EA029711B1 - Замещенные имидазолы, используемые в качестве блокаторов кальциевых каналов n-типа - Google Patents

Замещенные имидазолы, используемые в качестве блокаторов кальциевых каналов n-типа Download PDF

Info

Publication number
EA029711B1
EA029711B1 EA201690400A EA201690400A EA029711B1 EA 029711 B1 EA029711 B1 EA 029711B1 EA 201690400 A EA201690400 A EA 201690400A EA 201690400 A EA201690400 A EA 201690400A EA 029711 B1 EA029711 B1 EA 029711B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
comm
pyran
tetramethyltetrahydro
acid
imidazol
Prior art date
Application number
EA201690400A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690400A1 (ru
Inventor
Иштияки Ахмад
Сиварамакришна Баттула
Хенрикус Якобус Мария Гейсен
Сараванан Вадивелу
Марк Уолл
Раджагопал Бактхаватчалам
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of EA201690400A1 publication Critical patent/EA201690400A1/ru
Publication of EA029711B1 publication Critical patent/EA029711B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)

Abstract

Описаны соединения, композиции и способы лечения различных заболеваний, синдромов, состояний и расстройств, включающих боль. Такие соединения представлены следующей формулой (I):где R, R, Rи G определены в настоящем документе.

Description

изобретение относится к соединению формулы (I)
Р3
(I)
где
К1 представляет собой:
ί) фенил, необязательно независимо замещенный одним-тремя заместителями, которые выбирают из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, циано, трифторметила, С1-4 алкила, дифторметокси и С1-4 алкокси; при условии, что если фенил группы (ί) замещен единственным заместителем, то этот заместитель находится в положении 4;
ίί) гетероарил, который выбирают из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила и пиразинила; причем упомянутый гетероарил необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, представляющими собой хлор, фтор, бром, циано, трифторметил, С1-4 алкил или С1-4 алкокси;
ттт) пиримидин-5-илметил;
ίν) фенилметил, при этом фенильная часть фенилметила необязательно независимо замещена одним или двумя заместителями, которые выбирают из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, циано, триф- 1 029711
торметила, С1-4 алкила и С1-4 алкокси; при условии, что если фенилметил группы (ίν) замещен единственным заместителем, то этот заместитель находится в положении 4;
ν) фенилсульфонил, при этом фенильная часть фенилсульфонила необязательно независимо замещена одним или двумя заместителями, которые выбирают из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, циано, трифторметила, С1-4 алкила и С1-4 алкокси; при условии, что если фенилсульфонил группы (ν) замещен единственным заместителем, то этот заместитель находится в положении 4;
νί) С1-4 алкилсульфонил;
νίί) С3-7 циклоалкилсульфонил; или
νίίί) трифторметилсульфонил;
К2 представляет собой:
ί) фенил, необязательно замещенный заместителем, который выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкокси и трифторметокси;
ίί) гетероарил, который выбирают из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, тиазолила, триазолила и пиразинила; причем упомянутый гетероарил необязательно замещен заместителем, который представляет собой С1-4 алкил, С1-4 алкокси или гидрокси;
ίίί) С3-7 циклоалкил; или
ίν) С3-7 циклоалкил-(С1-2) алкил;
К3 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора и метила;
О представляет собой 01, 02 или 03
и их энантиомеры, диастереомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
В настоящем изобретении также предложена, ш!ег айа, фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель, фармацевтически приемлемый эксципиент и/или фармацевтически приемлемый разбавитель и соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемую солевую форму, состоящая и/или по существу состоящая из них.
Также предложены способы получения фармацевтической композиции, содержащей, состоящей и/или по существу состоящей из смешивания соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемого носителя, фармацевтически приемлемого эксципиента и/или фармацевтически приемлемого разбавителя.
В настоящем изобретении дополнительно предложены, ш1ег айа, способы лечения или облегчения расстройств, опосредованных кальциевыми каналами Ν-типа, у субъекта, включая человека и других млекопитающих, у которых заболевание, синдром или состояние зависят от модуляции кальциевых каналов Ν-типа, таких как боль и заболевания, ведущие к возникновению такой боли, с использованием соединения формулы (I).
В настоящем изобретении также предложены, ш1:ег айа, способы получения настоящих соединений и фармацевтических композиций и лекарственных средств, представленных в настоящем документе.
Подробное описание изобретения
Со ссылкой на заместители термин "независимо" обозначает ситуацию, когда при возможности присутствия более одного заместителя заместители могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга.
Термин "алкил", используемый самостоятельно или в составе группы заместителей, обозначает линейную и разветвленную углеродные цепи, имеющие от 1 до 8 атомов углерода. Следовательно, указанные количества атомов углерода (например, С1-8) независимо обозначают количество атомов углерода в алкильном фрагменте или алкильной части более крупного алкилсодержащего заместителя. В замещающих группах с множеством алкильных групп, таких как (С1-б алкил)2амино-, С1-6 алкильные группы диалкиламино могут быть одинаковыми или разными.
Термин "алкокси" обозначает -О-алкильную группу, причем термин "алкил" соответствует приведенному выше определению.
Термины "алкенил" и "алкинил" обозначают линейные и разветвленные углеродные цепи, имеющие 2 или более атомов углерода, причем алкениловая цепь содержит по меньшей мере одну двойную связь, а алкиниловая цепь содержит по меньшей мере одну тройную связь.
Термин "циклоалкил" обозначает насыщенные или частично насыщенные, моноциклические или полициклические углеводородные кольца, имеющие от 3 до 14 атомов углерода. Примеры таких колец включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и адамантил.
Термин "бензоконденсированный циклоалкил" обозначает 5-8-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо, конденсированное с бензольным кольцом. Члены углеродного кольца, образующие цик- 2 029711
лоалкильное кольцо, могут быть полностью или частично насыщенными.
Термин "гетероциклил" относится к неароматической моноциклической или бициклической кольцевой системе, имеющей 3-10 кольцевых членов, которые содержат атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, которые независимо выбирают из группы, состоящей из Ν, О и 8. Включенный в термин гетероциклил является неароматическим циклическим кольцом из 5-7 членов, из которых 1-2 члена представляют собой азот, или неароматическим циклическим кольцом из 5-7 членов, из которых 0, 1 или 2 члена представляют собой азот, до 2 членов представляют собой кислород или серу и по меньшей мере один член должен представлять собой азот, кислород или серу; причем кольцо необязательно содержит от нуля до одной ненасыщенной связи, и если кольцо состоит из 6 или 7 членов, оно необязательно содержит до 2 ненасыщенных связей. Члены кольца атомов углерода, образующие гетероциклическое кольцо, могут быть полностью насыщенными или частично насыщенными. Термин "гетероциклил" также включает две 5-членные моноциклические гетероциклоалкильные группы, соединенные мостиковой связью с образованием бициклического кольца. Такие группы не считаются полностью ароматическими и не обозначаются как гетероарильные группы.
Если гетероцикл является бициклическим, оба кольца гетероцикла являются неароматическими и по меньшей мере одно из колец содержит гетероатомный член кольца. Примеры гетероциклических групп включают, без ограничений, пирролинил (включая 2Н-пиррол, 2-пирролинил или 3-пирролинил), пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил и пиперазинил. Если не указано иное, гетероцикл присоединен к своей боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода с образованием стабильной структуры.
Термин "гетероцикл, конденсированный с бензольным кольцом" обозначает 5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, конденсированное с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо содержит атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, которые независимо выбирают из группы, состоящей из Ν, О и 8. Члены кольца атомов углерода, которые образуют гетероциклическое кольцо, могут быть полностью насыщенным или частично насыщенным. Если не указано иное, конденсированное с бензольным кольцом гетероциклическое кольцо присоединено к своей боковой группе по атому углерода бензольного кольца.
Термин "арил" обозначает ненасыщенное ароматическое моноциклическое или бициклическое кольцо из 6-10 углеродных членов. Примеры арильных колец включают фенил и нафталенил.
Термин "гетероарил" относится к ароматической моноциклической или ароматической бициклической кольцевой системе с 5-10 кольцевыми членами, которая содержит атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, которые независимо выбирают из группы, состоящей из Ν, О и 8. Термин "гетероарил" также обозначает ароматические 5- или 6-членные кольца, причем кольцо состоит из атомов углерода и имеет по меньшей мере один гетероатом. Подходящие гетероатомы включают азот, кислород и серу. В случае 5-членных колец гетероарильное кольцо предпочтительно содержит один азот, кислород или серу, а также до 3 дополнительных атомов азота. В случае 6-членных колец гетероарильное кольцо предпочтительно содержит от 1 до 3 атомов азота. Если 6-членное кольцо имеет 3 атома азота, чаще всего 2 атома азота являются смежными. Примеры гетероарильных групп включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, изоиндолил, бензофурил, бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, хинолинил, изохинолинил и хиназолинил. Если не указано иное, гетероарил присоединен к своей боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода с образованием стабильной структуры.
Термин "галоген" или "гало-" обозначает фтор, хлор, бром и йод.
Термин "формил" обозначает группу -С(=О)Н.
Термин "оксо" обозначает группу (=0).
Если термин "алкил" или "арил" либо любой из образованных от данных корней префиксов появляется в названии заместителя (например, арилалкил, алкиламино), подразумевается, что все указанные выше ограничения для терминов "алкил" и "арил" относятся и к производным названиям. Указанное количество атомов углерода (например, С1-С6) относится независимо к количеству атомов углерода в алкильном фрагменте, арильном фрагменте или в алкильной части большего заместителя, в названии которого корень "алкил" стоит в качестве префикса. Для алкильных и алкоксизаместителей указанное число атомов углерода включает все независимые члены, входящие в пределы установленного диапазона.
Например, С1-6 алкил будет включать в себя отдельно метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил, а также их комбинации (например, С[-2, С1.3, С1-4, С1-5, С2-6, С3-6, С4-6, С5-6, С2-5 и т.д.).
В целом, согласно стандартным правилам наименования, используемым при составлении настоящего описания, сначала описывается конечная часть указанной боковой цепи с последующим описанием смежных функциональных групп по направлению к точке присоединения цепи. Таким образом, например, название заместителя "С1-С6 алкилкарбонил" обозначает группу формулы
- 3 029711
Термин "К" в стереоцентре означает, что стереоцентр имеет абсолютную К-конфигурацию согласно определению в данной области, аналогично термин "8" означает, что стереоцентр имеет абсолютную 8конфигурацию. В настоящем документе термины "*К" или "*8" в стереоцентре используются для обозначения того, что стереоцентр имеет чистую, но неизвестную конфигурацию. В настоящем документе термин "К8" обозначает стереоцентр, существующий в форме смеси К- и 8-конфигураций. Аналогично термины "*К8" или "*8К" обозначают стереоцентры, существующие в форме смеси К- и 8-конфигураций и имеющие неизвестную конфигурацию относительно другого стереоцентра в молекуле.
Соединения, содержащие один стереоцентр без обозначения стереосвязи, представляют собой смесь двух энантиомеров. Соединения, содержащие два стереоцентра без обозначения стереосвязи для каждого из них, представляют собой смесь 4 диастереомеров. Соединения с 2 стереоцентрами, оба из которых обозначены "К8" и имеют обозначения стереосвязи, представляют собой 2-компонентную смесь с относительной стереохимической структурой, как показано в структурной формуле. Соединения с 2 стереоцентрами, оба из которых обозначены "*К8" и имеют обозначения стереосвязи, представляют собой 2-компонентную смесь с неизвестной относительной стереохимической структурой. Необозначенные стереоцентры, указанные в структурной формуле без обозначения стереосвязей, представляют собой смесь К- и 8-конфигураций. Для необозначенных стереоцентров, структурная

Claims (23)

  1. формула которых приводится с обозначениями стереосвязей, абсолютные стереохимические характеристики соответствуют показанной формуле.
    Если не указано иное, предполагается, что определение какого-либо заместителя или переменной на определенной позиции в молекуле не зависит от соответствующих определений на других участках данной молекулы. Следует понимать, что заместители и схемы замещения соединений формулы (I) могут быть выбраны специалистом в данной области для обеспечения химически стабильных соединений, которые легко синтезировать по известным в данной области методикам, а также в соответствии со способами, указанными в настоящем документе.
    Термин "субъект обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человека, являющегося объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
    Термин "терапевтически эффективное количество" обозначает количество активного соединения или фармацевтического агента, включая соединение настоящего изобретения, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в тканевой системе животного или человека, необходимую исследователю, ветеринару, врачу или другому клиницисту, включая облегчение или частичное облегчение симптомов заболевания, синдрома, состояния или расстройства, требующего лечения.
    Термин "композиция" обозначает продукт, включающий установленные ингредиенты в терапевтически эффективных количествах, а также любой продукт, полученный (непосредственно или опосредованно) из комбинаций установленных ингредиентов в установленных количествах.
    Термин "блокатор кальциевого канала Ν-типа" включает соединение, которое взаимодействует с кальциевым каналом Ν-типа для по существу снижения или устранения его функциональной активности, тем самым снижая поток ионов кальция через канал и повышение внутриклеточных концентраций кальция.
    Термин "опосредованный кальциевым каналом Ν-типа" используют для обозначения состояния, зависящего от модуляции кальциевого канала Ν-типа, включая состояние, зависящее от ингибирования кальциевого канала Ν-типа, например, такое как боль, заболевания, ведущие к возникновению такой боли, и способы лечения, ведущие к снижению такой боли.
    Используемый в настоящем документе, если не указано иное, термин "зависеть" или "зависящий" (когда речь идет о заболевании, синдроме, состоянии или расстройстве, зависящих от ингибирования кальциевого канала Ν-типа) включает снижение частоты и/или тяжести одного или более симптомов или проявлений упомянутого заболевания, синдрома, состояния или расстройства и/или включает предотвращение развития одного или более симптомов или проявлений упомянутого заболевания, синдрома, состояния или расстройства или развития заболевания, состояния, синдрома или расстройства.
    Соединения формулы (I) подходят для способов лечения, облегчения и/или предотвращения заболевания, синдрома, состояния или расстройства, зависящего от ингибирования кальциевого канала Νтипа. Такие способы содержат, состоят и/или по существу состоят из введения субъекту (включая животное, млекопитающее и человека), требующему такого лечения, облегчения и/или предотвращения, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его энантиомера, диастереомера, сольвата или фармацевтически приемлемой соли. В частности, соединения формулы (I) подходят для лечения, облегчения и/или предотвращения боли, а также заболеваний, синдромов, состояний или расстройств, вызывающих такую боль. Конкретнее, соединения формулы (I) подходят для лечения, облегчения и/или предотвращения острой боли, воспалительной боли и/или нейропатической боли, путем введения субъекту, требующему этого, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), как
  2. 2-метилпиридин;
    соед. 6, 2-[2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил]5 -метилпиридин;
    соед. 7, 2-(2-метоксифенил)-1-(4-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)1Н-имидазол;
    соед. 8, 5-[2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил]2-метилпиримидин;
    соед. 9, 3-(1-(3-хлорбензил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-2метоксипиридин;
    соед. 10, 3-[1-(4-фторфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-2метоксипиридин;
    соед. 11, 3-[1-(4-хлорфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-2метоксипиридин;
    соед. 12, 4-[2-(3-метоксипиридин-2-ил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-1 -ил] бензонитрил;
    соед. 13, 4-[1-(4-хлор-3-фторфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол2-ил] -3 -метоксипиридин;
    соед. 14, 2-хлор-5-[2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-1 -ил] бензонитрил;
    соед. 15, 4-[2-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-1 -ил] -2 -метилбензонитрил;
    соед. 16, 2-метокси-3-(4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-(2,3,4-трифторфенил)-1Нимидазол-2-ил)пиридин;
    соед. 17, 2-[1-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол2-ил] -3 -метоксипиридин;
    соед. 18, 4-[1-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол2-ил] -3 -метоксипиридин;
    соед. 19, 2-[1-(4-хлор-3-фторфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол2-ил] -3 -метоксипиридин;
    соед. 20, 3-[1-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол2-ил] -4-метоксипиридин;
    соед. 21, 4-[2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-1ил] -2-метилбензонитрил;
    соед. 22, 5-[2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-1ил] -2-метилбензонитрил;
    соед. 23, 3-[1-(3-фтор-4-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил] -2-метоксипиридин;
    соед. 24, 3-[1-(4-фтор-3-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил] -2-метоксипиридин;
    соед. 25, 5-[2-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-1 -ил] -2-метилбензонитрил;
    соед. 26, 3-[1-(4-хлорфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4метил-4Н-1,2,4-триазол;
    соед. 27, 3-[1-(2-хлорбензил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-2метоксипиридин;
    соед. 28, 3-[1-(4-хлорбензил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-2метоксипиридин;
    соед. 29, 4-(2-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил;
    соед. 30, 3-[1-(2,4-дифторфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2ил]-2-метоксипиридин;
    соед. 31, 3-(1-(2,3-дифторфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2ил)-2-метоксипиридин;
    соед. 32, 3-[2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-1ил] бензонитрил;
    соед. 33, 4-[1-(3,4-дифторфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2ил]-3-метоксипиридин;
    соед. 34, 2-метокси-4-[2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нимидазол-1 -ил] бензонитрил;
    соед. 35, 2-[1-(3,4-дифторфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2ил]-3-метоксипиридин;
    соед. 36, 3-фтор-4-[2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-ими- 11 029711
    дазол-1 -ил] бензонитрил;
    соед. 37, 2-метокси-5-[2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нимидазол-1 -ил] бензонитрил;
    соед. 38, 1-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нимидазол;
    соед. 39, 5-хлор-2-[2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил]пиридин;
    соед. 40, 3-[1-(3,4-дифторфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2ил]-2-метоксипиридин;
    соед. 41, 1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1Н-имидазол;
    соед. 42, 1-(3,4-дифторфенил)-2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)1Н-имидазол;
    соед. 43, 4-[2-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-1 -ил]бензонитрил;
    соед. 44, 3-[1-(4-хлор-3-фторфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол2-ил] -2 -метоксипиридин;
    соед. 45, 1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1Н-имидазол;
    соед. 46, 3-[1-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол2-ил]-2-метоксипиридин;
    соед. 47, 2-[1-(4-фторфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-3метоксипиразин;
    соед. 48, 3-[2-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил]бензонитрил;
    соед. 49, 5-[1-(4-хлорфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-4метоксипиримидин;
    соед. 50, 2-[1-(4-хлорфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-3метоксипиразин;
    соед. 51, 3-[1-(4-хлорфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-2этоксипиридин;
    соед. 52, 3-[1-(3,4-дифторфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2ил]-2-этоксипиридин;
    соед. 53, 5-[2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-1ил]-2-(трифторметил)пиридин;
    соед. 54, 2-метокси-3-{4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3 -ил] -1Н-имидазол-2-ил}пиридин;
    соед. 55, 1-(4-хлорфенил)-2-(циклопропилметил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)1Н-имидазол;
    соед. 56, 1-(4-хлорфенил)-2-циклопропил-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол;
    соед. 57, 4-[2-циклопропил-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил]бензонитрил;
    соед. 58, 4-[2-(циклопропилметил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-1ил] бензонитрил;
    соед. 59, 5-[2-(циклопропилметил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-1ил] -2-(трифторметил)пиридин;
    соед. 60, 2-[1-(4-хлорфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-3этоксипиразин;
    соед. 61, 1-(4-(дифторметокси)фенил)-2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол;
    соед. 62, 1-(4-бром-3-фторфенил)-2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1Н-имидазол;
    соед. 63, 1-(3-бром-4-фторфенил)-2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1Н-имидазол;
    соед. 64, 3-[1-(3-бром-4-фторфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол2-ил]-2-метоксипиридин;
    соед. 65, 3-[1-(4-бром-3-фторфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол2-ил]-2-метоксипиридин;
    соед. 66, 4-(1-(4-хлорфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-3метоксипиридин;
    соед. 67, 2-(1-(4-хлорфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-3- 12 029711
    метоксипиридин;
    соед. 68, 3-(1-(4-хлорфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-4метоксипиридин;
    соед. 69, 3-(1-(4-фторфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-4метоксипиридин;
    соед. 70, 2-(1-(4-фторфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-3метоксипиридин;
    соед. 71, 3-(1-(2,5-дифторфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2ил] -2-метоксипиридин;
    соед. 72, 3-(1-(3,5-дифторфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2ил)-2-метоксипиридин;
    соед. 73, 3-фтор-5-(2-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нимидазол-1 -ил)бензонитрил;
    соед. 74, 2-фтор-5-[2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4-ил)имидазол-1ил] бензонитрил;
    соед. 75, 3-[1-(6-этоксипиридин-3-ил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил] -2-метоксипиридин;
    соед. 76, 3-фтор-4-[2-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нимидазол-1 -ил] бензонитрил;
    соед. 77, 2-метокси-4-[2-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)1Н-имидазол-1 -ил] бензонитрил;
    соед. 78, 2-хлор-4-[2-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нимидазол-1 -ил] бензонитрил;
    соед. 79, 2-фтор-5-[2-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нимидазол-1 -ил] бензонитрил;
    соед. 80, 2-фтор-4-[2-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нимидазол-1 -ил] бензонитрил;
    соед. 81, 2-фтор-4-[2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-1 -ил] бензонитрил;
    соед. 82, 2,6-дифтор-4-(2-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1Н-имидазол-1-ил)бензонитрил;
    соед. 83, 3,5-дифтор-4-(2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нимидазол-1-ил)бензонитрил;
    соед. 84, 2-хлор-5-[2-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нимидазол-1 -ил] бензонитрил;
    соед. 85, 2-метокси-5-[2-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)1Н-имидазол-1 -ил] бензонитрил;
    соед. 86, 4-[2-(4-метоксипиримидин-5-ил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-1 -ил] бензонитрил;
    соед. 87, 4-[2-(3-метоксипиразин-2-ил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-1 -ил] бензонитрил;
    соед. 88, 2-фтор-4-(2-(3-метоксипиразин-2-ил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нимидазол-1-ил)бензонитрил;
    соед. 89, 4-(2-(2-этоксипиридин-3-ил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил)-2-фторбензонитрил;
    соед. 90, 1-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-5-метил-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран4-ил)-1Н-имидазол;
    соед. 91, 4-[5-хлор-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нимидазол-1 -ил] бензонитрил;
    соед. 92, 3-[5-хлор-1-(4-фторфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол2-ил] -2-метоксипиридин;
    соед. 93, 3-[5-хлор-1-(4-хлорфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол2-ил] -2-метоксипиридин;
    соед. 94, 2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-[(трифторметил)сульфонил] -1Н-имидазол;
    соед. 95, 1-(циклопропилсульфонил)-2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол;
    соед. 96, 2-(2-метоксифенил)-1-[(2-метилпропил)сульфонил]-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Нпиран-4-ил)-1Н-имидазол;
    соед. 97, 1-[(4-хлорфенил)сульфонил]-2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Нпиран-4-ил)-1Н-имидазол;
    соед. 98, 1-[(4-фторфенил)сульфонил]-2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н- 13 029711
    пиран-4 -ил) -1Н -имидазол;
    соед. 99, 4-{ [2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-1ил]метил}бензонитрил;
    соед. 100, 5-{ [2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-1ил]метил}пиримидин;
    соед. 101, 3-{[2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-1ил]метил}бензонитрил;
    соед. 102, 4-[1-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-ил]-2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ол;
    соед. 103, 4-[1-(4-хлорфенил)-2-(4-метоксипиридин-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил]-2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ол;
    соед. 104, 4-[1-(4-хлорфенил)-2-(3-метоксипиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил]-2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ол;
    соед. 105, 4-[1-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил]-2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ол;
    соед. 106, 4-[1-(3-бром-4-фторфенил)-2-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-ил]-2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ол;
    соед. 107, 4-[1-(3,4-дифторфенил)-2-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-ил]-2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ол;
    соед. 108, 4-[1-(3,4-дифторфенил)-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил]-2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ол;
    соед. 109, 4-{2-(2-метоксифенил)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н-имидазол-4-ил}-2,2,6,6тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ол;
    соед. 110, 4-[1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил]-2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ол;
    соед. 111, 4-[1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-ил]-2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ол;
    соед. 112, 4-[1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-ил]-2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ол;
    соед. 113, 4-[1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-(2-метоксипиридин-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил]-2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ол;
    соед. 114, 4-[1-(4-хлорфенил)-2-(2-этоксипиридин-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил]-2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ол;
    соед. 115, 4-[4-(4-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(2-метоксипиридин-3ил)-1Н-имидазол-1-ил]бензонитрил;
    соед. 116, 2-фтор-5-[4-(4-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(2-метоксипиридин-3 -ил)-1Н-имидазол-1-ил]бензонитрил;
    соед. 117, 2-фтор-5-[4-(4-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]бензонитрил;
    соед. 118, 2-фтор-4-[4-(4-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-1-ил]бензонитрил;
    соед. 119, 2-фтор-4-[4-(4-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(2-метоксипиридин-3 -ил)-1Н-имидазол-1-ил]бензонитрил;
    соед. 120, 4-[1-(4-хлорфенил)-2-(3-метоксипиридин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил]-2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ол;
    соед. 121, 4-[2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-1ил] -2-(трифторметил)бензонитрил;
    соед. 122, 3-[1-(4-хлорфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2ил]пиридин-2-ол;
    соед. 123, 2-хлор-4-[2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-1 -ил] бензонитрил;
    соед. 124, 1-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)1Н-имидазол;
    соед. 125, 1-(4-бром-3-фторфенил)-2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол;
    соед. 126, 2-фтор-4-[2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-1 -ил] бензонитрил;
    и их фармацевтически приемлемых солевых форм.
    Для применения в медицине соли соединений формулы (I) относятся к нетоксичным "фармацевтически приемлемым солям". Однако для получения соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей могут подходить другие соли.
  3. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают кислотно-аддитивные соли, которые, например, могут быть образованы
  4. - 4 029711
    представлено в настоящем документе.
    Острой болью в настоящем документе обозначается резко возникающая боль, которая может быть различной тяжести, но является самоограничивающейся и имеет относительно краткую продолжительность. Примеры острой боли включают, без ограничений, послеоперационную боль, боль после хирургических операций, зубную боль, ожог, солнечный ожог, боль от укусов животных и насекомых, головную боль и/или любую боль, связанную с острой травмой или повреждением.
    Воспалительная боль обозначает боль, возникающую из-за воспалительного заболевания, состояния, синдрома или расстройства, включая, без ограничений, воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника, висцеральную боль, мигрень, послеоперационную боль, остеоартрит, ревматоидный артрит, боль в спине, боль в пояснице, боль в суставах, боль в животе, боль в груди, родовые боли, заболевания опорно-двигательного аппарата, кожные заболевания, зубную боль, жар, ожог, солнечный ожог, укус змеи, укус ядовитой змеи, укус паука, укус насекомого, нейрогенный или гиперактивный мочевой пузырь, интерстициальный цистит, инфекция мочевыводящих путей, ринит, контактный дерматит/гиперчувствительность, зуд, экзему, фарингит, мукозит, энтерит, синдром раздраженного кишечника, холецистит, панкреатит, синдром постмастэктомической боли, менструальную боль, эндометриоз, боль вследствие физической травмы, головную боль, синусовую головную боль, головную боль напряжения или арахноидит.
    Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения, облегчения и/или предотвращения нейропатической боли. Нейропатическая боль обозначает заболевание, синдром, состояние и/или расстройство, вовлекающее повреждение периферической или центральной нервной системы, включая раковую боль, неврологические расстройства, операции на спинном мозге и периферических нервах, опухоль головного мозга, травматические повреждения головного мозга (ΤΒΙ), боль, вызванную химиотерапией, хронизацию боли, боль при радикулите, боль, вызванную ВИЧ, травму спинного мозга, хронический болевой синдром, фибромиалгию, синдром хронической усталости, волчанку, саркоидоз, периферическую нейропатию, двустороннюю периферическую нейропатию, диабетическую нейропатию, боль центрального генеза, нейропатии, связанные с повреждениями спинного мозга, инсульт, боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, неврит седалищного нерва, невралгию височно-нижнечелюстного сустава, периферический неврит, полиневрит, боль после ампутации, фантомную боль, переломы костей, нейропатическую боль в полости рта, боль Шарко, комплексный регионарный болевой синдром I и II стадии (КРБС Ι/ΙΙ), радикулопатию, синдром Гийена-Барре, парестетическую мералгию, синдром жжения в полости рта, неврит зрительного нерва, постфебрильный неврит, мигрирующий неврит, сегментарный неврит, неврит Гомбо, нейронит, шейно-плечевую невралгию, черепную невралгию, коленную невралгию, языкоглоточную невралгию, мигренозную невралгию, идиопатическую невралгию, межреберную невралгию, невралгию молочных желез, невралгию Мортона, назоцилиарную невралгию, затылочную невралгию, постгерпетическую невралгию, каузалгию, эритромелалгию, невралгию Сладера, невралгию основонебного узла, надглазничную невралгию, невралгию тройничного нерва, вульводинию или невралгию нерва крыловидного канала.
    Варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение формулы (I)
    где
    а) К1 представляет собой:
    ί) фенил, независимо замещенный одним-тремя заместителями, которые выбирают из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, циано, трифторметила, С1-4 алкила, дифторметокси и С1-4 алкокси; при условии, что если фенил группы (ί) замещен единственным заместителем, то этот заместитель находится в положении 4;
    ίί) гетероарил, который представляет собой пиридинил; причем упомянутый пиридинил необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, представляющими собой хлор, фтор, бром, циано, трифторметил, С1-4 алкил или С1-4 алкокси;
    ίίί) фенилметил, при этом фенильная часть фенилметила необязательно независимо замещена одним или двумя заместителями, которые выбирают из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, циано,
  5. - 5 029711
    трифторметила, Οι-4 алкила и С1-4 алкокси; при условии, что если фенилметил группы (ίίί) замещен единственным заместителем, то этот заместитель находится в положении 4;
    ίν) фенилсульфонил, при этом фенильная часть фенилсульфонила необязательно независимо замещена одним или двумя заместителями, которые выбирают из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, циано, трифторметила, С1-4 алкила и С1-4 алкокси; при условии, что если фенилсульфонил группы (ίν) замещен единственным заместителем, то этот заместитель находится в положении 4;
    ν) С1-4 алкилсульфонил; или
    νί) трифторметилсульфонил;
    b) К1 представляет собой:
    ΐ) фенил, независимо замещенный одним-тремя заместителями, которые выбирают из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, циано, трифторметила, метила, дифторметокси и С1-2 алкокси; при условии, что если фенил группы (ΐ) замещен единственным заместителем, то этот заместитель находится в положении 4; или
    ίί) гетероарил, который представляет собой пиридинил; причем упомянутый пиридинил необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, представляющими собой хлор, фтор, бром, циано, трифторметил или С1-4 алкокси;
    c) К1 представляет собой фенил, независимо замещенный одним-тремя заместителями, которые выбирают из группы, состоящей из хлора, фтора, циано, трифторметила, дифторметокси и метила; при условии, что если фенил замещен единственным заместителем, то этот заместитель находится в положении 4;
    ά) К2 представляет собой:
    ΐ) фенил, замещенный заместителем, который выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкокси и трифторметокси;
    ίί) гетероарил, который выбирают из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила и пиразинила; при этом упомянутый гетероарил необязательно замещен заместителем, который представляет собой С1-4 алкокси или трифторметокси;
    ίίί) С3-7 циклоалкил; или ίν) С3-7 циклоалкил-(С1-2) алкил; е) К2 представляет собой: ΐ) фенил, замещенный С1-4 алкокси;
    ίί) гетероарил, который выбирают из группы, состоящей из пиридинила и пиразинила; при этом упомянутый гетероарил необязательно замещен С1-4 алкокси; или
    ίίί) С3-7 циклоалкил-(С1-2) алкил;
    ί) К2 представляет собой:
    ΐ) фенил, замещенный С1-4 алкокси; или
    ίί) гетероарил, который выбирают из группы, состоящей из пиридинила и пиразинила; при этом упомянутый гетероарил необязательно замещен С1-4 алкокси;
    д) К2 представляет собой: ΐ) фенил, замещенный метокси; или
    ίί) гетероарил, который выбирают из группы, состоящей из пиридинила и пиразинила; при этом упомянутый гетероарил необязательно замещен С1-2 алкокси;
    й) К3 представляет собой водород; ΐ) О представляет собой О1 или 02
    |) О представляет собой О1
    к) О представляет собой 02
  6. - 6 029711
    и любое сочетание указанных выше вариантов осуществления от а) до к), при условии что предполагается, что исключены комбинации, в которых будут объединены различные варианты осуществления с одинаковыми заместителями;
    и их энантиомеры, диастереомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
    Вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I)
    где
    К1 представляет собой:
    ΐ) фенил, независимо замещенный одним-тремя заместителями, которые выбирают из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, циано, трифторметила, С1-4 алкила, дифторметокси и С1-4 алкокси; при условии, что если фенил группы (ΐ) замещен единственным заместителем, то этот заместитель находится в положении 4;
    ίί) гетероарил, который представляет собой пиридинил; причем упомянутый пиридинил необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, представляющими собой хлор, фтор, бром, циано, трифторметил, С1-4 алкил или С1-4 алкокси;
    ίίί) фенилметил, при этом фенильная часть фенилметила необязательно независимо замещена одним или двумя заместителями, которые выбирают из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, циано, трифторметила, С1-4 алкила и С1-4 алкокси; при условии, что если фенилметил группы (ίίί) замещен единственным заместителем, то этот заместитель находится в положении 4;
    ΐν) фенилсульфонил, при этом фенильная часть фенилсульфонила необязательно независимо замещена одним или двумя заместителями, которые выбирают из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, циано, трифторметила, С1-4 алкила и С1-4 алкокси; при условии, что если фенилсульфонил группы (ίν) замещен единственным заместителем, то этот заместитель находится в положении 4;
    ν) С1-4 алкилсульфонил; или νΐ) трифторметилсульфонил;
    К2 представляет собой:
    ΐ) фенил, замещенный заместителем, который выбирают из группы, состоящей из С1-4 алкокси и трифторметокси;
    ίί) гетероарил, который выбирают из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила и пиразинила; при этом упомянутый гетероарил необязательно замещен заместителем, который представляет собой С1-4 алкокси или трифторметокси;
    ίίί) С3-7 циклоалкил; или
    ίν) С3-7 циклоалкил-(С1-2) алкил;
    К3 представляет собой водород, хлор или метил;
    О представляет собой О1 или 02;
    и их энантиомеры, диастереомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые солевые формы. Вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I)
  7. - 7 029711
    где
    К1 представляет собой
    фенил, независимо замещенный одним-тремя заместителями, которые выбирают из группы, состоящей из хлора, фтора, брома, циано, трифторметила, метила, дифторметокси и С1-2 алкокси; при условии, что если фенил группы (ί) замещен единственным заместителем, то этот заместитель находится в положении 4; или
    гетероарил, который представляет собой пиридинил; причем упомянутый пиридинил необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, представляющими собой хлор, фтор, бром, циано, трифторметил или С1-4 алкокси;
    К2 представляет собой:
    ί) фенил, замещенный С1-4 алкокси;
    ίί) гетероарил, который выбирают из группы, состоящей из пиридинила и пиразинила; при этом упомянутый гетероарил необязательно замещен С1-4 алкокси; или
    ίίί) С3-7 циклоалкил-(С1-2) алкил;
    К3 представляет собой водород;
    О представляет собой 01 или 02;
    и их энантиомеры, диастереомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые солевые формы. Вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I)
    где
    К1 представляет собой фенил, независимо замещенный одним-тремя заместителями, которые выбирают из группы, состоящей из хлора, фтора, циано, трифторметила, дифторметокси и метила; при условии, что если фенил замещен единственным заместителем, то этот заместитель находится в положении 4;
    К2 представляет собой:
    ί) фенил, замещенный С1-4 алкокси; или
    ίί) гетероарил, который выбирают из группы, состоящей из пиридинила и пиразинила; при этом упомянутый гетероарил необязательно замещен С1-4 алкокси; К3 представляет собой водород; О представляет собой 01 или 02
  8. - 8 029711
    и их энантиомеры, диастереомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые солевые формы. Вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I)
    где
    К1 представляет собой фенил, независимо замещенный одним-тремя заместителями, которые выбирают из группы, состоящей из хлора, фтора, циано, трифторметила, дифторметокси и метила; при условии, что если фенил замещен единственным заместителем, то этот заместитель находится в положении 4;
    К2 представляет собой:
    ί) фенил, замещенный метокси; или
    й) гетероарил, который выбирают из группы, состоящей из пиридинила и пиразинила; при этом упомянутый гетероарил необязательно замещен С1-2 алкокси;
    К3 представляет собой водород;
    О представляет собой О1 или 02
    и их энантиомеры, диастереомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые солевые формы. Вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I)
    где
    К1 представляет собой фенил, независимо замещенный одним-тремя заместителями, которые выбирают из группы, состоящей из хлора, фтора, циано, трифторметила, дифторметокси и метила; при условии, что если фенил замещен единственным заместителем, то этот заместитель находится в положении 4;
    К2 представляет собой: фенил, замещенный метокси; или
    гетероарил, который выбирают из группы, состоящей из пиридинила и пиразинила; при этом упомянутый гетероарил необязательно замещен С1-2 алкокси;
    К3 представляет собой водород;
  9. - 9 029711
    О представляет собой О1
    и их энантиомеры, диастереомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые солевые формы. Вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I)
    где
    К1 представляет собой фенил, независимо замещенный одним-тремя заместителями, которые выбирают из группы, состоящей из хлора, фтора, циано, трифторметила, дифторметокси и метила; при условии, что если фенил замещен единственным заместителем, то этот заместитель находится в положении 4;
    К2 представляет собой
    фенил, замещенный метокси; или
    гетероарил, который выбирают из группы, состоящей из пиридинила и пиразинила; при этом упомянутый гетероарил необязательно замещен С1-2 алкокси;
    К3 представляет собой водород;
    О представляет собой О2
    и их энантиомеры, диастереомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые солевые формы. Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединению формулы (I)
    которое выбирают из группы, состоящей из
    соед. 1, 4-[2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1 Н-имидазол-1 ил]бензонитрил;
    соед. 2, 4-[1-(4-фторфенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-3метоксипиридин;
    соед. 3, 2-этокси-5-[2-(3-метоксипиридин-4-ил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)1 Н-имидазол-1 -ил]пиридин;
    соед. 4, 1-(4-фторфенил)-2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нимидазол;
    соед. 5, 5-[2-(2-метоксифенил)-4-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-1-ил]- 10 029711
  10. 10% от массы крема в состав мази, содержащей белый воск или белый полутвердый парафин в качестве основы вместе с любыми необходимыми стабилизаторами и консервантами, состоящей и/или по существу состоящей из него. Альтернативный способ введения включает трансдермальное введение с использованием накожного или трансдермального пластыря. Фармацевтические композиции настоящего изобретения (также как соединения настоящего изобретения по отдельности) также можно вводить посредством парентеральной инъекции, например, путем внутриполостного, внутривенного, внутримышечного, подкожного, внутрикожного или интратекального введения.
  11. В данном случае композиции также будут включать по меньшей мере один подходящий носитель, подходящий эксципиент и подходящий разбавитель.
    Для парентерального введения фармацевтические композиции настоящего изобретения лучше всего использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например, соли и моносахариды в достаточном количестве, чтобы раствор был изотоничен крови.
    Для буккального или сублингвального введения фармацевтические композиции настоящего изобретения можно вводить в форме таблеток или пастилок, полученных стандартным способом.
    В качестве дополнительного примера фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного компонента по меньшей мере одно из соединений формулы (I), можно получить путем смешивания соединения (-ий) с фармацевтически приемлемым носителем, фармацевтически приемлемым разбавителем и/или фармацевтически приемлемым эксципиентом в соответствии со стандартными технологиями получения фармацевтических соединений. Носитель, эксципиент и разбавитель могут принимать широкое разнообразие форм в зависимости от желаемого пути введения (например, перорального, парентерального и т.п.). Таким образом, для жидких лекарственных форм для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы, подходящие носители, эксципиенты и разбавители включают воду, гликоли, масла, спирты, вкусовые агенты, консерванты, стабилизаторы, красители и т.п.; для твердых лекарственных форм для перорального введения, таких как порошки, капсулы и таблетки, подходящие носители, эксципиенты и разбавители включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие вещества, вещества для улучшения распадаемости таблеток и т.п. Твердые пероральные лекарственные формы также можно необязательно покрывать веществами, такими как сахара, или кишечнорастворимым покрытием, чтобы модулировать основное место абсорбции и расщепления. Для парентерального введения носитель, эксципиент и разбавитель, как правило, включают стерильную воду; для повышения растворимости и консервирования композиции можно добавлять и другие ингредиенты.
  12. Суспензии или растворы для инъекций также можно получать с использованием носителей на водной основе вместе с соответствующими добавками, такими как солюбилизаторы и консерванты.
    Терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением включает дозу в диапазоне от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 3000 мг или любое конкретное количество или диапазон в указанных пределах, в частности от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг или любое конкретное количество или диапазон в указанных пределах, или более конкретно, от приблизительно 10 мг до приблизительно 500 мг или любое конкретное количество или диапазон в указанных пределах для активного ингредиента при схеме приема от приблизительно 1 до приблизительно 4 раз в сутки для среднего человека (массой 70 кг), тем не менее специалистам в данной области очевидно, что терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) будет варьироваться в зависимости от заболеваний, синдромов, состояний и расстройств, для лечения которых применяется данное соединение.
    Для перорального введения фармацевтическая композиция предпочтительно представлена в форме таблеток, содержащих приблизительно 0,01, приблизительно 10, приблизительно 50, приблизительно 100, приблизительно 150, приблизительно 200, приблизительно 250 и приблизительно 500 миллиграммов соединения формулы (I).
    Преимуществом является то, что соединение формулы (I) можно вводить в однократной суточной дозе или что суточную дозу можно разделить на два, три или четыре приема в день.
    Оптимальные дозы для введения соединения формулы (I) могут быть легко определены и будут варьироваться в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, концентрации препарата и течения заболевания, синдрома, состояния или расстройства. В дополнение, на необходимость корректировки дозы для достижения соответствующего терапевтического уровня и желаемого терапевтического эффекта будут влиять факторы, связанные с конкретным субъектом, проходящим лечение, включая пол субъекта, возраст, массу тела, рацион питания и время введения. Следовательно, приведенные выше дозировки представляют собой примеры для среднего случая. Возможно, разумеется, могут существовать отдельные случаи, требующие применения более высокого или более низкого диапазона доз, и такие случаи входят в объем настоящего изобретения.
  13. Соединения формулы (I) можно вводить в форме любой из описанных выше композиций и в соответствии с любой из описанных выше схем дозирования либо с использованием любых общепринятых в данной области композиций и схем дозирования в любых случаях, когда для субъекта требуется применение соединения формулы (I). В качестве блокаторов кальциевых каналов Ν-типа соединения формулы (I) подходят для способов лечения и/или
  14. - 14 029711
    при смешивании раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, углекислота или фосфорная кислота. Более того, когда соединения формулы (I) несут кислотный фрагмент, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, такие как натриевые или калиевые соли; соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевые или магниевые соли; а также соли с подходящими органическими лигандами, такие как четвертичные аммонийные соли. Таким образом, типичные представители фармацевтически приемлемых солей включают ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, кальция эдетат, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, Ν-метилглюкамина аммониевая соль, олеат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат.
    Типичные примеры кислот и оснований, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей, включают кислоты, включая уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, Ьаспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, (+)-камфорную кислоту, камфорсульфокислоту, (+)-(1§)-камфор-10-сульфокислоту, каприновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламовую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфокислоту, 2-гидроксиэтансульфокислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, Ό-глюконовую кислоту, Ό-глюкуроновую кислоту, Ь-глютаминовую кислоту, α-оксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромисто-водородную кислоту, соляную кислоту, (+)-Ь-молочную кислоту, (±)-ОЬ-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-Ь-яблочную кислоту, малоновую кислоту, (±)-ОЬ-миндальную кислоту, метансульфокислоту, нафталин-2-сульфокислоту, нафталин-1,5-дисульфокислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памовую кислоту, фосфорную кислоту, Ь-пироглютаминовую кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дубильную кислоту, (+)-Ь-винную кислоту, тиоциановую кислоту, птолуолсульфокислоту и ундециленовую кислоту; а также основания, в том числе аммиак, Ь-аргинин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин, динол, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-метилглюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, Ь-лизин, гидроксид магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин и гидроксид цинка.
    Варианты осуществления настоящего изобретения включают пролекарства соединений формулы (I). В целом такие пролекарства будут функциональными производными соединений, которые ίη νίνο легко превращаются в требуемое соединение. Таким образом, в вариантах осуществления настоящего изобретения, раскрывающих способы лечения или профилактики, термин "введение" охватывает лечение или профилактику различных описанных заболеваний, состояний, синдромов и расстройств либо с использованием конкретно описанного соединения, либо с использованием соединения, которое не было конкретно описано, но которое превращается в установленное соединение ίη νίνο после введения его пациенту. Стандартные процедуры отбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в работе ЭсЬдп οί Ртойтидк, ей. Н. Випйдаагй, Είδβνίβτ, 1985.
    Когда соединения в соответствии с вариантами осуществления данного изобретения имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут соответственно существовать как энантиомеры. Если соединения имеют два или более хиральных центров, они дополнительно могут существовать в форме диастереомеров. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать в виде полиморфов, и в таком качестве подразумевается их включение в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или широко распространенными органическими растворителями, при этом такие сольваты также входят в объем настоящего изобретения. Специалистам в данной области будет понятно, что используемый в настоящем документе термин "соединение" включает сольватированные соединения формулы (I).
    Когда способы получения соединений в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения приводят к образованию смеси стереоизомеров, данные изомеры можно изолировать стандартными способами, такими как препаративная хроматография. Соединения можно получить в рацемической форме, или индивидуальные энантиомеры можно получить в результате энантиоспецифического синтеза или посредством разделения. Соединения можно, например, разделить на составляющие
  15. - 15 029711
    их энантиомеры стандартными методиками, такими как формирование диастереомерных пар посредством формирования соли с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толуоил-О-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-Ь-винная кислота, с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения также можно разделить посредством формирования диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного соединения. Альтернативно соединения можно разделить с помощью хиральной ВЭЖХ-колонки.
    Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к композиции, включая фармацевтическую композицию, содержащую (+)-энантиомер соединения формулы (I), состоящую и/или по существу состоящую из него, причем упомянутая композиция по существу не содержит (-)-изомер упомянутого соединения. В контексте настоящего документа выражение "по существу не содержит" означает содержание менее чем приблизительно 25%, предпочтительно менее чем приблизительно 10%, предпочтительнее менее чем приблизительно 5%, еще более предпочтительно менее чем приблизительно 2% и еще более предпочтительно менее чем приблизительно 1% (-)-изомера при вычислении по следующей формуле:
    %(+)-энантиомер =
    (лшсс(+)-энантиомер)
    (лшсс(+)-энантиомер) ·+ (лшсс(-)-энантиомер
    хЮО
    Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, включая фармацевтическую композицию, которая содержит (-)-энантиомер соединения формулы (I), состоит и по существу состоит из него, причем упомянутая композиция по существу не содержит (+)-изомер упомянутого соединения. В контексте настоящего документа выражение "по существу не содержит" означает содержание менее чем приблизительно 25%, предпочтительно менее чем приблизительно 10%, более предпочтительно менее чем приблизительно 5%, еще более предпочтительно менее чем приблизительно 2% и еще более предпочтительно менее чем приблизительно 1% (+)-изомера при вычислении по следующей формуле:
    (лшсс(-)-энантиомер)
    %(-)-энантиомер —-X 100
    (масс(+)-энантиомер) (лшсс(-)-энантиомер)
    В ходе применения любого из способов получения соединений различных вариантов осуществления настоящего изобретения может быть необходимой и/или желательной защита чувствительных или реакционноспособных групп на любой из рассматриваемых молекул. Для этих целей можно использовать стандартные защитные группы, например, описанные в книгах Рго1есйуе Огоирз ίπ Огдаше Сйеш18ΐτγ, 8ееопд Εάίίίοη, .ΙΤ.ΧΧΧ МеОш1е, Р1епит Ргезз, 1973; Т.У. Огеепе & Р.О.М. ХХЧПз, РпЯесИте Огоирз ίπ Огдаше 8уйЬе818, .1о1т ХУПеу & 8опз, 1991; апд Т.У. Огеепе & Р.О.М. ХХЧПз, РгоШсИте Огоирз ίη Огдаше 5уп+ез13, ΤΗίτά ЕдШоп, .1оНп ХУПеу & 8опз, 1999. Защитные группы можно впоследствии удалить на любой удобной для этого стадии с помощью способов, известных в данной области. Хотя соединения вариантов осуществления настоящего изобретения (включая их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые сольваты) можно вводить отдельно, по существу, их будут вводить в виде смеси с фармацевтически приемлемым носителем, фармацевтически приемлемым эксципиентом и/или фармацевтически приемлемым разбавителем, которые выбирают с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической или ветеринарной практики. Таким образом, конкретные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к фармацевтическим и ветеринарным композициям, содержащим соединения формулы (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, фармацевтически приемлемый эксципиент и/или фармацевтически приемлемый разбавитель. В качестве примера, в фармацевтических композициях вариантов осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) могут быть смешаны с любым (-ми) подходящим (-ми) связующим (-ми) веществом (ами), смазывающим (-ми) веществом (-ами), суспендирующим (-ми) агентом (-ами), покрывающим (-ми) агентом (-ами), солюбилизирующим (-ми) агентом (-ами) и их комбинациями.
    Твердые пероральные дозированные формы, такие как таблетки или капсулы, содержащие соединения настоящего изобретения, можно вводить по меньшей мере по одной дозированной форме за раз, в зависимости от ситуации. Соединения также возможно вводить в виде составов с замедленным высвобождением.
    Дополнительные формы для перорального применения, в которых можно вводить соединения, обладающие признаками изобретения, включают эликсиры, растворы, сиропы и суспензии, каждое из которых может необязательно содержать вкусовые агенты и красители.
    Альтернативно соединения формулы (I) можно вводить в виде ингаляции (интратрахеальной или интраназальной) или в форме суппозитория или пессария, либо их можно наносить местно в форме лосьона, раствора, крема, мази или присыпки. Например, их можно включить в крем, содержащий водную эмульсию полиэтиленгликолей или жидкого парафина, состоящий и/или по существу состоящий из нее. Данные соединения также могут вводиться в концентрации от приблизительно 1% до приблизительно
  16. - 16 029711
  17. - 17 029711
    профилактики заболевания, синдрома, состояния или расстройства у субъекта, включая животное, млекопитающее и человека, у которого заболевание, синдром, состояние или расстройство чувствительно к модуляции кальциевого канала Ν-типа. Такие способы включают, состоят и/или по существу состоят из введения требующему лечения или профилактики субъекту, включая животное, млекопитающее и человека, терапевтически эффективного количества соединения, соли или сольвата формулы (I). В частности, соединения формулы (I) применимы для профилактики или лечения боли, такой как воспалительная боль или нейропатическая боль, или заболеваний, синдромов, состояний или расстройств, вызывающих такую боль.
    Общие способы синтеза
    Типичные соединения настоящего изобретения можно синтезировать в соответствии с общими способами синтеза, описанными ниже и показанными на приведенных ниже схемах и в примерах. Поскольку схемы приводятся в качестве иллюстрации, настоящее изобретение не следует толковать как ограниченное химическими реакциями и условиями, описанными в схемах. Различные исходные материалы, используемые на схемах и в примерах, доступны в продаже или могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в данной области. Переменные таковы, как определено в настоящем документе.
    Следующие растворители, реагенты или научные термины могут обозначаться своими аббревиатурами:
    ТСХ тонкослойная хроматография
    ЭСМ дихлорметан
    ОСЕ 1,2-дихлорэтан
    ТНР тетрагидрофуран
    МеОН метанол
    ЕЮН этанол
    ΙΡΑ изопропиловый спирт η-ВиОН н-бутанол ЕЮАс этилацетат ЕьО диэтиловый эфир ΌΜΑ Ν,Ν-диметилацетамид ΌΜΕ Ν,Ν-диметилформамид Εΐ3Ν триэтиламин ΌΜ8Ο диметилсульфоксид
    ΌΙΡΕΑ диизопропилэтиламин (основание Хенига)
    НЕК мезонефрос человека
    Ме1 метилйодид
    ΝΒδ Ν-бромсукцинимид
    ТРА трифторуксусная кислота
    ΡΤδΑ п-толуолсульфоновая кислота
    АсОН уксусная кислота
    Вос трет-бутоксикарбонил
    Са1 каталитический
    мл миллилитры
    моль моль
    ммоль миллимоль
    ч час или часы
    мин минута или минуты
    г граммы
    мг миллиграмм
    мкл микролитры
    экв эквиваленты
    КТ или кт комнатная температура, температура окружающей среды, около 27°С
    МС масс-спектрометрия
    НП не применимо
    НЭ нет эффекта
    1шМ дипивалоилметанато
    На схеме А приведен путь синтеза конкретных соединений настоящего изобретения, где К2 представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил в соответствии с определениями настоящего документа.
  18. - 18 029711
    Соединение формулы а1 либо доступно в продаже, либо его можно получить способами, известными из научной литературы. Соединение формулы а1 может взаимодействовать с соединением формулы а2 в присутствии соответствующей кислоты Льюиса, например, триметилалюминия и т.п., в апротонном органическом растворителе, например, толуоле, при температуре от около 0°С до около 70°С с получением соединения формулы а3. Соединение формулы а3 можно обработать соединением формулы а4 в присутствии соответствующего неорганического основания, такого как бикарбонат натрия, при около 100°С с получением соединения формулы (1)-А. Соединение формулы (1)-А можно обработать ЫС5 с получением соединения формулы (1)-А1.
    Альтернативно, замещенное подходящими заместителями соединение карбоновой кислоты формулы а6 (доступное в продаже или полученное способами, известными из научной литературы) можно преобразовать в соответствующий ему хлорангидрид путем воздействия подходящим хлорирующим агентом, таким как оксалилхлорид, тионилхлорид и т.п., в органическом растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от около 0°С до комнатной температуры с получением соединения формулы а7. Соединение формулы а7 можно превратить в амид формулы а8 посредством обработки замещенным подходящими заместителями амином формулы а2 в присутствии ненуклеофильного основания третичного амина, такого как триэтиламин, в органическом растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от около 0°С до комнатной температуры. Превращение соединения формулы а8 в соединение формулы а3 может быть достигнуто путем обработки хлорирующим агентом, таким как пентахлорид фосфора, в органическом растворителе, таком как хлороформ, при температуре около комнатной температуры с последующей реакцией с парами аммиака при температуре около 0°С.
    На схеме В приведен путь синтеза конкретных соединений настоящего изобретения, где К1 представляет собой необязательно замещенный фенил, в соответствии с определениями настоящего документа.
    Соединение формулы Ы можно превратить в соответствующий ему фенилцианид в присутствии цианида цинка, катализатора на основе переходного металла, диметилформамида и подходящих лигандов с получением соединений формулы (1)-В, где К1 представляет собой цианозамещенное фенильное кольцо.
    На схеме С приведен путь синтеза конкретных соединений настоящего изобретения, где К1 представляет собой необязательно замещенный фенилсульфонил или алкилсульфонил, в соответствии с определениями настоящего документа.
  19. - 19 029711
    Соединение формулы а1 может взаимодействовать с хлоридом аммония в присутствии соответствующей кислоты Льюиса, например триметилалюминия и т.п., в апротонном органическом растворителе, например толуоле, при температуре от около 0°С до около 70°С, с получением соединения формулы с1. Соединение формулы с1 может взаимодействовать с соединением формулы а4 в присутствии соответствующего неорганического основания, такого как бикарбонат натрия, при температуре около 100°С с получением соединения формулы с2. Соединение формулы с2 можно обработать замещенным подходящими заместителями сульфонилхлоридом в присутствии ненуклеофильного основания - третичного амина, такого как триэтиламин, в органическом растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от около 0°С до комнатной температуры с получением соединения формулы (1)-С.
    На схеме Ό приведен путь синтеза конкретных соединений настоящего изобретения, где Кы представляет собой необязательно замещенный фенилметил или гетероарилметильную группу, в соответствии с объемом настоящего изобретения.
    Схема I)
    Соединение формулы с2 может взаимодействовать с неорганическим основанием, таким как ΝαΗ, К2СО3 или С§2СО3 в присутствии соответствующего фенилметилгалида или гетероарилметилгалида с получением соединения формулы (Ι)-Ό.
    Схема Е иллюстрирует путь синтеза конкретных соединений настоящего изобретения, где О представляет собой О2.
    Доступный в продаже этоксиэтилен можно обработать сильным органическим основанием, таким как алкиллитиевое основание, бромид магнийорганического соединения и т.п., при 0°С с последующим добавлением соединения е1 с получением соединения е2. Соединение е2 можно обработать бромирующим реагентом, таким как бромоводород в уксусной кислоте, ΝΒδ и т.п., при температуре от 0°С до комнатной температуры с получением соединения е3. Соединение формулы а3 можно обработать соединением формулы е3 в присутствии соответствующего неорганического основания, такого как бикарбонат натрия, при температуре от около 100°С с получением соединения формулы (1)-Е.
    На схеме Е приведен путь превращения конкретных соединений формулы (1)-Е1, где О представляет собой О2, в соединения формул (1)-Е2 и (1)-Е3.
  20. - 20 029711
    Схема Ρ
    (Ι)-Π (1)-1=2 (Ι)-Ρ3
    Соединение формулы (Ι)-Ρ1, полученное в соответствии со способами, показанными на схеме Е, может быть превращено в соединение формулы (Ι)-Ρ2 (где О представляет собой О3) в присутствии цианида цинка, катализатора на основе переходного металла, диметилформамида и подходящих лигандов. Реакция соединения формулы (Ι)-Ρ2 может происходить путем воздействия источником гидрида, таким как трифенилсилан или подобным, в присутствии Мп(1шйй)3 при температуре от около 0°С до комнатной температуры в атмосфере кислорода с получением соединения формулы (Ι)-Ρ3.
    Конкретные примеры
    Приведенные в данном документы выходы относятся к очищенным продуктам (если не указано иное) и не являются оптимизированными. Аналитическую ТСХ выполняли на пластинах с силикагелем 60 Ρ254 (Мегск) с алюминиевой основой. Соединения визуализировали в УФ-свете и/или окрашивали раствором йода, перманганата калия, либо раствором нингидрина. Колоночную флеш-хроматографию выполняли на силикагеле (100-200 М) или флеш-хроматографией. 1Н-ЯМР-спектры регистрировали на спектрофотометре Ауапсе-400 ΜΗζ (Вгикег) с зондами ВВО (Вгоай Ваий ОЬзегуе) и ΒΒΡΟ (Вгоай Ваий Е1иоппе ОЬзегуе). Химические сдвиги (δ) выражены в миллионных долях (м. д.), сдвинутых в сторону слабого поля по отношению к тетраметилсилану (ТМС) как внутреннему стандарту. Типы расщеплений обозначали как с (синглет), д (дублет), т (триплет), к (квартет), м (мультиплет) и уш. с (уширенный синглет). Константы взаимодействия (I) приведены в герцах (Гц). Анализ ЖХМС выполняли с использованием методики ионизация электрораспылением (ИЭР).
    А. Получение химических промежуточных соединений
    Пример 1
    Получение промежуточного соединения А1; К-(4-цианофенил)-2-метоксибензимидамид
    К раствору 2-метоксибензонитрила (10 г, 0,075 моль) в толуоле (200 мл) при 0°С при перемешивании по каплям добавляли триметилалюминий (90 мл, 0,09 моль) в течение периода 10 мин. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч с последующим добавлением 4аминобензонитрила (8,6 г, 0,074 моль) в 100 мл толуола. Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 16 ч. После подтверждения завершения реакции с помощью ЖХМС реакционную смесь гасили ледяной водой; водный слой фильтровали через пластину диатомита, и полученный фильтрат промывали этилацетатом. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором, сушили над безводным Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием этилацетата в гексане получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (12,8 г, 68%).
    При использовании протоколов, аналогичных описанному в предыдущем примере, с использованием подходящих исходных материалов были получены промежуточные соединения, приведенные в табл. 1.
  21. - 21 029711
    Таблица 1
  22. - 22 029711
    А15 I /° Η ΗΝγΝ, XX Οι Α46 ΟΑ Ό Ρ.Ι ху χΥ 'Ρ Η НРк .Ν.. γγ /Γ ι Τ 1 "Υ -Υ 'Ρ А16 /0. ΥΥ ΥΥ Υι Α47 °>Λν X / Ν V Υ''/" 4 Ζ'Υ А17 /Οχ ΪΊ Υ.Υ Ό! Α48 ο Τ 1 ΎΥ, Υ Μ ΥΥ' γΝ ί ι А18 /°χ /Ύ ' γ,γ Α49 /°хД. * Μ· ''Οί η Ί Υ г /? Υ/Ν ΝνΝ. χ /\ Υ γγ-γ ί Υ 1 -α А19 ЦхХ Α50 Ον /к /°' γΥ τ Υν νΥ Ν^Ν Ρ !γΛ ί С Υα А2О 1 0 4/ ϋ Α51 \/ΟχΥ\ Νχ^ Ρ А21 Ν^Ν, 'ΥΥ 4Υ γΥ /□ χρ. Α52 у γ-( ° Υ 3 "Ρ 1 ] Ρ ΥΥ ΝΥ /0. ν^/ν' υυ ХС1 /у А22 ΥΥ ΥΥ Υ Α53 о^Х Ν νΥ "οι X. ”/ Ν Ή X /ρ / Υ/ΝχΥ Υ А23 /Ж γΎ \И Ύ Α54 <χ 1 Υ υ Υο Υ Ή # υυ ; Υύ Ρ А24 /°' ΊΓί ΥΥ Ύ Α55 0 I ^· Υα γ Έγ 4>ν II Ί ΥΥ Υυ .ί ι χΒγ А25 /Оу Υ\, Цх \χ Α56 --°уХч Μ Ά Η Υ / Η γγ Ν^Ν γγ Χ.Ν ι ι А А26 /°у η Α57 Ύ γγ Χρ Νν. .Νν ,Ρ Ε ίΡτ , Υγ Υ А27 /Οχ γγ Υ Α58 А XX Ιί Υ4ρ I 1 Μ Νν .Ν. ΥΎ' ...(λ ΗΝ Η ""^Χ Α_-Ν А28 .....γγ ο \ Ц. "Ρ Α59 υ Υ «Α"Μα 4 γ Ж Α/Υ Άγ ΗΝ.Υ /X ) А29 /°у Λ %Λ Α60 χΧ С1 Ν. /·* Η ι ΥΥ
  23. - 23 029711
    Пример 2 Получение
    тинимидамид
    промежуточного соединения А-63; 2-метокси-К-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)нико-
    Этап 1. 2-метоксиникотиноилхлорид. К раствору 2-метоксиникотиновой кислоты (2 г, 0,013 моль) в ЭСМ (20 мл) в атмосфере Ν2 при перемешивании добавляли по каплям оксалилхлорид (2 мл, 0,026 моль) при 0°С с последующим добавлением каталитического количества ΏΜΡ (2 капли). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции растворитель удаляли при пониженном давлении в инертной атмосфере с получением указанного в заголовке соединения в виде вязкой жидкости (2,1 г, 98%).
    Этап 2. 2-метокси-№-(6-трифторметилпиридин-3-ил)никотинамид. К раствору 6-(трифторметил)пиридин-3-амина (1,8 г, 0,0011 моль) в ЭСМ (20 мл) в атмосфере Ν2 при перемешивании добавляли триэтиламин (4,9 мл, 0,035 моль) при 0°С с последующим добавлением по каплям 2-метоксиникотиноилхлорида (2 г, 0,0011 моль) в ЭСМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции растворитель выпаривали и полученный остаток разделяли между ЭСМ и водой. Органический слой отделяли и промывали соляным раствором, сушили над безводным Να2δΟ4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества (2,02 г, 61,3%). ЖХМС: 298,1 [М+Н]+.
    Этап 3. 2-метокси-№-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)никотинимидамид. К раствору РС15 (0,17 г, 0,0084 моль) в хлороформе (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν2 при перемешивании добавляли 2-метокси-№-(6-трифторметилпиридин-3-ил)никотинамид (0,5 г, 0,00168 моль). Реакционную смесь перемешивали при 61°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С с последующим барботированием паров аммиака в течение 1 ч. Реакцию гасили ΝαΙ 1СО3, разделяли между ЭСМ и водой. Органический слой отделяли и промывали соляным раствором, сушили над безводным Να2δΟ4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества (0,25 г, 50,7%). ЖХМС: 297,1 [М+Н]+.
    При использовании протоколов, аналогичных описанному в предыдущем примере, с использованием подходящих исходных материалов были получены соединения, приведенные на
EA201690400A 2013-08-16 2013-08-16 Замещенные имидазолы, используемые в качестве блокаторов кальциевых каналов n-типа EA029711B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2013/055282 WO2015023289A1 (en) 2013-08-16 2013-08-16 Substituted imidazoles as n-type calcium channel blockers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690400A1 EA201690400A1 (ru) 2016-06-30
EA029711B1 true EA029711B1 (ru) 2018-05-31

Family

ID=49034269

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690400A EA029711B1 (ru) 2013-08-16 2013-08-16 Замещенные имидазолы, используемые в качестве блокаторов кальциевых каналов n-типа

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP3033337B1 (ru)
JP (1) JP6239113B2 (ru)
KR (1) KR20160043047A (ru)
CN (1) CN105658644B (ru)
AU (1) AU2013397913B2 (ru)
CA (1) CA2921298C (ru)
EA (1) EA029711B1 (ru)
ES (1) ES2665995T3 (ru)
HK (1) HK1223939A1 (ru)
IL (1) IL243683A0 (ru)
MX (1) MX2016002043A (ru)
SG (1) SG11201600846WA (ru)
WO (1) WO2015023289A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9453002B2 (en) 2013-08-16 2016-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
CN109535033A (zh) * 2018-12-28 2019-03-29 天津阿尔塔科技有限公司 一种氟菌唑代谢物fm-6-1的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005033073A2 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
WO2006105442A2 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1938023A (zh) * 2004-03-08 2007-03-28 惠氏公司 离子通道调节剂
JO3240B1 (ar) * 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005033073A2 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
WO2006105442A2 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SUBASINGHE N L, WALL M J, WINTERS M P, QIN N, LUBIN M L, FINLEY M F, BRANDT M R, NEEPER M P, SCHNEIDER C R, COLBURN R W, FLORES C : "A novel series of pyrazolylpiperidine N-type caclcium channel blockers", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 22, no. 12, 15 June 2012 (2012-06-15), AMSTERDAM, NL, pages 4080 - 4083, XP002713203, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2012.04.075 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016528248A (ja) 2016-09-15
EP3033337B1 (en) 2018-02-28
EP3033337A1 (en) 2016-06-22
HK1223939A1 (zh) 2017-08-11
CA2921298C (en) 2021-07-27
AU2013397913B2 (en) 2018-07-19
CN105658644B (zh) 2018-10-02
WO2015023289A1 (en) 2015-02-19
CN105658644A (zh) 2016-06-08
CA2921298A1 (en) 2015-02-19
MX2016002043A (es) 2016-05-26
ES2665995T3 (es) 2018-04-30
IL243683A0 (en) 2016-04-21
SG11201600846WA (en) 2016-03-30
JP6239113B2 (ja) 2017-11-29
EA201690400A1 (ru) 2016-06-30
KR20160043047A (ko) 2016-04-20
AU2013397913A1 (en) 2016-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3155009B2 (ja) イミダゾール誘導体
CA2853366C (en) Quinolines as fgfr kinase modulators
EA032277B1 (ru) Индолкарбоксамидные соединения
JP6622299B2 (ja) テトラヒドロイソキノリン誘導体
US9815832B2 (en) Azabenzimidazole compounds
JP6262732B2 (ja) Ｎ型カルシウムチャネル遮断剤としての置換ピラゾール
RU2129120C1 (ru) Производные нафталина и способы их получения
JP7208348B2 (ja) ヘテロアリール化合物および治療薬としてのそれらの使用
EA020136B1 (ru) Производные пиколинамида в качестве ингибиторов киназы
CZ285479B6 (cs) Piperidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
EP3083601B1 (en) Piperidine derivatives having multimodal activity against pain
PH12015500209B1 (en) Partially saturated nitrogen-containing heterocyclic compound
EP2857404A1 (en) IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVE AS KINASE INHIBITOR
EA028085B1 (ru) Карбаматные соединения и их применение
WO2015150555A1 (en) Macrocylic pyrimidine derivatives
EA009876B1 (ru) Морфолинилсодержащие бензимидазолы в качестве ингибиторов репликации респираторно-синцитиального вируса
TW202208351A (zh) 作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之新穎化合物及包含其之醫藥組合物
WO2014142221A1 (ja) 呼吸器疾患用薬
JP2024513595A (ja) 新規なｓｏｓ１阻害剤としてのリン誘導体
EA022646B1 (ru) Замещенное производное изохинолина
EA029711B1 (ru) Замещенные имидазолы, используемые в качестве блокаторов кальциевых каналов n-типа
EA024099B1 (ru) Гетероциклические соединения для лечения или профилактики расстройств, вызываемых ослабленной нейротрансмиссией серотонина, норэпинефрина или допамина
EP2766353B1 (en) 2-oxo-piperidinyl derivatives
JP5769504B2 (ja) 医薬
DK2970138T3 (en) PYRAZOLD DERIVATIVES AND THEIR USE THEREOF

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU