dd,1H),7.50(d,1H),6.74(s,1H),6.37(s,1H),4.26(m,1H),3.45(q,2H),3.24(m,5H),2.94(m,1H),2.18(m,1H),2.13(s,3H),1.99(s,3H),1.88(m,5H),1.15(t,3H),1.09(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=408.3(M+H)+
元素分析:
C25H33N3O2,1.2HCl,1.6H2O
理論値:%C62.54;%H7.85;%N8.75;%Cl8.86
実測値:%C62.61;%H7.73;%N8.44;%Cl8.52。
27.6の調製
2.7a(15.00g,30.45mmol,1当量)の無水ジクロロメタン溶液(50mL)および無水メタノール(100mL)の溶液を湿潤活性炭素上(Degussa type E101NE/W)(3.24g,1.52mmol,0.05当量)のパラジウム(10重量%)(乾燥基準)の存在下、1atmにて10時間水素化した。その後、前記混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下乾燥するまで濃縮した。この生成物は更なる精製をせずに用いた。
収率:99%
質量スペクトル解析m/z=495.4(M+H)+。
27Qの調製
4.0Mの塩酸のジオキサン溶液(41.9mL,167.46mmol,5.5当量)を27.6(15.06g,30.45mmol,1当量)の冷却(0℃)無水メタノール溶液(50mL)に滴下した。この混合物を室温まで温め、更に10時間室温で攪拌し続けた。この混合物は減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル(100mL)を前記溶液に加えた。結果として生じ沈殿物を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:85%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.03(m,1H),8.90(m,1H),8.80(s,1H),7.28(m,4H),6.71(d,1H),6.53(m,1H),6.05(d,1H),4.16(m,1H),3.43(m,3H),3.21(m,5H),2.92(m,1H),2.11(m,1H),1.98(m,1H),1.90(m,4H),1.11(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=395.4(M+H)+
元素分析:
C24H30N2O2,1HCl,0.75H2O
理論値:%C64.85,%H7.37,%N6.30
実測値:%C65.12,%H7.43,%N6.18。
27Rの調製
キラルHPLCクロマトグラフィーにより27Rが27Qから得られた。
27Q(ラセミ混合物)(10g,23.20mmol,1当量)をキラルHPLC法を用いて分離した。
カラム:Chiralpak AD−H,4.4x250mm
カラム温度:25oC
検出:230nmにおけるUV
流速:2.0mL/分
移動相:80%二酸化炭素,20%エタノール,0.1%エタンスルホン酸
実行時間:24分
重要な画分を合わせ、減圧下濃縮した。結果生じた油に、pH紙を用いて溶液が塩基性になるまで1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。前記混合水溶液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を集めて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。結果生じた油の無水メタノール冷却溶液に4M無水塩酸のジオキサン(5.5当量)溶液を滴下して加えた。前記有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して減圧下で濃縮した。結果生じた油の冷却(0℃)無水メタノール溶液に、4M無水塩酸のジオキサン(5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮した。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離液:高極性ジクロロメタン/メタノール混合物)
収率:30%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.19(m,1H),9.05(m,1H),7.31(m,4H),6.73(d,1H),6.54(m,1H),6.05(d,1H),4.16(m,1H),3.42(br s,2H),3.17(br m,6H),2.91(m,1H),2.11(m,1H),1.98(m,1H),1.90(m,4H),1.10(m,6H)
質量スペクトル解析m/z=395.1(M+H)+
キラルHPLC純度:tR=9.932分(ee=>99%)
[α]D 24.2=+21.49(c.0.01,メタノール)。
27Sの調製
キラルHPLCクロマトグラフィーにより27Sは27Qから得られた。
27Q(ラセミ混合物)(10g,23.20mmol,1当量)キラルHPLC法を用いて分離した。
カラム:Chiralpak AD−H,4.4x250mm
カラム温度:25oC
検出:230nmにおけるUV
流速:2.0mL/分
移動相:80%二酸化炭素,20%エタノール,0.1%エタンスルホン酸
実行時間:24分.
前記重要な画分を合同し、減圧下で濃縮した。この結果生じた油に、1N水酸化ナトリウム水溶液をpH紙を使用して前記溶液が塩基性になるまで、加えた。この水性混合物は、ジクロロメタンで抽出した。前記有機抽出物を合同し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。結果生じた油の冷却(0℃)無水メタノール溶液に4Mの無水塩化水素のジオキサン(5.5当量)溶液を滴下して加えられた。前記混合は、その後、室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。この粗生成物は、カラムクロマトグラフィによって精製した(溶離液:高極性クロロメタン/メタノール混合物)。
収率:18%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.03(m,1H),8.87(m,1H),8.80(s,1H),7.31(m,4H),6.71(d,1H),6.55(d,1H),6.05(m,1H),4.18(m,1H),3.36(m,2H),3.18(m,5H),2.93(m,1H),2.11(m,1H),1.98(m,1H),1.87(m,4H),1.10(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=395.1(M+H)+
キラルHPLC純度:tR=13.371分(ee=98.1%)
[α]D24.2=−25.96(c.0.01,メタノール)。
27.1の調製
11.6a(15.00g、27.95mmol、1当量)の無水メタノール(100mL)溶液を水酸化パラジウム[Pd(OH)2:パールマンの触媒](1.96g、1.40mmol、0.05当量)の存在下、10時間70psiで水素化した。この混合物をセライト濾過した。この濾液を減圧下で濃縮し、さらに10時間パラジウム(1。96g)の存在下、70psiで水素化した。この混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で乾燥して濃縮した。この粗生成物は、更なる精製をせずに用いた。
収率:84%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.23(d,2H),7.11(m,3H),6.60(d,1H),6.52(d,1H),4.85(d,1H),4.74(d,1H),4.16(m,1H),3.61(m,2H),3.30(br m,6H),2.83(s,3H),2.24(m,1H),1.75(m,2H),1.64(m,1H),1.52(m,2H),1.39(s,9H),1.06(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=539.5(M+H)+。
27.1(2.00g、3.71mmol、1.0当量)の冷却(0℃)無水メタノール(40mL)溶液に、4M無水塩化水素のジオキサン(9.3mL、37.20mmol、10.0当量)溶液を滴下して加えた。前記混合は、その後室温で10時間、撹拌だけでなく、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを加えた。前記結果生じた沈殿物は、濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:99%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.30(br s,1H),9.03(br s,1H),8.96(br s,1H),7.21(d,2H),7.14(d,2H),6.99(t,1H),6.43(d,1H),6.35(d,1H),4.15(m,1H),3.87(br s,3H),3.39(m,2H),3.15(m,5H),2.90(m,1H),2.25(m,1H),1.83(br m,5H),1.09(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=395.3(M+H)+。
27.4の調製
化合物27.1(ラセミ混合物)(10g、18.56mmol、1当量)は、キラルHPLC法を使用して分離した。
カラム:Chiralpak AD−H,4.4x250mm
カラム温度:25oC
検出:UV280nm
流速:2.0mL/分
移動相:75%二酸化炭素,25%イソプロパノール
実行時間:10分
この重要な画分を合わせて、減圧下で濃縮した。この粗生成物は、更なる精製なしで用いた。
収率:79%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.21(d,2H),7.11(m,3H),6.60(d,1H),6.55(d,1H),4.83(d,1H),4.74(d,1H),4.16(m,1H),3.62(m,2H),3.15(br m,6H),2.83(s,3H),2.24(m,1H),1.75(m,2H),1.61(m,1H),1.50(m,2H),1.39(s,9H),1.06(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=539.1(M+H)+
Chiral HPLC purity:tR=4.728分(ee= >99%)
[α]D 24.1=−32.97(c.0.01,MeOH)。
27.4(1.00g、1.86mmol、1当量)の冷却(0℃)無水メタノール溶液に、4Mの無水塩化水素ジオキサン(2.5mL、10.21mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合を室温で10時間撹拌し、減圧下で濃縮した。この粗生成物は、カラムクロマトグラフィで精製した(溶離液:高極性ジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:88%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.30(s,1H),9.00(m,2H),7.21(d,2H),7.14(d,2H),6.99(t,1H),6.41(d,1H),6.35(d,1H),4.15(m,1H),3.42(br s,5H),3.12(m,2H),2.90(m,1H),2.24(m,1H),1.83(m,4H),1.72(m,1H),1.09(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=395.1(M+H)+
[α]D 24.2=+3.24(c.0.01,MeOH)。
27.5の調製
27.1(ラセミ混合物)(10g、18.56mmol、1当量)をキラルHPLC法を用いて分離した。
カラム:Chiralpak AD−H,4.4x250mm
カラム温度:25oC
検出:UV280nm
流速:2.0mL/分
移動相:75%二酸化炭素,25%イソプロパノール
実行時間:10分
この重要な画分を合わせて、減圧下で濃縮した。この粗生成物は、更なる精製なしで用いた。
収率:83%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.23(d,2H),7.11(m,3H),6.58(d,1H),6.54(d,1H),4.85(d,1H),4.73(d,1H),4.16(m,1H),3.63(m,2H),3.16(br m,6H),2.83(s,3H),2.24(m,1H),1.75(m,2H),1.61(m,1H),1.52(m,2H),1.39(s,9H),1.05(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=539.1(M+H)+
キラルHPLC法:tR=5.943分(ee=98.7%)
[α]D 24.0=+29.88(c.0.01,MeOH)。
27.5(1.00g、1.86mmol、1当量)の冷却(0℃)無水メタノール溶液に、4Mの無水塩化水素ジオキサン(2.5mL、10.21mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。前記混合物は、その後、室温で10時間撹拌し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離液:高極性ジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:92%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.32(s,1H),9.09(br s,2H),7.21(d,2H),7.12(d,2H),6.99(t,1H),6.41(d,1H),6.38(d,1H),4.16(m,1H),3.36(m,5H),3.13(br m,2H),2.90(m,1H),2.24(m,1H),1.81(br m,5H),1.09(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=395.1(M+H)+
[α]D 24.3=−6.35(c.0.01,MeOH)。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程27.3:1Aは、1Eと置き換えた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,2H),7.18(d,2H),6.96(d,1H),6.78(d,1H),6.54(s,1H),4.06(m,1H),3.72(q,1H),3.55(brm,3H),3.28(brm,3H),3.17(m,1H),3.03(m,1H),2.14(m,5H),1.97(m,2H),1.49(t,1H),1.20(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=393.4(M+H)+。
28.2の調製
ベンジルの溶液に、トルエン(450mL)の(19.1)(37.26g、160mmol)がそうであった4−オキソ・ピペリジン−1−カルボン酸エステルは、シアノ酢酸エチル(28.1)(18.8g、166mmol、1.04当量)、酢酸(2mL)、および酢酸アンモニウム(1.24g、16mmol、0.1当量)を加えた。この反応混合物は、ディーン−スターク・トラップを用いて、前記反応期間中に形成した共沸性の水を除去すると共に、2時間還流した。更なるシアノ酢酸エチル(10g、88.4mmol、0.55当量)、酢酸(2mL)、および酢酸アンモニウム(1.24g、6mmol、0.0375当量)を反応混合物に加えた後、1.5時間還流した。更にシアノ酢酸エチル(10g、88。4mmol、0。55当量)、酢酸(2mL)、および酢酸アンモニウム(1。24g、6mmol、0。0375当量)を加え、さらに1時間還流した。この反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。前記混合を濾過し、濾液は真空下で濃縮した。残渣に、ヘキサン(300mL)および酢酸エチル(20mL)を加えた。この混合は、一晩室温で保持した。固体を濾過によって収集し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥した。収率:87.7%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(m,5H),5.19(s,2H),4.30(q,2H),3.70(m,2H),3.63(m,2H),3.18(m,2H),2.80(m,2H),1.39(t,3H)。
シアン化銅(I)(17.3g、193.2mmol、2.0当量)の無水テトラヒドロフラン(400mL)懸濁液に、0℃、窒素雰囲気下で、2.0Mのベンジルマグネシウム塩化物(28.3a)(192mL、384mmol、4.0当量)のテトラヒドロフラン溶液を滴下して加えた。反応混合物を2時間室温で撹拌した後、化合物28.2(31。5g、96mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を−30℃で滴下して加えた。添加後、前記反応混合物は、終夜室温で撹拌し、その後塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチして濾過した。この濾液はジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。この有機抽出液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離液:4:1:1に、ヘキサン/ジクロロメタン/酢酸エチル)。
収率:100%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35−7.20(m,10H),5.11(s,2H),4.25(q,2H),3.72−3.50(m,5H),3.06(d,1H),2.91(d,1H),1.90−1.65(m,4H),1.32(t,3H)。
28.4a(38g、90.5mmol)に濃硫酸(210mL)を0℃でゆっくり加えた。この混合を室温に温めて室温で30分間撹した後、終夜90℃で加熱した。前記反応混合物を氷浴の中で冷却し、水酸化ナトリウム水溶液でpH=9〜10に慎重に塩基性化させた。前記混合物はジクロロメタンで抽出し、有機抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この残渣は、ジクロロメタン(500mL)に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン(30mL、215.6mmol、2.4当量)を加えた後、0℃でクロロ蟻酸ベンジル(21.8)(16mL、106.5mmol、1.2当量)を滴下して加えた。前記反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離液:4:1:1に、ヘキサン/ジクロロメタン/酢酸エチル)。
収率:41.2%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,1H),7.50(t,1H),7.33−7.23(m,7H),5.11(s,2H),2.98(s,2H),2.62(s,2H),1.50(m,4H)。
1.0Mのリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン(3.6mL、3.6mmol、1.2当量)溶液を28.6a(1.047g、3.0mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に78℃で添加した。45分後に、前記反応混合物に1.4(1.3g、3.6mmol、1.2当量)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液を滴下して加えた。その後、前記反応混合物を室温に温めて2.5の時間攪拌し、水(40mL)の添加によってクエンチし、ヘキサンおよびジエチルエーテル(1:1)の混合物で抽出した。前記有機抽出物を合わせて、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、粗生成物が得られ、これは更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:100%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35−7.18(m,9H),5.98(s,1H),5.11(s,2H),3.70(m,2H),3.40(m,2H),2.83(s,2H),1.66−1.56(m,4H)。
粗製28.7a(3mmol)のジメトキシエタン(25mL)溶液に、炭酸ナトリウム(5mL、10mmol、3.3当量)の2N水溶液、塩化リチウム(424mg、10mmol、3.3当量)、4−(N,N−ジエチル・アミノカルボニル)フェニルボレート(796mg、3.6mmol、1.2当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(104mg、0.09mmol、0.03当量)を順次加えた。この反応混合物を、終夜還流し、室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離液:2:1:1に、ヘキサン/ジクロロメタン/酢酸エチル)。
収率:91.9%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36−7.12(m,12H),7.00(d,1H),6.00(s,1H),5.13(s,2H),3.70(m,2H),3.58(m,2H),3.45(m,2H),3.30(m,2H),2.82(s,2H),1.65−1.52(m,4H),1.21(m,6H)。
ヨードトリメチルシラン(0.29mL、2mmol、2当量)を、窒素下、28.8a(508mg、1mmol)の無水塩化メチレン(10mL)溶液に加えた。前記反応混合物は、2時間室温で撹拌し、塩酸(30mL)水溶液によってクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。水相を、3N水酸化ナトリウムの水溶液によってpH=9〜10に塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。前記有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムを通じて乾燥し、真空下で濃縮した。この残渣を塩化メチレン(3mL)に溶解し、ジエチルエーテル(15mL)で希釈した。この溶液に、2.0M無水塩化水素のジエチルエーテル(1.5mL、3mmol、3.0当量)溶液を加え、この反応物を30分間、室温で撹拌した。固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテル洗浄し、真空下で乾燥した。
収率:92.7%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(m,2H),7.40−7.20(m,7H),6.97(d,1H),6.20(s,1H),3.42(m,2H),3.20(m,6H),2.82(s,2H),1.70(m,4H),1.10(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=375.1(M+H)+。
28.4bの調製
28.3aを23.8bに置き換えらた以外は、化合物28.4bは28.4aに記載されたように調製した。
化合物28.4b(29g、64.4mmol)のジメチルスルホキシド(200mL)溶液に塩化ナトリウム(1.5g、25.6mmol、0.4当量)および水(3.0mL、167mmol、2.6当量)を加えた。前記反応混合物は、2時間160℃で加熱し、その後室温に冷却した。水(600mL)を混合物に加え、更に粗生成物をジエチルエーテルで抽出した。この有機抽出物を合わせて水および塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥して、真空下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:4:1:1、ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル)。
収率:94.8%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(m,5H),7.08(d,2H),6.83(d,2H),5.12(s,2H),3.80(s,3H),3.68(m,2H),3.40(m,2H),2.74(s,2H),2.21(s,2H),1.60−1.52(m,4H)。
化合物28.9(7.56g、20mmol)のメタノール(200mL)溶液に濃硫酸(40mL)を加えた。この混合物を還流で2日間加熱した。前記反応混合物を0℃まで冷却し、6N水酸化ナトリウム水溶液の緩徐添加によってpH=9に塩基性化し、その後真空下で濃縮してメタノールを除去した。この混合物を塩化メチレンによって抽出した。前記有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレン(80mL)に溶解し、0℃に冷却した。この溶液に、トリエチルアミン(9.6mL、69mmol、3.5当量)を加えた後、クロロ蟻酸ベンジル(21.8)(6.4mL、95%、42.7mmol、2.1当量)を滴下により添加した。前記反応混合物は、1時間0℃で撹拌し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離液:4:1:1、ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル)。
収率:94.8%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(m,5H),7.10(d,2H),6.80(d,2H),5.12(s,2H),3.80(s,3H),3.75(m,2H),3.70(s,3H),3.32(m,2H),2.73(s,2H),2.30(s,2H),1.50(m,4H)。
化合物28.10(2.06g、5mmol)は、メタノール(40mL)、テトラヒドロフラン(40mL)、および水(40mL)の混合物に溶解した。この溶液に、水酸化リチウム(1.52g、36mmol、7.2当量)を一度に加えた。この反応混合物を終夜室温で撹拌し、真空下で濃縮し、3N塩酸水溶液で酸性化し、塩化メチレンで抽出した。この合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗生成物は、更なる精製をせずに次の工程を用いた。
収率:100%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.22(brs,1H),7.33(m,5H),7.10(d,2H),6.86(d,2H),5.06(s,2H),3.73(s,3H),3.60(m,2H),3.32(m,2H),2.69(s,2H),2.17(s,2H),1.45−1.35(m,4H)。
28.11(1.98g、5mmol)の無水塩化メチレン(10mL)溶液に、2.0Mの塩化オキサリルの塩化メチレン溶液(20mL、40mmol、8.0当量)を加え、2滴の無水N,N−ジメチルホルムアミドを加えた。この反応混合物を4時間室温で撹拌し、その後真空下で濃縮した。この結果生じたアシルクロリドを無水塩化メチレン(100mL)中に溶解し、塩化アルミニウム(1.35g、10mmol、2.0当量)を一度に加えた。この反応混合物を終夜室温で撹拌し、その後水(60mL)でクエンチし、濃縮水酸化アンモニウムを添加することにより水相を塩基性化した。この有機相を分離し、水相を塩化メチレンで更に抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。その後、残渣を塩化メチレン(60mL)に溶解し、0℃に冷却した。この溶液に、トリエチルアミン(3.0mL、21.6mmol、4.3当量)を加えた後、クロロ蟻酸ベンジル(21.8)(2.0mL、13.3mmol、2.7当量)を加えた。この反応混合物を1時間0℃で撹拌した後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離液:4:1:1ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル)。
収率:89.7%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,1H),7.35(m,5H),7.16(d,1H),7.10(dd,1H),5.11(s,2H),3.81(s,3H),3.50(m,4H),2.90(s,2H),2.60(s,2H),1.50(m,4H)。
28Bは、28A記載されているものと類似の手順に従って、28.6bから得られた。
1H NMR(DMSO d6)δ8.90(m,2H),7.48(d,2H),7.40(d,2H),7.26(d,1H),6.85(dd,1H),6.45(d,1H),6.20(s,1H),3.64(s,3H),3.42(m,4H),3.18(m,4H),2.78(s,2H),1.70(m,4H),1.11(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=405.1(M+H)+。
28Cの調製
化合物28.8a(800mg、1.58mmol)は塩化メチレン(5mL)およびメタノール(50mL)の混合物に溶解し、水素バルーンを用いてこの反応混合物を10%のPd/C(240mg)の存在下で水素化した。室温にて2日後、反応混合物をセライトによって濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレン(10ml)に溶解し、2.0Mの無水塩化水素のジエチルエーテル(2mL、4mmol、2.5当量)溶液を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した後、真空下で濃縮した。
収率:100%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.12(brs,2H),7.28−7.03(m,7H),6.66(d,1H),4.10(m,1H),3.40(m,2H),3.20−3.08(m,6H),2.85(d,1H),2.78(d,1H),2.10(m,1H),1.60(m,5H),1.10(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=377.1 (M+H)+。
以下の例を除き、28Cに記載したものと類似の手順によって、28Dが得られた。
工程28.12:28.8aは、28.8bと置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.77(m,2H),7.28(m,4H),7.89(d,1H),6.75(dd,1H),6.16(d,1H),4.09(m,1H),3.55(s,3H),3.49−3.00(m,8H),2.73(m,2H),2.10(m,1H),1.59(m,5H),1.10(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=407.3(M+H)+。
以下の例を除き、28Aに記載したものと類似の手順によって、28Eが得られた。
工程28.10:1.6は、1.7(また、工程28.13を参照)と置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.91(m,2H),8.61(s,1H),7.89(d,1H),760(d,1H),7.31−7.20(m,3H),6.90(d,1H),6.33(s,1H),3.45−3.15(m,8H),2.83(s,2H),1.70(m,4H),1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=376.4(M+H)+
元素分析:
C24H29N30,4/3HCl,1H2O
理論値:%C65.20;%H7.37;%N9.50;%C10.69
実測値:%C64.94;%H7.06;%N9.36;%Cl10.56。
29.2の調製
粗製化合物28.7a(12mmol)の無水テトラヒドロフラン(200mL)溶液に、室温にて0.5Mの4−(エトキシカルボニル)フェニルヨウ化亜鉛(29.1)のテトラヒドロフラン(60mL、30mmol、2.5当量)溶液を加え、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(833mg、0.72mmol、0.06当量)を加えた。この反応混合物を2日間の40℃で加熱した後、室温に冷却した。前記反応を塩化アンモニウムの飽和水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。前記有機抽出物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル5:1)。
収率:86.6%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,2H),7.40−7.10(m,10H),6.96(d,1H),6.00(s,1H),5.13(s,2H),4.40(q,2H),3.70(m,2H),3.48(m,2H),2.82(s,2H),1.66−1.53(m,6H),1.40(t,3H)。
メタノール(100mL)、テトラヒドロフラン(100mL)および水(100mL)の混合物中の29.2(4.81g、10mmol)溶液に、水酸化リチウム(3.36g、80mmol、8.0当量)を加えた。この反応混合物を終夜室温で撹拌し、真空下で濃縮し、3Nの塩酸水溶液でpH=1〜2に酸性化した。前記混合物をジクロロメタンで抽出し、有機抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗生成物は、更なる精製をせずに、次の工程に用いた。
収率:100%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.00(brs,1H),7.99(d,2H),7.48(d,2H),7.38−7.15(m,8H),6.91(d,1H),6.18(s,1H),5.10(s,2H),3.60−3.46(m,4H),2.82(s,2H),1.53(m,2H),1.42(m,2H)。
29.3(680mg、1.5mmol、1.0当量)の塩化メチレン(40mL)溶液に、イソプロピルアミン(3.4時間)(0.26mL、3mmol、2.0当量)を加えた後、トリエチルアミン(0.84ml、6mmol、4.0当量)、および向山アシル化試薬(2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ化物)(461mg、1.8mmol、1.2当量)を加えた。前記反応混合物を終夜室温で撹拌し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。この有機抽出物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:2:1:1ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル)。
収率:95.8%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,2H),7.40−7.10(m,10H),6.94(d,1H),6.00(s,1H),5.95(d,1H),5.12(s,2H),4.31(m,1H),3.70(m,2H),3.46(m,2H),2.81(s,2H),1.62−1.52(m,6H),1.30(d,6H)。
29.5(620mg、1.26mmol)の無水塩化メチレン(20mL)の溶液にヨウ化トリメチルシラン(0.37mL、2.6mmol、2.0当量)を、窒素雰囲気下で加えた。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、1N塩酸(40mL)水溶液でクエンチし、この混合物をジエチルエーテルで抽出した。水相を3Nの水酸化ナトリウム水溶液でpH=9〜10に塩基性化し、塩化メチレンによって抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この残渣を塩化メチレン(4mL)に溶解し、ジエチルエーテル(20mL)で希釈した。この溶液に、2.0M無水塩化水素のジエチルエーテル(1.5mL、3mmol、3.0当量)溶液を加え、この反応物を30分間室温で撹拌した。固体を濾過して収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。
収率:100%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.90(brd,2H),8.29(d,1H),7.90(d,2H),7.43(d,2H),7.31−7.16(m,3H),6.90(d,1H),6.18(s,1H),4.11(m,1H),3.16(m,4H),2.86(s,2H),1.70(m,4H),1.20(d,6H)
質量スペクトル解析 m/z=361.0(M+H)+。
以下の例を除き、29Aに記載したものと類似の手順によって、29Bが得られた。
工程29.3:3.4時間は、29.4と置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.89(m,2H),8.10(d,1H),7.92(d,2H),7.45(d,2H),7.31(d,1H),7.25(t,1H),7.20(t,1H),6.90(d,1H),6.18(s,1H),3.80(m,1H),3.20(m,4H),2.88(s,2H),1.60(m,8H),0.90(t,6H)
質量スペクトル解析 m/z=389.1(M+H)+。
29.7の調製
カルボン酸29.3(1.82g、4mmol)のジオキサン(18mL)およびtert−ブチルアルコール(18mL)の混合溶液に、トリエチルアミン(0.78mL、5.6mmol、1.4当量)およびジフェニルホスホリルアジド(29.6)(1.12mL、5.2mmol、1.3当量)を加えた。この反応混合物を終夜還流し、真空下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し(溶離液:ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル5:1:1)、所望の粗カルバミン酸エステル29.7が得られ、これは更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:33.4%。
粗製カルバミン酸エステル29.7(700mg)の塩化メチレン(15mL)溶液に、2.0Mの無水塩化水素のジエチルエーテル(15mL、30mmol)溶液を加えた。この反応混合物を終夜室温で撹拌した後、この反応混合物にジエチルエーテルを加えて更に室温で2時間撹拌した。この結果生じた沈殿物を濾過によって収集し、更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:57%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.15(brs,3H),7.40−7.15(12H),6.89(d,1H),6.10(s,1H),5.10(s,2H),3.59(m,2H),3.46(m,2H),2.81(s,2H),1.54(m,2H),1.41(m,2H)。
29.8(300mg、0.65mmol)の塩化メチレン(20mL)懸濁液に、トリエチルアミン(0.42mL、3mmol)を0℃で加え、続いてプロピオン酸クロライド(29.9)(0.12mL、1.3mmol、2.0当量)を滴下して加えた。この反応混合物を6時間室温で撹拌し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離液:2:1:1ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル)。
収率:89.5%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,2H),7.38−7.10(m,11H),7.00(d,1H),5.95(s,1H),5.12(s,2H),3.70(m,2H),3.44(m,2H),2.80(s,2H),2.42(q,2H),1.60(m,2H),1.50(m,2H),1.28(t,3H)。
化合物29.10(220mg、0.46mmol)の無水塩化メチレン(8mL)溶液に、ヨウ化トリメチルシラン(0.21mL、1.47mmol、2.0当量)を窒素雰囲気下で加えた。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、1N塩酸(15mL)水溶液によってクエンチした。この粗生成物をジエチルエーテルによって抽出した。この水相を3Mの水酸化ナトリウム水溶液でpH=9〜10に塩基性化し、混合物を塩化メチレンで抽出した。この有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この残渣を塩化メチレン(3mL)に溶解し、ジエチルエーテル(10mL)で希釈した。この溶液に、2.0M無水塩化水素のジエチルエーテル(1.5mL、3mmol、3.0当量)溶液を加え、この反応物を30分間、室温で撹拌した。固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテル洗浄し、真空下で乾燥した。
収率:83.9%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.05(s,1H),8.94(brd,2H),7.66(d,2H),7.30−7.20(m,5H),6.96(d,1H),6.08(s,1H),3.15(m,4H),2.82(s,2H),2.34(q,2H),1.68(m,4H),1.10(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=347.0(M+H)+。
29.11の調製
塩化メタンスルホニル(7.4)(0.051mL、0.66mmol、2.0当量)を0℃にて29.8(150mg、0.326mmol)のピリジン(6mL)溶液に加えた。この反応混合物を終夜室温で撹拌し、塩化メチレン(40mL)で希釈し、1N塩酸水溶液および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル、1:1)。
収率:97.7%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38−7.13(m,12H),6.99(d,1H),6.50(s,1H),5.96(s,1H),5.12(s,2H),3.70(m,2H),3.46(m,2H),3.08(s,3H),2.81(s,2H),1.62−1.52(m,4H)。
29.11(140mg、0.28mmol)の無水塩化メチレン(6mL)溶液に、ヨウ化トリメチルシラン(0.14mL、0.98mmol、3.5当量)を窒素雰囲気下で加えた。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、1N塩酸(10mL)水溶液によってクエンチした。この粗生成物をジエチルエーテルで抽出した。水相を3Nの水酸化ナトリウム水溶液でpH=9〜10に塩基性化し、塩化メチレンによって抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムによって乾燥して、濾過し、真空下で濃縮した。この残渣を塩化メチレン(3mL)に溶解し、ジエチルエーテル(10mL)で希釈した。この溶液に、2.0M無水塩化水素のジエチルエーテル(1.5mL、3mmol、3.0当量)溶液を加え、この反応物を30分間、室温で撹拌した。固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテル洗浄し、真空下で乾燥した。
収率:90.5%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.88(s,1H),8.91(brd,2H),7.35−7.18(m,7H),6.96(d,1H),6.09(s,1H),3.12(m,4H),3.02(s,3H),2.82(s,2H),1.68(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=368.9(M+H)+。
30.3の調製
トルエン(100mL)中、30.1(10.2g、0.050モル、1.0当量)および30.2(25g、0。075モル、1。5当量)の混合物を窒素下で2時間還流した。この混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル1:1)。
収率:92%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,5H),5.78(brs,1H),3.83(brs,2H),3.70(s,3H),3.49(brs,2H),3.02(brm,2H),2.37(brm,2H)
質量スペクトル解析 m/z=259.9(M+H)+。
30.3(5.0g、19.3mmol、1.0当量)、30.4(16.39g、149mmol、7.7当量)、およびトリエチルアミン(3.90g、38.6mmol、2.0当量)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を12時間還流した。この混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル 60:40)。
収率:98%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(m,2H),7.37(m,8H),4.40(brs,1H),3.72(s,3H),3.58(brm,3H),2.56(s,2H),1.76(brm,4H)
質量スペクトル解析 m/z=369.9(M+H)+。
30.5(10.0g、27.07mmol、1.0当量)および濃硫酸(50mL)の溶液を18時間室温で撹拌した。この混合物は氷水(1:1)(200mL)上に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、この粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル、70:30)。収率:22%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(dd,1H),7.40(m,7H),7.20(m,1H),4.47(brs,1H),3.44(brm,3H),2.97(brd,2H),1.92(brm,4H)
質量スペクトル解析 m/z=337.9(M+H)+。
30.6(1.2g、3.56mmol、1.0当量)の酢酸(5mL)溶液に30%の過酸化水素(2mL)水溶液を室温で加えた。この溶液は、90℃で2時間加熱し、その後室温に冷却した。この混合物を減圧下でその容積の1/3まで濃縮された。水は加え、粗生成物を塩化メチレンで抽出した。その後、合わせた有機抽出物を飽和チオ硫酸ナトリウム液(塩水)によって洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥して、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル1:1)。
収率:84%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(m,2H),7.87(m,1H),7.77(m,1H),7.41(m,5H),4.34(brs,1H),3.90(brm,1H),3.50(brm,4H),2.36(brs,2H),1.80(brm,2H)
質量スペクトル解析 m/z=369.8(M+H)+。
30.7(1.1g、2.98mmol、1.0当量)および6N塩酸水溶液(5mL)の混合物をエタノール(20mL)中、90℃で12時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、更なる精製をせずに次の工程に用いた。収率:100%
質量スペクトル解析 m/z=265.8(M+H)+。
30.8(0.9g、2.98mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、0℃にてトリエチルアミン(1.2g、11.92mmol、4.0当量)および4.7(0.78g、3.58mmol、1.2当量)を加えた。この混合物を0℃で1時間、更に室温で1時間撹拌した。水(20mL)を加え、粗製混合物を酢酸エチルによって抽出した。この合わせた有機物を水(塩水)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。この濾液を減圧下で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル1:1)。
収率:79%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(m,2H),7.86(m,1H),7.76(m,1H),3.97(brs,2H),3.39(s,2H),3.20(brm,2H),2.29(m,2H),1.76(brm,2H),1.46(s,9H)。
30.9(0.84g、2.30mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、窒素雰囲気下、−78℃にて、1.0MのLiHMDSテトラヒドロフラン(2.76mL、2.76mmol、1.2当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を−78℃で45分間撹拌した。1.4(0.986g、2.76mmol、1.2当量)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を滴下して反応混合物に加えた。この混合物を0℃で3時間、更に室温で16時間撹拌した。この混合物は氷水(20mL)に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルによって抽出した。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥して、濾過した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:85/15ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:52%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(dd,1H),7.76(m,1H),7.69(m,1H),7.61(d,1H),6.36(s,1H),4.17(brs,2H),3.06(brs,2H),2.24(m,2H),1.82(m,2H),1.47(s,9H)。
30.10(0.15g、0.30mmol、1.0当量)のジメトキシエタン(DME)(30mL)溶液に、2N炭酸ナトリウム(0.45mL、0.90mmol、3.0当量)水溶液、塩化リチウム(0.038g、0.90mmol、3.0当量)、1.6(0.106g、0.33mmol、1.1当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.007g、0.006mmol、0.02当量)を順次加えた。この混合物を窒素雰囲気下で16時間還流した。その後、この混合物を室温に冷却し、氷水(20mL)を加えられた。前記混合物を酢酸エチルによって抽出した。この合わせた有機抽出物を水および塩水で更に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。この濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル、70:30)。
収率:86%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(m,1H),7.56(m,2H),7.44(d,2H),7.38(d,2H),7.15(m,1H),6.22(s,1H),4.16(brs,2H),3.58(brs,2H),3.30(brs,2H),3.14(brs,2H),2.23(m,2H),1.88(m,2H),1.47(s,9H),1.23(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=525.9(M+H)+。
30.11(0.440g、0.84mmol、1.0当量)の無水塩化メチレン(20mL)溶液に、2.0Mの無水塩化水素のジエチルエーテル(8.0mL、16mmol、19当量)溶液を加えた。この混合物を室温で48時間撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで処理した。この結果生じた沈殿物を濾過によって収集した。
収率:l00%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.37(brm,1H),8.80(brm,1H),8.05(d,1H),7.73(m,2H),7.53(d,2H),7.44(d,2H),7.21(d,1H),6.58(s,1H),3.36(brm,8H),2.26(brm,2H),1.95(brd,2H),1.13(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=425.3(M+H)+。
13.2aの調製
1.5a(7.80g、17.35mmol、1.0当量)のジメトキシエタン(75mL)の溶液に、2N炭酸ナトリウム(26.03mL、52.06mmol、3.0当量)水溶液、塩化リチウム(2.21g、52.06mmol、3.0当量)、13.1(3.44g、19.09mmol、1.1当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.40g、0.35mmol、0.02当量)を順次加えた。この混合物を窒素下で終夜還流した。その後、前記混合物を室温に冷却し、水(250mL)を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機相を、塩水によって更に洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥した。前記混合を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:64%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.02(d,2H),7.49(d,2H),7.23(m,1H),6.99(d,1H),6.92(m,2H),5.92(s,1H),3.88(s,3H),3.70(m,2H),3.27(m,2H),1.89(m,2H),1.71(m,2H),1.42(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=436.0(M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程1.4:1Eの方法を用いた;1.8aは、13.2a(また、工程31.2を参照)と置き換えた。1H NMR(DMSO d6)δ8.81(m,2H),8.00(m,2H),7.45(m,2H),7.24(m,1H),7.03(m,1H),6.91(m,2H),5.99(s,1H),3.90(s,3H),3.22(m,4H),2.06(m,2H),1.98(m,2H),
質量スペクトル解析 m/z=336.0(M+H)+
元素分析:
C21H21NO3,1HCl,0.2H2O
理論値:%C67.18;%H6.01;%N3.73
実測値:%C67.32;%H5.98;%N3.77。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程31.1:13.1は、14.1と置き換えた。
工程31.2:1Fの方法を用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.92(m,2H),7.94(d,2H),7.59(d,2H),7.29(m,1H),7.06(m,1H),6.94(m,2H),6.02(s,1H),3.22(m,4H),2.05(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=303.1(M+H)+
元素分析:
C20H18N2O,1HCl,0.8H2O
理論値:%C68.00;%H5.88;%N7.93
実測値:%C67.89;%H5.59;%N7.79。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程31.1:13.1は、16.1と置き換えた。
工程31.2:1Fの方法を用いた。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程31.1:13.1は、31.1aと置き換えた。
工程31.2:1Eの方法を用いた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.18(m,2H),7.51(m,1H),7.41(m,2H),7.26(m,2H),7.05(m,1H),6.94(m,2H),5.92(s,1H),3.46(m,2H),3.20(m,6H),2.06(m,4H),1.11(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=377.4(M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程31.1:13.1は、31.1bと置き換えた。
工程31.2:1Fの方法を用いた。1H NMR(DMSO d6)δ8.95(m,2H),8.00(d,2H),7.65(d,2H),7.25(m,1H),7.05(m,2H),6.95(m,1H),6.00(s,1H),3.30(s,3H),3.20(m,4H),2.10(m,4H); 質量スペクトル解析 m/z=356.1(M+H)+tR=1.54分
質量スペクトル解析 m/z=356.1(M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程31.1:13.1は、31.1cと置き換えた。
工程31.2:1Fの方法を用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.60(m,2H),7.41(m,4H),7.26(m,1H),7.03(m,1H),6.95(m,2H),5.89(s,1H),4.11(s,2H),3.23(m,4H),2.09(m,2H),1.94(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=317.0(M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程31.1:13.1は、31.1dと置き換えた。
工程31.2:31Aの方法を用いた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.16(brs,2H),7.30(d,2H),7.24(m,1H),7.02(m,4H),6.93(m,1H),5.80(s,1H),3.80(s,3H),3.20(brm,4H),2.03(brm,4H)
質量スペクトル解析 m/z=308.0(M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程31.1:13.1は、31.1eと置き換えた。
工程31.2:1Fの方法を用いた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.07(m,2H),7.26(m,5H),6.98(m,3H),5.82(s,1H),3.21(m,4H),2.35(s,3H),2.03(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=292.1(M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって27Wが得られた。
工程31.1:13.1は、31.1fと置き換えた。
工程31.2:1Fの方法を用いた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.76(m,1H),9.29(m,1H),7.69(m,1H),7.46(m,1H),7.27(brm,4H),6.96(m,2H),5.64(m,1H),3.44(m,2H),3.30(m,2H),2.29(m,2H),2.11(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=346.1(M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって27Wが得られた。
工程31.1:13.1は、31.1gと置き換えた。
工程31.2:31Aの方法を用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.92(brs,1.5H),7.44(m,3H),7.36(m,2H),7.25(m,1H),7.04(d,1H),6.95(m,2H),5.87(s,1H),3.22(brm,4H),2.09(brm,2H),1.97(brm,2H)
質量スペクトル解析 m/z=278.1(M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程31.1:13.1は、31.1時間と置き換えた。
工程31.2:31Aの方法を用いた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.66(brs,1H),8.96(brs,2H),7.50(brm,1H),7.18(brm,3H),6.97(brm,3H),6.82(brm,1H),5.67(s,1H),3.18(brm,4H)2.02(brm,4H)
質量スペクトル解析 m/z =294.0(M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程31.1:13.1は、31.1iと置き換えた。
工程31.2:31Aの方法を用いた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.93(brs,2H),7.37(t,1H),7.25(t,1H),6.97(brm,6H),5.89(s,1H),3.79(s,3H),3.21(brm,4H),2.03(brm,4H)
質量スペクトル解析 m/z=308.0(M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程31.1:13.1は、31.1jと置き換えた。
工程31.2:31Aの方法を用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.60(s,1H),9.05(brs,2H),7.24(m,2H),7.02(m,2H),6.94(m,1H),6.82(d,1H),6.76(m,2H),5.82(s,1H),3.20(brm,4H),2.03(brm,4H)
質量スペクトル解析 m/z=294.0(M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程31.1:13.1は、31.1kと置き換えた。
工程31.2:1Fの方法を用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.10(brm,1.5H),8.20(s,1H),8.05(s,2H),7.29(m,1H),7.08(d,1H),6.97(t,1H),6.90(dd,1H),6.16(s,1H),3.23(brm,4H),2.08(brm,4H)
質量スペクトル解析 m/z=414.1(M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程31.1:13.1は、31.1lと置き換えた。
工程31.2:31Aの方法を用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.88(brs,2H),7.42(m,1H),7.07(brm,5H),6.83(t,1H),6.60(d,1H),5.73(s,1H),3.65(s,3H),3.18(brm,4H),2.08(brm,2H),1.96(brm,2H)
質量スペクトル解析 m/z=308.0(M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程31.1:13.1は、31.1mと置き換えた。
工程31.2:31Aの方法を用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.46(s,1H),9.02(brs,2H),7.22(t,1H),7.16(t,1H),7.10(d,1H),6.93(m,2H),6.84(m,2H),6.70(d,1H),5.71(s,1H),3.20(brm,4H),2.11(brm,2H),1.97(brm,2H)
質量スペクトル解析 m/z=294.0(M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程31.1:13.1は、31.1nと置き換えた。
工程31.2:1Eの方法を用いた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.75(m,2H),7.85(m,1H),7.78(m,1H),7.49(m,1H),7.37(m,3H),7.28(m,1H),6.99(m,2H),5.88(s,1H),3.42(m,4H),2.27(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=333.9(M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程31.1:13.1は、31.1oと置き換えた。
工程31.2:1Fの方法を用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.04(m,2H),7.66(m,3H),7.34(m,4H),7.10(m,2H),6.48(m,1H),3.23(m,4H),2.09(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=318.1 (M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程31.1:13.1は、31.1p.工程31.2と置き換えた。
工程31.2:31Aの方法を用いた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.81(brs,1H),9.40(brs,1H),8.76(brs,2H),7.98(d,1H),7.67(brs,1H),7.29(m,1H),7.01(d,1H),6.95(t,1H),6.91(d,1H),5.70(s,1H),3.43(m,2H),3.34(m,2H),2.29(m,2H),2.15(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=279.1 (M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程31.1:13.1は、31.1qと置き換えた。
工程31.2:1Eの方法を用いた。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.71(m,2H),7.44−7.21(m,3H),7.11(m,2H),6.96(m,2H),5.75(s,1H),3.39(m,4H),2.24(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=283.9(M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程31.1:13.1は、31.1rと置き換えた。
工程31.2:1Fの方法を用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.04(brm,1.5H),7.66(m,1H),7.62(m,1H),7.26(m,1H),7.20(m,2H),7.03(d,1H),6.97(t,1H),5.96(s,1H),3.20(brm,4H),2.07(brm,2H),1.98(brm,2H)
質量スペクトル解析 m/z=284.1(M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程31.1:13.1は、31.1sと置き換えた。
工程31.2:1Fの方法を用いた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.71(brs,1H),9.29(brs,1H),7.52(m,3H),6.99(m,2H),6.59(m,1H),6.49(m,1H),5.95(s,1H),3.42(m,2H),3.32(m,2H),2.25(m,2H),2.10(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=268.1(M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程31.1:13.1は、31.1tと置き換えた。
工程31.2:1Fの方法を用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.34(brm,1.5H),8.12(d,1H),7.60(m,6H),7.42(t,1H),7.32(t,1H),7.22(t,1H),7.02(d,1H),6.89(m,2H),6.81(d,1H),5.98(s,1H),3.41(brs,2H),2.20(brm,6H)
質量スペクトル解析 m/z=457.1(M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程31.1:13.1は、31.1uと置き換えた。
工程31.2:1Eの方法を用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.93(m,2H),8.03(d,1H),7.42(d,1H),7.32(m,2H),7.05(m,2H),6.25(s,1H),3.22(m,4H),2.03(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=308.8(M+H)+。
31Yの調製
16.2(0.200g、0.0046モル、1.0当量)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を滴下して、水素化アルミニウムリチウム(1.05g、0.027モル、6.0当量)のテトラヒドロフラン(50mL)冷却(0℃)懸濁液に加えた。この混合物は、室温に温め、窒素雰囲気下で12時間還流された。この反応を室温に冷却し、慎重に水(3mL)を付加することによりクエンチした。この混合物を室温で1時間撹拌し、セライト濾過した。前記セライトを熱い酢酸エチルで更に濯いだ。濾液を蒸発させることにより油が得られ、これをジエチルエーテル(20mL)に溶解した。無水ジエチルエーテル(6.9mL、0.0138モル、3.0当量)の2.0M塩酸溶液を混合物に加えた。前記結果生じた沈殿物を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:70%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.60(m,1H),8.40(m,2H),7.50(m,3H),7.35(m,1H),7.25(m,1H),6.90−7.10(m,3H),5.80(s,1H),4.10(m,2H),3.30(m,7H),2.10(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=321.1(M+H)+。
31Zの調製
塩化アセチル(0.14mL、0.0019モル、1.5当量)を31Y(ジヒドロ塩素酸性塩)(0.500g、0.0012モル、1.0当量)およびジクロロメタン(10mL)のトリエチルアミン(0.90mL、0.006モル、5.0当量)の冷却溶液に滴下して加えた。この混合物は室温に温め、更に室温で12時間撹拌を続けた。この混合物を水に注入し、酢酸エチル(30mL)は加えた。有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ジクロロメタン/メタノール混合物)。この精製した化合物をジエチルエーテル(20mL)に溶解した。2.0Mの無水塩化水素のジエチルエーテル(1.8mL、0.0036モル、3.0当量)溶液を混合物に加えた。前記結果生じた沈殿物を、濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:31%
質量スペクトル解析 m/z=363.1(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.70(m,1H),8.35(m,1H),7.35(m,1H),7.20−7.30(m,3H),7.05(m,1H),6.90(m,3H),5.75(s,1H),4.20(s,2H),3.30(m,4H),2.80(s,3H),2.15(m,4H),1.85(s,3H)。
31AAの調製
31Y(ジヒドロ塩素酸性塩)(0.500g、0.0012モル、1.0当量)およびジクロロメタン(10mL)のトリエチルアミン(0.90mL、0.006モル、5.0当量)冷却溶液にメタン塩化スルホニル(0.15mL、0.0019モル、1.5当量)を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、さらに室温で12時間撹拌を続けた。この混合物を水に注入し、酢酸エチル(30mL)を加えた。有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥して、濾過し、蒸発した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ジクロロメタン/メタノール混合物)。精製した化合物をジエチルエーテル(20mL)に溶解した。2.0Mの無水塩化水素のジエチルエーテル(1.8mL、0.0036モル、3.0当量)溶液を混合物に加えた。この結果生じた沈殿物を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:30%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.90(m,1H),7.40(m,2H),7.35(m,1H),7.30(m,2H),7.10(m,1H),7.00(m,2H),5.75(s,1H),4.20(d,2H),3.30(m,4H),2.90(s,3H),2.80(s,3H),2.10(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=399.1(M+H)+。
32.1の調製
ビス(ピナコレート)ジボロン1.14(14.7g、57.8mmol、2.0当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)溶液に、窒素雰囲気下で室温で、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン・パラジウム(II)クロリド複合体とジクロロメタン(710mg、0.867mmol、0.03当量)、続いて酢酸カリウム(8.58g、86.7mmol、3.0当量。)を加えた。この混合物を80°Cに加熱し、N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中のエノールトリフラート1.5a(13.0g、28.9mmol、1.0当量)溶液を滴下して加えた。添加が完了した後、反応混合物を更に80°Cで16時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させて、残渣を1Nの塩酸水溶液に加えた。この水溶性残渣を酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥して濾過し、減圧下で濃縮して茶色の半流動体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:96.0%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,1H),7.11(t,1H),6.90(t,1H),6.83(d,1H),6.28(s,1H),3.84(brs,2H),3.27(brm,2H),1.96(d,2H),1.60(m,2H),1.34(s,9H),1.26(s,12H)
質量スペクトル解析 m/z=428.0(M+H)+。
4−ブロモフェニル酢酸(32.4)(3.21g、15mmol)の塩化メチレン(300mL)溶液に、ジエチルアミン(1.12)(3.2mL、30mmol、2.0当量)を加え、続いてトリエチルアミン(8.4ml、60mmol、4.0当量)および向山アシル化試薬(2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ化物)(4.61mg、18mmol、1.2当量)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、この混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥して、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:2:1:1ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル)。
収率:89.2%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,2H),7.15(d,2H),3.63(s,2H),3.40(q,2H),3.30(q,2H),1.10(t,3H)。
32.1(2.14g、5mmol)のジメトキシエタン(dimethoxy ethane:DME)(40mL)溶液に2N炭酸ナトリウム(8mL、16mmol、3.2当量)水溶液、塩化リチウム(679mg、16mmol、3.2当量。)、32.2a(1.62mg、6mmol、1.2当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(174mg、0.15mmol、0.03当量)を順次加えた。この混合物を窒素雰囲気下で終夜還流した。その後、前記混合物を室温に冷却し、水(50mL)を加えた。前記混合物を酢酸エチルによって抽出した。この有機相を塩水で更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル1:1)。
収率:61%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(s,4H),7.18(t,1H),7.03(d,1H),6.95(d,1H),5.86(t,1H),5.53(s,1H),3.86(m,2H),3.72(s,2H),3.39(m,6H),2.05(m,2H),1.68(m,2H),1.49(s,9H),1.16(m,6H)。
32.3a(1.4g、3.38mmol)の塩化メチレン(15mL)溶液に、2.0Mの無水塩化水素のジエチルエーテル(50mL)溶液を加えた。この混合物を室温で24時間撹拌し、ジエチルエーテルを添加して希釈した。この結果生じた沈殿物を濾過して収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。
収率:92%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.20(m,2H),7.20(s,4H),7.24(m,1H),7.00(m,3H),5.83(s,1H),3.40−3.20(m,8H),2.03(m,4H),1.08(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=391.3(M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程32.2:32.2aは32.2bと置き換えられた、そして、Methodは1C用いられた。
注意事項:13.4bが工程32.8の1.12と置き換えられたこと以外は、32.2bは32.2e(32Eを見る)記載されているものと類似の手順に従って得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.02(brs,2H),8.88(s,2H),8.57(s,2H),7.23(s,1H),7.05(s,1H),6.91(s,2H),6.00(s,1H),3.32(s,4H),3.12(brs,4H),2.08(m,4H),1.02(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=454.0(M+H)+
元素分析:
C23H28N2O3S,1HCl,1/3H2O
理論値:%C60.71;%H6.57;%N6.16
実測値:%C60.64;%H6.36;%N6.16。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程32.2:32.2aを32.2cに置き換えて、方法1Dを用いた。
注意事項:13.4bが工程32.8の3.4cと置き換えられたこと以外は、32.2cは32.2e(32Eを参照)記載されているものと類似の手順に従って得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.00(brs,2H),7.86(d,2H),7.68(t,1H),7.60(d,2H),7.28(m,1H),7.06(d,1H),6.96(d,2H),6.01(s,1H),3.21(brm,4H),2.81(m,2H),2.10(brm,2H),2.01(brm,2H),1.00(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=385.3(M+H)+
元素分析:
C21H24N2O3S,1HCl,0.25H2O
理論値:%C59.28;%H6.04;%N6.58
実測値:%C59.06;%H5.92;%N6.44。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程32.2:32.2aは、32.2dと置き換えた。
注意事項:13.4bが工程32.8の32.6と置き換えられたこと以外は、32.2dは32.2e(32Eを参照)記載されているものと類似の手順に従って得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.13(brs,2H),7.90(d,2H),7.64(s,1H),7.56(d,2H),7.27(m,1H),7.06(d,1H),6.95(m,2H),6.01(s,1H),3.22(brm,4H),2.07(brm,4H),1.12(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=413.3(M+H)+。
32.2eの調製
32.5(5g、19.57mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(20mL)の溶液に、13.4b(7.33mL、64.58mmol、3.3当量)を室温で加えた。この反応を終夜室温で撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンを加えた。前記混合物を水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、および塩水によって洗浄し、硫酸で乾燥し、濾過した。この有機抽出物を減圧下で濃縮し、粗生成物を更なる精製をせずに、次の工程に用いた。
収率:40%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.82(s,4H),7.25(s,4H),4.58(s,4H)
質量スペクトル解析 m/z=337.9(M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程32.2:32.2aは、32.2eと置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.06(brs,2H),7.94(d,2H),7.60(d,2H),7.26(m,5H),7.04(d,1H),6.90(m,2H),5.97(s,1H),4.62(s,4H),3.19(brm,4H),2.03(brm,4H)
質量スペクトル解析 m/z=459.3(M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程32.2:32.2aは、32.2fと置き換えた。
注意事項:13.4bが工程32.8の3.4eと置き換えられたこと以外は、32.2fは32.2e記載されているものと類似の手順に従って得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.04(brs,2H),7.86(d,2H),7.72(t,1H),7.59(d,2H),7.28(m,1H),7.06(d,1H),6.95(d,2H),6.01(s,1H),3.22brm,4H),2.57(t,2H),2.10(brm,2H),2.02(brm,2H),1.65(m,1H),0.83(d,6H)
質量スペクトル解析 m/z=413.3(M+H)+
元素分析:
C23H28N2O3S,1HCl,0.5H2O
理論値:%C60.31;%H6.60;%N6.12
実測値:%C60.67;%H6.33;%N6.10。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程32.2:32.2aは32.2gと置き換えて、方法1Dを用いた。13.4bが工程32.8の3.4時間と置き換えられたこと以外は、32.2gは32.2eに記載されているものと類似の手順に従って得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.16(brs,2H),7.87(d,2H),7.70(d,1H),7.59(d,2H),7.28(m,1H),7.06(d,1H),6.95(m,2H),6.01(s,1H),3.24(brm,5H),2.07(brm,4H),0.98(d,6H)
質量スペクトル解析 m/z=399.4(M+H)+
元素分析:
C22H26N2O3S,1HCl
理論値:%C60.75;%H6.26;%N6.44
実測値:%C60.58;%H6.29;%N6.36。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程32.2:32.2aは、32.2hと置き換えた。
13.4bが工程32.8の3.4oと置き換えられたこと以外は、32.2hは32.2eに記載されているものと類似の手順に従って得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.09(brs,2H),7.89(d,2H),7.58(d,2H),7.28(m,1H),7.06(d,1H),6.94(m,2H),6.02(s,1H),3.76(m,2H),3.22(brm,4H),2.05(brm,4H),1.20(d,12H)
質量スペクトル解析 m/z=441.4(M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程32.2:32.2aは、32.2iと置き換えた。
13.4bが工程32.8の13.4cと置き換えられたこと以外は、32.2iは32.2eに記載されているものと類似の手順に従って得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.03(brs,2H),7.66(d,2H),7.38(d,2H),7.08(m,1H),6.86(d,1H),6.74(m,2H),5.81(s,1H),3.00(brm,6H),2.82(d,2H),1.87(brm,4H),1.37(m,2H),0.71(m,1H),0.65(t,3H),0.27(m,2H),0.01(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=453.3(M+H)+。
32Jの調製
32.3b(3.83g、7.47mmol、1.0当量)にトリフルオロ酢酸(5mL、64.90mmol、10.0当量)を0℃で滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に10時間撹拌を続けた。この混合物を減圧下で濃縮した。重炭酸ナトリウム(50mL)の飽和溶液を前記混合物に加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して分離し、濾液を減圧下で濃縮した。結果生じた油の冷却(0℃)無水ジクロロメタン(35mL)溶液に、2.0M無水塩化水素のジエチルエーテル(17mL、35.70mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。その後、前記混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを加えた。この結果生じた沈殿物を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:10%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.08(m,2H),7.90(m,2H),7.56(m,2H),7.46(m,2H),7.28(m,1H),7.07(m,1H),6.94(m,2H),5.98(s,1H),3.46(m,2H),3.17(m,2H),2.05(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=357.4(M+H)+
元素分析:
C19H20N2O3S,1HCl,1H2O
理論値:%C55.54;%H5.64;%N6.82
実測値:%C55.30;%H5.28;%N6.55。
32.9aの調製
20.2a(0.40mL、5.29mmol、1.0当量)および32.7(1.0g、5.29mmol、1.0当量)のアセトニトリル(60mL)溶液にトリエチルアミン(0.96mL、6.88mmol、1.3当量)を加えた。この溶液を1時間還流し、その後、減圧下で濃縮した。塩化メチレンを加え、有機混合物を水で洗浄した。この有機混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物は、更なる精製をせずに、次の工程に用いた。
収率:93%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,2H),7.18(d,2H),2.92(q,2H),1.31(t,3H)。
32.9a(1.07g、4.93mmol、1.0当量)の酢酸(7mL)溶液に30%の過酸化水素(3mL)水溶液を加えた。この混合物を90℃で2時間加熱した。前記混合物を室温に冷却した。水を加え、この混合物を塩化メチレンで抽出した。この有機溶媒系は、その後、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液および塩水で洗浄した。この有機混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。この濾液を減圧下で濃縮した。この粗生成物は、更なる精製をせずに、次の工程に用いた。
収率:92%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,2H),7.72(d,2H),3.11(q,2H),1.28(t,3H)。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程32.2:32.2aは32.2jと置き換えて、方法1Dを用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.86(brs,1H),7.96(d,2H),7.66(d,2H),7.29(m,1H),7.07(d,1H),6.96(d,2H),6.04(s,1H),3.37(m,2H),3.22(m,4H),2.10(m,2H),2.00(m,2H),1.13(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z370.2(M+H)+
元素分析:
C21H23NO3S,1HCl,0.33H2O
理論値:%C61.23;%H6.04;%N3.40;%S7.78
実測値:%C61.15;%H5.92;%N3.39;%S7.68。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程32.2:32.2a aは32.2kと置き換えて、方法12Aを用いた。
注意事項:20.2aが工程32.6の20.2bと置き換えられたこと以外は、32.2kは32.2jに記載されているものと類似の手順に従って得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.92(brs,1H),7.96(d,2H),7.66(d,2H),7.29(m,1H),7.07(d,1H),6.96(d,2H),6.04(s,1H),3.31(m,2H),3.22(m,4H),2.10(m,2H),2.00(m,2H),1.58(m,2H),0.94(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=384.2(M+H)+
元素分析:
C22H25NO3S,lHCl,0.5H2O
理論値:%C61.60;%H6.34;%N3.27;%S7.47
実測値:%C61.88;%H6.28;%N3.36;%S7.36。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程32.2:32.2aは32.2lと置き換えて、方法12Aを用いた。
注意事項:20.2aが工程32.6の2.8aと置き換えられたこと以外は、32.2lは32.2jに記載されているものと類似の手順に従って得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.93(brs,1H),7.97(d,2H),7.65(d,2H),7.29(m,1H),7.07(d,1H),6.95(m,2H),6.04(s,1H),3.32(m,2H),3.22(m,4H),2.10(m,2H),2.01(m,2H),0.87(m,1H),0.47(m,2H),0.13(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=396.2(M+H)+
元素分析:
C23H25NO3S,1HCl
理論値:%C63.95;%H6.07;%N3.24;%S7.42
実測値:%C63.94;%H6.03;%N3.32;%S7.32。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程32.2:32.2aaは32.2mと置き換えて、方法12Aを用いた。
注意事項:20.2aが工程32.6の32.8aと置き換えられたこと以外は、32.2mは32.2jに記載されているものと類似の手順に従って得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.91(brs,1H),7.98(d,2H),7.66(d,2H),7.29(m,1H),7.07(d,1H),6.96(m,2H),6.04(s,1H),3.32(m,2H),3.22(m,4H),2.10(m,2H),2.02(m,2H),1.62(m,1H),1.46(m,2H),0.84(d,6H)
質量スペクトル解析 m/z=412.2(M+H)+
元素分析:
C24H29NO3S,1HCl,0.33H2O
理論値:%C63.49;%H6.81;%N3.08
実測値:%C63.45;%H6.71;%N3.39。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程32.2:32.2aは32.2nと置き換えて、方法12Aを用いた。
注意事項:32.8dが工程32.6の32.8bと置き換えられたこと以外は、32.2nは32.2p(32Qを参照)に記載されているものと類似の手順に従って得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.93(brm,1H),7.98(d,2H),7.64(d,2H),7.29(m,1H),7.07(d,1H),6.94(m,2H),6.02(s,1H),3.32(m,2H),3.22(m,4H),2.10(m,2H),2.01(m,2H),1.10(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=412.2(M+H)+
元素分析:
C24H29NO3S,1HCl,0.33H2O
理論値:%C63.49;%H6.81;%N3.08;%S7.06
実測値:%C63.49;%H6.70;%N3.25;%S6.78。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程32.2:32.2a aは32.2oと置き換えて、方法12Aを用いた。
注意事項:32.8dが工程32.6の32.8cと置き換えられたこと以外は、32.2oは32.2p(32Qを参照)に記載されているものと類似の手順に従って得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.82(brs,2H),7.93(d,2H),7.66(d,2H),7.29(m,1H),7.07(d,1H),6.96(m,2H),6.05(s,1H),3.47(m,1H),3.23(m,4H),2.10(m,2H),2.00(m,2H),1.19(d,6H)
質量スペクトル解析 m/z=384.2 (M+H)+
元素分析:
C22H25NO3S,1HCl
理論値:%C62.92;%H6.24;%N3.34;%S7.63
実測値:%C63.18;%H6.26;%N3.46;%S7.54。
32.9bの調製
水素化ナトリウム(0.33g、13.75mmol、1.3当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)懸濁液に、窒素下0℃にて、32.7(2.0g、10.58mmol、1.0当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を滴下して加えた。この混合物を0℃で10分間撹拌し、32.8d(1.48mL、10.58mmol、1.0当量)を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、更に16時間室温で撹拌を続けた。この反応をは水によって慎重にクエンチして、混合物をジエチルエーテルによって抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムによって乾燥して、濾過し、真空下で濃縮した。この粗生成物は、更なる精製をせずに、次の工程に用いた。
収率:87%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,2H),7.18(d,2H),2.87(d,2H),1.45(m,5H),0.88(t,6H)。
32.9b(2.53g、9.26mmol、1.0当量)の酢酸(14mL)溶液に30%の過酸化水素(6mL)水溶液を加えた。この混合物を90℃で2時間加熱した。この混合物を室温に冷却した。水を加え、粗生成物を塩化メチレンで抽出した。この有機溶媒系を飽和水性のチオ硫酸ナトリウム液および塩水で洗浄した。この混合物を硫酸ナトリウムによって乾燥して、濾過した。この濾液を減圧下で濃縮した。この粗生成物は、更なる精製をせずに、次の工程に用いた。
収率:80%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,2H),7.71(d,2H),3.00(d,2H),1.88(m,1H),1.46(m,4H),0.82(t,6H)。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程32.2:32.2aは32.2pと置き換えて、方法12Aを用いた。(32Q)1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.97(brs,2H),7.99(d,2H),7.65(d,2H),7.29(m,1H),7.07(d,1H),6.94(m,2H),6.03(s,1H),3.23(m,6H),2.10(m,2H),2.02(m,2H),1.73(m,1H),1.40(m,4H),0.77(t,6H)
質量スペクトル解析 m/z=426.2 (M+H)+
元素分析:
C25H31NO3S,1HCl,0.33H2O
理論値:%C64.15;%H7.03;%N2.99;%S6.85
実測値:%C64.26;%H6.91;%N3.20;%S6.35。
32.2qの調製
4−ブロモ−N−メチルアニリン(32.10)(0.74g、4mmol、1.0当量)のの乾燥ジクロロメタン(50mL)溶液に、トリエチルアミン(2.23mL、8mmol、2.0当量)を0℃にてゆっくり添加した。この混合物を室温で10分間撹拌し、19.8a(0.63mL、6mmol、1.5当量)を反応混合物に滴下して加えた。この反応混合物を室温にゆっくり温め、室温にて10時間撹拌した。ジクロロメタン(100mL)を前記混合物に加え、1Mの塩酸水溶液(3×50mL)、飽和重炭酸ナトリウム(2×50mL)水溶液、および塩水で洗浄した。この有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを更なる精製をせずに次の工程に用いた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(m,2H),7.08(m,2H),3.23(s,3H),2.49(m,1H),1.02(d,6H)
質量スペクトル解析 m/z=256.15(M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程32.2:32.2a aは32.2qと置き換えて、方法1Dを用いた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.91(brs,2H),7.43(m,4H),7.27(m,1H),7.01(m,3H),5.96(s,1H),3.40−3.14(m,8H),2.04(m,4H),0.96(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=377.3(M+H)+
元素分析:
C24H28N2O3,1HCl,2/3H2O
理論値:%C67.83;%H7.19;%N6.59
実測値:%C67.78;%H7.19;%N6.50。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程32.2:32.2aは32.2rと置き換えて、方法1Dを用いた。
注意事項:19.8aが工程32.9の19.8bと置き換えられたこと以外は、32.2rは32.2qに記載されているものと類似の手順に従って得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.98(brs,2H),7.47(m,2H),7.33(m,2H),7.27(m,1H),7.00(m,3H),5.96(s,1H),3.40−3.12(m,7H),2.25−1.94(m,5H),1.48(m,2H),1.30(m,2H),0.76(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=405.4(M+H)+
元素分析:
C26H32N2O2,1HCl,1/5H2O
理論値:%C70.24;%H7.57;%N6.30
実測値:%C70.20;%H7.50;%N6.19。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程32.2:32.2aは32.2sと置き換えて、方法1Dを用いた。
注意事項:19.8aが工程32.9の32.11aと置き換えられたこと以外は、32.2sは32.2qに記載されているものと類似の手順に従って得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.95(brs,2H),7.44(m,2H),7.37(m,2H),7.27(m,1H),7.00(m,3H),5.96(s,1H),3.21(m,7H),2.03(m,7H),0.81(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=391.3(M+H)+
元素分析:
C25H30N2O2,1HCl,0.1H2O
理論値:%C70.03;%H7.33;%N6.53
実測値:%C69.97;%H7.33;%N6.57 。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程32.2:32.2aは32.2tと置き換えて、方法1Dを用いた。注意事項:19.8aを工程32.9の6.7と置き換えたこと以外は、32.2tは32.2qに記載されているものと類似の手順に従って得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.95(m,2H),7.42(m,4H),7.26(m,1H),7.00(m,3H),5.93(s,1H),3.20(m,7H),2.04(m,4H),1.83(s,3H)
質量スペクトル解析 m/z=349.2(M+H)+
元素分析:
C22H24N2O2,1HCl,1.4H2O
理論値:%C64.43;%H6.83;%N6.83
実測値:%C64.49;%H6.87;%N6.89。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程32.2:32.2a aは32.2uと置き換えて、方法1Dを用いた。
注意事項:19.8aが工程32.9の32.11bと置き換えられたこと以外は、32.2uは32.2qに記載されているものと類似の手順に従って得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.95(m,2H),7.42(m,4H),7.26(m,1H),7.05(m,1H),6.96(m,2H),5.94(s,1H),3.20(m,7H),2.05(m,6H),1.38(m,3H),0.74(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=405.3(M+H)+
元素分析:
C26H32N2O2,1HCl,1.5H2O
理論値:%C66.72;%H7.75;%N5.99
実測値:%C66.57;%H7.67;%N5.93。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程32.2:32.2aは32.2vと置き換えて、方法1Dを用いた。
注意事項:32.2vは市販されている。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.91(brs,2H),7.74(m,2H),7.37(m,2H),7.25(m,1H),7.02(m,2H),6.94(m,1H),5.86(s,1H),3.87(t,2H),3.20(m,4H),2.52(t,2H),2.08(m,4H),1.99(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=361.2(M+H)+
元素分析:
C23H24N2O2,1HCl,0.5H2O
理論値:%C68.06;%H6.46;%N6.90
実測値:%C68.10;%H6.42;%N6.96
実施例32X
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程32.2:32.2a aは32.2wと置き換えて、方法1Dを用いた。
注意事項:32.2wは市販されている。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.82(brs,2H),8.07(d,1H),7.24(m,2H),7.14(d,1H),7.02(m,2H),6.94(m,1H),5.82(s,1H),4.13(t,2H),3.19(m,6H),2.18(s,3H),2.06(m,2H),1.96(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=361.3(M+H)+
元素分析:
C23H24N2O2,1HCl,0.4H2O
理論値:%C68.36%H6.44%N6.93
実測値:%C68.41%H6.23%N6.93。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程32.2:32.2a aは32.2xと置き換えて、方法1Dを用いた。
注意事項:19.8aを工程32.9の32.11cと置き換えたこと以外は、32.2xは32.2qに記載されているものと類似の手順に従って得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.04(brs,2H),7.41(m,4H),7.26(m,1H),7.00(m,3H),5.94(s,1H),3.20(m,7H),2.05(m,6H),1.49(m,2H),3.79(m,3H)
質量スペクトル解析 m/z=377.4(M+H)+
元素分析:
C24H28N2O2,1HCl,1.1H2O
理論値:%C66.61;%H7.27;%N6.47
実測値:%C66.51;%H7.20;%N6.39。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程32.2:32.2aは32.2yと置き換えて、方法1Dを用いた。
注意事項:19.8aが工程32.9の32.11dと置き換えられたこと以外は、32.2yは32.2qに記載されているものと類似の手順に従って得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.98(brs,2H),7.41(m,4H),7.26(m,1H),7.00(m,3H),5.94(s,1H),3.20(m,7H),2.05(m,6H),1.46(m,2H),1.18(m,2H),3.79(m,3H)
質量スペクトル解析 m/z=391.4(M+H)+
元素分析:
C25H30N2O2,1HCl,0.9H2O
理論値:%C67.75;%H7.46;%N6.32
実測値:%C67.71;%H7.45;%N6.30。
以下の例を除き、32Aに記載したものと類似の手順によって、33Aが得られた。
工程32.2:32.2aは、33.1a(工程33.2を参照)と置き換えた。
注意事項:33.1aは市販品であった。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.98(d,1H),7.89(dd,1H),7.84(d,1H),7.29(m,1H),7.01(m,2H),6.42(s,1H),3.07(m,4H),1.95(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=284.9(M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程32.2:
32.2aを33.1bと置き換えて、方法33Aを用いた(工程33.2を参照)。
注意事項:33.1bは市販品であった。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.19(m,3H),8.86(m,2H),7.29(m,1H),7.07(m,1H),6.97(m,2H),6.15(s,1H),3.22(m,4H),2.08(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=279.9(M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程32.2:32.2aを33.1cと置き換えて、方法33Aを用いた(工程33.2を参照)。
注意事項:33.1cは市販品である。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.73(m,1H),7.21(m,1H),6.90(m,5H),5.94&5.88(2s,1H rotamer),3.6−2.7(m,7H),1.91(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=282.0(M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程32.2:32.2aを33.1dと置き換えて、方法33Aを用いた(工程33.2を参照)。
注意事項:33.1dは市販品である。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.87(m,2H),7.80(s,2H),7.56(m,1H),7.32(m,2H),7.26(m,1H),7.15(m,2H),6.18(s,1H),3.30−3.07(m,4H),2.03(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=362.9(M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程32.2:32.2aを33.1eと置き換えて、方法33Aを用いた(工程33.2を参照)。
注意事項:33.1eは市販品である。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.99(brs,2H),8.80(s,1H),8.15(m,1H),8.08(m,1H),7.30(m,1H),7.07(m,1H),6.96(m,2H),6.17(s,1H),3.23(m,4H),2.08(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=303.9(M+H)+。
33.1fの調製
33.3(3g、14.85mmol、1.0当量)のアセトニトリル(20mL)撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(6.2mL、35.64mmol、2.4当量)およびジエチルアミン(1.12)(3.1mL、29.70mmol、2当量)を室温でゆっくり添加した。前記混合を室温で10分間撹拌し、0℃に冷却し、テO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムトラフルオロボレート(TBTU)(5.72g、17.82mmol、1.2当量)を滴下して加えた。この反応混合物を室温にゆっくり温めて、室温で10時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(200mL)と1M重炭酸ナトリウム(100mL)水溶液とに分配した。有機相を1M重炭酸ナトリウム水溶液(2×50mL)、1Mの塩酸水溶液(3×50mL)、および塩水で洗浄した。この有機混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:100%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(d,1H),8.55(d,1H),7.87(m,1H),3.56(q,2H),3.27(q,2H),1.26(t,3H),1.16(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=256.81(M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程32.2:32.2aを33.1fと置き換えて、方法33Aを用いた(工程33.2を参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.07(brs,2H),8.65(m,2H),7.80(m,1H),7.29(m,1H),7.07(m,1H),6.96(m,2H),6.09(s,1H),3.52−3.10(m,8H),2.05(m,4H),1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=378.3(M+H)+。
33.1gの調製
33.4(3g、14.85mmol、1.0当量)のアセトニトリル(20mL)撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(6.2mL、35.64mmol、2.4当量)およびジエチルアミン(1.12)(3.1mL、29.70mmol、2当量)をゆっくり室温で添加した。この混合物を10分間撹拌し、0℃に冷却したし、O−ベンゾ・トリアゾル−1−イルN,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(5.72g、17.82mmol、1.2当量)を滴下して加えた。この反応混合物を室温にゆっくり温めて、室温で10時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(200mL)と1Mの重炭酸ナトリウム(100mL)水溶液との間で分配した。有機相を1Mの重炭酸ナトリウム水溶液(2×50mL)、1Mの塩酸水溶液(3×50mL)、および塩水で洗浄した。この有機混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:100%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,1H),7.59(dd,1H),7.52(dd,1H),3.54(q,2H),3.38(q,2H),1.25(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=256.7(M+H)+。
以下の例を除き、27Aに記載したものと類似の手順によって、27Wが得られた。
工程32.2:32.2aを33.1gと置き換えて、方法33Aを用いた(工程33.2を参照)。
(33G)1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.01(m,2H),8.01(m,1H),7.59(m,2H),7.26(m,1H),7.13(m,1H),7.04(m,1H),6.93(m,1H),6.11(s,1H),3.51−3.11(m,8H),2.05(m,4H),1.15(t,3H),1.06(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=378.2(M+H)+。
以下の例を除き、32Aに記載したものと類似の手順によって、33Hが得られた。
工程32.2:32.2aを33.1hと置き換えて、方法1Dを用いた(工程33.2を参照)。
注意事項:1.12を工程1.8(また、工程33.9を参照)の3.4jと置き換えたこと以外は、33.1hは1.13(1Nを参照)に記載されているものと類似の手順に従って得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.99(brs,1H),8.61(d,1H),7.91(dd,1H),7.64(d,1H),7.29(m,1H),7.06(d,1H),6.97(m,2H),6.09(s,1H),3.23(m,4H),3.04(s,3H),2.99(s,3H),2.11(m,2H),2.02(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=350.2(M+H)+
元素分析:
C21H23N3O2,1.35HCl,0.8H2O
理論値:%C61.06;%H6.33;%N10.17;%Cl11.59
実測値:%C60.72;%H6.23;%N10.05;%Cl11.26。
33Iは、以下の例外を除いては、32A記載されているものと類似の手順に従って得られた。
工程32.2:32.2aを33.1iと置き換えて、方法1Dを用いた(また、工程33.2を参照)。
注意事項:1.12を工程1.8(また、工程33.9を参照)の3.4cと置き換えたこと以外は、33.1iは1.13(1Nを参照)に記載されているものと類似の手順に従って得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.87(m,2H),8.62(d,1H),8.11(d,1H),7.99(dd,1H),7.30(m,1H),7.08(d,1H),6.96(m,2H),6.10(s,1H),3.35(m,2H),3.24(m,4H),2.11(m,2H),2.02(m,2H),1.14(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=350.2(M+H)+
元素分析:
C21H23N3O2,1.4HCl,1.8H2O
理論値:%C58.26;%H6.52;%N9.71;%Cl11.47
実測値:%C58.26;%H6.23;%N9.59;%Cl11.83。
以下の例を除き、32Aに記載したものと類似の手順によって、33Jが得られた。
工程32.2:
32.2aを33.1jと置き換えて、方法1Dを用いた(また、工程33.2を参照)。
注意事項:1.12を工程1.8(また、工程33.9を参照)の3.4bと置き換えたこと以外は、1.13(1Nを参照)に記載されているものと類似の手順に従って33.1jが得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.94(brs,1H),8.83(m,1H),8.62(d,1H),8.11(d,1H),7.98(dd,1H),7.30(m,1H),7.08(d,1H),6.96(m,2H),6.10(s,1H),3.22(m,4H),2.84(d,3H),2.11(m,2H),2.02(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=336.2(M+H)+
元素分析:
C20H21N3O2,1.1HCl,0.8H2O
理論値:%C61.61;%H6.13;%N10.78;%Cl10.00
実測値:%C61.84;%H5.90;%N10.75;%Cl10.01。
33.6の調製
ヘキサン(0.84mL、2.1mmol、1.05当量)およびトルエン(4mL)中の2.5Mのn−ブチルリチウム溶液の混合物に、−78℃にて、33.5(0.57g、2.0mmol、1.0当量)のトルエン(2mL)溶液を加えた。この反応を−78℃で1時間撹拌した。この反応は、新鮮な圧壊ドライアイスでクエンチした。この混合物を室温にゆっくり温めて、室温で2時間撹拌した。この混合物は減圧下で濃縮し、この結果生じた固体を酢酸で処理した。この固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥して、更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:62%
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.90(s,2H)。
33.6(0.055g、0.27mmol、1.0当量)の塩化メチレン(5mL)溶液に塩化オキサリル(0.050mL、0.58mmol、2.1当量)を加えた。この混合物を1時間還流し、減圧下で濃縮した。この粗製アシルクロリドは、更なる精製をせずに次の工程に用いた。
33.7(0.060g、0.27mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(2.5mL)溶液に1.12(0.11mL、1.06mmol、4.0当量)を加えた。この混合物を16時間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈した。この有機混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、1Nの塩酸水溶液、および塩水で洗浄した。この有機混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、は減圧下で濃縮し、粗生成物を更なる精製をせずに次の工程に用いた。注意事項:生成物をN、N−ジエチル−2−5−ヨードピリミジン−カルボキサミドに対応する17%の不純物に分離した。
収率:86%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,2H),3.56(q,2H),3.20(q,2H),1.28(t,3H),1.18(t,3H)。
以下の例を除き、32Aに記載したものと類似の手順によって、33Kが得られた。
工程32.2:32.2aを33.1kと置き換えて、方法12Aを用いた(また、工程33.2を参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.81(m,2H),7.18(m,1H),6.92(m,2H),6.85(m,1H),6.06(s,0.8H),6.04(s,0.2H),3.41(q,2H),3.06(q,2H),2.86(m,2H),2.76(m,2H),1.73(brm,4H),1.10(t,3H),1.00(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=379.3 (M+H)+。
33Lの調製
33.2a(0.27g、0.67mmol、1当量)の乾燥ジクロロメタン(15mL)溶液に、4.0Mの塩化水素ジオキサン(1.34mL、5.35mmol、8当量)溶液を滴下して加えた。この反応混合物を10時間室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。この粗製混合物(33Eおよび33Lの混合物を含む)をカラムクロマトグラフィーによって精製し(溶離液:高極性ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム混合物)、純粋な形の33Lを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.59(d,1H),8.17(s,1H),8.09(d,1H),7.95(dd,1H),7.71(s,1H),7.23(m,1H),6.97(d,1H),6.91(m,2H),6.02(s,1H),2.91(m,2H),2.77(m,2H),1.82(m,2H),1.73(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=321.9。
34.3(2.5g、12.38mmol、1.0当量)のアセトニトリル(20mL)撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(4.74mL、27.24mmol、2.2当量)およびジエチルアミン(1.12)(2.56mL、24.76mmol、2.0当量)を室温でゆっくり添加した。この混合物を室温で10分間撹拌し、0℃に冷却し、この反応混合物にO−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(4.37g、13.62mmol、1.1当量)を滴下して加えた。この反応混合物を室温にゆっくり温めて、室温で10時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(200mL)と1Mの重炭酸ナトリウム(100mL)水溶液との間に分配した。有機相を1Mの重炭酸ナトリウム水溶液(2×50mL)、1Mの塩酸水溶液(3×50mL)、および塩水で洗浄した。この有機混合相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:78%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(m,1H),7.59(m,1H),7.55(m,1H),3.55(q,2H),3.27(q,2H),1.25(t,3H),1.15(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=257.04(M+H)+。
以下の例を除き、32Aに記載したものと類似の手順によって、34Aが得られた。
工程32.2:32.2aは、34.1a(また、工程34.2を参照)と置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.94(brm,2H),8.64(s,1H),7.92(dd,1H),7.65(d,1H),7.29(m,2H),7.05(d,1H),6.96(t,1H),6.22(s,1H),3.48(m,2H),3.24(brm,6H),2.05(brm,4H),1.14(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=378.4(M+H)+
元素分析:
C23H27N3O2,1HCl,1.3H2O
理論値:%C63.16;%H7.05;%N9.61
実測値:%C63.05;%H6.75;%N9.50。
以下の例を除き、32Aに記載したものと類似の手順によって、34Bが得られた。
工程32.2:32.2aは、34.1aと置き換えた(また、工程34.2を参照)。
注意事項:1.12が工程34.4の3.4oと置き換えられたこと以外は、34.1bは34.1aに記載されているものと類似の手順に従って得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.04(brs,2H),8.59(d,1H),7.85(dd,1H),7.64(d,1H),7.28(m,2H),7.05(d,1H),6.96(t,1H),6.21(s,1H),3.67(m,2H),3.22(brm,4H),2.06(brm,4H),1.45(brs,6H),1.15(brs,6H)
質量スペクトル解析 m/z=406.4(M+H)+
元素分析:
C25H31N3O2,1.5HCl,0.66H2O
理論値:%C63.59;%H7.22;%N8.90;%Cl11.26
実測値:%C63.68;%H7.21;%N8.99;%Cl11.28。
34.1cの調製
34.4(2.1g、10mmol、1.0当量)のアセトニトリル(20mL)撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(4.2mL、24mmol、2.4当量)およびジエチルアミン(1.12)(2.1mL、20mmol、2当量)を室温でゆっくり添加した。この混合物を室温で10分間撹拌し、0℃に冷却し、更にO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N、N、N’、N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(3.85g、12mmol、1.2当量)を滴下して加えた。この反応混合物を室温にゆっくり温めて、室温で10時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(200mL)と1Mの重炭酸ナトリウム(100mL)水溶液との間に分配した。有機相を1Mの重炭酸ナトリウム(2×50mL)水溶液、1Nの塩酸水溶液(3×50mL)、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。この濾液を減圧下で濃縮した。この粗生成物は、更なる精製をせずに、次の工程に用いた。
質量スペクトル解析 m/z=262.1(M+H)+。
以下の例を除き、32Aに記載したものと類似の手順によって、34Cが得られた。
工程32.2:32.2aは、34.1aと置き換えた(また、工程34.2を参照)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.07(brs,2H),7.41(d,1H),7.37(d,1H),7.31(t,1H),7.22(d,1H),7.07(d,1H),7.02(t,1H),6.12(s,1H),3.50(brm,4H),3.21(brm,4H0,2.03(brm,4H),1.18(brt,6H)
質量スペクトル解析 m/z=383.3(M+H)+
元素分析:
C22H26N2O2S,1HCl
理論値:%C63.07;%H6.50;%N6.69
実測値:%C63.03;%H6.52;%N6.61。
以下の例を除き、32Aに記載したものと類似の手順によって、34dが得られた。
工程32.2:32.2aは、34.1dと置き換えた(また、工程34.2を参照)。
注意事項:1.12が工程34.5の3.4oと置き換えられたこと以外は、34.1dは34.1cに記載されているものと類似の手順に従って得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.93(brs,2H),7.38(d,1H),7.31(t,1H),7.26(d,1H),7.19(d,1H),7.07(d,1H),7.02(t,1H),6.10(s,1H),3.97(brs,2H),3.21(brm,4H),2.07(brm,2H),1.97(brm,2H),1.31(brd,12H)
質量スペクトル解析 m/z=411.4(M+H)+
元素分析:C24H30N2O2S,1HCl
理論値:%C64.48;%H6.99;%N6.27
実測値:%C64.25;%H7.01;%N6.22。
34.5(4.58g、17.5mmol、1.0当量)のジクロロメタン(100mL)撹拌溶液に、0℃にて、トリエチルアミン(7.32mL、52.5mmol、3当量)、続いてジエチルアミン(1.12)(3.64mL、35.0mmol、2.0当量)をゆっくり滴下して加えた。この反応混合物を30分間の0℃で保持し、その後3時間室温で撹拌した。この混合物を1N塩酸水溶液(3×50mL)および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物が得られ、これは更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:100%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,1H),7.05(d,1H),3.24(q,4H),1.19(t,6H)
質量スペクトル解析 m/z=297.92(M+H)+。
以下の例を除き、32Aに記載したものと類似の手順によって、34Eが得られた。
工程32.2:32.2aは、34.1eと置き換えた(また、工程34.2を参照)。
(34E)1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.98(brs,2H),7.68(d,1H),7.34(brm,3H),7.06(m,2H),6.23(s,1H),3.22(brm,8H),2.03(brm,4H),1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=419.2(M+H)+。
34.1fの調製
34.6(2g、10.47mmol、1.0当量)のアセトニトリル(20mL)撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(4mL、23.03mmol、2.2当量)およびジエチルアミン(1.12)(2.1mL、20.94mmol、2.0当量)を室温でゆっくり添加した。この混合物を室温で10分間撹拌し、0℃に冷却し、更にO−ベンゾトリアゾール−1−イル’−N、N、N’、N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(3.7g、11.52mmol、1.1当量)を滴下して加えた。この反応混合物を室温にゆっくり温めて、室温で10時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(200mL)と1Mの重炭酸ナトリウム(100mL)水溶液との間に分配した。有機相を1Mの重炭酸ナトリウム(2×50mL)水溶液、1Mの塩酸水溶液(3×50mL)、および塩水で洗浄した。この有機混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:91%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(d,1H),6.41(d,1H),3.54(brs,4H),1.26(brs,6H)
質量スペクトル解析 m/z=246.0(M+H)+。
以下の例を除き、32Aに記載したものと類似の手順によって、34Fが得られた。
工程32.2:32.2aは、34.1fと置き換えた(また、工程34.2を参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.05(brs,2H),7.52(d,1H),7.32(t,1H),7.07(brm,3H),6.91(d,1H),6.26(s,1H),3.50(brs,4H),3.20(brm,4H),2.05(brm,4H),1.17(brs,6H)
質量スペクトル解析 m/z=367.3(M+H)+。
以下の例を除き、32Aに記載したものと類似の手順によって、34Fが得られた。
工程32.2:32.2aは、34.1fと置き換えた(また、工程34.2を参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.89(brs,2H),7.52(d,1H),7.32(t,1H),7.07(m,2H),6.92(d,1H),6.87(d,1H),6.24(s,1H),4.02(brs,2H),3.20(brm,4H),2.03(brm,4H),1.31(brs,12H),
質量スペクトル解析 m/z=395.5(M+H)+。
34.1hの調製
34.7(2.1g、10mmol、1.0当量)のアセトニトリル(20mL)撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(4.2mL、24mmol、2.4当量)およびジエチルアミン(1.12)(2.1mL、20mmol、2当量)を室温でゆっくり添加した。この混合物を室温で10分間撹拌し、0℃に冷却し、更にO−ベンゾトリアゾール−1−イル’−N、N、N’、N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(3.85g、12mmol、1.2当量)を滴下して加えた。この反応混合物を室温にゆっくり温めて、室温で10時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(200mL)と1Mの重炭酸ナトリウム(100mL)水溶液との間に分配した。有機相を1Mの重炭酸ナトリウム(2×50mL)水溶液、1Mの塩酸水溶液(3×50mL)、および塩水で洗浄した。この有機混合相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:87%
質量スペクトル解析 m/z=262.15(M+H)+。
以下の例を除き、32Aに記載したものと類似の手順によって、34時間が得られた。
工程32.2:32.2aは、34.1時間と置き換えた(また、工程34.2を参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.01(brs,2H),7.80(s,1H),7.41(s,1H),7.27(t,1H),7.19(d,1H),7.04(d,1H),6.99(t,1H),6.04(s,1H),3.48(brm,4H),3.21(brm,4H),2.02(brm,4H),1.16(brt,6H)
質量スペクトル解析 m/z=383.4(M+H)+。
以下の例を除き、32Aに記載したものと類似の手順によって、34Iが得られた。
工程32.2:32.2aは、34.1i(また、工程34.2を参照)と置き換えた。
1.12を工程34.7の3.4oと置き換えられたこと以外は、34.1iは34.1hに記載されているものと類似の手順に従って得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.99(brs,2H),7.73(d,1H),7.27(m,2H),7.21(dd,1H),7.04(d,1H),6.99(t,1H),6.04(s,1H),3.90(brs,2H),3.21(brm,4H),2.07(brm,2H),1.98(brm,2H),1.30(brd,12H)
質量スペクトル解析 m/z=411.4(M+H)+。
以下の例を除き、32Aに記載したものと類似の手順によって、34Jが得られた。
工程32.2:32.2aは、34.1jと置き換えた(また、工程34.2を参照)。
注意事項:34.8bを工程34.9の34.8aと置き換えられたこと以外は、34.1jは34.1k(34Kを参照)に記載されているものと類似の手順に従って得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.85(brs,2H),7.43(t,1H),7.35(d,1H),7.27(m,2H),7.04(m,2H),6.97(m,1H),6.03(s,1H),3.48(q,2H),3.22(brm,6H),2.04(brm,4H),1.16(t,3H),1.04(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=395.0(M+H)+
元素分析:
C24H27FN2O2,1HCl,0.25H2O
理論値:%C66.20;%H6.60;%N6.43
実測値:%C65.97;%H6.48;%N6.21。
34.1kの調製
34.8b(5.0g、22.83mmol、1.0当量)のアセトニトリル(50mL)撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.35mL、47.94mmol、2.1当量)、1.12(2.6mL、25.11mmol、1.1当量)、およびO−ベンゾトリアゾール−1−イル’−N、N、N’、N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(8.06g、25.11mmol、1.1当量)を加えた。この反応混合物を室温で16時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。この混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:91%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(m,2H),7.03(m,1H),3.53(q,2H),3.24(q,2H),1.27(t,3H),1.13(t,3H)。
以下の例を除き、32Aに記載したものと類似の手順によって、34Kが得られた。
工程32.2:32.2aは、34.1kと置き換えた(また、工程34.2を参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.92(brs,2H),7.29(m,3H),7.13(s,1H),7.05(d,1H),6.98(m,2H),6.01(s,1H),3.43(brm,2H),3.23(brm,6H),2.04(brm,4H),1.10(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=395.0(M+H)+
元素分析:
C24H27FN2O2,1HCl,0.25H2O
理論値:%C66.20;%H6.60;%N6.43
実測値:%C66.17;%H6.57;%N6.32。
以下の例を除き、32Aに記載したものと類似の手順によって、34lが得られた。
工程32.2:32.2aは、34.1lと置き換えた(また、工程34.2を参照)。
注意事項:34.8bを工程34.9の34.8cと置き換えられたこと以外は、34.1lは34.1kに記載されているものと類似の手順に従って得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.76(brs,1H),9.63(brs,1H),7.20(m,4H),7.05(dd,1H),6.93(m,2H),5.60(s,1H),3.76(brs,2H),3.42(brm,4H),3.18(q,2H),2.32(s,3H),2.21(brm,4H),1.28(t,3H),1.08(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=391.0(M+H)+
元素分析:
C25H30N2O2,1HCl
理論値:%C70.32;%H7.32;%N6.56
実測値:%C69.92;%H7.27;%N6.49。
以下の例を除き、32Aに記載したものと類似の手順によって、34Mが得られた。
工程32.2:32.2aは、34.1mと置き換えた(また、工程34.2を参照)。
注意事項:34.8bを工程34.9の34.8dと置き換えられたこと以外は、34.1mは34.1kに記載されているものと類似の手順に従って得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.78(brs,1H),9.62(brs,1H),7.22(m,3H),7.13(d,1H),6.92(d,1H),6.84(t,1H),6.63(dd,1H),5.48(s,1H),3.42(brm,8H),2.36(brm,2H),2.21(m,2H),2.13(s,3H),1.21(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=391.0(M+H)+
元素分析:
C25H30N2O2,1HCl
理論値:%C70.32;%H7.32;%N6.56
実測値:%C70.01;%H7.30;%N6.57。
以下の例を除き、32Aに記載したものと類似の手順によって、34Nが得られた。
工程32.2:32.2aは、34.1nと置き換えた(また、工程34.2を参照)。
注意事項:34.8bを工程34.9の34.8eと置き換えたこと以外は、34.1nは34.1kに記載されているものと類似の手順に従って得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.78(brs,1H),9.68 (brs,1H),7.28(m,1H),7.03(dd,1H),6.95(m,4H),5.64(s,1H),3.62(q,2H),3.41(brm,4H),3.28(q,2H),2.26(brm,4H),1.28(t,3H),1.05(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=413.0(M+H)+
元素分析:
C24H26F2N2O2,1HCl,0.25H2O
理論値:%C63.57;%H6.11;%N6.18
実測値:%C63.54;%H6.09;%N6.20。
以下の例を除き、32Aに記載したものと類似の手順によって、34Oが得られた。
工程32.2:32.2aは、34.1oと置き換えた(また、工程34.2を参照)。
注意事項:34.8bを工程34.9の34.8fと置き換えたこと以外は、34.1oは34.1kに記載されているものと類似の手順に従って得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.78(brs1H),9.66(brs,1h),7.38(s,1H),7.33(d1H),7.25(m,2H),7.02(d,1H),6.95(m,2H),5.63(s,1H),3.81(brs,1H),3.42(brm5H),3.21(brm,2H),2.26(brm,4H),1.28(t,3H),1.12(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=411.0(M+H)+
元素分析:
C24H27ClN2O2,1HCl
理論値:%C64.43;%H6.31;%N6.26
実測値:%C64.34;%H6.35;%N6.28。
以下の例を除き、32Aに記載したものと類似の手順によって、34Pが得られた。
工程32.2:
32.2aは、34.1pと置き換えた(また、工程34.2を参照)。
注意事項:34.8bを工程34.9(また、工程34.10を参照)の34.9と置き換えたこと以外は、34.1pは34.1kに記載されているものと類似の手順に従って得られた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.10(brs,2H),7.47(m,2H),7.34(m,1H),7.27(m,1H),7.20(m,1H),6.98(m,1H),6.87(m,1H),6.76(m,1H),5.69(s,1H),3.29(m,2H),3.18(m,4H),3.01(m,2H),2.04(m,2H),1.93(m,2H),0.96(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=377.4(M+H)+。
35.2の調製
35.1(41.44g、0.3モル、1.0当量)の水酸化アンモニウム(105mL、30%水溶液)溶液に、I2(61.23g、0.24モル、0.8当量)およびKI(47.71g、0.287モル、0.96当量)の水溶液(300mL)を20分間にわたって滴下して加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、前記混合物の容積の半分を減圧下で濃縮した。6Nの塩酸水溶液を用いて前記pHを3〜4に調節した。この白色固体を濾過によって収集し、少量の水で洗浄した。この固体を水/エタノール(2:1)から再結晶して、高真空下で乾燥した。
収率:22%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.96(b,1H),10.70(s,1H),7.80(d,1H),7.42(s,1H),7.12(d,1H)。
無水メタノール(75mL)に対する塩化アセチル(0.5mL)を添加することにより調整した酸性メタノール性溶液に、35.2(20.0g、75.8mmol)を加えた。この混合物を18時間還流して加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。この残渣を酢酸エチル(100mL)希釈し、水(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。この溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この粗生成物を真空下で乾燥した。
収率:92%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.79(s,1H),7.85(d,1H),7.46(s,1H),7.15(d,1H),3.84(s,3H)。
35.4の調製
35.3(2.0g、7.19mmol、1.0当量)、2.8c(4.08g、28.8mmol、4.0当量)、および炭酸カリウム(9.94g、71.9mmol、10.0当量)の混合物をアセトン(100mL)中、16時間還流した。この反応物を室温に冷却し、固体を濾過によって収集した。濾液の容積を15mLに減らし、この溶液を更なる精製をせずに次の工程に用いた。
35.4(2.10g、7.19mmol、1.0当量)のアセトン(15mL)溶液に、水酸化リチウム(1.2g、28.8mmol、4.0当量)を加え、テトラヒドロフラン/水溶液が1:1である溶液(30mL)を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を減圧下でその容積の半分に減少させて、6N塩酸水溶液(5mL)で酸性化した。前記粗生成物を酢酸エチルによって抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥して、濾過した。この濾液を減圧下で濃縮した。この粗生成物は、更なる精製をせずに、次の工程に用いた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,1H),7.49(d,1H),7.45(dd,1H),3.96(s,3H)。
35.5(2.0g、7.19mmol、1.0当量)およびO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N、N、N’、N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボ(TBTU)(2.54g、7.91mmol、1.1当量)のアセトニトリル(75mL)混合物に、0℃にて、1.12(0.58g、7.91mmol、1.1当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.95g、15.1mmol、2.1当量)を加えた。この混合物を室温に温めて、室温で16時間、撹拌し、減圧下で濃縮した。この粗製混合物を酢酸エチルに溶解した。この混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。この濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:60:40ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:96%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,1H),6.84(d,1H),6.70(dd,1H),3.90(s,3H),3.54(brs,2H),3.26(brs,2H),1.19(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=334.1(M+H)+。
35.6(1.34g、4.02mmol、1.0当量)のジメトキシエタン(DME)(20mL)溶液に、2N炭酸ナトリウム水溶液(6.03mL、12.06mmol、3.0当量)、塩化リチウム(0.511g、12.06mmol、3.0当量)、32.1(2.06g、4.83mmol、1.2当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.232g、0.20mmol、0.05当量)を順次加えた。マイクロ波状況下(A.25℃〜170℃を10分間、B.170℃7分間)、鈴木カップリング反応を行った。この粗製混合を酢酸エチルに溶解して、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。この濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:74%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(d,1H),7.13(m,1H),6.98(m,2H),6.90(d,1H),6.79(m,1H),6.70(dd,1H),5.53(s,1H),3.84(brs,2H),3.72(s,3H),3.56(brs,2H),3.33(brs,4H),2.07(brm,2H),1.67(brm,2H),1.47(s,9H),1.22(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=507.3(M+H)+。
化合物35.9(1.50g、2.96mmol、1.0当量)をジオキサン(15mL、60mmol、20当量)中の4.0M塩酸無水溶液に溶解し、混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。この残渣を塩化メチレンの最小限の量(前記生成物が完全に溶解するまで)に溶解し、溶液が濁るまで、酢酸エチルを加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。この結果生じた沈殿物を濾過によって収集した。
収率:77%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.75(brs,1H),9.58(brs,1H),7.16(m,2H),6.98(m,2H),6.90(d,1H),6.83(m,1H),6.72(dd,1H),5.56(s,1H),3.72(s,3H),3.50(brm,8H),2.35(brm,2H),2.16(brm,2H),1.23(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=407.0(M+H)+
元素分析:
C25H30N2O3,1HCl,0.5H2O
理論値:%C66.43;%H7.14;%N6.20
実測値:%C66.28;%H7.10;%N5.94。
35.7の調製35.6(1.10g、3.30mmol、1.0当量)の塩化メチレン(30mL)溶液に0℃にて、1.0Mの三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液(5.0mL、5.0mmol、1.5当量)を加えた。この反応を室温に温めて、室温で16時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を前記混合物に加え、粗生成物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この粗生成物は、更なる精製をせずに、次の工程に用いた。
収率:87%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(brs,1H),7.64(d,1H),6.95(d,1H),6.56(dd,1H),3.54(q,2H),3.25(q,2H),1.24(t,3H),1.10(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=320.0(M+H)+。
35.7(0.90g、2.82mmol、1.0当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.91g、22.6mmol、8.0当量)の塩化メチレン溶液(25mL)に、窒素下、0℃にて、11.3(0.86mL、11.3mmol、4.0当量)を滴下して加えた。この混合物を室温に温めて、室温で48時間撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解させて、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾液を減圧下で濃縮した。この粗生成物は、更なる精製をせずに、次の工程に用いた。
質量スペクトル解析 m/z=364.1(M+H)+。
35.8(1.02g、2.82mmol、1.0当量)のジメトキシエタン(DME)(20mL)溶液に、2N炭酸ナトリウム水溶液(4.23mL、8.46mmol、3.0当量)、塩化リチウム(0.359g、8.46mmol、3.0当量)、32.1(1.44g、3.38mmol、1.2当量)、およびパラジウムカーボン(10%、50%の水)(0.038g、0.007mmol、0.0025当量)を順次加えた。この反応物を、マイクロ波状況下(A.25℃〜170℃、10分間、B.170℃、7分間)で行った。この混合物は酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。前記混合を濾過し、濾液は真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:50%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(m,2H),7.13(m,1H),7.06(dd,1H),6.90(d,1H),6.76(m,2H),5.53(s,1H),5.04(s,2H),3.87(brs,2H),3.55(brs,2H),3.34(brs,4H),3.30(s,3H),2.08(brm,2H),1.67(brm,2H),1.48(s,9H),1.24(brm,6H)
質量スペクトル解析 m/z=537.3(M+H)+。
35.10(0.647g、1.21のmmole、1当量)のメタノール(3mL)溶液に、過剰量の4.0Mの無水塩化水素のジオキサン溶液(20mL)を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、塩化メチレン(15mL)および酢酸エチル(25mL)の混合物で処理した。この結果生じた沈殿物を濾過によって収集し、真空下で乾燥した。収率:77%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.75(s,1H),8.84(brm,2H),7.16(m,2H),6.96(d,1H),6.84(m,3H),6.72(d,1H),5.78(s,1H),3.42(brs,2H),3.22(brs,6H),2.10(brm,2H),1.96(brm,2H),1.12(brs,6H)
質量スペクトル解析 m/z=393.3(M+H)+。
36.3の調製
窒素雰囲気下、臭化銅(II)(8.8g、39.4mmol、1.2当量)のアセトニトリル(50mL)混合物に、36.2(5.1g、49.5mmol、1.5当量)を加えた。この混合物を0℃に冷却し、36.1(5.0g、32.6mmol、1.0当量)を少量ずつ加えた。更なる量のアセトニトリル(25mL)を前記混合物に加え、2時間のための0℃で撹拌した。この混合物を20%の塩酸水溶液(200mL)上に注入し、ジエチルエーテルによって抽出した。合わせた有機抽出物を20%の塩酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣をジエチルエーテルに溶解した。この混合物を15%の水酸化ナトリウム溶液によって抽出した。この水溶性部分をジエチルエーテルによって洗浄し、6N塩酸水溶液によって1Nに酸性化し、この混合物をジエチルエーテルによって抽出した。合わせた有機抽出物を塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルムで処理し、この結果生じた沈殿物を濾過によって収集した。この粗生成物は、更なる精製をせずに、次の工程に用いた。
質量スペクトル解析 m/z=215.1(M−H)−。
アセトニトリル(50mL)中、1.12(0.85g、11.58mmol、2.5当量)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N、N、N’、N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボ(TBTU)(1.93g、6.02mmol、1.3当量)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.25g、9.72mmol、2.1当量)の混合物に、0℃にて、36.3(1.0g、4.63mmol、1.0当量)のアセトニトリル(10mL)溶液を加えた。この混合物を室温に温めて、室温で48時間撹拌した。更にTBTU(1.04g、3.24mmol、0.7当量)を前記混合物に加え、5時間60℃で加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この混合物は水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。この溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。収率:63%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.08(s,1H),7.17(d,1H),7.12(d,1H),6.98(dd,1H),3.50(q,4H),1.27(t,6H)
質量スペクトル解析 m/z=270.1(M−H)−。
36.4(0.30g、1.11mmol、1.0当量)のジメトキシエタン(DME)(10mL)溶液に、2N炭酸ナトリウム水溶液(1.66mL、3.32mmol、3.0当量)、塩化リチウム(0.141g、3.32mmol、3.0当量)、32.1(0.57g、1.33mmol、1.2当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.128g、0.11mmol、0.1当量)を順次加えた。この反応をマイクロ波状況下(A.25℃〜170℃、10分間、B.170℃、10分間)で行った。この粗製混合物を酢酸エチルに溶解した。この混合物を0.5N塩酸水溶液および塩水のによって洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥した。前記混合を濾過し、濾液は真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:37%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.94(s,1H),7.29(d,1H),7.18(m,1H),7.06(dd,1H),7.00(d,1H),6.94(d,1H),6.85(m,2H),5.59(s,1H),3.85(brs,2H),3.55(q,4H),3.34(brs,2H),2.04(brm,2H),1.66(m,2H),1.48(s,9H),1.30(t,6H)
質量スペクトル解析 m/z=493.2(M+H)+。
36.5(0.20g、0.406mmol、1.0当量)の塩化メチレン(2mL)溶液に1.0Mの無水塩化水素ジエチルエーテル(10mL、10mmol、25当量)溶液を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した。前記混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで処理した。この結果生じた沈殿物を濾過によって収集した。LC/MSによると、一部の出発原料が残っていた。従って、前記沈殿物を過剰の4.0M無水塩化水素のジオキサン溶液で処理した。この混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性塩化メチレン/メタノール混合物)。
収率:66%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.91(brs,1H),9.08(brs,2H),7.26(m,1H),7.13(d,1H),7.04(m,2H),6.95(m,1H),6.84(m,2H),5.87(s,1H),3.66(brs,4H),3.20(brm,4H),2.05(brm,4H),1.08(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=393.4(M+H)+
元素分析:
C24H28N2O3,1HCl,1.5H2O
理論値:%C63.22;%H7.07;%N6.14
実測値:%C63.45;%H6.88;%N6.09。
36.8の調製
36.6(13.0mL、89.41mmol、1.0当量)およびトリエチルアミン(13.71mL、98.35mmol、1.1当量)の塩化メチレン(100mL)溶液に、窒素雰囲気下、0℃にて、クロロギ酸エチル(9.40mL、98.35mmol、1.1当量)を滴下して加えた。この混合物を室温に温めて、室温で1時間撹拌した。水および塩化メチレンを前記反応混合物に加え、これらの相を分離した。この有機混合相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物は、更なる精製をせずに、次の工程に用いた。
収率:100%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(t,1H),6.76(m,3H),4.66(brs,1H),4.11(q,2H),3.80(s,3H),3.43(m,2H),2.78(m,2H),1.23(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=224.1(M+H)+。
36.8(20g、89.58mmol、1.0当量)およびポリリン酸(90g)の混合物を窒素雰囲気下、120℃で1.5時間加熱した。この混合物を室温に冷却した。この混合物に水(200mL)を加え、酢酸エチルによって抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムによって乾燥して、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:酢酸エチル)。前記精製検体にはまだ、ポリリン酸が存在していた。従って、この残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液によって洗浄した。この混合物を硫酸ナトリウムによって乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル(15mL)を前記混合物に加えた。この結果生じた沈殿物を濾過によって収集し、更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:30%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,1H),6.86(dd,1H),6.71(d,1H),6.22(brs,1H),3.85(s,3H),3.55(m,2H),2.97(t,2H)
質量スペクトル解析 m/z=178.1(M+H)+。
NaH(0.81g、33.86mmol、6.0当量)のテトラヒドロフラン(30mL)懸濁液に、窒素雰囲気下、36.9(1.0g、5.64mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液を滴下して加えた。この混合物に、36.10(2.28mL、28.22mmol、5.0当量)を滴下して加え、室温で16時間、撹拌を続けた。濃厚な沈殿物が生じた。従って、更なる量のテトラヒドロフラン(15mL)および36.10(1.0mL、12.39mmol、2.2当量)を加え、更に24時間、室温で撹拌を続けた。この反応物を1N塩酸水溶液の添加、続いて酢酸エチルおよび水によってクエンチした。この相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:83%.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,1H),6.84(dd,1H),6.65(d,1H),3.84(s,3H),3.61(q,2H),3.53(t,2H),2.95(t,2H),1.21(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=206.1(M+H)+。
36.11(0.96g、4.68mmol、1.0当量)の無水塩化メチレン溶液(30mL)に、窒素雰囲気下、−78℃にて、1.0Mの三臭化ホウ素の塩化メチレン(9.35mL、9.35mmol、2.0当量)溶液を滴下して加えた。この反応物を室温に温めて、室温で16時間撹拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、メタノール(10mL)によってクエンチし、減圧下で濃縮した。粗製混合物は酢酸エチルに溶解し、この溶液を1N塩酸水溶液および塩水によって洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製固体を酢酸エチル/ヘキサン(1:1)中で粉末化した。沈殿物を濾過によって収集した。
収率:74%.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,1H),6.82(dd,1H),6.68(d,1H),3.63(q,2H),3.54(t,2H),2.91(t,2H),1.22(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=192.1(M+H)+。
36.12(0.38g、1.99mmol、1.0当量)およびピリジン(0.32mL、3.98mmol、2.0当量)の塩化メチレン(10mL)溶液に、窒素雰囲気下、0℃にて、36.13(0.40mL、2.38mmol、1.2当量)を加えた。この反応物を室温に温めて、室温で2時間撹拌した。前記混合物に塩化メチレンを加え、1N塩酸水溶液、および1N水酸化ナトリウム水溶液によって洗浄した。この有機混合相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル1:1)。
収率:45%.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,1H),7.23(dd,1H),7.11(d,1H),3.62(m,4H),3.04(t,2H),1.23(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=324.1(M+H)+。
36.14(0.100g、0.309mmol、1.0当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、窒素雰囲気下、32.1(0.145g、0.340mmol、1.1当量)、酢酸カリウム(0.091g、0.928mmol、3.0当量)、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタンの複合体(0.005g、0.006mmol、0.02当量)を加えた。この反応物を65℃で16時間撹拌した。この混合物を室温に冷却した。水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機混合相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:45%.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,1H),7.31(dd,1H),7.19(m,1H),7.15(s,1H),6.96(m,2H),6.86(m,1H),5.58(s,1H),3.86(brm,2H),3.65(q,2H),3.59(t,2H),3.34(m,2H),3.01(t,2H),2.05(m,2H),1.67(m,2H),1.48(s,9H),1.26(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=475.3(M+H)+。
36.15(0.150g、0.316mmol、1.0当量)の無水塩化メチレン(5mL)溶液に、窒素雰囲気下、0℃にて、1.0Mの無水塩化水素のジエチルエーテル溶液(1.26mL、1.26mmol、4.0当量)を加えた。この反応物を室温に温めて、室温で4日間撹拌した。ジエチルエーテル5mL)を加えて、結果生じた沈殿物を濾過によって収集した。
収率:27%.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.80(brs,2H),7.92(d,1H),7.29(m,3H),7.05(d,1H),6.97(m,2H),5.94(s,1H),3.54(m,4H),3.23(brm,4H),3.00(t,2H),2.08(brm,2H),1.97(brm,2H),1.13(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=375.3(M+H)+
元素分析:
C24H26N2O2,1HCl,1H2O
理論値:%C67.20;%H6.81;%N6.53
実測値:%C67.52;%H6.46;%N6.54。
37.2および37.3の調製
37.1(5.0g、24.60mmol、1.0当量)および1.1a(2.56mL、24.60mmol、1.0当量)のメタノール(100mL)溶液にピロリジン(5.53mL、66.90mmol、2.72当量)を加えた。この混合物を16時間還流した。この混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、この混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。この有機混合相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)37.2/37.3(1/1.7)の混合物を得た。
収率:80%
(37.2)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(dd,1H),7.47(m,1H),7.28(m,5H),6.96(m,2H),3.50(q,2H),2.76(q,2H),2.64(brm,1H),2.40(brm,1H),2.18(brm,2H),2.00(brm,1H),1.82(brm,1H),1.70(brm,1H),1.07(brd,3H)
質量スペクトル解析 m/z=322.3(M+H)+
(37.3)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(dd,1H),7.48(m,1H),7.29(m,5H),6.98(m,2H),3.51(m,2H),3.15(d,1H),2.65(m,1H),2.55(m,1H),2.34(m,2H),2.24(m,1H),2.15(m,1H),1.91(m,1H),1.56(m,1H),1.02(d,3H)
質量スペクトル解析 m/z=322.3(M+H)+。
37.2(2.30g、7.16mmol、1.0当量)のメタノール(25mL)溶液に10%のPd/C(0.50g)を加えた。この混合物を55psiの水素下で6時間振盪した。この混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物は、更なる精製をせずに、次の工程に用いた。
収率:99%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(dd,1H),7.48(m,1H),6.97(m,2H),3.18(dd,1H),3.02(m,1H),2.77(m,2H),2.55(m,1H),2.06(m,1H),1.80(brm,3H),1.06(d,3H)
質量スペクトル解析 m/z=232.3(M+H)+。
37.4(1.65g、7.13mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液にトリエチルアミン(2.98mL、21.40mmol、3.0当量)および4.7(1.87g、8.56mmol、1.2当量)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。水(100mL)を加え、この粗製混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水によって洗浄した。この有機混合相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル70/30)。
収率:100%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,1H),7.50(m,1H),6.99(m,2H),3.80(brs,1H),3.56(brm,2H),3.30(brs,1H),2.73(m,2H),2.12(brs,1H),1.82(brm,2H),1.46(s,9H),1.03(d,3H)
質量スペクトル解析 m/z=332.3(M+H)+。
37.5(2.70g,8.15mmol,1.0当量)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、窒素雰囲気下、−78℃にて、1.0MのLiHMDSテトラヒドロフラン(2.76mL、2.76mmol、1.2当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を−78℃で45分間撹拌した。前記混合物に1.4(3.49g、9.78mmol、1.2当量)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を滴下して加え、室温にゆっくり温めて、室温で16時間撹拌した。その後、この混合物を氷水に注いだ。1N塩化水素水溶液を加え、この粗製混合物を酢酸エチルによって抽出した。この有機抽出物を1N水酸化ナトリウム水溶液およびお塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、減圧下で濾過して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:62%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.31(m,1H),7.15(m,1H),6.95(m,1H),6.85(m,1H),6.25(s,0.6H),5.83(s,0.4H),3.54(brs,2H),3.19(brm,2H),1.96(brm,2H),1.55(brm,1H),1.33(s,9H),0.83(d,3H)
質量スペクトル解析 m/z=464.2(M+H)+。
37.6(1.17g、2.52mmol、1.0当量)のジオキサン(20mL)溶液に、1.6(0.61g、2.78mmol、1.1当量)、リン酸カリウム(0.80g、3.79mmol、1.5当量)、および臭化カリウム(0.33g、2.78mmol、1.1当量)を順次加えた。この混合物を真空下に置き、窒素を流した後、前記工程を繰り返した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.146g、0.13mmol、0.05当量)を加え、この混合物を窒素雰囲気下、100℃で16時間、加熱した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルに溶解し、この混合物を水で洗浄した。この有機混合相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:53%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,2H),7.37(d,2H),7.18(m,1H),6.99(d,1H),6.92(d,1H),6.84(m,1H),5.70(s,1H),3.65(brm,5H),3.32(brs,3H),2.15(brs,1H),2.04(m,1H),1.77(brs,1H),1.48(s,9H),1.22(brd,6H),1.02(d,3H)
質量スペクトル解析 m/z=491.5(M+H)+。
37.7(0.65g、1.33mmol、1.0当量)の無水塩化メチレン(10mL)溶液に、窒素雰囲気下、0℃にて、1.0M無水塩化水素のジエチルエーテル溶液(5.31mL、5.31mmol、4.0当量)のを加えた。この反応物を室温に温めて、室温で5日間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、塩化メチレン(5mL)に溶解した。ジエチルエーテル(10mL)を滴下して加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この結果生じた沈殿物を濾過によって収集し、真空下で乾燥した。
収率:82%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.46(brm,1.5H),7.71(d,2H),7.67(d,2H),7.48(m,1H),7.21(m,2H),7.15(m,1H),6.44(s,1H),3.70(brs,2H),3.42(brm,6H),2.52(brm,1H),2.44(brm,1H),2.13(brm,1H),1.36(brd,6H),1.22(d,3H)
質量スペクトル解析 m/z=391.3(M+H)+
元素分析:
C25H30N2O2,1HCl,0.25H2O
理論値:%C69.59;%H7.36;%N6.49
実測値:%C69.29;%H7.28;%N6.40。
以下の例を除き、37Aに記載したものと類似の手順によって、37Bが得られた。
工程37.2:37.2は、37.3と置き換えた(また、工程37.5を参照)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.40(brm,1.5H),7.66(s,4H)7.48(m,1H),7.27(d,1H),7.21(m,1H),7.15(m,1H),6.03(s,1H),3.69(brs,2H),3.43(brm,4H),3.24(brm,2H),2.47(brm,1H),2.35(brm,1H),2.08(brm,1H),1.37(brd,6H),1.20(d,3H)
質量スペクトル解析 m/z=391.3(M+H)+
元素分析:
C25H30N2O2,1HCl,0.25H2O
理論値:%C69.59;%H7.36;%N6.49
実測値:%C69.69;%H7.18;%N6.49。
7.10aの調製
窒素雰囲気下、加熱により乾燥させた100mLの1つ口丸底フラスコ中にある3.1a(625.0mg、1.00mmol、1当量)トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(9.2mg、0.010mmol、0.01当量)、7.9(6.0mg、0.020mmol、0.02当量)、およびリン酸カリウム(297.3mg、1.40mmol、1.4当量)のエチレングリコールのジメチルエーテル(5mL)溶液に、3.4k(0.10mL、1.20mmol、1.2当量)を滴下して加えた。この溶液は、80℃で48時間加熱し、その後ジエチルエーテル(90mL)で希釈し、セライトパッドで濾過された。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:37%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(m,4H),7.16(d,1H),6.85(d,1H),6.44(m,1H),5.86(s,1H),3.71(m,2H),3.44(m,2H),3.21(m,4H),3.05(m,4H),1.87(m,4H),1.66(m,2H),1.41(s,9H),1.37(m,2H),1.11(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=546.44(M+H)+。
2Mの塩酸のジエチルエーテル(1.8mL、3.53mmol、5.5当量)溶液を、7.10a(0.35g、0.64mmol、1当量)の無水ジクロロメタン(4mL)冷却(0℃)溶液に滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に64時間撹拌を続けた。この溶液を真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:20%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.10(m,2H),7.44(M,4H),7.04(m,1H),6.00(s,1H),4.30(br s,5H),3.44(br s,3H),3.22(m,8H),1.99(m,7H),1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=446.40(M+H)+。
7.10bの調製
窒素下で加熱して乾燥させた1ツ口丸底フラスコ中の、3.1a(1.00g、1.60mmol、1当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14.7mg、0.016mmol、0.01当量)、7.9(9.6mg、0.032mmol、0.02当量)、およびリン酸カリウム(475.7mg、2.24mmol、1.4当量)のエチレングリコールジメチルエーテル溶液(10mL)に、3.4p(167.4mg、1.92mmol、1.2当量)を室温滴下して加えた。この溶液を80℃にて72時間加熱し、その後ジエチルエーテル(90mL)で希釈して、1インチのセライトパッドによって濾過した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:30%
質量スペクトル解析 m/z=561.76(M+H)+。
2Mの塩酸のジエチルエーテル(1.3mL、2.55mmol、5.5当量)溶液を、7.10b(0.26g、0.46mmol、1当量)の無水ジクロロメタン(4mL)冷却(0℃)溶液に滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に20時間撹拌を続けた。この溶液を真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:10%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.00(m,2H),7.45(m,4H),7.04(m,2H),6.74(m,1H),5.98(s,1H),4.00(br s,5H),3.74(br s,4H),3.45(br s,2H),3.22(m,4H),3.03(m,2H),2.02(m,4H),1.15(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=462.44(M+H)+。
11.11の調製
11.2(5.0g、15.00mmol、1.0当量)および炭酸セシウム(24.4g、75.00mmol、5.0当量)のN,N−ジメチルホルムアミド懸濁液(50mL)に、窒素下、9.7(7.91mL、75.00mmol、5.0当量)を加えた。白い煙の発生が観察された。この反応物を90℃で16時間加熱して、その後室温に冷却した。水を加えて、この生成物をジエチルエーテルによって3回抽出した。合わせた有機物を、1Nの水酸化ナトリウム水溶液で3回洗浄し、すべての未反応出発原料を除去した。この有機相を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:26%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(t,1H),6.91(m,1H),6.80(m,1H),6.57(t,1H,J=75,CF2H),3.87(brs,2H),3.21(brt,2H),2.72(s,2H),2.00(brd,2H),1.62(m,2H),1.46(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=384.4(M+H)+。
11.11(1.47g、3.83mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン溶液(30mL)に、窒素下、−78℃にて、1.0MのLiHMDSのテトラヒドロフラン(4.60mL、4.60mmol、1.2当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を−78℃で1時間撹拌した。テトラヒドロフラン(15mL)中の1.4(1.64g、4.60mmol、1.2当量)溶液を前記混合物に滴下して加え、ゆっくり室温に温めた。撹拌を室温で更に5時間続けた。前記反応物に氷を加え、この混合物を15分間撹拌した。酢酸エチルおよび1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、相を分離した。この有機物を1N水酸化ナトリウム水溶液によって再び洗浄し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:56%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(t,1H),6.82(d,2H),6.57(t,1H,J=72,CF2H),5.59(s,1H),3.84(brs,2H),3.26(brs,2H),2.06(brd,2H),1.69(m,2H),1.46(s,9H)。
11.12(0.50g、0.97mmol、1.0当量)のジオキサン(15mL)溶液に、1.6(0.24g、1.07mmol、1.1当量)、リン酸カリウム(0.31g、1.46mmol、1.5当量)、臭化カリウム(0.13g、1.07mmol、1.1当量)、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.040g、0.049mmol、0.05当量)を加えた。この混合物を100℃で24時間加熱し、その後室温に冷却した。酢酸エチルおよび水を加え、相を分離した。この有機物を塩水によって洗浄し、濃縮して、カラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:67%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,2H),7.23(m,3H),6.90(d,1H),6.67(d,1H),6.00(t,1H,J=74,CF2H),5.61(s,1H),3.82(brs,2H),3.55(brs,2H)3.28(brs,4H),2.01(brd,2H),1.69(m,2H),1.47(s,9H),1.26(brs,3H),1.11(brs,3H)
質量スペクトル解析 m/z=543.8(M+H)+。
11.13a(X=CH)(0.35g、0.645mmol、1.0当量)の無水塩化メチレン(7mL)溶液に、窒素下、0℃にて、2.0Mの無水塩化水素のジエチルエーテル溶液(1.29mL、2.58mmol、4.0当量)を加えた。この反応物を室温に温めて、室温で16時間撹拌した。この反応を濃縮し、結果生じた発泡体をジエチルエーテル(10mL)中、5分間超音波処理し、室温で1時間撹拌し、固体を真空濾過によって収集した。
収率:87%.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.97(brs,2H),7.35(t,1H),7.28(m,4H),7.02(d,1H),6.81(t,1H,J=74,CF2H),6.77(d,1H),5.97(s,1H),3.40(brm,2H),3.20(brm,6H),2.04(brm,4H),1.14(brs,3H),1.04(brs,3H)
質量スペクトル解析 m/z=443.3(M+H)+
元素分析:
C25H28F2N2O3,1HCl
理論値:%C62.69;%H6.10;%N5.85
実測値:%C62.39;%H6.01;%N5.77。
11.13b(X=N)の調製
11.12(0.50g、0.97mmol、1.0当量)のジオキサン(15mL)溶液に1.7(0.32g、1.07mmol、1.1当量)、リン酸カリウム(0.31g、1.46mmol、1.5当量)、臭化カリウム(0.13g、1.07mmol、1.1当量)、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.040g、0.049mmol、0.05当量)を加えた。この混合物を100℃で24時間加熱し、その後室温に冷却した。酢酸エチルおよび水を加え、相を分離した。この有機物を塩水によって洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:77%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),7.61(dd,1H),7.54(d,1H),7.22(t,1H),6.91(d,1H),6.67(d,1H),6.06(t,1H,J=74,CF2H),5.64(s,1H),3.85(brs,2H),3.58(q,2H)3.40(q,2H),3.30(brs,2H),2.03(brd,2H),1.72(m,2H),1.48(s,9H),1.28(t,3H),1.15(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=544.8(M+H)+。
11.13b(X=N)(0.40g、0.736mmol、1.0当量)の無水塩化メチレン溶液(7mL)に、窒素下、0℃にて、2.0Mの無水塩化水素のジエチルエーテル溶液(2.21mL、4.41mmol、6.0当量)を加えた。この反応物を室温に温めて、室温で16時間撹拌した。この反応を濃縮し、結果生じた発泡体をジエチルエーテル(10mL)中、5分間超音波処理し、室温で1時間撹拌し、固体を真空濾過によって収集した。
収率:84%.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.99(brs,2H),8.45(s,1H),7.75(dd,1H),7.49(d,1H),7.37(t,1H),7.04(d,1H),6.78(d,1H),6.90(t,1H,J=74,CF2H),6.12(s,1H),3.45(m,2H),3.21(brm,6H),2.06(brm,4H),1.16(t,3H),1.06(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=444.3(M+H)+
元素分析:
C24H27F2N3O3,1.25HCl,1H2O
理論値:%C56.85;%H6.01;%N8.29;%Cl8.74
実測値:%C56.93;%H6.01;%N8.23;%Cl8.84。
32.2b(2.05g、7.02mmol、1.0当量)のジオキサン(30mL)溶液に、窒素下にて、1.14(2.14g、8.42mmol、1.2当量)、酢酸カリウム(2.07g、21.05mmol、3.0当量)、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.12g、0.14mmol、0.02当量)を加えた。この混合物を70℃で16時間加熱し、その後室温に冷却した。酢酸エチルおよび水を加え、相を分離した。この水相を酢酸エチルで洗浄し、有機物を合わせて濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:酢酸エチル/ヘキサン=3:7)。
収率:87%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,2H),7.79(d,2H),3.24(q,4H),1.36(s,12H),1.11(t,6H)
質量スペクトル解析 m/z=340.3(M+H)+。
11.5(0.70g、1.37mmol、1.0当量)のジオキサン(15mL)溶液に、11.14(0.513g、1.51mmol、1.1当量)、リン酸カリウム(0.437g、2.06mmol、1.5当量)、臭化カリウム(0.18g、1.51mmol、1.1当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.079g、0.069mmol、0.05当量)を加えた。この混合物を100℃で16時間加熱し、その後室温に冷却した。酢酸エチルおよび水を加え、相を分離した。この水相を酢酸エチルによって洗浄し、有機物を合わせて濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:47%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,2H),7.36(d,2H),7.16(t,1H),6.70(m,2H),5.56(s,1H),4.65(s,2H),3.81(brs,2H),3.32(brs,2H),3.25(q,4H),3.13(s,3H),2.02(brd,2H),1.68(m,2H),1.48(s,9H),1.15(t,6H)
質量スペクトル解析 m/z=573.4(M+H)+。
11.15(0.365g、0.637mmol、1.0当量)のメタノール(20mL)溶液に、窒素下において、2.0Mの無水塩化水素のジエチルエーテル溶液(3.20mL、6.37mmol、10.0当量)を加えた。この反応物を室温で16時間撹拌した。この反応物を濃縮し、結果生じた固体を塩化メチレン(2mL)/ジエチルエーテル(15mL)混合物中、30分間室温で加熱した。この固体を真空濾過して収集した。
収率:79%
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.60(s,1H),8.83(brs,2H),7.71(d,2H),7.43(d,2H),7.08(t,1H),6.55(d,1H),6.45(d,1H),5.84(s,1H),3.17(brm,8H),2.00(brm,4H),1.05(t,6H)
質量スペクトル解析 m/z=429.3(M+H)+
元素分析:
C23H28N2O4S,1HCl,0.5H2O
理論値:%C58.28;%H6.38;%N5.91
実測値:%C58.29;%H6.20;%N5.78。
22.7の調製
22.4(LCによって80%純粋なもの、0.8g、1.37mmol、1当量)のエタノール(15mL)懸濁液に、酢酸ナトリウム(0.77g、9.38mmol、6.8当量)およびヨードエタン22.6(0.62mL、7.68mmol、5.6当量)を加えた。この反応混合物を10時間加熱還流した。反応混合物に水(50mL)は加え、有機物をジクロロメタン(3×75mL)で抽出した。この合わせた有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:89%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(m,1H),7.57(m,1H),7.45(m,2H),7.34(m,2H),7.06(d,1H),5.67(d,1H),4.02−3.25(m,8H),3.05(q,2H),2.47−2.25(m,3H),2.00−1.69(m,3H),1.32−1.12(m,9H)
質量スペクトル解析 m/z=579.26(M+H)+。
22.7(0.57g、0.98mmol、1当量)のメタノール(30mL)および水(10mL)の混合溶液に、炭酸カリウム(0.81g、5.88mmol、6当量)を0℃にて一度に加えた。この反応混合物を室温までゆっくり温め、室温で10時間、撹拌を続けた。メタノールを減圧下で除去し、有機物をジクロロメタン(3×50mL)によって抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解した。この溶液に、2Mの無水塩化水素のジエチルエーテル溶液(2mL、4mmol、4当量)を0℃にて滴下して加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:63%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.19(m,2H),7.75(dd,1H),7.45(m,4H),7.39(d,1H),7.23(d,1H),6.07(s,1H),3.53−3.40(m,2H),3.31−3.04(m,8H),2.31(m,2H),2.18(m,1H),2.01(m,2H),1.82(m,1H),1.22−1.02(m,9H)
質量スペクトル解析 m/z=483.2(M+H)+
元素分析:
C27H34N2O4S,1HCl,1.5H2O
理論値:%C59.38;%H7.01;%N5.13
実測値:%C59.26;%H6.64;%N5.15
[α]D 25=−3.85(c=10.25mg/mL,MeOH)。
32.1(1.0g、2.34mmol、1.0当量)のジオキサン(40mL)溶液に、33.1l(0.51g、2.57mmol、1.1当量)、リン酸カリウム(0.75g、3.51mmol、1.5当量)、臭化カリウム(0.31g、2.57mmol、1.1当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.14g、0.12mmol、0.05当量)を窒素下で加えた。この混合物を100℃で16時間加熱した。前記反応混合物に、更なる量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.10g、0.087mmol、0.04当量)を加え、更に24時間100℃で加熱した後、室温に冷却した。酢酸エチルおよび水を加え、相を分離した。この有機物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:65%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,2H),7.44(d,2H),7.20(m,1H),6.96(m,2H),6.86(m,1H),5.60(s,1H),3.88(brs,2H),3.34(brs,2H),2.64(s,3H),2.06(brd,2H),1.68(m,2H),1.48(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=420.2(M+H)+。
予め得たBoc誘導体(0.63g、1.50mmol、1.0当量)の塩化メチレン(30mL)溶液に、2.0Mの無水塩化水素のジエチルエーテル溶液(3.00mL、6.00mmol、4.0当量)を窒素下、0℃にて加えた。この反応混合物を室温で48時間撹拌し、この結果生じた沈殿物を真空濾過によって収集した。得られた固体の酢酸エチル懸濁液に重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加えた。有機相を分離し、真空下で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって更に精製した[溶離液:高極性メタノール/(塩化メチレン/水酸化アンモニウム=99:1)混合物]。
収率:61%
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.02(d,2H),7.49(d,2H),7.22(m,1H),6.96(d,1H),6.89(m,2H),5.91(s,1H),2.91(m,2H),2.76(m,2H),2.62(s,3H),1.82(m,2H),1.71(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=320.1(M+H)+
元素分析:
C21H21NO2,0.6H2O
理論値:%C76.38;%H6.78;%N4.24
実測値:%C76.33;%H6.73;%N4.33。
32.1(1.0g、2.34mmol、1.0当量)のジオキサン(40mL)溶液に、33.1m(0.67g、2.57mmol、1.1当量)、リン酸カリウム(0.75g、3.51mmol、1.5当量)、臭化カリウム(0.31g、2.57mmol、1.1当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.14g、0.12mmol、0.05当量)を窒素下で加えた。この混合物を100℃で16時間加熱した。前記反応混合物に、更なる量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.10g、0.087mmol、0.04当量)を加え、更に24時間100℃で加熱した後、室温に冷却した。酢酸エチルおよび水を加え、相を分離した。この有機物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:64%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(m,4H),7.61(m,1H),7.49(m,4H),7.21(m,1H),7.02(dd,1H),6.96(dd,1H),6.88(m,1H),5.64(s,1H),3.88(brs,2H),3.35(brs,2H),2.08(brd,2H),1.70(m,2H),1.49(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=482.2(M+H)+。
予め得たBoc誘導体(0.715g、1.48mmol、1.0当量)の塩化メチレン(30mL)溶液に、2.0Mの無水塩化水素のジエチルエーテル溶液(2.97mL、5.94mmol、4.0当量)を窒素下、0℃にて加えた。この反応混合物を室温で48時間撹拌し、ジエチルエーテル(5mL)で希釈した。この沈殿物を超音波処理し、真空濾過によって収集した。
収率:95%
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.75(brs,2H),7.80(m,4H),7.71(m,1H),7.59(m,4H),7.28(m,1H),7.05(m,2H),6.97(m,1H),6.02(s,1H),3.20(brm,4H),2.06(brm,4H)
質量スペクトル解析 m/z=382.4(M+H)+
元素分析:
C26H23NO2,1HCl,0.5H2O
理論値:%C73.14;%H5.90;%N3.28
実測値:%C72.95;%H5.75;%N3.32。
38.2の調製
19.1(29.8g、127.7mmol、1当量)および38.1(18.4g、127.7mmol、1当量)の混合物に、ピリジン(12.5mL)を加え、続いて10滴のピペリジンを加えた。この混合物を45℃で1時間撹拌し、その後室温で10時間放置した。この結果生じた固体をメタノールによって洗浄した後、真空で乾燥した。
収率:82%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41−7.30(m,5H),5.17(s,2H),3.70(m,4H),3.18(m,4H),1.75(s,6H)
質量スペクトル解析 m/z=360.22(M+H)+。
乾燥テトラヒドロフラン(200mL)中のヨウ化銅(I)(0.636g、3.34mmol、0.04当量)懸濁液に、−10℃にて、38.3(500mL、THFの0.25M、125mmol、1.5当量)を50分間にわたって加えた。この混合物をさらに15分間、10℃に保持した後、38.2(30g、83.48mmol、1当量)の固体を、添加の間、発熱が鎮静化するのを待ちながら、10回にわけて加えた。この反応混合物をさらに2時間−10℃に保持した後、13%の水酸化アンモニウム/飽和塩化アンモニウム/水(1/1/1、200mL)および酢酸エチル(300mL)の混合物をゆっくり加えた。この混合物を15分撹拌すると、2つの相に分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、13%の水酸化アンモニウム/飽和塩化アンモニウム/水(1/1/1、2×200mL)、塩水(3×200mL)で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製混合物にジエチルエーテル(800mL)を加え、この懸濁液を10時間室温で撹拌した。この結果生じた微粉末を濾過によって収集し、ジエチルエーテル(3×50mL)で洗浄し、真空で乾燥した。
収率:100%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.37−7.25(m,5H),7.05−6.92(m,4H),4.99(s,2H),3.70(m,2H),2.94(m,2H),2.91−2.66(m,4H),1.45(s,6H),0.84(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=468.25(M−H)−。
N,N−ジメチルホルムアミド/水(1:1、400mL)中の38.4(41g、83.48mmol、1当量)の混合物を10時間120℃で撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、1N塩酸水溶性でpH1〜2に酸性化した。この混合物を15分間、室温で撹拌し、この結果生じた固体を濾過によって収集し、水(2×50mL)で洗浄し、70℃の真空オーブンにおいて乾燥した。収率:95%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41−7.28(m,5H),7.24(m,2H),7.11(m,2H),5.05(s,2H),3.69−3.56(m,2H),3.41−3.20(m,2H),2.76(s,2H),2.17(s,2H),1.53−1.32(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=384.35(M−H)−。
38.5(20g、51.9mmol、1当量)の乾燥ジクロロメタン(300mL)の撹拌溶液に、塩化オキサリル(27.2mL、311.4mmol、6当量)を一度に加え、続いてN,N−ジメチルホルムアミドを5滴加えた。この反応混合物を1時間室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。この粗製混合物を、真空下で4時間更に乾燥し、その後乾燥ジクロロメタン(600mL)に溶解し、無水塩化アルミニウム(13.84g、103.8mmol、2当量)を一度に加えた。この反応混合物を室温で10時間攪拌した。この反応を0℃の水でクエンチし、この混合物を濃縮水酸化アンモニウムによってpH8〜9に塩基性化した。二相を分離し、水相をジクロロメタン(3×100mL)によって抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。この粗製物質をジクロロメタン(300mL)に溶解し、0℃にて、トリエチルアミン(21.7mL、155.7mmol、3当量)および4.7(13.6g、62.28mmol、1.2当量)を滴下して加えた。この反応混合物をゆっくり温めて、10時間室温で撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去した。この粗生成物を酢酸エチル(500mL)に溶解し、0.5Nの塩酸水溶液(2×100mL)、水(2×200mL)、塩水(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:62%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(dd,1H),7.25−7.17(M,2H),3.50−3.35(m,4H),2.92(s,2H),2.62(s,2H),1.50(m,4H),1.45(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=334.23(M+H)+。
38.6(19.3g、57.88mmol、1当量)の乾燥テトラヒドロフラン(250mL)の撹拌溶液に、窒素下、−78℃にて、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン溶液(1.0M、69.46mL、69.46mmol、1.2当量)を20分にわたって加えた。この混合物を−78℃で1時間保持した後、テトラヒドロフラン(100mL)中のN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンアミド)1.4(24.81g、69.46mmol、1.2当量)を20分にわたって前記混合物に加えた。この混合物を更に1時間−78℃に保持した後、ゆっくり温めて、室温で10時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去した。この粗生成物をジエチルエーテル(500mL)に溶解し、水(2×150mL)、0.5N塩酸水溶液(2×100mL)、1Nの水酸化ナトリウム水溶液(3×100mL)、塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物。
収率:91%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(dd,1H),7.07(dd,1H),6.98(m,1H),6.05(s,1H),3.65−3.53(m,2H),3.36−3.27(m,2H),2.79(s,2H),1.69−1.60(m,2H),1.56−1.48(m,2H),1.46(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=466.20(M+H)+。
炭酸カリウム水溶液(2Mの溶液、6.7mL、13.4mmol、3当量)に、ジオキサン(45mL)、1.7(1.63g、5.36mmol、1.2当量。)、および38.7(2.08g、4.46mmol、1当量。)を連続して加えた。この反応フラスコを窒素でパージし、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン・パラジウム(II)クロリド錯体はジクロロメタン(163mg、0.22mmol、0.05当量)をジクロロメタンと共に前記混合物に加えられた。この混合物を室温で30分撹拌した。水(200mL)および酢酸エチル(300mL)を加え、二相を分離した。水相を酢酸エチル(100mL)で抽出し、合わせた有機物を塩水(2×100mL)によって洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:94%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(dd,1H),7.73(m,1H),7.64(dd,1H),7.17(dd,1H),6.90(m,1H),6.65(dd,1H),6.10(s,1H),3.60(q,4H),3.51−3.35(m,4H),2.80(s,2H),1.68−1.49(m,4H),1.47(s,9H),1.33−1.18(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=494.46(M+H)+。
38.8(4.5g、9mmol、1当量。)のジクロロメタン/メタノール(5:1、60mL)溶液に、2Mの塩化水素のジエチルエーテル溶液(2.0M、22.5mL、45mmol、5当量)をゆっくり加えた。この混合物を室温で10時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:81%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.15−8.92(m,2H),8.64(d,1H),7.91(dd,1H),7.60(dd,1H),7.38(dd,1H),7.11(m,1H),6.68(dd,1H),6.44(s,1H),3.47(q,2H),3.32(q,2H),3.27−3.08(m,4H),2.83(s,2H),1.79−1.62(m,4H),1.17(t,3H),1.12(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=394.3(M+H)+
元素分析:
C24H28FN3O,1.4HCl,0.8H2O
理論値:%C62.81;%H6.81;%Cl10.81;%N9.16
実測値:%C62.61;%H6.67;%Cl10.96;%N9.04。
38A(150mg、0.35mmol、1当量)のメタノール(10mL)の撹拌溶液に、パラジウム[30mg(活性炭上の10の重量%(乾量基準))20重量%当量]を加えた。水素バルーンを用いた水素雰囲気下において、前記反応混合物を10時間室温で撹拌した。活性炭パラジウムをセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:46%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.88−8.78(m,2H),8.51(d,1H),7.67(dd,1H),7.51(d,1H),7.73(m,1H),7.01(m,1H),6.40(dd,1H),4.22(m,1H),3.44(q,2H),3.28(q,2H),3.18−3.02(m,4H),2.85(d,1H),2.75(d,1H),2.16(m,1H),1.75−1.46(m,5H),1.15(t,3H),1.09(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=396.4(M+H)+。
38.7(11.88g、25.5mmol、1当量。)のN,N−ジメチルホルムアミド(125mL)溶液に、0℃にて、酢酸カリウム(7.51g、76.5mmol、3当量)、ビス(ピナコレート)ジボロン1.14(7.77g、30.6mmol、1.2当量)、および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン・パラジウム(II)クロリド錯体をジクロロメタン(560mg、0.76mmol、0.03当量)と共に連続的に加えた。この反応混合物を100℃で10時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(300mL)および水(300mL)を加え、この混合物を室温でさらに30分撹拌した。二相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、水(2×150mL)、塩水(200mL)で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:60%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(dd,1H),7.01(dd,1H),6.84−6.77(m,2H),3.51−3.37(m,4H),2.65(s,2H),1.61−1.38(m,13H),1.34(s,12H)
質量スペクトル解析 m/z=444.38(M+H)+。
炭酸カリウム水溶液(2M溶液、16.2mL、48.6mmol、3当量)に、ジオキサン(110mL)、35.8(3.926g、10.8mmol、1当量)、および38.9(5.6g、12.6mmol、1.17当量)を連続して加えた。この反応フラスコを窒素でパージし、前記混合物に、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド錯体をジクロロメタン(403mg、0.95mmol、0.05当量)と共に加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、その後55℃で10時間加熱した。水(200mL)および酢酸エチル(300mL)は加え、この混合物を室温でさらに10分間撹拌した。二相を分離し、有機相を塩水(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:81%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22−7.16(m,2H),7.13−7.07(m,2H),6.82(m,1H),6.48(dd,1H),6.01(s,1H),5.04(s,2H),3.66−3.50(m,4H),3.43−3.30(m,4H),3.28(s,3H),2.79(s,2H),1.70−1.49(m,4H),1.46(s,9H),1.32−1.13(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=553.51(M+H)+。
38.10(1g、1.8mmol、1当量)のメタノール(50mL)の撹拌溶液に、4Mの無水塩化水素のジオキサン溶液(4.5mL、18mmol、10当量)をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で10時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:80%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.68(s,1H),8.85−8.66(m,2H),7.29(m,1H),7.19(d,1H),7.01(m,1H),6.87(d,1H),6.83(dd,1H),6.39(dd,1H),6.12(s,1H),3.51−3.07(m,8H),2.82(s,2H),1.79−1.57(m,4H),1.20−1.04(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=409.7(M+H)+
元素分析:
C25H29FN2O2,1HCl,1.2H2O
理論値:%C64.35;%H7.00;%N6.00
実測値:%C64.34;%H6.92;%N6.04。
38.10(1.8g、3.25mmol、1当量)のメタノール(32mL)の撹拌溶液に、付加的なパラジウム[360mg(活性炭(20重量%)上、10重量%(乾量基準))]。水素バルーンを用いた水素雰囲気下において、前記反応混合物を10時間室温で撹拌した。前記活性炭上のパラジウムをセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、真空で乾燥した。
収率:91%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(d,1H),7.04(m,2H),6.96(dd,1H),6.80(m,1H),6.51(m,1H),5.13(s,2H),4.46(m,1H),3.60−3.25(m,11H),2.78(d,1H),2.65(d,1H),2.04(m,1H),1.68−1.38(m,14H),1.30−1.10(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=555.53(M+H)+。
38.11(0.30g、0.54mmol、1当量)のメタノール(20mL)溶液に、4Mの無水塩化水素ジオキサン溶液(1.35mL、5.4mmol、10当量)を、ゆっくり加えた。この反応混合物を室温で10時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:79%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.84(s,1H),8.92−8.73(m,2H),7.17(m,1H),7.03−6.91(m,2H),6.86(d,1H),6.73(dd,1H),6.41(dd,1H),4.37(m,1H),3.58−2.97(m,8H),2.86(d,1H),2.68(d,1H),1.99(m,1H),1.80−1.49(m,5H),1.17−1.02(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=411.76(M+H)+。
39.1の調製
ヨウ化銅(I)(550mg、2.88mmol、0.036当量)の無水テトラヒドロフラン(600mL)懸濁液に、窒素雰囲気下、−10℃にて、2.0Mのベンジルマグネシウムクロライド(28.3a)(100mL、200mmol、2.5当量)のテトラヒドロフラン溶液を滴下して加えた。反応混合物を撹拌した後、−10℃にて30分間攪拌し、固体38.2(28.72g、80mmol、1.0当量)を1時間にわたって10回に分けて加えた。添加が完了したあと、反応混合物を−10℃〜0℃の間で3時間撹拌し、その後、濃縮水酸化アンモニウム/塩化アンモニウム飽和水溶性液/水(1:2:3、400mL)の混合物によってクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を濃縮水酸化アンモニウム/塩化アンモニウム飽和水溶液/水(1:2:3)の混合物、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。この固体を濾過して収集し、ジエチルエーテルで洗浄して真空で乾燥した。
収率:100%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.30−7.00(m,10H),4.96(s,2H),3.70(m,2H),2.98(m,2H),2.80(s+m,4H),1.49(s,6H),0.83(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=450.36(M−Na)+。
化合物39.1(39g、82.5mmol)をN,Nジメチルホルムアミド(200mL)および水(200mL)の混合物に溶解し、2日間、135℃で加熱し、その後、室温に冷却した。反応混合物に、1N水酸化ナトリウム水溶液(125mL)および水(500mL)を加え、この結果生じた混合物をジエチルエーテルで洗浄し、6Nの塩酸水溶液で酸性化し、ジエチルエーテルによって抽出した。この合わせた有機抽出物を、水および塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥して、真空で濃縮した。
収率:92.9%.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.25(brs,1H),7.36−7.20(m,10H),5.08(s,2H),3.60(m,2H),3.33(m,2H),2.79(s,2H),2.19(s,2H),1.50−1.40(m,4H).。
39.2(1.1g、3mmol、1当量)の無水塩化メチレン(20mL)溶液に、塩化オキサリル(1.6mL、18.3mmol、6.1当量)を一度に加え、無水N,N−ジメチルホルムアミドを2滴加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌し、その後、真空で濃縮した。得られたアシルクロリドを無水塩化メチレン(60mL)に溶解し、塩化アルミニウム(804mg、6mmol、2当量)を一度に加えた。この反応混合物を終夜室温で撹拌し、その後水(40mL)でクエンチし、濃縮水酸化アンモニウムを添加することにより水相を塩基性化した。有機相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。その後、残渣を塩化メチレン(30mL)に溶解し、0℃に冷却した。この溶液に、トリエチルアミン(1.3mL、9.34mmol、3.1当量)を加えた後、クロロ蟻酸ベンジル(0.9mL、6.0mmol、2当量)を加えた。この反応混合物を1時間0℃で撹拌した後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン−酢酸エチル−塩化メチレン4:1:1)のカラムクロマトグラフィーによって精製し、スピロケトン28.6aが得られた。
収率:95.5%.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.0(d,1H),7.50(t,1H),7.33−7.23(m,7H),5.11(s,2H),2.98(s,2H),2.62(s,2H),1.50(m,4H)。
リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.0Mのテトラヒドロフラン(3.6mL、3.6mmol、1.2当量)溶液を、−78℃にて、化合物28.6a(1.047g、3.0mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に対加えた。45分後、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(1.4)(1.3g、3.6mmol、1.2当量)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液を、前記反応混合物に滴下した。その後、前記反応混合物を室温に温めて2.5時間攪拌し、水(40mL)の添加によってクエンチし、ヘキサンおよびジエチルエーテル(1:1)の混合物で抽出した。前記有機抽出物を合わせて、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、28.7aが得られ、これは更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:100%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35−7.18(m,9H),5.98(s,1H),5.11(s,2H),3.70(m,2H),3.40(m,2H),2.83(s,2H),1.66−1.56(m,4H)。
エノールトリフレート28.7a(2.91g、6.04mmol)のジメトキシエタン(60mL)溶液に、2N炭酸ナトリウム水溶液(10.4mL、20.8mmol、3.4当量)、塩化リチウム(860mg、20.3mmol、3.4当量)、5−(4,4,5,5−テトラメチルl−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸ジエチルアミド(1.7)(2.13g、7.0mmol、1.16当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(212mg、0.183mmol、0.03当量)を順次加えた。 この反応混合物を、終夜還流し、室温に冷却し、水(60mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル1:1)。
化合物28.12(1.0g、2.7mmol)を塩化メチレン(10mL)およびメタノール(80mL)中に溶解し、この混合物を水素バルーンを用いて10%のPd/C(300mg)の存在下にて水素化した。室温にて2日後、この反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離液:塩化メチレン/メタノール/濃アンモニア水酸化物10:1:1)。
収率:80%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,1H),7.52(m,2H),7.12(m,2H),7.05(m,1H),6.70(d,1H),4.10(m,1H),3.56(q,2H),3.42(q,2H),3.10−2.50(m,6H),2.10(m,1H),1.60(m,5H),1.28(t,3H),1.20(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=378.3(M+H)+。
39.3の調製
化合物39A(650mg、1.72mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(0.34mL、2.4mmol、1.4当量)を加え、続いて重炭酸ジ−t−ブチル(4.7)(450mg、2.06mmol、1.2当量)を加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌し、その後、真空で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル1:1)。
収率:91.2%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,1H),7.52(m,2H),7.12(m,2H),7.05(m,1H),6.70(d,1H),4.10(m,1H),3.58−3.33(m,8H),2.90(d,1H),2.72(d,1H),2.09(m,1H),1.65−1.52(m,5H),1.47(s,9H),1.29(t,3H),1.20(t,3H)。
39.3(680mg)のキラル分離によって、2つのエナンチオマー39.4および39.5が得られた。
カラム:Chiralpak ADH、21×250ナノメートル、35°C;SFC
溶出:35%MeOH/65%CO2;50mL/分,200バール
UV波長:260nm
偏光計:670nm
検体:メタノール中80mg/mL、2mLを注入
正の旋光計ピークは、35%MeOH/CO2中、約6.5分でまず始めに溶出し、負の系旋光計ピークは約9分で溶出した。
39.4:(−)エナンチオマー;ee>96%(268mg)
39.5:(+)エナンチオマー;ee>99%(295mg)。
純粋なエナンチオマーである39.4(268mg、0.56mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、2.0Mの塩酸のジエチルエーテル(10mL、20mmol、35.7当量)を加えた。この混合物を周囲温度で24時間攪拌し、溶媒は真空で蒸発させた。この結果生じた固体をジエチルエーテルで粉末化し、濾過してジエチルエーテルで洗浄した。
収率:86.2%.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.90(brs,2H),8.50(s,1H),7.65(d,1H),7.50(d,1H),7.14(m,2H),7.05(m,1H),6.62(d,1H),4.20(m,1H),3.42(q,2H),3.28(q,2H),3.09(m,4H),2.85(d,1H),2.78(d,1H),2.15(m,1H),1.70−1.50(m,5H),1.12(t,3H),1.08(t,3H).
質量スペクトル解析 m/z=378.83(M+H)+
元素分析:
C24H31N3O,8/7HCl,6/7H2O
理論値:%C66.32;%H7.85;%N9.67
実測値:%C66.33;%H7.72;%N9.53
(((25 D−69.1°(c=0.5,MeOH)。
エナンチオマー39.5(295mg、0.62mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、ジエチルエーテル(10mL、20mmol、32当量)中の2.0Mの塩酸溶液を加え、この混合物を24時間、周囲温度で撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。この結果生じた固体をジエチルエーテルで粉末化し、濾過してジエチルエーテルで洗浄した。
収率:88.2%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.90(brs,2H),8.50(s,1H),7.65(d,1H),7.50(d,1H),7.14(m,2H),7.05(m,1H),6.62(d,1H),4.20(m,1H),3.42(q,2H),3.28(q,2H),3.09(m,4H),2.85(d,1H),2.78(d,1H),2.15(m,1H),1.70−1.50(m,5H),1.12(t,3H),1.08(t,3H).
質量スペクトル解析 m/z=378.83(M+H)+
元素分析:
C24H31N3O,6/5HCl,6/5H2O
理論値:%C65.09;%H7.87;%N9.49
実測値:%C65.03;%H7.68;%N9.34
(((25 D+70.2°(c=0.7,MeOH)。
39.7の調製
エノールトリフレート28.7a(2.91g、6.04mmol)のジメトキシエタン(60mL)溶液に、2N炭酸ナトリウム水溶液(10.4mL、20.8mmol、3.4当量)、塩化リチウム(860mg、20.3mmol、3.4当量)、39.6(2.792g、7.69mmol、1.27当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(212mg、0.183mmol、0.03当量)のを順次加えた。この反応混合物を終夜還流し、室温に冷却し、水(60mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離液:ヘキサン/アセトン2:1)。
収率:98.4%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38−7.05(m,11H),6.72(d,1H),5.95(s,1H),5.12(s,2H),5.00(s,2H),3.69(m,2H),3.53(m,2H),3.45(m,2H),3.32(m,2H),3.25(s,3H),2.80(s,2H),1.66(m,2H),1.55(m,2H),1.26(brs,3H),1.18(brs,3H).。
化合物39.7(1.5g、2.64mmol)の無水塩化メチレン(30mL)溶液に、窒素下、ヨウ化トリメチルシラン(1.02mL、7.5mmol、2.84当量)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、1N塩酸水溶液(40mL)でクエンチし、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を3Nの水酸化ナトリウム水溶液でpH=9〜10に塩基性化し、塩化メチレンによって抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレン(10mL)およびメタノール(20mL)に溶解した。この溶液に、2.0Mの無水塩酸のジエチルエーテル(30mL、60mmol、22.7当量)溶液を加え、室温で2日間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:5:1塩化メチレン/メタノール)。
収率:100%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.60(s,1H),8.82(brs,2H),7.24−7.10(m,4H),6.86(s,1H),6.80(d,1H),6.70(d,1H),6.00(s,1H),3.40(m,2H),3.23(m,2H),3.12(m,4H),2.82(s,2H),1.66(m,4H),1.10(m,6H).
質量スペクトル解析 m/z=391.4(M+H)+
元素分析:
C25H30N2O2,1HCl,4/5H2O
理論値:%C68.03;%H7.44;%N6.35
実測値:%C67.94;%H7.27;%N6.34。
化合物39.7(1.7g、2.99mmol)を塩化メチレン(15mL)およびメタノール(120mL)の混合溶媒に溶解し、10%のPd/C(510mg)の存在下、この混合物を水素バルーンを用いて水素化した。室温で2日間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレン(10mL)およびメタノール(20mL)に溶解した。この溶液に、ジエチルエーテル(30mL、60mmol、22.7当量)中の2.0M無水塩酸溶液を加え、この混合物を2日間室温で撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解した。有機溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離液:5:1塩化メチレン/メタノール)。
収率:90.4%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(m,2H),7.03(m,1H),6.94(d,1H),6.82(d,1H),6.76(d,1H),6.70(d,1H),4.70(m,1H),3.50(m,2H),3.32(m,2H),2.98(m,5H),2.62(d,1H),2.11(m,1H),1.78(m,1H),1.55(m,2H),1.40(m,2H),1.21(brs,3H),1.12(brs,3H).
質量スペクトル解析 m/z=393.4(M+H)+。
39.8の調製
化合物39E(800mg、2.04mmol)の塩化メチレン(15mL)溶液に、トリエチルアミン(0.42mL、3.0mmol、1.47当量)を加え、続いてジt−ブチル二炭素酸塩(4.7)(446mg、2.04mmol、1.0の当量)を加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌し、その後、真空で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル、1:2)。
収率:81%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(brs,1H),7.09(m,2H),7.00(m,2H),6.90(d,1H),6.80(d,1H),6.72(d,1H),4.43(m,1H),3.56(m,2H),3.40(m,4H),3.30(m,2H),2.75(d,1H),2.66(d,1H),2.00(m,1H),1.51−1.37(m,5H),1.43(s,9H),1.22(m,3H),1.11(m,3H)。
39.8(800mg)のキラル分離によって、2つのエナンチオマー39.9および39.10が得られた。
カラム:Chiralpak ADH,21x250nm,35°C;SFC
溶出:35%MeOH/65%CO2;50mL/分,200バール
UV波長:260nm
偏光計:670nm
検体:40mg/mL(メタノール中)を1.5mL注入
35%のMeOH/CO2中、負の旋光計ピークは約7.2分で1番目に溶出し、正の旋光計ピークは2番目に約10.8分に溶出した。
39.9:(−)エナンチオマー;ee>99%(363mg)
39.10:(+)エナンチオマー;ee>99% 304mg)。
エナンチオマー39.9(305mg,0.62mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、2.0Mの塩酸のジエチルエーテル(10mL、20mmol、32.3当量)溶液を加え、この混合物を24時間、周囲温度で撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。この結果生じた固体をジエチルエーテルで粉末化し、濾過してジエチルエーテルで洗浄した。
収率:90.5%.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.80(s,1H),8.80(brs,2H),7.10−6.93(m,4H),6.83(s,1H),6.70(m,2H),4.40(m,1H),3.35−3.03(m,8H),2.86(d,1H),2.72(d,1H),2.00(m,1H),1.60(m,5H),1.10(m,6H).
質量スペクトル解析 m/z=393.8(M+H)+
元素分析:
C25H32N2O2,1HCl,3/5H2O
理論値:%C68.27;%H7.84;%N6.37
実測値:%C68.17;%H7.72;%N6.41
(((25 D−59.6°(c=0.55,MeOH)。
エナンチオマー39.10(280mg,0.57mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、2.0Mの塩酸のジエチルエーテル(10mL、20mmol、35当量)溶液を加え、この混合物を24時間、周囲温度で撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。この結果生じた固体をジエチルエーテルで粉末化し、濾過してジエチルエーテルで洗浄した。
収率:90.3%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.80(s,1H),8.80(brs,2H),7.10−6.93(m,4H),6.83(s,1H),6.70(m,2H),4.40(m,1H),3.35−3.03(m,8H),2.86(d,1H),2.72(d,1H),2.00(m,1H),1.60(m,5H),1.10(m,6H).
質量スペクトル解析 m/z=393.8(M+H)+
元素分析:
C24H31N3O,1HCl,3/5H2O
理論値:%C68.27;%H7.84;%N6.37
実測値:%C68.02;%H7.63;%N6.33
(((25 D+52.6°(c=0.85,MeOH)。
40.1の調製
ヨウ化銅(I)(553mg、2.90mmol、0.036当量)の無水テトラヒドロフラン(50mL)懸濁液に、窒素雰囲気下で、−10℃にて、0.25Mの4−メトキシベンジルマグネシウム塩化物(28.3b)(640mL、160mmol、2.0当量)のテトラヒドロフラン溶液を滴下して加えた。反応混合物を撹拌した後、−10℃にて30分間攪拌し、固体38.2(28.72g、80mmol、1.0当量)を1時間にわたって10回に分けて加えた。添加の後、反応混合物を−10℃〜0℃で3時間撹拌し、その後、濃縮水酸化アンモニウム/飽和塩化アンモニウム/水(1:2:3、400mL)の混合物でクエンチした。この混合物を酢酸エチルによって抽出し、合わせた有機相を濃縮水酸化アンモニウム/水溶性の飽和塩化アンモニウム/水(1:2:3)、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。この固体を濾過して収集し、ジエチルエーテルで洗浄して真空で乾燥した。
収率:100%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.29(m,5H),6.91(δ,2H),6.73(δ,2H),6.73(δ,2H),4.98(s,2H),3.70(s+m,5H),2.93(m,2H),2.80(m,2H),2.70(s,2H),1.49(s,6H),0.82(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=480.40(M−Na)+。
化合物40.1(40.2g、79.92mmol)をN,Nジメチルホルムアミド(200mL)および水(200mL)の混合物に溶解し、この混合物を135℃で2日間加熱し、その後、室温に冷却した。この反応混合物に、1N水酸化ナトリウム水溶液(125mL)および水(500mL)を加えた。この結果生じた混合物をジエチルエーテルで洗浄し、6N塩酸水溶液で酸性化し、ジエチルエーテルによって抽出した。合わせた有機抽出物を、水および塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥して、真空で濃縮した。
収率:100%.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.22(brs,1H),7.33(m,5H),7.10(d,2H),6.86(d,2H),5.06(s,2H),3.73(s,3H),3.60(m,2H),3.32(m,2H),2.69(s,2H),2.17(s,2H),1.45−1.35(m,4H)。
28.11(1.98g、5mmol)の無水塩化メチレン(10mL)溶液に、塩化メチレン(20mL、40mmol、8.0当量)中、2.0Mの塩化オキサリルの溶液を加え、2滴の無水N,N−ジメチルホルムアミドを加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌し、その後、真空で濃縮した。この結果生じたアシルクロリドを無水塩化メチレン(100mL)中に溶解し、塩化アルミニウム(1.35g、10mmol、2.0当量)を一度に加えた。この反応混合物を終夜室温で撹拌し、その後水(60mL)でクエンチし、濃縮水酸化アンモニウムを添加することにより水相を塩基性化した。この有機相を分離し、水相を塩化メチレンで更に抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。その後、残渣を塩化メチレン(60mL)に溶解し、0℃に冷却した。この溶液に、トリエチルアミン(3.0mL、21.6mmol、4.3当量)を加えた後、クロロ蟻酸ベンジル(2.0mL、13.3mmol、2.7当量)を加えた。この反応混合物を1時間0℃で撹拌した後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離液:4:1:1、ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル)。
収率:89.7%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,1H),7.35(m,5H),7.16(d,1H),7.10(dd,1H),5.11(s,2H),3.81(s,3H),3.50(m,4H),2.90(s,2H),2.60(s,2H),1.50(m,4H)。
化合物28.6b(31g、81.8mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(600mL)溶液に、−78℃にて、テトラヒドロフラン(100mL、100mmol、1.22当量)中の1.0Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを加えた。45分後、テトラヒドロフラン(120mL)のN−フェニルトリフルオロメタンスフホンイミド(1.4)(38g、106.4mmol、1.3当量)の溶液を滴下して加えられた。その後、この反応混合物を室温に温めて、室温で4.5時間撹拌し、水(500mL)を加えてクエンチし、ヘキサンおよびジエチルエーテル(1:1)の混合物によって抽出した。有機抽出物を合わせて、水および塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥して、真空で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル1:4)。
収率:98%.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(m,5H),7.09(d,1H),6.90(d,1H),6.80(dd,1H),5.98(s,1H),5.12(s,2H),3.80(s,3H),3.68(m,2H),3.40(m,2H),2.76(s,2H),1.65(m,2H),1.55(m,2H)。
エノールトリフレート28.7b(4.0g、7.83mmol)のジメトキシエタン(80mL)溶液に2N炭酸ナトリウム水溶液(13.6mL、27.2mmol、3.47当量)、塩化リチウム(1.12g、26.4mmol、3.37当量)、1.7(2.74g、9.0mmol、1.15当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(276mg、0.238mmol、0.03当量)を順次加えた。この反応混合物を、終夜還流し、室温に冷却し、水(120mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル2:3)。
収率:100%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,1H),7.73(dd,1H),7.60(d,1H),7.32(m,5H),7.11(d,1H),6.76(dd,1H),6.50(d,1H),6.05(s,1H),5.12(s,1H),3.70(m,2H),3.68−3.43(m,8H),2.78(s,2H),1.66(m,2H),1.55(m,2H),1.30(t,3H),1.22(t,3H)。
ヨウ化トリメチルシラン(0.86mL、6mmol、3当量)を、窒素下にて、化合物40.2(1.08g、2mmol)の無水塩化メチレン(15mL)溶液に加えた。この反応混合物は、室温で1.5時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液(40mL)によってクエンチした。この水相をジエチルエーテルによって洗浄した。水溶物を3Nの水酸化ナトリウム水溶液の添加によってpH=9〜10に塩基性化し、塩化メチレンによって抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空下で濃縮した。この残渣を塩化メチレン(10mL)に溶解し、ジエチルエーテル(40mL)で希釈した。この溶液に、2.0Mの無水塩酸のジエチルエーテルの溶液(20mL、40mmol、20当量)を加え、この混合物を終夜室温で撹拌した。この結果得られた固体を濾過によって収集し、エーテルによって洗浄し、真空で乾燥した。
収率:87%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.08(brs,1H),8.96(brs,1H),8.66(d,1H),7.91(dd,1H),7.60(d,1H),7.27(d,1H),6.84(dd,1H),6.40(d,1H),6.35(s,1H),3.65(s,3H),3.47(q,2H),3.30−3.10(m,6H),2.78(s,2H),1.70(m,4H),1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=406.3(M+H)+
元素分析:
C25H31N3O2,3/2HCl,3/4H2O
理論値:%C63.38;%H7.23;%N8.87;%Cl11.23
実測値:%C63.25;%H7.24;%N8.70;%Cl11.24。
化合物40.2(1.3g、2.41mmol)を塩化メチレン(10mL)およびメタノール(80mL)に溶解し、10%のPd/C(400mg)の存在下、水素バルーンを用いて水素化した。室温にて3日後、反応混合物をセライトによって濾過し、濾液を真空下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離液:10:1:1塩化メチレン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)。
収率:92.7%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,1H),7.53(m,2H),7.12(m,2H),7.05(d,1H),6.72(dd,1H),6.23(d,1H),4.10(m,1H),3.63(s,3H),3.58(q,2H),3.44(q,2H),2.90(m,5H),2.60(d,1H),2.08(m,1H),1.52(m,5H),1.28(t,3H),1.20(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=408.5(M+H)+。
40.3の調製
エノールトリフレート28.7b(2.05g、4mmol)のジメトキシエタン(40mL)溶液に、2N炭酸ナトリウム水溶液(7.0mL、14mmol、3.5当量)、塩化リチウム(580mg、13.7mmol、3.43当量)、39.6(1.96g、5.4mmol、1.35当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(142mg、0.123mmol、0.03当量)を順次加えた。この反応混合物を、終夜還流し、室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離液:ヘキサン/アセトン2:1)。
収率:96.6%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(m,5H),7.20(m,2H),7.08(m,2H),6.69(dd,1H),6.35(d,1H),5.95(s,1H),5.12(s,2H),5.00(s,2H),3.70(m,2H),3.68(s,3H),3.54(m,2H),3.44(m,2H),3.30(m,2H),3.27(s,3H),2.79(s,2H),1.68(m,2H),1.52(m,2H),1.28(brs,3H),1.20(brs,3H)。
化合物40.3(1.5g、2.64mmol)の無水塩化メチレン(30mL)溶液に、窒素下、ヨウ化トリメチルシラン(1.02mL、7.5mmol、2.84当量)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、1Nの塩酸水溶液(40mL)でクエンチした。この水溶物をジエチルエーテルで洗浄した。この水相を3N水酸化ナトリウム水溶液の添加によってpH=9〜10に塩基性化し、塩化メチレンによって抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレン(10mL)およびメタノール(20mL)に溶解した。この溶液に、2.0Mの無水塩酸のジエチルエーテル(30mL、60mmol、22.7当量)溶液を加え、室温で2日間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:5:1塩化メチレン/メタノール)。
収率:94%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.63(brs,1H),8.98(brd,2H),7.14(m,2H),6.89(s,1H),6.80(d,1H),6.73(dd,.1H),6.21(d,1H),6.00(s,1H),3.60(s,3H),3.40(m,2H),3.23(m,2H),3.12(m,4H),2.75(s,2H),1.69(m,4H),1.12(m,6H).
質量スペクトル解析 m/z=421.3(M+H)+
元素分析:
C26H32N2O3,1HCl,1H2O
理論値:%C65.74;%H7.43;%N5.90
実測値:%C66.02;%H7.32;%N5.89。
41.2の調製
13.3(0.50g、1.19mmol、1.0当量)のアセトニトリル(15mL)溶液に、窒素下、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.50mL、2.85mmol、2.4当量)および41.1(0.30mL、2.37mmol、2.0当量)を加えた。この混合物を室温で10分間撹拌し、0℃に冷却し、O−ベンゾトリアゾール−1−イル’−N、N、N’、N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.46g、1.42mmol、1.2当量)を前記反応混合物にゆっくり加え、さらに撹拌を室温で16時間続けた。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および塩水で3回洗浄した。この有機物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:50%のヘキサン/酢酸エチル)。
収率:75%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,2H),7.37(d,2H),7.19(m,1H),7.00(dd,1H),6.94(dd,1H),6.86(m,1H),5.57(s,1H),3.86(brs,2H),3.69(brs,3H),3.46−3.30(brm,8H),2.05(brd,2H),1.67(m,2H),1.48(s,9H),1.14(brs,3H)
質量スペクトル解析 m/z=507.5(M+H)+。
41.2(0.45g、0.888mmol、1.0当量)の塩化メチレン(10mL)溶液に、窒素下、0℃にて、2.0M無水塩化水素のジエチルエーテル(1.78mL、3.55mmol、4.0当量)溶液を加えた。この反応物を室温にまで温め、48時間撹拌し、に発泡体になるまで濃縮し、4:1のヘキサン/ジエチルエーテル溶液25mL中において超音波で破壊した。この結果生じた固体は、真空濾過によって収集した。
収率:71%
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.96(brs,2H),7.35(s,4H),7.18(m,1H),6.97(d,1H),6.88(m,2H),5.86(s,1H),3.52−3.10(brm,13H),1.96(brm,4H),1.02(brd,3H)
質量スペクトル解析 m/z=407.4(M+H)+
元素分析:
C25H30N2O3,1HCl,0.50H2O
理論値:%C66.43;%H7.14;%N6.20
実測値:%C66.43;%H7.00;%N6.10。
41.4の調製
13.3(0.50g、1.19mmol、1.0当量)のアセトニトリル(15mL)溶液に、窒素下、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.50mL、2.85mmol、2.4当量)および41.3(0.37mL、2.37mmol、2.0当量)を加えた。この混合物を室温で10分間撹拌し、0℃に冷却し、O−ベンゾトリアゾール−1−イル’−N、N、N’、N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.46g、1.42mmol、1.2当量)を前記反応混合物にゆっくり加え、室温まで温めた後、さらに撹拌を室温で16時間続けた。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および塩水で3回洗浄した。この有機物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:メタノール/塩化メチレン、5:95)。
収率:77%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,2H),7.37(d,2H),7.19(m,1H),6.99(brs,1H),6.94(dd,1H),6.85(m,1H),5.57(s,1H),3.86(brs,2H),3.61(brs,2H),3.35(brs,4H),2.62(brs,1H),2.34(brs,4H),2.06(brm,5H),1.68(m,2H),1.48(s,9H),1.15(brs,3H)
質量スペクトル解析 m/z=520.5(M+H)+。
41.4(0.47g、0.904mmol、1.0当量)の塩化メチレン(10mL)溶液に、窒素下、0℃にて、2.0M無水塩化水素のジエチルエーテル(2.71mL、5.43mmol、6.0当量)溶液を加えた。この反応を室温に温めて、室温で48時間撹拌し、ジエチルエーテル(10mL)で希釈した。この沈殿物を濾過し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および酢酸エチルで濾過し、分配した。この有機相を分離した。水相を塩化メチレンによって更に抽出し、すべての有機物は合わせて濃縮した。
収率:72%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(m,4H),7.19(m,1H),6.97(m,2H),6.85(t,1H),5.63(s,1H),3.62(brs,2H),3.36(brs,2H),3.19(m,2H),2.98(m,2H),2.60(brs,3H),2.33(brs,3H),2.09(brm,4H),1.81(brm,2H),1.22(brd,3H)
質量スペクトル解析 m/z=420.3(M+H)+
元素分析:
C26H33N3O2,0.67H2O
理論値:%C72.36;%H8.02;%N9.74
実測値:%C72.02;%H7.80;%N9.55。
41.7の調製
41.6(5.82mL、48.93mmol、1.0当量)のジエチルエーテル(15mL)溶液に、窒素下、0℃にて、41.5(5.0g、48.93mmol、1.0当量)のジエチルエーテル(10mL)溶液を滴下して加えた。この反応物を0℃で30分間、さらに室温で2時間撹拌した。この反応物を濃縮した。この粗生成物は、更なる精製をせずに、次の工程に用いた。
収率:99%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.91(brs,1H),3.48(t,2H),2.87(t,2H),2.64(q,2H),1.70(m,2H),1.11(t,3H)。
13.3(3.0g、7.12mmol、1.0当量)のアセトニトリル(60mL)溶液に、窒素下、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.98mL、17.08mmol、2.4当量)および41.7(2.82g、14.23mmol、2.0当量)を加えた。この混合物を室温で10分間撹拌し、0℃に冷却し、更にO−ベンゾトリアゾール−1−イル’−N、N、N’、N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(2.74g、8.54mmol、1.2当量)をゆっくり加えた。この反応混合物を室温にまで温めて、室温で16時間撹拌した。この反応物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液および塩水で洗浄した。この有機物を固体になるまで濃縮し、これを酢酸エチル/ヘキサン溶液(1:9、50mL)において粉末化した。この結果得られた沈殿物を真空濾過によって収集した。
収率:74%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(brs,1H),7.41(s,4H),7.20(m,1H),6.96(m,2H),6.86(m,1H),5.57(s,1H),3.87(brs,2H),3.65(brt,2H),3.46−3.30(brm,6H),2.06(brd,2H),1.87(brm,2H),1.67(m,2H),1.48(s,9H),1.19(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=602.4(M+H)+。
41.8(1.0g、1.66mmol、1.0当量)のメタノール(30mL)懸濁液に、炭酸カリウム(0.69g、4.99mmol、3.0当量)を加えた。この反応物を室温で48時間撹拌して濃縮した。水を加えて、この生成物をジエチルエーテルによって3回抽出した。この有機物は合わて、固体になるまで濃縮し、これをヘキサン中で粉末化させて、真空濾過によって収集した。
収率:75%
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.47(s,4H),7.29(m,1H),7.05(m,2H),6.97(m,1H),5.95(s,1H),3.79(brd,2H),3.58−3.25(brm,8H),1.94(m,2H),1.78(brm,4H),1.49(s,9H),1.17(brd,3H)
質量スペクトル解析 m/z=506.5(M+H)+。
41.9(0.466g、0.922mmol、1.0当量)のN,Nジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、トリエチルアミン(0.19mL、1.38mmol、1.5当量)および41.10(0.22g、0.968mmol、1.05当量)を加えた。この反応を室温で3.5時間撹拌した。酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を前記混合物に加えた。この相を分離し、水相を酢酸エチルによって更に抽出した。有機物を合わせて濃縮し、これは更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:100%(未精製)
質量スペクトル解析 m/z=691.8(M+H)+。
41.11(0.64g、0.926mmol、1.0当量)のN,Nジメチルホルムアミド(10mL)溶液に炭酸カリウム(0.196g、1.42mmol、1.5当量)およびヨウ化メチル(0.12mL、1.85mmol、2.0当量)を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を前記混合物に加えた。相を分離し、有機物を濃縮した。この粗生成物は、更なる精製をせずに、次の工程に用いた。
収率:96%
質量スペクトル解析 m/z=705.7(M+H)+。
41.12(0.626g、0.888mmol、1.0当量)のN,Nジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、窒素下、炭酸カリウム(0.307g、2.22mmol、2.5当量)およびベンゼンチオール(0.14mL、1.33mmol、1.5当量)を加えた。この反応を室温で2時間撹拌した。酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を前記混合物に加えた。この相を分離した。有機物は濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した[溶離液:高極性メタノール/(塩化メチレン/水酸化アンモニウム=99:1)混合物]。
収率:68%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(m,4H),7.19(m,1H),6.96(m,2H),6.87(m,1H),5.57(s,1H),3.87(brs,2H),3.60(brs,2H),3.34(brs,4H),2.70(brs,1H),2.50(brs,2H),2.35(brs,1H),2.06(brd,2H),1.91(brs,1H),1.68(m,4H),1.48(s,9H),1.21(brd,3H)
質量スペクトル解析 m/z=520.5(M+H)+。
41.13(0.31g、0.60mmol、1.0当量)の塩化メチレン(10mL)溶液に、窒素下、0℃にて、2.0Mの無水塩化水素のジエチルエーテル(1.80mL、3.58mmol、6.0当量)溶液を加えた。この反応混合物は室温に温めて、室温で48時間撹拌し、発泡体になるまで濃縮し、これをジエチルエーテル(7mL)中において粉末化した。この結果生じた固体を、真空濾過によって収集した。
収率:82%
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.22(brs,2H),8.93(brs,2H),7.52(m,4H),7.33(m,1H),7.12(d,1H),7.06(m,2H),6.00(s,1H),3.57(brs,2H),3.26(brm,6H),3.00(brs,2H),2.62(brs,2H),2.18−1.92(brm,7H),1.15(brm,3H)
質量スペクトル解析 m/z=420.3(M+H)+
元素分析:
C26H33N3O2,2HCl,0.50H2O
理論値:%C62.27;%H7.24;%N8.38;%Cl14.14
実測値:%C62.15;%H7.05;%N8.31;%Cl14.19。
41.15の調製
13.3(1.00g、2.37mmol、1.0当量)のアセトニトリル(15mL)溶液に、窒素下、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.45mL、8.30mmol、3.5当量)および41.14(0.60mL、4.74mmol、2.0当量)を加えた。この混合物を室温で10分間撹拌し、0℃に冷却し、O−ベンゾトリアゾール−1−イル’−N、N、N’、N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(0.91g、2.85mmol、1.2当量)を前記反応混合物にゆっくり加え、室温まで温めた後、さらに撹拌を室温で40時間続けた。水を加え、生成物を酢酸エチルによって2回抽出した。有機物は濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性メタノール/塩化メチレン混合物)。
収率:51%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(brt,1H),7.85(d,2H),7.41(d,2H),7.19(m,1H),6.96(m,2H),6.85(m,1H),5.58(s,1H),3.86(brs,2H),3.61(q,2H),3.34(brs,2H),2.77(t,2H),2.53(s,6H),2.04(brd,2H),1.94(m,2H),1.67(m,2H),1.47(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=506.5(M+H)+。
41.15(0.090g、0.18mmol、1.0当量)の塩化メチレン(5mL)溶液に、窒素下、0℃にて、2.0Mの無水塩化水素のジエチルエーテル(0.53mL、1.07mmol、6.0当量)溶液を加えた。この反応物を室温に温めて、室温で16時間撹拌した。前記反応物に、更なる量の無水塩酸のジエチルエーテル(0.50mL)溶液を加え、室温で更に16時間撹拌した。この結果得られた沈殿物を真空濾過によって収集した。収率:65%
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.98(brs,1H),8.94(brs,2H),8.77(t,1H),7.96(d,2H),7.47(d,2H),7.27(m,1H),7.06(d,1H),6.95(d,2H),5.94(s,1H),3.36(m,2H),3.22(brm,4H),3.09(m,2H),2.76(s,6H),2.12−1.89(brm,6H)
質量スペクトル解析 m/z=406.4(M+H)+。
41.17の調製
41.6(6.75mLのg、56.72mmol、1.0当量)のジエチルエーテル(15mL)溶液に、窒素下、0℃にて、41.16(5.97mL、56.72mmol、1.0当量)を滴下して加えた。この反応物を0℃で30分間、さらに室温で2時間撹拌した。この反応混合物を固体になるまで濃縮して、これをヘキサン中に粉末化した。この懸濁液を室温で終夜撹拌し、沈殿物を真空濾過によって収集した。
収率:90%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(brs,1H),3.41(t,2H),2.83(t,2H),2.66(q,2H),1.11(t,3H)。
13.3(2.0g、4.74mmol、1.0当量)のアセトニトリル(50mL)溶液に、窒素下、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.98mL、11.39mmol、2.4当量)および41.17(1.75g、9.48mmol、2.0当量)を加えた。この混合物を室温で10分間撹拌し、0℃に冷却し、O−ベンゾトリアゾール−1−イル’−N、N、N’、N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(1.83g、5.69mmol、1.2当量)を前記反応混合物にゆっくり加え、室温まで温めた後、さらに撹拌を室温で16時間続けた。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および塩水で洗浄した。この有機物を固体になるまで濃縮し、これを酢酸エチル/ヘキサン溶液(1:9、50mL)において粉末化した。この沈殿物を真空濾過によって収集した。
収率:72%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(brs,1H),7.41(s,4H),7.20(m,1H),6.96(m,2H),6.86(m,1H),5.58(s,1H),3.97(brs,2H),3.79(brs,2H),3.66(brs,2H),3.38(brm,4H),2.05(m,2H),1.68(m,2H),1.48(s,9H),1.22(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=588.5(M+H)+。
41.18(1.0g、1.70mmol、1.0当量)のメタノール(30mL)懸濁液に、炭酸カリウム(0.71g、5.11mmol、3.0当量)を加えた。この反応物を室温で48時間撹拌して濃縮した。水は混合物に加え、生成物を酢酸エチルによって抽出した。この有機物を合わせて、固体になるまで濃縮し、ヘキサン中で粉末化させて、真空濾過によって収集した。
収率:72%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,1H),7.40(m,2H),7.19(m,1H),6.95(m,2H),6.85(m,2H),5.58(s,1H),3.86(brs,2H),3.56(q,2H),3.34(brs,2H),2.89(t,1H),2.70(q,1H),2.05(m,2H),1.68(m,2H),1.48(s,11H),1.13(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=492.5(M+H)+。
41.19(0.90g、1.83mmol、1.0当量)およびトリエチルアミン(0.77mL、5.49mmol、3.0当量)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、窒素下、0℃にて、4.7(0.44g、2.01mmol、1.1当量)を加えた。この氷浴を除去し、この反応を室温で30分間撹拌した。水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物は濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:67%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,2H),7.67(s,1H),7.38(d,2H),7.19(m,1H),6.94(d,2H),6.85(m,1H),5.58(s,1H),3.86(brs,2H),3.61(m,2H),3.53(s,2H),3.30(brm,4H),2.05(m,2H),1.68(m,2H),1.48(s,9H),1.46(s,9H),1.14(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=592.6(M+H)+。
41.20(0.70g、1.18mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、窒素下、水素化ナトリウム(0.085g、3.55mmol、3.0当量)を加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.22mL、3.55mmol、3.0当量)を前記反応混合物に加えら、室温で16時間撹拌した。この反応混合物を水で注意深くクエンチし、生成物を酢酸エチルによって抽出した。有機物は濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:96%
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(brm,4H),7.19(m,1H),6.96(m,2H),6.85(m,1H),5.54(s,1H),3.86(brs,2H),3.70(brs,2H),3.48(m,1H),3.32(brs,4H),3.15(brs,2H),3.07(brs,2H),2.05(m,2H),1.67(m,2H),1.48(s,9H),1.41(s,9H),1.14(brt,3H)
質量スペクトル解析 m/z=606.7(M+H)+。
41.21(0.68g、1.12mmol、1.0当量)の塩化メチレン(10mL)溶液に、窒素下、0℃にて、2.0Mの無水塩化水素のジエチルエーテル(6.74mL、13.47mmol、12.0当量)溶液を加えた。前記反応混合物を室温に温めて、室温で16時間撹拌した。沈殿物を真空濾過によって収集した。
収率:90%
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.16(brs,2H),8.97(brs,2H),7.62(m,2H),7.44(d,2H),7.27(m,1H),7.06(d,1H),6.97(m,2H),5.94(s,1H),3.77(brs,2H),3.34(s,3H),3.20(brm,4H),3.00(brs,4H),2.06(brm,4H),1.24(brt,3H)
質量スペクトル解析 m/z=406.8(M+H)+
元素分析:
C25H31N3O2,2HCl,0.50H2O
理論値:%C61.60;%H7.03;%N8.62;%Cl14.55
実測値:%C61.45;%H6.78;%N8.64;%Cl14.78。
42.1の調製
21.6(6.03g、13.0mmol)および1.7(3.95g、13.0mmol、1当量)のジメトキシエタン(DME)(125mL)の溶液に、2N炭酸ナトリウム水溶液(19.5mL、39.0mmol、3当量)、塩化リチウム(1.65g、39.0mmol、3当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.45g、0.39mmol、0.03当量)を順次加えた。この反応混合物を2分間排気し、アルゴンでパージし、還流下で23時間加熱した。前記混合物は、その後室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、1インチのセライトパッドによって濾過した。この塊を酢酸エチルによって更に洗浄し、有機相を水、続いて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:65%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(br.s,1H),7.71(dd,1H),7.58(dd,1H),7.15(dt,1H),
6.87−6.80(m,3H),5.62(br.s,1H),3.85−3.51(m,4H),3.50−3.20(m,4H),2.29−2.04(m,2H),2.00−1.80(m,2H),1.47(s,9H),1.29−1.14(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=492.39(M+H)+。
キラルのHPLC方法を用いて42.1(1g、2.03mmol、1当量)を分離した。
カラム:Chiral Technologies Chiralcel OD−H,4.6x250mm
移動相:90%ヘキサン/0.2%ジイソプロピルエチレン/10%エタノール
流速:1.0mL分
検出器:UV275nm
収率:40%
質量スペクトル解析 m/z=492.36(M+H)+
キラルHPLC法:tR=6.611分(ee>99%)。
1,4−ジオキサン(1.1mL、4.26mmol、5.5当量)中の塩酸(4M)を、滴下して42.2(0.38g、0.77mmol、1当量)の無水メタノール(4mL)冷却(0℃)溶液に加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この混合物を減圧下で濃縮した。この結果生じた油に酢酸エチルを加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この結果生じた固体を、真空濾過によって分離した。
収率:90%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.23(br s,2H),8.56(d,1H),7.89(dd,1H),7.62(d,1H),7.26(m,1H),6.99(d,1H),6.95(m,2H),6.03(s,1H),3.79(br s,2H),3.46(q,2H),3.29(q,2H),3.21(brs,2H),3.10(br s,1H),2.26(m,2H),2.17(m,1H),1.95(m,2H),1.79(m,1H),1.17(t,3H),1.11(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=392.3(M+H)+
元素分析:
C24H29N3O2,1.25HCl,0.75H2O
理論値:%C63.97;%H7.10;%N9.33,%Cl9.83
実測値:%C63.78;%H7.04;%N9.17,%Cl9.81
[α]D 25=−1.93(c.0.01,MeOH)。
42.3の調製
キラルのHPLC方法を用いて、42.1(1g、2.03mmol、1当量)を分離した。
カラム:Chiral Technologies Chiralcel OD−H,4.6x250mm
移動相:90%ヘキサン/0.2%ジイソプロピルエチレン10% エタノール
流速:1.0mL分
検出器:UV275nm
収率:40%
質量スペクトル解析 m/z=492.29(M+H)+
キラルHPLC法:tR=8.399分(ee>99%)。
42.3(0.39g、0.79mmol、1当量)の無水メタノール(4mL)冷却(0℃)溶液に、4M無水塩酸の1,4−ジオキサン(1.1mL、4.35mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この混合物を減圧下で濃縮した。この結果生じた油に酢酸エチルを加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この結果生じた固体を、真空濾過によって分離した。
収率:90%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.18(br s,2H),8.56(d,1H),7.87(dd,1H),7.62(d,1H),7.26(m,1H),7.01(d,1H),6.95(m,2H),6.03(s,1H),3.61(br s,2H),3.46(q,2H),3.29(q,2H),3.22(br s,2H),3.10(br s,1H),2.56(m,2H),2.17(m,1H),1.95(m,2H),1.79(m,1H),1.17(t,3H),1.11(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=392.30(M+H)+
元素分析:
C24H29N3O2,1.25HCl,0.75H2O
理論値:%C63.97;%H7.10;%N9.33,%Cl9.83
実測値:%C64.04;%H7.03;%N9.18,%Cl9.43
[α]D 25=+0.57(c.0.01,MeOH)。
42Cの調製
42.1(0.49g、1.00mmol、1当量)の無水メタノール(5mL)冷却(0℃)溶液に、4M無水塩酸の1,4−ジオキサン(1.38mL、5.55mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この混合物を減圧下で濃縮した。この結果生じた油に酢酸エチルを加え、この懸濁物を室温で1時間撹拌した。この結果生じた固体を、真空濾過によって分離した。
収率:90%
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.44(brs,2H),8.58(d,1H),7.90(dd,1H),7.62(d,1H),7.26(m,1H),7.01(d,1H),6.93(m,2H),6.04(s,1H),3.48(q,2H),3.30(q,2H),3.15(brm,4H),2.28(brm,2H),2.16(m,1H),1.97(m,2H),1.81(brm,1H),1.18(t,3H),1.11(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=392.4(M+H)+。
42.4の調製
1.14(5.58g、22.0mmol)、酢酸カリウム(5.89g、60.0mmol、3当量)、および[1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)塩化物Pd(dppf)Cl2(0.44g、0.60mmol、0.03当量)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)溶液を2分間排気し、アルゴンでパージし、85℃に加熱した。21.6(9.27g、20.0mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液をこの反応混合物に加え、結果として生じる混合物をアルゴン下、85℃で22時間Cで撹拌した。この混合物を室温にまで冷却し、減圧下でN,N−ジメチルホルムアミドを除去し、結果として生じる残渣の酢酸エチル(150mL)溶液をセライトパッドで濾過した。この塊を酢酸エチル(50mL)によって更に洗浄し、有機相を水(2×250mL)および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:80%
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.69(dd,1H),7.10(dt,1H),6.88(dt,1H),6.80(d,1H),6.31(s,1H),3.77−3.52(m,2H),3.36−3.23(m,2H),2.17−2.05(m,3H),2.00(m,2H),1.81−1.53(m,3H),1.46(s,9H);1.32(s,12H)。
42.4(7.94g、18.0mmol、1当量)および34.1a(4.62g、18.0mmol)のジメトキシエタン(DME)(130mL)溶液を2N炭酸ナトリウム水溶液(27mL、54.0mmol、3当量)、塩化リチウム(2.29g、54.0mmol、3当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.62g、0.54mmol、0.03当量)を順次加えた。この混合物を排気し、アルゴンでパージし、還流下で17時間加熱した。その後、この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(125mL)で希釈し、1インチのセライトパッドで濾過した。この塊を酢酸エチルによって更に洗浄し、有機相を水、続いて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:75%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(m,1H),7.70(d,1H),7.41(dd,1H),7.20−7.10(m,2H),6.90−6.80(m,2H),5.91and5.89(s,1H),3.78−3.62(m,1H),3.60−3.47(m,4H),3.35−3.20(m,4H),2.21−2.13(m,2H),1.92−1.75(m,1H),1.73−1.62(m,2H),1.43and1.41(s,9H),1.27−1.15(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=492.37(M+H)+。
キラルHPLC方法を用いて42.5(1g、2.03mmol、1当量)を分離した。
カラム:Chiral Technologies Chiralcel OD−H,4.6x250mm
移動相:90%ヘキサン/0.2%ジイソプロピルエチレン 10%エタノール
流速:1.0mL分
検出器:UV275nm
収率:50%
質量スペクトル解析 m/z=492.84(M+H)+
キラルHPLC法:tR=9.178分(ee=97.62%)。
42.6(0.50g、1.02mmol、1当量)の無水メタノール(5mL)冷却(0℃)溶液に、4M無水塩酸の1,4−ジオキサン(1.40mL、5.59mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。結果生じた油に酢酸エチルを加えて、懸濁液を室温で1時間撹拌した。この結果生じた固体を真空濾過によって分離した。
収率:99%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.21(br s,2H),8.65(d,1H),7.91(dd,1H),7.60(d,1H),7.29(d,1H),7.25(t,1H),6.98(d,1H),6.92(t,1H),6.18(s,1H),4.23(br s,2H),3.47(m,2H),3.24(m,4H),3.10(m,1H),2.26(m,2H),2.15(m,1H),1.99(m,2H),1.78(m,1H),1.18(br s,3H),1.10(br s,3H)
質量スペクトル解析 m/z=392.81(M+H)+
元素分析:
C24H29N3O2,1HCl,1.25H2O
理論値:%C63.99;%H7.27;%N9.33
実測値:%C63.90;%H6.98;%N9.14
[α]D 25=−1.48(c.0.01,MeOH)。
42.7の調製
キラルHPLC方法を用いて42.5(1g、2.03mmol、1当量)を分離した。
カラム:Chiral Technologies Chiralcel OD−H,4.6x250mm
移動相:90%ヘキサン/0.2%ジイソプロピルエチレン 10%エタノール
流速:1.0mL分
検出器:UV275nm
収率:50%
質量スペクトル解析 m/z=492.84(M+H)+
キラルHPLC法:tR=12.364分(ee=96.90%)。
42.7(0.50g、1.02mmol、1当量)の無水メタノール(5mL)冷却(0℃)溶液に、4M無水塩酸の1,4−ジオキサン(1.40mL、5.59mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この反応混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この混合物を減圧下で濃縮した。結果生じた油に酢酸エチルを加えて、室温で1時間撹拌した。この結果生じた固体を真空濾過によって分離した。
収率:99%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.27(br s,2H),8.65(d,1H),7.93(dd,1H),7.61(d,1H),7.28(d,1H),7.25(t,1H),6.98(d,1H),6.92(t,1H),6.18(s,1H),4.40(br s,2H),3.47(m,2H),3.24(m,4H),3.10(m,1H),2.27(m,2H),2.15(m,1H),1.99(m,2H),1.79(m,1H),1.17(br s,3H),1.10(br s,3H)
質量スペクトル解析 m/z=392.80(M+H)+
元素分析:
C24H29N3O2,1HCl,1.25H2O
理論値:%C63.99;%H7.27;%N9.33
実測値:%C64.02;%H7.08;%N9.11
[α]D 25=−2.83(c.0.01,MeOH)。
42Fの調製
42.5(0.49g、1.00mmol、1当量)の無水メタノール(5mL)冷却(0℃)溶液に、4M無水塩酸の1,4−ジオキサン(1.38mL、5.55mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この混合物を減圧下で濃縮した。この結果生じた油に酢酸エチルを加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この結果生じた固体を真空濾過によって分離した。
収率:99%
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.42(brs,2H),8.69(d,1H),7.99(dd,1H),7.67(d,1H),7.26(m,2H),7.00(d,1H),6.93(t,1H),6.21(s,1H),3.48(brs,2H),3.18(brm,6H),2.28(brm,2H),2.16(m,1H),1.98(m,2H),1.78(brm,1H),1.14(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=392.4(M+H)+。
42.8の調製
42.4(4.41g、10.0mmol)および35.8(3.45g、9.50mmol、0.95当量)のジメトキシエタン(DME)(60mL)溶液に、2N炭酸ナトリウム水溶液(15mL、30.0mmol、3当量)、塩化リチウム(1.27g、30.0mmol、3当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.58g、0.50mmol、0.03当量)を順次加えた。この混合物を排気し、アルゴンでパージし、還流下で20時間加熱した。その後、この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、1インチのセライトパッドによって濾過した。この塊を酢酸エチルによって更に洗浄した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン/エーテル(10:1)混合物によって粉末化し、結果として生じる無色の結晶性沈殿を真空濾過によって収集した。この濾液を収集し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:42%
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.22−7.16(m,2H),7.13−7.07(m,1H),7.03(dd,1H),6.89−6.85(m,1H),6.79−6.69(m,2H),5.58(s,1H),5.05(s,2H),3.74−3.48(m,4H),3.40−3.25(m,4H),3.32(s,3H),2.29−2.08(m,2H),1.97−1.67(m,4H),1.48(s,9H),1.32−1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=551.45(M+H)+。
キラルHPLC方法を用いて42.8(1g、1.82mmol、1当量)を分離した。
カラム:Chiral Technologies Chiralcel OD−H,4.6x250mm
移動相:90%ヘキサン/0.2%ジイソプロピルエチレン 10%イソプロパノール
流速:1.0mL分
検出器:UV275nm
収率:30%
質量スペクトル解析 m/z=551.84(M+H)+
キラルHPLC法:tR=9.796分(ee=97.60%)。
42.9(0.33g、0.60mmol、1当量)の無水メタノール(5mL)冷却(0℃)溶液に、4M無水塩酸の1,4−ジオキサン(0.83mL、3.30mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この結果生じた油に酢酸エチルを加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この結果生じた固体を真空濾過によって分離した。
収率:99%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.78(s,1H),9.12(br s,2H),7.13(m,2H),6.89(m,2H),6.83(m,2H),6.69(m,1H),5.73(s,1H),3.42(br s,2H),3.25(br s,5H),3.09(br s,1H),2.20(m,3H),1.95(m,2H),1.77(m,1H),1.12(br s,6H)
質量スペクトル解析 m/z=407.7(M+H)+
元素分析:
C25H30N2O3,1HCl
理論値:%C67.78;%H7.05;%N6.32
実測値:%C67.50;%H6.93;%N6.18
[α]D 25=+1.11(c.0.01,MeOH)。
42.10の調製
キラルHPLC方法を用いて42.8(1g、1.82mmol、1当量)を分離した。カラム:Chiral Technologies Chiralcel OD−H,4.6x250mm
移動相:90%ヘキサン/0.2%ジイソプロピルエチレン 10%イソプロパノール
流速:1.0mL分
検出器:UV275nm
収率:30%
質量スペクトル解析 m/z=551.97(M+H)+
キラルHPLC法:tR=15.281分(ee=98.30%)。
42.10(0.33g,、0.60mmol,、1当量)の無水メタノール(5mL)冷却(0℃)溶液に、4M無水塩酸の1,4−ジオキサン(0.83mL、3.30mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この結果生じた油に酢酸エチルを加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この結果生じた固体を真空濾過によって分離した。
収率:99%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.78(s,1H),9.10(br s,2H),7.13(m,2H),6.89(m,2H),6.83(m,2H),6.69(m,1H),5.73(s,1H),3.42(br s,2H),3.25(br s,5H),3.09(br s,1H),2.20(m,3H),1.95(m,2H),1.77(m,1H),1.12(br s,6H)
質量スペクトル解析 m/z=407.8(M+H)+
元素分析:
C25H30N2O3,1HCl,0.25H2O
理論値:%C67.10;%H7.10;%N6.26
実測値:%C67.13;%H7.04;%N6.19
[α]D 25=−5.36(c.0.01,MeOH)。
42.8(0.55g、1.00mmol、1当量)の無水メタノール(5mL)冷却(0℃)溶液に、4M無水塩酸の1,4−ジオキサン(1.38mL、5.55mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この結果生じた油に酢酸エチルを加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この結果生じた固体を真空濾過によって分離した。
収率:99%
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.81(brs,1H),9.22(brs,2H),7.14(m,2H),6.90(m,2H),6.82(m,2H),6.69(dd,1H),5.72(s,1H),3.77(brs,3H),3.42(brs,2H),3.16(brm,3H),2.20(m,3H),1.95(m,2H),1.76(brm,1H),1.12(brs,6H)
質量スペクトル解析 m/z=407.4(M+H)+。
43.1の調製
丸底フラスコに11.1(7.60g、50.0mmol)およびピロリジン(8.3mL、100.0mmol、2当量)を加え、続いて21.4(10.66g、50.0mmol)を加え、最小量のメタノールを使用して残った物質を洗浄した。この結果生じた反応物を80℃で30分間加熱し、すべての固体を溶解させた。その後、この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈された。この混合物を1N塩酸水溶液、水、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この粗製物質をヘキサンによって粉末化し、その後2日間室温で放置した。淡黄色の固体が形成され、これを濾過し、ヘキサンによって洗浄して収集した。
収率:65%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.61and11.60(s,1H),7.34(t,1H),6.50−6.40(m,2H),3.80−3.49(m,2H),3.38−3.21(m,2H),2.27−2.10(m,2H),2.08−1.57(m,4H),1.46(s,9H)。
43.1(41.69g、0.12モル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(62.7mL、0.36モル、3当量)のジクロロメタン(200mL)溶液に、アルゴン下、11.3(27.5mL、0.36モル、3当量)を滴下して加えた。この結果生じた反応物を還流下で16時間加熱し、その後、室温にまで冷却した。この混合物を濃縮して大部分のジクロロメタンを除去し、その後、酢酸エチル(200mL)で希釈し、2Nの塩酸水溶液で水相が酸性になるまで洗浄した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:68%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(t,1H),6.70(d,1H),6.60(d,1H),5.27(s,2H),3.67−3.44(m,2H),3.52(s,3H),3.37−3.23(m,2H),2.80−2.58(m,2H),2.13−2.09(m,2H),2.05−1.54(m,4H),1.45(s,9H)。
43.2(32.11g、82.0mmol)のテトラヒドロフラン(275mL)溶液をアルゴン下、−78℃にて、1.0MのLiHMDSのテトラヒドロフラン(95mL)溶液を滴下して加えた。この混合物を−78℃で1時間撹拌した。1.4(33.94g、1.16当量)のテトラヒドロフラン(175mL)溶液を滴下して前記反応混合物に加えた。この混合物を室温にゆっくり温め、更に室温で12時間撹拌を続けた。その後、この混合物を氷水に注ぎ、二相を分離した。この有機相を1Nの塩酸水溶液、1N水酸化ナトリウム水溶液、および塩水で洗浄し、更に硫酸ナトリウムで乾燥した。この粗生成物は、更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:87%.
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.14(t,1H),6.77(d,1H),6.55(d,1H),5.48(s,1H),5.21(s,2H),3.78−3.43(m,2H),3.49(s,3H),3.33−3.20(m,2H),2.27−2.13(m,2H),2.11−1.95(m,1H),1.88−1.57(m,3H),1.48(s,9H)。
43.3(10.47g、20.0mmol)のジメトキシエタン(DME)(175mL)の溶液に、2N炭酸ナトリウム水溶液(30.0mL、60.0mmol、3当量)、塩化リチウム(2.54g、60.0mmol、3当量)、1.6(4.20g、19.0mmol、0.95当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.69g、0.6mmol、0.03当量)を順次加えた。この反応混合物を2分間排気し、アルゴンでパージし、還流下で18時間加熱した。その後、この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(125mL)で希釈し、1インチのセライトパッドによって濾過した。この塊を酢酸エチルによって更に洗浄した。有機相を水、続いて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:60%
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35−7.24(m,4H),7.13(t,1H),6.65(d,2H),5.55(s,1H),4.67(s,2H),3.81−3.45(m,4H),3.37−3.20(m,4H),3.18(s,3H),2.22−2.10(m,2H),1.97−1.64(m,4H),1.49and1.48(s,9H),1.30−1.04(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=551.50(M+H)+。
キラルHPLC方法を用いて43.4(1g、1.81mmol、1当量)を分離した。
カラム:Chiral Technologies Chiralcel OD−H,4.6x250mm
移動相:90%ヘキサン/0.2%ジイソプロピルエチレン 10% エタノール
流速:1.0mL分
検出器:UV275nm
収率:40%
質量スペクトル解析 m/z=551.49(M+H)+
キラルHPLC法:tR=5.305分(ee>99%)。
43.5(0.41g、0.74mmol、1当量)の無水メタノール(4mL)の冷却(0℃)溶液に、4M無水塩酸の1,4−ジオキサン(1.0mL、4.09mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この結果生じた油に酢酸エチルを加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この結果生じた固体を真空濾過によって分離した。
収率:99%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.49(s,1H),9.14(br s,2H),7.25(s,4H),7.04(t,1H),6.49(d,1H),6.42(d,1H),5.70(s,1H),3.39(s,2H),3.21(br s,4H),3.11(br s,2H),2.18(m,2H),2.10(m,1H),1.92(m,2H),1.75(m,1H),1.10(br s,6H)
質量スペクトル解析 m/z=407.3(M+H)+
元素分析:
C25H30N2O3,1HCl,1.75H2O
理論値:%C63.28;%H7.33;%N5.90
実測値:%C63.36;%H7.07;%N5.71
[α]D 25=+0.53(c.0.01,MeOH)。
キラルのHPLC方法を用いて、43.4(1g、1.81mmol、1当量)を分離した。
カラム: Chiral Technologies Chiralcel OD−H,4.6x250mm
移動相:90%ヘキサン/0.2%ジイソプロピルエチレン 10%エタノール
流速:1.0mL分
検出器:UV275nm
収率:40%
質量スペクトル解析 m/z=551.43(M+H)+
キラルHPLC法:tR=6.361分(ee=98.52%)。
43.6(0.46g、0.83mmol、1当量)の無水メタノール(5mL)の冷却(0℃)溶液に、4M無水塩酸の1,4−ジオキサン(1.38mL、5.55mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この結果生じた油に酢酸エチルを加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この結果生じた固体を真空濾過によって分離した。
収率:99%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.49(s,1H),9.13(br s,2H),7.25(s,4H),7.04(t,1H),6.49(d,1H),6.42(d,1H),5.70(s,1H),3.39(br s,2H),3.22(br s,4H),3.11(br s,2H),2.18(m,2H),2.11(m,1H),1.92(m,2H),1.75(m,1H),1.11(br s,6H)
質量スペクトル解析 m/z=407.3(M+H)+
元素分析:
C25H30N2O3,1HCl,1.75H2O
理論値:%C63.28;%H7.33;%N5.90
実測値:%C63.13;%H7.14;%N5.81
[α]D 25=−1.43(c.0.01,MeOH)。
43Cの調製
43.4(0.55g、1.00mmol、1当量)の無水メタノール(5mL)冷却(0℃)溶液に、4M無水塩酸の1,4−ジオキサン(1.38mL、5.55mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この結果生じた油に酢酸エチルを加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この結果生じた固体を真空濾過によって分離した。
収率:99%
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.49(s,1H),9.13(brs,2H),7.25(s,4H),7.04(t,1H),6.48(d,1H),6.42(d,1H),5.70(s,1H),3.40(brs,2H),3.16(brm,6H),2.18(brm,2H),2.10(m,1H),1.90(m,2H),1.75(brm,1H),1.11(brs,6H)
質量スペクトル解析 m/z=407.4(M+H)+。
43.7の調製
43.3(6.81g、13.0mmol)、および1.7(3.95g、13.0mmol、1当量)のジメトキシエタン(DME)(125mL)溶液に、2N炭酸ナトリウム水溶液(19.5mL、39.0mmol、3当量)、塩化リチウム(1.65g、39.0mmol、3当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.45g、0.39mmol、0.03当量)を順次加えた。この反応混合物を2分間排気し、アルゴンでパージし、還流下で20時間加熱した。前記混合物は、その後室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、1インチのセライトパッドによって濾過した。この塊を酢酸エチルによって更に洗浄し、有機相を水、続いて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:59%
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.41(br.s,1H),7.62(dd,1H),7.57(dd,1H),7.13(t,1H),6.69(d,2H),5.56(br.s,1H),4.70(s,2H),3.82−3.60(m,1H),3.55(q,2H),3.40(q,2H),3.37−3.22(m,3H),3.17(s,3H),2.25−2.10(m,2H),2.10−1.82(m,1H),1.80−1.63(m,3H),1.45(s,9H),1.29(t,3H),1.16(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=552.50(M+H)+。
キラルのHPLC方法を用いて、43.7(1g、1.81mmol、1当量)を分離した。
カラム: Chiral Technologies Chiralcel OD−H,4.6x250mm
移動相:90%ヘキサン/0.2%ジイソプロピルエチレン 10%エタノール
流速:1.0mL分
検出器:UV275nm
収率:40%
質量スペクトル解析 m/z=552.47(M+H)+
キラルHPLC法:tR=6.387分(ee>99%)。
42.8(0.35g、0.63mmol、1当量)の無水メタノール(4mL)冷却(0℃)溶液に、4M無水塩酸の1,4−ジオキサン(0.9mL、3.48mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この結果生じた油に酢酸エチルを加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この結果生じた固体を真空濾過によって分離した。
収率:80%
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.75(brs,1H),9.37(brs,2H),8.45(d,1H),7.77(dd,1H),7.53(d,1H),7.06(t,1H),6.49(m,2H),5.87(s,1H),3.46(q,2H),3.29(q,2H),3.15(brm,4H),2.22(brm,2H),2.11(m,1H),1.94(brm,2H),1.78(brm,1H),1.17(t,3H),1.09(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=408.3(M+H)+
元素分析:
C24H29N3O3,2HCl,1.75H2O
理論値:%C56.31;%H6.79;%N8.21,%Cl13.85
実測値:%C56.36;%H6.73;%N7.94,%Cl13.59
[α]D 25=+1.76(c.0.01,MeOH)。
43.9の調製
キラルHPLC方法を用いて43.7(1g、1.81mmol、1当量)を分離した。
カラム: Chiral Technologies Chiralcel OD−H,4.6x250mm
移動相:90%ヘキサン/0.2%ジイソプロピルエチレン 10%エタノール
流速:1.0mL/分
検出器:UV275nm
収率:40%
質量スペクトル解析 m/z=552.42(M+H)+
キラルHPLC法:tR=7.915分(ee=98.36%)。
42.9(0.37g、0.67mmol、1当量)の無水メタノール(4mL)冷却(0℃)溶液に、4M無水塩酸の1,4−ジオキサン(0.9mL、3.69mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この結果生じた油に酢酸エチルを加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この結果生じた固体を真空濾過によって分離した。
収率:74%
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.72(brs,1H),9.32(brs,2H),8.44(d,1H),7.75(dd,1H),7.51(d,1H),7.06(t,1H),6.48(m,2H),5.86(s,1H),3.46(q,2H),3.29(q,2H),3.15(brm,4H),2.22(brm,2H),2.12(m,1H),1.93(brm,2H),1.78(brm,1H),1.16(t,3H),1.09(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=408.3(M+H)+
元素分析:
C24H29N3O3,2HCl,2H2O
理論値:%C55.82;%H6.83;%N8.14,%Cl13.73
実測値:%C55.56;%H6.71;%N7.84,%Cl13.38
[α]D 25=−1.42(c.0.01,MeOH)。
43Fの調製
43.7(0.55g、1.00mmol、1当量)の無水メタノール(5mL)冷却(0℃)溶液に、4M無水塩酸の1,4−ジオキサン(1.38mL、5.55mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この結果生じた油に酢酸エチルを加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この結果生じた固体を真空濾過によって分離した。
収率:99%
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.71(brs,1H),9.31(brs,2H),8.44(d,1H),7.74(dd,1H),7.51(d,1H),7.06(t,1H),6.48(m,2H),5.86(s,1H),3.46(q,2H),3.29(q,2H),3.15(brm,4H),2.22(brm,2H),2.11(m,1H),1.93(m,2H),1.78(brm,1H),1.16(t,3H),1.09(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=408.4(M+H)+。
44.1の調製
丸底フラスコに、1.1d(13.87g、0.09モル、0.90当量)を加え、続いてピロリジン(20.7mL、0.25モル、2.5当量)および21.4(21.33g、0.10モル)を加え、残った物質を洗浄するために最少量のメタノールを使用した。この結果として生じる反応物を80℃で30分間加熱し、すべての固体を溶解させた。その後、この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。この有機相を1Nの塩酸水溶液、1N水酸化ナトリウム水溶液、および塩水で洗浄し、更に硫酸ナトリウムによって乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:64%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(dd,1H),7.24−7.15(m,1H),6.92(dd,1H),3.77−3.48(m,2H),3.37−3.23(m,2H),2.82−2.62(m,2H),2.22−2.11(m,2H),2.02−1.57(m,4H),1.47(s,9H)。
44.1(14.91g、42.7mmol)のテトラヒドロフラン(175mL)溶液に、アルゴン下、−78℃にて、1.0MのLiHMDSのテトラヒドロフラン(49mL)溶液を滴下して加えた。この混合物を−78℃で1時間撹拌した。1.4(17.51g、49.0mmol、1.15当量)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を滴下して前記反応混合物に加えた。この混合物をゆっくり室温に温め、更に室温で15時間撹拌を続けた。その後、この混合物を氷水に注ぎ、二相を分離した。この有機相を1Nの塩酸水溶液、1N水酸化ナトリウム水溶液、および塩水で洗浄し、更に硫酸ナトリウムによって乾燥した。この粗生成物は、更なる精製をせずに、次の工程に用いた。
収率:100%(未精製)。
44.2(6.50g、13.5mmol)および1.7(3.95g、13.0mmol、1当量)のジメトキシエタン(DME)(125mL)の溶液に、2N炭酸ナトリウム水溶液(20.5mL、41.0mmol、3当量)、塩化リチウム(1.72g、40.6mmol、3当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.47g、0.41mmol、0.03当量)を順次加えた。この反応混合物を2分間排気し、アルゴンでパージし、還流下で17時間加熱した。前記混合物は、その後室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、1インチのセライトパッドによって濾過した。この塊を酢酸エチルによって更に洗浄し、有機相を水、続いて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:64%
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.52(br.s,1H),7.72(dd,1H),7.63(dd,1H),6.61(d,1H),5.69(br.s,1H),3.84−3.52(m,4H),3.43(q,2H),3.38−3.25(m,2H),2.24−2.00(m,2H),1.82−1.65(m,4H),1.47(s,9H),1.29(t,3H),1.19(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=510.44(M+H)+。
キラルHPLC方法を用いて44.3(1g、1.96mmol、1当量)を分離した。
カラム: Chiral Technologies Chiralcel OD−H,4.6x250mm
移動相:90%ヘキサン/0.2%ジイソプロピルエチレン 10% エタノール
流速:1.0mL分
検出器:UV275nm
収率:40%
質量スペクトル解析 m/z=510.37(M+H)+
キラルHPLC法:tR=7.430分(ee>99%)。
42.4(0.40g、0.78mmol、1当量)の無水メタノール(4mL)冷却(0℃)溶液に、4M無水塩酸の1,4−ジオキサン(1.1mL、4.32mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この結果生じた油に酢酸エチルを加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この結果生じた固体を真空濾過によって分離した。
収率:99%
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.32(brs,2H),8.59(d,1H),7.92(dd,1H),7.62(d,1H),7.11(m,1H),7.05(m,1H),6.74(dd,1H),6.13(s,1H),3.47(q,2H),3.30(q,2H),3.15(brm,4H),2.27(brm,2H),2.15(m,1H),1.96(brm,2H),1.80(brm,1H),1.18(t,3H),1.11(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=410.80(M+H)+
元素分析:
C24H28FN3O2,1HCl,1.5H2O
理論値:%C60.95;%H6.82;%N8.88
実測値:%C60.93;%H6.68;%N8.73
[α]D 25=−2.77(c.0.01,MeOH)。
44.5の調製
キラルHPLC方法を用いて44.3(1g、1.96mmol、1当量)を分離した。
カラム: Chiral Technologies Chiralcel OD−H,4.6x250mm
移動相:90%ヘキサン/0.2%ジイソプロピルエチレン 10% エタノール
流速:1.0mL分
検出器:UV275nm
収率:40%
質量スペクトル解析 m/z=510.97(M+H)+
キラルHPLC法:tR=11.689分(ee=98.2%)。
44.5(0.40g、0.78mmol、1当量)の無水メタノール(4mL)冷却(0℃)溶液に、4M無水塩酸の1,4−ジオキサン(1.1mL、4.32mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この結果生じた油に酢酸エチルを加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この結果生じた固体を真空濾過によって分離した。
収率:80%
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.30(brs,2H),8.59(d,1H),7.92(dd,1H),7.62(d,1H),7.12(m,1H),7.05(m,1H),6.74(dd,1H),6.13(s,1H),3.47(q,2H),3.30(q,2H),3.15(brm,4H),2.27(brm,2H),2.15(m,1H),1.96(brm,2H),1.80(brm,1H),1.17(t,3H),1.11(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=410.7(M+H)+
元素分析:
C24H28FN3O2,2HCl,1H2O
理論値:%C57.60;%H6.45;%N8.40
実測値:%C57.68;%H6.32;%N8.17
[α]D 25=−1.50(c.0.01,MeOH)。
44.3(0.51g、1.00mmol、1当量)の無水メタノール(5mL)冷却(0℃)溶液に、4M無水塩酸の1,4−ジオキサン(1.38mL、5.50mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この結果生じた油に酢酸エチルを加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この結果生じた固体を真空濾過によって分離した。
収率:99%
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.36(brs,2H),8.59(d,1H),7.92(dd,1H),7.62(d,1H),7.12(m,1H),7.05(m,1H),6.74(dd,1H),6.13(s,1H),3.48(q,2H),3.30(q,2H),3.16(brm,4H),2.27(brm,2H),2.12(m,1H),1.96(m,2H),1.80(brm,1H),1.18(t,3H),1.12(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=410.41(M+H)+。
44.6の調製
1.14(3.56g、14.0mmol)、酢酸カリウム(4.42g、45.0mmol、3当量)、およびPd(dppf)Cl2(0.33g、0.45mmol、0.03当量)の無水N,Nジメチルホルムアミド(25mL)溶液を2分間アルゴンでパージし、85℃まで加熱した。前記反応混合物に44.2(7.22g、15.0mmol)の無水N,Nジメチルホルムアミド(15mL)溶液を加え、これをアルゴン下、85℃で18時間撹拌した。この混合物を室温に冷却した。前記N,Nジメチルホルムアミドを減圧下で除去した。この結果生じた残渣を、酢酸エチル(120mL)に溶解し、セライトパッドで濾過した。この塊を、酢酸エチル(35mL)でさらに洗浄し、有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この粗生成物は、更なる精製をせずに、次の工程に用いた。
収率:64%(未精製)
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.13−7.05(m,1H),6.90−6.76(m,2H),6.25(br.s,1H),3.78−3.49(m,2H),3.35−3.2(m,2H),2.08−2.03(m,3H),1.83−1.51(m,3H),1.45(s,9H);1.32(s,12H)。
44.6(4.37g、9.5mmol、1当量)のジメトキシエタン(DME)(75mL)溶液に、34.1a(2.44g、9.5mmol)、2N炭酸ナトリウム水溶液(14.25mL、28.5mmol、3当量)、塩化リチウム(1.21g、28.5mmol、3当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.35g、0.54mmol、0.03当量)を順次加えた。この混合物を排気してアルゴンでパージし、還流下で22時間加熱した。その後、この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(80mL)で希釈し、1インチのセライトパッドによって濾過した。この塊を酢酸エチルによって更に洗浄し、有機相を水、続いて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:70%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(br.s,1H),7.78(dd,1H),7.45(dd,1H),6.96(dd,1H),6.92−6.85(m,2H),5.98and5.97(s,1H),3.82−3.53(m,4H),3.38−3.25(m,4H),2.25−2.03(m,2H),1.96−1.65(m,4H),1.47and1.45(s,9H),1.30−1.15(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=510.35(M+H)+。
キラルHPLC方法を用いて44.7(1g、1.96mmol、1当量)を分離した。
カラム: Chiral Technologies Chiralcel OD−H,4.6x250mm
移動相:90%ヘキサン/0.2%ジイソプロピルエチレン 10% エタノール
流速:1.0mL分
検出器:UV275nm
収率:30%
質量スペクトル解析 m/z=510.89(M+H)+
キラルHPLC法:tR=8.818分(ee=98.98%)。
44.8(0.30g、0.59mmol、1当量)の無水メタノール(4mL)冷却(0℃)溶液に、4M無水塩酸の1,4−ジオキサン(0.8mL、3.24mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この結果生じた油に酢酸エチルを加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この結果生じた固体を真空濾過によって分離した。
収率:95%
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.35(brd,2H),8.67(d,1H),7.95(dd,1H),7.69(d,1H),7.21(dd,1H),7.10(m,1H),7.03(m,1H),6.31(s,1H),3.49(brm,2H),3.24(brm,5H),3.09(brs,1H),2.28(brm,2H),2.15(m,1H),1.98(m,2H),1.79(brm,1H),1.14(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=410.8(M+H)+
元素分析:
C24H28FN3O2,1HCl,1.75H2O
理論値:%C60.37;%H6.86;%N8.80
実測値:%C60.32;%H6.61;%N8.56
[α]D 25=−3.34(c.0.01,MeOH)。
44.9の調製
キラルHPLC方法を用いて44.7(1g、1.96mmol、1当量)を分離した。
カラム: Chiral Technologies Chiralcel OD−H,4.6x250mm
移動相:90%ヘキサン/0.2%ジイソプロピルエチレン 10% エタノール
流速:1.0mL分
検出器:UV275nm
収率:36%
質量スペクトル解析 m/z=510.87(M+H)+
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.64(m,1H),7.90(m,1H),7.65(d,1H),7.19(m,1H),7.06(m,1H),6.96(m,1H),6.28(s,0.5H),6.25(s,0.5H),3.48(brm,4H),3.28(brm,4H),2.12−1.87(brm,4H),1.72(brm,2H),1.43(s,4.5H),1.41(s,4.5H),1.14(brd,6H)
キラルHPLC法:tR=11.120分(ee=98.17%)。
44.9(0.36g、0.71mmol、1当量)の無水メタノール(4mL)冷却(0℃)溶液に、4M無水塩酸の1,4−ジオキサン(1.0mL、3.89mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この結果生じた油に酢酸エチルを加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この結果生じた固体を真空濾過によって分離した。
収率:99%
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.46(brd,2H),8.70(d,1H),8.00(dd,1H),7.72(d,1H),7.21(dd,1H),7.11(m,1H),7.04(m,1H),6.34(s,1H),3.57(s,2H),3.48(m,2H),3.25(m,4H),3.10(m,1H),2.28(m,2H),2.15(m,1H),1.98(m,2H),1.79(m,1H),1.18(m,3H),1.11(m,3H)
質量スペクトル解析 m/z=410.8(M+H)+
[α]D 25= +1.87(c.0.01,MeOH)。
44.7(0.51g、1.00mmol、1当量)の無水メタノール(5mL)冷却(0℃)溶液に、4M無水塩酸の1,4−ジオキサン(1.38mL、5.55mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この結果生じた油に酢酸エチルを加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この結果生じた固体を真空濾過によって分離した。
収率:99%
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.39(brd,2H),8.68(d,1H),7.96(dd,1H),7.69(d,1H),7.21(dd,1H),7.10(m,1H),7.03(m,1H),6.32(s,1H),3.48(brs,2H),3.18(brm,6H),2.28(brm,2H),2.15(m,1H),1.97(m,2H),1.80(brm,1H),1.14(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=410.4(M+H)+。
45.1の調製
44.6(4.44g、9.70mmol)および35.8(3.45g、9.50mmol、0.95当量)のジメトキシエタン(DME)(60mL)溶液に、2N炭酸ナトリウム水溶液(15mL、30.0mmol、3当量)、塩化リチウム(1.27g、30.0mmol、3当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.56g、0.48mmol、0.03当量)を順次加えた。この混合物を排気してアルゴンでパージし、還流下で20時間加熱した。その後、この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、1インチのセライトパッドによって濾過した。この塊を酢酸エチルによって更に洗浄した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。この粗生成物をヘキサン/エーテル(10:1)の混合物で粉末化し、結果生じた無色の結晶性沈殿物を濾過した。この濾液を収集し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:64%
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.26(dd,1H),7.12(s,1H),7.00(m,2H),6.90(m,1H),6.36(dd,1H),5.85(s,0.5H),5.83(s,0.5H),5.14(s,1H),5.13(s,1H),3.44(brm,4H),3.32−3.20(brm,7H),2.10−1.82(brm,4H),1.73(brm,2H),1.42(s,4.5H),1.40(s,4.5H),1.13(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=569.43(M+H)+。
キラルHPLC方法を用いて45.1(1g、1.76mmol、1当量)を分離した。
カラム: Chiral Technologies Chiralcel OD−H,4.6x250mm
移動相:90%ヘキサン/0.2%ジイソプロピルエチレン 10%イソプロパノール
流速:1.0mL分
検出器:UV275nm
収率:25%
質量スペクトル解析 m/z=569.78(M+H)+
キラルHPLC法:tR=11.024分(ee=97.96%)。
45.2(0.25g、0.44mmol、1当量)の無水メタノール(4mL)冷却(0℃)溶液に、4M無水塩酸の1,4−ジオキサン(0.6mL、2.42mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この結果生じた油に酢酸エチルを加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この結果生じた固体を真空濾過によって分離した。
収率:80%
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.92(s,1H),9.19(brs,2H),7.15(d,1H),7.00(m,1H),6.93(m,2H),6.84(d,1H),6.42(dd,1H),5.84(s,1H),3.42(brs,2H),3.23(brm,5H),3.08(brs,1H),2.20(brm,3H),1.95(m,2H),1.77(brm,1H),1.12(brs,6H)
質量スペクトル解析 m/z=425.80(M+H)+
元素分析:
C25H29FN2O3,1HCl,0.5H2O
理論値:%C63.89;%H6.65;%N5.96
実測値:%C63.70;%H6.51;%N5.67
[α]D 25= +1.87(c.0.01,MeOH)。
45.3の調製
キラルHPLC方法を用いて45.1(1g、1.76mmol、1当量)を分離した。
カラム: Chiral Technologies Chiralcel OD−H,4.6x250mm
移動相:90%ヘキサン/0.2%ジイソプロピルエチレン 10%イソプロパノール
流速:1.0mL分
Detecor:UV275nm
収率:25%
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.26(d,1H),7.13(s,1H),7.04(d,1H),6.98(m,1H),6.90(m,1H),6.37(dd,1H),5.85(s,0.5H),5.83(s,0.5H),5.14(s,1H),5.13(s,1H),4.12(q,2H),3.46(brm,4H),3.30−3.16(brm,5H),2.14−1.84(brm,4H),1.73(brm,2H),1.41(s,4.5H),1.40(s,4.5H),1.13(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=569.98(M+H)+
キラルHPLC法:tR=18.406分(ee=98.27%)。
45.3(0.26g、0.46mmol、1当量)の無水メタノール(4mL)冷却(0℃)溶液に、4M無水塩酸の1,4−ジオキサン(0.6mL、2.51mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この結果生じた油に酢酸エチルを加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この結果生じた固体を真空濾過によって分離した。
収率:99%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.94(br s,1H),9.23(br s,2H),7.15(d,1H),6.99(m,1H),6.93(m,2H),6.83(d,1H),6.41(dd,1H),5.83(s,1H),3.42(br s,2H),3.24(m,4H),3.09(m,2H),2.24(m,2H),2.15(m,1H),1.95(m,2H),1.77(m,1H),1.12(br s,6H)
質量スペクトル解析 m/z=425.8(M+H)+
[α]D 25=−3.05(c.0.01,MeOH)。
45Cの調製
45.1(0.57g、1.00mmol、1当量)の無水メタノール(5mL)冷却(0℃)溶液に、4M無水塩酸の1,4−ジオキサン(1.38mL、5.55mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この結果生じた油に酢酸エチルを加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この結果生じた固体を真空濾過によって分離した。
収率:99%
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.92(brs,1H),9.20(brs,2H),7.14(d,1H),6.97(m,2H),6.91(s,1H),6.84(d,1H),6.42(dd,1H),5.84(s,1H),3.64(brs,3H),3.42(brs,2H),3.18(brm,3H),2.20(m,3H),1.95(m,2H),1.76(brm,1H),1.12(brs,6H)
質量スペクトル解析 m/z=425.4(M+H)+。
45.4の調製
丸底フラスコに、連続して2.1(15.21g、0.1モル)、ピロリジン(20.7mL、0.25モル、2.5当量)、および21.4(21.33g、0.10モル)を加え、残った物質を洗浄するために最小限のメタノールを使用した。この結果として生じる反応物を80℃で30分間加熱し、すべての固体を溶解させた。その後、この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈された。この混合物を1N塩酸水溶液、水、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この粗製物質は、更なる精製をせずに次の工程に用いた。
収率:100%(未精製)。
45.4(34.74g、0.10モル)のおよび無水イミダゾール(14.30g、0.21モル、2.1当量)の冷却(0℃)撹拌溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)は、2.3(17.33g、0.12モル、1.2当量)のN,N−ジメチルホルムアミドの溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、さらに室温で12時間撹拌を続けた。このN,N−ジメチルホルムアミドを除去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。この有機溶液を、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:51%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(d,1H),6.95(dd,1H),6.80(d,1H),3.72−3.44(m,2H),3.33−3.21(m,2H),2.75−2.58(m,2H),2.20−2.07(m,2H),2.02−1.52(m,4H),1.43(s,9H),0.94(s,9H),0.15(s,6H)。
45.5(23.55g、51.0mmol)のテトラヒドロフラン(250mL)溶液に、アルゴン下、−78℃にて、1.0MのLiHMDSのテトラヒドロフラン(59mL)の溶液を滴下して加えた。この混合物を−78℃で1時間撹拌した。テトラヒドロフラン(175mL)中の1.4(21.08g、59.0mmol、1.16当量)溶液を前記混合物に滴下して加え、室温にゆっくり温めた。更に室温で撹拌を15時間続けた。その後、この混合物を氷水に注ぎ、二相を分離した。この有機相を1Nの塩酸水溶液、1N水酸化ナトリウム水溶液、および塩水で洗浄し、更に硫酸ナトリウムによって乾燥した。この粗生成物は、更なる精製をせずに、次の工程に用いた。
収率:100%(未精製)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(m,1H),6.75−6.68(m,2H),5.58(s,1H),3.78−3.50(m,2H),3.37−3.20(m,2H),2.27−2.04(m,3H),1.97−1.62(m,3H),1.47(s,9H),0.98(s,9H),0.19(s,6H)。
45.6(9.50g、16.0mmol)および1.7(4.87g、16.0mmol、1当量)のジメトキシエタン(DME)(165mL)溶液に、2N炭酸ナトリウム水溶液(24mL、48.0mmol、3当量)、塩化リチウム(2.03g、48.0mmol、3当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.56g、0.48mmol、0.03当量)を順次加えた。この反応混合物を2分間排気し、アルゴンでパージし、還流下で23時間加熱した。その後、この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、1インチのセライトパッドによって濾過した。この塊は、酢酸エチルによって更に洗浄した。有機相を水、続いて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:47%
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(br.s,1H),7.77−7.72(m,1H),7.51(dd,1H),6.87−6.81(m,1H),6.76(dd,1H),6.35(m,1H),5.62and5.61(s,1H),3.76−3.55(m,2H),3.51(q,2H),3.35(q,2H),3.31−3.19(m,2H),2.19−2.02(m,2H),1.86−1.55(m,4H),1.44and1.43(s,9H),1.26−1.17(m,3H),1.14(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=508.37(M+H)+。
キラルHPLC方法を用いて45.7(1g、1.97mmol、1当量)を分離した。
カラム: Chiral Technologies Chiralcel OD−H,4.6x250mm
移動相:90%ヘキサン/0.2%ジイソプロピルエチレン 10% エタノール
流速:1.0mL分
検出器:UV275nm
収率:40%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.98(s,1H),8.54(d,1H),7.86(m,1H),7.60(dd,1H),6.77(dd,1H),6.62(dd,1H),6.34(d,1H),5.96(s,0.5H),5.92(s,0.5H),3.47(brm,4H),3.30(brm,4H),2.08−1.84(brm,4H),1.70(brm,2H),1.42(s,4.5H),1.41(s,4.5H),1.17(t,3H),1.11(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=508.39(M+H)+
キラルHPLC法:tR=8.583分(ee=97.58%)。
45.8(0.40g、0.79mmol、1当量)の無水メタノール(4mL)冷却(0℃)溶液に、4M無水塩酸の1,4−ジオキサン(1.1mL、4.33mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この結果生じた油に酢酸エチルを加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この結果生じた固体を真空濾過によって分離した。
収率:95%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.31(brs,2H),8.56(d,1H),7.89(dd,1H),7.62(d,1H),6.82(d,1H),6.65(dd,1H),6.36(d,1H),6.00(s,1H),3.48(q,2H),3.30(q,2H),3.15(brm,4H),2.22(brm,2H),2.14(m,1H),1.94(m,2H),1.78(brm,1H),1.18(t,3H),1.11(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=408.3(M+H)+
元素分析:
C24H29N3O3,1.9HCl,1.6H2O
理論値:%C57.01;%H6.80;%N8.31,%Cl13.32
実測値:%C57.24;%H6.82;%N8.24,%Cl13.40
[α]D 25= +1.71(c.0.01,MeOH)。
45.9の調製
キラルHPLC方法を用いて45.7(1g、1.97mmol、1当量)を分離した。
カラム: Chiral Technologies Chiralcel OD−H,4.6x250mm
移動相:90%ヘキサン/0.2%ジイソプロピルエチレン 10% エタノール
流速:1.0mL分
検出器:UV275nm
収率:35%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.99(s,1H),8.54(d,1H),7.86(m,1H),7.60(dd,1H),6.77(dd,1H),6.62(dd,1H),6.34(d,1H),5.96(s,0.5H),5.92(s,0.5H),3.47(brm,4H),3.30(brm,4H),2.08−1.84(brm,4H),1.70(brm,2H),1.42(s,4.5H),1.41(s,4.5H),1.17(t,3H),1.11(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=508.34(M+H)+
キラルHPLC法:tR=11.101分(ee>99%)。
45.9(0.35g、0.69mmol、1当量)の無水メタノール(4mL)冷却(0℃)溶液に、4M無水塩酸の1,4−ジオキサン(1.0mL、3.79mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この結果生じた油に酢酸エチルを加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この結果生じた固体を真空濾過によって分離した。
収率:95%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.31(brs,2H),8.56(d,1H),7.89(dd,1H),7.62(d,1H),6.83(d,1H),6.66(dd,1H),6.36(d,1H),6.00(s,1H),3.48(q,2H),3.30(q,2H),3.16(brm,4H),2.22(brm,2H),2.13(m,1H),1.94(m,2H),1.78(brm,1H),1.18(t,3H),1.11(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=408.8(M+H)+
元素分析:
C24H29N3O3,1HCl,2.25H2O
理論値:%C59.50;%H7.18;%N8.67
実測値:%C59.37;%H7.05;%N8.40
[α]D 25=−2.98(c.0.01,MeOH)。
45.7(0.51g、1.00mmol、1当量)の無水メタノール(5mL)冷却(0℃)溶液に、4M無水塩酸の1,4−ジオキサン(1.38mL、5.50mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この結果生じた油に酢酸エチルを加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この結果生じた固体を真空濾過によって分離した。
収率:99%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.38(brs,2H),8.56(d,1H),7.90(dd,1H),7.63(d,1H),6.83(d,1H),6.66(dd,1H),6.37(d,1H),6.00(s,1H),3.48(q,2H),3.30(q,2H),3.15(brm,4H),2.23(brm,2H),2.13(m,1H),1.94(m,2H),1.78(brm,1H),1.18(t,3H),1.12(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=408.4(M+H)+。
46.1の調製
45.6(8.91g、15.0mmol)のジメトキシエタン(DME)(150mL)溶液に、2N炭酸ナトリウム水溶液(22.5mL、45.0mmol、3当量)、塩化リチウム(1.91g、45.1mmol、3当量)、化合物45.6(3.32g、15.0mmol、1当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.52g、0.45mmol、0.03当量)を順次加えた。この反応混合物を2分間排気し、アルゴンでパージし、還流下で42時間加熱した。その後、この混合物を室温にまで冷却し、酢酸エチル(120mL)によって希釈し、この混合物を1インチのセライトパッドによって濾過した。この塊を酢酸エチルによって更に洗浄し、有機相を水、続いて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:69%
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37−7.29(m,4H),6.75(d,1H),6.64(dd,1H),6.60−6.50(m,1H),6.48(d,1H),5.60(s,1H),3.77−3.48(m,4H),3.36−3.18(m,4H),2.21−2.04(m,2H),1.87−1.61(m,4H),1.47(s,9H),1.31−1.08(m,6H)。
46.1(3.20g、6.32mmol、1.0当量)の塩化メチレン(100mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.40mL、25.56mmol、4.0当量)を加え、更にこの反応混合物に11.3(1.54g、18.95mmol、3.0当量)を滴下して加えた。この反応混合物を室温で48時間撹拌し、その後、水(150mL)に注いだ。相を分離し、水相を塩化メチレン(50mL)によって2回洗浄した。合わせた有機物を0.1N塩酸水溶液、(重炭酸ナトリウム飽和水溶液、および塩水で洗浄した。この有機物を硫酸ナトリウムによって乾燥して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性メタノール/塩化メチレン混合物)。
収率:50%
質量スペクトル解析 m/z=551.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(m,4H),6.87(m,2H),6.68(d,1H),5.63(s,1H),5.03(s,2H),3.84−3.55(brm,4H),3.43(s,3H),3.31(brm,4H),2.16(brm,3H),1.94−1.68(brm,3H),1.49(s,4.5H),1.47(s,4.5H),1.21(brd,6H)。
ラセミ体46.2を、キラルクロマトグラフィーによって純粋なエナンチオマー46.3および46.4に分離した。
カラム: Chiral Technologies Chiralcel OD−H,4.6x250mm
移動相:90%ヘキサン/0.2%ジイソプロピルエチレン 10%イソプロパノール
流速:1.0mL分
検出器:UV275nm
46.3:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(m,4H),6.87(m,2H),6.68(d,1H),5.63(s,1H),5.03(s,2H),3.84−3.52(brm,4H),3.43(s,3H),3.31(brm,4H),2.16(brm,3H),1.93−1.68(brm,3H),1.48(s,4.5H),1.47(s,4.5H),1.21(brd,6H)
46.4:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(m,4H),6.87(m,2H),6.68(d,1H),5.63(s,1H),5.03(s,2H),3.82−3.52(brm,4H),3.43(s,3H),3.31(brm,4H),2.17(brm,3H),1.92−1.68(brm,3H),1.48(s,4.5H),1.47(s,4.5H),1.21(brd,6H)。
46.3(0.83g、1.51mmol、1.0当量)のメタノール(40mL)溶液に、窒素下、4.0Mの無水塩化水のジオキサン(3.80mL、15.1mmol、10.0当量)素溶液を加えた。この反応物を室温で16時間撹拌して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性メタノール/塩化メチレン混合物)。この結果生じた固体を、ジエチルエーテルにおいて粉末化し、真空濾過によって収集した。
収率:93%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.19(brs,2H),9.03(s,1H),7.40(q,4H),6.80(d,1H),6.63(dd,1H),6.40(d,1H),5.86(s,1H),3.45(brs,2H),3.28−3.02(brm,6H),2.20(brm,2H),2.12(m,1H),1.92(brm,2H),1.76(brm,1H),1.12(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=407.4(M+H)+
元素分析:
C25H30N2O3,1HCl,2H2O
理論値:%C62.69;%H7.36;%N5.85
実測値:%C62.37;%H7.20;%N5.83
[α]D+1.67(c=10.5mg/mL,MeOH,22.6℃)。
46.4(0.86g、1.56mmol、1.0当量)のメタノール(40mL)溶液に、窒素下、4.0Mの無水塩化水素のジオキサン(3.90mL、15.6mmol、10.0当量)溶液を加えた。この反応物を室温で16時間撹拌し、さらに減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性メタノール/塩化メチレン混合物)。この結果生じた固体は、ジエチルエーテルにおいて粉末化し、真空濾過によって収集された。
収率:85%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.22(brs,2H),9.03(s,1H),7.40(q,4H),6.80(d,1H),6.63(dd,1H),6.40(d,1H),5.86(s,1H),3.45(brs,2H),3.30−3.02(brm,6H),2.20(brm,2H),2.12(m,1H),1.92(brm,2H),1.76(brm,1H),1.12(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=407.4(M+H)+
元素分析:
C25H30N2O3,1HCl,2.3H2O
理論値:%C61.99;%H7.41;%N5.78
実測値:%C62.08;%H7.38;%N5.86
[α]D=−1.52(c =10.0mg/mL,MeOH,22.6℃)。
化合物46.1の調製
45.6(8.91g、15.0mmol)のジメトキシエタン(DME)(150mL)の溶液に、2N炭酸ナトリウム水溶液(22.5mL、45.0mmol、3当量)、塩化リチウム(1.91g、45.1mmol、3当量)、1.6(3.32g、15.0mmol、1当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.52g、0.45mmol、0.03当量)を順次加えた。この反応混合物を2分間排気し、アルゴンでパージし、還流下で42時間加熱した。その後、この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(120mL)で希釈し、1インチのセライトパッドによって濾過した。この塊を酢酸エチルによって更に洗浄し、有機相を水、続いて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:69%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.94(s,1H),7.39(s,4H),6.75(d,1H),6.60(dd,1H),6.38(d,1H),5.82(s,0.5H),5.79(s,0.5H),3.46(brm,4H),3.24(brm,4H),2.08−1.82(brm,4H),1.68(brm,2H),1.42(s,4.5H),1.40(s,4.5H),1.12(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=507.59(M+H)+。
46.1(0.51g、1.00mmol、1当量)の無水メタノール(5mL)冷却(0℃)溶液に、4M無水塩酸の1,4−ジオキサン(1.38mL、5.50mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この結果生じた油に酢酸エチルを加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この結果生じた固体を真空濾過によって分離した。
収率:99%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.21(brs,2H),9.03(brs,1H),7.40(q,4H),6.80(d,1H),6.63(dd,1H),6.40(d,1H),5.86(s,1H),3.43(brs,2H),3.16(brm,6H),2.21(brm,2H),2.12(m,1H),1.92(m,2H),1.76(brm,1H),1.13(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=407.4(M+H)+。
47.1の調製
23.3a(2.71g、6.20mmol、1.0当量)および化合物1.7(1.89g、6.20mmol、1.0当量)のジメトキシエタン(DME)(65mL)溶液に、2N炭酸ナトリウム水溶液(9.30mL、18.60mmol、3.0当量)、塩化リチウム(0.79g、18.60mmol、3.0当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.23g、0.20mmol、0.03当量)を順次加えた。この反応混合物を2分間排気し、アルゴンでパージし、還流下で19時間加熱した。前記混合物は、その後室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、1インチのセライトパッドによって濾過した。この塊を酢酸エチルによって洗浄した。この有機物を水および塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:61%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(brs,1H),7.75(dd,1H),7.64(d,1H),7.25−7.17(m,1H),6.96−6.85(m,3H),5.70(brs,1H),3.94−3.81(m,1H),3.68−3.54(m,3H),3.48−3.33(m,3H),2.46−2.39(m,1H),2.00−1.80(m,1H),1.82−1.69(m,1H),1.47(s,9H),1.28(t,3H),1.19(t,3H)。
47.1(1.40g、3.02mmol、1.0当量)の塩化メチレン(40mL)溶液に、窒素下、0℃にて、2.0M無水塩化水素のジエチルエーテル(9.06mL、18.12mmol、6.0当量)溶液を加えた。この反応物を室温に温めて、室温で48時間撹拌した。ジエチルエーテル(15mL)は加え、室温で10分間撹拌を続けた。この固体を真空濾過によって収集した。
収率:92%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.92(brs,1H),9.70(brs,1H),8.61(m,1H),7.92(dd,1H),7.63(dd,1H),7.30(m,1H),6.99(m,3H),6.13(s,1H),3.57(brm,1H),3.45(brm,4H),3.31(m,3H),2.42(brm,1H),2.16(m,1H),1.18(t,3H),1.11(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=364.7(M+H)+。
47.2の調製
ビス(ピナコレート)ジボロン(1.14)(4.06g、16.0mmol、1.14当量)、酢酸カリウム(4.12g、42.0mmol、3.0当量)、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.31g、0.42mmol、0.03当量)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(35mL)溶液を2分間排気してアルゴンでパージし、85℃で加熱した。この反応混合物に23.3a(6.10g、14.0mmol、1.0当量)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液を加え、アルゴン下で85の℃で15時間撹拌した。その後、この混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル(120mL)に溶解し、セライトパッドで濾過した。この塊を酢酸エチルによって洗浄した。この有機物を水および塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥した。この粗生成物は、更なる精製をせずに、次の工程に用いた。
収率:100% (crude)。
47.2(7.94g、19.2mmol、1.0当量)化合物35.8(4.72g、13.0mmol、0.68当量)のジメトキシエタン(DME)(110mL)溶液に、2N炭酸ナトリウム水溶液(19.5mL、39.0mmol、3.0当量)、塩化リチウム(1.65g、39.0mmol、3.0当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.45g、0.39mmol、0.03当量)を順次加えた。この混合物を排気し、アルゴンでパージし、還流下で17時間加熱した。その後、この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(60mL)で希釈し、1インチのセライトパッドによって濾過した。この濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:28%
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.26−7.02(m,4H),6.82−6.69(m,2H),6.85(d,H),5.60(s,1H),5.30(s,2H),3.95−3.83(m,1H),3.69−3.43(m,3H),3.40−3.23(m,3H),3.26(s,3H),2.49−2.40(m,1H),2.00−1.88(m,1H),1.76−1.64(brs,1H),1.47(s,9H),1.31−1.10(m,6H)。
47.3(2.16g、4.13mmol、1.0当量)のメタノール(35mL)溶液に、窒素下、0℃にて、2.0Mの無水塩化水素のジエチルエーテル(12.4mL、24.80mmol、6.0当量)の溶液を加えた。この反応混合物を室温にまで温めて、室温で48時間撹拌した。この反応を固体になるまで濃縮し、塩化メチレン(5mL)およびジエチルエーテル(25mL)の混合物中で粉末化した。この固体を真空濾過によって収集した。
収率:100% 質量スペクトル解析 m/z=379.8(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.85(brs,1H),9.65(brs,1H),9.53(brs,1H),7.19(m,2H),6.87(m,4H),6.74(d,1H),5.84(s,1H),3.57(brm,1H),3.43(brm,4H),3.25(brm,3H),2.42(brm,1H),2.12(brm,1H),1.12(brs,6H)。
47.4の調製
丸底フラスコに、2’,6’−ジヒドロキシアセトフェノン(11.1)(9.12g、60.0mmol、1.0当量)を加え、続いてピロリジン(12.4mL、150.0mmol、2.5当量)、N−Boc−ピロリジン−3−オン(23.1a)(11.11g、60.0mmol、1.0当量)を加え、残った物質を洗浄するために最小量のメタノールを使用した。この反応混合物を80℃で30分間加熱し、すべての固体を溶解させた。その後、この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(80mL)で希釈された。この混合物を1N塩酸水溶液、水、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:52%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.50(s,1H),7.30(dd,1H),6.52−6.32(m,2H),3.82−3.40(m,3H),3.38−3.20(m,1H),3.00−2.60(m,2H),2.34−2.20(m,1H),1.98−1.74(m,1H),1.43(s,9H)。
47.4(5.15g、16.1mmol、1.0当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.5mL、48.8mmol、3.0当量)の塩化メチレン(30mL)溶液にアルゴン下、化合物11.3(3.7mL、48.7mmol、3.0当量)を滴下して加えた。この反応混合物を還流下で15時間加熱し、その後、室温に冷却した。この混合物は濃縮し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、2N塩酸水溶液によって水相が酸性になるまで洗浄した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:52%。
47.5(3.07g、8.4mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液に、アルゴン下、−78℃にて、1.0MのLiHMDSのテトラヒドロフラン(10.1mL、10.1mmol、1.2当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を−78℃で1時間撹拌した。N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(1.4)(3.32g、9.29mmol、1.11当量)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を滴下して前記反応混合物に加えた。この混合物をゆっくり室温にまで温め、更に室温で15時間撹拌を続けた。その後、この混合物を氷水に注ぎ、二相を分離した。この有機相を1Nの塩酸水溶液、1N水酸化ナトリウム水溶液、および塩水で洗浄し、更に硫酸ナトリウムによって乾燥した。この粗生成物は、更なる精製をせずに、次の工程に用いた。
収率:100%(未精製)。
47.6(2.34g、4.7mmol、1.0当量)のジメトキシエタン(DME)(50mL)溶液に、2N炭酸ナトリウム水溶液(6.75mL、13.5mmol、3.0当量)、塩化リチウム(0.57g、13.5mmol、3.0当量)、化合物1.6(1.00g、4.5mmol、0.96当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.16g、0.14mmol、0.03当量)を順次加えた。この反応混合物を2分間排気し、アルゴンでパージし、還流下で20時間加熱した。その後、この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(125mL)で希釈し、1インチのセライトパッドによって濾過した。この塊を酢酸エチルによってすすいだ。この濾液を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:51%
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36−7.29(m,4H),7.18−7.09(m,1H),6.72−6.62(m,2H),5.65(s,1H),4.68(s,2H),3.92−3.74(m,2H),3.68−3.19(m,6H),3.16(s,3H),2.43−2.31(m,1H),2.00−1.85(m,1H),1.49(s.4.5H),1.47(s,4.5H),1.30−1.04(m,6H)。
47.7(1.29g、2.47mmol、1.0当量)のメタノール(20mL)溶液に、窒素下、2.0Mの無水塩化水素のジエチルエーテル(7.40mL、14.81mmol、6.0当量)溶液を加えた。この反応物を室温で24時間撹拌した。この反応を油となるまで濃縮し、塩化メチレンおよびジエチルエーテルの1:1混合物中で20分間撹拌した。沈殿したこの固体を真空濾過によって収集した。
収率:73%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.62(s,1H),9.55(brs,1H),9.44(brs,1H),7.27(m,4H),7.08(t,1H),6.49(m,2H),5.86(s,1H),3.56−3.16(brm,8H),2.36(m,1H),2.07(m,1H),1.11(brs,6H)
質量スペクトル解析 m/z=379.3(M+H)+。
47.8の調製
47.6(2.34g、4.7mmol、1.0当量)および化合物1.7(1.37g、4.5mmol、0.96当量)のジメトキシエタン(DME)(60mL)の溶液に、2N炭酸ナトリウム水溶液(6.75mL、13.5mmol、3.0当量)、塩化リチウム(0.57g、13.5mmol、3.0当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.16g、0.14mmol、0.03当量)を順次加えた。この反応混合物を2分間排気し、アルゴンでパージし、還流下で20時間加熱した。前記混合物は、その後室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、1インチのセライトパッドによって濾過した。この塊を酢酸エチルですすいだ。この濾液を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:54%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(brs,1H),7.57(dd,1H),7.38(d,1H),7.17−7.07(m,1H),6.73−6.60(m,2H),5.65(brs,1H),4.69(s,2H),3.91−3.74(m,1H),3.65−3.49(m,4H),3.48−3.28(m,3H),3.14(s,3H),2.43−2.30(m,1H),1.99−1.85(m,1H),1.49(s,4.5H),1.47(s,4.5H),1.21(t,3H),1.14(t,3H)。
47.8(1.36g、2.60mmol、1.0当量)のメタノール(20mL)溶液に、窒素下、2.0Mの無水塩化水素のジエチルエーテル(7.79mL、15.58mmol、6.0当量)溶液を加えた。この反応物を室温で24時間撹拌した。この反応物を泡沫状の固体に濃縮し、塩化メチレン(5mL)に溶解した。撹拌しながらジエチルエーテル(20mL)を加え、この混合物を室温で10分間撹拌した。この結果生じた固体を、真空濾過によって収集した。
収率:87%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.79(brs,1H),9.57(brs,1H),9.46(brs,1H),8.46(dd,1H),7.71(dd,1H),7.49(dd,1H),7.11(t,1H),6.50(m,2H),5.98(s,1H),3.58−3.25(brm,8H),2.38(m,1H),2.10(m,1H),1.16(t,3H),1.08(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=380.4(M+H)+。
47.9の調製
丸底フラスコに2’,5’−ジヒドロキシアセトフェノン(2.1)(10.19g、67.0mmol、0.96当量)を加え、続いてピロリジン(14.5mL、175mmol、2.5当量)、およびN−Boc−ピロリジン−3−オン(23.1a)(12.97g、70.0mmol、1.0当量)を加え、残った物質を洗浄するために最小量のメタノール使用した。この結果生じた反応物を80℃で30分間加熱し、すべての固体を溶解させた。その後、この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(65mL)で希釈した。この混合物を1N塩酸水溶液、水、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この粗生成物は、更なる精製なしで用いた。
収率:100%(未精製)。
47.9(19.55g、61.2mmol、1.0当量)およびイミダゾール(8.78g、129.0mmol、2.11当量)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(110mL)冷却(0℃)および撹拌溶液に、アルゴン下、tert−ブチルジメチルシリルクロライド(2.3)(10.25g、68.0mmol、1.11当量)の溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温めて、17時間撹拌した。前記N,N−ジメチルホルムアミドを除去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機相を水および塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:65%
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.24(d,1H),7.01−6.91(m,1H),6.81(d,1H),3.82−3.44(m,3H),3.37−3.24(m,1H),2.93−2.71(m,2H),2.32−2.22(m,1H),1.95−1.78(m,1H),1.42(s,9H),0.98(s,9H),0.20(s,6H)。
47.10(17.34g、40.0mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液に、アルゴン下、−78℃にて、1.0MのLiHMDSのテトラヒドロフラン(48mL、48mmol、1.2当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を−78℃で1時間撹拌した。N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(1.4)(15.72g、44.00mmol、1.1当量)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を、前記混合物に滴下して加えた。この混合物をゆっくり室温にまで温め、更に室温で16時間撹拌を続けた。その後、この混合物を氷水に注入し、相を分離した。この有機相を1Nの塩酸水溶液、1N水酸化ナトリウム水溶液、および塩水で洗浄し、更に硫酸ナトリウムによって乾燥した。この粗生成物は、更なる精製をせずに、次の工程に用いた。
収率:100%(未精製)。
47.11(9.56g、17.4mmol、1.0当量)のジメトキシエタン(DME)(190mL)溶液に、2N炭酸ナトリウム水溶液(21.75mL、43.5mmol、3.0当量)、塩化リチウム(1.84g、43.5mmol、3.0当量)、化合物1.6(3.20g、14.5mmol、0.83当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.51g、0.44mmol、0.03当量)を順次加えた。この反応混合物を2分間排気し、アルゴンでパージし、還流下で42時間加熱した。その後、この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、1インチのセライトパッドによって濾過した。この塊を酢酸エチルですすいだ。この有機溶液を、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:44%
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39−7.31(m,4H),6.95−6.66(m,3H),6.49(m,1H),5.67(s,1H),3.94−3.80(m,1H),3.66−3.50(m,4H),3.41−3.27(m,3H),2.47−2.37(m,1H),2.02−1.85(m,1H),1.47(s,4.5H),1.45(s,4.5H),(s,9H),1.36−1.10(m,6H)。
47.12(3.66g、7.65mmol、1.0当量)のメタノール(40mL)溶液に、窒素下、2.0Mの無水塩化水素のジエチルエーテル(15.3mL、30.59mmol、4.0当量)溶液を加えた。この反応混合物を24時間撹拌し、泡沫状になるまで濃縮し、ジエチルエーテル(20mL)を加えた。この混合物を超音波で破壊し、塩化メチレン(10mL)を撹拌しながら加えた。この混合物お20分間撹拌し、固体を真空濾過によって収集した。
収率:85%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.66(brs,1H),9.51(brs,1H),9.14(brs,1H),7.43(m,4H),6.81(d,1H),6.66(dd,1H),6.43(d,1H),5.98(s,1H),3.56−3.20(brm,8H),2.38(m,1H),2.08(m,1H),1.11(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=379.8(M+H)+。
47.13の調製
47.11(9.56g、17.4mmol、1.2当量)および化合物1.7(4.41g、14.5mmol、1.0当量)のジメトキシエタン(DME)(165mL)溶液に、2N炭酸ナトリウム水溶液(21.75mL、43.5mmol、3.0当量)、塩化リチウム(1.84g、43.5mmol、3.0当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.51g、0.44mmol、0.03当量)を順次加えた。この反応混合物を2分間排気し、アルゴンでパージし、還流下で19時間加熱した。その後、この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、インチのセライトパッドによって濾過し、前記セライトパッドは酢酸エチルによって更にすすいだ。この有機溶液を、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:33%
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.49(brs,1H),7.77(dd,1H),7.55−7.41(m,2H),6.80−6.67(m,2H),6.39(brs,1H),5.70(s,1H),3.90−3.78(m,1H),3.64−3.50(m,4H),3.43−3.27(m,3H),2.44−2.34(m,1H),1.95−1.83(m,1H),1.48(s,4.5H),1.46(s,4.5H),1.25(t,3H),1.17(t,3H)。
47.13(2.65g、5.53mmol、1.0当量)のメタノール(30mL)溶液に、窒素下、2.0Mの無水塩化水素のジエチルエーテル(16.6mL、33.15mmol、6.0当量)溶液を加えた。この反応物を室温で24時間撹拌し、泡沫状になるまで濃縮し、ジエチルエーテル(20mL)を加えた。この混合物を超音波で破壊し、塩化メチレン(10mL)を撹拌しながら加えた。この混合物を20分間撹拌し、固体を真空濾過によって収集した。
収率:81%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.88(brs,1H),9.62(brs,1H),8.59(m,1H),7.92(dd,1H),7.58(m,1H),6.83(d,1H),6.70(dd,1H),6.40(d,1H),6.11(s,1H),3.56−3.26(brm,8H),2.40(m,1H),2.11(m,1H),1.18(t,3H),1.11(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=380.7(M+H)+。
48.1の調製
1.5f(20.0g、41.71mmol、1.0当量)のジオキサン(300mL)溶液に、炭酸カリウム(17.3g、125mmol、3.0当量)、水(50mL)、14.1(6.7g、45.88mmol、1.1当量)、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.70g、2.09mmol、0.05当量)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。水(500mL)を加え、生成物を酢酸エチルによって抽出した。有機物は濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:酢酸エチル/ヘキサン=3:7)。純粋な分画を油になるまで濃縮し、これをジエチルエーテル(30mL)に溶解した。前記撹拌溶液にヘキサンを加え、沈殿した固体を真空濾過によって収集した。
収率:76%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,2H),7.31(d,2H),7.19(t,1H),6.67(dd,1H),6.47(d,1H),5.54(s,1H),3.80(brs,2H),3.42(s,3H),3.32(brs,2H),2.02(brd,2H),1.68(m,2H),1.47(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=433.5(M+H)+。
48.1(5.0g、11.56mmol、1.0当量)のイソプロパノール(100mL)懸濁液に、14.3(1.50g、23.12mmol、2.0当量)、臭化亜鉛(1.30g、5.78mmol、0.50当量)、および水(50mL)を加えた。この反応混合物を、還流(105℃)加熱した。更なる量の水(10mL)およびイソプロパノール(30mL)を前記反応混合物に加え、105℃で5日加熱した。その後、この反応混合物を室温に冷却し、氷/塩水浴中で冷却した。pH=1になるまで3N塩酸水溶液(10mL)を前記混合物にゆっくり加えた。この均質混合物を室温で10分間撹拌した。前記混合物に、水(200mL)および酢酸エチルを加え、続いてジエチルエーテル(100mL)を加えた。この有機物を固体になるまで濃縮した。この固体は、メタノール(20mL)中で粉末化し、真空濾過によって収集した。この濾液を収集し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物、その後、高極性メタノール/酢酸エチル混合物)。出発原料(48.1、1.28gの白色固体)を983mgの所望生成物(48.2)と共に分離した。
収率:58%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(brd,2H),7.30(m,2H),7.15(t,1H),6.64(d,1H),6.42(d,1H),5.50(s,1H),3.81(brd,2H),3.33(brs,5H),1.99(m,2H),1.63(m,2H),1.50(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=474.9(M−H)−。
48Aの調製
48.2(0.434g、0.913mmol、1.0当量)の塩化メチレン(15mL)溶液に、窒素下、0℃にて、2.0M無水塩化水素のジエチルエーテル(2.74mL、5.48mmol、6.0当量)溶液を加えた。この反応を室温に温めて、室温で3日間撹拌し、ジエチルエーテル(10mL)で希釈した。この固体を真空濾過によって収集した。
収率:87%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.89(brs,2H),8.02(d,2H),7.42(d,2H),7.28(t,1H),6.75(dd,1H),6.69(d,1H),5.92(s,1H),3.41(s,3H),3.20(brm,4H),2.02(brm,4H)
質量スペクトル解析 m/z=376.3(M+H)+
元素分析:
C21H21N5O2,1HCl,1H2O
理論値:%C58.67;%H5.63;%N16.29
実測値:%C58.79;%H5.30;%N16.12。
48.3および48.4の調製
48.2(2.20g、4.63mmol、1.0当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に、窒素下、炭酸カリウム(3.20g、23.13mmol、5.0当量)および2.8c(0.87mL、13.88mmol、3.0当量)を加えた。この混合物を室温で4日撹拌した。水は加え、生成物を酢酸エチルによって抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、濃縮し、そして、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。この主な生成物は48.3(1.36g)であり、少量の生成物は48.4(365mg)であった。
48.3:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.99(d,2H),7.34(d,2H),7.23(t,1H),6.66(m,2H),5.83(s,1H),4.43(s,3H),3.64(m,2H),3.39(s,3H),3.27(brs,2H),1.84(m,2H),1.71(m,2H),1.41(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=490.4(M+H)+
48.4:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.81(d,2H),7.40(d,2H),7.24(t,1H),6.67(m,2H),5.85(s,1H),4.19(s,3H),3.66(m,2H),3.41(s,3H),3.28(brs,2H),1.84(m,2H),1.72(m,2H),1.42(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=490.6(M+H)+。
48.3(0.40g、0.817mmol、1.0当量)の塩化メチレン(10mL)溶液に、窒素下、0℃にて、2.0M無水塩化水素のジエチルエーテル(1.63mL、3.27mmol、4.0当量)溶液を加えた。この反応物を室温に温めて、室温で16時間撹拌し、ジエチルエーテル(10mL)で希釈した。この固体を真空濾過によって収集した。
収率:84%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.88(brs,2H),8.01(d,2H),7.38(d,2H),7.27(t,1H),6.74(d,1H),6.67(d,1H),5.90(s,1H),4.44(s,3H),3.40(s,3H),3.19(m,4H),2.01(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=390.5(M+H)+
元素分析:
C22H23N5O2,1HCl
理論値:%C62.04;%H5.68;%N16.44
実測値:%C62.05;%H5.79;%N16.51。
48.4(0.36g、0.735mmol、1.0当量)の塩化メチレン(10mL)溶液に、窒素下、0℃にて、2.0M無水塩化水素のジエチルエーテル(1.47mL、2.94mmol、4.0当量)溶液を加えた。この反応物を室温で16時間撹拌し、ジエチルエーテル(10mL)で希釈した。この固体を真空濾過によって収集した。
収率:80%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.96(brs,2H),7.82(d,2H),7.43(d,2H),7.28(t,1H),6.75(d,1H),6.69(d,1H),5.92(s,1H),4.19(s,3H),3.42(s,3H),3.19(m,4H),2.06(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=390.4(M+H)+
実施例48D
48.5の調製
ジオキサン(75mL)中、1.14(2.91g、11.47mmol、1.1当量)、炭酸カリウム(2.16g、15.64mmol、1.5当量)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.22g、0.313mmol、0.03当量)、およびトリフェニルホスフィン(0.17g、0.626mmol、0.06当量)の混合物に、1.5f(5.0g、10.43mmol、1.0当量)を加えた。この反応を50℃にて16時間加熱した。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.22g)およびトリフェニルホスフィン(0.17g)を前記反応混合物に加え、のこりの2日間、50℃でさらに加熱した。この混合物を室温に冷却した。水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:64%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(t,1H),6.51(dd,1H),6.45(d,1H),5.82(s,1H),3.81(brs,5H),3.25(brs,2H),1.93(brd,2H),1.57(m,2H),1.46(s,9H),1.34(s,12H)
質量スペクトル解析 m/z=458.4(M+H)+。
48.5(1.96g、4.29mmol、1.0当量)のジオキサン(40mL)溶液に炭酸カリウム(1.78g、12.86mmol、3.0当量)、水(6mL)、34.1c(1.24g、4.71mmol、1.1当量)、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.17g、0.214mmol、0.05当量)を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した。水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:48%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,1H),7.18(t,1H),6.82(d,1H),6.64(dd,1H),6.50(d,1H),5.70(s,1H),3.78(brs,2H),3.56(m,7H),3.32(brs,2H),2.00(m,2H),1.67(m,2H),1.47(s,9H),1.26(t,6H)
質量スペクトル解析 m/z=513.4(M+H)+。
48.6(1.06g、2.07mmol、1.0当量)の塩化メチレン(15mL)溶液に、窒素下、0℃にて、2.0Mの無水塩化水素のジエチルエーテル(4.14mL、8.27mmol、4.0当量)溶液を加えた。この反応混合物を室温に温めて16時間撹拌し、ジエチルエーテル(10mL)で希釈し、室温で更に30分間撹拌した。この固体を真空濾過によって収集した。
収率:86%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.02(brs,2H),7.34(m,2H),7.00(d,1H),6.77(m,2H),6.05(s,1H),3.59(s,3H),3.54(brm,4H),3.23(brm,4H),2.12−1.99(brm4H),1.23(brt,6H)
質量スペクトル解析 m/z=413.7(M+H)+
元素分析:
C23H28N2O3S,1HCl,1H2O
理論値:%C59.36;%H6.50;%N5.86
実測値:%C59.15;%H6.69;%N6.00。
48.7の調製
48.5(2.0g、4.37mmol、1.0当量)のジオキサン(40mL)溶液に、炭酸カリウム(1.81g、13.12mmol、3.0当量)、水(6mL)、34.1d(1.40g、4.81mmol、1.1当量)、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.18g、0.22mmol、0.05当量)を加えた。この反応混合物を室温で24時間攪拌した。水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:49%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(t,1H),7.07(d,1H),6.79(d,1H),6.63(d,1H),6.50(d,1H),5.70(s,1H),4.00(brs,2H),3.77(brs,2H),3.57(s,3H),3.32(brs,2H),1.99(m,2H),1.67(m,2H),1.46(s,9H),1.37(brd,12H)
質量スペクトル解析 m/z=541.8(M+H)+。
48.7(1.16g、2.15mmol、1.0当量)の塩化メチレン(30mL)溶液に、窒素下、0℃にて、2.0Mの無水塩化水素のジエチルエーテル(4.29mL、8.58mmol、4.0当量)溶液を加えた。この反応混合物を室温に温めて16時間撹拌し、泡沫状になるまで濃縮した。ジエチルエーテル(15mL)を前記混合物に加え、室温で1時間撹拌した。この固体を真空濾過によって収集した。
収率:77%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.83(brs,2H),7.14(t,1H),6.96(d,1H),6.78(d,1H),6.57(m,2H),5.83(s,1H),3.82(brs,2H),3.39(s,3H),3.02(brm,4H),1.94−1.80(brm,4H),1.16(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=441.4(M+H)+
元素分析:
C25H32N2O3S,1HCl,1H2O
理論値:%C60.65;%H7.13;%N5.66
実測値:%C61.02;%H6.90;%N5.57。
48.8の調製
48.5(1.50g、3.28mmol、1.0当量)のジオキサン(30mL)溶液に、リン酸カリウム(1.04g、4.92mmol、1.5当量)、臭化カリウム(0.43g、3.61mmol、1.1当量)、34.1a(0.93g、3.61mmol、1.1当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.38g、0.328mmol、0.10当量)を加えた。この混合物を100℃で6日間加熱し、その後室温に冷却した。酢酸エチルおよび水を加え、相を分離した。この有機物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。この結果生じた固体は、ジエチルエーテル中で粉末化して濾過した。生成物を含む前記濾液を濃縮した。
収率:40%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(dd,1H),7.67(m,2H),7.19(m,1H),6.67(dd,1H),6.48(d,1H),5.87(s,1H),3.82(brs,2H),3.57(brs,2H),3.44(s,3H),3.32(brs,4H),2.04(brd,2H),1.72(m,2H),1.47(s,9H),1.22(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=508.5(M+H)+。
48.8(0.668g、1.32mmol、1.0当量)の塩化メチレン(15mL)溶液に、窒素下、0℃にて、2.0Mの無水塩化水素のジエチルエーテル(3.95mL、7.89mmol、6.0当量)溶液を加えた。この反応混合物を室温に温めて、室温で16時間撹拌し、泡沫状になるまで濃縮した。ジエチルエーテル(15mL)を前記混合物に加え、固体を真空濾過によって収集した。
収率:75%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.11(brd,2H),8.54(s,1H),7.90(d,1H),7.43(d,1H),7.21(t,1H),6.68(dd,1H),6.61(d,1H),6.07(s,1H),3.41(brm,2H),3.32(s,3H),3.13(brm,6H),1.98(brm,4H),1.07(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=408.4(M+H)+
元素分析:
C24H29N3O3,2HCl,1H2O
理論値:%C57.83;%H6.67;%N8.43;%Cl14.23
実測値:%C57.98;%H6.41;%N8.29;%Cl14.21。
49.2の調製
メタノール(50mL)中の1.2(5.00g、25.09mmol、1.0当量)および49.1(3.87g、25.09mmol、1.0当量)に、ピロリジン(2.09mL、25.09mmol、1.0当量)を0℃にて加えた。この溶液を室温で終夜撹拌し、その後減圧下で濃縮した。酢酸エチル(100mL)を前記混合物に加えた。この有機相を1Nの塩酸水溶液、1N水酸化ナトリウム水溶液、および塩水で洗浄し、更に硫酸ナトリウムによって乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:40%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(m,1H),6.92(d,1H),6.83(m,1H),3.69(m,2H),3.12(m,2H),2.83(s,2H),1.86(d,2H),1.63(m,2H),1.40(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=336.14(M+H)+。
49.2(3.00g、8.95mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、窒素下、−78℃にて、1Mのリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン(10.73mL、10.73mmol、1.2当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を−78℃で1時間、撹拌した。1.4(3.83g、10.73mmol、1.2当量)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を滴下して混合物に加えた。この混合物を室温にゆっくり温めて、撹拌を室温で1時間続けた。この反応は、減圧下でその後濃縮された。この粗生成物は、更なる精製なしで用いた。
収率:85%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.38(m,1H),6.92(m,1H),6.74(m,1H),6.23(s,1H),3.71(m,2H),3.17(br s,2H),1.89(m,2H),1.76(m,2H),1.41(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=468.48(M+H)+。
49.3(1.00g、2.14mmol、1.0当量)のジメトキシエタン(5mL)溶液に、2N炭酸ナトリウム水溶液(3.2mL、6.42mmol、3当量)、塩化リチウム(0.27g、6.42mmol、3当量)、1.6(0.52g、2.35mmol、1.1当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.05g、0.04mmol、0.02当量)を順次加えた。この混合物を窒素下で16時間還流した後、室温に冷却した。この混合物に水(250mL)を加え、酢酸エチルによって抽出した。有機相をさらに塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:50%
質量スペクトル解析 m/z=495.36(M+H)+。
49.4(0.53g、1.07mmol、1当量)の無水ジクロロメタン(6mL)の冷却(0℃)溶液に、2Mの無水塩酸のジエチルエーテル(2.95mL、5.89mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:97%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.15(m,2H),7.35(m,5H),6.99(d,1H),6.82(m,1H),6.03(s,1H),3.44(br s,2H),3.19(m,6H),2.07(m,4H),1.10(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=395.3(M+H)+
元素分析:
C24H27FN2O2,1HCl,1H2O
理論値:%C64.21;%H6.74;%N6.24
実測値:%C64.27;%H6.30;%N6.28。
49.5の調製
49.2(100mg、0.65mmol、1.0当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の溶液に、3.4k(270.8mL、3.24mmol、5.0当量)を室温で加えた。この溶液を80℃で終夜撹拌し、その後減圧下で濃縮した。この粗生成物は、更なる精製をせずに、次の工程に用いた。
収率:90%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(t,1H),6.38(d,1H),6.25(d,1H),3.69(m,2H),3.10(m,6H),2.70(s,2H),1.94(m,2H),1.87(m,4H),1.62(m,2H),1.39(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=387.25(M+H)+。
49.5(7.50g、19.40mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、窒素下、−78℃にて、1Mのリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン(23.29mL、23.29mmol、1.2当量)溶液を滴下して加えた。この混合物は−78Cで1時間、撹拌された。テトラヒドロフラン(5mL)中の1.4(8.32g、23.9mmol、1.2当量)溶液を前記混合物に滴下して加え、室温にゆっくり温めた。室温で16時間、撹拌をし続けた。その後、この反応物を減圧下で濃縮して、酢酸エチルに溶解した。この有機相を1Nの塩酸水溶液、1N水酸化ナトリウム水溶液、および塩水で洗浄し、更に硫酸ナトリウムによって乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:50%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.15(t,1H),6.56(d,1H),6.50(d,1H),5.91(s,1H),3.61(m,2H),3.21(br s,2H),3.10(m,4H),1.86(m,6H),1.76(m,2H),1.40(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=519.30(M+H)+。
49.6(1.00g、1.93mmol、1.0当量)のジメトキシエタン(5mL)溶液に、2N炭酸ナトリウム水溶液(2.9mL、5.79mmol、3当量)、塩化リチウム(0.25g、5.79mmol、3当量)、1.6(0.47g、2.12mmol、1.1当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.05g、0.04mmol、0.02当量)を順次加えた。この混合物を窒素下で16時間還流し、その後室温に冷却した。この混合物に水(250mL)を加え、酢酸エチルによって抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:10%
質量スペクトル解析 m/z=546.47(M+H)+。
2Mの塩酸のジエチルエーテル(0.4mL、0.81mmol、5.5当量)溶液を、49.7(0.80g、0.15mmol、1当量)の無水ジクロロメタン(4mL)冷却(0℃)溶液に滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:97%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.01(m,2H),7.26(q,4H),7.15(t,1H),6.55(m,2H),5.89(s,1H),3.54(br s,5H),3.42(br s,2H),3.18(m,6H),2.76(br s,2H),2.11(m,4H),1.28(br s,2H),1.08(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=446.8(M+H)+。
49.8の調製
1.5d(14.02g、30mmol、1つの当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)溶液に、0℃にて、酢酸カリウム(8.83g、90mmol、3当量)、ビス(ピナコレート)ジボロン1.14(9.14g、36mmol、1.2の当量)、および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド錯体をジクロロメタン(658mg、0.9mmol、0.03当量)と共に連続して加えた。この反応混合物を10時間100〜110℃で撹拌した。この混合物を室温に冷却した。前記混合物にジエチルエーテル(300mL)および水(300mL)を加え、室温で更に30分間撹拌した。二相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、水(2×150mL)、塩水(200mL)で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:82%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(dd,1H),6.78(m,2H),6.34(s,1H),3.95−3.72(m,2H),3.37−3.15(m,2H),1.97−1.87(m,2H),1.66−1.53(m,2H),1.46(s,9H),1.34(s,12H)
質量スペクトル解析 m/z=446.31(M+H)+。
2Mの炭酸カリウム水溶液(3.08mL、6.15mmol、3当量)に、ジオキサン(20mL)、35.8(0.745g、2.05mmol、1当量)、および49.8(1.37g、3.075mmol、1.5当量)を連続して加えた。この反応フラスコを窒素でパージし、前記混合物に、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド錯体をジクロロメタン(75mg、0.1mmol、0.05当量)と共に加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、その後55℃で10時間加熱した。この混合物を室温に冷却した。水(50mL)および酢酸エチル(150mL)を加え、二相を分離した。この有機相を塩水(100mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:94%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23−7.17(m,2H),7.06(dd,1H),6.88−6.78(m,2H),6.47(dd,1H),5.59(s,1H),5.07(s,2H),3.97−3.77(m,2H),3.63−3.47(m,2H),3.42−3.22(m,7H),2.11−2.01(m,2H),1.73−1.61(m,2H),1.48(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=555.47(M+H)+。
49.9(1.2g、2.16mmol、1当量)のメタノール(50mL)溶液に、4Mの無水塩化水素のジオキサン(3.2mL、12.8mmol、6当量)溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で10時間攪拌した。更なる量の4Mの無水塩化水素のジオキサン(2.16mL、8.64mmol、4当量)溶液を前記混合物にゆっくり加え、更に10時間室温で撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。この結果生じた泡沫状の固体をジエチルエーテルに浸漬することにより、微粉末が得られ、これを濾過によって収集し、さらにこの微粉末を酢酸エチルおよびジエチルエーテルによって洗浄した。
収率:90%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.87(s,1H),9.00−8.75(m,2H),7.18(d,1H),7.07−6.97(m,2H),6.91−6.82(m,2H),6.44(dd,1H),5.89(s,1H),3.53−3.10(m,8H),2.15−2.05(m,2H),2.03−1.92(m,2H),1.20−1.03(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=411.7(M+H)+
元素分析:
C24H27FN2O3,1HCl,0.5H2O
理論値:%C63.22;%H6.41;%N6.14
実測値:%C63.32;%H6.34;%N6.13。
メタノール(20mL)中の49C(0.20g、0.45mmol、1当量)の撹拌溶液に、パラジウム[40mg、10重量%(乾量基準)(活性炭上(20重量%当量)]を加えた。水素バルーンを用いた水素雰囲気下において、前記反応混合物を10時間室温で撹拌した。この混合はセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:80%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.87(s,1H),8.85−8.55(m,2H),7.08−6.89(m,3H),6.84(s,1H),6.75(dd,1H),6.41(dd,1H),4.47(m,1H),3.50−2.91(m,8H),2.15−1.74(m,6H),1.20−1.11(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=413.7(M+H)+。
50.1の調製
2.5(15.00g、25.88mmol、1.0当量)のジメトキシエタン(78mL)溶液に、2N炭酸ナトリウム水溶液(38.8mL、77.63mmol、3当量)、塩化リチウム(3.29g、77.63mmol、3当量)、31.1g(3.47g、28.46mmol、1.1当量)、および10重量%(乾量基準)の活性炭上の湿潤パラジウム(Degussa type E101)(0.28g、0.13mmol、0.005当量)を順次加えた。この混合物を窒素下で6日間還流した。その後、この混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(350mL)で希釈した。その後、この混合物は、セライトパッドで濾過した。この濾液を硫酸ナトリウムによって乾燥して濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性酢酸エチル/ヘキサン混合物)。
収率:49%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.98(br s,1H),7.42(m,3H),7.33(m,2H),6.79(d,1H),6.58(m,1H),6.38(m,1H),5.76(s,1H),3.68(m,2H),3.23(m,2H),1.82(m,2H),1.65(m,2H),1.41(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=394.46(M+H)+。
50.1(4.30g、10.9mmol、1.0当量)のジクロロメタン(20mL)溶液に、トリエチルアミン(1.83mL、13.1mmol、1.2当量)、および1.4(4.29g、12.0mmol、1.1当量)を順次加えた。この混合物を窒素下、室温にて終夜撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。酢酸エチル(800mL)を加えた。この有機混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液、水、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥した。この粗生成物は、更なる精製をせずに、次の工程に用いた。
収率:87%
質量スペクトル解析 m/z=525.93(M+H)+。
50.2(5.00g、9.51mmol、1.0当量)、トリエチルアミン(2.9mL、20.93mmol、2.2当量)、パラジウム(II)酢酸塩(0.21g、0.95mmol、0.1当量)、および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(1.05g、1.90mmol、0.2当量)の溶液を一酸化炭素雰囲気下、65℃で4日間撹拌した。その後、この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(350mL)で希釈した。その後、この混合物をセライトパッドで濾過した。この濾液は、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性酢酸エチル/ヘキサン混合物)。
収率:49%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.82(m,1H),7.57(m,1H),7.47(m,3H),7.35(m,2H),7.07(d,1H),5.90(s,1H),3.74(s,3H),3.34(m,4H),1.91(m,2H),1.75(m,2H),1.42(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=436.07(M+H)+。
50.3(0.50g、1.15mmol、1当量)の無水メタノール(5mL)の冷却(0℃)溶液に、4M無水塩酸の1,4−ジオキサン(1.6mL、6.31mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:10%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.07(m,2H),7.87(m,1H),7.58(d,1H),7.48(m,3H),7.38(m,2H),7.17(d,1H),5.97(s,1H),3.75(s,3H),3.24(m,4H),2.08(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=336.4(M+H)+。
50.4の調製
50.3(0.90g、2.07mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(3mL)およびメタノール(3mL)溶液に、水(3mL)中に溶解させた水酸化リチウム一水和物溶液(0.48g、11.37mmol、5.5当量)を加えた。この反応を終夜室温で撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。水(100mL)を加え、更にすべての未溶解物質を濾過によって除去した。この濾液に6Nの塩酸水溶液を溶液が酸性(pH=2)になるまで滴下した。この沈殿物を真空濾過によって収集した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性酢酸エチル/ヘキサン混合物)。
収率:40%
質量スペクトル解析 m/z=420.31(M−H)−。
50.4(0.34g、0.81mmol、1当量)の無水メタノール(4mL)冷却(0℃)溶液に、4M無水塩酸の1,4−ジオキサン(1.1mL、4.44mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:10%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.76(br s,1H),9.17(br s,2H),7.83(m,1H),7.58(d,1H),7.48(m,3H),7.37(d,2H),7.13(d,1H),5.95(s,1H),3.23(m,4H),2.08(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=322.1(M+H)+。
50.5の調製
アセトニトリル(5mL)中に溶解させた50.4(0.12g、0.28mmol、1.0当量)、1.12(0.034g、0.31mmol、1.1当量)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL、0.63mmol、2.2当量)の冷却(0℃)溶液に、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N、N、N’、N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボ(0.10g、0.31mmol、1.1当量)を加えた。この溶液を室温で2時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。前記粗生成物に、酢酸エチル(10mL)および水素化ナトリウムの炭酸塩の飽和水溶液(sodium hydrogenocarbonate)(10mL)を加え、この結果生じた混合物を室温で20分間撹拌した。この相を分離し、有機相を水素化ナトリウム炭酸塩(sodium hydrogenocarbonate)の飽和水溶液および塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:55%
質量スペクトル解析 m/z=477.43(M+H)+。
50.5(60mg、0.13mmol、1当量)の無水メタノール(4mL)冷却(0℃)溶液に、4Mの無水塩酸の1,4−ジオキサン(0.17mL、0.69mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:54%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.12(br s,2H),7.45(m,3H),7.36(m,2H),7.27(m,1H),7.09(d,1H),6.89(d,1H),5.93(s,1H),3.23(br s,8H),2.07(m,4H),1.02(br s,6H)
質量スペクトル解析 m/z=377.7(M+H)+。
50Dの調製
50.1(0.50g、1.27mmol、1当量)の無水メタノール(5mL)冷却(0℃)溶液に、4M無水塩酸の1,4−ジオキサン(1.7mL、6.69mmol、5.5当量)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温に温め、室温で更に16時間撹拌を続けた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ジクロロメタン/メタノール混合物)。
収率:55%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.04(s,3H),7.46(m,3H),7.35(m,2H),6.84(d,1H),6.64(d,1H),6.42(s,1H),5.83(s,1H),3.16(m,4H),2.07(m,2H),1.96(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=294.1(M+H)+
元素分析:
C19H19NO2,1HCl,1H2O
理論値:%C65.61;%H6.38;%N4.03
実測値:%C65.89;%H6.29;%N3.95。
51.2の調製
51.1(2.0g、9.38mmol、1.0当量)のメタノール(50mL)溶液に1.1a(1.13mL、9.38mmol、1.0当量)、およびピロリジン(2.11mL、25.51mmol、2.72当量)を加えた。この反応混合物を16時間還流した後、濃縮した。この粗製混合物を酢酸エチルに溶解した。この有機溶液を水、1N水酸化ナトリウム水溶液、および塩水で洗浄した。有機物は濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:29%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,1H),7.50(m,1H),7.02(t,1H),6.96(d,1H),4.38(brs,1H),3.96(brd,1H),3.30(brt,1H),2.66(q,2H),2.05(m,2H),1.65(m,2H),1.46(s,9H),1.28(d,3H)
質量スペクトル解析 m/z=332.3(M+H)+。
51.2(0.89g、2.69mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン溶液(30mL)に、窒素下、−78℃にて、1.0MのLiHMDSのテトラヒドロフラン(3.22mL、3.22mmol、1.2当量)溶液滴下して加えた。この混合物を−78℃で1時間撹拌した。この混合物に、1.4(1.15g、3.22mmol、1.2当量)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を滴下して加えた。この混合物を室温にゆっくり温め、室温で5時間撹拌を続けた。この反応混合物に氷を加えて5分撹拌した。前記混合物に、酢酸エチルおよび1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、相を分離した。この有機物を1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。この濾液を収集し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:78%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(m,2H),6.99(t,1H),6.89(d,1H),5.46(s,1H),4.38(brs,1H),3.97(brd,1H),3.33(brt,1H),2.18(m,1H),2.06(m,1H),1.72(m,1H),1.62(m,1H),1.47(s,9H),1.34(d,3H)
質量スペクトル解析 m/z=464.1(M+H)+。
51.3(0.95g、2.05mmol、1.0当量)のジオキサン(25mL)溶液に、1.6(0.50g、2.25mmol、1.1当量)、リン酸カリウム(0.65g、3.07mmol、1.5当量)、臭化カリウム(0.27g、2.25mmol、1.1当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.12g、0.102mmol、0.05当量)を加えた。この混合物を100℃で16時間加熱し、その後室温に冷却した。この混合物に、酢酸エチルおよび水を加え、相を分離した。この有機物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。この結果生じた固体をジエチルエーテル(15mL)中で粉末化し、この粉末を真空濾過によって収集した。
収率:75%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,2H),7.36(d,2H),7.19(m,1H),7.00(dd,1H),6.93(d,1H),6.85(t,1H),5.46(s,1H),4.39(brs,1H),3.96(brd,1H),3.57(brs,2H),3.33(brm,3H),2.14(m,1H),2.04(m,1H),1.72(m,1H),1.63(m,1H),1.48(s,9H),1.39(d,3H),1.21(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=491.2(M+H)+。
51.4(720mg)のキラル分離によって、2つのエナンチオマー51.5および51.6が得られた。
カラム:Chiralpak ADH,21x250nm,35°C;SFC
溶出:20%EtOH/80%CO2;50mL/分,200バール
UV波長:260nm
偏光計:670nm
検体:10mg/mL(メタノール中)を2.1mL注入
中20%EtOH/CO2中、負の偏光計ピークは約5分ではじめに溶出し、正の偏光計ピークは2番目に約6.5分に溶出した。
51.5:(+)エナンチオマー;ee>99%(226mg)
51.6:(−)エナンチオマー;ee>98%(238mg)。
51.5(0.226g、0.461mmol、1.0当量)の塩化メチレン(7mL)溶液に、窒素下、0℃にて、2.0Mの無水塩化水素のジエチルエーテル(0.92mL、1.84mmol、4.0当量)溶液を加えた。この反応物を室温に温めて、室温で16時間撹拌した。この反応物を固体になるまで濃縮し、この固体をジエチルエーテル(5mL)において粉末化し、これを真空濾過によって収集した。
収率:79%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.04(brs,1H),8.62(brs,1H),7.40(d,2H),7.35(d,2H),7.18(m,1H),6.89(m,3H),6.23(s,1H),3.48(brs,2H),3.37(brs,2H),3.24(brs,1H),3.14(brs,2H),2.12(brm,2H),1.86(brm,1H),1.67(brm,1H),1.19(d,3H),1.04(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=391.4(M+H)+
元素分析:
C25H30N2O2,1HCl,0.5H2O
理論値:%C68.87;%H7.40;%N6.43
実測値:%C69.01;%H7.36;%N6.39
[α]D=−4.62(c=8.25mg/mL,MeOH)。
51.6(0.238g、0.485mmol、1.0当量)の塩化メチレン(7mL)溶液に、窒素下、0℃にて、2.0Mの無水塩化水素のジエチルエーテル(0.97mL、1.94mmol、4.0当量)溶液を加えた。この反応物を室温に温めて、室温で16時間撹拌した。この反応を固体になるまで濃縮し、この固体をジエチルエーテル(5mL)中で粉末化し、これを真空濾過によって収集した。
収率:77%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.12(brs,1H),8.72(brs,1H),7.40(d,2H),7.34(d,2H),7.17(m,1H),6.89(m,3H),6.23(s,1H),3.47(brs,2H),3.36(brs,2H),3.23(brs,1H),3.14(brs,2H),2.10(brm,2H),1.87(brm,1H),1.68(t,1H),1.19(d,3H),1.04(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=391.4(M+H)+
元素分析:
C25H30N2O2,1HCl,0.33H2O
理論値:%C69.35;%H7.37;%N6.47
実測値:%C69.44;%H7.37;%N6.46
[α]D=+5.89(c=9.60mg/mL,MeOH)。
51.4(0.75g、1.53mmol、1.0当量)の塩化メチレン(15mL)溶液に、窒素下、0℃にて、2.0M無水塩化水素のジエチルエーテル(3.06mL、6.11mmol、4.0当量)溶液を加えた。この反応物を室温に温めて、室温で16時間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテル(20mL)で希釈し、この混合物を室温で15分間撹拌した。この固体を真空濾過によって収集した。
収率:95%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.24(brs,1H),8.87(brs,1H),7.49(d,2H),7.42(d,2H),7.26(m,1H),6.97(m,3H),6.31(s,1H),3.55(brs,1H),3.45(brs,2H),3.26(brm,4H),2.19(brm,2H),1.96(brm,1H),1.77(t,1H),1.28(d,3H),1.12(brd,6H)
質量スペクトル解析 m/z=391.4(M+H)+。
52.1の調製
実施例21C(4.10g、10.50mmol、1.0当量)およびテトラヒドロフラン(25ml)のトリエチルアミン(4.39ml、31.50mmol、3.0当量)の冷却(0の°C)溶液に、4.1(1.78ml、12.60mmol、1.2当量)を滴下して加えた。この反応を終夜室温で撹拌した。反応物の可溶化を助けるために、ジクロロメタン(10mL)を加えた。更なる量の4.1(1.00mL、7.11mmol、0.68当量)を滴下して加え、3時間撹拌を続けた。この反応物を1N塩酸(200mL)水溶液に希釈し、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:85%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.39(q,4H),7.23(t,1H),6.93(m,3H),5.87(d,1H),3.51−3.78(br m,4H),3.44(br s,2H),3.23(br s,2H),1.91−2.29(br m,4H),1.80(m,2H),1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=487.45(M+H)+。
52.1(4.22g、8.67mmol、1.0当量)の1,2‐ジクロロエタン(20mL)溶液に、4.3(1.99g、13.01mmol、1.5当量)を滴下して加えた。この反応混合物を65℃で終夜還流した。この反応混合物を室温に冷却した後、氷/塩水浴中にて0℃に冷却した。塩化メチレン(6.94mL、13.88mmol、1.6当量)中の塩化オキサリルの2M溶液を反応混合物に滴下して加えた。この反応混合物を室温に温め65℃にて3時間加熱した。この反応は、0℃に冷却し、さらに水(50mL)を添加することによりクエンチした。相を分離し、水溶物をジクロロメタン(2×100mL)によって抽出した。合わせた有機抽出物を塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:58%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.44(t,3H),7.36(d,2H),7.25(s,1H),6.87(q,1H),5.88(d,1H),3.51−3.78(br m,4H),3.45(br s,2H),3.25(br s,2H),1.91−2.34(br m,4H),1.79(m,2H),1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=585.44(M+H)+。
52.2(2.50g、4.27mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、窒素雰囲気下、0℃にて、5.1の(0.88mL、28.20mmol、6.6当量)を滴下した。この反応混合物を0℃にて30分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン(50mL)および水(50mL)を加え、反応混合物を10分間撹拌した。相を分離し、水相をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムによって乾燥して、濾過し、真空下で濃縮した。この粗生成物は、更なる精製なしで用いた。収率:90%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)8.23(s,1H),7.65(d,1H),7.44(m,5H),7.11(q,1H),6.01(d,1H),4.06(m,2H),3.52−3.80(br m,4H),3.45(br s,2H),3.23(br s,2H),1.95−2.34(br m,4H),1.85(m,2H),1.13(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=581.45(M+H)+。
52.3(2.00g、3.44mmol、1.0当量)のエタノール(10mL)溶液に、窒素雰囲気下、室温にて、酢酸ナトリウム(1.89g、23.08mmol、6.7当量)および2.8c(1.18mL、18.94mmol、5.5当量)を加えた。この反応混合物を90℃で終夜還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この結果生じた油を水(50mL)で希釈した後、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:82%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.80(m,1H),7.45(m,5H),7.15(q,1H),6.04(d,1H),3.53−3.81(br m,4H),3.45(br s,2H),3.23(br s,2H),3.13(s,3H),1.99−2.36(br m,4H),1.84(m,2H),1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=565.51(M+H)+。
メタノール(9mL)および水(1mL)中、52.4(1.50g、2.66mmol、1.0当量)の溶液液に、室温、窒素雰囲気下にて、炭酸カリウム(2.42g、17.53mmol、6.6当量)を加えた。この反応物を終夜室温で撹拌した。この反応混合物を、水および酢酸エチルで希釈した。相を分離し、有機相を塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物は、更なる精製なしで用いた。
収率:93%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.75(m,1H),7.44(m,5H),7.16(d,1H),6.06(d,1H),3.17−3.55(br m,8H),2.72−2.96(br m,4H),1.98−2.16(br m,4H),1.83(br s,1H),1.62(br s,1H),1.12(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=469.43(M+H)+。
53Aの調製
48.2(0.335g、0.704mmol、1.00当量)の酢酸(4mL)溶液にHBr(4mL)の48%水溶液を加えた。この反応混合物を8時間の110°Cで還流し、その後室温に冷却した。この反応混合物を濃縮し、混合物が塩基性になるまで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加えた。この生成物を5%のメタノール/塩化メチレンによって抽出し、HPLCによって精製することにより、明るい橙色の固体の40mgが得られた。
HPLC conditions:
カラム:Waters Xterra Prep RP18OBD Column,19x150mm
検出:UV210nm
流速:15mL/分
移動相A:0.1%TFAのHPLC水
移動相B:アセトニトリル
グラジェント:直線的に15分後、15%Bから90%B
収率:12%
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.58(s,1H),8.62(brs,2H),7.98(d,2H),7.46(d,2H),7.09(t,1H),6.56(dd,1H),6.46(dd,1H),5.85(s,1H),3.20(brm,4H),2.08−1.92(brm,4H)
質量スペクトル解析 m/z=360.8(M−H)−。
53Bの調製
48.3(0.500g、1.02mmol、1.00当量)の酢酸(5mL)溶液に48%の水溶液HBr(5mL)を加えた。この反応混合物を110°Cで8時間還流し、その後室温に冷却し、室温で更に48時間撹拌した。沈殿物が形成され、この反応物を濃縮した。この固体を濾過によって収集した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性メタノール/塩化メチレン混合物(5%水酸化アンモニウム含有メタノール))。この結果生じた固体を塩化メチレン/ジエチルエーテル混合物(5mL/10mL)中で粉末化し、濾過して、乾燥し、168mgの白色固体が得られた。
収率:44%
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.39(brs,1H),7.97(d,2H),7.38(d,2H),7.02(t,1H),6.46(d,1H),6.39(d,1H),5.74(s,1H),4.43(s,3H),2.86(brm,2H),2.70(brm,2H),1.70(brm,4H)
質量スペクトル解析 m/z=376.8(M+H)+。
53Cの調製
53D(0.300g、0.802mmol、1.00当量)無水メタノール溶液(15mL)に、濃塩酸(0.50mL)を加え、この反応混合物を16時間還流した後、濃縮した。この粗生成物をメタノール(2mL)に溶解し、ジエチルエーテル(10mL)を撹拌しながら加えた。この結果生じた固体を濾過し、ジエチルエーテルですすぎ、乾燥することにより、オフホワイト色の固体272mgが得られた。
収率:87%
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.56(s,1H),8.86(brs,2H),7.89(d,2H),7.37(d,2H),7.08(t,1H),6.55(dd,1H),6.46(dd,1H),5.82(s,1H),3.86(s,3H),3.18(brm,4H),2.08−1.92(brm,4H)
質量スペクトル解析 m/z=352.7(M+H)+
C21H21NO4,0.5H2O,1HCl
理論値:%C63.56;%H5.84;%N3.53
実測値:%C63.39;%H5.72;%N3.53。
53.2の調製
11.5(0.500g、0.981mmol、1.00当量)のジオキサン(8mL)溶液に、炭酸カリウム(0.407g、2.94mmol、3.00当量)、水(2mL)、53.1(0.180g、1.08mmol、1.10当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.060g、0.05mmol、0.05当量)を加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌し、LC/MSによって生成物が検出されなかった。水(5mL)を加え、反応物を均一化させた。この反応混合物がを50℃にて20時間加熱した。更なる量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.060g、0.05mmol、0.05当量)を加え、反応混合物を80℃にて3時間加熱した。この反応混合物は、LC/MSによると完了していた。この反応混合物を冷却し、1N塩酸水溶液により酸性化し、生成物を酢酸エチルによって2回抽出した。この粗生成物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物の後、高極性メタノール/酢酸エチル混合物)。この生成物をジエチルエーテル(3mL)に溶解し、生成物を沈殿させるためにヘキサン(10mL)を加え、この沈殿を濾過してヘキサンによってすすぎ、薄い橙色固体が400mg得られた。
収率:85%
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.89(d,2H),7.32(d,2H),7.19(t,1H),6.70(m,2H),5.83(s,1H),4.71(s,2H),3.65(brm,2H),3.32(s,2H),3.01(s,3H),1.84−1.70(brm,4H),1.41(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=480.6(M−H)−。
2.0Mの塩酸のジエチルエーテル(1.66mL、3.32mmol、4.00当量)溶液を、53.2(0.400g、0.83mmol、1.00当量)の無水塩化メチレン(15mL)溶液に滴下して加えた。この反応混合物を3日間撹拌した。この沈殿物を濾過し、以下の条件を使用したHPLCによって精製することにより、オフホワイト色の固体75mgが得られた。
HPLC conditions:
カラム: Waters Xterra Prep RP18OBD Column,19x150mm
検出:UV210nm
流速:15mL/分
移動相A:0.2%水酸化アンモニウムのHPLC水
移動相B:アセトニトリル
グラジェント:直線的に15分後、15%Bから90%B
収率:27%
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.91(d,2H),7.37(d,2H),7.09(t,1H),6.57(dd,1H),6.48(dd,1H),5.82(s,1H),3.24(brm,4H),2.08(brm,2H),1.97(brm,2H)
質量スペクトル解析 m/z=338.7(M+H)+
C20H19NO4,1H2O
理論値:%C67.59;%H5.96;%N3.94
実測値:%C67.57;%H5.92;%N4.00。
53.4の調製
53.2(0.600g、1.25mmol、1.00当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.65mL、3.75mmol、3.00当量)、および塩酸エチルアミン(3.4c)(0.203g、2.50mmol、2.00当量)のアセトニトリル(15mL)氷/水浴において冷却溶液に、窒素下、O−ベンゾトリアゾール−1−イル’−N、N、N’、N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(0.480g、1.50mmol、1.20当量)を加えた。前記氷浴を除去し、反応物を室温で2時間撹拌した後、濃縮した。この残渣を酢酸エチルに溶解、結果生じた混合物を水および塩水で洗浄した。この有機抽出物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製することにより(溶離液:高極性メタノール/塩化メチレン混合物(5%水酸化アンモニウム含有メタノール))、淡黄色の発泡体520mgが得られた。
収率:82%
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.46(t,1H),7.80(d,2H),7.27(d,2H),7.19(t,1H),6.71(m,2H),5.80(s,1H),4.70(s,2H),3.65(brm,2H),3.29(brm,4H),3.02(s,3H),1.83(brm,2H),1.71(brm,2H),1.41(s,9H),1.13(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=509.5(M+H)+。
53.4(0.515g、1.01mmol、1.00当量)の無水メタノール(10mL)の氷/水浴中冷却した溶液に、2.0M塩酸のジエチルエーテル(4.05mL、8.10mmol、8.00当量)溶液を滴下して加えられた。この混合物は室温に温め、更に3.5時間撹拌を続けた。前記溶液にジエチルエーテル(10mL)を加え、この結果生じた沈殿物を濾過によって収集し、ジエチルエーテルによって洗浄することにより、275mgの白色固体がえられた。
収率:68%
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.50(s,1H),8.92(brs,2H),8.47(t,1H),7.78(d,2H),7.29(d,2H),7.07(t,1H),6.54(dd,1H),6.46(dd,1H),5.76(s,1H),3.30−3.11(brm,6H),2.00(brm,4H),1.13(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=365.8(M+H)+
元素分析:
C22H24N2O3,1HCl
理論値:%C65.91;%H6.29;%N6.99
実測値:%C65.54;%H6.20;%N6.87。
54.1の調製
0℃の塩化メチレン(1200mL)中、ケトン21.3(再結晶の母液)(61g、400mmol)の粗製HCl塩の懸濁液に、トリエチルアミン(223mL、1。6モル、4当量)を加え、続いてクロロ蟻酸ベンジル(112。6mL、800mmol、2当量)を滴下して加えた。この反応混合物を室温にゆっくり温めて、終夜撹拌し、1N塩酸水溶液、1N水酸化ナトリウム水溶液、および塩水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムによって乾燥して、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:19%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(m,5H),5.12(s,2H),3.68(m,4H),2.78(s,2H),2.65(m,4H),1.80(m,2H)。
メルドラムの酸(38.1)(11.07g、76.8mmol)のメタノール(190mL)溶液に、酢酸アンモニウム(1.18g、15.36mmol、0.2当量)を加え、続いて化合物54.1を一度に加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)メルドラム酸および54.1が混入した粗生成物が26g(90.6%)が得られ、これは更なる精製なしで次の工程に用いた。
CuI(270mg、1.4mmol、0.03当量)の無水テトラヒドロフラン(200mL)懸濁液に、窒素雰囲気下、−10℃にて、ベンジルマグネシウム塩化物(28.3a)(35.25mL、70.5mmol、1.5当量)の2.0Mの無水テトラヒドロフラン溶液を滴下して加えた。反応混合物を−10℃で15分間撹拌し、無水テトラヒドロフラン(100mL)中の原油54.2(17.7g、47mmol、1当量)の溶液を30分間にわたって加えた。添加後、前記反応混合物を−10℃〜ー5℃で3時間撹拌し、およびその時の間の5℃が、濃NH4OH:NH4Cl:H2O(200mL、1:2:3)の混合物によって、クエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を濃NH4OH:NH4Cl:H2O(1:2:3)および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空濃縮した。ジエチルエーテルを残渣に加え、混合物を終夜室温で撹拌した。この固体を濾過して収集し、ジエチルエーテルで洗浄して真空で乾燥した。
収率:60.6%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.31−7.08(m,10H),5.02(d,1H),4.90(d,1H),3.50−2.85(m,7H),2.70(d,1H),1.53(m,2H),1.43(s,6H),1.0(m,1H),0.75(m,1H)。
化合物54.3(14g、28.72mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(70mL)および水(70mL)の混合物において解し、この反応混合物を終夜−120℃で加熱し、その後室温に冷却した。1N塩酸水溶液を加えることこの反応混合物をpH=2〜3に酸性化し、室温で一晩保持された。この上相溶媒をデカントし、底にある粘着性の残渣をジエチルエーテル(400mL)に溶解した。この有機溶液を、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥した。溶媒の蒸発させることにより、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:86%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.7(brs,1H),7.35−7.20(m,10H),5.12(s,2H),3.50(m,4H),2.80(m,2H),2.29(s,2H),1.82−1.50(m,6H)。
54.4(9.5g、24.9mmol、1当量)の無水塩化メチレン(150mL)溶液に、塩化オキサリル(4.36mL、49.8mmol、2当量)溶液を一度に加え、無水N,N−ジメチルホルムアミドを5滴加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した後、真空で濃縮した。得られたアシルクロリドを無水塩化メチレン(60mL)に溶解し、塩化アルミニウム(804mg、6mmol、2当量)を一度に加えた。この反応混合物を終夜室温で撹拌し、その後水(400mL)でクエンチし、濃縮水酸化アンモニウムを添加することにより水相を塩基性化した。この有機相を分離し、水相を塩化メチレンで更に抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。上記粗生成物の塩化メチレン(250mL)溶液に、トリエチルアミン(6.94mL、49.8mmol、2当量)、続いてジ−tert−ブチル二炭素酸塩(4.7)(7.08g、32.37mmol、1.3の当量)を加えた。この反応混合物を終夜室温で撹拌し、0.5N塩酸水溶液よび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:85%.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.0(m,1H),7.50(t,1H),7.30(m,1H),7.22(m,6H),3.50−3.23(m,4H),2.92(d,1H),2.83(d,1H),2.60(d,1H),2.52(d,1H),1.60(m,6H),1.47(s,9H)。
化合物54.5(7g、21mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(200mL)の溶液に、1.0Mのリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン溶液(25.4mL、25.4mmol、1.2当量)を−78℃で加えた。1時間後、テトラヒドロフラン(80mL)中のN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(1.4)(9.1g、25.4mmol、1.2当量)溶液を滴下して加えた。その後、この反応混合物を室温までゆっくり温め、室温で終夜撹拌し、真空濃縮した。この残渣をジエチルエーテル溶解し、0.5N塩酸水溶液、1N水酸化ナトリウムの水溶液、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。
収率:100%.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(m,1H),7.27(m,2H),7.16(m,1H),5.90(s,1H),3.40(m,4H),2.80(m,2H),1.70(m,6H),1.49(s,9H)。
54.6(1.48g、3.2mmol、1.0当量)のジオキサン(50mL)溶液に、2N炭酸カリウム水溶液(4.8mL、9.6mmol、3.0当量)、1.6(780mg、3.52mmol、1.1当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(111mg、0.096mmol、0.03当量)を順次加えた。この混合物を窒素下、室温にて2時間撹拌した。酢酸エチル(200mL)および水(100mL)を加えた。この有機相を分離し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:83%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(m,4H),7.18(m,1H),7.11(m,1H),7.0(d,1H),5.90(d,1H),3.54−3.30(m,8H),2.78(m,2H),1.82−1.62(m,6H),1.50(s,9H),1.23(m,3H),1.12(m,3H)。
54.7(1.3g、2.6mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液に、の2.0M塩酸のジエチルエーテル(7.8mL、15.6mmol、6当量)溶液を加えた。この混合を24時間周囲温度で撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性塩化メチレン/メタノール混合物)。
収率:44.3%.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.80(brs,2H),7.40(s,4H),7.20(m,3H),6.90(d,1H),6.0(s,1H),3.43(m,2H),3.20(m,4H),3.10(m,2H),2.79(s,2H),1.83−1.62(m,6H),1.10(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=389.98(M+H)+。
54.8の調製
54.6(1.55g、3.3mmol、1.0当量)のジオキサン(50mL)溶液に、2N炭酸カリウム水溶液(5.0mL、10mmol、3.0当量)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキソボロラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸ジエチルアミド(1.7)(1.1g、3.63mmol、1.1当量)ピリジン−2−カルボン酸ジエチルアミド(1.7)(1.1g、3.63mmol、1.1当量)、および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセンパラジウム(II)クロリド錯体を塩化メチレン(72mg、0.099mmol、0.03当量)と共に順次加えた。この混合物を窒素下、室温で45分間撹拌した。酢酸エチル(200mL)および水(100mL)を加えた。この有機相を分離し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:81%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(δ,1H),7.78(m,1H),7.60(t,1H),7.18(m,2H),7.11(m,1H),6.92(d,1H),5.93(d,1H),3.58−3.30(m,8H),2.80(m,2H),1.82−1.62(m,6H),1.49(s,9H),1.22(m,6H)。
54.8(1.31g、2.6mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液に、2.0Mの塩酸ジエチルエーテル(9.1mL、18.2mmol、7当量)溶液を加えた。この混合物を24時間の周囲温度で撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性塩化メチレン/メタノール混合物)。
収率:44.2%.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.90(brs,2H),8.55(s,1H),7.83(d,1H),7.59(d,1H),7.26(m,2H),7.16(t,1H),6.88(d,1H),6.13(s,1H),3.48(q,2H),3.30(q,2H),3.20−3.10(m,4H),2.80(s,2H),1.86−1.62(m,6H),1.16(t,3H),1.10(t,3H)
質量スペクトル解析 m/z=390.88(M+H)+。
55.2の調製
CuI(343mg、1.8mmol、0.036当量)の無水テトラヒドロフラン(500mL)懸濁液に、窒素雰囲気下、−10℃にて、0.25Mの3,5−ジメトキシベンジル塩化マグネシウム(55.1)(500mL(125mmol)2,5当量)のテトラヒドロフランの溶液を滴下して加えた。反応混合物を撹拌された−10℃で30分間攪拌した後、4(2,2−ジメチル−4,6−ジオキソ−[1,3]ジオキサン−5−イリデン−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(38.2)(17.95g、50mmol、1.0当量)を、10回、1時間にわたり混合物に加えた。添加の後、反応混合物をー10℃〜0℃で3時間攪拌し、、濃NH4OH:NH4Cl:H2O(300mL、1:2:3)の混合物によってクエンチした。この混合物を酢酸エチルによって抽出し、合わせた有機相を濃混合物、および塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。この固体を濾過して収集し、ジエチルエーテルで洗浄して真空で乾燥した。
収率:100%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.32(m,5H),6.23(s,1H0,6.20(s,2H),5.0(s、2H),3.70(s+m,8H),2.98(m,2H),2.81(m,2H),2.70(s,2H),1.46(s,6H),0.90(m,2H)。
化合物55.2(26g、48.8mmol)はN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)および水(150mL)の混合物中に溶解し、−120℃で3日間加熱し、その後室温に冷却した。この反応混合物に、1N水酸化ナトリウム水溶液(125mL)および水(500mL)を加えた。この結果生じた混合物をジエチルエーテルによって抽出した。その後、水相を6N塩酸水溶液で酸性化し、ジエチルエーテルによって抽出した。この合わせた有機抽出物を、水および塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥して、真空で濃縮した。
収率:98.4%.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.0(brs,1H),7.35(m,5H),5.10(s,2H),3.75(s+m,8H),3.32(m,2H),2.78(s,2H),2.38(s,2H),1.59(m,4H)。
化合物55.3(23.8g、55.73mmol)のトリフルオロ酢酸(250mL)溶液に、窒素雰囲気下、室温にて、で無水トリフルオロ酢酸(93mL、669mmol、12当量)を滴下して加えた。この反応物を2時間撹拌し、真空で濃縮した。この残渣を塩化メチレンに溶解した。この混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムによって乾燥して、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル(酢酸エチル−塩化メチレン1:1)のカラムクロマトグラフィーによって精製し、スピロケトン55.4が得られた。
収率:70.8%.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(m,5H),6.33(s,1H),6.30(s,1H),5.10(s,2H),3.90(s,3H),3.86(s,3H),3.59(m,2H),3.41(m,2H),2.85(s,2H),2.56(s,2H),1.50(m,4H)。
化合物55.4(9.26g、22.64mmol、1当量)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液に、1.0Mのリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン(28mL、28mmol、1.24当量)溶液を−78℃で加えた。45分後、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(1.4)(9.8g、27.4mmol、1.2当量)のテトラヒドロフラン(80mL)溶液を、滴下して加えた。その後、この反応混合物を室温に温めて、室温で2時間撹拌し、水(200mL)を加えることによりによってクエンチし、ヘキサンおよびジエチルエーテル(1:1)の混合物によって抽出した。前記有機抽出物を合わせて、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させることにより粗製化合物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、2:1)上で精製することにより、エノールトリフレート誘導体55.5が得られた。
収率:83.3%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(m,5H),6.33(m,2H),5.70(s,1H),5.11(s,2H),3.86(s,3H),3.81(s,3H),3.73(m,2H),3.29(m,2H),2.69(s,2H),1.61(m,2H),1.45(m,2H)。
エノールトリフレート誘導体55.5(9.8g、18.12mmol)のジメトキシエタン溶液(150mL)に、2N炭酸ナトリウム水溶液(30mL、60mmol、3.3当量)、塩化リチウム(2.6g、61.3mmol、3.4当量)、4−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニルホウ酸、1.6(4.81g、21.77mmol、1.2当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(630mg、0.55mmol、0.03当量)を順次加えた。この反応混合物を、終夜還流し、室温に冷却し、水(200mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル1:2)。
収率:98.2%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36−7.22(m,10H),6.40(s,1H),6.30(s,1H),5.89(s,1H),5.11(s,2H),3.81(s,3H),3.78(m,2H),3.53(m,2H),3.39(s,3H),3.30(m,4H),2.68(s,2H),1.62(m,2H),1.43(m,2H),1.22(m,3H),1.10(m,3H)。
55.6(3.41g、6mmol)の塩化メチレン(60mL)溶液に、窒素雰囲気下、−40℃にて三臭化ホウ素の1.0Mの、塩化メチレン(60mL、60mmol、10当量)の溶液を滴下して加えた。この反応物を室温にゆっくり温め、室温で終夜撹拌した。1N塩酸水溶液を前記反応物に加えてクエンチし、この結果生じた混合物をジエチルエーテルで抽出した。水相を3N水酸化ナトリウム水溶液でpH9に塩基性化し、塩化メチレンによって抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空で濃縮することにより、1.46g(60%)の粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって更に精製した(溶離液:塩化メチレン−メタノール−水酸化アンモニウム20:1:1)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.42(s,1H),9.07(s,1H),8.90(br,2H),7.28(d,2H),7.20(d,2H),6.20(s,1H),6.13(s,1H),5.80(s,1H),3.33−3.10(m,8H),2.55(s,2H),1.68(m,2H),1.58(m,2H),1.10(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=407.51(M+H)+。
55.7の調製
粗製55A(1。46g、3。6mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液に、トリエチルアミン(2mL、14。4mmol、4当量)を加え、続いてジ−t−ブチル二炭素酸塩(4.7)(787mg、3.6mmol、1.1当量)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後、真空で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離液:ヘキサン−アセトン3:2)。
収率:42.8%(2つの工程)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.39(s,4H),6.35(s,1H),5.80(s,1H),5.66(s,1H),5.02(s,1H),3.60(m,4H),3.30(m,4H),2.60(s,2H),2.00(m,1H),1.60(m,2H),1.43(s+m,11H),1.28(m,3H),1.12(m,3H)。
55.7(506mg、1mmol)のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン(0.35mL、2.5mmol、2.5当量)を加え、続いてN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(1.4)(368mg、1.03mmol、1.03当量)を加えた。この反応混合物を終夜室温で撹拌し、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(1.4)(90g、0.25mmol、0.25当量)の更なる量を前記反応混合物に加えた。この反応混合物を室温で更に24時間撹拌し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液によって洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムによって乾燥して、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーのカラム(ヘキサン−アセトン−トリエチルアミン、3:1:0.1)によって精製し、55.8が得られた。
収率:50.2%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,2H),7.37(d,2H),6.73(s,1H),6.70(s,1H),6.06(s,1H),3.69(m,2H),3.55(m,2H),3.28(m,2H),2.73(s,2H),1.60(m,2H),1.48(s+m,11H),1.28(m,3H),1.12(m,3H)。
55.8(383mg、0.6mmol)、パラジウム酢酸塩(4.5mg、0.02mmol))1,3−ビス(ジフェニルホスフィン)プロパン(8mg、0.02mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)混合物に、窒素雰囲気下、60℃にて、トリエチルシラン(0.40mL、2.5mmol)をで加えた。この反応混合物を60℃で24時間撹拌し、室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。この混合物を、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、粗製残渣が得られ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−塩化メチレン1:3)によって精製され、所望のフェノール55.9が80mg(30%)、および対応するシリルエーテルが120mg(33%)得られた。
化合物55.9:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,4H),7.10(t,1H),6.80(d,1H),6.72(d,1H),6.0(s,1H),5.0(s,1H),3.64(m,2H),3.52(m,2H),3.28(m,4H),2.71(s,2H),1.60(m,2H),1.45(s+m,11H),1.23(m,3H),1.12(m,3H)。
55.9(78mg、0.16mmol)の塩化メチレン(4mL)溶液に、ジエチルエーテル(10mL、20mmol)中の2.0M塩酸を加えた。この混合物を2日間、周囲温度で撹拌した。シリルエーテル55.9(110mg、0.18mmol)の塩化メチレン(4mL)溶液に、2.0Mの塩酸のジエチルエーテル(10mL、20mmol)溶液を加えた。この混合物を2日間、周囲温度で撹拌した。2つの反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、合わせて濾過した。この固体を収集し、真空で乾燥した。
収率:75.3%.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.20(s,1H),8.90(brs,1H),8.72(brs,1H),7.30(d,2H),7.21(d,2H),7.06(t,1H),6.75(d,1H),6.69(d,1H),6.03(s,1H),3.50−3.10(m,8H),2.66(s,2H),1.68(m,2H),1.53(m,2H),1.10(m,6H).
質量スペクトル解析 m/z=391.53 (M+H)+。
化合物55.6(852mg、1.5mmol)の無水塩化メチレン(10mL)溶液に、窒素下、ヨウ化トリメチルシラン(0.62mL、4.4mmol、2.9当量)を加えた。この反応混合物を1時間の室温で撹拌し、1N塩酸水溶液(20mL)によってクエンチし、ジエチルエーテルによって抽出しれた。水相を3Nの水酸化ナトリウム水溶液でpH=9〜10に塩基性化し、塩化メチレンによって抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空下で濃縮した。この残渣をシリカゲル(塩化メチレン−メタノール−水酸化アンモニウム、10:1:1)上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。
収率:60%.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,2H),7.25(d,2H),7.21(d,2H),6.43(d,1H),6.30(d,1H),5.93(s,1H),3.80(s,3H),3.53(m,2H),3.38(s,3H),2.90(m,4H),2.68(s,2H),1.60(m,2H),1.41(m,2H),1.22(m,3H),1.12(m,3H).
質量スペクトル解析 m/z=435.70(M+H)+
元素分析:
C27H34N2O3,1H2O
理論値:%C71.65;%H8.02;%N6.19
実測値:%C71.32;%H7.80;%N6.11。
28.8b(3.23g、6mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液に、窒素雰囲気下、−50℃にて、1.0Mの塩三臭化ホウ素の化メチレン溶液(60mL、60mmol、10当量)を滴下して加えた。この反応物を50℃〜−10℃との間に1時間保持した後、ゆっくり室温まで温めて、室温で終夜撹拌した。1N塩酸水溶液を加えて前記反応混合物をクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。この水相は、3N水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH9に塩基性化し、塩化メチレン(溶解性を増加させるために少量のメタノールを加えた)によって抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空下で濃縮した。
収率:98.3%.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.10(brs,1H),9.07(s,1H),7.38(d,2H),7.32(d,2H),7.03(d,1H),6.58(dd,1H),6.35(d,1H),6.0(s,1H),3.40−3.25(m,4H),2.72(m,4H),2.63(s,2H),1.42(m,2H),1.35(m,2H),1.10(m,6H).
質量スペクトル解析 m/z=391.45(M+H)+
元素分析:
C25H30N2O2,1/4H2O
理論値:%C76.01;%H7.78;%N7.09
実測値:%C75.90;%H7.67;%N7.09。
化合物56A(190mg、1mmol)をメタノール(30mL)に溶解させて、10%Pd/C(120mg)の存在下、水素バルーンを用いて水素化した。室温にて3日後、この反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離液:8:1:1塩化メチレン−メタノール−濃水酸化アンモニウム)。
収率:94.4%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,2H),7.18(d,2H),6.91(d,1H),6.60(dd,1H),6.19(d,1H),4.4(br,1H),3.97(m,1H),3.50(m,2H),3.25(m,2H),2.80(m,2H),2.75(m,2H),2.54(d,1H),2.0(m,1H),1.55−1.43(m,4H),1.21(m,3H),1.11(m,3H).
質量スペクトル解析 m/z=393.59(M+H)+。
40.3(850mg、1.58mmol)の塩化メチレン(15mL)溶液に、窒素雰囲気下、−50℃にて、三臭化ホウ素の1.0Mの塩化メチレン(11mL、11mmol、7当量)溶液を滴下して加えた。この反応物を50℃〜−10℃との間に1時間保持し、その後、ゆっくり室温まで温めて、室温で終夜撹拌した。1N塩酸水溶液を反応混合物に加えてクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。この水相を、3N水酸化ナトリウム水溶液でpH9に塩基性化し、塩化メチレン(溶解性を増加させるために少量のメタノールを加えた)によって抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空下で濃縮した。この残渣は、シリカゲル(塩化メチレン−メタノール−水酸化アンモニウム6:1:1)上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。
収率:73%.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.22(brs,1H),8.51(d,1H),7.83(dd,1H),7.58(d,1H),7.04(d,1H),6.60(dd,1H),6.30(d,1H),6.12(s,1H),3.48(q,2H),3.30(q,2H),2.77(m,4H),2.69(s,2H),1.50(m,2H),1.32(m,2H),1.18(t,3H),1.11(t,3H)..
質量スペクトル解析 m/z=392.44(M+H)+
元素分析:
C25H30N2O2,1/4H2O
理論値:%C71.44;%H7.58;%N10.41
実測値:%C71.44;%H7.40;%N10.38。
化合物56C(190mg、1mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、10%のPd/C(120mg)の存在下、水素バルーンを用いて水素化した。室温にて3日後、この反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離液:8:1:1塩化メチレン−メタノール−濃アンモニア水酸化物)。
収率:53.9%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,1H),7.52(dd,1H),7.48(d,1H),6.96(d,1H),6.62(dd,1H),6.12(d,1H),4.50(br,1H),4.01(m,1H),3.53(q,2H),3.40(q,2H),2.88(m,2H),2.80(m,2H),2.60(d,1H),2.0(m,1H),1.50(m,4H),1.25(t,3H),1.18(m,3H).
質量スペクトル解析 m/z=394.51(M+H)+。
57.1の調製
31J(0.50g、1.59mmol、1.0当量)およびトリエチルアミン(0.67ml、4.78mmol、3.0当量)の0℃冷却テトラヒドロフラン(5ml)溶液に、4.1(0.27ml、1.91mmol、1.2当量)を滴下して加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物の可溶化を促進するためにジクロロメタン(1mL)を加えた。4.1(1.00mL、7.11mmol、4.5当量)の更なる部分を滴下して加えた。3時間撹拌を続けた。この反応混合物を1N塩酸(100mL)水溶液で希釈し、ジクロロメタン(2×100mL)によって抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムによって乾燥して、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:87%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.43(m,3H),7.33(m,2H),7.23(t,1H),7.01(d,1H),6.97(m,1H),6.91(m,1H),5.81(s,1H),4.11(m,1H),3.79(m,1H),3.66(m,1H),3.40(m,1H),2.04(m,2H),1.85(m,2H)。
57.1(0.50g、1.34mmol、1.0当量)の1,2‐ジクロロエタン(5mL)溶液に4.3の(0.31g、2.01mmol、1.5当量)を滴下して加えた。この反応混合物を65℃で終夜還流した。この反応混合物を室温に冷却した後、氷/塩水浴中にて0℃に冷却した。塩化メチレン(1.07mL、2.14mmol、1.6当量)中の塩化オキサリルの2M溶液を反応混合物に滴下して加えた。この反応混合物を室温に温め65℃にて3時間加熱した。この反応混合物を0℃に冷却し、水(50mL)の付加によってクエンチした。相を分離し、水溶物をジクロロメタン(2×100mL)によって抽出した。合わせた有機抽出物を塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:74%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.46(m,4H),7.31(m,2H),7.24(d,1H),6.95(d,1H),5.81(s,1H),4.10(m,1H),3.75(m,1H),3.66(m,1H),3.40(m,1H),2.04(m,2H),1.85(m,2H)。
57.2(0.40g、0.85mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、窒素の雰囲気下、0℃にて、5.1(0.18mL、5.60mmol、6.6当量)を滴下して加えた。この反応混合物を0℃にて30分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン(50mL)および水(50mL)を加え、反応混合物を10分間撹拌した。相を分離し、水相をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムによって乾燥して、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:67%
質量スペクトル解析 m/z=466.43(M−H)−
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.22(s,1H),7.65(m,1H),7.47(m,4H),7.39(m,2H),7.20(d,1H),5.94(s,1H),4.13(m,1H),3.80(m,1H),3.68(m,1H),3.41(m,1H),3.34(s,2H),2.07(m,2H),1.91(m,2H)。
57.4(0.25g、0.54mmol、1.0当量)のエタノール(5mL)溶液に、窒素雰囲気下、室温にて、酢酸ナトリウム(0.29g、3.58mmol、6.7当量)および2.8c(0.18mL、2.94mmol、5.5当量)を加えた。この反応混合物を90℃で終夜還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この結果生じた油を水(50mL)で希釈した後、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:73%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.81(m,1H),7.48(m,4H),7.38(m,2H),7.26(d,1H),5.97(s,1H),4.14(m,1H),3.79(m,1H),3.69(m,1H),3.41(m,1H),3.13(s,3H),2.08(m,2H),1.93(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=451.33(M+H)+。
57.5(0.15g、0.33mmol、1.0当量)のメタノール(4mL)および水(1mL)の溶液に、窒素雰囲気下、室温にて、炭酸カリウム(0.30g、2.19mmol、6.6当量)を加えた。この反応を終夜室温で撹拌した。この反応混合物を、水および酢酸エチルで希釈した。相を分離し、有機相を塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。
収率:94%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.76(m,1H),7.47(m,4H),7.37(m,2H),7.20(d,1H),5.96(s,1H),3.12(s,3H),3.03(s,1H),2.93(m,2H),2.83(m,2H),1.85(m,2H),1.78(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=356.30(M+H)+。
58.1aの調製
2.5(3.58g、6.18mmol、1.0当量)の1,4−ジオキサン(18mL)溶液に、窒素雰囲気下、室温にて、水(9.26mL、18.53mmol、3.0当量)中の2Mの炭酸カリウムの溶液、3.6a(1.11g、6.79mmol、1.1当量)、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン複合体(1:1)(0.25g、0.31mmol、0.05当量)を加えた。この反応混合物を60℃で4時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却した後、水(20mL)で希釈し、室温で更に20分間撹拌した。その後、この混合物をジエチルエーテル(1×20mL)で抽出した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:54%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.61(d,1H),8.56(s,1H),7.77(m,1H),7.47(m,1H),6.88(d,1H),6.72(m,1H),6.31(d,1H),5.95(s,1H),3.69(m,2H),3.34(m,2H),1.84(m,2H),1.70(m,2H),1.41(s,9H),0.87(s,9H),0.83(s,6H)
質量スペクトル解析 m/z=509.56(M+H)+。
58.1a(0.60g、1.18mmol、1.0当量)のメタノール(5mL)溶液に、窒素の雰囲気下、室温にて、4Mの塩化水素の1,4−ジオキサン(0.59mL、2.40mmol、2.0当量)溶液を加えた。この反応混合物を室温で2日間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この結果生じた油をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ジクロロメタン/メタノール混合物、(メタノールは10%の水酸化アンモニウムを含む))。
収率:25%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.38(br s,2H),9.19(br s,1H),8.74(s,2H),8.04(d,1H),7.70(m,1H),6.90(d,1H),6.68(d,1H),6.37(s,1H),6.06(s,1H),4.05(br s,1H),3.17(m,4H),2.06(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=295.32(M+H)+。
以下の例を除き、58Aに記載したものと類似の手順によって、実施例58Bが得られた。
工程58.1:3.6aは、31.1nと置き換えた。
工程58.2:58.1aは、58.1bと置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.20(s,1H),9.14(br s,2H),8.00(m,1H),7.89(m,1H),7.58(s,1H),7.42(m,2H),6.90(m,2H),6.72(m,1H),6.14(s,1H),3.17(m,4H),2.02(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=350.33(M+H)+。
58.2の調製
2.5(15.00g、25.87mmol、1.00当量)の1,4−ジオキサン(65mL)溶液に、窒素雰囲気下、室温にて、水(32mL)中の炭酸カリウム溶液(10.73g、77.63mmol、3.0当量)、フェニルホウ酸(3.47g、28.46mmol、1.1当量)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.49g、1.29mmol、0.05当量)を加えた。この反応混合物を80℃で終夜撹拌した。この反応混合物を室温に冷却した後、水(20mL)で希釈し、更に室温で20分間撹拌した。その後、この混合物をジエチルエーテル(1×20mL)で抽出した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:39%
質量スペクトル解析 m/z=508.53(M+H)+。
58.2(5.11g、10.06mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、窒素雰囲気下、0℃にて、1Mのテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラン(30.19mL、30.19mmol、3.0当量)溶液を滴下して加えた。この反応混合物を室温に温めて、室温で終夜撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(50mL)で希釈した後、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。この有機相を1N塩化水素水溶液(50mL)で洗浄した後塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その後、この生成物をジエチルエーテルによって粉末化し、真空濾過によって分離し、真空下で一晩の乾燥させた。
収率:89%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.92(s,1H),7.43(m,3H),7.34(m,2H),6.78(d,1H),6.58(m,1H),6.40(d,1H),5.77(s,1H),3.71(m,2H),3.23(m,2H),1.82(m,2H),1.65(m,2H),1.41(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=394.44(M+H)+。
58.3(0.50g、1.27mmol、1.0当量)および炭酸カリウム(0.58g、4.19mmol、3.3当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、、窒素雰囲気下、0℃にて、2.8c(0.26mL、4.19mmol、3.3当量)を滴下して加えた。この反応混合物を100℃で3日間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)およびジエチルエーテル(50mL)との間に分配した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:58%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.43(m,3H),7.35(m,2H),6.92(d,1H),6.81(m,1H),6.46(d,1H),5.84(s,1H),3.71(m,2H),3.61(s,3H),3.24(m,2H),1.83(m,2H),1.68(m,2H),1.41(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=408.86(M+H)+。
58.5a(0.30g、0.74mmol、1.0当量)の塩化メチレン(4mL)溶液に、窒素雰囲気下、室温にて、2Mの塩化水素のジエチルエーテル(2.02mL、4.04mmol、5.5当量)溶液を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物は減圧下で濃縮して、酢酸エチルによってその後粉末化した。この生成物を真空濾過によって分離し、終夜真空下で乾燥した。
収率:69%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.17(br s,2H),7.44(m,3H),7.37(m,2H),7.00(d,1H),6.84(m,1H),6.47(d,1H),5.90(s,1H),3.62(s,3H),3.20(m,4H),2.03(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=308.28(M+H)+。
以下の例を除き、58Cに記載したものと類似の手順によって、58dが得られた。
工程58.5:2.8cは、58.4と置き換えた。
工程58.6:58.5aは、58.5bと置き換えた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.07(br s,2H),7.45(m,3H),7.37(m,2H),6.97(d,1H),6.82(m,1H),6.45(d,1H),5.89(s,1H),3.64(d,2H),3.20(m,4H),2.01(m,4H),1.10(m,1H),0.50(m,2H),0.22(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=348.26(M+H)+。
59.4aの調製
59.2a(3.00g、14.6mmol、1.00当量)のメタノール(75mL)溶液にトリエチルアミン(2.24mL、16.1mmol、1.10当量)を加えた。この溶液を氷/水浴中で冷却し、59.3(1.92mL、16.1mmol、1.10当量)をゆっくり加えた。この反応混合物を0°Cで2.5時間撹拌した後、濃縮した。この残渣を塩化メチレンに溶解した。この有機相を水、重炭酸ナトリウム飽和溶液、および塩水によって洗浄した。この有機抽出物を濃縮し、減圧下で乾燥することにより、白色固体2.85gが得られた。
収率:89%
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.67(brs,1H),3.59(m,4H)。
59.5(20.0g、0.110モル、1.00当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液に、アジ化ナトリウム(7.86g、0.121モル、1.10当量)および塩化アンモニウム(6.46g、0.121モル、1.10当量)を加えた。この反応混合物を125℃で20時間加熱し、室温に冷却し、その後、塩水/氷浴中で冷却した。1N塩酸(50mL)溶液を前記反応混合物にゆっくり加えた。濃厚な沈殿物が形成され、撹拌を容易にするために水(200mL)を加えた。pH1にするために、6N塩酸溶液(20mL)を注意深く加えた。固体を濾過し乾燥することにより、オフホワイト色の固体25gが得られた。
収率:100%
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.00(d,2H),7.84(d,2H)
質量スペクトル解析 m/z=223.5(M−H)−。
59.6(2.33g、10.4mmol、1.00当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液にトリエチルアミン(2.89mL、20.7mmol、2.00当量)を加えた。その後、前記反応混合物に59.4a(2.85g、13.0mmol、1.25当量)を加え、これを室温で16時間撹拌した。この反応が終了しなかったことがLC/MSによって明らかにされ、したがって50℃で24時間加熱した。この反応混合物を冷水で希釈し、生成物を酢酸エチルで2回抽出した。この粗生成物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)、この結果生じた固体をヘキサン中で粉末化し、濾過して乾燥することにより、白色固体の1.67gが得られた。
収率:44%
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.64(t,1H),7.99(d,2H),7.79(d,2H),4.90(m,2H),3.76(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=362.2(M−H)−。
59.7a(1.00g、2.75mmol、1.00当量)、32.1(2.35g、5.49mmol、2.00当量)、および炭酸カリウム(1.14、8.24mmol、3.00当量)のジオキサン(25mL)および水(5mL)溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.200g、0.10mmol、0.05当量)を加えた。この反応混合物を室温で16時間の撹拌し、45℃で1時間加熱した後、水で希釈した。塩化メチレンを加え、相を分離した。この水相を塩化メチレンで再び洗浄し、有機抽出物を合わせて減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)明るい黄色の発泡体1.52gが得られた。
収率:95%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,2H),7.49(d,2H),7.20(m,1H),7.08(brs,1H),7.02(dd,1H),6.96(dd,1H),6.87(m,1H),5.62(s,1H),4.90(m,2H),4.07(m,2H),3.87(m,2H),3.34(m,2H),2.06(m,2H),1.68(m,2H),1.48(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=583.6(M−H)−。
59.8a(1.50g、2.56mmol、1.00当量)のメタノール(40mL)溶液に炭酸カリウム(1.77g、12.8mmol、5.00当量)を加えた。この反応混合物を50℃で24時間加熱し、更に60℃で24時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性メタノール/塩化メチレン混合物(5%の水酸化アンモニウムを含むメタノール))明るいオレンジ発泡体1.11gを得た。
収率:88%
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.13(d,2H),7.54(d,2H),7.23(m,1H),7.00(m,2H),6.92(m,1H),5.93(s,1H),4.69(t,2H),3.73(m,2H),3.33(s,2H),3.13(t,2H),1.89(m,2H),1.73(m,2H),1.42(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=489.5(M+H)+。
59.9a(0.500g、1.02mmol、1.00当量)の塩化メチレン(15mL)溶液に、2.0M塩酸のジエチルエーテル(3.10mL、6.10mmol、6.00当量)溶液を加えた。この反応混合物を室温で3日間攪拌した。この結果生じた固体を濾過されて、ジエチルエーテルですすぎ、乾燥することにより、薄い橙色の固体458mgが得られた。
収率:96%
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.05(brs,2H),8.27(brs,3H),8.17(d,2H),7.60(d,2H),7.29(m,1H),7.07(dd,1H),7.04(dd,1H),6.97(m,1H),6.00(s,1H),5.05(t,2H),3.51(t,2H),3.22(brm,4H),2.05(brm,4H)
質量スペクトル解析 m/z=389.4(M+H)+
元素分析:
C22H24N6O,2HCl,1.5H2O
理論値:%C54.10;%H5.98;%N17.21;%Cl14.52
実測値:%C54.43;%H5.94;%N16.90;%Cl14.80。
以下の例を除き、59Aに記載したものと類似の手順によって、59Bが得られた。
工程59.2:59.2aは、59.2bと置き換えた。
工程59.4:59.4aは、59.4bと置き換えた。
工程59.5:59.7aは、59.7bと置き換えた。
工程59.6:59.8aは、59.8bと置き換えた。
工程59.7:59.9aは、59.9bと置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.21(brs,2H),8.15(m,5H),7.59(d,2H),7.28(m,1H),7.07(m,1H),7.03(dd,1H),6.96(m,1H),5.99(s,1H),4.91(t,2H),3.22(brm,4H),2.93(brm,2H),2.32(m,2H),2.06(brm,4H)
質量スペクトル解析 m/z=403.4(M+H)+
元素分析:
C23H26N6O,2HCl,1H2O
理論値:%C55.99;%H6.13;%N17.03
実測値:%C56.01;%H6.23;%N16.93。
59.2cの調製
59.1a(4.79g、46.4mmol、1.00当量)の48%の臭化水素酸水溶液(10mL)を、105℃で4時間還流した。この反応物を濃縮し、乾燥することにより、粘着性の黄褐色の固体10.1gが得られた。
収率:88%
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.76(brs,3H),3.54(t,1H),3.35(m,1H),2.78(brm,2H),1.82(m,1H),1.60−1.30(brm,5H)。
工程59.2:59.2aは、59.2cと置き換えた。
工程59.4:59.4aは、59.4cと置き換えた。
工程59.5:59.7aは、59.7cと置き換えた。
工程59.6:59.8aは、59.8cと置き換えた。
工程59.7:59.9aは、59.9cと置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.16(brs,2H),8.14(d,2H),7.90(brs,3H),7.58(d,2H),7.28(m,1H),7.07(m,1H),7.02(m,1H),6.96(m,1H),5.98(s,1H),4.77(t,2H),3.21(brm,4H),2.77(m,2H),2.06(brm,6H),1.61(m,2H),1.36(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=431.5(M+H)+
元素分析:
C25H30N6O,2HCl,2/3H2O
理論値:%C58.25;%H6.52;%N16.30;%Cl13.76
実測値:%C58.01;%H6.45;%N16.24;%Cl14.10。
59.2dの調製
59.1b(5.00g、42.7mmol、1.00当量)の48%の臭化水素酸水溶液(10mL)を105℃で4時間還流した。この反応物を濃縮し乾燥することにより、オレンジ/茶色の油9.27gが得られた。
収率:83%
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.70(brs,3H),3.38(m,3H),2.77(m,2H),1.53(m,2H),1.35(brm,5H)。
工程59.2:59.2aは、59.2dと置き換えた。
工程59.4:59.4aは、59.4dと置き換えた。
工程59.5:59.7aは、59.7dと置き換えた。
工程59.6:59.8aは、59.8dと置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.18(brs,2H),8.14(d,2H),7.91(brs,3H),7.58(d,2H),7.28(m,1H),7.07(dd,1H),7.03(dd,1H),6.96(m,1H),5.98(s,1H),4.77(t,2H),3.22(brm,4H),2.75(brs,2H),2.13−1.96(brm,6H),1.55(m,2H),1.34(brm,4H)
質量スペクトル解析 m/z=445.5(M+H)+
元素分析:
C26H32N6O,2HCl,1.25H2O
理論値:%C57.83;%H6.81;%N15.56
実測値:%C57.99;%H6.83;%N15.63。
59.10aの調製
59.9a(0.400g、0.82mmol、1.00当量)およびトリエチルアミン(0.342mL、2.46mmol、3.00当量)の塩化メチレン(20mL)溶液に、氷/水浴中、無水酢酸(0.085mL、0.900mmol、1.10当量)を加えた。この反応混合物を室温に温めて、室温で更に6時間撹拌し、1N塩酸溶液で希釈した。これらの相を分離し、水相を塩化メチレンによって抽出した。この有機抽出物を合わせて減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(溶離液:高極性酢酸エチル/ヘキサン混合物)、白い発泡体400mgが得られた。
収率:91%
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.14(d,2H),8.07(t,1H),7.55(d,2H),7.24(m,1H),7.00(m,2H),6.92(m,1H),5.93(s,1H),4.78(m,2H),3.73(m,2H),3.63(m,2H),3.31(s,2H),1.89(m,2H),1.77(s,3H),1.72(m,2H),1.42(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=531.4(M+H)+。
59Eの調製
59.10a(0.390g、0.735mmol、1.00当量)の塩化メチレン(10mL)溶液にジエチルエーテル(1.50mL、2.90mmol、4.00当量)の2.0Mの塩酸溶液を加えた。この反応混合物を室温で3日間攪拌した。この固体を濾過し、塩化メチレンおよびジエチルエーテルですすぎ、乾燥することにより、白色固体335mgが得られた。
収率:98%
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.93(brs,2H),8.15(d,2H),8.09(t,1H),7.58(d,2H),7.28(m,1H),7.05(m,2H),6.96(m,1H),6.00(s,1H),4.78(m,2H),3.63(m,2H),3.22(brm,4H),2.05(brm,4H),1.77(s,3H)
質量スペクトル解析 m/z=431.5(M+H)+
元素分析:
C24H26N6O2,1HCl,0.5H2O
理論値:%C60.56;%H5.93;%N17.66
実測値:%C60.39;%H5.81;%N17.53。
以下の例を除き、59Eに記載したものと類似の手順によって、59Fが得られた。
工程59.8:59.9aは、59.9bと置き換えた。
工程59.9:59.10aは、59.10bと置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.98(brs,2H),8.14(d,2H),8.01(brt,1H),7.57(d,2H),7.28(m,1H),7.05(m,2H),6.96(m,1H),6.00(s,1H),4.77(t,2H),3.22(brm,4H),3.13(m,2H),2.16−1.97(brm,6H),1.80(s,3H)
質量スペクトル解析 m/z=445.5(M+H)+
元素分析:
C25H28N6O2,1HCl,1.5H2O
理論値:%C59.11;%H6.35;%N16.54
実測値:%C59.46;%H6.27;%N16.60。
以下の例を除き、59Eに記載したものと類似の手順によって、59Gが得られた。
工程59.8:59.9aは、59.9cと置き換えた。
工程59.9:59.10aは、59.10cと置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.88(brs,2H),8.14(d,2H),7.82(brt,1H),7.58(d,2H),7.28(m,1H),7.07(dd,1H),7.03(dd,1H),6.96(m,1H),5.99(s,1H),4.75(t,2H),3.22(brm,4H),3.00(q,2H),2.10(m,2H),1.99(brm,4H),1.76(s,3H),1.43(m,2H),1.29(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=473.5(M+H)+
元素分析:
C27H32N6O2,1HCl,2/3H2O
理論値:%C62.24;%H6.64;%N16.13
実測値:%C61.92;%H6.65;%N15.91。
以下の例を除き、59Eに記載したものと類似の手順によって、59Hが得られた。
工程59.8:59.9aは、59.9dと置き換えた。
工程59.9:59.10aは、59.10dと置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.99(brs,2H),8.14(d,2H),7.80(brt,1H),7.57(d,2H),7.28(m,1H),7.07(dd,1H),7.03(dd,1H),6.96(m,1H),5.99(s,1H),4.75(t,2H),3.22(brm,4H),2.99(q,2H),2.12−1.94(brm,6H),1.77(s,3H),1.34(brm,6H)
質量スペクトル解析 m/z=487.5(M+H)+
元素分析:
C28H34N6O2,1HCl,1H2O
理論値:%C62.15;%H6.89;%N15.53
実測値:%C62.27;%H6.83;%N15.48。
59.11aの調製
59.9a(0.250g、0.512mmol、1.00当量)およびトリエチルアミン(0.214mL、1.54mmol、3.00当量)の冷却塩化メチレン(20mL)溶液に、氷/水浴中、メタンスルホニルクロリド(7.4)(0.044mL、0.563mmol、1.10当量)を加えた。この反応物を0℃で30分間撹拌し、水で希釈した。これらの相を分離し、水溶物を塩化メチレンによって抽出した。この有機抽出物を合わせて減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(溶離液:高極性酢酸エチル/ヘキサン混合物)、白い発泡体164mgが得られた。
収率:57%
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.14(d,2H),7.56(d,2H),7.38(brs,1H),7.23(m,1H),7.00(m,2H),6.92(m,1H),5.93(s,1H),4.85(t,2H),3.73(m,2H),3.61(m,2H),3.32(brs,2H),2.91(s,3H),1.89(m,2H),1.73(m,2H),1.42(s,9H)
質量スペクトル解析 m/z=565.6(M−H)−。
59.11a(0.155g、0.274mmol、1.00当量)の塩化メチレン(10mL)溶液に、2.0M塩酸のジエチルエーテル(0.55mL、1.10mmol、4.00当量)溶液を加えた。この反応物を室温で16時間撹拌した。この固体を濾過し、塩化メチレンおよびジエチルエーテルによってすすぎ、乾燥することにより、白色固体83mgが得られた。
収率:58%
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.04(brs,2H),8.15(d,2H),7.58(d,2H),7.41(t,1H),7.28(m,1H),7.05(m,2H),6.96(m,1H),6.00(s,1H),4.85(t,2H),3.62(m,2H),3.23(brm,4H),2.92(s,3H),2.07(brm,4H)
質量スペクトル解析 m/z=467.3(M+H)+
元素分析:
C23H26N6O3S,1HCl,0.5H2O
理論値:%C53.95;%H5.51;%N16.41
実測値:%C54.00;%H5.39;%N16.10。
以下の例を除き、59Iに記載したものと類似の手順によって、59Jが得られた。
工程59.10:59.9aは、59.9bと置き換えた。
工程59.11:59.11aは、59.11bと置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.90(brs,2H),8.15(d,2H),7.57(d,2H),7.28(m,1H),7.21(t,1H),7.05(m,2H),6.96(m,1H),6.00(s,1H),4.83(t,2H),3.22(brm,4H),3.06(q,2H),2.92(s,3H),2.20(m,2H),2.11(brm,2H),2.01(brm,2H)
質量スペクトル解析 m/z=481.5(M+H)+
元素分析:
C24H28N6O3S,1HCl,0.5H2O
理論値:%C54.80;%H5.75;%N15.98
実測値:%C54.96;%H5.64;%N15.67。
以下の例を除き、59Iに記載したものと類似の手順によって、59Kが得られた。
工程59.10:59.9aは、59.9cと置き換えた。
工程59.11:59.11aは、59.11cと置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.13(d,2H),7.54(d,2H),7.22(m,1H),6.98(m,3H),6.90(m,1H),5.92(s,1H),4.76(t,2H),2.92(brm,4H),2.86(s,3H),2.78(m,2H),1.99(m,2H),1.82(m,2H),1.73(m,2H),1.51(m,2H),1.33(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=509.5(M+H)+
元素分析:
C26H32N6O3S,1.45H2O
理論値:%C58.40;%H6.58;%N15.71
実測値:%C58.79;%H6.58;%N15.31。
以下の例を除き、59Iに記載したものと類似の手順によって、59lが得られた。
工程59.10:59.9aは、59.9dと置き換えた。
工程59.11:59.11aは、59.11dと置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.92(brs,2H),8.14(d,2H),7.57(d,2H),7.28(m,1H),7.07(dd,1H),7.03(dd,1H),6.96(m,2H),5.99(s,1H),4.76(t,2H),3.22(brm,4H),2.91(q,2H),2.86(s,3H),2.05(brm,6H),1.39(brm,6H)
質量スペクトル解析 m/z=523.6(M+H)+
元素分析:
C27H34N6O3S,1HCl,0.5H2O
理論値:%C57.08;%H6.39;%N14.79
実測値:%C57.36;%H6.34;%N14.81。
60.2の調製
60.1(5.00g、56.1mmol、1.00当量)およびトリエチルアミン(15.6mL、112mmol、2.00当量)の冷却メタノール(100mL)溶液に、氷/水浴中、59.3(7.34mL、61.7mmol、1.10当量)を加えた。この反応混合物を0°Cで1.5時間撹拌した後、濃縮した。この混合物を塩化メチレンに溶解し、0.5N塩酸溶液で洗浄した。この水相を5%のメタノール/塩化メチレンで3回抽出した。この有機抽出物を合わせて濃縮し、乾燥することにより、オレンジ色の油6.96gが得られた。
収率:67%
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.72(t,2H),3.41(q,2H),1.94(s,1H),1.70(m,4H)。
60.3の調製
60.2(3.69g、19.9mmol、1.00当量)およびトリエチルアミン(5.56mL、39.9mmol、2.00当量)の冷却塩化メチレン(100mL)溶液に、氷/水浴中、7.4(2.31mL、29.9mmol、1.50当量)を加えた。この反応混合物を室温に温めて、室温でさらに1時間攪拌し、水で希釈した。これらの相を分離し、水相を塩化メチレンによって抽出した。この有機抽出物を合わせて、0.5Mの塩酸溶液で洗浄した。この有機抽出物を濃縮し、乾燥することにより、オレンジ色の油4.96gが得られた。
収率:95%
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.46(brm,1H),4.21(t,2H),3.22(q,2H),3.16(s,3H),1.62(m,4H)
質量スペクトル解析 m/z=262.6(M−H)−
以下の例を除き、59Aに記載したものと類似の手順によって、60Aが得られた。
工程60.3:工程59.4からの59.4aを60.3と置き換えた。
工程60.4:工程59.5からの59.7aを60.4と置き換えた。
工程60.5:工程59.6からの59.8aを60.5と置き換えた。
工程60.6:工程59.7からの59.9aを60.6と置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.22(brs,2H),8.14(d,2H),7.97(brs,3H),7.57(d,2H),7.28(m,1H),7.08(dd,1H),7.02(dd,1H),6.96(m,1H),5.99(s,1H),4.82(t,2H),3.21(brm,4H),2.83(t,2H),2.06(brm,6H),1.61(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=417.5(M+H)+
元素分析:
C24H28N6O,2HCl,3/2H2O
理論値:%C55.81;%H6.44;%N16.27;%Cl13.73
実測値:%C55.95;%H6.48;%N16.28;%Cl14.00。
以下の例を除き、59Eに記載したものと類似の手順によって、60Bが得られた。
工程60.7:工程59.8からの59.9aを60.6と置き換えた。
工程60.8:工程59.9からの59.10aを60.7と置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.09(brs,2H),8.14(d,2H),7.90(brt,1H),7.57(d,2H),7.28(m,1H),7.07(dd,1H),7.03(dd,1H),6.96(m,1H),5.99(s,1H),4.78(t,2H),3.22(brm,4H),3.07(q,2H),2.04(brm,6H),1.78(s,3H),1.42(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=459.5(M+H)+
元素分析:
C26H30N6O,1HCl,3/2H2O
理論値:%C59.82;%H6.56;%N16.10
実測値:%C59.77;%H6.31;%N16.05。
以下の例を除き、59Iに記載したものと類似の手順によって、60Cが得られた。
工程60.9:工程59.10からの59.9aを60.6と置き換えた。
工程60.10:工程59.11からの59.11aを60.8と置き換えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.13(d,2H),7.54(d,2H),7.23(m,1H),7.01(m,3H),6.91(m,1H),5.93(s,1H),4.78(t,2H),2.97(m,4H),2.88(s,3H),2.84(m,2H),2.03(m,2H),1.86(m,2H),1.76(m,2H),1.50(m,2H)
質量スペクトル解析 m/z=495.5(M+H)+
元素分析:
C25H30N6O3S,1H2O
理論値:%C58.58;%H6.29;%N16.39
実測値:%C58.78;%H5.94;%N16.40。
61.1の調製
49.9(1.47g、2.65mmol、1当量)のメタノール(80mL)撹拌溶液に、10%のPd/C(294mg)を加えた。この反応混合物は、水素バルーンを用いた水素雰囲気下で終夜撹拌した。その後、この反応混合物を濾過し、触媒をメタノールによって洗浄し、濾液を真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:〜100%.。
61.2a(61.2b)の調製:
化合物61.1(1.47g、2.64mmol)のキラルの分離を行い、2つの鏡像異性的に純粋な異性体61.2a(600mg、40.8%)および61.2b(550mg、37.4%)が得られた。
HPLC条件:
カラム:Chiralcel AD 2x15cm
流速:20mL/分,75%A,25%B
検出:UV254nm
移動相A:ヘキサン
移動相B:60EtOH/40MeOH。
61.2a:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(s,1H),7.08(m,1H),6.99(d,1H),6.80(m,2H),6.46(dd,1H),5.12(brs,2H),4.58(m,1H),3.89(m,2H),3.53(m,2H),3.38−3.10(m,7H),1.98(m,3H),1.78(m,1H),1.67−1.52(m,2H),1.48(s,9H),1.27(m,3H),1.18(m,3H)
(((25 D−62.10o(c=1.34,MeOH)
61.2b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(s,1H),7.08(m,1H),6.99(d,1H),6.80(m,2H),6.46(dd,1H),5.12(brs,2H),4.58(m,1H),3.89(m,2H),3.53(m,2H),3.38−3.10(m,7H),1.98(m,3H),1.78(m,1H),1.67−1.52(m,2H),1.48(s,9H),1.27(m,3H),1.18(m,3H).
(((25 D+62.82°(c=1.19,MeOH)。
純粋なエナンチオマー61.2a(590mg、1.06mmol)のメタノール(30mL)溶液に、ジオキサン(2.65mL、10.6mmol、10当量)中の4.0M塩酸を加えた。この混合物を周囲温度で24時間撹拌し、ジオキサン(1。0mL、4mmol、3。8当量)中の4.0M塩酸の更なる量を前記反応混合物に加え、室温でさらに3日間撹拌した。この溶媒を真空で蒸発させた。この残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離液:塩化メチレン−メタノール10:1)。
収率:77.5%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.90(brs,1H),8.93(brs,1H),8.78(brs,1H),7.02−6.86(m,4H),6.73(d,1H),6.40(dd,1H),4.49(m,1H),3.39−3.18(m,7H),2.98(m,1H),2.05−1.82(m,6H),1.10(m,6H)
(((25 D−47.31°(c=0.96,MeOH)
質量スペクトル解析 m/z=413.91(M+H)+
元素分析:
C24H29FN2O3,1HCl,9/10H2O
理論値:%C61.97;%H6.89;%N6.02
実測値:%C61.89;%H6.72;%N5.95。
純粋なエナンチオマー61.2b(550mg、0.988mmol)のメタノール(30mL)溶液に、ジオキサン(2.47mL、9.88mmol、10当量)中の4.0M塩酸を加えた。この混合物を2日間周囲温度で撹拌した。ジオキサン(1.0mL、4mmol、4当量)中の4.0M塩酸の更なる量を前記反応混合物に加え、室温でさらに3日間撹拌した。この溶媒を真空で蒸発させた。この残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離液:塩化メチレン−メタノール10:1)。
収率:86%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.94(brs,1H),9.08(brs,1H),8.90(brs,1H),7.0−6.86(m,4H),6.72(d,1H),6.40(dd,1H),4.49(m,1H),3.39−3.16(m,7H),2.98(m,1H),2.03−1.82(m,6H),1.10(m,6H).
(((25 D+46.78°(c=1.17,MeOH)
質量スペクトル解析 m/z=413.88(M+H)+
元素分析:
C24H29FN2O3,1HCl,13/10H2O
理論値:%C61.02;%H6.96;%N5.93
実測値:%C61.00;%H6.78;%N5.88。
O−ベンゾトリアゾール−1−yl−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩(0.41g、1.28mmol、1.1当量)を21C(0.50g、1.28mmol、1.1当量)、61.3(0.29g、1.16mmol、1.0当量)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.46mL、2.56mmol、2.2当量)のアセトニトリル(4mL)の溶液に、0℃で加えた。この反応混合物を室温に温めて、室温で、更に2日間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、その後、酢酸エチルに再融解した。この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)および塩水(50mL)によって洗浄し、その後。硫酸ナトリウムによって乾燥して、これを減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:高極性ヘキサン/酢酸エチル混合物)。
収率:95%
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.28(s,1H),8.07(d,1H),7.99(m,2H),7.70(m,1H),7.62(m,1H),7.42(m,2H),7.38(d,1H),7.31(d,1H),7.21(m,1H),6.98(m,1H),6.91(m,1H),6.88(m,1H),5.89(d,1H),3.93(m,1H),3.72(m,1H),3.55(m,2H),3.45(m,2H),3.24(m,2H),2.22(m,1H),2.07(m,2H),1.85(m,2H),1.63(m,1H),1.13(m,6H)
質量スペクトル解析 m/z=642.13(M+H)+
X線結晶学的解析:
61.4(50mg、0.008mmol、1当量)をメタノール水溶液(MeOH/水=80:20)のに溶解させて、室温で9ヵ月間の静置することにより、単結晶がプレートとして成長した。
61.4の結晶のデータおよび構造精密化:
実験式:C36H35Br N2O3
式量:623.57
温度:120(2)K
波長:0.71073A
結晶系,空間群:単斜晶,P2(1)
単位格子寸法:
a=7.435(3)A;アルファ=90deg.
b=14.851(6)A;ベータ=93.695(6)deg.
c=13.628(5)A;ガンマ=90deg.
容積:1501.7(10)A3
Z,計算密度:2,1.379Mg/m3
吸収係数:1.408mm−1
F(000):648
結晶サイズ:0.22x0.10x0.04mm
データ収集のシータ範囲:2.03〜28.27deg.
限界指数:−9<=h<=9,−19<=k<=18,−17<=l<=17
収集された反射/固有:16930/6798[R(int)=0.0287]
完全性からシータまで=28.27:94.1%
吸収補正:均等物からの半実験値
最大及び最小透過率:0.9458および0.7470
精製方法:F2の完全マトリックス最小二乗法
データ/制限/パラメータ:6798/1/381
F2の適合度−1.034
最終R指数[I>2sigma(I)]:R1=0.0340,wR2=0.0846
R指数(全データ):R1=0.0354,wR2=0.0857
完全構造パラメータ:−0.002(5)
最大相違ピークと空孔:0.792及び−0.236e.A−3
生物学的方法
インビトロアッセイ
表2に記載した化合物の効力は、クローン人間に対する非選択的オピオイドアンタゴニスト([3H]ジプレノルフィン)および異なる細胞系において表されるオピオイド受容体の結合を阻害する各化合物の濃度範囲性能を試験することによって判定した、。IC50値は、Windows(登録商標)版GraphPad Prism第3.00版(GraphPad Software、サンディエゴ)を用いているの非線形データ解析によって得られた。Ki値は、Cheng−PrusoffのIC50値補正によって得られた。
受容体結合方法(DeHaven−Hudkins(1998))は、Raynorら(1994)の方法の変法であった。以前のように、緩衝液Aの希釈および均質化の後、250L中の膜タンパク(10〜80g)を96穴ディープウェルポリスチレンタイタープレート(Beckman)において、緩衝A250L中、試験化合物および[3H]ジプレノルフィン(0.5〜1.0nM、40,000〜50,000dpm)を含む混合物に加えた。室温で1時間培養した後、前記検体を、0.5%(w/v)のポリエチレンイミンおよび0.1%(w/v)のウシ血清アルブミンの水溶液においてあらかじめ浸したGF/Bフィルターで濾過した。このフィルターを1mLの冷却50mMのトリスHCl(pH7.8)で4回すすぎ、フィルタ上残存する放射能をシンチレーション分光法で測定した。滴定曲線の最小値で決定される非特異的結合は、10Mのナロキソンを含む別々の分析ウェルによって確認した。Ki値は、Windows(登録商標)版(GraphPad Software、サンディエゴ、カリフォルニア州)GraphPad Prism(商標)第3.00を用いている12ポイントの滴定曲線の非線形後退適合から導かれるのCheng−PrusoffのIC50値補正によって測定した。
Yは各試験化合物の各濃度における放射性配位子結合の量であり、Bottomは無数の試験化合物濃度の存在下、放射性配位子結合の計算量であり、Topは試験化合物がない場合の放射性配位子結合の計算量であり、Xは試験化合物濃度の対数であり、LogEC50は結合した放射性配位子の量がTopとBottomとの中間である試験化合物濃度のlogである。非線形回帰は、Prism(商標)プログラム(GraphPad Software、サンディエゴ、カリフォルニア州)を用いて実行した。Ki値は、以下の方程式によってEC50値から決定し、
各々の受容体における化合物の効力および有効性は、受容体結合を測定するために用いられる同じ膜標品における受容体が介在した[35S]GTPγS結合を用いたSelleyらの方法(1997)、並びにTraynorおよびNahorskiの方法(1995)の変法によって評価する。分析は、96穴FlashPlatesR(erkin Elmer Life Sciences,Inc、ボストン、マサチューセッツ州)において行う。適切な受容体(50〜100gのタンパク質)を表しているCHO細胞から調製される膜は、50mMのトリス−HClバッファー(pH7.8)中に、100pM[35S]GTPγS(約100、000dpm)、3.0MのGDP、75mMのNaCl、15mMのMgCl2、1.0mMのエチレングリコール−ビス(−アミノエチルエーテル)−N、N、N’、N’−テトラ酢酸、1.1mMのジチオスレイトール、10g/mLのロイペプチン、10g/mLのペプスタチンA、200g/mLのバシトラシン、および0.5g/mLのアプロチニンを含み、更にアンタゴニストを含み、かつアンタゴニストを含む或いはアンタゴニストを含まない、分析混合物中に添加する。室温にて1時間培養した後、前記プレートを密閉し、5分間のスインギングバケットロータを800xgにて遠心分離し、TopCountマイクロプレートシンチレーションカウンタ(パッカードInstrument社、メリデン、コネチカット州)によって、結合放射能を測定する。
完全フロインドアジュバント(FCA)−痛覚過敏症の誘発
ネズミは、足底内部にFCAを注入し、24時間後、試験化合物を経口投与した。足圧閾値(Paw Pressure Thresholds:PPT)を薬物処置の60分後に評価した。この分析において、43Dは、経口投与(3mg/kg用量)の後、顕著な抗痛覚過敏活性(193の±47%抗痛覚過敏)を生成した。
Claims (279)
- 化学式XIVの化合物であって、
W2はアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノカルボニル(−C(=O)−NH2)、N−アルキルアミノカルボニル(−C(=O)−NH(アルキル))、及びN,N−ジアルキルアミノカルボニル(−C(=O)−N(アルキル)(アルキル))から独立して選択される0〜3個の基で置換されており、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであるが、ただしR23及びR24の少なくとも1つはアルキルであり、
pは1又は2であり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成し、更に、
X2は−CH2−又は−O−である、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドである
化合物。 - 請求項1記載の化合物において、pは1である。
- 請求項1記載の化合物において、X2は−O−である。
- 請求項1記載の化合物において、A2及びB2は共に二重結合を形成するものである。
- 化学式XVIIの化合物であって、
W2はアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールはヒドロキシ、アミノカルボニル(−C(=O)−NH2)、N−アルキルアミノカルボニル(−C(=O)−NH(アルキル))、及びN,N−ジアルキルアミノカルボニル(−C(=O)−N(アルキル)(アルキル))から独立して選択される0〜3個の基で置換されており、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成し、
X2は−CH2−又は−O−であり、更に、
J2は、結合している炭素原子と共に、ハロ、ヒドロキシ、及びS(=O)2−アルキルから独立して選択される0〜3個の基で置換された6員アリール環を形成するものである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
W2がパラ−ジエチルアミノカルボニルフェニルであり、X2がOであり、更にA2及びB2が共に二重結合を形成する場合、前記J2のアリール環は、ハロ、及びアルキル基がC2〜C6アルキルである−S(=O)2−アルキルから独立して選択される少なくとも1つの基で置換されおり、更に
W2がパラ−ジエチルアミノカルボニルフェニルであり、X2がOであり、更にA2及びB2がそれぞれHである場合、前記J2のアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、及び−S(=O)2−アルキルから独立して選択される1〜3個の基で置換されており、
前記化学式XVIIの化合物は、
化合物。 - 請求項11記載の化合物において、R23及びR24はそれぞれHである。
- 請求項11記載の化合物において、A2及びB2は共に二重結合を形成するものである。
- 請求項11記載の化合物において、X2は−O−である。
- 請求項11記載の化合物において、ハロはフッ素である。
- 化学式XXの化合物であって、
W2はアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノカルボニル(−C(=O)−NH2)、N−アルキルアミノカルボニル(−C(=O)−NH(アルキル))、及びN,N−ジアルキルアミノカルボニル(−C(=O)−N(アルキル)(アルキル))から独立して選択される0〜3個の基で置換されており、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成し、
X2は−CH2−又は−O−であり、更に、
J2は、結合している炭素原子と共に、0〜3個のヒドロキシ又はハロ基で独立して置換された6員アリール環を形成するものである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
前記化学式XXの化合物は、4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,3’−ピロリジン]以外のものである
化合物。 - 請求項23記載の化合物において、前記R23及びR24はそれぞれHである。
- 請求項23記載の化合物において、A2及びB2は共に二重結合を形成するものである。
- 請求項23記載の化合物において、X2は−O−である。
- 化学式XXIIの化合物であって、
W2はアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、ヘテロアリール、ヒドロキシ、カルボキシ(−COOH)、−C(=O)−アルキル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−O−アルキル、−S(=O)2−N(アルキル)(アルキル)、アミノカルボニル(−C(=O)−NH2)、N−アルキルアミノカルボニル(−C(=O)−NH(アルキル))、及びN,N−ジアルキルアミノカルボニル(−C(=O)−N(アルキル)(アルキル))から独立して選択される0〜3個の基で置換されており、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成しており、更に、
J2は、結合している炭素原子と共に、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)2−NH2、−S(=O)2−NH(アルキル)、−S(=O)2−N(アルキル)(アルキル)、カルボキシ(−COOH)、−C(=O)−O−アルキル、及びN,N−ジアルキルアミノカルボニル(−C(=O)−N(アルキル)(アルキル))から独立して選択される0〜3個の基で置換された6員アリール環を形成するものである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
W2がパラ−ジエチルアミノカルボニルフェニル、パラ−プロピル−2−イルアミノカルボニルフェニル、又はパラ−ペンチル−3−イルアミノカルボニルフェニルであり、R23及びR24がそれぞれHであり、更にA及びBがそれぞれHであるか或いは共に二重結合を形成している場合、J2は非置換フェニル又はアニシル以外のものであり、更に
W2が以下の
化合物。 - 請求項29記載の化合物において、R23及びR24はそれぞれHである。
- 請求項33記載の化合物において、R23及びR24はそれぞれHである。
- 化学式XXVの化合物であって、
W2は選択的に−C(=O)−アルキル又は−C(=O)−アリールで置換されたアリールであり、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
pは1又は2であり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成しており、
X2は−CH2−又は−O−であり、更に
J2は、結合している炭素原子と共に、ヒドロキシ、アルコキシ、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)2−NH2、−S(=O)2−NH(アルキル)、−S(=O)2−N(アルキル)(アルキル)、−C(=O)−N(アルキル)(アルキル)、カルボキシ(−COOH)、及び−C(=O)−O−アルキルから独立して選択される0〜3個の基で置換された6員アリール環を形成するものである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
前記化学式XXVの化合物は4−フェニル−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]以外のものである
化合物。 - 請求項38記載の化合物において、R23及びR24はそれぞれHである。
- 請求項38記載の化合物において、pは1である。
- 請求項38記載の化合物において、A2及びB2は共に二重結合を形成するものである。
- 請求項42記載の化合物において、X2は−O−である。
- 化学式XXVIIの化合物であって、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成しており、
Q1及びQ2はそれぞれ独立して、H、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、又はヘテロシクロアルキルである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
Q1及びQ2の一方がヒドロキシであって、もう一方がHであるか、或いはQ1及びQ2が共にヒドロキシである場合、前記W2のフェニル基は、更に、テトラゾリル、N−アルキルテトラゾリル、ヒドロキシ、カルボキシ(−COOH)、及びアミノカルボニル(−C(=O)−NH2)から選択される1〜2個の基で置換されており、
Q1、Q2、R23、及びR24がそれぞれHであり、前記W2のフェニル基が更に1つのヒドロキシで置換されている場合、A2及びB2はそれぞれHであり、
W2がパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルである場合、Q1、Q2、R23、及びR24の少なくとも1つはH以外のものであり、
W2がパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルであり、R23及びR24がそれぞれHであり、更にQ2がハロである場合、Q1はH又はヒドロキシ以外のものであり、
W2がパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルであり、R23及びR24がそれぞれHであり、Q1がメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブトキシ、又はシクロペントキシであり、更にQ2がHである場合、A2及びB2はそれぞれHであり、更に、
W2がパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルであり、R23及びR24がそれぞれHであり、及びQ1がH又はOHである場合、Q2はメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブトキシ、又はシクロペントキシ以外のものである
化合物。 - 請求項44記載の化合物において、R23及びR24はそれぞれHである。
- 請求項45記載の化合物において、R23及びR24はそれぞれHである。
- 化学式XXVIIIの化合物であって、
Dは、
Kはカルボキシ(−COOH)、−C(=O)−O−アルキル、−S(=O)2−N(アルキル)(アルキル)、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、アミノカルボニル(−C(=O)−NH2)、又はN−アルキルアミノカルボニル(−C(=O)−NH(アルキル))であり、
R23、R24、及びR26はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
pは1又は2であり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成し、
X2は−CH2−又は−O−である、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドである
化合物。 - 請求項49記載の化合物において、R23及びR24はそれぞれHである。
- 請求項49記載の化合物において、R26はHである。
- 請求項49記載の化合物において、pは1である。
- 請求項52記載の化合物において、R23及びR24はそれぞれHである。
- 請求項53記載の化合物において、R26はHである。
- 化学式XXIXの化合物であって、
W2はパラ−N(アルキル),N(アルキル−Z)アミノカルボニルアリール、又はパラ−N(アルキル),N(アルキル−Z)アミノカルボニルへテロアリールであり、前記W2のアリール又はヘテロアリール環はヒドロキシ及びアルコキシから独立して選択される0〜2個の基で置換されており、
Zはアルコキシ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
pは1又は2であり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成し、
X2は−CH2−又は−O−である、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドである
化合物。 - 請求項56記載の化合物において、A2及びB2は共に二重結合を形成するものである。
- 請求項56記載の化合物において、X2は−O−である。
- 請求項56記載の化合物において、R23及びR24はそれぞれHである。
- 請求項56記載の化合物において、pは1である。
- 化学式XXXの化合物であって、
W2は
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
pは1又は2であり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成し、
X2は−CH2−又は−O−であり、更に
J2は、結合している炭素原子と共に、ハロ又はハロアルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換された6員アリール環を形成するものである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
W2が
化合物。 - 請求項64記載の化合物において、R23及びR24はそれぞれHである。
- 請求項64記載の化合物において、pは1である。
- 請求項67記載の化合物において、R23及びR24はそれぞれHである。
- 請求項68記載の化合物において、pは1である。
- 請求項71記載の化合物において、A2及びB2はそれぞれHである。
- 請求項71記載の化合物において、X2は−O−である。
- 請求項71記載の化合物において、前記Dのヘテロアリール環はチエニル又はピリジルである。
- 薬学的組成物であって、
薬学的許容可能な担体、及び化学式XIVの化合物を有し、
W2はアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールはヒドロキシ、アミノカルボニル(−C(=O)−NH2)、N−アルキルアミノカルボニル(−C(=O)−NH(アルキル))、及びN,N−ジアルキルアミノカルボニル(−C(=O)−N(アルキル)(アルキル))から独立して選択される0〜3個の基で置換されており、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、ただし、R23及びR24の少なくとも1つはアルキルであり、
pは1又は2であり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成し、更に、
X2は−CH2−又は−O−である、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドである
薬学的組成物 - 請求項76記載の薬学的組成物であって、この組成物は、更に、
オピオイド、神経痛/神経因性疼痛の治療物質、鬱病の治療物質、失禁の治療物質、又は抗パーキンソン薬を有するものである。 - 請求項77記載の薬学的組成物において、前記オピオイドは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジル−モルヒネ、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン(diamorphone)、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオアフェチルブチレート(dioaphetylbutyrate)、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン(ethylmethylthiambutene)、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン(hydromorphone)、ヒドロキシ・ペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナンシルモルファン(levophenacylmorphan)、ロフェンタニル、ロペラミド、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン(myrophine)、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピナノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、ファナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スルフェンタニル、チリジン、トラマドール、これらのジアステレオ異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの複合体、又はその混合物である。
- 請求項77記載の薬学的組成物において、前記神経痛/神経因性疼痛の治療物質は、軽度のOTC鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬、抗痙攣薬、又は抗鬱薬である。
- 請求項77記載の薬学的組成物において、前記鬱病の治療物質は、複素環式の部類に属している選択的なセロトニン再摂取阻害剤、三環式化合物、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、又は抗鬱化合物である。
- 請求項77記載の薬学的組成物において、急迫性尿失禁の治療のための前記物質は、抗コリン作用薬、抗痙攣薬、三環系抗鬱薬、カルシウムチャネル遮断薬、又はβアゴニストである。
- 請求項77記載の薬学的組成物において、この組成物は、更に、
抗生物質、抗ウイルス、抗真菌性、抗炎症薬、麻酔薬、又はそれら混合物を有するものである。 - オピオイド受容体を必要とする患者においてオピオイド受容体を結合させる方法であって、
有効量の化学式XIVの化合物を前記患者に投与する工程を有し、
W2はアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノカルボニル(−C(=O)−NH2)、N−アルキルアミノカルボニル(−C(=O)−NH(アルキル))、及びN,N−ジアルキルアミノカルボニル(−C(=O)−N(アルキル)(アルキル))から独立して選択される0〜3個の基で置換されており、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、ただしR23及びR24の少なくとも1つはアルキルであり、
pは1又は2であり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成しており、更に、
X2は−CH2−又は−O−である、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドである
方法。 - 請求項83記載の方法において、前記化合物は、δオピオイド受容体に結合するものである。
- 請求項84記載の方法において、前記δオピオイド受容体は中枢神経系に位置するものである。
- 請求項84記載の方法において、前記δオピオイド受容体は中枢神経系の末梢に位置するものである。
- 請求項83記載の方法において、前記結合は、前記オピオイド受容体の活性を調節するものである。
- 請求項87記載の方法において、前記結合は前記オピオイド受容体の活性を作動させる(agonize)ものである。
- 請求項85記載の方法において、前記化合物は、実質的に血液脳関門を超えないものである。
- 薬学的組成物であって、
薬学的許容可能な担体と、化学式XVIIの化合物とを有し、
W2はアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノカルボニル(−C(=O)−NH2)、N−アルキルアミノカルボニル(−C(=O)−NH(アルキル))、及びN,N−ジアルキルアミノカルボニル(−C(=O)−N(アルキル)(アルキル))から独立して選択される0〜3個の基で置換されており、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成しており、
X2は−CH2−又は−O−であり、更に
J2は、結合している炭素原子と共に、ハロ、ヒドロキシ、及び−S(=O)2−アルキルから独立して選択される0〜3個の基で置換された6員アリール環を形成しているものである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
W2がパラ−ジエチルアミノカルボニルフェニルであり、X2がOであり、更にA2及びB2が共に二重結合を形成している場合、前記J2のアリール環はハロ、ヒドロキシ、及びアルキル基がC2〜C6アルキルである−S(=O)2−アルキルから独立して選択される少なくとも1つの基で置換されているものであり、
W2がパラ−ジエチルアミノカルボニルフェニルであり、X2がOであり、更にA2及びB2がそれぞれHである場合、前記J2のアリール環はハロ、ヒドロキシ、及び−S(=O)2−アルキルから独立して選択される1〜3個の基で置換されているものであり、更に、
化学式XVIIの化合物は以下の
薬学的組成物。 - 請求項90記載の薬学的組成物において、この組成物は、更に、
オピオイド、神経痛/神経因性疼痛の治療物質、鬱病の治療物質、失禁の治療物質、又は抗パーキンソン薬を有するものである。 - 請求項91記載の薬学的組成物において、前記オピオイドは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジル−モルヒネ、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン(diamorphone)、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオアフェチルブチレート(dioaphetylbutyrate)、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン(ethylmethylthiambutene)、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン(hydromorphone)、ヒドロキシ・ペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナンシルモルファン(levophenacylmorphan)、ロフェンタニル、ロペラミド、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン(myrophine)、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピナノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、ファナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スルフェンタニル、チリジン、トラマドール、これらのジアステレオ異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの複合体、又はその混合物である。
- 請求項91記載の薬学的組成物において、前記神経痛/神経因性疼痛の治療物質は、軽度のOTC鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬、抗痙攣薬、又は抗鬱薬である。
- 請求項91記載の薬学的組成物において、前記鬱病の治療物質は、複素環式の部類に属している選択的なセロトニン再摂取阻害剤、三環式化合物、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、又は抗鬱化合物である。
- 請求項91記載の薬学的組成物において、急迫性尿失禁の治療のための前記物質は、抗コリン作用薬、抗痙攣薬、三環系抗鬱薬、カルシウムチャネル遮断薬、又はβアゴニストである。
- 請求項91記載の薬学的組成物において、この組成物は、更に、
抗生物質、抗ウイルス、抗真菌性、抗炎症薬、麻酔薬、又はそれら混合物を有するものである。 - オピオイド受容体を必要とする患者においてオピオイド受容体を結合させる方法であって、
有効量の化学式XVIIの化合物を前記患者に投与する工程を有し、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成しており、
X2は−CH2−又は−O−であり、更に
J2は、結合している炭素原子と共に、ハロ、ヒドロキシ、及び−S(=O)2−アルキルから独立して選択される0〜3個の基で置換された6員アリール環を形成しているものである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
W2がパラ−ジエチルアミノカルボニルフェニルであり、X2がOであり、更にA2及びB2が共に二重結合を形成している場合、前記J2のアリール環はハロ、ヒドロキシ、及びアルキル基がC2〜C6アルキルである−S(=O)2−アルキルから独立して選択される少なくとも1つの基で置換されているものであり、
W2がパラ−ジエチルアミノカルボニルフェニルであり、X2がOであり、更にA2及びB2がそれぞれHである場合、前記J2のアリール環はハロ、ヒドロキシ、及び−S(=O)2−アルキルから独立して選択される1〜3個の基で置換されているものであり、更に、
化学式XVIIの化合物は以下の
方法。 - 請求項97記載の方法において、前記化合物はδオピオイド受容体に結合するものである。
- 請求項98記載の方法において、前記δオピオイド受容体は中枢神経系に位置するものである。
- 請求項98記載の方法において、前記δオピオイド受容体は中枢神経系の末梢に位置するものである。
- 請求項97記載の方法において、前記結合は、前記オピオイド受容体の活性を調節するものである。
- 請求項101記載の方法において、前記結合は前記オピオイド受容体の活性を作動させる(agonize)ものである。
- 請求項99記載の方法において、前記化合物は、実質的に血液脳関門を超えないものである。
- 薬学的組成物であって、
薬学的許容可能な担体と、化学式XXの化合物とを有し、
W2はアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノカルボニル(−C(=O)−NH2)、N−アルキルアミノカルボニル(−C(=O)−NH(アルキル))、及びN,N−ジアルキルアミノカルボニル(−C(=O)−N(アルキル)(アルキル))から独立して選択される0〜3個の基で置換されており、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成しており、
X2は−CH2−又は−O−であり、更に
J2は、結合している炭素原子と共に、0〜3個のヒドロキシ基で置換された6員アリール環を形成しているものである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
前記化学式XXの化合物は4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,3’−ピロリジン]以外のものである
薬学的組成物。 - 請求項104記載の薬学的組成物において、この組成物は、更に、
オピオイド、神経痛/神経因性疼痛の治療物質、鬱病の治療物質、失禁の治療物質、又は抗パーキンソン薬を有するものである。 - 請求項105記載の薬学的組成物において、前記オピオイドは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジル−モルヒネ、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン(diamorphone)、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオアフェチルブチレート(dioaphetylbutyrate)、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン(ethylmethylthiambutene)、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン(hydromorphone)、ヒドロキシ・ペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナンシルモルファン(levophenacylmorphan)、ロフェンタニル、ロペラミド、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン(myrophine)、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピナノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、ファナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スルフェンタニル、チリジン、トラマドール、これらのジアステレオ異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの複合体、又はその混合物である。
- 請求項105記載の薬学的組成物において、前記神経痛/神経因性疼痛の治療物質は、軽度のOTC鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬、抗痙攣薬、又は抗鬱薬である。
- 請求項105記載の薬学的組成物において、前記鬱病の治療物質は、複素環式の部類に属している選択的なセロトニン再摂取阻害剤、三環式化合物、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、又は抗鬱化合物である。
- 請求項105記載の薬学的組成物において、急迫性尿失禁の治療のための前記物質は、抗コリン作用薬、抗痙攣薬、三環系抗鬱薬、カルシウムチャネル遮断薬、又はβアゴニストである。
- 請求項105記載の薬学的組成物において、この組成物は、更に、
抗生物質、抗ウイルス、抗真菌性、抗炎症薬、麻酔薬、又はそれら混合を有するものである。 - オピオイド受容体を必要とする患者においてオピオイド受容体を結合させる方法であって、
有効量の化学式XXの化合物を前記患者に投与する工程を有し、
W2はアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノカルボニル(−C(=O)−NH2)、N−アルキルアミノカルボニル(−C(=O)−NH(アルキル))、及びN,N−ジアルキルアミノカルボニル(−C(=O)−N(アルキル)(アルキル)から独立して選択される0〜3個の基で置換されており、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成しており、
X2は−CH2−又は−O−であり、更に
J2は、結合している炭素原子と共に、0〜3個のヒドロキシ基で置換された6員アリール環を形成しているものである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
化学式XXの化合物は4−[(4−N,N−ジエチルアミノカルボニル)フェニル]−スピロ[2H、1−ベンゾピラン−2,3’ピロリジン]以外のものである
方法。 - 請求項111記載の方法において、前記化合物はδオピオイド受容体に結合するものである。
- 請求項112記載の方法において、前記δオピオイド受容体は中枢神経系に位置するものである。
- 請求項112記載の方法において、前記δオピオイド受容体は中枢神経系の末梢に位置するものである。
- 請求項111記載の方法において、前記結合は、前記オピオイド受容体の活性を調節するものである。
- 請求項115記載の方法において、前記結合は、前記オピオイド受容体の活性を作動させる(agonize)ものである。
- 請求項113記載の方法において、前記化合物は、実質的に血液脳関門を超えないものである。
- 薬学的組成物であって、
薬学的許容可能な担体と、以下の化学式XXIIの化合物とを有し、
W2はアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、ヘテロアリール、ヒドロキシ、カルボニル(−COOH)、−C(=O)−アルキル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−O−アルキル、−S(=O)2−N(アルキル)(アルキル)、アミノカルボニル(−C(=O)−NH2)、N−アルキルアミノカルボニル(−C(=O)−NH(アルキル))、及びN,N−ジアルキルアミノカルボニル(−C(=O)−N(アルキル)(アルキル))から独立して選択される0〜3個の基で置換されており、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成しており、更に、
J2は、結合している炭素原子と共に、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)2−NH2、−S(=O)2−NH(アルキル)、−S(=O)2N(アルキル)(アルキル)、カルボニル(−COOH)、−C(=O)−O−アルキル、及びN,N−ジアルキルアミノカルボニル(−C(=O)−N(アルキル)(アルキル))から独立して選択される0〜3個の基で置換された6員アリール環を形成しているものである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
W2がパラ−ジエチルアミノカルボニルフェニル、パラ−プロピル−2−イルアミノカルボニルフェニル、又はパラ−ペンチル−3−イルアミノカルボニルフェニルであり、R23及びR24がそれぞれHであり、更にA及びBがそれぞれHであるか或いは共に二重結合を形成している場合、J2は非置換フェニル又はアニシル以外のものであり、更に
W2が以下の
組成物。 - 請求項118記載の薬学的組成物において、この組成物は、更に、
オピオイド、神経痛/神経因性疼痛の治療物質、鬱病の治療物質、失禁の治療物質、又は抗パーキンソン薬を有するものである。 - 請求項119記載の薬学的組成物において、前記オピオイドは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジル−モルヒネ、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン(diamorphone)、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオアフェチルブチレート(dioaphetylbutyrate)、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアブテン(ethylmethylthiambutene)、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン(hydromorphone)、ヒドロキシ・ペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナンシルモルファン(levophenacylmorphan)、ロフェンタニル、ロペラミド、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン(myrophine)、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピナノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、ファナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スルフェンタニル、チリジン、トラマドール、これらのジアステレオ異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの複合体、又はその混合物である。
- 請求項119記載の薬学的組成物において、前記神経痛/神経因性疼痛の治療物質は、軽度のOTC鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬、抗痙攣薬、又は抗鬱薬である。
- 請求項119記載の薬学的組成物において、前記鬱病の治療物質は、複素環式の部類に属している選択的なセロトニン再摂取阻害剤、三環式化合物、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、又は抗鬱化合物である。
- 請求項119記載の薬学的組成物において、急迫性尿失禁の治療のための前記物質は、抗コリン作用薬、抗痙攣薬、三環系抗鬱薬、カルシウムチャネル遮断薬、又はβアゴニストである。
- 請求項119記載の薬学的組成物において、この組成物は、更に、
抗生物質、抗ウイルス、抗真菌性、抗炎症薬、麻酔薬、又はそれら混合物を有するものである。 - オピオイド受容体を必要とする患者においてオピオイド受容体を結合させる方法であって、
有効量の化学式XXIIの化合物を前記患者に投与する工程を有し、
W2はアリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、ヘテロアリール、ヒドロキシ、カルボキシ(−COOH)、−C(=O)−アルキル、−C(=O)−アリール、−C(=O)−O−アルキル、−S(=O)2−N(アルキル)(アルキル)、アミノカルボニル(−C(=O)−NH2)、N−アルキルアミノカルボニル(−C(=O)−NH(アルキル))、及びN,N−ジアルキルアミノカルボニル(−C(=O)−N(アルキル)(アルキル))から独立して選択される0〜3個の基で置換されており、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成しており、
J2は、結合している炭素原子と共に、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)2−NH2、−S(=O)2−NH(アルキル)、−S(=O)2−N(アルキル)(アルキル)、カルボキシ(−COOH)、−C(=O)−O−アルキル、及びN,N−ジアルキルアミノカルボニル(−C(=O)−N(アルキル)(アルキル))から独立的に選択される0〜3個の基で置換された6員アリール環を形成しているものである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
W2がパラ−ジエチルアミノカルボニルフェニル、パラ−プロピル−2−イルアミノカルボニルフェニル、又はパラ−ペンチル−3−イルアミノカルボニルフェニルであり、R23及びR24がそれぞれHであり、更にA及びBがそれぞれHであるか或いは共に二重結合を形成している場合、J2は非置換フェニル又はアニシル以外のものであり、更に、
W2が以下の
方法。 - 請求項125記載の方法において、前記化合物はδオピオイド受容体に結合するものである。
- 請求項126記載の方法において、前記δオピオイド受容体は中枢神経系に位置するものである。
- 請求項126記載の方法において、前記δオピオイド受容体は中枢神経系の末梢に位置するものである。
- 請求項125記載の方法において、前記結合は、前記オピオイド受容体の活性を調節するものである。
- 請求項129記載の方法において、前記結合は、前記オピオイド受容体の活性を作動させる(agonize)ものである。
- 請求項127記載の方法において、前記化合物は、実質的に血液脳関門を超えないものである。
- 薬学的組成物であって、
薬学的許容可能な担体、及び以下の化学式XXVの化合物を有し、
W2は、−C(=O)−アルキル、又は−C(=O)−アリールで選択的に置換されたアリールであり、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
pは1又は2であり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成しており、更に、
J2は、結合している炭素原子と共に、ヒドロキシ、アルコキシ、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)2−NH2、−S(=O)2−NH(アルキル)、−S(=O)2−N(アルキル)(アルキル)、−C(=O)−N(アルキル)(アルキル)、カルボキシ(−COOH)、及び−C(=O)−O−アルキルから独立的に選択された0〜3個の基で置換された6員アリール環を形成するものである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
前記化学式XXVの化合物は、4−フェニル−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]以外のものである、
薬学的組成物。 - 請求項132記載の薬学的組成物において、この組成物は、更に、
オピオイド、神経痛/神経因性疼痛の治療物質、鬱病の治療物質、失禁の治療物質、又は抗パーキンソン薬を有するものである。 - 請求項133記載の薬学的組成物において、前記オピオイドは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジル−モルヒネ、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン(diamorphone)、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオアフェチルブチレート(dioaphetylbutyrate)、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン(ethylmethylthiambutene)、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン(hydromorphone)、ヒドロキシ・ペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナンシルモルファン(levophenacylmorphan)、ロフェンタニル、ロペラミド、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン(myrophine)、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピナノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、ファナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スルフェンタニル、チリジン、トラマドール、これらのジアステレオ異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの複合体、又はその混合物である。
- 請求項133記載の薬学的組成物において、前記神経痛/神経因性疼痛の治療物質は、軽度のOTC鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬、抗痙攣薬、又は抗鬱薬である。
- 請求項133記載の薬学的組成物において、前記鬱病の治療物質は、複素環式の部類に属している選択的なセロトニン再摂取阻害剤、三環式化合物、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、又は抗鬱化合物である。
- 請求項133記載の薬学的組成物において、急迫性尿失禁の治療のための前記物質は、抗コリン作用薬、抗痙攣薬、三環系抗鬱薬、カルシウムチャネル遮断薬、又はβアゴニストである。
- 請求項133記載の薬学的組成物において、この組成物は、更に、
抗生物質、抗ウイルス、抗真菌性、抗炎症薬、麻酔薬、又はそれら混合物を有するものである。 - オピオイド受容体を必要とする患者においてオピオイド受容体を結合させる方法であって、
有効量の化学式XXVの化合物を前記患者に投与する工程を有し、
W2は−C(=O)−アルキル、又は−C(=O)−アリールで選択的に置換されたアリールであり、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
pは1または2であり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成しており、
X2は−CH2−又は−O−であり、更に
J2は、結合している炭素原子と共に、ヒドロキシ、アルコキシ、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)2−NH2、−S(=O)2−NH(アルキル)、−S(=O)2−N(アルキル)(アルキル)、−C(=O)−N(アルキル)(アルキル)、カルボキシ(−COOH)、及び−C(=O)−O−アルキルから独立的に選択される0〜3個の基で置換された6員アリール環を形成しているものである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
前記化学式XXVの化合物は、4−フェニル−スピロ[2H,1−ベンゾピラン−2,4’−ピペリジン]以外のものである、
方法。 - 請求項139記載の方法において、前記化合物はδオピオイド受容体に結合するものである。
- 請求項140記載の方法において、前記δオピオイド受容体は中枢神経系に位置するものである。
- 請求項140記載の方法において、前記δオピオイド受容体は中枢神経系の末梢に位置するものである。
- 請求項139記載の方法において、前記結合は、前記オピオイド受容体の活性を調節するものである。
- 請求項143記載の方法において、前記結合は、前記オピオイド受容体の活性を作動させる(agonize)ものである。
- 請求項141記載の方法において、前記化合物は、実質的に血液脳関門を超えないものである。
- 薬学的組成物であって、
薬学的許容可能な担体、及び以下の化学式XXVIIAの化合物を有し、
W2は、パラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルであり、前記フェニル基は更に、テトラゾリル、N−アルキルテトラゾリル、ヒドロキシ、カルボキシ(−COOH)、及びアミノカルボニル(−C(=O)−NH2)から独立的に選択される1〜2個の基で選択的に置換されており、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成しており、更に、
Q1及びQ2はそれぞれ独立してH、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、又はヘテロシクロアルキルである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
Q1及びQ2の一方がヒドロキシであって、もう一方がHである場合、前記W2のフェニル基は、更に、テトラゾリル、N−アルキルテトラゾリル、ヒドロキシ、カルボキシ(−COOH)、及びアミノカルボニル(−C(=O)−NH2)から選択される1〜2個の基で置換されており、
Q1、Q2、R23、及びR24がそれぞれHであり、前記W2のフェニル基が更に1つのヒドロキシで置換されている場合、A2及びB2はそれぞれHであり、
W2がパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルである場合、Q1、Q2、R23、及びR24の少なくとも1つはH以外のものであり、
W2がパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルであり、R23及びR24がそれぞれHであり、更にQ2がハロである場合、Q1はH以外のものであり、
W2がパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルであり、R23及びR24がそれぞれHであり、Q1がメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブトキシ、又はシクロペントキシであり、Q2がHである場合、A2及びB2はそれぞれHであり、更に
W2がパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルであり、R23及びR24がそれぞれHであり、更にQ1がHである場合、Q2はメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シロブトキシ、又はシクロペントキシ以外のものである、
薬学的組成物。 - 請求項146記載の薬学的組成物において、この組成物は、更に、
オピオイド、神経痛/神経因性疼痛の治療物質、鬱病の治療物質、失禁の治療物質、又は抗パーキンソン薬を有するものである。 - 請求項147記載の薬学的組成物において、前記オピオイドは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジル−モルヒネ、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン(diamorphone)、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオアフェチルブチレート(dioaphetylbutyrate)、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン(ethylmethylthiambutene)、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン(hydromorphone)、ヒドロキシ・ペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナンシルモルファン(levophenacylmorphan)、ロフェンタニル、ロペラミド、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン(myrophine)、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピナノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、ファナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スルフェンタニル、チリジン、トラマドール、これらのジアステレオ異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの複合体、又はその混合物である。
- 請求項147記載の薬学的組成物において、前記神経痛/神経因性疼痛の治療物質は、軽度のOTC鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬、抗痙攣薬、又は抗鬱薬である。
- 請求項147記載の薬学的組成物において、前記鬱病の治療物質は、複素環式の部類に属している選択的なセロトニン再摂取阻害剤、三環式化合物、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、又は抗鬱化合物である。
- 請求項147記載の薬学的組成物において、急迫性尿失禁の治療のための前記物質は、抗コリン作用薬、抗痙攣薬、三環系抗鬱薬、カルシウムチャネル遮断薬、又はβアゴニストである。
- 請求項147記載の薬学的組成物において、この組成物は、更に、
抗生物質、抗ウイルス、抗真菌性、抗炎症薬、麻酔薬、又はそれら混合物を有するものである。 - オピオイド受容体を必要とする患者においてオピオイド受容体を結合させる方法であって、
有効量の化学式XXVIIAの化合物を前記患者に投与する工程を有し、
W2は、パラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルであり、前記フェニル基は更に、テトラゾリル、N−アルキルテトラゾリル、ヒドロキシ、カルボキシ(−COOH)、及びアミノカルボニル(−C(=O)−NH2)から独立的に選択される1〜2個の基で選択的に置換されており、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成しており、更に、
Q1及びQ2はそれぞれ独立してH、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、又はヘテロシクロアルキルである、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
Q1及びQ2の一方がヒドロキシであって、もう一方がHである場合、前記W2のフェニル基は、更に、テトラゾリル、N−アルキルテトラゾリル、ヒドロキシ、カルボキシ(−COOH)、及びアミノカルボニル(−C(=O)−NH2)から選択される1〜2個の基で置換されており、
Q1、Q2、R23、及びR24がそれぞれHであり、前記W2のフェニル基が更に1つのヒドロキシで置換されている場合、A2及びB2はそれぞれHであり、
W2がパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルである場合、Q1、Q2、R23、及びR24の少なくとも1つはH以外のものであり、
W2がパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルであり、R23及びR24がそれぞれHであり、更にQ2がハロである場合、Q1はH以外のものであり、
W2がパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルであり、R23及びR24がそれぞれHであり、Q1がメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブトキシ、又はシクロペントキシであり、更にQ2がHである場合、A2及びB2はそれぞれHであり、更に、
W2がパラ−ジアルキルアミノカルボニルフェニルであり、R23及びR24がそれぞれHであり、更にQ1がHである場合、Q2はメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブトキシ、又はシクロペントキシ以外のものである、
方法。 - 請求項153記載の方法において、前記化合物はδオピオイド受容体に結合するものである。
- 請求項154記載の方法において、前記δオピオイド受容体は中枢神経系に位置するものである。
- 請求項154記載の方法において、前記δオピオイド受容体は中枢神経系の末梢に位置するものである。
- 請求項153記載の方法において、前記結合は、前記オピオイド受容体の活性を調節するものである。
- 請求項157記載の方法において、前記結合は、前記オピオイド受容体の活性を作動させる(agonize)ものである。
- 請求項155記載の方法において、前記化合物は、実質的に血液脳関門を超えないものである。
- 薬学的組成物であって、
薬学的許容可能な担体、及び以下の化学式XXVIIIの化合物を有し、
Dは、
Kはカルボキシ(−COOH)、−C(=O)−O−アルキル、−S(=O)2−N(アルキル)(アルキル)、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、アミノカルボニル(−C(=O)−NH2)、又はN−アルキルアミノカルボニル(−C(=O)−NH(アルキル))であり、
R23、R24、及びR26はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
pは1又は2であり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成しており、更に、
X2は−CH2−又は−O−である、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドである
薬学的組成物。 - 請求項160記載の薬学的組成物において、この組成物は、更に、
オピオイド、神経痛/神経因性疼痛の治療物質、鬱病の治療物質、失禁の治療物質、又は抗パーキンソン薬を有するものである。 - 請求項161記載の薬学的組成物において、前記オピオイドは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジル−モルヒネ、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン(diamorphone)、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオアフェチルブチレート(dioaphetylbutyrate)、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン(ethylmethylthiambutene)、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン(hydromorphone)、ヒドロキシ・ペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナンシルモルファン(levophenacylmorphan)、ロフェンタニル、ロペラミド、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン(myrophine)、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピナノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、ファナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スルフェンタニル、チリジン、トラマドール、これらのジアステレオ異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの複合体、又はその混合物である。
- 請求項161記載の薬学的組成物において、前記神経痛/神経因性疼痛の治療物質は、軽度のOTC鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬、抗痙攣薬、又は抗鬱薬である。
- 請求項161記載の薬学的組成物において、前記鬱病の治療物質は、複素環式の部類に属している選択的なセロトニン再摂取阻害剤、三環式化合物、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、又は抗鬱化合物である。
- 請求項161記載の薬学的組成物において、急迫性尿失禁の治療のための前記物質は、抗コリン作用薬、抗痙攣薬、三環系抗鬱薬、カルシウムチャネル遮断薬、又はβアゴニストである。
- 請求項161記載の薬学的組成物において、この組成物は、更に、
抗生物質、抗ウイルス、抗真菌性、抗炎症薬、麻酔薬、又はそれら混合物を有するものである。 - オピオイド受容体を必要とする患者においてオピオイド受容体を結合させる方法であって、
有効量の化学式XXVIIIの化合物を前記患者に投与する工程を有し、
Dは、
Kはカルボキシ(−COOH)、−C(=O)−O−アルキル、−S(=O)2−N(アルキル)(アルキル)、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、アミノカルボニル(−C(=O)−NH2)、又はN−アルキルアミノカルボニル(−C(=O)−NH(アルキル))であり、
R23R24、及びR26はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
pは1又は2であり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成しており、更に、
X2は−CH2−又は−O−である、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドである、
方法。 - 請求項167記載の方法において、前記化合物はδオピオイド受容体に結合するものである。
- 請求項168記載の方法において、前記δオピオイド受容体は中枢神経系に位置するものである。
- 請求項168記載の方法において、前記δオピオイド受容体は中枢神経系の末梢に位置するものである。
- 請求項167記載の方法において、前記結合は、前記オピオイド受容体の活性を調節するものである。
- 請求項171記載の方法において、前記結合は、前記オピオイド受容体の活性を作動させる(agonize)ものである。
- 請求項169記載の方法において、前記化合物は、実質的に血液脳関門を超えないものである。
- 薬学的組成物であって、
薬学的許容可能な担体と、以下の化学式XXIXの化合物とを有し、
W2はパラ−N(アルキル),N(アルキル−Z)アミノカルボニルアリール又はパラ−N(アルキル),N(アルキル−Z)アミノカルボニルヘテロアリールであり、W2のアリール又はヘテロアリール環はヒドロキシ、及びアルコキシから独立して選択される0〜2個の基で置換されているものであり、
Zはアルコキシ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
pは1又は2であり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成しており、更に、
X2は−CH2−又は−O−である、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドである、
薬学的組成物。 - 請求項174記載の薬学的組成物において、この組成物は、更に、
オピオイド、神経痛/神経因性疼痛の治療物質、鬱病の治療物質、失禁の治療物質、又は抗パーキンソン薬を有するものである。 - 請求項175記載の薬学的組成物において、前記オピオイドは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジル−モルヒネ、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン(diamorphone)、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオアフェチルブチレート(dioaphetylbutyrate)、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン(ethylmethylthiambutene)、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン(hydromorphone)、ヒドロキシ・ペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナンシルモルファン(levophenacylmorphan)、ロフェンタニル、ロペラミド、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン(myrophine)、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピナノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、ファナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スルフェンタニル、チリジン、トラマドール、これらのジアステレオ異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの複合体、又はその混合物である。
- 請求項175記載の薬学的組成物において、前記神経痛/神経因性疼痛の治療物質は、軽度のOTC鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬、抗痙攣薬、又は抗鬱薬である。
- 請求項175記載の薬学的組成物において、前記鬱病の治療物質は、複素環式の部類に属している選択的なセロトニン再摂取阻害剤、三環式化合物、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、又は抗鬱化合物である。
- 請求項175記載の薬学的組成物において、急迫性尿失禁の治療のための前記物質は、抗コリン作用薬、抗痙攣薬、三環系抗鬱薬、カルシウムチャネル遮断薬、又はβアゴニストである。
- 請求項175記載の薬学的組成物において、この組成物は、更に、
抗生物質、抗ウイルス、抗真菌性、抗炎症薬、麻酔薬、又はそれら混合物を有するものである。 - オピオイド受容体を必要とする患者においてオピオイド受容体を結合させる方法であって、
有効量の化学式XXIXの化合物を前記患者に投与する工程を有し、
W2はパラ−N(アルキル),N(アルキル−Z)アミノカルボニルアリール又はパラ−N(アルキル),N(アルキル−Z)アミノカルボニルヘテロアリールであり、W2のアリール又はヘテロアリール環はヒドロキシ、及びアルコキシから独立して選択される0〜2個の基で置換されているものであり、
Zはアルコキシ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
pは1又は2であり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成しており、更に、
X2は−CH2−又は−O−である、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドである、
方法。 - 請求項181記載の方法において、前記化合物はδオピオイド受容体に結合するものである。
- 請求項182記載の方法において、前記δオピオイド受容体は中枢神経系に位置するものである。
- 請求項182記載の方法において、前記δオピオイド受容体は中枢神経系の末梢に位置するものである。
- 請求項181記載の方法において、前記結合は、前記オピオイド受容体の活性を調節するものである。
- 請求項185記載の方法において、前記結合は、前記オピオイド受容体の活性を作動させる(agonize)ものである。
- 請求項183記載の方法において、前記化合物は、実質的に血液脳関門を超えないものである。
- 薬学的組成物であって、
薬学的許容可能な担体、及び以下の化学式XXXの化合物を有し、
W2は、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
pは1又は2であり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成しており、
X2は−CH2−又は−O−であり、更に、
J2は、結合している炭素原子と共に、ハロ又はハロアルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されている6員アリール環を形成する、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
W2が
薬学的組成物。 - 請求項188記載の薬学的組成物において、この組成物は、更に、
オピオイド、神経痛/神経因性疼痛の治療物質、鬱病の治療物質、失禁の治療物質、又は抗パーキンソン薬を有するものである。 - 請求項189記載の薬学的組成物において、前記オピオイドは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジル−モルヒネ、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン(diamorphone)、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオアフェチルブチレート(dioaphetylbutyrate)、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン(ethylmethylthiambutene)、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン(hydromorphone)、ヒドロキシ・ペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナンシルモルファン(levophenacylmorphan)、ロフェンタニル、ロペラミド、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン(myrophine)、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピナノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、ファナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スルフェンタニル、チリジン、トラマドール、これらのジアステレオ異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの複合体、又はその混合物である。
- 請求項189記載の薬学的組成物において、前記神経痛/神経因性疼痛の治療物質は、軽度のOTC鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬、抗痙攣薬、又は抗鬱薬である。
- 請求項189記載の薬学的組成物において、前記鬱病の治療物質は、複素環式の部類に属している選択的なセロトニン再摂取阻害剤、三環式化合物、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、又は抗鬱化合物である。
- 請求項189記載の薬学的組成物において、急迫性尿失禁の治療のための前記物質は、抗コリン作用薬、抗痙攣薬、三環系抗鬱薬、カルシウムチャネル遮断薬、又はβアゴニストである。
- 請求項189記載の薬学的組成物において、この組成物は、更に、
抗生物質、抗ウイルス、抗真菌性、抗炎症薬、麻酔薬、又はそれら混合物を有するものである。 - オピオイド受容体を必要とする患者においてオピオイド受容体を結合させる方法であって、
有効量の化学式XXXの化合物を前記患者に投与する工程を有し、
W2は、
R23及びR24はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
pは1又は2であり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成しており、
X2は−CH2−又は−O−であり、更に、
J2は、結合している炭素原子と共に、ハロ又はハロアルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されている6員アリール環を形成する、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
W2が
方法。 - 請求項195記載の方法において、前記化合物はδオピオイド受容体に結合するものである。
- 請求項196記載の方法において、前記δオピオイド受容体は中枢神経系に位置するものである。
- 請求項196記載の方法において、前記δオピオイド受容体は中枢神経系の末梢に位置するものである。
- 請求項195記載の方法において、前記結合は、前記オピオイド受容体の活性を調節するものである。
- 請求項199記載の方法において、前記結合は、前記オピオイド受容体の活性を作動させる(agonize)ものである。
- 請求項197記載の方法において、前記化合物は、実質的に血液脳関門を超えないものである。
- 請求項202記載の薬学的組成物において、この組成物は、更に、
オピオイド、神経痛/神経因性疼痛の治療物質、鬱病の治療物質、失禁の治療物質、又は抗パーキンソン薬を有するものである。 - 請求項203記載の薬学的組成物において、前記オピオイドは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジル−モルヒネ、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン(diamorphone)、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオアフェチルブチレート(dioaphetylbutyrate)、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン(ethylmethylthiambutene)、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン(hydromorphone)、ヒドロキシ・ペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナンシルモルファン(levophenacylmorphan)、ロフェンタニル、ロペラミド、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン(myrophine)、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピナノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、ファナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スルフェンタニル、チリジン、トラマドール、これらのジアステレオ異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの複合体、又はその混合物である。
- 請求項203記載の薬学的組成物において、前記神経痛/神経因性疼痛の治療物質は、軽度のOTC鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬、抗痙攣薬、又は抗鬱薬である。
- 請求項203記載の薬学的組成物において、前記鬱病の治療物質は、複素環式の部類に属している選択的なセロトニン再摂取阻害剤、三環式化合物、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、又は抗鬱化合物である。
- 請求項203記載の薬学的組成物において、急迫性尿失禁の治療のための前記物質は、抗コリン作用薬、抗痙攣薬、三環系抗鬱薬、カルシウムチャネル遮断薬、又はβアゴニストである。
- 請求項203記載の薬学的組成物において、この組成物は、更に、
抗生物質、抗ウイルス、抗真菌性、抗炎症薬、麻酔薬、又はそれら混合物を有するものである。 - オピオイド受容体を必要とする患者においてオピオイド受容体を結合させる方法であって、
有効量の化学式XXXIIの化合物を前記患者に投与する工程を有し、
Dは、N(アルキル),N(アルキル)アミノカルボニルへテロアリールであり、
R23、R24、及びR26はそれぞれ独立してH又はアルキルであり、
pは1又は2であり、
A2及びB2はそれぞれHであるか、或いは共に二重結合を形成しており、更に、
X2は−CH2−又は−O−である、化合物、
或いは、それらの立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸の塩水和物、又はN−オキシドであり、
ただし、
Dが
方法。 - 請求項209記載の方法において、前記化合物は、δオピオイド受容体に結合するものである。
- 請求項210記載の方法において、前記δオピオイド受容体は、中枢神経系に位置するものである。
- 請求項210記載の方法において、前記δオピオイド受容体は、中枢神経系の末梢に位置するものである。
- 請求項209記載の方法において、前記結合は、前記オピオイド受容体の活性を調節するものである。
- 請求項213記載の方法において、前記結合は、前記オピオイド受容体の活性を作動させる(agonize)ものである。
- 請求項211記載の方法において、前記化合物は、実質的に血液脳関門を超えないものである。
- 請求項225記載の化合物において、前記へテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を有する5又は6員環のヘテロアリールである。
- 請求項226記載の化合物において、前記へテロアリールは、2〜4個のヘテロ原子を有する5又は6員環のヘテロアリールである。
- 請求項227記載の化合物において、前記へテロアリールは、5員環のヘテロアリールである。
- 請求項228記載の化合物において、前記へテロアリールは、テトラゾールである。
- 請求項225記載の化合物において、Gは、NH2、NHC(=O)アルキル、又はNHS(=O)2アルキルで置換されたC4〜6アルキレンである。
- 請求項231記載の化合物において、前記アルキルはC1〜6アルキルである。
- 請求項232記載の化合物において、前記アルキルはC1アルキルである。
- 請求項231記載の化合物において、GはNH2で置換されたC4〜6アルキレンである。
- 請求項230記載の化合物において、GはNH2、NHC(=O)アルキル、又はNHS(=O)2アルキルで置換されたC4〜6アルキレンである。
- 請求項235記載の化合物において、GはNH2で置換されたC4〜6アルキレンである。
- 請求項240記載の化合物において、Q1はHである。
- 請求項242記載の化合物において、F2はフェニルである。
- 請求項242記載の化合物において、F2はピリジル又はベンゾチオフェニルである。
- 請求項242記載の化合物において、Q3はヒドロキシ、メトキシ、又はシクロプロピルメトキシである。
- 請求項243記載の化合物において、Q3はメトキシ又はシクロプロピルメトキシである。
- 請求項244記載の化合物において、Q3はヒドロキシである。
- 請求項248記載の化合物において、この化合物は実質的に、鏡像異性的に純粋である。
- 薬学的組成物であって、
薬学的許容可能な担体と、請求項225記載の化合物とを有する
薬学的組成物。 - 請求項252記載の薬学的組成物において、この組成物は、更に、
オピオイド、神経痛/神経因性疼痛の治療物質、鬱病の治療物質、失禁の治療物質、又は抗パーキンソン薬を有するものである。 - 請求項253記載の薬学的組成物において、前記オピオイドは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジル−モルヒネ、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン(diamorphone)、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオアフェチルブチレート(dioaphetylbutyrate)、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン(ethylmethylthiambutene)、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン(hydromorphone)、ヒドロキシ・ペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナンシルモルファン(levophenacylmorphan)、ロフェンタニル、ロペラミド、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン(myrophine)、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピナノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、ファナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スルフェンタニル、チリジン、トラマドール、これらのジアステレオ異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの複合体、又はその混合物である。
- 請求項253記載の薬学的組成物において、前記神経痛/神経因性疼痛の治療物質は、軽度のOTC鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬、抗痙攣薬、又は抗鬱薬である。
- 請求項253記載の薬学的組成物において、前記鬱病の治療物質は、複素環式の部類に属している選択的なセロトニン再摂取阻害剤、三環式化合物、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、又は抗鬱化合物である。
- 請求項253記載の薬学的組成物において、急迫性尿失禁の治療のための前記物質は、抗コリン作用薬、抗痙攣薬、三環系抗鬱薬、カルシウムチャネル遮断薬、又はβアゴニストである。
- 請求項253記載の薬学的組成物において、この組成物は、更に、
抗生物質、抗ウイルス、抗真菌性、抗炎症薬、麻酔薬、又はそれら混合物を有するものである。 - オピオイド受容体を必要とする患者においてオピオイド受容体を結合させる方法であって、
有効量の請求項225記載の化合物を前記患者に投与する工程を有するものである、
方法。 - 請求項259記載の方法において、前記化合物はδオピオイド受容体に結合するものである。
- 請求項260記載の方法において、前記δオピオイド受容体は中枢神経系に位置するものである。
- 請求項260記載の方法において、前記δオピオイド受容体は中枢神経系の末梢に位置するものである。
- 請求項259記載の方法において、前記結合は、前記オピオイド受容体の活性を調節するものである。
- 請求項263記載の方法において、前記結合は、前記オピオイド受容体の活性を作動させる(agonize)ものである。
- 請求項261記載の方法において、前記化合物は、実質的に血液脳関門を超えないものである。
- 薬学的組成物であって、
薬学的に許容可能な担体と、請求項242記載の化合物とを有するものである、
薬学的組成物。 - 請求項266記載の薬学的組成物において、この組成物は、更に、
オピオイド、神経痛/神経因性疼痛の治療物質、鬱病の治療物質、失禁の治療物質、又は抗パーキンソン薬を有するものである。 - 請求項267記載の薬学的組成物において、前記オピオイドは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジル−モルヒネ、ベンジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン(diamorphone)、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオアフェチルブチレート(dioaphetylbutyrate)、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン(ethylmethylthiambutene)、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン(hydromorphone)、ヒドロキシ・ペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナンシルモルファン(levophenacylmorphan)、ロフェンタニル、ロペラミド、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン(myrophine)、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピナノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、ファナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スルフェンタニル、チリジン、トラマドール、これらのジアステレオ異性体、これらの薬学的に許容可能な塩、これらの複合体、又はその混合物である。
- 請求項267記載の薬学的組成物において、前記神経痛/神経因性疼痛の治療物質は、軽度のOTC鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬、抗痙攣薬、又は抗鬱薬である。
- 請求項269記載の薬学的組成物において、前記鬱病の治療物質は、複素環式の部類に属している選択的なセロトニン再摂取阻害剤、三環式化合物、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、又は抗鬱化合物である。
- 請求項267記載の薬学的組成物において、急迫性尿失禁の治療のための前記物質は、抗コリン作用薬、抗痙攣薬、三環系抗鬱薬、カルシウムチャネル遮断薬、又はβアゴニストである。
- 請求項267記載の薬学的組成物において、この組成物は、更に、
抗生物質、抗ウイルス、抗真菌性、抗炎症薬、麻酔薬、又はそれら混合物を有するものであ - オピオイド受容体を必要とする患者においてオピオイド受容体を結合させる方法であって、
有効量の請求項242記載の化合物を前記患者に投与する工程を有するものである、
方法。 - 請求項273記載の方法において、前記化合物はδオピオイド受容体に結合するものである。
- 請求項274記載の方法において、前記δオピオイド受容体は中枢神経系に位置するものである。
- 請求項274記載の方法において、前記δオピオイド受容体は中枢神経系の末梢に位置するものである。
- 請求項273記載の方法において、前記結合は、前記オピオイド受容体の活性を調節するものである。
- 請求項277記載の方法において、前記結合は、前記オピオイド受容体の活性を作動させる(agonize)ものである。
- 請求項275記載の方法において、前記化合物は、実質的に血液脳関門を超えないものである。
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