EA009876B1 - Морфолинилсодержащие бензимидазолы в качестве ингибиторов репликации респираторно-синцитиального вируса - Google Patents

Морфолинилсодержащие бензимидазолы в качестве ингибиторов репликации респираторно-синцитиального вируса Download PDF

Info

Publication number
EA009876B1
EA009876B1 EA200601178A EA200601178A EA009876B1 EA 009876 B1 EA009876 B1 EA 009876B1 EA 200601178 A EA200601178 A EA 200601178A EA 200601178 A EA200601178 A EA 200601178A EA 009876 B1 EA009876 B1 EA 009876B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
substituted
formula
mono
hydroxy
Prior art date
Application number
EA200601178A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601178A1 (ru
Inventor
Жан-Франсуа Бонфанти
Кунрад Йозеф Лодевейк Андрис
Жером Мишель Клод Фортэн
Филипп Мюллер
Фредерик Марк Морис Дубле
Кристоф Мейер
Руди Эдмонд Виллебрордс
Том Валериус Жозефа Жевер
Филип Мария Марта Берн Тиммерман
Original Assignee
Тиботек Фармасьютикалз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34704695&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA009876(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Тиботек Фармасьютикалз Лтд. filed Critical Тиботек Фармасьютикалз Лтд.
Publication of EA200601178A1 publication Critical patent/EA200601178A1/ru
Publication of EA009876B1 publication Critical patent/EA009876B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к морфолинилсодержащим бензимидазолам, имеющим ингибирующую активность в отношении репликации респираторно-синцитиального вируса и имеющим формулу (I), к его пролекарству, N-оксиду, аддитивной соли, четвертичному амину, комплексу с металлом или стереохимически изомерной форме, где G представляет собой прямую связь или необязательно замещенный Cалкандиил; Rпредставляет собой Arили моноциклический или бициклический гетероцикл, Q представляет собой R, пирролидинил, замещенный R, пиперидинил, замещенный R, или гомопиперидинил, замещенный R; один из Rи Rвыбирается из галогена, необязательно моно- или полизамещенного Cалкила, необязательно моно- или полизамещенного Салкенила, нитро, гидрокси, Ar, N(RR), N(RR)сульфонила, N(RR)карбонила, Cалкилокси, Arокси, ArCалкилокси, карбоксила, Cалкилоксикарбонила или -C(=Z)Ar; и другой из Rи Rпредставляет собой водород; в случае, когда Rявляется отличным от водорода, тогда Rпредставляет собой водород, Cалкил или галоген, и Rпредставляет собой водород; в случае, когда Rявляется отличным от водорода, тогда Rпредставляет собой водород, Cалкил или галоген и Rпредставляет собой водород. Кроме того, изобретение относится к получению указанных соединений и композиций, содержащих эти соединения, а также к применению их в качестве лекарственного средства.

Description

Настоящее изобретение относится к морфолинилсодержащим бензимидазолам, имеющим противовирусную активность, в частности имеющим ингибирующую активность в отношении репликации респираторно-синцитиального вируса (К.8У). Кроме того, оно относится к их получению и к композициям, содержащим эти соединения.
К8У, или респираторно-синцитиальный вирус человека, представляет собой большой РНК-вирус, член семейства Рагатухоушйае, подсемейства рпеитоушйае вместе с бычьим вирусом К8У. К8У человека является ответственным за некоторый набор заболеваний дыхательных путей у людей всех возрастов по всему миру. Он представляет собой главную причину заболеваний нижнего отдела дыхательных путей у младенцев и детей. Более половины всех младенцев встречается с К.8У в первый год их жизни, и почти все - в свои первые 2 года. Инфекция у маленьких детей может вызвать повреждения легких, которые могут продолжаться в течение нескольких лет, и может вносить вклад в хроническое заболевание легких в последующей жизни (хроническое свистящее дыхание, астма). Дети более старшего возраста и взрослые часто страдают от сильной обычной простуды при инфекции К.8У. В старшем возрасте восприимчивость опять увеличивается, и К.8У участвует в ряде случаев пневмонии у пожилых людей, которые приводят к значительной смертности.
Инфекция вирусом из данной подгруппы не защищает против последующей инфекции изолятом К.8У из той же подгруппы в следующем зимнем сезоне. Повторное инфицирование К.8У является, таким образом, распространенным, несмотря на существование только двух подтипов, А и В.
В настоящее время только три лекарственных средства являются одобренными для использования против инфекции К.8У. Первое представляет собой рибавирин, аналог нуклеозида, он обеспечивает аэрозольное лечение серьезной инфекции К.8У у госпитализированных детей. Аэрозольный способ введения, токсичность (риск тератогенности), стоимость и большой разброс по эффективности ограничивают его использование. Два других лекарственных средства, КезрЮат® и паливизумаб, иммуностимуляторы поликлональных и моноклональных антител, предназначаются для использования превентивным образом.
Все другие попытки до настоящего времени разработать безопасную и эффективную вакцину К.8У оказались неудачными. Инактивированные вакцины не могут защитить против заболевания и, на самом деле, в некоторых случаях, усиливают заболевание во время последующей инфекции. Живые ослабленные вакцины пытались применять с ограниченным успехом. Очевидно, имеется необходимость в эффективном, нетоксичном и простом при введении лекарственном средстве против репликации К.8У.
Ранее бензимидазолы и имидазопиридины в качестве ингибиторов репликации К.8У описывались в АО 01/00611, АО 01/00612 и АО 01/00615.
Несколько серий бензимидазолил- и имидазопиридинил-пиперидинов описаны в патентах, в заявках на патенты и публикациях 1апззеп РйагтаееиЕеа Ы.У. в качестве соединений, обладающих антигистаминными свойствами. См., например, европейские патенты ЕР-А-5318, ЕР-А-99139, ЕР-А-145037, АО92/01687, 1ап88епз Е. е! а1., в 1оигпа1 οί Мей1ета1 Сйеш181гу, Ат. Сйет. 8ое., Уо1. 28, по. 12, рр. 1934-1943 (1985).
Настоящее изобретение относится к ингибиторам репликации К8У, которые могут быть представлены формулой (I)
*п2Ь т
в? У Т. ^взв
0-Ν—С 1 I ®
в.зь
их пролекарствам, Ν-оксидам, аддитивным солям, четвертичным аминам, комплексам с металлами и их стереохимически изомерным формам, где
О представляет собой прямую связь или С1_юалкандиил, необязательно замещенный 1 или несколькими заместителями, индивидуально выбранными из группы заместителей, состоящей из гидрокси, С1-6алкилокси, Аг1С1_6алкилокси, С^алкилтио, А^С^алкилтио, НО(-СН2-СН2-О)п-, С1_6алкилокси(-СН2-СН2О)п- или Аг1С1_6алкилокси(-СН2-СН2-О)п-;
К1 представляет собой Аг1 или моноциклический или бициклический гетероцикл, выбранный из пиперидинила, пиперазинила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, фуранила, тетрагидрофуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изотиазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, хинолинила, хиноксалинила, бензофуранила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензтиазолила, пиридопиридила, нафтиридинила, 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридинила, 3Нимидазо[4,5-Ь]пиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила, 2,3-дигидро-1,4-диоксино[2,3-Ь]пиридила или радикала формулы
- 1 009876
где каждый из указанных моноциклических или бициклических гетероциклов может необязательно быть замещен 1 или, где это возможно, несколькими, например 2, 3, 4 или 5, заместителями, индивидуально выбранными из группы заместителей, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, карбоксила, С1-6алкила, С1-6алкилокси, С1-6алкилтио, С1.6алкилоксиС1.6алкила, Аг1, Аг1С1.6алкила, Аг1С1.6алкилокси, гидроксиС1-6алкила, моно- или ди(С1-6алкил)амино, моно- или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкила, полигалогенС1-6алкила, С1-6алкилкарбониламино, С1-6алкил-8О2^К5с-, Αγ1-8Ο2-ΝΚ5°-, С1-6алкилоксикарбонила, -С(=О)-М<5сКм, НО(-СН2-СН2-О)П-, галоген(-СН2-СН2-О)п-, С1-6алкилокси(-СН2-СН2-О)п-, Аг1С1-6алкилокси(-СН2-СН2-О)п- и моно- или ди(С1-6алкил)амино(-СН2-СН2-О)п-;
каждый п независимо равен 1, 2, 3 или 4;
каждый т независимо равен 1 или 2;
каждый р независимо равен 1 или 2;
каждый 1 независимо равен 0, 1 или 2;
Р представляет собой К7, пирролидинил, замещенный К7, пиперидинил, замещенный К7, или гомопиперидинил, замещенный К7, где
К7 представляет собой С1-6алкил, замещенный гетероциклом, или К7 представляет собой С1-6алкил, замещенный как радикалом -ОК8, так и гетероциклом, где указанный гетероцикл выбирается из группы, состоящей из оксазолидина, тиазолидина, 1-оксотиазолидина, 1,1-диоксотиазолидина, морфолинила, тиоморфолинила, 1-оксотиоморфолинила, 1,1-диоксотиоморфолинила, гексагидрооксазепина, гексагидротиазепина, 1-оксогексагидротиазепина, 1,1-диоксогексагидротиазепина; где каждый из указанных гетероциклов может необязательно быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, аминокарбонилС1-6алкила, гидрокси, карбоксила, С1-4алкилоксикарбонила, аминокарбонила, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонила, С1-4алкилкарбониламино, аминосульфонила и моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонила;
К8 представляет собой водород, С1-6алкил или Аг1С1-6алкил;
один из К2а и К3а выбирается из галогена, необязательно моно- или полизамещенного С1-6алкила, необязательно моно- или полизамещенного С2-6алкенила, нитро, гидрокси, Аг2, ^К4аК4Ь), ^К4аК4Ь)сульфонила, ^К4аК4Ь)карбонила, С1-6алкилокси, Аг2окси, Аг2С1-6алкилокси, карбоксила, С1-6алкилоксикарбонила или -С(=2)Аг2; а другой из К2а и К3а представляет собой водород; где =Ζ представляет собой =О, =СН-С(=О)^К5аК5Ь, =СН2, =СН-С1-6алкил, =№ОН или =^О-С1-6алкил; и необязательные заместители на С1-6алкиле и С2-6алкениле могут быть одинаковыми или различными относительно друг друга и являются, каждый, независимо выбранными из группы заместителей, состоящей из гидрокси, циано, галогена, нитро, ^К4аК4Ь), ^К4аК4Ь)сульфонила, Не!, Аг2, С1-6алкилокси, С1-6алкил8(=О)1, Аг2окси, Аг2-8(=О)ь Аг2С1-6алкилокси, Аг2С1-6алкил-8(=О)1, Не!-окси, Не!-8(=О)1, Не!-С1-6алкилокси, Не!С1-6алкил-8(=О)1, карбоксила, С1-6алкилоксикарбонила и ^(=Ζ)Αγ2;
в случае, когда К2а является отличным от водорода, тогда К2Ь представляет собой водород, С1-6алкил или галоген и К3Ь представляет собой водород;
в случае, когда К3а является отличным от водорода, тогда К3Ь представляет собой водород, С1-6алкил или галоген и К2Ь представляет собой водород;
К4а и К4Ь могут быть одинаковыми или различными относительно друг друга и являются, каждый, независимо выбранными из группы заместителей, состоящей из водорода, С1-6алкила, Аг2С1-6алкила, (Аг2)(гидрокси)С1-6алкила, Не1-С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, моно- и ди(С1-6алкилокси)С1-6алкила, (гидроксиС1-6алкил)оксиС1-6алкила, Аг1С1-6алкилоксиС1-6алкила, дигидроксиС1-6алкила, (С1-6алкилокси) (гидрокси)С1-6алкила, (Аг1 С 1-6алкилокси)(гидрокси)С 1-6алкила, Аг1 оксиС1-6алкила, (Аг1 окси)(гидрокси)С1-6 алкила, аминоС1-6алкила, моно- и ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкила, карбоксил С1-6алкила, С1-6алкилоксикарбонилС1-6алкила, аминокарбонил С1-6алкила, моно- и ди(С1-6алкил)аминокарбонилС1-6алкила, С1-6алкилкарбонилС1-6алкила, (С1-4алкилокси)2-Р(=О)-С1-6алкила, (С1-4алкилокси)2Р(=О)-О-С1-6алкила, аминосульфонилС1-6алкила, моно- и ди(С1-6алкил)аминосульфонилС1-6алкила, С1-6алкилкарбонила, Аг2карбонила, Не1-карбонила, Аг2С1-6алкилкарбонила, Не1-С1-6алкилкарбонила, С1-6алкилсульфонила, аминосульфонила,
- 2 009876 моно- и ди(С1.балкил)аминосульфонила, Аг2сульфонила, Аг2С1_балкилсульфонила, Аг2, Нс1. Не!-сульфонила, Не!-С1-6алкилсульфонила;
К5а представляет собой водород или С1-6алкил;
К5а и К55 могут быть одинаковыми или различными относительно друг друга и, каждый, независимо представляют собой водород или С1-6алкил; или
К5а и К55, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы -(СН2)8-, где 8 равен 4 или 5;
К5с и К56 могут быть одинаковыми или различными относительно друг друга и, каждый, независимо представляют собой водород или С1-6алкил; или
К5с и К56, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы -(СН2)8-, где 8 равен 4 или 5;
Аг1 представляет собой фенил или фенил, замещенный 1 или несколькими, например 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, полигалогенС1-6алкила и С1-6алкилокси;
Аг2 представляет собой фенил, фенил, аннелированный с С5-7циклоалкилом, или фенил, замещенный 1 или несколькими, например 2, 3, 4 или 5, заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-6алкила, Не!-С1-6алкила, Аг1С1-6алкила, цианоС1-6алкила, С2-6алкенила, цианоС2-6алкенила, К65-О-С3-6алкенила, С2-6алкинила, цианоС2-6алкинила, К65-О-С3-6алкинила, Аг1, Не!, К65-О-, К6Ь-8-, В6с-8О-, К6с-8О2-, К65-ОС1-6алкил-8О2-, -Ы(К6аК6Ь), полигалоген-С1-6алкила, полигалогенС1-6алкилокси, полигалогенС1-6алкилтио, К6с-С(=О)-, К65-О-С(=О)-, Ы(К6аК6Ь)-С(=О)-, К6Ь-О-С1-1салкила, К6Ь-8-С1-6алкила, 1Сс-8( О);-С .алкила, \(КК)-С.алкила, К6с-С(=О)-С1-6алкила, К65-О-С(=О)-С1-6алкила, Ы(К6аК6Ь)-С(=О)-С1-6алкила, К6с-С(=О)ΝΚ65-, К6с-С(=О)-О-, К-С(О)-\1Б-С.алкила, К6с-С(=О)-О-С1-6алкила, Ы(К6аК6Ь)-8(=О)2-, Н7\-С(\Н)-;
К6а представляет собой водород, С1-6алкил, Аг1, Аг1С1-6алкил, С1-6алкилкарбонил, Аг1 карбонил, Аг1С1-6алкилкарбонил, С1-6алкилсуль фонил, Аг1 сульфонил, Аг1С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилоксиС1-6алкил, аминоС1-6алкил, моно- или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, (карбоксил)С1-6алкил, (С1-6алкилоксикарбонил)С1-6алкил, аминокарбонилС1-6алкил, моно- и ди(С1-6алкил)аминокарбонилС1-6алкил, аминосульфонилС1-6алкил, моно- и ди(С1-6алкил)аминосульфонилС1-6алкил, Не!, Не!-С1-6алкил, Не1карбонил, Не!-сульфонил, Не!-С1-6алкилкарбонил;
К65 представляет собой водород, С1-6алкил, Аг1 или Аг1С1-6алкил;
К6с представляет собой С1-6алкил, Аг1 или Аг1С1-6алкил;
Не! представляет собой гетероцикл, выбранный из тетрагидрофуранила, тетрагидротиенила, пирролидинила, пирролидинонила, фуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изотиазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, морфолинила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, тетрагидрохинолинила, хинолинила, изохинолинила, бензодиоксанила, бензодиоксолила, индолинила, индолила, каждый из указанных гетероциклов может необязательно быть замещен оксо, амино, Аг1, С1-4алкилом, аминоС1-4 алкилом, Аг1С1-4алкилом, моно- или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкилом, моно- или ди(С1-6алкил)амино, (гидроксиС1-6алкил)амино и, необязательно, кроме того, 1 или 2 С1-6алкильными радикалами.
Настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I) или его пролекарства, Νоксида, аддитивной соли, четвертичного амина, комплекса с металлом и стереохимически изомерной формы для производства лекарственного средства для ингибирования репликации К8У. Или настоящее изобретение относится к способу ингибирования репликации К8У у теплокровного животного, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его пролекарства, Ν-оксида, аддитивной соли, четвертичного амина, комплекса с металлом и стереохимически изомерной формы.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), а также к способам получения этих соединений.
Термин пролекарство, как используется в настоящем тексте, обозначает фармакологически приемлемые производные, например сложные эфиры и амиды, так что получаемый продукт биологического преобразования производного представляет собой активное лекарственное средство, как определяется в соединениях формулы (I). Ссылка Сообщав и Сйтал (Тйе РНапвасо1ощса1 Ва818 οί Тйегареи!1с8, 81Ь еб., МсСга^-НШ, к!. Еб. 1992, Вю!гап8Гогта!юп οί Όιυ§8, р. 13-15), описывающая пролекарства в общей форме, тем самым, включается сюда. Пролекарства отличаются хорошей растворимостью в воде и биодоступностью и легко метаболизируются в активные ингибиторы ίη у1уо.
Термины полизамещенный С1-6алкил и полизамещенный С2-6алкенил, такие, как используются при определении К2а и К3а, включают С1-6алкильные радикалы, имеющие 2 или более заместителей, например 2, 3, 4, 5 или 6 заместителей, конкретно 2 или 3 заместителя, более конкретно 2 заместителя. Верхний предел количества заместителей определяется количеством атомов водорода, которые могут замещаться, а также общими свойствами заместителей, такими как их объемность, эти свойства дают возможность специалисту в данной области для определения указанного верхнего предела.
Термин С1-1оалкандиил, необязательно замещенный 1 или несколькими заместителями, как используется в определении С, как подразумевается, включает С1-10алкандиильные радикалы, не имеющие, имеющие 1, 2 или более заместителей, например без заместителей, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 заместителей, конкрет
- 3 009876 но без заместителей, 1, 2 или 3 заместителя, более конкретно без заместителей, 1 или 2 заместителя. Здесь также верхний предел количества заместителей определяется посредством факторов, рассмотренных выше.
Как используется выше и ниже, полигалогенС1-6алкил в качестве группы или части группы, например полигалогенС1_6алкилокси, определяется как моно- или полигалогензамещенный С1-6алкил, конкретно С1-6алкил, замещенный, самое большее, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или более атомами галогена, например метил или этил с 1 или несколькими атомами фтора, например дифторметил, трифторметил, трифторэтил. Также включенными являются перфторС1-6алкильные группы, которые представляют собой С1-6алкильные группы, в которых все атомы водорода заменяются атомами фтора, например пентафторэтил. В том случае, если более 1 атома галогена присоединяется к алкильной группе в пределах определения полигалогенС1-6алкил, атомы галогена могут быть одинаковыми или различными.
Каждый из моноциклических или бициклических гетероциклов в определении Я1 может необязательно быть замещен 1 или, где это возможно, большим количеством заместителей, например 2, 3, 4 или 5 заместителями. Конкретно, указанные гетероциклы могут необязательно быть замещены, самое большее, 4, самое большее, 3, самое большее, 2 заместителями или, самое большее, 1 заместителем.
Каждый Аг1 или Аг2 может представлять собой незамещенный фенил или фенил, замещенный 1 или несколькими заместителями, например 5 или 4 заместителями, или, что является предпочтительным, самое большее, 3 заместителями, или, самое большее, 2 заместителями, или 1 заместителем.
Радикал «Я6Ь-О-С3-6алкенил» или «Я6Ь-О-С3-6С3-6алкинил», такой как рассматривается среди заместителей Аг2, конкретно, имеет группу Я6Ь-О- на насыщенном атоме углерода.
ГидроксиС1-6алкильная группа, когда она является заместителем на атоме кислорода или атоме азота, предпочтительно представляет собой гидроксиС2-6алкильную группу, где гидроксигруппа и кислород или азот отделены друг от друга по меньшей мере 2 атомами углерода.
ДигидроксиС1-6алкильная группа, как рассмотрено, например, в определении Я4а и Я4Ь, представляет собой С1-6алкильную группу, имеющую 2 гидроксизаместителя, которые конкретно являются заместителями на различных атомах углерода. Термины (С1-6алкилокси)(гидрокси)С1-6алкил, ди(С1-6алкилокси)С1-6алкил, (Аг1С1-6алкилокси(гидрокси)С1-6алкил относятся к С1-6алкильному радикалу, замещенному, так же, как и С1-6алкилокси и гидроксигруппами, двумя С1-6алкилоксигруппами и Аг1С1-6алкилокси и гидроксигруппой, соответственно. Предпочтительно в этих радикалах заместители на С1-6алкильной группе находятся на атоме углерода, ином, чем углерод, связанный с атомом азота, с которым соединены Я4а и/или Я4Ь.
Как здесь используется, С1-3алкил в качестве группы или части группы определяет насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил и т.п.; С1-4алкил в качестве группы или части группы определяет насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как группа, определенная для С1-3алкила, и бутил, и т.п.; С2-4алкил в качестве группы или части группы определяет насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 2 до 4 атомов углерода, такие как этил, пропил, 1-метилэтил, бутил и т.п.; С1-6алкил в качестве группы или части группы определяет насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группы, определенные для С1-4алкила, и пентил, гексил, 2-метилбутил и т.п.; С1-9алкил в качестве группы или части группы определяет насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 9 атомов углерода, такие как группы, определенные для С1-6алкила, и гептил, октил, нонил, 2-метилгексил, 2-метилгептил и т.п.; С1-10алкил в качестве группы или части группы определяет насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 10 атомов углерода, такие как группы, определенные для С1-эалкила, и децил, 2-метилнонил и т.п.
Термин С3-6алкенил, используемый здесь, в качестве группы или части группы, как подразумевается, включает ненасыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие по меньшей мере одну двойную связь или предпочтительно имеющие одну двойную связь и от 3 до 6 атомов углерода, такие как пропенил, бутен-1-ил, бутен-2-ил, пентен-1-ил, пентен-2-ил, гексен-1-ил, гексен-2-ил, гексен-3-ил, 2-метилбутен-1-ил и т.п. Термин С2-6алкенил, используемый здесь, в качестве группы или части группы, как подразумевается, включает С3-6алкенильные группы и этилен. Термин С3-6 алкинил определяет ненасыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие одну тройную связь и от 3 до 6 атомов углерода, такие как пропенил, бутин-1-ил, бутин-2-ил, пентин-1-ил, пентин-2-ил, гексин-1-ил, гексин-2-ил, гексин-3-ил, 2-метилбутин-1-ил и т.п. Термин С2-6 алкинил, используемый здесь, в качестве группы или части группы, как подразумевается, включает С3-6 алкинильные группы и этинил.
С3-7Циклоалкил представляет собой общее обозначение для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила.
С2-5Алкандиил определяет двухвалентные насыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, имеющие от 2 до 5 атомов углерода, такие, например, как 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,2-пропандиил, 2,3-бутандиил, 1,5-пентандиил и т.п.; С1-4алкандиил определяет двухвалентные насыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие, например, как метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил и т.п.; С1-6
- 4 009876 алкандиил, как подразумевается, включает С1-4алкандиил и его высшие гомологи, имеющие от 5 до 6 атомов углерода, такие, например, как 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и т.п.; С^^алкандиил, как подразумевается, включает С1-6алкандиил и его высшие гомологи, имеющие от 7 до 10 атомов углерода, такие, например, как 1,7-гептандиил, 1,8-октандиил, 1,9-нонандиил, 1,10-декандиил и т.п.
Как здесь используется, термин Я7 представляет собой С1-6алкил, замещенный как радикалом -ОЯ8, так и гетероциклом относится к С1-6алкильному радикалу, несущему 2 заместителя, то есть группу -ОЯ8 и гетероцикл, и присоединенному к остальной части молекулы через атом углерода С1-6алкильного остатка. Предпочтительно группа -ОЯ8 присоединяется к атому углерода С1-6алкильного остатка, который не находится рядом (не в α-положении) с гетероатомом (таким как атом азота). Более предпочтительно радикал Я7, будучи С1-6алкилом, замещенным как радикалом -ОЯ8, так и гетероциклом, представляет собой радикал, который может быть представлен формулой -СН2-СН(ОЯ8)-СН2-.
Гетероцикл в Я7 предпочтительно соединен с группой С1-6алкила через атом азота. Радикалы гексагидрооксазепин, гексагидротиазепин, 1-оксогексагидротиазепин и 1,1-диоксогексагидротиазепин предпочтительно представляют собой 1,4-гексагидрооксазепин, 1,4-гесагидротиазепин, 1-оксо-1,4-гексагидротиазепин и 1,1-диоксо-1,4-гексагидротиазепин.
Как здесь использовалось до этого, термин (=О) образует карбонильный остаток, когда присоединяется к атому углерода, сульфоксидный остаток, когда присоединяется к атому серы, и сульфонильный остаток, когда два указанных =О присоединены к атому серы. Группа (=Ы-ОН) образует гидроксииминовый остаток, когда присоединяется к атому углерода.
Термин галоген представляет собой общее обозначение для фтора, хлора, брома и йода. Как используется выше и ниже, полигалогенС1-6алкил в качестве группы или части группы определяется как моно- или полигалогензамещенный С1-6алкил, конкретно метил с 1 или несколькими атомами фтора, например дифторметил или трифторметил. В случае, когда более 1 атома галогена присоединяются к алкильной группе в пределах определения полигалогенСщалкил, атомы галогена могут быть одинаковыми или различными.
Необходимо отметить, что положение радикалов на любом молекулярном остатке, используемом в определениях, может находиться на таком остатке где угодно, пока он является химически стабильным.
Радикалы, используемые в определениях переменных, включают все возможные изомеры, если не указано иного. Например, пиридил включает 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.
Когда любая переменная встречается более 1 раза в любом компоненте, каждое определение является независимым.
При каждом последующем использовании термин соединения формулы (I), или настоящие соединения, или сходный термин, как подразумевается, включает соединения общей формулы (I), их пролекарства, Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы. Представляющая интерес подгруппа соединений формулы (I) или любой их подгруппы представляет собой Ν-оксиды, соли и все стереоизомерные формы соединений формулы (I).
Будет понятно, что некоторые соединения формулы (I) могут содержать один или несколько центров хиральности и существовать как стереохимически изомерные формы.
Термин стереохимически изомерные формы, как используется выше, определяет все возможные соединения, состоящие из одних и тех же атомов, соединенных посредством одной и той же последовательности связей, но имеющие различные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми, которыми могут обладать соединения формулы (I).
Если не рассмотрено или не указано иного, химическое обозначение соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми может обладать указанное соединение. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимически изомерные формы соединений по настоящему изобретению как в чистой форме, так и в смеси друг с другом, как предполагается, охватываются рамками настоящего изобретения.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, как указано здесь, определяются как изомеры, по существу, не содержащие других энантиомерных или диастереомерных форм одной и той же основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных соединений. В частности, термин стереоизомерно чистый относится к соединениям или промежуточным соединениям, имеющим стереоизомерный избыток по меньшей мере от 90% (т.е., минимум, 90% одного изомера и, максимум, 10% остальных возможных изомеров) до стереоизомерного избытка 100% (т.е. 100% одного изомера и нет других), более конкретно к соединениям или промежуточным соединениям, имеющим стереоизомерный избыток от 90 до 100%, еще более конкретно имеющим стереоизомерный избыток от 94 до 100% и наиболее конкретно имеющим стереоизомерный избыток от 97 до 100%. Термины энантиомерно чистый и диастеромерно чистый должны пониматься подобным же образом, но тогда принимается во внимание энантиомерный избыток, диастереомерный избыток рассматриваемой смеси, соответственно.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений по настоящему изобретению могут быть получены посредством применения процедур, известных из литературы. Например,
- 5 009876 энантиомеры могут отделяться друг от друга посредством селективной кристаллизации их диастереомерных солей с помощью оптически активных кислот или оснований. Их примеры представляют собой винную кислоту, дибензоилвинную кислоту, дитолуоилвинную кислоту и камфорсульфоновую кислоту.
Альтернативно, энантиомеры могут разделяться с помощью хроматографических методик с использованием хиральных стационарных фаз. Эти чистые стереохимически изомерные формы могут также быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов, при условии, что реакция осуществляется стереоспецифически. Предпочтительно, если желаемым является конкретный стереоизомер, указанное соединение будет синтезироваться посредством стереоспецифических способов получения. Эти способы будут преимущественно использовать энантиомерно чистые исходные материалы.
Диастереомерные рацематы формулы (I) могут получаться отдельно с помощью обычных способов. Соответствующие способы физического разделения, которые могут использоваться преимущественно, представляют собой, например, селективную кристаллизацию и хроматографию, например колоночную хроматографию.
Для некоторых соединений формулы (I), их пролекарств, Ν-оксидов, солей, сольватов, четвертичных аминов или комплексов с металлами и промежуточных соединений, используемых при их получении, абсолютная стереохимическая конфигурация не является определенной экспериментально. Специалист в данной области способен определить абсолютную конфигурацию таких соединений с использованием способов, известных из литературы, таких, например, как рентгеноструктурный анализ.
Настоящее изобретение также, как предполагается, включает все изотопы атомов, имеющихся в настоящих соединениях. Изотопы включают атомы, которые имеют одинаковый атомный номер, но различные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14.
Для терапевтического использования соли соединений формулы (I) представляют собой соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, либо фармацевтически приемлемые, либо нет, включаются в рамки настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные и основно-аддитивные соли, как рассмотрено выше, как подразумевается, включают терапевтически активные формы кислотно-аддитивных и основно-аддитивных солей, которые способны образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли удобно получать посредством обработки формы основания такой соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористо-водородную или бромисто-водородную кислоту, серную, азотную, фосфорную и т.п. кислоты; или органические кислоты, такие, например, как уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная (т.е. гидроксибутандиовая кислота), винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и им подобные кислоты.
Наоборот, указанные солевые формы могут преобразовываться посредством обработки соответствующим основанием в форму свободного основания.
Соединения формулы (I), содержащие кислые протоны, также могут преобразовываться в их нетоксичные формы солей металлов или аддитивных солей аминов посредством обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие формы основных солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например бензатиновые, Ν-метил-Э-глюкаминовые, гидрабаминовые соли, и соли с аминокислотами, такими, например, как аргинин, лизин и т.п.
Термин аддитивная соль, как используется выше, также включает сольваты, которые способны образовывать соединения формулы (I), а также и его соли. Такие сольваты представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Термин четвертичный амин, как используется выше, определяет соли четвертичного аммония, которые способны образовывать соединения формулы (I) посредством взаимодействия между основным азотом соединения формулы (I) и соответствующим кватернизующим агентом, таким, например, как необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например метилйодид или бензилйодид. Также могут использоваться и другие реагенты с подходящими уходящими группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин имеет положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифторацетат и ацетат. Выбранный противоион может вводиться с использованием ионообменных смол.
Ν-Оксидные формы настоящих соединений, как подразумевается, включают соединения формулы (I), в которых 1 или несколько атомов азота окисляются до так называемого Ν-оксида.
Будет ясно, что соединения формулы (I) могут иметь свойства связывания, хелатирования, комплексообразования с металлом и по этой причине могут существовать как комплексы с металлами или хелаты металлов. Такие металлированные производные соединений формулы (I), как предполагается,
- 6 009876 должны включаться в рамки настоящего изобретения.
Некоторые из соединений формулы (I) могут существовать также в их таутомерной форме. Такие формы, хотя и не указываются явно в приведенной выше формуле, как предполагается, включаются в рамки настоящего изобретения.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (На)
где р, К5, О, К1, К2а, К2Ь ' являются такими, как описано в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), описанных здесь.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (1-Ь)
где О, К5, О, К1, К3а, К3Ь ' являются такими, как описано в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), описанных здесь.
Один из конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы Ц-а-1)
где О, К5, О, К1, К4а и К2Ь являются такими, как описано в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), описанных здесь; и
А1к представляет собой С1-6алкандиил;
К9, К10, К11 независимо друг от друга имеют такие же значения, как заместители на Аг2, как указано в определениях соединений формулы (I) или любой из их подгрупп; и К10 и/или К11 могут также представлять собой водород.
Другой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы Ц-Ь-1)
где О, К5, О, К1, К4а и К3Ь являются такими, как описано в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), описанных здесь; и
А1к представляет собой С1-6алкандиил;
К 9, К10, К11 независимо друг от друга имеют такие же значения, как заместители на Аг2, как указано в определениях соединений формулы (I) или любой из их подгрупп; и К10 и/или К11 могут также представлять собой водород.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения представляют собой группы соединений, которые могут быть представлены формулой
- 7 009876 или формулой
где в (Ι-с) или в (Ι-ά) радикалы К5, О, К1, К2а, К2Ь, К3а, К3Ь являются такими, как описано в определении соединений формулы (I) или в любой из подгрупп соединений формулы (I), описанных здесь; и
А1к1 представляет собой С1-6алкандиил;
К7а представляет собой гетероцикл, последний имеет значения гетероцикла, описанного для радикала К7 в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), описанных здесь.
Представляющие интерес подгруппы являются подгруппами, которые включают соединения формул
- 8 009876 где в (1-С-1), (1-С-2), (1-с-3), (1-с-4), (1-с-5), (1-с-6), (1-0-1) или (1-0-2) радикалы К5, 6, К1, К2а, К2Ь, К3а, К3Ь являются такими, как описано в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), описанных здесь; и радикалы А1к, А1к1, К7а, К9, К10, К11 являются такими, как описано выше или в любой из подгрупп соединений формулы (I), описанных здесь; и в (1-С-5) и (1-с-6) К6а и К66 являются такими, как описано в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), описанных здесь.
Предпочтительные подгруппы представляют собой такие подгруппы соединений формулы (I), где К7а представляет собой гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из оксазолидина, тиазолидина, морфолинила, тиоморфолинила, гексагидрооксазепина, гексагидротиазепина; где каждый из указанных гетероциклов может необязательно быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, аминокарбонилС1-6алкила, гидрокси, карбоксила, С1-4алкилоксикарбонила, аминокарбонила, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонила, С1-4алкилкарбониламино, аминосульфонила и моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонила; или, предпочтительно, где каждый из указанных гетероциклов может необязательно быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, аминокарбонилС1-6алкила, карбоксила, С1-4алкилоксикарбонила, аминокарбонила, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонила; или, более предпочтительно, где каждый из указанных гетероциклов может необязательно быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, аминокарбонилС1-6алкила.
Более предпочтительные подгруппы представляют собой такие подгруппы соединений формулы (I), где К7а представляет собой гетероцикл, где указанный гетероцикл представляет собой оксазолидин, тиазолидин, морфолинил, или тиоморфолинил, где каждый из указанных гетероциклов может необязательно быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, аминокарбонилС1-6алкила.
Дополнительные предпочтительные подгруппы представляют собой такие подгруппы соединений формулы (I), где К7а представляет собой гетероцикл, где указанный гетероцикл представляет собой морфолинил или тиоморфолинил, где каждый из указанных гетероциклов может необязательно быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила и аминокарбонилС1-6алкила.
Дополнительные предпочтительные подгруппы представляют собой такие подгруппы соединений формулы (I), где К7а представляет собой гетероцикл, где указанный гетероцикл представляет собой морфолинил, который может необязательно быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, аминокарбонилС1-6алкила.
Наиболее предпочтительные подгруппы представляют собой такие подгруппы соединений формулы (I), где К7а представляет собой морфолинил.
Дополнительные предпочтительные подгруппы представляют собой такие, где А1к представляет собой этилен или метилен, более предпочтительно, где А1к представляет собой метилен.
Дополнительные предпочтительные подгруппы представляют собой такие, где А1к1 представляет собой С1-4алкандиил, более предпочтительно, где А1к1 представляет собой С2-3алкандиил.
В ^-а-Щ, ^-Ь-Щ, (^с-3) или (Нс-4) К4а предпочтительно представляет собой водород, гидроксиС1-6 алкил, аминокарбонилС1-6алкил.
В (Ьа-1), (ЬЬ-1), (Σ-е) (КО), (Ьс-1), (Кс-2), (Σ-с-З), (Кс-4), (Кс-5), (Кс-6), (Ί-0-1) или (Σ-ύ-2) радикалы
К9, К10, К11 предпочтительно и независимо друг от друга представляют собой С1-6алкил или К6Ь-ОС1-6алкил; и
К10 и/или К11 могут также представлять собой водород; или
К9, К10 более предпочтительно и независимо друг от друга представляют собой С1-6алкил или К6Ь-ОС1-6алкил; и
К11 представляет собой водород; или
К9, К10 еще более предпочтительно представляют собой С1-6алкил и К11 представляет собой водород; или
К9 представляет собой С1-6алкил, К10 представляет собой К6Ь-О-С1-6алкил и К11 представляет собой водород.
Необходимо понять, что определенные выше подгруппы соединений формул (На), (КЬ) и т.п., а также любая другая подгруппа, определенная здесь, как подразумевается, также включает любые пролекарства, Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы таких соединений.
Конкретные подгруппы соединений формулы (I) представляют собой такие соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), описанных здесь, где 6 представляет собой С1-10алкандиил, более конкретно такие, где С представляет собой метилен.
Другие конкретные подгруппы соединений формулы (I) представляют собой такие соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), описанных здесь, где:
(a) К1 является иным, чем Аг1; или где:
(b) К1 представляет собой Аг1 или моноциклический гетероцикл, который является таким, как ука
- 9 009876 зано в определениях соединений формулы (I) или любой из их подгрупп.
Дополнительные конкретные подгруппы соединений формулы (I) представляют собой такие соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), описанных здесь, где:
(с) К1 представляет собой пиридил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, карбоксила, С1-6алкила, С1-6алкилокси, С1-6алкилтио, С1-6алкилоксиС1-6алкила, Аг1, Аг1С1-6алкила, Аг1С1-6алкилокси, гидроксиС1-6алкила, моно- или ди(С1-6алкил)амино, моно- или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкила, полигалогенС1-6алкила, С1-6алкилкарбониламино, С1-6алкил-8О2^К4а-, Ατ1-8Ο2-ΝΚ4α-, С1-6алкилоксикарбонила, -С(О)-\К1аК1Ь, НО(-СН2СН2-О)П-, галоген (-СН2-СН2-О)П-, С1-6алкилокси(-СН2-СН2-О)п-, Аг1С1-6алкилокси(-СН2-СН2-О)п- и моноили ди(С1-6алкил)амино(-СН2-СН2-О)п-; или более конкретно (й) К1 представляет собой пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С1-6алкила, галогена, С1-6алкилокси, Аг1С1-6алкилокси и (С1-6алкилокси)С1-6алкилокси; предпочтительно, где:
(е) К1 представляет собой пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С1-6алкила, галогена и С1-6алкилокси; или где:
(ί) К1 представляет собой пиридил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси и С1-6алкила; более предпочтительно, где:
(д) К1 представляет собой пиридил, замещенный гидрокси и С1-6алкилом; или, более предпочтительно, где:
(й) К1 представляет собой пиридил, замещенный гидрокси и метилом; или где:
(ί) К1 представляет собой 3-гидрокси-6-метилпирид-2-ил.
Дополнительные варианты осуществления включают такие соединения формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), где:
(ί) К1 представляет собой Аг1, хинолинил, бензимидазолил, радикал формулы
пиразинил или пиридил; или где:
(k) К1 представляет собой Аг1, хинолинил, бензимидазолил или радикал формулы (с-4), где т равен 2, пиразинил или пиридил;
где каждый из радикалов в (]) и (к) может необязательно быть замещен заместителями, описанными в определении соединений формулы (I) и конкретно пиридил может быть замещен, как указано выше в (а)-(1).
Дополнительные варианты осуществления включают такие соединения формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), где:
(l) К1 представляет собой Аг1, хинолинил, бензимидазолил или радикал формулы (с-4), где т равен 2, пиразинил, или пиридил, где каждый из этих радикалов может необязательно быть замещен 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкилокси, Аг1С1-6 алкилокси, (С1-6алкилокси)С1-6алкилокси; или, более конкретно, где:
(т) К1 представляет собой Аг1, хинолинил, бензимидазолил или радикал формулы (с-4), где т равен 2, пиразинил, или пиридил, где каждый из этих радикалов может необязательно быть замещен 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкилокси, бензилокси; или, более конкретно, где:
(п) К1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкилокси; хинолинил; радикал (с-4), где т равен 2, необязательно замещенный, самое большее, 2 радикалами, выбранными из С1-6алкила; бензимидазолил, необязательно замещенный С1-6алкилом; пиридил, необязательно замещенный 1 или 2 радикалами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-6алкила, бензилокси и С1-6алкилокси; пиразинил, необязательно замещенный, самое большее, 3 радикалами, выбранными из С1-6алкила; или пиридил, замещенный или необязательно замещенный, как указано выше в (а)-(1); или где:
(о) К1 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 или 2 радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкилокси;
(р) К1 представляет собой хинолинил;
(ц) К1 представляет собой радикал (с-4), где т равен 2, необязательно замещенный, самое большее, 2 радикалами, выбранными из С1-6алкила;
(г) К1 представляет собой бензимидазолил, необязательно замещенный С1-6алкилом; пиридил, необязательно замещенный 1 или 2 радикалами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-6алкила, бензилокси и С1-6алкилокси, (з) К1 представляет собой пиразинил, необязательно замещенный, самое большее, 3 радикалами, выбранными из С1-6алкила.
Предпочтительные подгруппы соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений форму
- 10 009876 лы (I) представляют собой подгруппы, где О представляет собой прямую связь или метилен и К1 является таким, как указано выше в (а)-(х). Более предпочтительными являются соединения формулы (I) или любой из подгрупп, описанных здесь, где О представляет собой прямую связь и К1 представляет собой радикал (с-4), конкретно, где т равен 2, необязательно замещенные, самое большее, 2 радикалами, выбранными из С1-балкила. Более предпочтительными являются соединения формулы (I) или любой из подгрупп, описанных здесь, где О представляет собой метилен и К1 является таким, как указано выше в (а)(х), но является иным, чем радикал (с-4).
Дополнительные конкретные подгруппы соединений формулы (I) представляют собой такие соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), описанных здесь, где К5 представляет собой водород.
Другие конкретные подгруппы соединений формулы (I) представляют собой такие соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), описанных здесь, где О представляет собой К7.
Представляющие интерес соединения представляют собой такие соединения формулы (I) или любой из подгрупп, описанных здесь, где О представляет собой К7 и последний представляет собой С1-6алкил, замещенный гетероциклом, или К7 представляет собой С1-6алкил, замещенный как радикалом -ОК8, так и гетероциклом, где указанный гетероцикл выбирается из группы, состоящей из оксазолидина, тиазолидина, морфолинила, тиоморфолинила, гексагидрооксазепина, гексагидротиазепина; где каждый из указанных гетероциклов может необязательно быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, аминокарбонилС1-6алкила, гидрокси, карбоксила, С1-4алкилоксикарбонила, аминокарбонила, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонила, С1-4алкилкарбониламино, аминосульфонила и моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонила; или, предпочтительно, где каждый из указанных гетероциклов может необязательно быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, аминокарбонилС1-6алкила, карбоксила, С1-4алкилоксикарбонила, аминокарбонил, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонила; или, более предпочтительно, где каждый из указанных гетероциклов может необязательно быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, аминокарбонилС1-6алкила.
Представляющая интерес подгруппа соединений представляет собой такие соединения формулы (I) или любой из подгрупп, описанных здесь, где О представляет собой К7 и последний представляет собой С1-6алкил, замещенный гетероциклом, или К7 представляет собой С1-6алкил, замещенный как радикалом -ОК8, так и гетероциклом, где указанный гетероцикл представляет собой оксазолидин, тиазолидин, морфолинил или тиоморфолинил, где каждый из указанных гетероциклов может необязательно быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, аминокарбонилС1-6алкила.
Дополнительная представляющая интерес подгруппа соединений представляет собой такие соединения формулы (I) или любой из подгрупп, описанных здесь, где О представляет собой К7 и последний представляет собой С1-6алкил, замещенный гетероциклом, или К7 представляет собой С1-6алкил, замещенный как радикалом -ОК8, так и гетероциклом, где указанный гетероцикл представляет собой морфолинил или тиоморфолинил, где каждый из указанных гетероциклов может необязательно быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила и аминокарбонилС1-6алкила.
Еще одна дополнительная представляющая интерес подгруппа соединений представляет собой такие соединения формулы (I) или любой из подгрупп, описанных здесь, где О представляет собой К7 и последний представляет собой С1-6алкил, замещенный морфолинилом, который может необязательно быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, аминокарбонил-С1-6алкила, или, предпочтительно, где О представляет собой К7 и последний представляет собой С1-6алкил, замещенный морфолинилом.
Другие конкретные подгруппы соединений формулы (I) представляют собой такие соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), описанных здесь, где О представляет собой пирролидинил, замещенный К7, пиперидинил, замещенный К7, или гомопиперидинил, замещенный К7; конкретно, где О представляет собой пиперидинил, замещенный К7.
Еще другие конкретные подгруппы соединений формулы (I) представляют собой такие соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), описанных здесь, где О представляет собой пирролидинил, замещенный К7, пиперидинил, замещенный К7, или гомопиперидинил, замещенный К7; конкретно, где О представляет собой пиперидинил, замещенный К7; где:
(а) каждый К7 представляет собой С1-6алкил, замещенный гетероциклом, или К7 представляет собой С1-6алкил, замещенный как радикалом -ОК8, так и гетероциклом, где указанный гетероцикл представляет собой оксазолидин, тиазолидин, морфолинил, тиоморфолинил, гексагидрооксазепин или гексагидротиазепин; где каждый из указанных гетероциклов может необязательно быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, гидроксилС1-6алкила, аминокарбонилС1-6алкила, гидрокси, карбоксила, С1-4алкилоксикарбонила, аминокарбонила, моно- и ди(С1-4алкил)аминокарбонила, С1-4алкилкарбониламино, аминосульфонила и моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонила; или, предпочтительно, где каждый из указанных гетероциклов может необязательно быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, гидроксилС1-6алкила, аминокарбонилС1-6алкила,
- 11 009876 карбоксила, С1-4алкилоксикарбонила, аминокарбонила, моно и ди(С1-4алкил)аминокарбонила; или, более предпочтительно, где каждый из указанных гетероциклов может необязательно быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила; или (b) где каждый К7 представляет собой С1-6алкил, замещенный гетероциклом, или К7 представляет собой С1-6алкил, замещенный как радикалом -ОК8, так и гетероциклом, где указанный гетероцикл представляет собой оксазолидин, тиазолидин, морфолинил или тиоморфолинил, где каждый из указанных гетероциклов может необязательно быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, гидроксиС1-балкила и аминокарбонилС1-балкила; или (c) где каждый К7 представляет собой С1-6алкил, замещенный гетероциклом, или К7 представляет собой С1-6алкил, замещенный как радикалом -ОК8 , так и гетероциклом, где указанный гетероцикл представляет собой морфолинил или тиоморфолинил, где каждый из указанных гетероциклов может необязательно быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила и аминокарбонилС1-6алкила; или (б) где каждый К7 представляет собой С1-6алкил, замещенный морфолинилом, который может необязательно быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, аминокарбонилС1-6алкила; или предпочтительно (е) где О представляет собой К7 и последний представляет собой С1-6алкил, замещенный морфолинилом.
Особенный интерес представляют соединения формулы (I) или любой из подгрупп, описанных здесь, где К8 представляет собой водород.
Другие подгруппы соединений формулы (I) представляют собой соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), описанных здесь, где:
(a) К4а и К4Ь являются, каждый, независимо выбранными из водорода, С1-6алкила, Аг2С1-6алкила, (Аг2)(гидрокси)С1-6алкила, Не!-С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, моно- и ди(С1-6алкилокси)С1-6алкила, (гидроксиС1-6алкил)оксиС1-6алкила, Аг1С1-6алкилоксиС1-6алкила, дигидроксиС1-6алкила, (С1-6алкилокси) (гидрокси)С1-6алкила, (Аг1С1-6алкилокси)(гидрокси)С1-6алкила, Аг1оксиС1-6алкила, (Аг2окси)(гидрокси)С1-6 алкила, аминоС1-6алкила, моно- и ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкила, карбоксилС1-6алкила, С1-6алкилоксикарбонилС1-6алкила, аминокарбонилС1-6алкила, моно- и ди(С1-6алкил)аминокарбонилС1-6алкила, С1-6алкилкарбонилС1-6алкила, (С1-4алкилокси)2-Р(=О)С1-6алкила, (С1-4алкилокси)2Р(=О)-О-С1-6алкила, аминосульфонилС1-6алкила, моно- и ди(С1-6алкил)аминосульфонилС1-6алкила, С1-6алкилкарбонила, Аг2карбонила, НеРкарбонила, Аг2С1-6алкилкарбонила, Не!-С1-6алкилкарбонила, Аг2 и Не!; или где:
(b) К4а и К4Ь являются, каждый, независимо выбранными из водорода, С1-6алкила, Аг2С1-6алкила, (Аг2)(гидрокси)С1-6алкила, Не!-С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, моно- и ди(С1-6алкилокси)С1-6алкила, (гидроксиС1-6алкил)оксиС1-6алкила, Аг1С1-6алкилоксиС1-6алкила, дигидроксиС1-6алкила, (С1-6алкилокси) (гидрокси)С1-6алкила, (Аг1С1-6алкилокси)(гидрокси)С1-6алкила, Аг1оксиС1-6алкила, (Аг1окси)(гидрокси)С1-6 алкила, аминоС1-6алкила, моно- и ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкила, карбоксилС1-6алкила, С1-6алкилоксикарбонилС1-6алкила, аминокарбонилС1-6алкила, моно- и ди(С1-6алкил)аминокарбонилС1-6алкила, С1-6алкилкарбонилС1-6алкила, (С1-4алкилокси)2Р(=О)С1-6алкила, (С1-4алкилокси)2Р(=О)-О-С1-6алкила, аминосульфонилС1-6алкила, моно- и ди(С1-6алкил)аминосульфонилС1-6алкила, Аг2 и Не!; или где:
(c) К4а и К4Ь являются, каждый, независимо выбранными из водорода, С1-6алкила, Аг2С1-6алкила, (Аг2)(гидрокси)С1-6алкила, Не!-С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, (С1-6алкилокси)С1-6алкила, (гидроксиС1-6 алкил)оксиС1-6алкила, Аг1С1-6алкилоксиС1-6алкила, Аг1оксиС1-6алкила, (Аг1окси)(гидрокси)С1-6алкила, аминоС1-6алкила, моно- и ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкила, карбоксилС1-6алкила, С1-6алкилоксикарбонилС1-6 алкила, аминокарбонилС1-6алкила, моно- и ди(С1-6алкил)аминокарбонилС1-6алкила, (С1-4алкилокси)2Р(=О) С1-6алкила, (С1-4алкилокси)2Р(=О)-О-С1-6алкила, аминосульфонилС1-6алкила, моно- и ди(С1-6алкил)аминосульфонилС1-6алкила и Аг1; или где:
(б) К4а и К4Ь являются, каждый, независимо выбранными из водорода, С1-6алкила, (Аг2)(гидрокси)С1-6 алкила, Не!-С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, (С1-6алкилокси)С1-6алкила, (гидроксиС1-6алкил)оксиС1-6алкила, Аг1С1-6алкилоксиС1-6алкила, Аг1оксиС1-6алкила, (Аг1окси)(гидрокси)С1-6алкила, амино С1-6алкила, моно- и ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкила, карбоксилС1-6алкила, аминокарбонилС1-6алкила, моно- и ди(С1-6алкил)аминокарбонилС1-6алкила, (С1-4алкилокси)2Р(=О)С1-6алкила, (С1-4алкилокси)2Р(=О)-О-С1-6алкила, аминосульфонилС1-6алкила, моно- и ди(С1-6алкил)аминосульфонилС1-6алкила и Аг1.
Представляющие интерес подгруппы соединений формулы (I) представляют такие соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), описанных здесь, где:
(е) К4а и К4Ь являются, каждый, независимо выбранными из водорода, морфолинилС1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, (С1-6алкилокси)С1-6алкила, аминоС1-6алкила, моно- и ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкила, карбоксилС1-6алкила, аминокарбонилС1-6алкила, моно- и ди(С1-6алкил)аминокарбонилС1-6алкила, аминосульфонилС1-6алкила, моно- и ди(С1-6алкил)аминосульфонилС1-6алкила и Аг1; или где:
(ί) К4а и К4Ь являются, каждый, независимо выбранными из водорода, гидроксиС1-6алкила, (С1-6алкилокси)С1-6алкила, аминоС1-6алкил, моно- и ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкила, карбоксилС1-6алкила, аминокарбонилС1-6алкила, моно- и ди(С1-6алкил)аминокарбонилС1-6алкила; или где:
(д) К4а и К4Ь являются, каждый, независимо выбранными из водорода, гидроксиС1-6алкила, аминокарбонилС1-6алкила, моно- и ди(С1-6алкил)аминокарбонилС1-6алкила; или где:
- 12 009876 (к) В4а и В4Ь являются, каждый, независимо выбранными из водорода, гидроксиС1_балкила и аминокарбонилС1_6алкила.
Другие представляющие интерес подгруппы соединений формулы (I) представляют такие соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), описанных здесь, где В4а представляет собой водород и В4Ь является таким, как указано выше в определениях, ограниченных (а)-(к).
Другие подгруппы соединений формулы (I) представляют собой такие соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), описанных здесь, где:
(а) Аг2 представляет собой фенил, фенил, аннелированный с С5-7циклоалкилом, или фенил, замещенный 1, 2, или 3 заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-6алкила, Не!-С1-6алкила, Аг1С1-6алкила, цианоС1-6алкила, С2-6алкенила, цианоС2-6алкенила, В6Ь-О-С3-6алкенила, С2-6алкинила, цианоС2-6алкинила, В6Ь-О-Сз-6алкинила, Аг1, Не!, В-О-, В'-/-, В -8О-. В -8О;-. В''-О-С .алкил-8О;-. А/ВВ),
ГТГ Γ'Έ’ ГТГ Т>6с П6Ь ГЧ—Г\\ ΧΤ/П6^)6^^ η 6Ь С' ТЭ6Ь С Г'
СЕз, СЕз-окси, СЕз-тио, В6с-С(=О)-, В6Ь-О-С(=О)-, Ы(К6аК6Ь)-С(=О)-, В6Ь-О-С1-6алкила, К6Ь-8-С1-6алкила,
В6с-8(=О)2-С1-6алкила, \(ВВ)С.;1лки.1;1. В6с-С(О)-С.алкил. В6'-О-С(О)-С.алкила. Ы(В6аВ6Ь)2 1-6 1-6 1-6 1-6
С(=О)-С1-6алкила, В -С(=О)-ИВ6Ь-, В6с-С(=О)-О-, В6с-С(=О)-ИК6Ь-С1-6алкила, В6с-С(=О)-О-С1-6алкила, Ы(В6аВ6Ь)-/(=О)2, Н2Ы-С(=ИН)-;
(Ь) Аг2 представляет собой фенил, фенил, аннелированный с С5-7циклоалкилом, или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями или 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-6алкила, Не!-С1-6алкила, Аг1С1-6алкила, циано С1-6алкила, С2-6алкенила, цианоС2-6алкенила, В6Ь-О-С3-6алкенила,
С2-6алкинила, цианоС2-6алкинила, В6Ь-О-С3-6алкинила, Аг1, Не!, В6Ь-О-, В6Ь-/-, В6с-8О-, В6с-/О2-, В6Ь-О-С1-6 алкил-8О2-, -Ы(В6аВ6Ь), СЕ3, В6с-С(=О)-, В6Ь-О-С(=О)-, Ы(В6аВ6Ь)-С(=О)-, 1Г -О-С алкила, Β -8-С алки-
ла, В6с-/(=О)2-С1-6алкила, Ы(В6аВ6Ь)-С1-6алкила, В6с-С(=О)-С1-6алкила, В6Ь-О-С(=О)-С1-6алкила, Ы(В6аВ6Ь)С(=О)-С1-6алкила, В6с-С(=О)-ИВ6Ь-, 1 Ь\-С( NI)-;
(с) Аг2 представляет собой фенил, фенил, аннелированный с С5-7циклоалкилом, или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями или 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-6алкила, Не!-С1-6алкила, Аг1С1-6алкила, цианоС1-6алкила, С2-6алкенила, цианоС2-6алкенила, В6Ь-О-С3-6алкенила, С2-6алкинила, цианоС2-6алкинила, В6Ь-О-С3-6алкинила, Аг1, Не!, В6Ь-О-, В6Ь-/-, В6с-/О2-, -Ы(В6аВ6Ь), СЕ3, В6Ь-О-С(=О)-, Ы(В6аВ6Ь)-С(=О)-, В6Ь-О-С1-6алкила, В6'-/-С алкила, В6с-/(=ОУ-С алкила, \(В В6' )-С . алкила, В6с-С(=О)-С1-6алкила, В6Ь-О-С(=О)-С1-6алкила, Ы(В6аВ6Ь)-С(=О)-С1-6алкила, В6с-С (=О)АВ64-;
(б) Аг2 представляет собой фенил, фенил, аннелированный с С5-7циклоалкилом, или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями или 1 или 2 заместителями, выбранными из С1-6алкила, Не!-С1-6алкила, Аг1С1-6алкила, цианоС1-6алкила, С2-6алкенила, цианоС2-6алкенила, В6Ь-О-С3-6алкенила, С2-6алкинила, цианоС2-6алкинила, В6Ь-О-С3-6алкинила, В6Ь-О-С1-6алкила, В6Ь-/-С1-6алкила, В6с-/(=О)2-С1-6алкила, Ы(В6аВ6Ь)С1-6алкила, В6Ь-О-С(=О)-С1-6алкила, Ы(В6аВ6Ь)-С(=О)-С1-6алкила;
(е) Аг2 представляет собой фенил или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями или 1 или 2 заместителями, выбранными из С1-6алкила, Не!-С1-6алкила, Аг1-С1-6алкила, цианоС1-6алкила, С2-6алкенила, цианоС2-6алкенила, гидроксиС3-6алкенила, С2-6алкинила, цианоС2-6алкинила, гидроксиС3-6алкинила, В6ЬО-С1-6алкила, амино-/(=О)2-С1-6алкила, Ы(В6аВ6Ь)-С1-6алкила, В6Ь-О-С(=О)-С1-6алкила, амино-С(=О)-С1-6 алкила, моно- и диС1-6алкиламино-С(=О)-С1-6алкила;
(ί) Аг2 представляет собой фенил, или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями или 1 или 2 заместителями, выбранными из С1-6алкила, Не!-С1-6алкила, Аг1-С1-6алкила, цианоС1-6алкила, С2-6алкенила, цианоС2-6алкенила, С2-6алкинила, цианоС2-6алкинила, В6Ь-О-С1-6алкила, амино-/(=О)2-С1-6алкила, В61:-ОС(=О)-С1-6алкила, амино-С(=О)-С1-6алкила, моно- и диС1-6алкиламино-С(=О)-С1-6алкила;
(д) Аг2 представляет собой фенил, или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями или 1 или 2 заместителями, выбранными из С1-6алкила, В6Ь-О-С1-6алкила и амино-С(=О)-С1-6алкила или выбранными из С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкила и амино-С(=О)-С1-6алкила.
Ограничения при замещениях на Аг2, как указано в (а)-(д), выше, предпочтительно применяются к любому Аг2, являющемуся частью радикала В2'1 или В3а, представляющему собой С1-6алкил, замещенный радикалом -ХВ4аВ4Ь, где В'4' и/или В4Ь является или являются радикалом Аг2.
Другие подгруппы соединений формулы (I) представляют собой такие соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), описанных здесь, где:
(к) Аг2 представляет собой фенил, замещенный С1-6алкилом, Не!-С1-6алкилом, Аг1-С1-6алкилом, циано С1-6алкило, С2-6алкенилом, цианоС2-6алкенилом, С2-6алкинилом, цианоС2-6алкинилом, В6Ь-О-С1-6алкилом, амино-/(=О)2-С1-6алкилом, В6Ь-О-С(=О)-С1-6алкилом, амино-С(=О)-С1-6алкилом, моно- и ди-С1-6 алкиламино-С(=О)-С1-6алкилом; и необязательно дополнительно замещенный 1 или 2 из заместителей Аг2, рассмотренных выше в ограничениях (а)-(д); или (ί) Аг2 представляет собой фенил, замещенный В6Ь-О-С1-6алкилом, амино-С(=О)-С1-6алкилом; или фенил, замещенный гидрокси-С1-6алкилом, амино-С(=О)-С1-6алкилом; и дополнительно необязательно замещенный 1 или 2 заместителями на Аг2, рассмотренными выше в ограничениях (а)-(д).
Ограничения при замещениях на Аг2, как указано в (Η)-(ί), выше, предпочтительно применяются к любому Аг2, являющемуся частью радикала В28 или В3а, представляющему собой С1-6алкил, замещенный радикалом Аг2.
Дополнительные подгруппы представляют собой соединения формулы (I) или любой из подгрупп
- 13 009876 соединений формулы (I), где:
(a) К6а представляет собой водород, С1_6алкил, Аг1, Ат1С1_6алкил, С1_6алкилкарбонил, Аг1 карбонил, Ат1С1_6алкилкарбонил, С1_6алкилоксиС1_6алкил, аминоС1-6алкил, моно- или ди(С1_6алкил)аминоС1_6алкил, гидроксиС1-6алкил, (карбоксил)С1-6алкил, (С1-6алкилоксикарбонил)С1-6алкил, аминокарбонилС1-6алкил, моно- и ди(С1-6алкил)аминокарбонилС1-6алкил, аминосульфонилС1-6алкил, моно- и ди(С1-6алкил)аминосульфонилС1-6алкил, Нс1. Не!-С1-6алкил, Не!-карбонил, Не!-С1-6алкилкарбонил;
(b) К6а более конкретно представляет собой водород, С1-6алкил, Аг1, Аг1С1-6алкил, С1-6алкилоксиС1-6 алкил, аминоС1-6алкил, моно- или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, (карбоксил)С1-6алкил, (С1-6алкилоксикарбонил)С1-6алкил, аминокарбонилС1-6алкил, моно- и ди(С1-6алкил)аминокарбонилС1-6алкил, аминосульфонилС1-6алкил, моно- и ди(С1-6алкил)аминосульфонилС1-6алкил, Не!, Не!-С1-6алкил;
(c) К6а более конкретно представляет собой водород, С1-6алкил, Аг1С1-6алкил, С1-6алкилоксиС1-6алкил, аминоС1-6алкил, моно-или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, (карбоксил)С1-6алкил, (С1-6алкилоксикарбонил)С1-6алкил, аминокарбонилС1-6алкил, моно- и ди(С1-6алкил)аминокарбонилС1-6алкил, аминосульфонилС1-6алкил, моно- и ди(С1-6алкил)аминосульфонилС1-6алкил, Не!-С1-6алкил;
(б) К6а более конкретно представляет собой водород, С1-6алкил, Аг1С1-6алкил, амино С1-6алкил, гидрокси С1-6алкил, (карбоксил)С1-6алкил, аминокарбонилС1-6алкил, аминосульфонилС1-6алкил, морфолинилС1-6алкил;
(е) К6а более конкретно представляет собой водород, гидроксиС1-6алкил, аминокарбонилС1-6алкил, аминосульфонилС1-6алкил; или где:
(е) К6а представляет собой водород, С1-6алкил, Аг1 или Аг1С1-6алкил; или К6а представляет собой водород или С1-6алкил; или К6а представляет собой водород.
Дополнительные подгруппы представляют собой соединения формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), где:
(ί) К63 предпочтительно представляет собой водород или С1-6алкил или более предпочтительно представляет собой водород;
(д) К6с предпочтительно представляет собой С1-6алкил.
В группе соединений формулы (I) или в любой из подгрупп соединений формулы (I):
(a) Аг1 предпочтительно представляет собой фенил или фенил, замещенный, самое большее, 3 заместителями, или, самое большее, 2 заместителями, или 1 заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, трифторметила и С1-6алкилокси;
(b) Аг1 более предпочтительно представляет собой фенил или фенил, замещенный, самое большее, 3 заместителями, или, самое большее, 2 заместителями, или 1 заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, С1-6алкила и С1-6алкилокси;
(c) Аг1 более предпочтительно представляет собой фенил или фенил, замещенный, самое большее, 3 заместителями, или, самое большее, 2 заместителями, или 1 заместителем, выбранным из галогена и С1-6алкила.
Другие подгруппы соединений формулы (I) представляют собой такие соединения формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I), описанных здесь, где:
(a) Не! представляет собой тетрагидрофуранил, фуранил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, изотиазолил, пиразолил, изоксазолил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, тетрагидрохинолинил, хинолинил, изохинолинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, индолинил, индолил, который может необязательно быть замещен оксо, амино, Аг1, С1-4алкилом, аминоС1-4алкилом, Аг1С1-4алкилом, моно- или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкилом, моно- или ди(С1-6алкил)амино, (гидроксиС1-6алкил)амино и, необязательно, дополнительно 1 или 2 С1-4алкильными радикалами; или (b) Не! представляет собой тетрагидрофуранил, фуранил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, тетрагидрохинолинил, хинолинил, изохинолинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, индолинил, индолил, который может необязательно быть замещен оксо, амино, Аг1, С1-4алкилом, амино С1-4алкилом и, необязательно, дополнительно, 1 или 2 С1-4алкильными радикалами; или (c) Не! представляет собой фуранил, тиенил, пиразолил, изоксазолил, морфолинил, пиримидинил, хинолинил, индолинил, который может необязательно быть замещен 1 или 2 С1-4алкильными радикалами;
(б) Не! представляет собой морфолинил, который может необязательно быть замещен 1 или 2 С1-4 алкильными радикалами; или (б) Не! представляет собой морфолинил.
Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), где О, С, К1 и К5 являются такими, как описано выше, в определении формулы (I), или как в любой из подгрупп соединений формулы (I), описанных здесь; и где:
(a) один из К2а и К3а выбирается из -Ы(К4аК4Ь), (К4аК4Ь)Ы-СО-, С1-6алкила, замещенного 1 или 2 заместителями, выбранными из гидрокси, циано, Аг2, Не! или -Ы(К4аК4Ь) и С2-6алкенила, замещенного циано или Аг2; а другой из К26 и К3а представляет собой водород; или (b) один из К2а и К3а выбирается из -Ы(К4аК4Ь); (К4аК4Ь) Ν-СО-; С1-6алкила, необязательно замещенного гидрокси, циано, Аг2, Не! или -ЩК4аК4Ь); С1-6алкила, замещенного гидрокси и Аг2; и С2-6алкенила, замещенного циано или Аг2; а другой из К2а и К3а представляет собой водород; или
- 14 009876 (с) один из Я2а и Я3а выбирается из (Κ4αΚ45)Ν-ΟΘ-; С1-6алкила, необязательно замещенного гидрокси, Аг2, Не! или -Ν(Κ4αΚ45); и С2-6алкенила, замещенного Аг2; а другой из Я2а и Я3а представляет собой водород; и в случае, когда Я2а является отличным от водорода, тогда Я2Ь представляет собой водород, С1-6алкил или галоген и Я3Ь представляет собой водород;
в случае, когда Я3а является отличным от водорода, тогда Я3Ь представляет собой водород, С1-6алкил или галоген и Я2Ь представляет собой водород;
Аг2, Не!, Я4а и Я4Ь являются такими, как в определениях соединений формулы (I) или как в любой подгруппе, описанной здесь.
Другой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), где О. С, Я1 и Я5 являются такими, как описано выше в определении формулы (I) или как в любой из подгрупп соединений формулы (I), описанных здесь; и (й) один из Я2а и Я3а выбирается из (Я'|нЯ'||:,)Х-СО-; С1-6алкила, необязательно замещенного гидрокси, Аг2, Не! или -Ы(Я4аЯ4Ь); и С2-6алкенила, замещенного Аг1; а другой из Я2а и Я3а представляет собой водород; или (е) один из Я2а и Я3а выбирается из (Я4а)Н№СО-; С1-6алкила, необязательно замещенного гидрокси, Аг2, Не!, -МН(Я4а) или -Ν(Η41)Λγ'; и С2-6алкенила, замещенного Аг1; а другой из Я2а и Я3а представляет собой водород; или (ί) один из Я2а и Я3а представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, Аг2, Не!, -МЖ'а) или -Х(В'1н)Аг2; а другой из Я2а и Я3а представляет собой водород; или (д) один из Я2а и Я3а представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, Аг2, -МЖ'а) или -Х(В'1н)Аг2; а другой из Я2а и Я3а представляет собой водород;
(Ь) один из Я2а и Я3а представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный АН! Я4'1) или -ЫШ^Аг2; а другой из Я2а и Я3а представляет собой водород;
(ί) один из Я2а и Я3а представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный -Ν^Κ.'4'); а другой из Я2а и Я3а представляет собой водород;
(ί) один из Я2а и Я3а представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный -^ЯДАг2; а другой из Я2а и Я3а представляет собой водород;
в случае, когда Я2а является отличным от водорода, тогда Я2Ь представляет собой водород или С1-6 алкил и Я3| представляет собой водород;
в случае, когда Я3а является отличным от водорода, тогда Я3Ь представляет собой водород или С1-6 алкил и Я2| представляет собой водород;
Аг2, Не!, Я4а и Я4Ь являются такими, как в определениях соединений формулы (I) или как в любой подгруппе, описанной здесь.
Другой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), где О, С, Я1 и Я5 являются такими, как описано выше в определении формулы (I) или как в любой из подгрупп соединений формулы (I), описанных здесь; где Я2а и Я3а являются такими, как определено в (а)-(]), выше, и как Я2Ь, так и Я3Ь представляют собой водород.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), где О, С, Я1 и Я5 являются такими, как описано выше в определении формулы (I) или как в любой из подгрупп соединений формулы (I), описанных здесь; где:
(к) один из Я2а и Я3а представляет собой С1-6алкил; а другой из Я2а и Я3а представляет собой водород;
в случае, когда Я2а является отличным от водорода, тогда Я2Ь представляет собой С1-6алкил и Я3Ь представляет собой водород;
в случае, когда Я3а является отличным от водорода, тогда Я3Ь представляет собой С1-6алкил и Я2Ь представляет собой водород.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), где О, С, Я1 и Я5 являются такими, как описано выше в определении формулы (I) или как в любой из подгрупп соединений формулы (I), описанных здесь; где один из Я2а и Я3а выбирается из С1-6алкила, замещенного -И(Я4аЯ4Ь), где Я4Ь представляет собой водород; а другой из Я2а и Я3а представляет собой водород; и в случае, когда Я2а является отличным от водорода, тогда Я2Ь представляет собой водород и Я3Ь представляет собой водород;
в случае, когда Я3а является отличным от водорода, тогда Я3Ь представляет собой водород и Я2Ь представляет собой водород.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), где О, С, Я1 и Я5 являются такими, как описано выше или как в любой из подгрупп соединений, описанных здесь; и один из Я2а и Я3а выбирается из С1-6алкила, замещенного -И(Я4аЯ4Ь); а другой из Я2а и Я3а представляет собой водород; и в случае, когда Я2а является отличным от водорода, тогда Я2Ь представляет собой водород и Я3Ь представляет собой водород;
в случае, когда Я3а является отличным от водорода, тогда Я3Ь представляет собой водород и Я2Ь
- 15 009876 представляет собой водород; и кроме того, когда Я4а представляет собой Аг2 и Я4Ь представляет собой С1-6алкил, Лг2С1-6алкил, Сх-6 алкилоксиС1-6алкил, гидроксиС1-6алкилоксиС1-6алкил, Аг1С1-6алкилоксиС1-6алкил, (С1-6алкилокси)(гидрокси)С1-6алкил, (Аг1С1-6алкилокси)(гидрокси)С1-6алкил, аминоС1-6алкил, моно- и ди(С1-6алкил)аминоС1-6 алкил, гидроксиС1-6алкил, аминокарбонилС1-6алкил, моно- и ди(С1-6алкил)аминокарбонилС1-6алкил, С1-4 алкилоксикарбонилС1-6алкил, гидроксикарбонилС1-6алкил, Не! или Не1-С1-6алкил.
Предпочтительные соединения представляют собой такие соединения, которые перечислены в табл. 1-13, более конкретно соединения с номерами 1-128, 131-153, 161-164; 171-182, 185 и 192-293.
Наиболее предпочтительными являются соединение 3 в табл. 1, приведенное в примере 11, название которого представляет собой 2-[6-{[2(3-гидроксипропил)-5-метилфениламино]метил}-2-(3-морфолин-4-илпропиламино)бензимидазол-1-илметил]-6-метилпиридин-3-ол, соединение 58 в табл. 2, приведенное в примере 14, название которого представляет собой 2-[6{[(3,5-диметилфенил)-(2-гидроксиэтил)амино]метил}-2-(3-морфолин-4-илпропиламино)бензимидазол-1илметил]-6-метилпиридин-3-ол, соединение 59 в табл. 2, название которого представляет собой 2,2-[6-{[(3,5-диметилфенил)-(3-аминокарбонилпропил)амино]метил}-2-(3-морфолин-4-илпропиламино)бензимидазол-1-илметил]-6-метилпиридин-3-ол, а также их пролекарства, Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и комплексы с металлами, конкретно указанные три соединения и их кислотно-аддитивные соли.
Соединения формулы (I) или из любой их подгрупп могут быть получены, как представлено в следующих далее схемах реакций.
В этой схеме Ц, О, Я1, Я2а, Я2Ь, Я3а, Я3Ь, Я5 имеют значения, определенные выше для соединений формулы (I) или любой из их подгрупп. V представляет собой соответствующую уходящую группу, предпочтительно она представляет собой хлор или бром. Реакция по этой схеме, как правило, осуществляется в пригодном для использования растворителе, таком как простой эфир, например ТНР (тетрагидрофуран), галогенированный углеводород, например дихлорметан, СНС13, толуол, полярный апротонный растворитель, такой как ΏΜΡ (диметилформамид), ДМСО, ЭМА (диметиламин) и т.п. Основание может добавляться для связывания кислоты, которая освобождается во время реакции. Если это желательно, могут добавляться определенные катализаторы, такие как йодидные соли (например, КХ).
Соединения формулы (I) могут преобразовываться друг в друга, следуя известным из литературы реакциям преобразования функциональных групп, включая те, которые описаны ниже.
Соединения формулы (I), где Я2а или Я3а представляет собой С1-6алкоксикарбонил или С1-6алкил, замещенный С1-6алкоксикарбонилом, может восстанавливаться, например, с помощью Ь1А1Н4 до соответствующих соединений, где Я2а или Я3а представляет собой гидроксиС1-6алкил. Последняя группа может окисляться до альдегидной группы, например, с помощью МпО2, которая может затем превращаться в производные с помощью аминов, например с помощью способа восстановительного аминирования, до соответствующих С1-6алкиламинов или модифицированых аминов. Альтернативно, соединения формулы (I), где Я2а или Я3а представляют собой гидроксиС1-6алкил, могут преобразовываться в соответствующие галогенС1-6алкильные соединения, например, посредством обработки соответствующим галогенирующим агентом, таким как 8ОС12 или РОС13, эти соединения впоследствии взаимодействуют с амином или производным амина.
Эти реакции могут быть представлены в следующих далее схемах реакций, где соединение ^-Х-а) или ^-1-^ восстанавливается, с получением соединения Ц-2-а) или (^2-Ь), а впоследствии группа спирта в (Χ-2-а) или ^-2-Ь) окисляется с помощью мягкого окислителя с получением промежуточного соединения (1-3-а) или (^3-Ь), и впоследствии (Χ-3-а) или (^3-Ь) алкилируются с получением (Χ-4-а) или (^4-Ь), которые дополнительно алкилируются с получением (Χ-5-а) или ^-5-6), где Я12 представляет собой С4-6 алкил, где Я4а и Я4Ь являются такими, как определено в настоящем описании и формуле изобретения, но являются иными, чем водород.
- 16 009876
В следующих далее схемах группа спирта в (Ι-2-а) или (Ι-2-Ь) преобразуется в уходящую группу, а впоследствии полученные таким образом продукты взаимодействуют с амином с получением (Ι-6-а) или (Ι-6-Ь)
- 17 009876
Соединения формулы (I), где К2а или К3а представляет собой альдегид, могут преобразовываться в соответствующие соединения, где К2а или К3а представляет собой С2-6алкенил или замещенный С2-6алкенил, посредством реакции Виттига или реакции Виттига-Хорнера. В первом случае используется реагент типа Виттига, такой как трифенилфосфонийилид, в соответствующем реакционно-инертном растворителе, таком как простой эфир, исходя из трифенилфосфина и галогенированного производного. Реакция Виттига-Хорнера осуществляется с использованием фосфоната, такого, например, как реагент формулы ди(С1-6алкилокси)-Р(=О)-СН2-СН2-С^ в присутствии основания, предпочтительно сильного основания, в апротонном органическом растворителе. Соединения, где К2а или К3а представляет собой С2-6алкенил или замещенный С2-6алкенил, могут восстанавливаться в соответствующие насыщенные алкилы, например, с помощью водорода, в присутствии соответствующего катализатора, такого как N1 Ренея.
Эти реакции могут быть представлены в следующих далее схемах реакции, где промежуточное соединение (Ί-3-а) или (Ί-3-Ь) преобразуется в соединение (Ί-7-а) или (Ί-7-Ь) с использованием реакций Виттига или Виттига-Хорнера; двойная связь в (Ί-7-а) или (Ι-7-Ь) селективно восстанавливается, таким образом, получают соединения (Ι-8-а) или (Ί-8-Ь); цианогруппа в (Ί-9-а) или (Ί-9-Ь) восстанавливается до метиленаминовой группы, таким образом, получаются соединения (Ί-10-а) или (Ί-10-Ь); последние являются моно- или диалкилированными, таким образом, получаются соединения (Ί-11-а) или (Σ-11-Ь); или (Ί-12-а) или (Ί-12-Ь), где А1к1 представляет собой С4-6алкандиил, К2а-1 представляет собой любой заместитель на алкениле, как определено в настоящем описании и формуле изобретения, а предпочтительно, где К2а-1 представляет собой Аг2 или ΟΝ:
- 18 009876
Соединения формулы (I), где К2а или К3а представляет собой альдегид, могут также превращаться в производные с помощью реакции типа Гриньяра для введения арильных или алкильных групп.
Нитрогруппы могут восстанавливаться до аминогрупп, которые впоследствии могут алкилироваться до моно- или диалкиламиногрупп или ацилироваться до арилкарбониламино- или алкилкарбониламино- и подобных им групп. Цианогруппы могут восстанавливаться до аминометиленовых групп, которые могут превращаться в производные подобным же образом.
Ряд промежуточных соединений, используемых для получения соединений формулы (I), являются известными соединениями или представляют собой аналоги известных соединений, которые можно получить, следуя модификациям технологий, известных из литературы, легко доступным для специалиста в данной области. Ряд получений промежуточных соединений приводится далее несколько более подробно.
На первой стадии диаминобензол (IV) подвергают циклизации с помощью мочевины в соответствующем растворителе, например в ксилоле, с получением бензимидазолона (V). Последнее соединение преобразуют в производное бензимидазола (V), где представляет собой уходящую группу, как указано выше, конкретно, посредством взаимодействия (V) с соответствующим галогенирующим агентом, на
- 19 009876 пример РОС1з, и полученное промежуточное соединение (VI) взаимодействует с производным амина (VII) с получением промежуточного соединения (II).
Соединения формулы (I) могут преобразовываться в соответствующие Ν-оксидные формы, если следовать процедурам, известным из литературы, для преобразования трехвалентного азота в его Ν-оксидную форму. Указанная реакция Ν-окисления может, как правило, осуществляться посредством взаимодействия исходного материала формулы (I) с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Соответствующие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочного металла или щелочно-земельного металла, например пероксид натрия, пероксид калия; соответствующие органические пероксиды могут включать в себя пероксикислоты, такие как, например, пероксобензойная кислота или галогензамещенная пероксобензойная кислота, например 3-хлорпероксобензойная кислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Соответствующие растворители представляют собой, например, воду, низшие спирты, например этанол и т.п., углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.
Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) могут быть получены посредством применения процедур, известных из литературы. Диастереомеры могут разделяться посредством физических способов, таких как селективная кристаллизация, и хроматографических методик, например противоточного распределения, жидкостной хроматографии и т.п.
Соединения формулы (I), как получены в описанных выше способах, представляют собой, как правило, рацемические смеси энантиомеров, которые могут отделяться друг от друга, если следовать процедурам разделения, известным из литературы. Рацемические соединения формулы (I), которые являются достаточно основными или кислотными, могут преобразовываться в формы соответствующей диастереомерной соли посредством взаимодействия с соответствующей хиральной кислотой, хиральным основанием, соответственно. Впоследствии указанные формы диастереомерной соли разделяются, например, посредством селективной или фракционированной кристаллизации, и энантиомеры высвобождаются из них посредством щелочи или кислоты. Альтернативный способ выделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию, в частности жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут также быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов, при условии, что реакция осуществляется стереоспецифически. Предпочтительно, если желаемым является конкретный стереоизомер, указанное соединение будет синтезироваться посредством стереоспецифических способов получения. Эти способы будут преимущественно использовать энантиомерно чистые исходные материалы.
В дальнейшем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), как описано здесь, или соединения из любой из подгрупп соединений формулы (I), как описано здесь, и фармацевтически приемлемый носитель. Терапевтически эффективное количество в этом контексте представляет собой количество, достаточное для профилактического действия против вирусной инфекции, для стабилизации или уменьшения вирусной инфекции, а конкретно инфекции вируса Ρδν. у инфицированных субъектов или субъектов с риском инфицирования. Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, как здесь описано, который включает тщательное смешивание фармацевтически приемлемого носителя с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I), как здесь описано, или соединения любой из подгрупп соединений формулы (I), как здесь описано.
Следовательно, соединения по настоящему изобретению или любая их подгруппа могут приготавливаться для целей введения в различных фармацевтических формах. В качестве соответствующих композиций могут быть перечислены все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения необязательно в форме аддитивной соли или комплекса с металлами в качестве активного ингредиента объединяется в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, этот носитель может принимать разнообразные формы, в зависимости от формы препарата, желаемой для введения. Эти фармацевтические композиции являются желательными в единичной дозированной форме, пригодной, в частности, для перорального, ректального, подкожного введения или введения посредством парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в пероральной дозированной форме может использоваться любая из обычных фармацевтических сред, такая, например, как вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензия, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, лубриканты, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и т. п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за простоты их введениятаблетки и капсулы представляют собой наиболее преимущественные пероральные дозированные единичные формы, в этом случае, разумеется, используются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно будет содержать стерильную воду, по меньшей мере, как большую часть, хотя могут включаться и другие ингредиенты, например для увеличения растворимости. Могут приготавливаться растворы для инъекций, например такие, в которых носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и рас
- 20 009876 твора глюкозы. Могут также приготавливаться суспензии для инъекций, в этом случае могут использоваться соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. Также сюда включаются препараты в виде твердых форм, которые предназначаются для преобразования, вскоре после использования, в препараты в виде жидких форм. В композициях, пригодных для подкожного введения, носитель необязательно содержит агент для усиления проникновения и/или соответствующий смачивающий агент, необязательно объединенный с соответствующими добавками любой природы в малых пропорциях, эти добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу.
Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться посредством пероральной ингаляции или инсуффляции, с помощью способов и композиций, используемых в данной области для введения таким путем. Таким образом, как правило, соединения по настоящему изобретению могут вводиться в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка, при этом раствор является предпочтительным. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков посредством пероральной ингаляции или инсуффляции, является пригодной для введения настоящих соединений.
Таким образом, настоящее изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию, адаптированную для введения посредством ингаляции или инсуффляции через рот, содержащую соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно соединения по настоящему изобретению вводятся посредством ингаляции раствора в дозах, содержащих распыленные мелкодисперсные частицы или аэрозоль.
Является особенно преимущественным приготовление указанных выше фармацевтических композиций в единичной дозированной форме для простоты введения и однородности дозировки. Единичная дозированная форма, как здесь используется, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных доз, каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для оказания желаемого терапевтического воздействия, в ассоциации с требуемым фармацевтическим носителем. Примеры таких единичных дозированных форм представляют собой таблетки (включая таблетки с насечкой или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, суппозитории, пакетики с порошком, пластинки, растворы или суспензии для инъекций и т.п. и их разделенные комплекты.
Соединения формулы (I) демонстрируют противовирусные свойства. Вирусные инфекции, которые могут лечиться с использованием соединений и способов по настоящему изобретению, включают инфекции, вносимые посредством орто- и парамиксовирусов, и конкретно посредством респираторносинцитиального вируса (КБУ) человека и быка. Ряд соединений по настоящему изобретению, кроме того, являются активными против мутировавших штаммов К8У. В дополнение к этому, многие соединения по настоящему изобретению демонстрируют благоприятный фармакокинетический профиль и имеют привлекательные свойства с точки зрения биодоступности, включая приемлемый период полувыведения, АИСС (площадь под кривой), и пиковые значения, и отсутствие неблагоприятных явлений, таких как недостаточно быстрое поступление и удерживание в тканях.
Противовирусная активность настоящих соединений ш νίΙΐΌ против К8У исследуется в анализе, как описано в экспериментальной части описания, и может также быть продемонстрирована в анализе с уменьшением выхода вируса. Противовирусная активность ш у1уо против К8У настоящих соединений может быть продемонстрирована на опытной модели с использованием хлопковых хомяков, как описано Аубе е! а1. (Апйупа1 Кекеатсй (1998), 38, 31-42).
Благодаря их противовирусным свойствам, конкретно их свойствам против К8У, соединения формулы (I) или любой их подгруппы, их пролекарства, Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы являются пригодными при лечении индивидуумов, испытывающих вирусную инфекцию, конкретно инфекцию КБУ, и для профилактики этих инфекций. Как правило, соединения по настоящему изобретению могут быть пригодными при лечении теплокровных животных, инфицированных вирусами, конкретно респираторно-синцитиальным вирусом.
Соединения по настоящему изобретению или любая их подгруппа могут, следовательно, применяться в качестве лекарственных средств. Указанное применение в качестве лекарственного средства или способ лечения включает системное введение субъектам, инфицированным вирусом, или субъектам, восприимчивым к вирусным инфекциям, количества, эффективного для борьбы с состояниями, связанными с вирусными инфекциями, в частности с инфекцией К8У.
Настоящее изобретение также относится к применению настоящих соединений или любой их подгруппы при производстве лекарственного средства для лечения или профилактики вирусных инфекций, в частности инфекции К8У.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам лечения теплокровного животного, инфицированного вирусом или имеющего риск инфицирования вирусом, в частности К8У, указанный способ включает введение противовирусно эффективного количества соединения формулы (I), как здесь описано, или соединения из любой из подгрупп соединений формулы (I), как здесь описано.
Как правило, предполагается, что противовирусно эффективное ежедневное количество должно составлять от 0,01 до 500 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 до 50 мг/кг массы тела. Может быть удобным введение требуемой дозы в виде 2, 3, 4 или более поддоз через соответствующие интервалы времени в течение дня. Указанные поддозы могут приготавливаться в виде единичных дозированных форм, например, содержащих от 1 до 1000 мг, а конкретно от 5 до 200 мг, активного ингредиента на единичную дозированную форму.
- 21 009876
Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного состояния, которое лечится, тяжести состояния, которое лечится, возраста, массы, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого лекарственного средства, которое может принимать индивидуум, как хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное ежедневное количество может уменьшаться или увеличиваться в зависимости от реакции субъекта, который лечится, и/или в зависимости от оценки врача, предписывающего соединения по настоящему изобретению. По этой причине пределы эффективного ежедневного количества, рассмотренные выше, представляют собой только примерные показатели.
Также в качестве лекарственного средства может использоваться комбинация другого противовирусного агента и соединения формулы (I). Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) и (Ь) другое противовирусное соединение в качестве объединенного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при противовирусном лечении. Различные лекарственные средства могут объединяться в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Например, соединения по настоящему изобретению могут объединяться с интерфероном-бета или фактором-альфа некроза опухоли для лечения или профилактики инфекции К8У.
Примеры
Следующие далее примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, а не для его ограничения с их помощью.
Термины соединение 58, соединение 143 и т.п., используемые в этих примерах, относятся к этим соединениям в таблицах.
Соединения анализируют с помощью ЖХ/МС с использованием следующего оборудования.
ЬСТ: электрораспылительная ионизация в положительном режиме, режим сканирования от 100 до 900 а.е.м; Х1егга М8 С18 (^а!егз, М11£ог4, МА) 5 мкм, 3,9x150 мм; скорость потока 1 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 85% 6,5 мМ ацетата аммония + 15% ацетонитрила; подвижная фаза В: 20% 6,5 мМ ацетата аммония + 80% ацетонитрила) используют для создания градиента от 100% А в течение 3 мин до 100% В через 5 мин, от 100% В в течение 6 мин до 100% А через 3 мин и с последующим повторным уравновешиванием при 100% А в течение 3 мин.
Ζ(9: электрораспылительная ионизация как в положительном, так и в отрицательном (импульсном) режиме сканирования от 100 до 1000 а.е.м; Х1егга КР С18 (А'а1егх М11£ог4, МА), 5 мкм, 3,9x150 мм; скорость потока 1 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 85% 6,5 мМ ацетата аммония + 15% ацетонитрила; подвижная фаза В: 20% 6,5 мМ ацетата аммония + 80% ацетонитрила) используют для создания условий градиента от 100% А в течение 3 мин до 100% В через 5 мин, от 100% В в течение 6 мин до 100% А через 3 мин и с последующим повторным уравновешиванием при 100% А в течение 3 мин.
Пример 1.
Схема А
а-7 а-8
а-9
- 22 009876
Смесь сложного этилового эфира 3,4-диаминобензойной кислоты (0,166 моль) и мочевины (0,199 моль) в ксилоле (300 мл) перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают, промывают ксилолом и простым диизопропиловым эфиром, а затем сушат с получением 32 г промежуточного соединения а-1 (93%, температура плавления: >260°С).
Смесь а-1 (0,073 моль) в РОС13 (150 мл) перемешивают при 100°С. Концентрированную НС1 (приблизительно 1,5 мл) добавляют по каплям, очень осторожно, до тех пор, пока не растворится а-1. Смесь перемешивают при 120°С в течение 6 ч. Растворитель выпаривают досуха. Остаток извлекают в Н2О/лед, подщелачивают К2СО3 (порошок) и экстрагируют этилацетатом + 10% метанола. Органический слой отделяют, сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха с получением 13,5 г промежуточного соединения а-2 (83%, температура плавления: 178°С).
Смесь а-2 (0,0356 моль) и Ν-пропиламиноморфолина (0,0427 моль) перемешивают при 120°С в течение 4 ч, а затем извлекают в СН2С12/СН3ОН. Органический слой промывают 10% раствором К2СО3 в воде, сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток (11,9 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН^Н4ОН 94/6/0,2; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают с получением 6 г промежуточного соединения а-3 (47%).
Смесь а-3 (0,018 моль), а-4 (0,027 моль) и К2СО3 (0,054 моль) в СН3СN (100 мл) и диметилформамида (10 мл) перемешивают при 80°С в течение 12 ч. Растворитель выпаривают досуха. Остаток извлекают в СН2С12/Н2О. Органический слой отделяют, сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют из 2-пропанона. Осадок фильтруют, промывают Н2О и сушат с получением 2,8 г промежуточного соединения а-6 (34%, температура плавления: 176°С). Маточный слой выпаривают досуха и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/ NН4ОН 93/7/0,7; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из СН3С№диизопропиловый эфир с получением 1,6 г промежуточного соединения а-5 (20%, температура плавления: 184°С).
Смесь а-5 (0,0035 моль) в тетрагидрофуране (60 мл) охлаждают до 5°С в потоке Ν2. ЫА1Н4 (0,0105 моль) добавляют по частям. Смесь перемешивают при 5°С в течение 1 ч, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют минимум Н2О. Добавляют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют из 2-пропанона/диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат с получением 1,2 г промежуточного соединения а-7 (83%). Часть этой фракции (0,1 г) кристаллизуют из 2-пропанона/СН3С№диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат с получением 0,074 г (температура плавления: 192°С). Промежуточное соединение а-8 (температура плавления: 134°С) получают аналогичным образом.
Смесь а-7 (0,0024 моль) и МпО2 (2 г) в СН2С12 (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч и затем фильтруют через целит. Целит промывают Н2О. Растворитель из фильтрата выпаривают досуха с получением 0,9 г промежуточного соединения а-9 (90%, температура плавления: 206°С). Промежуточное соединение а-10 получают аналогичным образом.
Пример 2.
Схема В
Ь-6
Ь-5
- 23 009876
ЫА1Н4 (0,146 моль) добавляют по частям к раствору в тетрагидрофуране (200 мл) при 5°С в потоке Ν2. Затем добавляют по каплям раствор Ь-1 (0,073 моль) в тетрагидрофуране (200 мл). Смесь перемешивают при 5°С в течение 3 ч. Затем добавляют минимум Н2О, а затем раствор СН2С12/СН3ОН (90/10). Полученную смесь сушат (над Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха с получением 12,6 г промежуточного соединения Ь-2 (95%, температура плавления: 179°С).
Смесь Ь-2 (0,069 моль) и Ν-пропиламиноморфолина (0,207 моль) перемешивают при 125°С в течение 4 ч, а затем извлекают в СН2С12/СН3ОН. Органический слой промывают 10% раствором К2СО3 в воде, сушат (над Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток (37 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/NН4ОН 90/10/0,5; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают с получением 16,5 г промежуточного соединения Ь-3 (82%).
Смесь Ь-3 (0,0396 моль), Ь-4 (0,0475 моль) и К2СО3 (0,1188 моль) в диметилформамиде (110 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливают в лед/воду. Водный слой насыщают К2СО3 (порошок) и экстрагируют раствором СН2С12/СН3ОН (95/5). Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/NН4ОН 90/10/1; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают с получением 5,4 г промежуточного соединения Ь-5 (33%, температура плавления: 192°С) и 5 г промежуточного соединения Ь-6 (31%, температура плавления: 134°С).
Добавляют по каплям §ОС12 (0,81 мл) к смеси Ь-5 (0,0006 моль) в СН2С12 (10 мл) при 5°С. Смесь перемешивают при 5°С в течение 2 ч, затем доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч. Растворитель выпаривают досуха с получением 0,42 г промежуточного соединения Ь-7 (100%).
Пример 3.
Схема С
Добавляют по каплям Т1С13 (15% в Н2О) (0,026 моль) при 0°С к раствору с-1 (3-(4-метил-2-нитрофенил)проп-2-ен-1-ола 0,0026 моль) в тетрагидрофуране (30 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 12 ч, выливают в Н2О и медленно подщелачивают при 0°С К2СО3, добавляют ЕЮАс. Смесь фильтруют через целит. Целит промывают ЕЮАс. Фильтрат декантируют. Органический слой промывают Н2О, сушат (над Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,4 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/NН4ОН 97/3/0,1). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,1 г промежуточного соединения с-2 (3-(2-амино-4-метилфенил)проп-2-ен-1-ола, 24%).
Пример 4.
Смесь ά-1 (4-метил-2-нитрофенола, 0,00653 моль), 2-бромэтанола (0,00653 моль) и К2СО3 (0,0131 моль) в СН3С№ (15 мл) перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры. Раствор концентрируют. Остаток извлекают в СН2С12 и промывают Н2О. Органический слой отделяют, сушат (над Мд§О4), фильтруют и концентрируют. Выход: 1,3 г промежуточного соединения ά-2 (2-(4-метил-2-нитрофенокси)этанола, 100%). Соединение используют непосредственно на следующей стадии реакции.
Смесь ά-2 (2-(4-метил-2-нитрофенокси)этанола, 0,0066 моль) и никеля Ренея (1,3 г) в СН3ОН (30 мл) гидрируют при давлении 3 бара, при комнатной температуре, в течение 2 ч. Раствор фильтруют через пад из целита. Пад промывают СН3ОН и фильтрат концентрируют. Остаток извлекают в СН2С12. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,41 г промежуточного соединения ά-3 (2-(2-амино-4-метилфенокси) этанол, 37%, температура плавления: 135°С).
- 24 009876
Пример 5.
Схема Е
Смесь е-1 (сложного этилового эфира 3-(4-метил-2-нитрофенил)акриловой кислоты, 0,0063 моль) в растворе ΝΗ3/€Ή3ΟΗ, 7н. (20 мл) перемешивают при 80°С в течение 24 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и выпаривают. Остаток извлекают в СН2С12. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,78 г е-2 (3-(4-метил-2-нитрофенил)акриламида, 60%, температура плавления: 208°С).
Смесь е-2 (3-(4-метил-2-нитрофенил)акриламида, 0,0037 моль) и никеля Ренея (0,7 г) в СН3ОН (30 мл) гидрируют при комнатной температуре в течение 2 ч и затем фильтруют через целит. Целит промывают СН3ОН. Фильтрат выпаривают. Выход: 0,7 г е-3 (3-(2-амино-4-метилфенил)пропионамида, 100%).
Пример 6.
Схема Р
Смесь £-1 (2-(4-бром-2-нитрофенил)этанола, 0,002 моль) и никеля Ренея (0,002 моль) в СН3ОН (20 мл) и тиофена (0,5 мл) гидрируют при комнатной температуре в течение 1 ч при давлении 3 бара, затем фильтруют через целит. Целит промывают СН3ОН. Фильтрат выпаривают. Выход: 0,4 г £-2 (2-(2-амино4-бромфенил)этанола, 91%).
Трибутилвинилстаннан (0,0092 моль) добавляют по каплям при комнатной температуре к смеси £-2 (2(2-амино-4-бромфенил)этанола, 0,0046 моль) и Рб(РРН3)4 (0,0004 моль) в диоксане (20 мл) в потоке Ν2. Смесь перемешивают при 80°С в течение 12 ч, выливают в Η2Ο и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат (над Μ§δΟ4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (3,4 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОНМН4ОН 96/4/0,1; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,21 г £-3 (2-(2-амино-4-винилфенил)этанола, 28%).
Пример 7.
Схема С
Смесь д-1 (4-бром-1-метил-2-нитробензола, 0,0104 моль), д-2 (3-тиофенбороновой кислоты, 0,0156 моль), Να2ίΌ3 2М в Η2Ο (30 мл) и Рб(РРН3)2С12 (0,00104 моль) в диоксане (30 мл) перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют этилацетат. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором Ναί'Ί, сушат (над Мд^Д фильтруют и растворитель выпаривают. Выход: 3,7 г д-3 (3-(4-метил-3-нитрофенил)тиофена, 100%). Сырое соединение используют непосредственно на следующей стадии реакции.
Смесь д-3 (3-(4-метил-3-нитрофенил)тиофена, 0,00502 моль), параформальдегида (0,002 моль) и 40% тритона В в Η2Ο (0,11 мл) в ДМСО (1,1 мл) перемешивают при 90°С в течение 3 ч. Сырой раствор очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12). Выход: 0,44 г д-4 (2(2-нитро-4-тиофен-3-илфенил)этанола, 35%).
Смесь д-4 (2-(2-нитро-4-тиофен-3-илфенил)этанола, 0,00176 моль) и никеля Ренея (0,4 г) в СН3ОН (40 мл) гидрируют при комнатной температуре в течение 2 ч при давлении 3 бара, затем фильтруют через целит. Целит
- 25 009876 промывают СН3ОН. Фильтрат выпаривают. Выход: 0,37 г д-5 (2-(2-амино-4-тиофен-3-илфенил)этанола, 96%). Пример 8.
Схема Н
Смесь к-1 (2-(4-бром-2-нитрофенил)этанола, 0,00205 моль), к-2 (фуран-3-бороновой кислоты, 0,00307 моль), №2СО3 2М в Н2О (7,5 мл) и Рб(РРк3)2С12 (0,000205 моль) в диоксане (7,5 мл) перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют этилацетат. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором №С1, сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12). Выход: 0,8 г к-3 (2-(4-фуран-3-ил-2-нитрофенил)этанола, 73%).
Смесь к-3 (2-(4-фуран-3-ил-2-нитрофенил)этанола, 0,0015 моль) и никеля Ренея (0,3 г) в СН3ОН (30 мл) гидрируют при комнатной температуре в течение 2 ч при давлении 3 бара, затем фильтруют через целит. Целит промывают СН3ОН. Фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/NН4ОН 98/2/0,2; 10 мкм). Выход: 0,09 г к-4 (2-(2-амино-4фуран-3-илфенил)этанола, 30%).
Пример 9.
Схема Ι
Смесь ί-1 (1-йод-4-метил-2-нитробензола, 0,0038 моль), метилвинилкетона (0,0076 моль), Εΐ3Ν (0,0076 моль) и Рб(ОАс)2 (0,00019 моль) в Ό^ΌΝ (6 мл) перемешивают в микроволновой печи (100°С, 100 Вт) в течение 5 мин. Затем реакционную смесь фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/циклогексан 70/30). Выход: 0,65 г 1-2 (4-(4-метил-2-нитрофенил)бут-3-ен-2-она, 78%, температура плавления: 58°С).
Добавляют по каплям \аВ114 (0,00633 моль) к раствору 1-2 (4-(4-метил-2-нитрофенил)бут-3-ен-2она, 0,00316 моль) в СН3ОН (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, а затем выливают на лед. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Выход: 0,65 г 1-3 (4-(4-метил-2-нитрофенил)бут-3ен-2-ола, 100%). Сырое соединение используют непосредственно на следующей стадии реакции.
Смесь ί-3 (4-(4-метил-2-нитрофенил)бут-3-ен-2-ола, 0,00316 моль) и никеля Ренея (0,6 г) в СН3ОН (20 мл) гидрируют при комнатной температуре в течение 2 ч при давлении 3 бара, затем фильтруют через целит. Целит промывают СН3ОН. Фильтрат выпаривают. Выход: 0,5 г 1-4 (4-(2-амино-4-метилфенил) бутан-2-ола, 88%).
Пример 10.
Схема I
Добавляют СН3СО2Н (0,2 мл) при комнатной температуре к смеси _]-1 (0,0004 моль), 3,5-диметиланилина (0,0005 моль) и NаВН3СN (0,0005 моль) в ΟΚ^Ν (25 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют СН3СО2Н (0,2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель выпаривают досуха. Остаток извлекают в СН2С12. Органический слой промывают 10% раствором К2СО3 в воде, сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха.
- 26 009876
Остаток (0,24 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/ NН4ΟН 90/10/0,2; 10 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток (0,15 г, 60%) кристаллизуют из 2-пропанона/СН3С№/диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат с получением 0,121 г 2-[6-[(3,5-диметилфениламино)метил]-2-(3-морфолин-4-илпропиламино)бензимидазол1-илметил]-6-метилпиридин-3-ола (пример _]-2, соединение 23, 48%, температура плавления: 199°С).
Пример 11
Схема К
к-1 к-2
Добавляют СН3СО2Н (0,2 мл) при комнатной температуре к смеси к-1 (0,0004 моль), 3-(2-амино-4-метилфенил)пропан-1-ола (0,0005 моль) и БН3С№ на твердом носителе (0,0007 моль) в СН3ОН (20 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Твердый носитель отфильтровывают, промывают СН3ОН и фильтрат концентрируют. Остаток извлекают в 10% растворе К2СО3 в воде и экстрагируют СН2С12/СН3ОН (95/5). Органический слой отделяют, сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент СН2С12/ СЦОНЖЦОН 92/8/1; 10 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанона/диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат с получением 0,223 г 2-[6-{[2-(3-гидроксипропил)-5-метилфениламино]метил}-2-(3-морфолин-4-илпропиламино)бензимидазол-1-илметил]-6-метилпиридин-3-ола (пример к-2, соединение 3, 82%, температура плавления: 208°С).
Пример 12.
Схема Ь
Μί Д но
Добавляют 1-2 (0,0103 моль) по каплям к смеси 1-1 (0,0051 моль), Рй(РРй3)2С12 (0,0005 моль) и Си! (0,0005 моль) в Εί3Ν (15 мл) в потоке Ν2. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, выливают в Н2О и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают Н2О, сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (2,1 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/циклогексан 70/30). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 1 г промежуточного соединения 1-3 (79%).
Добавляют СН3СО2Н (5 капель), а затем БН3С№ на твердом носителе (0,0009 моль) при комнатной температуре к смеси 1-4 (0,0004 моль) и 1-3 (0,0007 моль) в СН3ОН (3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч, затем фильтруют и промывают СН2С12/СН3ОН. Фильтрат выпаривают. Выход: 0,4 г промежуточного соединения 1-5 (100%). Этот продукт используют непосредственно на следующей стадии реакции.
Смесь 1-5 (0,0004 моль) и пиридиний п-толуолсульфоната (0,00004 моль) в ЕЮН (15 мл) перемешивают при 60°С в течение 12 ч. Добавляют НС1 3н. (5 капель). Смесь перемешивают при 60°С в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и выпаривают. Остаток извлекают в СН2С12/СН3ОН. Орга
- 27 009876 нический слой промывают 10% К2СО3, сушат (над М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,33 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/ ΝΗ4ΟΗ 94/6/0,5). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из простого диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,016 г 2-[6-{[2-(3-гидроксипроп-1-инил)-5-метилфениламино]метил}-2-(3-морфолин-4-илпропиламино)бензимидазол-1-илметил]-6метилпиридин-3-ола (1-6, соединение 34, 6%, температура плавления: 225°С).
Пример 13.
Смесь т-1 (0,000347 моль), т-2 (0,00041 моль) и К2СО3 (0,00173 моль) в диметилформамиде (10 мл) перемешивают при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 10% раствор К2СО3 в воде. Раствор насыщают К2СО3 (порошок) и экстрагируют СН2С12/СН3ОН (95/5). Органический слой отделяют, сушат (над М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток (0,15 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/ СН3ОН^Н4ОН 95/5/0,5; 10 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают с получением 0,03 г промежуточного соединения т-3 (15%, смесь Ε/Ζ (89/11)).
Смесь т-3 (0,000106 моль) и Р4/С 10% (0,020 г) в СН3ОН (15 мл) и тетрагидрофуране (15 мл) гидрируют при комнатной температуре в течение 6 ч при давлении 3 бара. Реакционную смесь фильтруют через целит. Целит промывают и фильтрат выпаривают досуха. Остаток (0,06 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН^Н4ОН 93/7/0,5; 10 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток (0,028 г) кристаллизуют из 2-пропанона/диизопропилового эфира с получением 0,021 г 3-(4-{[3-(3-гидрокси-6-метилпиридин-2-илметил)-2-(3-морфолин-4-илпропиламино)-3Н-бензимидазол-5-илметил]амино}-3,5-диметилфенил)пропионитрила (т-4, соединение 49, 35%, температура плавления: 114°С).
Изомеры, замещенные в положении 5 на бензимидазольном остатке, синтезируют аналогично процедурам, описанным в схемах I и К, начиная от промежуточного соединения а-10.
Пример 14.
Схема Ν
- 28 009876 (а) Синтез анилинов п-2.
Смесь 3-броманилина (0,037 моль), 2-бромэтанола (0,074 моль) и триэтиламина (0,0555 моль) в толуоле (35 мл) перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и осадок отфильтровывают. Растворитель фильтрата выпаривают досуха. Остаток (22 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОНЖН4ОН 98/2/0,1; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают с получением 4,8 г 2-(3-бромфениламино)этанола (60%).
Сложный этиловый эфир 5-(3,5-диметилфениламино)пентановой кислоты, и сложный этиловый эфир 3-(3-бромфениламино)пропионовой кислоты, и амид 4-м-толиламинобутан-1-сульфоновой кислоты, и сложный диэтиловый эфир сложного 2-(3,5-диметилфениламино)этилового эфира фосфорной кислоты, и сложный диэтиловый эфир [2-(3,5-диметилфениламино)этил]фосфоновой кислоты, и метиламид 4-м-толиламинобутан-1-сульфоновой кислоты получают аналогично.
Смесь 3,5-диметиланилина (0,04 моль), 2-бромэтанола (0,033 моль) и К2СО3 (0,033 моль) в Ο4^Ν (50 мл) перемешивают при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают. Остаток извлекают в СН2С12/СН3ОН (95/5) и промывают насыщенным раствором К2СО3 в воде. Органический слой отделяют, сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/ЫН4ОН 98/2/0,1; 20-45 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают с получением 1,9 г 2-(3,5-диметилфениламино)этанола (29%).
Сложный этиловый эфир 3-(3,5-диметилфениламино)пропионовой кислоты, и сложный этиловый эфир 4-(3,5-диметилфениламино)масляной кислоты, и (3,5-диметилфенил)-(2-морфолин-4-илэтил)амин, и третбутиловый сложный эфир [2-(3,5-диметилфениламино)этил]карбаминовой кислоты получают аналогично.
Сложный этиловый эфир 3-(3,5-диметилфениламино)пропионовой кислоты (0,0026 моль) в 7н. растворе ЫН3 в СН3ОН перемешивают при 80°С в герметичной емкости. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают досуха с получением 0,5 г 3-(3,5-диметилфениламино)пропионамида (100%).
4-(3,5-Диметилфениламинобутирамид, и 4-м-толиламинобутирамид, и 3-м-толиламинопропионамид, и 3-(3-бромфениламино)пропионамид получают аналогично.
Сложный этиловый эфир 3-(3,5-диметилфениламино)пропионовой кислоты (0,00226 моль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют по каплям к суспензии Ь1А1Н4 (0,0034 моль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 5°С в потоке Ν2. Смесь перемешивают при 5°С в течение 1 ч. Добавляют минимум воды и СН2С12/СН3ОН (95/5). Раствор сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха с получением 0,35 г 3-(3,5-диметилфениламинопропан-1-ола (86%).
5-(3,5-Диметилфениламино)пентан-1-ол получают аналогично.
Смесь 3,5-диметилфениламина (0,0289 моль), 1-бром-3-метилбутан-2-она (0,0347 моль) и ΝΕΐ3 (0,0433 моль) в толуоле (80 мл) перемешивают при 120°С в течение 24 ч. Осадок фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха. Остаток (6,3 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (цик
- 29 009876 логексан/АеОЕ! 95/5; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,789 г
1- (3,5-диметилфениламино)-3-метилбутан-2-она (13%).
Добавляют по частям №ВН4 (0,0046 моль) при 5°С к раствору 1-(3,5-диметилфениламино)-3-метилбутан-2-она (0,0038 моль) в тетрагидрофуране (10 мл) и СН3ОН (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, выливают в 10% К2СО3 и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОНЖН4ОН 99/1/0,1; 20 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,25 г 1-(3,5-диметилфениламино)-3-метилбутан-
2- ола (52%, температура плавления: 65°С).
Смесь 3,5-диметилфениламина (0,0422 моль) и 2-феноксиметилоксирана (0,0422 моль) в ЕЮН (50 мл) перемешивают при 80°С в течение 12 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры. Осадок фильтруют, промывают Н2О и сушат. Маточный слой выпаривают досуха. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12; 10 мкм). Две фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,4 г промежуточного соединения 1-(3,5-диметилфениламино)-3-феноксипропан-2ола (4%, температура плавления: 65°С).
(Ь) Синтез конечных соединений п-4 и п-5.
Смесь п-3 (0,000695 моль), 2-(3,5-диметилфениламино)этанола (0,0009 моль) и К2СО3 (0,0035 моль) в диметилформамиде (40 мл) перемешивают при 80°С в течение 4 ч. Добавляют Н2О. Раствор насыщают К2СО3 (порошок) и экстрагируют СН2С12/СН3ОН (95/5). Органический слой отделяют, сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,5 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОНЖН4ОН 93/7/0,5; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают с получением 0,120 г фракции 1 (31%) и 0,045 г фракции 2 (12%). Фракцию 1 кристаллизуют из СН3СЛ/диизопропилового эфира. Осадок фильтруют, промывают простым диизопролиловым эфиром и сушат с получением 0,1 г 2-[6-{[(3,5-диметилфенил)-(2-гидроксиэтил)амино] метил }-2-(3-морфолин-4-ил-пропиламино)бензимидазол-1 -илметил]-6-метилпиридин-3-ола (соединение 58, пример соединения п-4; 26%, температура плавления: 180°С). Фракцию 2 кристаллизуют из 2пропанона/диизопропилового эфира. Осадок фильтруют, промывают простым диизопропиловым эфиром и сушат с получением 0,016 г 2-[6-[4-(2-гидроксиэтиламино)-2,6-диметилбензил]-2-(3-морфолин-4илпропиламино)бензимидазол-1-илметил]-6-метилпиридин-3-ола (соединение 143, пример соединения п5, 4%, температура плавления: 162° С).
Смесь сложного этилового эфира 4-{(3,5-диметилфенил)-[3-(3-гидрокси-6-метилпиридин-2-илметил)-2-(3-морфолин-4-илпропиламино)-3Н-бензимидазол-5-илметил]амино}масляной кислоты (соединение 71), полученного, как описано для соединения п-4 (0,000175 моль), и ЬЮН/Н2О (0,00035 моль) в тетрагидрофуране (8 мл) и Н2О (8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Тетрагидрофуран выпаривают и добавляют 1н. раствор ХаОН в воде. Раствор экстрагируют СН2С12/СН3ОН (95/5). Органический слой отделяют, сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток из
- 30 009876 влекают в Н2О. Осадок отфильтровывают и сушат с получением 0,059 г 4-{(3,5-диметилфенил)-[3-(3-гидрокси-6-метилпиридин-2-илметил)-2-(3-морфолин-4-илпропиламино)-3Н-бензимидазол-5-илметил]амино}масляной кислоты (соединение 62, 56%, температура плавления: 121°С).
О СОЕДИНЕНИЕ 66
-β
Смесь сложного трет-бутилового эфира (2-{(3,5-диметилфенил)-[3-(3-гидрокси-6-метилпиридин-2илметил)-2-(3-морфолин-4-илпропиламино)-3Н-бензимидазол-5-илметил]амино}этил)карбаминовой кислоты (0,00012 моль), полученной, как описано для соединения п-4, в 3н. растворе НС1 в воде (10 мл) и тетрагидрофуране (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Осадок отфильтровывают и извлекают в 10% раствор К2СО3 в воде. Раствор насыщают К2СО3 (порошок) и экстрагируют СН2С12/СН3ОН (95/5). Органический слой отделяют, сушат (над М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток (0,07 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/МН4ОН 92/8/1; 10 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из СН3СХ/СН3ОН/диизопропилового эфира с получением 0,03 г 2-[6-{[(2-аминоэтил)-(3,5-диметилфенил)амино]метил }-2-(3-морфолин-4-илпропиламино)бензимидазол-1 -илметил]-6метилпиридин-3-ола (соединение 66,44%, температура плавления: 196°С).
Пример 15.
Смесь о-1 (0,0125 моль), о-2 (0,0145 моль) и Сз2СО3 (0,0605 моль) в диметилформамиде (300 мл) перемешивают при 80°С в течение 4 ч, выливают в воду со льдом и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (над М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (11,3 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОНЖН4ОН 93/7/0,5; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 2,6 г (35%). Эту фракцию кристаллизуют из 2-пропанон/СН3ОН/диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 2,17 г 4{(3,5-диметилфенил)-[3-(3-гидрокси-6-метилпиридин-2-илметил)-2-(3-морфолин-4-илпропиламино)-3Нбензимидазол-5-илметил] амино} бутирамида (о-3, соединение 59,29%, температура плавления: 170°С).
Пример 16.
Схема Р
р-5
- 31 009876
Смесь р-1 (0,0011 моль) и Ы-(пропиламино)морфолина (0,0044 моль) перемешивают при 130°С в течение 4 ч, затем доводят до комнатной температуры, извлекают в Н2О и экстрагируют С ЬСК Органический слой отделяют, сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,328 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/триэтиламин 99/1/0,1-90/10/1; 10 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают с получением 0,216 г промежуточного соединения р-2 (68%).
Смесь р-2 (0,0007 моль), р-3 (0,0008 моль) и К2СО3 (0,003 моль) в диметилформамиде (6 мл) перемешивают при 70°С в течение 12 ч, затем доводят до комнатной температуры, извлекают в Н2О и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,5 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/ СН3ОН/ЫН4ОН 93/7/0,5, затем толуолЛРгОН/ЫНдОН 80/20/1; 10 мкм). Две фракции собирают и растворитель выпаривают с получением 0,13 г фракции 1 и 0,036 г фракции 2. Фракцию 1 извлекают в простом диизопропиловом эфире. Осадок отфильтровывают и сушат с получением 0,1 г 2-[4,6-диметил-2-(3-морфолин-4-илпропиламино)бензимидазол-1-илметил]-6-метилпиридин-3-ола (р-4, соединение 154, 33%, температура плавления: 228°С). Фракцию 2 извлекают в простом диизопропиловом эфире. Осадок отфильтровывают и сушат с получением 0,03 г 2-[5,7-диметил-2-(3-морфолин-4-илпропиламино)бензимидазол-1-илметил]-6-метилпиридин-3-ола (р-5, соединение 156,10%, температура плавления: 234°С).
Пример 17.
Схема
Смесь ς-1 (0,06 моль) и РОС13 (100 мл) нагревают при 100°С и добавляют 12н. НС1 (2,5 мл) по каплям, очень осторожно. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при 120°С и дают ей возможность охлаждаться до комнатной температуры. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и добавляют к остатку 10% раствор карбоната калия в воде. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат с получением 10 г ς-2 (93%, температура плавления: 152°С).
ς-2 (0,022 моль) и ς-3 (0,088 моль) перемешивают при 130°С в течение 12 ч. Затем реакционной смеси дают возможность охлаждаться до комнатной температуры, остаток извлекают в ацетоне и осадок
- 32 009876 отфильтровывают. Раствор ацетона концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/ΜеОН/NН4ОН 95/5/0,1). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают с получением 5 г ц-4 (72%).
Смесь ц-4 (0,0158 моль), ц-5 (0,019 моль) и карбоната калия (0,0553 моль) в диметилформамиде (100 мл) перемешивают при 70°С в течение 24 ч. Растворитель выпаривают досуха. Остаток извлекают в СН2С12/СН3ОН (90/10). Органический слой промывают 10% раствором К2СО3 в воде, сушат (над М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток извлекают в 2-пропаноне. Осадок отфильтровывают, промывают Н2О и сушат с получением 5 г ц-6 и ς-7 (50/50 смесь, 73%).
Смесь ц-6 и ς-7 (0,0103 моль) в 48% растворе НВг в воде (50 мл) перемешивают при 60°С в течение 12 ч. Растворитель выпаривают досуха. Остаток извлекают в СН2С12/СН3ОН (90/10). Добавляют 10% раствор К2СО3 в воде. Водный слой насыщают К2СО3 (порошок). Органический слой отделяют, сушат (над М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха с получением 3,7 г ς-8 и ς-9 (100%). Это продукт используют непосредственно на следующей стадии реакции.
Смесь ς-8 (0,0006 моль), ς-9 (0,0006 моль), №(2-хлорэтил)морфолина, НС1 (0,0016 моль) и К2СО3 (0,0048 моль) в диметилформамиде (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворитель выпаривают досуха. Остаток извлекают в С112С12. Смесь фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха. Остаток (1,2 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/ СНзОН/NН4ОН 90/10/0,5; 10 мкм). Две фракции собирают и растворитель выпаривают с получением 0,023 г фракции 1 (4%) и 0,12 г фракции 2 (18%). Фракцию 1 кристаллизуют из СН2( )11/С313СА/диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат с получением 0,02 г 2-[5,7-диметил-2-(2-морфолин-4-илэтилпиперидин-4-иламино)бензимимдазол-1 -илметил]-6-метилпиридин-3-ола (ц-10, соединение 162, 3%, температура плавления: 226°С). Фракцию 2 кристаллизуют из СН3ОН/СН3С№диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат с получением 0,1 г 2-[4,6-диметил-2-(2-морфолин-4-илэтилпиперидин-4-иламино)бензимидазол-1-илметил]-6-метилпиридин-3-ола (ц-11, соединение 170, 15%, температура плавления: 237°С).
Пример 18.
ЫА1Н4 (0,0002 моль) добавляют при 5°С к смеси сложного этилового эфира 3-{4-[1-(3-гидрокси-6метилпиридин-2-илметил)-4,6-диметил-1Н-бензимидазол-2-иламино]пиперидин-1-ил}пропионовой кислоты (г-1; 0,00009 моль; температура плавления: 172°С) в тетрагидрофуране (10 мл), в потоке N2. Смесь перемешивают при 5°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют минимум Н2О и этилацетата. Органический слой отделяют, сушат (над М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют из 2-пропанона/СН3СН/диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат с получением 0,026 г 2-{2-[1-(3-гидроксипропил)пиперидин-4-иламино]-4,6диметилбензимидазол-1-илметил}-6-метилпиридин-3-ола (г-2; 68%, температура плавления: 209°С).
Смесь г-2 (0,0001 моль) и С112С12 (15 мл) охлаждают на бане со льдом. Добавляют 8ОС12 (0,0005 моль) по каплям. Смесь перемешивают при 5°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляют 8ОС12 (0,0005 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель выпаривают досуха с получением 0,06 г промежуточного соединения г-3 (НС1, 100%). Этот продукт используют непосредственно на следующей стадии реакции.
Смесь г-3 (0,0001 моль), морфолина (0,0003 моль) и К2СО3 (0,0011 моль) в Ο^ΟΝ (15 мл) перемешивают при 70°С в течение 6 ч. Растворитель выпаривают досуха. Остаток извлекают в СН2С12/Н2О. Органический слой отделяют, сушат (над М§8О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток (0,06 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СНзОН/NН4ОН 88/11/1; 5 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают с получением 0,016 г 2-[4,6-диме
- 33 009876 тил-2-(2-морфолин-4-илпропилпиперидин-4-иламино)бензимидазол-1-илметил]-6-метилпиридин-3-ола (г-4, соединение 161, 18%, температура плавления: 223°С).
Пример 19.
Схема 8
ε-5
Смесь 8-1 (0,166 моль) и мочевины (0,199 моль) в ксилоле (300 мл) перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают, промывают ксилолом и простым диизопропиловым эфиром, а затем сушат с получением 32 г промежуточного соединения 8-2 (93%, температура плавления: >260°С).
Смесь 8-2 (0,073 моль) в РОС13 (150 мл) перемешивают при 100°С. Концентрированную НС1 (приблизительно 1,5 мл) очень осторожно добавляют по каплям до тех пор, пока не растворится 8-2. Смесь перемешивают при 120°С в течение 6 ч. Растворитель выпаривают досуха. Остаток извлекают в Н2О/лед, подщелачивают К2СО3 (порошок) и экстрагируют этилацетатом + 10% метанола. Органический слой отделяют, сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха с получением 13,5 г промежуточного соединения 8-3 (83%, температура плавления: 178°С).
Смесь 8-3 (0,051 моль) и 8-4 (0,056 моль) перемешивают при 160°С в течение 2 ч. Остаток извлекают в СН2С12/Н2О и подщелачивают 10% раствором К2СО3 в воде. Органический слой отделяют, сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2СЕ/метанол^Н4ОН 95/5/0,5). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают с получением 15,3 г промежуточного соединения 8-5 (79%).
Смесь 8-5 (0,0396 моль), 8-6 (0,059 моль) и К2СО3 (0,1584 моль) в №3ΟΝ (180 мл) перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель выпаривают досуха. Остаток извлекают в СН2С12. Органический слой промывают Н2О, сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток (20 г) очищают с помощью колоночной хроматогра
- 34 009876 фии на силикагеле (элюент: толуол/2-пропанол/^Н4ОН 85/15/1; 20-45 мкм). Две фракции собирают и растворитель выпаривают с получением 5,3 г фракции 1 (27%) и 6,3 г фракции 2 (32%). Фракцию 1 кристаллизуют дважды из 2-пропанона/СНэСН/диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат с получением 4,9 г промежуточного соединения 8-7 (25%, температура плавления: 179°С).
Добавляют по частям Б1А1Н4 (0,009 моль) к смеси 8-7 (0,003 моль) в тетрагидрофуране (60 мл) при 5°С в потоке N2. Реакционную смесь перемешивают при 5°С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 12 ч. Осторожно добавляют этилацетат и Н2О и водный слой насыщают К2СО3 (порошок). Органический слой отделяют, сушат (над Мд8О4), а затем фильтруют через целит. Фильтрат выпаривают досуха с получением 1,3 г промежуточного соединения 8-8 (97%). Сырой продукт используют непосредственно на следующей стадии реакции.
Смесь 8-8 (0,0028 моль) и Рб/С 10% (2,5 г) в СН3ОН (40 мл) гидрируют при 40°С в течение 12 ч при давлении 8 бар, затем фильтруют через целит. Целит промывают раствором СН3ОН/тетрагидрофурана (50/50). Фильтрат выпаривают досуха с получением 1,8 г промежуточного соединения 8-9 (95%, температура плавления: 260°С).
Смесь 8-9 (0,0027 моль), №(2-хлорэтил)морфолина, НС1 (0,0032 моль) и триэтиламина (0,0067 моль) в диметилформамиде (40 мл) перемешивают при 50°С в течение 48 ч, выливают в воду со льдом и экстрагируют 3 раза СН^СЦ Органический слой отделяют, сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СНзОН/NН4ОН; 85/14/1; 35-70 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток извлекают в 2-пропанон/диизопропиловый эфир. Осадок отфильтровывают и сушат с получением 0,8 г промежуточного соединения 8-10 (соединение 168, 61%, температура плавления: 147°С).
Смесь 8-10 (0,0014 моль) и МпО2 (1,6 г) в 0¾¾ (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, а затем фильтруют через целит. Растворитель из фильтрата выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют из 2-пропанона/диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат с получением 0,47 г промежуточного соединения 8-11 (67%, температура плавления: 136°С).
Добавляют СН3СО2Н (0,3 мл) при комнатной температуре к смеси 8-11 (0,0005 моль), 3,5-диметиланилина (0,0006 моль) и ^ΒΉ^Ν (0,0006 моль) в СНзСN (30 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют СН3СО2Н (0,3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Растворитель выпаривают досуха. Остаток извлекают в СН2С12. Органический слой промывают 10% раствором К2СО3 в воде, сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток (0,26 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СНзОН/NН4ОН 90/10/1; 5 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток (0,12 г, 36%) кристаллизуют из СН^С^диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат с получением 0,07 г 2-{6-[(3,5-диметилфениламино)метил]-2-[2-(2-морфолин-4-илэтил)пиперидин-4-иламино]бензимидазол-1-илметил}-6-метилпиридин-3-ола (8-12, соединение 163, 21%, температура плавления: 150°С).
Пример 20.
Схема Т
Бензилдиэтилфосфонат (0,0019 моль) добавляют к смеси NаН (0,0037 моль) в тетрагидрофуране (15 мл) при 5°С в потоке Ν2. Смесь перемешивают при 5°С в течение 30 мин. Раствор !-1 (0,0006 моль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют по каплям. Смесь перемешивают при 5°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляют Н2О. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют из СН3ОН. Осадок отфильтровывают и сушат с получением 0,13 г 6-метил-2-{2-[2-(2-морфолин-4илэтил)-4-иламино]-6-стирилбензимидазол-1-илметил}пиридин-3-ола (!-2; соединение 169, 37%, темпе
- 35 009876 ратура плавления: 224°С).
Смесь ΐ-2 (0,0002 моль), и Рб/С 10% (0,035д) в ΟΗ3ΟΗ (5 мл), и тетрагидрофурана (5 мл) гидрируют при комнатной температуре в течение 6 ч при давлении 8 бар и затем фильтруют через целит. Целит промывают Η2Ο. Фильтрат выпаривают досуха. Остаток извлекают в 2-пропанон. Осадок фильтруют, промывают Η2Ο и сушат с получением 0,08 г 6-метил-2-{2-[2-(2-морфолин-4-ил]этил)пиперидин-4-иламино]-6-фенэтилбензимидазол-1-илметил}пиридин-3-ола (ΐ-3, соединение 165, 72%, температура плавления: 159°С).
Пример 21.
Схема и
Смесь и-1 (смесь цис+транс) (0,0379 моль), и-2 (0,0416 моль) и Κ^Ο3 (0,1136 моль) перемешивают при 80°С в течение 12 ч. Добавляют Н2О. Смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (над Μд8Ο4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (10 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СΗ2С12/СΗ3ΟΗ/NΗ4ΟΗ 97/3/0,1; 35-70 мкм). Две фракции собирают и растворитель выпаривают с получением 3 г промежуточного соединения и-3 (транс) (29%) и 7,3 г промежуточного соединения и-4 (цис) (71%).
Смесь и-4 (0,027 9 моль) в 3н. растворе НС1 в воде (50 мл) и тетрагидрофуране (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляют Κ2ΟΟ3 (порошок). Добавляют СН2С12. Водный слой насыщают Κ2ΟΟ3 (порошок). Смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (над Μд8Ο4), фильтруют и растворитель выпаривают с получением 4,39 г промежуточного соединения и6 (93%). Аналогично получают и-5.
Смесь и-7 (0,0085 моль) и и-6 (0,0255 моль) перемешивают при 120°С в течение 4 ч. Добавляют 10% раствор Κ^Ο3 в воде. Водный слой насыщают Κ^Ο3 (порошок). Смесь экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (над Μд8Ο4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (4,1 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СΗ2С12/СΗ3ΟΗ/NΗ4ΟΗ 90/10/1; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают с получением 1,6 г промежуточного соединения и-8 (59%).
Смесь и-8 (0,0048 моль), и-9 (0,0058 моль) и Κ^Ο3 (0,0145 моль) в диметилформамиде (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, выливают в Η2Ο, насыщают Κ2ΟΟ3 (порошок) и экстрагируют СН2С12/СНЮН. Органический слой отделяют, сушат (над Μд8Ο4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток (3,3 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ΟΗ2Ο12/ΟΗ3ΟΗ/ΝΗ4ΟΗ 90/10/0,5; 15-40 мкм). Две фракции собирают и растворитель выпаривают
- 36 009876 с получением 0,55 г промежуточного соединения и-10 (26%) и 0,36 г промежуточного соединения и-11 (17%). Малую долю промежуточного соединения и-10 кристаллизуют из 2-пропанон/СНэС№диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат с получением 0,04 г (соединение 175, температура плавления: 199°С). Малую долю промежуточного соединения и-11 кристаллизуют из 2-пропанон/ СНэС№диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат с получением 0,04 г (соединение 187, температура плавления: 227°С).
Смесь и-10 (0,0011 моль) и МпО2 (1 г) в СН2С12 (50 мл) и СН3ОН (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, а затем фильтруют через целит. Целит промывают Н2О. Фильтрат выпаривают досуха с получением 0,5 г промежуточного соединения и-12 (100%). Сырой продукт используют непосредственно на следующей стадии реакции.
СН3СО2Н (0,25 мл) добавляют к смеси и-12 (0,0005 моль), 3,5-диметиланилина (0,0006 моль) и №ВН3СИ (0,0006 моль) в СН2О2 (30 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляют 10% раствор К2СО3 в воде. Смесь насыщают К2СО3 (порошок). Органический слой отделяют, сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/ЫН4ОН 95/5/0,1; 35-70 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток (0,25 г, 80%) кристаллизуют из 2-пропанона/ СН3СИ/диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат с получением 0,183 г 2-{2-[3-(2,6диметилморфолин-4-ил)пропиламино]-6-[(3,5-диметилфениламино)метил] бензимидазол-1 -илметил }-6метилпиридин-3-ола (и-13, соединение 172, 59%, температура плавления: 192°С).
Пример 22.
Схема V
Смесь морфолина (0,0116 моль), эпихлоргидрина (0,0116 моль) в этаноле (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель выпаривают досуха с получением 2,08 г промежуточного соединения ν-1 (100%). Сырой продукт используют непосредственно на следующей стадии реакции.
Смесь ν-1 (0,0116 моль), фталимида калия (0,01276 моль) в диметилформамиде (25 мл) перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель выпаривают. Остаток извлекают в СН2С12 и промывают Н2О. Органический слой отделяют, сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха с получением 3,4 г промежуточного соединения ν-2 (100%).
- 37 009876
Сырой продукт используют непосредственно на следующей стадии реакции.
Смесь ν-2 (0,116 моль) и гидразина (15 мл) в этаноле (350 мл) перемешивают при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают и промывают этанолом и СН2С12. Добавляют 10% раствор К2СО3 в воде. Водный слой насыщают К2СО3 (порошок) и экстрагируют СН2С12/СН3ОН (95/5). Органический слой отделяют, сушат (над Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха с получением 14,8 г промежуточного соединения ν-3 (80%). Сырой продукт используют непосредственно на следующей стадии реакции.
Промежуточное соединение ν-5 получают способом, аналогичным процедуре, описанной для промежуточного соединения и-8. Промежуточные соединения ν-7 (2 г; 31%, температура плавления: 184°С) и ν-8 (2,1 г; 33%, температура плавления: 208°С) получают способом, аналогичным процедуре, описанной для получения и-10 и и-11. Промежуточное соединение ν-9 (0,77 г; 77%, температура плавления: 152°С) получают способом, аналогичным процедуре, описанной для промежуточного соединения и-12.
СН3СО2Н (0,2 мл) добавляют при комнатной температуре к смеси ν-9 (0,00047 моль), 3,5-диметиланилина (0,00056 моль) и ΒН3СN- на твердом носителе (0,000705 моль) в СН3ОН (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Твердый носитель отфильтровывают, промывают СН3ОН и фильтрат концентрируют. Остаток извлекают с помощью 10% раствора К2СО3 в воде. Водный слой насыщают К2СО3 (порошок) и экстрагируют СН2С12/СН3ОН (95/5). Органический слой отделяют, сушат (над Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/ИН4ОН 95/5/0,1; 35-70 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток (0,2 г) кристаллизуют из 2-пропанона/диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат с получением 0,154 г 2-[6-[(3,5-диметилфениламино) метил]-2-(2-гидрокси-3 -морфолин-4-илпропиламино)бензимидазол-1 -илметил]-6-метилпиридин-3-ола (ν-10; соединение 171, 62%, температура плавления: 198°С).
Пример 23.
Промежуточное соединение те-2 получают способом, аналогичным процедуре, описанной для промежуточного соединения и-8. Промежуточные соединения \\-4 (0,28 г; 28%) и те-5 (0,025 г; 26%) получают способом, аналогичным процедуре, описанной для промежуточного соединения и-10 и и-11. Промежуточное соединение те-6 (0,020 г; 80%) получают способом, аналогичным процедуре, описанной для промежуточного соединения и-12.
2-[5-[(3,5-Диметилфениламино)метил]-2-(3-[1,4]оксазепан-4-илпропиламино)бензимидазол-1-илметил]-6-метилпиридин-3-ол (ет-7, соединение 174, 0,007 г; 28%) получают способом, аналогичным процедуре, описанной для соединения ν-10.
- 38 009876
Пример 24.
Схема X
Смесь х-1 (0,0635 моль), х-2 (0,0635 моль) и К2СО3 (0,19 моль) в СНзСЫ (110 мл) перемешивают при 80°С в течение 12 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, выливают на лед и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Выход: 20,2 г (96%). Затем добавляют 3н. НС1 (200 мл) и тетрагидрофуран (200 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляют К2СО3. Добавляют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Выход: 8,4 г промежуточного соединения х-3 (60%).
Смесь х-4 (0,0173 моль) и х-3 (0,026 моль) перемешивают при 125°С в течение 4 ч, а затем извлека
- 39 009876 ют в СН2С12/СН3ОН. Органический слой промывают насыщенным раствором К2СО3, сушат (над Мд8ОД фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток (9 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОНЖН4ОН 90/10/0,5; 20-45 мкм). Две фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,7 г промежуточного соединения х-5 (10%).
Смесь х-5 (0,0018 моль), х-6 (0,0022 моль) и К2СО3 (0,0056 моль) в диметилформамиде (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, выливают на лед, насыщают К2СО3 и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (над Мд8ОД фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток (1,4 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/ С^ОНЖ^ОН 93/7/0,5; 5-40 мкм). Две фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,29 г промежуточного соединения х-7 (31%) и 0,2 г промежуточного соединения х-8 (22%).
Добавляют 8ОС12 (0,0015 моль) при 5°С к смеси х-7 (0,0003 моль) в С ЕСО (20 мл). Смесь перемешивают при 5°С в течение 2 ч, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель выпаривают досуха. Остаток извлекают в простом диизопропиловом эфире. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,198 г промежуточного соединения х-9 (НС1 соль, 100%).
Смесь х-9 (0,0003 моль), 3,5-диметиланилина (0,0003 моль) и К2СО3 (0,0015 моль) в диметилформамиде (20 мл) перемешивают при 80°С в течение 4 ч, выливают в воду со льдом, насыщают К2СО3 и экстрагируют СН2С12/СН3ОН. Органический слой отделяют, сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток (0,17 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОНЖН4ОН 93/7/0,5; 10 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,023 г промежуточного соединения х-10 (13%).
Добавляют ЫА1Н4 (0,00008 моль) при 5°С к смеси х-10 (0,00004 моль) в тетрагидрофуране (10 мл). Смесь перемешивают при 5°С в течение 2 ч, выливают в Н2О. Добавляют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (0,023 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОНЖН4ОН 92/8/0,5; 10 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,009 г 2-(6-[(3,5-диметилфениламино) метил] -2-{3-[2-(2-гидроксиэтил)морфолин-4-ил]пропиламино } бензимидазол-1-илметил)-6-метилпиридин3-ола (х-11, соединение 181,41%).
Пример 25.
Схема Υ
Смесь у-2 (0,0012 моль) и у-1 (0,0073 моль) перемешивают при 160°С в течение 2 ч, а затем извлекают в СН2С12/СН3ОН. Органический слой промывают К2СО3, 10%, сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток (1,5 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОНЖНщОН 96/4/0,2; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,08 г промежуточного соединения у-3 (11%).
Раствор у-3 (0,0001 моль) в NНз/СНзОН, 7н. (15 мл) перемешивают при 80°С в герметичной емкости в течение 24 ч. Растворитель выпаривают досуха. Выход: 0,075 г промежуточного соединения у-4 (100%). Сырое соединение используют непосредственно на следующей стадии реакции.
Смесь у-4 (0,0001 моль) и Рб/С (0,03 г) в СН3ОН (30 мл) гидрируют при комнатной температуре в течение 2 ч при давлении 3 бара, затем фильтруют через целит. Целит промывают Н2О. Фильтрат выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют из 2-пропанона/диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,034 г 2-(4-{3-[1-(3-гидрокси-6-метилпиридин-2-илметил)-4,6-диметил-1Нбензимидазол-2-иламино]пропил}морфолин-2-ил)ацетамида (у-5, соединение 191, 55%, температура плавления: 148°С).
- 40 009876
Пример 26.
Схема Ζ
тЛ
Добавляют по каплям 8ОС12 (0,0035 моль) при 5°С к смеси ζ-1 (0,0007 моль) в СН2С12 (30 мл). Смесь перемешивают при 5°С в течение 2 ч, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель выпаривают досуха. Остаток извлекают в простой диизопропиловый эфир. Осадок фильтруют, промывают Н2О и сушат. Выход: 0,415 г промежуточного соединения ζ-2 (4 НС1, 100%).
Смесь ζ-2 (0,0014 моль), ζ-3 (0,0016 моль) и К2СО3 (0,007 моль) в диметилформамиде (80 мл) перемешивают при 80°С в течение 4 ч, выливают в воду со льдом, насыщают К2СО3 и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток (1 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СΗ2С12/СΗ3ΟΗ/NΗ4ΟΗ 93/7/1; 10 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,22 г свободного основания (26%). Эту фракцию растворяют в 2-пропаноне/простом диизопропиловом эфире/НС1, 7н. и преобразуют в соль хлористоводородной кислоты. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,25 г соли НС1 и 4-{(3,5-диметилфенил)[3-(3-гидрокси-6-метилпиридин-2-илметил)-2-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропиламино)-3Н-бензимидазол5-илметил]амино}бутирамида, (ζ-4, соединение 178, 4 НС1, 24%, температура плавления: 164°С).
Пример 27.
Схема АА
Смесь аа-1 (0,0104 моль), аа-2 (0,0114 моль) и Сз2СО3 (0,0034 моль) в диметилформамиде (40 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, выливают на лед, насыщают К2СО3 и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток (8,6 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СΗ2С12/СΗ3ΟΗ/NΗ4ΟΗ 94/6/0,5). Две фракции собирают и растворитель выпаривают. Получают Р1 и Р2. Р1 кристаллизуют из СН3ОН/2пропанона/диизопропилового эфира. Осадок фильтруют и сушат. Выход: 0,75 г промежуточного соединения аа- 41 009876 (соединение 311,16%, температура плавления: 160°С). Р2 кристаллизуют из небольшого количества СН3ОН/2пропанона/диизопропилового эфира. Осадок фильтруют, промывают простым диизопропиловым эфиром и сушат. Выход: 0,4 г промежуточного соединения аа-4 (соединение 336, 9%, температура плавления: 202°С).
Смесь аа-3 (0,0005 моль) и МпО2 (2,5 г) в СН2С12 (50 мл) и СН3ОН (небольшое количество) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем фильтруют через целит. Целит промывают СН2С12. Фильтрат выпаривают досуха. Выход: 0,21 г промежуточного соединения аа-5 (84%).
Смесь аа-5 (0,0004 моль), аа-6 (0,0005 моль) и ВИДА- на твердом носителе (0,0007 моль) в СН3ОН (15 мл) и СН3СО2Н (1,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч и затем фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха. Остаток (0,25 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОНЖН4ОН 95/5/0,5; 5 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанона. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,068 г 2-(2{[3-(2,3-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-5-ил)-2-(3-морфолин-4-илпропиламино)-3Н-бензимидазол5-илметил]амино}-4-метилфенил)этанола (аа-7, соединение 193, 25%, температура плавления: 162°С).
Пример 28.
Схема АВ
Добавляют по каплям 8ОС12 (0,0016 моль) при 5°С к раствору аа-3 (0,0003 моль) в СН2С12 (0,0016 моль). Смесь перемешивают при 5°С в течение 2 ч, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель выпаривают досуха. Остаток извлекают в диизопропиловый эфир. Осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 0,16 г промежуточного соединения аЬ-1 (4 НС1, 78%).
Смесь аЬ-1 (0,0003 моль), аЬ-2 (0,0003 моль) и Сз2СО3 (0,0016 моль) в диметилформамиде (25 мл) перемешивают при 80°С в течение 3 ч, выливают на лед, насыщают К2СО3 и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (над Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток (0,45 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОНЖН4ОН 89/10/1; 10 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток (0,07 г) кристаллизуют из 2-пропанона/диизопропилового эфира. Осадок фильтруют, промывают Н2О и сушат. Выход: 0,07 г 4{(3,5-диметилфенил)-[3-(2,3-диметил-5,6,7,8-тетрагидрохиноксалин-5-ил)-2-(3-морфолин-4-илпропиламино)3Н-бензимидазол-5-илметил]амино}бутирамида (аЬ-3, соединение 213,17%, температура плавления: 109°С).
Пример 29.
Схема АС
- 42 009876
Промежуточные соединения ас-3 (соединение 327, 24%, температура плавления: 254°С) и ас-4 (соединение 359, 17%, температура плавления: 242°С) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для промежуточных соединений аа-3 и аа-4, но с использованием К2СО3 вместо Ск2СО3.
Промежуточное соединение ас-5 (80%, температура плавления: 208°С) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения аа-5.
Конечное соединение 2-[6-{[2-(2-гидроксиэтил)-5-метилфениламино]метил}-2-(3-морфолин-4-илпропиламино)бензимидазол-1-илметил]пиридин-3-ол (ас-7, соединение 192, 81%, температура плавления: 192°С) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для конечного соединения аа-7.
Пример 30.
Схема ΆΌ
ΝΗ2
Промежуточное соединение аб-1 (4 НС1, 100%) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения аЬ-1.
Конечное соединение 4-{ (3,5 -диметилфенил)-[3-(3 -гидроксипиридин-2-илметил)-2-(3-морфолин-4илпропиламино)-3Н-бензимидазол-5-илметил]амино}бутирамид (аб-3, соединение 228,17%, температура плавления: 170°С) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для конечного соединения аЬ-3.
Пример 31.
Схема АЕ
Раствор ае-2 (0,0246 моль) в диметилформамиде (30 мл) добавляют к смеси ае-1 (0,0205 моль) и №1Н (0,0226 моль) в диметилформамиде (70 мл). Смесь перемешивают при 50°С в течение 48 ч. Растворитель выпаривают досуха. Добавляют Н2О. Смесь экстрагируют 3 раза СН2С12. Органический слой отделяют, сушат (над Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток (11 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/ХН4ОН 95/5/0,5-93/7/0,5;
- 43 009876
15-40 мкм). Две фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход: 3,6 г промежуточного соединения ае-3 (41%) и 2,3 г промежуточного соединения ае-4 (26%).
Промежуточное соединение ае-5 (62%, температура плавления: 130°С) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для конечного соединения аа-5.
Конечное соединение 3- (4-метил-2-{[2-(3-морфолин-4-ил-пропиламино)-3-(3,5,6-триметилпиразин2-илметил)-3Н-бензимидазол-5-илметил]амино}фенил)проп-1-ол (ае-7, соединение 255, 41%, температура плавления: 120°С) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для конечного соединения аа-7.
Пример 32.
Схема АГ
Промежуточное соединение а£-1 (4 НС1, 100%) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения аЬ-1.
Конечное соединение 2-{(3,5-диметилфенил)-[2-(3-морфолин-4-илпропиламино)-3-(3,5,6-триметилпиразин-2-илметил)-3Н-бензимидазол-5-илметил]амино}этанол (а£-3, соединение 233,24%, температура плавления: 140°С) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для конечного соединения аЬ-3, но с использованием К2СО3 вместо С82СО3.
Пример 33.
Схема А6
Промежуточные соединения ад-3 (31%) и ад-4 (30%) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для промежуточных соединений аа-3 и аа-4.
Промежуточное соединение ад-5 (86%) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения аа-5.
Конечное соединение 3-(2-{[3-(6-бромпиридин-2-илметил)-2-(3-морфолин-4-илпропиламино)-3Нбензимидазол-5-илметил]амино}-4-метилфенил)пропан-1-ол (ад-7, соединение 267, 56%, температура плавления: 141°С) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для конечного соединения аа-7.
- 44 009876
Пример 34.
Промежуточное соединение а11-1 (4 НС1, 89%) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения аЬ-1.
Конечное соединение 4-[[3-(6-бромпиридин-2-илметил)-2-(3-морфолин-4-илпропиламино)-3Н-бензимидазол-5-илметил]-(3,5-диметилфенил)амино]бутирамид (ай-3, соединение 261, 18%, температура плавления: 82°С) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для конечного соединения аЬ-3.
Пример 35.
Схема ЛI
Промежуточные соединения а1-3 (соединение 325, 19%, температура плавления: 167°С) и а1-4 (соединение 358, 9%, температура плавления: 173°С) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для промежуточных соединений ае-3 и ае-4.
Промежуточное соединение а1-5 (100%) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения аа-5.
Конечное соединение 3-(4-метил-2-{[3-(1 -метил-1 Н-бензимидазол-4-илметил)-2-(3-морфолин-4-илпропиламино)-3Н-бензимидазол-5-илметил]амино}фенил)пропан-1-ол (а1-7, соединение 218, 70%, температура плавления: 198°С) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для конечного соединения аа-7.
Пример 36.
- 45 009876
Промежуточное соединение а]-1 (4 НС1, 100%) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения аЬ-1.
Конечное соединение 4-{(3,5-диметилфенил)-[3-(1-метил-1Н-бензимидазол-4-илметил)-2-(3морфолин-4-илпропиламино)-3Н-бензимидазол-5-илметил]амино}бутирамид (а_]-3, соединение 230, 21%, температура плавления: 206°С) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для конечного соединения аЬ-3.
Пример 37.
Схема АК
Промежуточные соединения ак-3 (соединение 346,16%, температура плавления: 135°С) и ак-4 (соединение 360, 12%, температура плавления: 138°С) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для промежуточных соединений аа-3 и аа-4, но с использованием К2СО3 вместо Сз2СО3.
Промежуточное соединение ак-8 (70%) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения аа-5.
Конечное соединение 3-(2-{[3-(3-метокси-6-метилпиридин-2-илметил)-2-(3-морфолин-4-илпропиламино)-3Н-бензимидазол-5-илметил]амино}-4-метилфенил)пропан-1-ол (ак-7, соединение 219, 38%, температура плавления: 132°С) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для конечного соединения аа-7.
Пример 38.
Промежуточное соединение а1-1 (4 НС1, 100%) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения аЬ-1.
Конечное соединение {(3,5-диметилфенил)-[3-(3-метокси-6-метилпиридин-2-илметил)-2-(3-морфолин-4-ил-пропиламино)-3Н-бензимидазол-5-илметил]амино}бутирамид (а1-3, соединение 210, 16%, температура плавления: 130°С) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для конечного соеди- 46 009876 нения аЬ-3.
Пример 39.
Промежуточные соединения ат-3 (соединение 308, 8%, температура плавления: 230°С) и ат-4 (соединение 322, 12%, температура плавления: 235°С) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для промежуточных соединений аа-3 и аа-4.
Промежуточное соединение ат-5 (46%) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения аа-5.
Конечное соединение 4-бром-2-[6-{[2-(3-гидроксипропил)-5-метилфениламино]метил}-2-(3-морфолин-4-илпропиламино)бензимидазол-1-илметил] фенол (ат-7, соединение 201, 42%, температура плавления: 134°С) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для конечного соединения аа-7.
Пример 40.
Схема АN
- 47 009876
Промежуточные соединения ап-3 (22%, температура плавления: 198°С) и ап-4 (19%, температура плавления: 200°С) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для промежуточных соединений аа-3 и аа-4, но с использованием К2СО3 вместо Сз2СО3.
Промежуточное соединение ап-5 (82%, температура плавления 148°С) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения аа-5.
Конечное соединение 3-(4-метил-2-{[2-(3-морфолин-4-илпропиламино)-3-хинолин-8-илметил-3Нбензимидазол-5-илметил]амино} фенил )пропан-1-ол (ап-7, соединение 234, 50%, температура плавления: 165°С) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для конечного соединения аа-7.
Пример 41.
Промежуточное соединение ао-1 (4 НС1, 100%) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения аЬ-1.
Конечное соединение 4-{(3,5-диметилфенил)-[2-(3-морфолин-4-илпропиламино)-3-хинолин-8-илметил-3Н-бензимидазол-5-илметил]амино} бутирамид (ао-3, соединение 223, 16%, температура плавления: 154°С) синтезируют в соответствии с процедурой, описанной для конечного соединения аЬ-3, но с использованием К2СО3 вместо Сз2СО3.
Следующие далее таблицы перечисляют соединения, которые получают в соответствии с любым из указанных выше примеров.
Таблица 1
В 1 соед. К2а К.’а иетивкехзть Масса (МН4-) ТЭЙГ------- плавления/ соль Схема синтеза
1 Н й 10 556 205°С к
2 Н А 10 623 210’С к
н/
- 48 009876
- 49 009876
- 51 009876
Таблица 2
Соединения, полученные в соответствии со схемой синтеза N или О.
74 О о 9.5 650 105°С
75 О 9.5 614 190*С
76 О И о 9.4 650 120*С
77 Н о 9.4 614 150вС
78 ои тМу' 9.2 601 205*С
79 \χ\θ^\/θΗ 9.1 603 152СС
80 ОН ^°Ό 9.1 665 120*С
81 Ν=\ \/к/мн 8.9 595 135°С
82 ЧСНг^ОСНз 8.6 573 215°С
83 ГОЭ 8.6 649 168*С/ НС1
84 8.5 615 230°С
Таблица 3
Соединения, полученные в соответствии со схемой синтеза N или О.
я соед К4а к8 Активность Масса (МН+) темп. плавпения/соль
85 -(СН2)2-ОН З-Вг 9.3 609 210°С
86 -(СН,Ц-ОН 5-СНя 9.3 545 205°С
- 52 009876
140 С
120 С
170 С
ЧСН2Ъ-ОН
190 С
2Ч-(СН2Ъ-ОН1
175’С
150“ С б-ГчСНгЪ-ОН]
3[(СНЛИОН]
-(СН2)2-ОН
130’С
-(СН?)уОН
-(СН2)г-ОН
165С
-(СНА-ОН
147 С
160’С
195 С
115С
ЧСНгЬ-ОН
175’С
165 С
116°С
195 С
175°С б-НСНгЬОН] б-Г-СНт-ЫНЫ
-(СНЦ4-ОН
-(Сп2)з-Оп
169 С
109 С
-(СНгЪ-ЩСНзЬ
- 53 009876
Таблица 4
Соединения, полученные в соответствии со схемой синтеза N или О.
№ соед К48 К8 к” кс Актив- яость Масса (МН+) Гемп. пла пения/сол
123 Χ^Χ^ΝΗ, з-а н 5-а 9.6 640 185°С
124 Х'\Х'\/0Н з-а н 5-а 9.3 627 202°С
125 О З-СНз н 6-СНз 7.9 586 165®С
126 О 2-СН3 Н 5-СН(СН3)2 7.8 628 170°С/ НС1
127 о 2-СН3 З-СНз 5-СНз 7.6 614 116°С
128 З-СНз Н 6-СНэ 7.6 559 172°С
129 /\/он 2-СНз Н 5-СН(СН3)г 6.9 587 143’С
130 Х\^°Н 2-СН3 З-СНз 5-СНз 6.9 573 199°С
Таблица 5
Соединения, полученные в соответствии со схемой синтеза N или О.
» соед К4а К4Ъ Актив- ность Масса (ΜΗΙ) Гемп. плавпения/соль
131 О х^Хх^\х^ 9.3 623 168“С
132 .ТО 82 582 175®С
133 /\ΧγΝΗ2 О X) 8.1 574 215®С
134 X) N 7.9 533 150°С
135 о ^Ν-Ν 7.8 590 129°С
136 ь 7.5 549 105°С
137 О X) 7.3 573 185°С
138 Ν-Ο. —он уО- 7.3 536 230°С
- 54 009876
Таблица 6
Соединения, полученные в соответствии со схемой синтеза Ν.
соед. Р? Р? Активность Масса (МН+) ~1 Темп, плав пения/соль
139 О 2-СН3 6-СНэ 7.6 629 164°С
140 3-СНз Н 8.1 545 190°С
141 3-ОСНз Н 8.1 561 170°С
142 б-СНз Н 8.1 573
143 2-СНз 6-СНз 8 559 162°С
144 —\ \ 2-СН3 6-СИ3 72 628 158°С
145 2-СН3 6-СН3 7Л 586 140°С
146 Н 72 603 150°С
147 2-СНз 6-СНз 7.8 587 156°С/ на
148 и О 2-СНз б-СНз 8.4 636 171°С/ НС1
149 2-СНз 6-СНз 7.9 187°С 187°С/ НС1
150 О 3-СНз 6-СН3 72 586 175°С
151 3-СНз 6-СНз 7.7 559 210°С
Соединение, полученное в соответствии со схемой Ν.
ОН
№ соед. Активность Масса (МН+) Темп, плав пения/соль
152 8.1 549 168°С
Соединение, полученное в соответствии со схемой Ν.
- 55 009876
Активность Масса (МН+) Темп. плав пения/соль
73 527 212°С
Таблица 7
Соединения, полученные в соответствии со схемой синтеза Р.
№ соед В.зь к2· к3* к2 АКТИВ- НОСТЬ Масса (МИ+) Темп, плавления/ соль
154 -сн3 н -СН3 н 6.9 410 228°С
155 Н н н н 6.8 382 203°С
156 н -сн3 н -СНз 4.9 410 234°С
Таблица 8
Я соед ------К* К3® Активность Масса (МН+) Гемп. плав пения/соль
157 Н ¥ 6.3 576 186°С
158 Л/Ь н н <4 515 170вС
159 Н лА 4.7 515 168’С
160 Н <5 529 . 172°С
Таблица 9
№ соед η В3” В2® в3* в2” Актив- ность Масса ί-емп. плДСхема рения/соль синтеза (МН+)| :1
161 3 -СН3 н -СН3 н 8.6 493 1------------------- 223°С К
162 2 -СПз н -СНз н 7.9 479 226°С о
- 56 009876
В соед ' <2 в38 Активность »==* Сп. „Цех·*·
171 ΤΤΎ'' он $ 8.6 531 198°С V
172 7.8 543 192®С и
173 А- 7.7 543 169’С и
174 о 1 8.6 529 - νν
175 сн8 А -СНг-ОН 6.2 440 199°С и
176 о- н Н 5.7 410 205°С Р
177 г -СН2-ОН 5.7 440 202°С и
178 ίΎΥ4 о^> он Л V ΝΗ, 9.6 750 164°С/ на ζ
179 Л он 9.6 561 2Ю’С N
180 о^> он -.ά 9.3 625 156°С / на Ζ
181 гу^ / он Гэ ^йЛЛСНэ 82 559 - X
182 о -СНг-ОН 7.1 428 212°С А
Таблица 10
- 57 009876
Таблица 11
№ соед ' 9 к28 Актив- ность Масса (МН+' ^емп. пла пения/сол Схема 3 синтеза э
183 О— 6.7 529 198°С νν
184 сн. А А ^мАДсн, 6.3 543 209°С и
185 7.7 543 169°С и
186 б н3с'^м'^^ -СНгОН 4.9 440 212 и
187 СПз .А~ -СНг-ОН <4 440 227°С и
188 / он -СНг-ОН <4 456 210°С X
189 -СН2ЮН <4 428 165°С А
Таблица 12
- 58 009876
Таблица 13 °т5х
197 ОХ чхги 1 н 9.3 554 198°С АД
198 ТЖ σνυ н Р 9.3 570 - АА
199 ςα 1 н т 9.3 569 - АД
200 ш иуъ н 9.3 597 153°С АА
201 У н А 9.3 622 134°С АМ
202 То н он 9.3 542 208°С АС
203 7Х н он 9.3 619 212’С АМ
204 н т нет 9.2 556 - АА
205 оа н ЖО’1™· 9.2 569 - АА
206 X н он 9.2 541 21ГС АС
- 59 009876
- 60 009876
226 227 эх Η Η ι ^ΟΗ 8.5 550 - АА
То 8.5 544 203°С АМ
228 I Η Χτ X ΝΗ, 8.4 586 17О°С АС
229 χ «л/ъ Η он 8.4 568 193’С ΑΙ
230 / X σνν Η Λ-Ν'ά. V ΝΗ, 8.4 623 206*0 Αΰ
231 эх Η он 8.4 594 22ОвС АА
232 Γ\ X σνν. Η Вт Λ 8.4 646 13€°С ΑΙ
233 Η »,χ 8.3 572 14О°С АР
234 Η Λ 8.3 579 165°С АУУ
235 Η ο он 8.3 575 182вС
238 Γ*( X συυ Η он 8.1 578 187°С ΑΙ
237 Γ~ΝΖ X σνν Η он 7.9 554 - А!
238 0 Η Н^'Э'О 7.9 581 - ΑΙ
239 Χλ чЛ/ν Η о он 7.9 559 - АК
240 ί Χλ ννυ Η 7.9 573 85*с А!_
241 / X σνυ Η 7.9 636 149°С ΑΙ
242 X Η 0 7.8 623 - ΑΙ
243 XX σνν Η -Ίίφ ΌΗ 7.8 558 - АЕ
- 61 009876
- 62 009876
- 63 009876
- 64 009876
- 65 009876
325 А) Η СН2ОН 5.9 : 435 167°С А1
326 άχ υνυ -Α Η 5.9 603 - ДА
327 Η сн2он 5.8 398 254-С АС
328 γ·( & УХГЪ ^ΟΡ Η 5.8 582 90°С А1
329 ох σνυ Η 5Έ 550 - АА
330 А Η к пн > ρ 5.7 546 165вС АН
331 αχ %лл» 1 Η Η 5.7 594 - АА
332 ~ХХ σνυ 1 СНгОН Η 5.5 484 138°С АК
333 XX ЩЛ/ 1 Η он 5.5 515 - АС
334 XX σνυ 1 Η ν,Λ Η 5.5 499 - АО
335 XX Η он...... 5.5 529 - АО
336 ах ννυ сн?он н 5.4 451 202°С АА
337 А н ОН 5.4 532 - АО
338 Хх \ЛЛ/ н -νΝΑ 5.4 485 - АС
339 А н А1 н/1-^о 5.3 545 - АО
340 ах А Н^Ч Н 5.3 569 - АА
341 Хх «лги Н η2ν^ο 52 542 - АО
342 XX н 5.1 496 - АО
343 Хх чЛЛ/ 1 н 5.1 550 - АО
344 Хх1 5/νυ 1 н ^[|άα 5 539 - АО
345 XX </νν 1 н 0 5 584 - АО
346 'Χχ σνυ н СН2ОН 4.9 426 135°С АК
347 Хх σνν н ЧА ______нет 4.9 515 - АО
- 66 009876
- 67 009876
Пример 42. Анализ т сЛго на активность против респираторно-синцитиального вируса.
Как процент защиты против цитопатологии, вызываемой вирусами (противовирусная активность или ЕС50), достигаемый посредством исследуемых соединений, так и их цитотоксичность (СС50), вычисляют из кривых доза-реакция. Селективность противовирусного воздействия представляется посредством индекса селективности (80, вычисленного посредством деления СС50 (цитотоксичной дозы для 50% клеток) на ЕС50 (противовирусная активность для 50% клеток). Таблицы в приведенной выше экспериментальной части перечисляют категории, к которым принадлежит каждое из полученных соединений. Соединения, принадлежащие к категории активности А, имеют рЕС50 (-1од ЕС50, если выражать в молярных единицах), равное или большее, чем 7. Соединения, принадлежащие к категории активности В, имеют значение рЕС50 в пределах между 6 и 7. Соединения, принадлежащие к категории активности С, имеют значение рЕС50, равное или меньшее, чем 6.
Автоматизированные колориметрические анализы на основе солей тетразолия используют для определения ЕС50 и СС50 для исследуемых соединений. 96-Луночные пластиковые планшеты для микротитрования с плоским дном заполняют 180 мкл основной среды Игла, дополненной 5% ЕС8 (0% для ЕЕИ) и 20 мМ буфера Нере§. После этого исходные растворы (7,8х конечная исследуемая концентрация) соединений добавляют в объемах 45 мкл в ряды из трех лунок с тем, чтобы сделать возможным одновременную оценку их воздействий на клетки, инфицированные вирусом и контролем. Пять пятикратных разбавлений осуществляют непосредственно в планшетах для микротитрования с использованием роботизированной системы. Необработанные контроли с вирусом и контроли клеток НеЕа включают в каждое исследование. Приблизительно 100 ТСЕБ50 респираторно-синцитиального вируса добавляют в два из трех рядов в объеме 50 мкл. Такой же объем среды добавляют в третий ряд для измерения цитотоксичности соединений при таких же концентрациях, как те, которые используются для измерения противовирусной активности. После 2 ч инкубирования суспензию (4х105 клеток/мл) клеток НеЬа добавляют во все
- 68 009876 лунки в объеме 50 мкл. Культуры инкубируют при 37°С в атмосфере 5% СО2. Через 7 дней после инфицирования цитотоксичность и противовирусную активность исследуют спектрофотометрически. В каждую лунку микротитровального планшета добавляют 25 мкл раствора МТТ (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)2,5-дифенилтетразолийбромида). Планшеты дополнительно инкубируют при 37°С в течение 2 ч, после чего среду удаляют из каждой чашки. Солюбилизация кристаллов формазана достигается посредством добавления 100 мкл 2-пропанола. Полное растворение кристаллов формазана получают после помещения планшетов на шейкер в течение 10 мин. Наконец, регистрируют поглощения на восьмиканальном, контролируемом компьютером фотометре (МиШзкап МСС, Ι;1ο\ν ЕаЬога!опез), при двух длинах волн (540 и 690 нм). Поглощение, измеренное при 690 нм, автоматически вычитается из поглощения при 540 нм с тем, чтобы устранить эффекты неспецифичного поглощения.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее формулу
    К2Ь У: кзь
    его Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы, где
    С представляет собой прямую связь или С1-10алкандиил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, индивидуально выбранными из группы заместителей, состоящей из гидрокси, С1-6алкилокси, Аг1С1-6алкилокси, С1-6алкилтио, Аг1С1-6алкилтио, НО(-СН2-СН2-О)п-, С1-6алкилокси(-СН2СН2-О)п- или Аг1алкилокси(-СН2-СН2-О)п-;
    К1 представляет собой Аг1 или моноциклический или бициклический гетероцикл, выбранный из пиперидинила, пиперазинила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, фуранила, тетрагидрофуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изотиазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, хинолинила, хиноксалинила, бензофуранила, бензотиенила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензтиазолила, пиридопиридила, нафтиридинила, 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридинила, 3Н-имидазо[4,5-Ь] пиридинила, имидазо [1,2-а]пиридинила, 2,3-дигидро-1,4-диоксино[2,3-Ь]пиридила или радикала формулы где каждый из указанных моноциклических или бициклических гетероциклов может необязательно быть замещен 1 или, где возможно, несколькими, например 2, 3, 4 или 5, заместителями, индивидуально выбранными из группы заместителей, состоящей из галогена, гидрокси, амино, циано, карбоксила, С1-6алкила, С1-6алкилокси, С1-6 алкилтио, С1-6алкилоксиС1-6алкила, Аг1, Аг1С1-6алкила, Аг1С1-6алкилокси, гидроксиС1-6алкила, моно- или ди(С1-6 алкил)амино, моно- или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкила, полигалогенС1-6алкила, С1-6алкилкарбониламино, С1-6алкил-8О2ЖК5с-, Аг1-8О2ЖК5с-, С1-6алкилоксикарбонила, -С(=О)ЖК5сК56, НО(-СН2-СН2-О)п-, галоген(-СН2-СН2О)п-, С1-6алкилокси(-СН2-СН2-О)п-, Аг1С1-6алкилокси(-СН2-СН2-О)п- и моно- или ди(С1-6алкил)амино(-СН2-СН2-О)п-; каждый п независимо равен 1, 2, 3 или 4;
    каждый т независимо равен 1 или 2;
    каждый р независимо равен 1 или 2; каждый ! независимо равен 0, 1 или 2;
    Ц представляет собой К7, пирролидинил, замещенный К7, пиперидинил, замещенный К7, или гомопиперидинил, замещенный К7, где
    К7 представляет собой С1-6алкил, замещенный гетероциклом, или К7 представляет собой С1-6алкил, замещенный как радикалом -ОК8, так и гетероциклом, где указанный гетероцикл выбирается из группы, состоящей из оксазолидина, тиазолидина, 1-оксотиазолидина, 1,1-диоксотиазолидина, морфолинила, тиоморфолинила, 1-оксотиоморфолинила, 1,1-диоксотиоморфолинила, гексагидрооксазепина, гексагид
    - 69 009876 ротиазепина, 1-оксогексагидротиазепина, 1,1-диоксогексагидротиазепина; где каждый из указанных гетероциклов может необязательно быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, аминокарбонилС1-6алкила, гидрокси, карбоксила, С1-4алкилоксикарбонила, аминокарбонила, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонила, С1-4алкилкарбониламино, аминосульфонила и моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонила;
    К8 представляет собой водород, С1-6алкил или Аг1С1-6алкил;
    один из К2а и К3а выбирается из галогена, необязательно моно- или полизамещенного С1-6алкила, необязательно моно- или полизамещенного С2-6алкенила, нитро, гидрокси, Аг2, Ы(К4аК4Ь), Ы(К4аК4Ь)сульфонила, Ы(К4аК4Ь)карбонила, С1-6алкилокси, Аг2окси, Аг2С1-6алкилокси, карбоксила, С1-6алкилоксикарбонила, или -С(^)Аг2; и другой из К2а и К3а представляет собой водород; где =Ζ представляет собой =О, =СН-С(=О)-ХК5аК5Ь, =СН2, =СН-С1-6алкил, =Ы-ОН или =Ы-О-С1-6алкил; и необязательные заместители на С1-6алкиле и С2-6алкениле могут быть одинаковыми или различными относительно друг друга и являются, каждый независимо, выбранными из группы заместителей, состоящей из гидрокси, циано, галогена, нитро, Х(К4аК4Ь), Ы(К4аК4Ь)сульфонила, Не1. Аг2, С1-6алкилокси, С1-6алкил8(=О),. Аг2окси, Аг2-8(=О)1, Аг2С1-6алкилокси, Лг2С1-6алкил-8(=О)1, НеЬокси, Не1-8(=О)|, Не1С1-6алкилокси, Не1С1-6алкил-8(=О)1, карбоксила, С1-6алкилоксикарбонила и -С(= Ζ)Λγ;
    в случае, когда К2а является отличным от водорода, тогда К2Ь представляет собой водород, С1-6алкил или галоген и К3Ь представляет собой водород;
    в случае, когда К3а является отличным от водорода, тогда К3Ь представляет собой водород, С1-6алкил или галоген и К2Ь представляет собой водород;
    К4а и К4Ь могут быть одинаковыми или различными относительно друг друга и являются, каждый независимо, выбранными из группы заместителей, состоящей из водорода, С1-6алкила, Лг2С1-6алкила, (Лг2)(гидрокси)С1-6алкила, Не1-С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, моно- и ди(С1-6алкилокси)С1-6алкила, (гидроксиС1-6алкил)оксиС1-6алкила, Лг1С1-6алкилокси-С1-6алкила, дигидроксиС1-6алкила, (С1-6алкилокси)(гидрокси)С1-6алкила, (Лг1С1-6алкилокси)(гидрокси)С1-6алкила, Лг1окси-С1-6алкила, (Лг1окси)(гидрокси)-С1-6алкила, амино С1-6алкила, моно- и ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкила, карбоксилС1-6алкила, С1-6алкилоксикарбонилС1-6алкила, аминокарбонилС1-6алкила, моно- и ди(С1-6алкил)аминокарбонилС1-6алкила, С1-6алкилкарбонилС1-6алкила, (С1-4алкилокси)2Р(=О)-С1-6алкила, (С1-4алкилокси)2Р(=О)-О-С1-6алкила, аминосульфонил-С1-6алкила, моно- и ди(С1-6алкил) аминосульфонилС1-6алкила, С1-6алкилкарбонила, Аг2карбонила, НеЬкарбонила, Аг2С1-6алкилкарбонила, Не1-С1-6алкилкарбонила, С1-6алкилсульфонила, аминосульфонила, моно- и ди(С1-6алкил)аминосульфонила, Аг2сульфонила, Аг2С1-6алкилсульфонила, Аг2, Нек НеЬсульфонила, НеЬС1-6алкилсульфонила;
    К5 представляет собой водород или С1-6алкил;
    К5а и К5Ь могут быть одинаковыми или различными относительно друг друга и каждый независимо представляет собой водород или С1-6алкил; или
    К5а и К5Ь, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы -(СН2)8-, где 8 равен 4 или 5;
    К5с и К54 могут быть одинаковыми или различными относительно друг друга и каждый независимо представляет собой водород или С1-6алкил; или
    К5с и К54, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы -(СН2)8-, где 8 равен 4 или 5;
    Лг1 представляет собой фенил или фенил, замещенный 1 или несколькими, например 2, 3 или 4, заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, полигалогенС1-6алкила и С1-6алкилокси;
    Аг2 представляет собой фенил, фенил, аннелированный с Сзщиклоалкилом, или фенил, замещенный 1 или несколькими, например 2, 3, 4 или 5, заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-6алкила, Не1-С1-6алкила, Аг1С1-6алкила, цианоС1-6алкила, С2-6алкенила, цианоС2-6алкенила, К6Ь-О-С3-6алкенила, С2-6алкинила, цианоС2-6алкинила, К6Ь-О-С3-6алкинила, Аг1, Нек К6Ь-О-, К6Ь-8-, К6с-8О-, К6с-8О2-, К6Ь-ОС1-6алкил-8О2-, -Х(К6аК6Ь), полигалоген-С1-6алкила, полигалогенС1-6алкилокси, полигалогенС1-6алкилтио, К6с-С(=О)-, К6Ь-О-С(=О)-, Х(К6аК6Ь)-С(=О)-, К6Ь-О-С1-10алкила, К6Ь-8-С1-6алкила, К6с-8(=О)2-С1-6алкила, Х(К6аК6Ь)-С1-6алкила, К6с-С(=О)-С1-6алкила, К6Ь-О-С(=О)-С1-6алкила, Х(К6аК6Ь)-С(=О)-С1-6алкила, К6с-С(=О)ХК6Ь-, К6с-С(=О)-О-, К6с-С(=О)-ХК6Ь-С1-6алкила, К6с-С(=О)-О-С1-6алкила, Х(К6аК6Ь)-8(=О)2-, Н2Х-С(=ХН)-;
    К6а представляет собой водород, С1-6алкил, Аг1, Лг1С1-6алкил, С1-6алкилкарбонил, Аг1 карбонил, Аг1С1-6алкилкарбонил, С1-6алкилсульфонил, Лг1 сульфонил, Аг1С1-6алкилсульфонил, С1-6алкилоксиС1-6алкил, аминоС1-6алкил, моно- или ди(С1-6алкил)аминоС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, (карбоксил)-С1-6алкил, (С1-6алкилоксикарбонил)-С1-6алкил, аминокарбонилС1-6алкил, моно- и ди(С1-6алкил)аминокарбонилС1-6алкил, аминосульфонилС1-6алкил, моно- и ди(С1-6алкил)аминосульфонил-С1-6алкил, Нек Не1-С1-6алкил, Не1-карбонил, НеЬсульфонил, Не1-С1-6алкилкарбонил;
    К6Ь представляет собой водород, С1-6алкил, Аг1 или Лг1С1-6алкил;
    К6с представляет собой С1-6алкил, Аг1 или Аг1С1-6алкил;
    Не| представляет собой гетероцикл, выбранный из тетрагидрофуранила, тетрагидротиенила, пирролидинила, пирролидинонила, фуранила, тиенила, пирролила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, изотиазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, пиперидинила, гомопиперидинила, пиперазинила, морфолинила, пиридила, пиразинила, пиридазинила, пиримидинила, тетрагидрохинолинила, хинолинила, изохинолинила, бензодиоксанила, бензодиоксолила, индолинила, индолила, каждый из указанных гетероциклов может необязательно быть замещен оксо, амино, Аг1, С1-4алкилом, аминоС1-4алки
    - 70 009876 лом, Аг1С1-4алкилом, моно- или ди(С1-балкил)аминоС1-балкилом, моно- или ди(С1-балкил)амино, (гидроксиС1-6алкил)амино и, необязательно, дополнительно одним или двумя С1-4алкильными радикалами.
  2. 2. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу где Я5, С, Я1, Я3Ь, Я4а являются такими, как в п.1, А1к1 представляет собой С1-6алкандиил; Я7а представляет собой гетероцикл, который выбирается из группы, состоящей из оксазолидина, тиазолидина, 1-оксотиазолидина, 1,1-диоксотиазолидина, морфолинила, тиоморфолинила, 1-оксотиоморфолинила, 1,1-диоксотиоморфолинила, гексагидрооксазепина, гексагидротиазепина, 1-оксогексагидротиазепина и 1,1-диоксогексагидротиазепина; где каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, гидрокси, карбоксила, С1-4алкилоксикарбонила, аминокарбонила, моно- или ди(С1-4алкил)аминокарбонила, С1-4алкилкарбониламино, аминосульфонила и моно- или ди(С1-4алкил)аминосульфонила; и
    Я9, Я10, Я11, каждый независимо, выбираются из галогена, циано, С1-6алкила, Не!-С1-6алкила, Аг1С1-6алкила, цианоС1-6алкила, С2-6алкенила, цианоС2-6алкенила, Я6Ь-О-С3-6алкенила, С2-6алкинила, цианоС2-6алкинила, Я6Ь-О-С3-6алкинила, Аг1, Не!, Я6Ь-О-, Я6Ь-8-, Я6с-8О-, Я6с-8О2-, Я6Ь-О-С1-6алкил-8О2-, ^^6¾% полигалогенС1-6алкила, полигалогенС1-6алкилокси, полигалогенС1-6алкилтио, Я6с-С(=О)-, Я6Ь-О-С(=О)-, ^Я^Я^-С^О)-, Я6Ь-О-С1-6алкила, Я6Ь-8-С1-6алкила, Я6с-8(=О)2-С1-6алкила, N(Я6аЯ6Ь)-С1-6алкила, Я6сС(=О)-С1-6алкила, Я6Ь-О-С(=О)-С1-6алкила, N(Я6аЯ6Ь)-С(=О)-С1-6алкила, Я6с-С(=О)-КЯ6Ь-, Я6с-С(=О)-О-, Я6с-С(=О)-ХЯ6Ь-С1-6алкила, Я6с-С(=О)-О-С1-6алкила, ^Я^Я6’’)^ (=О)2-, Н^-С^НН)-; и
    А1к представляет собой С1-6алкандиил.
  3. 3. Соединение по п.2, где Я7а представляет собой гетероцикл, где указанный гетероцикл представляет собой оксазолидин, тиазолидин, морфолинил или тиоморфолинил, где каждый из указанных гетероциклов может необязательно быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, аминокарбонилС1-6алкила.
  4. 4. Соединение по п.2, где Я7а представляет собой морфолинил.
  5. 5. Соединение по п.2, где А1к представляет собой метилен.
  6. 6. Соединение по п.2, где А1к1 представляет собой С1-4алкандиил.
  7. 7. Соединение по п.2, где Я9, Я10, Я11 выбираются из С1-6алкила, Не!-С1-6алкила, Аг1С1-6алкила, цианоС1-6алкила, С2-6алкенила, цианоС2-6алкенила, Я6Ь-О-С3-6алкенила, С2-6алкинила, цианоС2-6алкинила, Я6Ь-О-С3-6алкинила, Я6Ь-О-С1-6алкила, Я6Ь-8-С1-6алкила, Я6с-8(=О)2-С1-6алкила, N(Я6аЯ6Ь)-С1-6алкила, Я6ЬО-С(=О)-С1-6алкила и N(Я6аЯ6Ь)-С(=О)-С1-6алкила.
  8. 8. Соединение по п.2, где Я9, Я10, Я11 выбираются из С1-6алкила, Не!-С1-6алкила, Аг1-С1-6алкила, цианоС1-6алкила, С2-6алкенила, циано-С2-6алкенил, С2-6алкинила, цианоС2-6алкинил, Я6Ь-О-С1-6алкила, амино8(=О)2-С1-6алкила, Я6Ь-О-С(=О)-С1-6алкила, амино-С(=О)-С1-6алкила, моно- и диамино-С(=О)-С1-6алкила.
  9. 9. Соединение по п.2, где Я9, Я10, Я11 представляют собой С1-6алкил или Я6Ь-О-С1-6алкил и Я10 и/или Я11 могут также представлять собой водород.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, где С представляет собой С1-10алкандиил.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-9, где С представляет собой метилен.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-11, где Я1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкилокси; хинолинила; радикал (с-4), где т равен 2, необязательно замещенный самое большее двумя радикалами, выбранными из С1-6алкила; бензимидазолил, необязательно замещенный С1-6алкилом; пиридил, необязательно замещенный одним или двумя радикалами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-6алкила, бензилокси и С1-6алкилокси; пиразинил, необязательно замещенный самое большее тремя радикалами, выбранными из С1-6алкила; или пиридил, замещенный или необязательно замещенный одним или двумя радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкилокси, Аг1С1-6алкилокси, (С1-6алкилокси)С1-6алкилокси.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-11, где Я1 представляет собой пиридил, необязательно замещенный одним или двумя радикалами, выбранными из гидрокси, галогена, С1-6алкила, бензилокси и С1-6алкилокси.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-11, где Я1 представляет собой пиридил, необязательно замещенный одним или двумя радикалами, выбранными из гидрокси и С1-6алкила, С1-6алкилокси.
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-14, в котором, когда это применимо, один из Я2а и Я3а выбирается из (Я4аЯ4Ь)N-СО-; С1-6алкила, необязательно замещенного гидрокси, Аг2, Не! или -^^4¾% и С2-6алкенила, замещенного Аг1; и другой из Я2й и Я3а представляет собой водород; или в случае, когда Я2а является отличным от водорода, тогда Я2Ь представляет собой водород или С1-6ал
    - 71 009876 кил и К3Ь представляет собой водород;
    в случае, когда К3а является отличным от водорода, тогда К3Ь представляет собой водород или С1-6алкил и К2Ь представляет собой водород;
    Аг1, Аг2, Не!, К4а и К4Ь являются такими, как в определениях соединений формулы (I) или как в любой подгруппе, описанной здесь.
  16. 16. Соединение по п.15, в котором, когда это применимо, как К2Ь, так и К3Ь представляют собой водород.
  17. 17. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 2-[6-{[2-(3-гидроксипропил)-5-метилфениламино]метил}-2-(3-морфолин-4-илпропиламино)бензимидазол-1-илметил]-6-метилпиридин-3-ол.
  18. 18. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения, как описано по любому из пп.1-17.
  19. 19. Способ получения соединения по любому из пп.1-17, где указанный способ включает восстановление соединения р(-1-а) или 0(-1-Ь) с получением соединения (Г2-а) или 0(-2-Ь) с последующим окислением группы спирта в (Г2-а) или 0^-2-5) с помощью мягкого окислителя с получением промежуточного соединения Ц-3-а) или 0>3-Ь) с последующим алкилированием Ц-3-а) или 0>3-Ь) с получением (Г4-а) или 0(-4-0), который дополнительно алкилируется с получением (Г5-а) или ОАб-Ь), как в следующих далее схемах реакций, где К12 представляет собой С1-6алкил, где К4а и К4Ь являются такими, как оп- ределено в пп.1-17, но являются иными, чем водород:
    - 72 009876 и необязательное преобразование полученных таким образом соединений формулы (I) в их фармацевтически приемлемую форму основно-аддитивной соли или кислотно-аддитивной соли посредством обработки с помощью соответствующего основания или кислоты, и наоборот, обработки формы основноаддитивной или кислотно-аддитивной соли кислотой или основанием с получением свободной формы соединения формулы (I).
  20. 20. Способ получения соединения по любому из пп.1-17, где указанный способ включает преобразование группы спирта в (Г2-а) или (Г2-Ь) в уходящую группу и последующее взаимодействие полученных таким образом продуктов с амином с получением (!-6-а) или 0:-6-5):
    и необязательное преобразование полученных таким образом соединений формулы (I) в их фармацевтически приемлемую форму основно-аддитивной соли или кислотно-аддитивной соли посредством обработки с помощью соответствующего основания или кислоты, и наоборот, обработки формы основно-аддитивной или кислотно-аддитивной соли кислотой или основанием с получением свободной формы соединения формулы (I).
EA200601178A 2003-12-18 2004-12-20 Морфолинилсодержащие бензимидазолы в качестве ингибиторов репликации респираторно-синцитиального вируса EA009876B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03104810 2003-12-18
US56718204P 2004-04-30 2004-04-30
EP04105312 2004-10-26
PCT/EP2004/053620 WO2005058871A1 (en) 2003-12-18 2004-12-20 Morpholinyl containing benzimidazoles as inhibitors of respiratory syncytial virus replication

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601178A1 EA200601178A1 (ru) 2006-10-27
EA009876B1 true EA009876B1 (ru) 2008-04-28

Family

ID=34704695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601178A EA009876B1 (ru) 2003-12-18 2004-12-20 Морфолинилсодержащие бензимидазолы в качестве ингибиторов репликации респираторно-синцитиального вируса

Country Status (33)

Country Link
US (2) US7449463B2 (ru)
EP (1) EP1697345B1 (ru)
JP (1) JP4951348B2 (ru)
KR (1) KR100967406B1 (ru)
CN (2) CN101412709B (ru)
AP (1) AP2150A (ru)
AR (1) AR046959A1 (ru)
AT (1) ATE388950T1 (ru)
AU (1) AU2004298460B2 (ru)
BR (1) BRPI0417268B8 (ru)
CA (1) CA2548668C (ru)
CY (1) CY1108142T1 (ru)
DE (1) DE602004012448T2 (ru)
DK (1) DK1697345T3 (ru)
EA (1) EA009876B1 (ru)
EG (1) EG25799A (ru)
ES (1) ES2303653T3 (ru)
HK (1) HK1130799A1 (ru)
HR (1) HRP20080245T3 (ru)
IL (1) IL175910A (ru)
ME (1) ME01042B (ru)
MX (1) MXPA06007112A (ru)
MY (1) MY143573A (ru)
NO (1) NO339314B1 (ru)
NZ (1) NZ547479A (ru)
PL (1) PL1697345T3 (ru)
PT (1) PT1697345E (ru)
RS (1) RS50584B (ru)
SI (1) SI1697345T1 (ru)
TW (1) TWI351401B (ru)
UA (1) UA84718C2 (ru)
WO (1) WO2005058871A1 (ru)
ZA (1) ZA200605894B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA039734B1 (ru) * 2013-11-11 2022-03-04 Гайлид Сайэнсиз, Инк. Пирроло[1.2-f][1.2.4]триазины, используемые для лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR046959A1 (es) * 2003-12-18 2006-01-04 Tibotec Pharm Ltd Morfolinilo que contiene bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
TWI370820B (en) 2005-04-27 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compounds
ATE529424T1 (de) * 2005-06-20 2011-11-15 Tibotec Pharm Ltd 1-ää2-amino-3-(substituiertes alkyl)-3h- benzimidazolylümethylü-3-substituierte-1,3- dihydrobenzimidazol-2-one als replikationshemmer des respiratorischen syncytialvirus
CA2612264C (en) * 2005-06-20 2014-09-23 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclylaminoalkyl substituted benzimidazoles
US20120148678A1 (en) 2010-12-08 2012-06-14 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc. Sustained release of poorly water soluble active compounds
WO2013056070A2 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and methods of use thereof
JO3637B1 (ar) * 2015-04-28 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Uc مركبات بيرازولو- وترايازولو- بيريميدين مضادة للفيروسات rsv
CN109562160B (zh) * 2016-05-10 2022-07-29 乔治亚州立大学研究基金会股份有限公司 用于治疗rsv的双环稠合的吡唑衍生物
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
NZ763766A (en) 2017-03-20 2023-07-28 Novo Nordisk Healthcare Ag Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (pkr) activators
TW201932470A (zh) 2017-11-29 2019-08-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 具有抗ｒｓｖ活性之吡唑并嘧啶
EA202091835A1 (ru) 2018-01-31 2020-10-20 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Замещенные циклоалкилом пиразолопиримидины, обладающие активностью против rsv
ES2957316T3 (es) 2018-04-23 2024-01-17 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Compuestos heteroaromáticos que tienen actividad contra VSR
EP3852791B1 (en) 2018-09-19 2024-07-03 Novo Nordisk Health Care AG Activating pyruvate kinase r
BR112021005188A2 (pt) 2018-09-19 2021-06-08 Forma Therapeutics, Inc. tratamento de anemia falciforme com um composto de ativação de piruvato cinase r
GB201820751D0 (en) * 2018-12-19 2019-01-30 Bp Oil Int Methods for preparing intermediates
BR112022001125A2 (pt) 2019-07-22 2022-03-15 Lupin Ltd Compostos macrocíclicos como agonistas de sting, seus métodos e seus usos
JP7329239B2 (ja) 2019-09-20 2023-08-18 株式会社タマディック フライトシミュレーター
EP4384168A1 (en) * 2021-08-13 2024-06-19 Georgia State University Research Foundation, Inc. Bicyclic fused pyrazole derivatives for the treatment of respiratory infections including rsv

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001000612A2 (en) * 1999-06-28 2001-01-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
WO2001000611A1 (en) * 1999-06-28 2001-01-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
WO2001000615A1 (en) * 1999-06-28 2001-01-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR046959A1 (es) * 2003-12-18 2006-01-04 Tibotec Pharm Ltd Morfolinilo que contiene bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
ATE435222T1 (de) * 2003-12-18 2009-07-15 Tibotec Pharm Ltd Aminobenzimidazole und benzimidazole als inhibitoren der replikation von respiratory syncytial virus

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001000612A2 (en) * 1999-06-28 2001-01-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
WO2001000611A1 (en) * 1999-06-28 2001-01-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
WO2001000615A1 (en) * 1999-06-28 2001-01-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JANSSENS F. ET AL.: "NEW ANTIHISTAMINE N-HETEROCYCLIC 4-PIPERIDINAMINES. 2. SYNTHESIS AND ANTIHISTAMINIC ACTIVITY OF l-(4-FLUOROPHENYL)METHYL-N-(4-PIPERIDINYL)-1H-BENZIMIDAZOL-2-AMINES", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, US, vol. 28, no. 12, December 1985 (1985-12), pages 1934-1943, XP000881979, ISSN: 0022-2623 example 8 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA039734B1 (ru) * 2013-11-11 2022-03-04 Гайлид Сайэнсиз, Инк. Пирроло[1.2-f][1.2.4]триазины, используемые для лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций

Also Published As

Publication number Publication date
CN101412709A (zh) 2009-04-22
UA84718C2 (ru) 2008-11-25
KR20070015507A (ko) 2007-02-05
KR100967406B1 (ko) 2010-07-01
JP2007514720A (ja) 2007-06-07
MXPA06007112A (es) 2006-08-23
IL175910A0 (en) 2006-10-05
IL175910A (en) 2013-08-29
US7449463B2 (en) 2008-11-11
MY143573A (en) 2011-05-31
CA2548668C (en) 2011-09-20
PL1697345T3 (pl) 2008-08-29
TW200531972A (en) 2005-10-01
BRPI0417268A (pt) 2007-03-13
CA2548668A1 (en) 2005-06-30
DE602004012448D1 (de) 2008-04-24
BRPI0417268B8 (pt) 2021-05-25
AR046959A1 (es) 2006-01-04
ES2303653T3 (es) 2008-08-16
CN1894237A (zh) 2007-01-10
TWI351401B (en) 2011-11-01
RS50584B (sr) 2010-05-07
ZA200605894B (en) 2008-01-08
DE602004012448T2 (de) 2009-03-26
AP2150A (en) 2010-09-04
AU2004298460B2 (en) 2009-03-19
JP4951348B2 (ja) 2012-06-13
AP2006003640A0 (en) 2006-06-30
EP1697345B1 (en) 2008-03-12
AU2004298460A1 (en) 2005-06-30
HK1130799A1 (en) 2010-01-08
EA200601178A1 (ru) 2006-10-27
ME01042B (me) 2012-10-20
DK1697345T3 (da) 2008-06-23
EG25799A (en) 2012-08-06
NO339314B1 (no) 2016-11-28
NO20063322L (no) 2006-09-18
BRPI0417268B1 (pt) 2018-10-23
CN101412709B (zh) 2015-03-25
NZ547479A (en) 2009-03-31
CY1108142T1 (el) 2014-02-12
SI1697345T1 (sl) 2008-08-31
PT1697345E (pt) 2008-06-12
US8883837B2 (en) 2014-11-11
US20070043022A1 (en) 2007-02-22
HRP20080245T3 (en) 2008-07-31
EP1697345A1 (en) 2006-09-06
US20080280881A1 (en) 2008-11-13
ATE388950T1 (de) 2008-03-15
WO2005058871A1 (en) 2005-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009876B1 (ru) Морфолинилсодержащие бензимидазолы в качестве ингибиторов репликации респираторно-синцитиального вируса
US9382241B2 (en) Aminoquinazoline and pyridopyrimidine derivatives
CZ392597A3 (cs) Imidazolové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a způsob ošetřování
JP2017057221A (ja) 治療活性組成物およびそれらの使用方法
RU2434000C2 (ru) 1-(2-амино-3-(замещенный алкил)-3н-бензимидазоилметил)-3-замещенные-1,3-дигидробензоимидазол-2-оны с активностью в отношении респираторно-синцитиального вируса
RU2379302C2 (ru) Аминобензимидазолы и бензимидазолы в качестве ингибиторов репликации респираторно-синцитиального вируса
CA3130245A1 (en) Heterocyclic compound, pharmaceutical composition comprising same, preparation method therefor, and use thereof
JP5289934B2 (ja) 呼吸シンシチウムウイルス複製の阻害剤としての１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−イリデンアミン類
EP1697347B1 (en) 5- or 6-substituted benzimidazole derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
AU2006260970A1 (en) Heterocyclylaminoalkyl substituted benzimidazoles
EA029711B1 (ru) Замещенные имидазолы, используемые в качестве блокаторов кальциевых каналов n-типа
CA3009485A1 (en) Phenylimidazole compound
JP2014040374A (ja) グリシントランスポーター阻害物質
MXPA06007108A (es) Aminobencimidazoles y bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio.

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent