BRPI0417268B1 - compostos benzimidazóis que contêm morfolinila, seu uso como inibidores da replicação de vírus sinciciais respiratórios, composição que os compreende e processo para preparar os referidos compostos - Google Patents

Abstract

"benzimidazóis que contêm morfolinila, como inibidores da replicação de vírus sinciciais respiratórios". a presente invenção refere-se a benzimidazóis contendo morfolinila, com atividade inibidora sobre a replicação do vírus sincicial respiratório e com a fórmula (1), uma prodroga, n-óxido, sal de adição, amina quatemária, complexo metálico e forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, no qual g é uma ligação direta ou c~ 1-10~alcanodiila, opcionalmente substituída; r^ 1^ é ar^ 1^ ou um heterociclo monocíclico ou bicíclico q é r^ 7^, pirrolidinila, substituída com r^ 7^, piperidinila, substituída com r^ 7^ ou homopiperidinila, substituída com r^ 7^; um de r^ 2a^ e r^ 3a^ é escolhido de halo, c~ 1-6~ alquila, opcionalmente mono- ou polissubstituída, c~ 2-6~ alquenila, opcionalmente mono- ou polissubstituída, nitro, hidróxi, ar^ 2^, n(r^ 4a^r^ 4b^), n(r^ 4a^r^ 4b^)sulfonila, n(r^ 4a^ r^ 4b^) arbonila, c~ 1-6~alquilóxi, ar^ 2^c~ 1-6~alquilóxi, carboxila, c~ 1-6~alquióxi, caronila, ou -c(=z)ar^ 2^; no caso de r^ 2a^ ser diferente de hidrogênio, então r^ 2b^ é hidrogênio, c~ 1-6~alquila ou halogênio e r^ 3b^ é hidrogênio; o caso de r^ 3a^ diferente de hidrogênio, então r^ 3b^ é hidrogênio, c~ 1-6~alquila ou halogênio e r^ 2b^ é hidrogênio. a invenção refere-se, ainda, à preparação dos mesmos e a composições que compreendem esses compostos, bem como ao uso dos mesmos como medicamento.

Description

(54) Título: COMPOSTOS BENZIMIDAZÓIS QUE CONTÊM MORFOLINILA, SEU USO COMO INIBIDORES DA REPLICAÇÃO DE VÍRUS SINCICIAIS RESPIRATÓRIOS, COMPOSIÇÃO QUE OS COMPREENDE E PROCESSO PARA PREPARAR OS REFERIDOS COMPOSTOS (51) lnt.CI.: C07D 401/06; A61K 31/4184; C07D 413/14; A61P 11/00; A61P 31/12 (30) Prioridade Unionista: 18/12/2003 EP 03 104810.1, 26/10/2004 EP 04 105312.5, 30/04/2004 US 60/567,182 (73) Titular(es): JANSSEN SCIENCES IRELAND UC (72) Inventor(es): JEAN-FRANÇOIS BONFANTI; KOENRAAD JOZEF LODEWIJK ANDRIES; JÉRÔME MICHEL CLAUDE FORTIN; PHILIPPE MULLER; FRÉDÉRIC MARC MAURICE DOUBLET; CHRISTOPHE MEYER; RUDY EDMOND WILLEBRORDS; TOM VALERIUS JOSEPHA GEVERS; PHILIP MARIA MARTHA BERN TIMMERMAN (85) Data do Início da Fase Nacional: 19/06/2006

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS

BENZIMIDAZÓIS QUE CONTÊM MORFOLINILA, SEU USO COMO INIBIDORES DA REPLICAÇÃO DE VÍRUS SINCICIAIS RESPIRATÓRIOS,

COMPOSIÇÃO QUE OS COMPREENDE E PROCESSO PARA PREPA5 RAR OS REFERIDOS COMPOSTOS.

A presente invenção refere-se a benzimidazóis que contêm morfolinila, com atividade antiviral, particularmente, com uma atividade inibidora sobre a replicação do vírus sincicial respiratório (RSV). Refere-se, ainda, à preparação dos mesmos e a composições que compreendem esses com10 postos.

RSV humano ou Vírus Sincicial Respiratório é um vírus de RNA grande, membro da família dos Paramyxoviridae, subfamília dos Peumoviridae, junto com o vírus RSV bovino. O RSV humano é responsável por um espectro de doenças do trato respiratório em pessoas de todas as idades, em todo o mundo. É a causa principal de doenças do trato respiratório inferior, durante a primeira idade e a infância. Mais de metade de todas as crianças da primeira idade se deparam com o RSV no primeiro ano de vida, e quase todas, nos primeiros dois anos. A infecção em crianças pequenas pode causar dano pulmonar, que persiste por anos e pode contribuir para uma doença pulmonar crônica na vida futura (espirro crônico, asma). Crianças maiores e adultos freqüentemente sofrem de um resfriado comum (severo), por ocasião de uma infecção por RSV. Na velhice, a suscetibilidade aumenta novamente, e RSV tem estado envolvido em diversos surtos de pneumonia nos idosos, resultando em mortalidade.

A infecção com um vírus de um determinado subgrupo não protege contra uma infecção subseqüente, com um RSV isolado do mesmo subgrupo na estação de inverno seguinte. Portanto, uma reinfecção com RSV é comum, apesar da existência de apenas dois subtipos, A e B.

Atualmente, apenas três drogas foram aprovadas para uso con30 tra a infecção com RSV. Uma primeira é ribavirina, um análogo de nucleosídeo, que possibilita um tratamento para infecção de RSV grave em crianças hospitalizadas. A vida de administração por aerossol, a toxicidade (risco de

Petição 870180063005, de 20/07/2018, pág. 8/30

teratogenicidade), o custo e a eficácia altamente variável limitam seu uso. As outras duas drogas, RespiGam® e palivizumab, imunoestimulantes de anticorpos monoclonais, destinam-se a serem usadas de modo preventivo.

Todas as outras tentativas para desenvolver uma vacina de RSV segura e eficaz fracassaram, até o momento. Vacinas inativadas falharam em proteger contra a doença e, efetivamente, em alguns casos, intensificaram a doença durante uma infecção subsequente. Vacinas vivas, atenuadas, foram testadas com sucesso limitado. Claramente, existe uma necessidade de uma droga eficaz, não tóxica e fácil de ser administrada contra replicação de RSV.

Benzimídazóis e imidazopiridinas como inbiidores da replicação de RSV foram descritas previamente nos documentos WO 01/00611, WO 01/00612 eWO 01/00615.

Diversas séries de piperidinas de benzimidazolila e imidazopiridinila foram descritas em patentes, pedidos de patente e publicações de Janssen Pharmaceutica N.V. como compostos que possuem propriedades anti-histamínicas. Veja, por exemplo, EP-A-5 318, EP-A-99 139, EP-A-145 037, WO-92/01687, Janssens F. et al., em Journal of Medicinal Chemistry, Am. Chem. Soc, Vol. 28, no. 12, pp. 1934-1943 (1985).

A presente invenção refere-se a inibidores de replicação de RSV, que podem ser representados pela fórmula (I)

suas pró-drogas, N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias, complexos metálicos e formas estereoquimicamente isoméricas, nos quais

G é uma ligação direta ou Ci-ioalcanodiila opcionalmente substi25 tuída com um ou mais substituintes, escolhidos individualmente do grupo que consiste em hidróxi, CMalquilóxi, Ar¹Ci-6alquilóxi, Ci-6alquiltio, Ar¹Ci_6 alquiltio, HO(-CH₂-CH₂-O)_n-, Ci.₆alquilóxi(-CH2-CH₂-O)n- ou Ar¹Ci-₆alquilóxi /ri

Í-CH₂-CH₂-O)_n-;

R¹ é Ar¹ ou um heterociclo monocíclico ou bicíclico, sendo escolhido de pjperidinila, piperazinila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, furanila, tetraidrofuranila, tienila, pirrolila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isoti5 azolila, pirazolila, isoxazolila, oxadiazolila, quinolinila, quinoxalinila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, benzoxazolila, benztiazolila, ptridopiridila, naftiridinila, 1H-imidazo[4,5-b]piridinila, 3H-ímidazo[4,5-b]piridÍnila, imidazo[1,2-a] piridinila, 2,3-diidro-1,4-díoxino[2,3-b]piridila ou um radical da fórmula

na qual cada um dos referidos heterociclos monocíclicos ou bicíclicos pode estar opcionalmente substituído com 1 ou, quando possível mais, tais como

2 3. 4 ou 5 substituintes, individualmente escolhidos do grupo de substituintes que consiste em halo, hidróxi, amino, ciano, carboxila, C^ealquila, Cv₆ alquilóxi, Ci.₆alquiltio, Ci-ealquilóxiCvealquila, Ar¹, Ar¹Ci.₆alquila, Ar Ct galquilóxi, hidróxiCi.₆alquila, mono-ou di(Ci-6alquil)amino, mono-ou di(Cv₆alquil)aminoC-i-6alquila, polialoC^alquila, C^alquilcarbonilamino,

Ci.₆alquila -SO₂-NR^5c-, Ar¹-SO2-NR^5c-, Ci.ealquiloxicarbonila, -C(=O)NR^5cR^5d, HO(-CH₂-CH₂-O)_n-, halo(-CH₂-CH2-O)_n-, C₁.₆alquilóxi(-CH₂-CH₂)11

O)_n-, ArCi.₆alquilóxi(-CH₂-CH₂-O)_n- e mono-ou di(Ci.₆alquil)amino(-CH2CH_?-O)n-;

cada n é, independentemente, 1,2, 3 ou 4; cada m é, independentemente, 1 ou 2; cada p é, independentemente, 1 ou 2; cada t é, independentemente, 0,1 ou 2;

Q é R⁷, pirrolidinila, substituída com R⁷, piperidinila substituída com R⁷ ou homopiperidinila substituída com R⁷ no qual

R⁷ é Cvealquila substituída com um heterociclo ou R⁷ é Ci6alquila substituída tanto com um radical -OR⁸ como com um heterociclo, sendo que o referido heterociclo é escolhido do grupo que consiste em oxazoltdina, tiazolidina, 1-oxo-tiazolidina, 1,1-dioxotiazolidina, morfolinila, tiomorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila, 1,1-dioxotiomorfolinila, hexaidrooxazepina, hexaidrotiazepina, 1-oxo-hexaidrotiazepina, 1,1-dioxo-hexaidrotiazepina; sendo que cada um dos referidos heterociclos pode estar opcionalmente substituído com um ou dois substituintes escolhidos do grupo que consiste em C1-6 alquila, hidróxiCv6alquila, aminocarbonilCi_₆alquila, hidróxi, carboxila, C ..alquiloxicarbonila, aminocarbonila, mono- ou di(Cv ₄alquil)aminocarbonila, Ci_₄alquilcarbonilamino, aminossulfonila e mono- ou di(Ci.₄alquil)aminossulfonila:

R⁸ é hidrogênio, Ci-6alquila ou Ar¹Ci-6alquila;

um de R^2a e R^3a é escolhido de halo, Cvealquila, opcionalmente mono- ou polissubstituída, C₂-6alquenila, opcionalmente mono- ou polissubstituída, nitro, hidróxi, Ar², N(R^4aR^4b), N(R^4aR^4b)sulfonila, N(R^4aR^4b)carbonila, Ci nalquilóxi, Ar^óxi, Ai^Cvealquilóxi, carboxila, Ci_6alquiloxicarbonila, ou Cf-ZjAr²; e o outro de R^2a e R^3a é hidrogênio;

sendo que

- =Z é =0, =CH-C(=O)-NR^5aR^5b, =CH₂, =CH-Ci._ealquila, =N-OH ou -N-O-Ci-₆alquila; e

- os substituintes opcionais em Ci-6alquila e C₂.₆alquenila podem ser iguais ou podem ser diferentes um em relação ao outro, e cada um deles é escolhido, independentemente, do grupo de substituintes que consis30 te em hidróxi, ciano, halo, nitro, N(R^4aR^4b), N(R^4aR^4b)sulfonila, Het, Ar²,

Cv_tíalquilóxi, Ci-₆alquil-S(=O)_t, Alcóxi, A^-SfOX, A^Cvealquilóxi, Αγ²^.

₆alquií-S(=O)t, Het-óxi, Het-S(=O)_t, HetCi-₆alquilóxi, HetCi.₆alquil-S(=O)_t, carboxila, Ci-eatquiloxicarbonila e -C(=Z)Ar²;

no caso de R^2a ser diferente de hidrogênio, então R^2b é hidrogênio, C1-6 alquila ou halogênio e R^3b é hidrogênio;

no caso de R^3a ser diferente de hidrogênio, então R^3b é hidrogênio, C< .₆ alquila ou halogênio e R^2b é hidrogênio;

R^4a e R^4b podem ser iguais ou podem ser diferentes um em rela10 ção ao outro, e cada um deles é escolhido, independentemente, do grupo de substituintes que consiste em hidrogênio, Ci-6alquila, Ai^Cvealquila, (Ar²) (hidróxi)Ci.6alquila, Het-Cv6alquila, hidróxiCi^alquila, mono- e di-(Ci-ealquiloxi) Ci.6alquila, (hidróxiCi.6alquil)óxiCi-6alquila, Ar¹Ci-6alquilóxi-Ci.₆alquila, dtidróxiCi-₆alquila, (Ci-₆alquilóxi)(hidróxi)Ci-6alquila, (Ar¹Ci.₆alquilóxi)(hidróxi)

C₁₆alquila, Ar¹óxi-Cv6alquila, (Ar¹óxi)(hidróxi)-Ci-6alquila, aminoCi-6alquila, mono- e di(Ci-6a)quil)amino-Ci-6alquila, carboxilCi_6alquila, C1-6 alquiloxicarbonilCi-₆alquila, aminocarbonilCvealquila, mono- e di(Ci-6alquil)aminocarbonilCi-₆alquila, Ci-6alquilcarbonilCi-6alquila, (Ci_4alquilóxi)₂ P(O)-Ci-₆alquila, (Ci-₄alquilóxi)₂P(=O)-O-C₁-₆alquila, aminossulfonila20 (,-₆alquila, mono- e di(Ci-6alquil)aminossulfonil-Ci-6alquila, Cvealquilcarbonila, Ai^carbonila, Het-carbonila, A^Ci-ôalquilcarbonila, Het-Cve alquilcarbonila, Ci.₆alquilsulfonila, aminossulfonila, mono- e di(Ci-6alquil)aminossulfonila, A^sulfonila, Ai^Ci-ealquilsulfonila, Ar², Het, Het-sulfonila, Het C-i-ealq uilsulfonila;

R⁵ é hidrogênio ou Cvealquila;

Rõa θ _Rsb p_0Cj_{em ser} ig_uai_{S ou} podem ser diferentes um em relação ao outro, e cada um deles é, independentemente, hidrogênio ou Cv₆ alquila; ou r53 θ _Rsb _{em con}j_unt_o podem formar um radical bivalente da fórmula -(CH₂)_S-, na qual s é 4 ou 5;

R^5c e R^5d podem ser iguais ou podem ser diferentes um em relação ao outro, e cada um deles é, independentemente, hidrogênio ou Ci-₆al10 quila; ου

R^5c e R^5d em conjunto, podem formar um radical bivalente da fórmula -(CH₂)_S-, na qual s é 4 ou 5;

Ar¹ é fenila ou fenila substituída com 1 ou mais, tal como 2, 3 ou 5 4, substituintes escolhidos de halo, hidróxi, Cvealquila, hidróxiCi-₆alquila, polihaloCi-₆alquila, e Ci-ealquilóxi;

Ar² é fenila, fenila anelada com C5.7cicloalquila, ou fenila substituída com 1 ou mais, tal como 2, 3, 4 ou 5, substituintes escolhidos de halo, ciano, Cb6alquila, Het-Ci.6alquila, Af-Cvealquila, cianoCi-6alquila, C2-6 al10 quentlalquila, cianoC2.6alquenila, R^6b-O-C3.₆alquenila, C₂-6alquinila, cianoC₂-6 alquinila, R^6b-O-C3.6alquinila, Ar¹, Het, R^6b-O-, R^6b-S-, R^6c-SO-, R^6c-SO2-, R^6bO-Ci 6alquil-SO2-, -N(R^6aR^6b), polialoCi-6alquila, polialoCi-₆alquilóxi, polialoC^alquiltio, R^6c-C(=O)-, R^6b-O-C(=O)-, N(R^6aR^6b)-C(=O)-, R^6b-O-C_v10 alqutla, R^-S-Cvealquila, R^-S^OL-Cvealquila, N^R^-Ci-ealquila,

R^6c-C(=O)-Ci ^alquila, R^6b-O-C(=O)-C_V6alquila, NtR^R^-C^OJ-Ci-ealquila,

R^-CrçObNR⁶*-, R^-C^OJ-O-, R^6c-C(=O)-NR^6b-Ci^alquila, R^6c-C(=O)-O-Ci^ alquila, N(R^6aR^6b)-S(=O)₂-, H₂N-C(=NH)-;

R⁶³ é hidrogênio, Ci.6alquila, Ar¹, Ar¹Ci.6alquila, Ci-₆alquilcarbonila, Ar¹carbonila, Ar¹Ci.₆alquilcarbonila, Ci-₆alquilsulfonila, Ar¹sulfonila,

AfCUealquilsulfonila, C^alquilóxiCvealquila, aminoCi-6alquila, mono- ou di (Ci,₆alquíl)aminoCi^alquila, hidróxiCi^alquila, (carboxil)-Ci^alquila, (Ci^alquiloxicarbonil)-Ci-₆alquila, aminocarbonilCi-6alquila, mono- e di(C₁_₆alquil) aminocarbonilCi-₆alquila, aminossulfonil-Ci-₆alquila, mono- e di(Ci_e al* quil)aminossulfonil-Ci.₆alquÍla, Het, Het-Cvealquila, Het-carbonila, Het25 sulfonila, Het-Ci.₆alquilcarbonila;

R^6b é hidrogênio, Ci-6alquila, Ar¹ ou Ar¹Ci.6alquila;

R^6c é C-i-₆alquila, Ar¹ ou AfCvealquila;

Het é um heterociclo, que é escolhido de tetraidrofuranila, tetraidrotienila, pirrolidinila, pirrolidinonila, furanila, tienila, pirrolila, tiazolila, oxazo30 lila, imidazolila, isotiazolila, pirazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piperidinila, homopiperidinila, píperazinila, morfolinila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, tetraidroquinolinila, quinolinila, isoquinolinila, benzodioxanila, benzodioxolila, indolinila, indolila, sendo que cada um dos referidos heterociclos pode ser opcionalmente substituído com oxo, amino, Ar¹, Cm alquila, aminoCi-4alquila, Ar¹Ci-4alquila, mono- ou di(Ci.6alquil)aminoCM alquila, mono- ou difCvealquilJamino, (hidróxiCvealquiOamino, e, opcionalmente ainda, com um ou dois radicais Ci,₄alquila.

A invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula (I), ou de uma pró-droga, N-óxido, sal de adição, amina quaternária, complexo metálico e forma estereoquimicamente isomérica do mesmo, para produção de um medicamento para inibir replicação de RSV. Ou a invenção refere-se a um método para inibir replicação de RSV em um animal de sangue quente, sendo que o referido método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou de uma pró-droga, N-óxido, sal de adição, amina quaternária, complexo metálico e forma estereoquimicamente isomérica do mesmo.

Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a novos compostos da fórmula (I), bem como a métodos para preparar esses compostos.

O termo pró-droga, tal como usado ao longo desse texto, significa os derivados farmacologicamente aceitáveis, por exemplo, ésteres e amidas, de modo que o produto de biotransformação resultante do derivado é a droga ativa, tal como definida nos compostos da fórmula (I). A referência por Goodman and Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed.. McGraw-ΗίΙΙ, Int. Ed. 1992, Biotransformation of Drugs, p.13-15), que descreve pró-drogas em geral, está incorporada ao presente. Pró-drogas estão caracterizadas por uma boa solubilidade aquosa e biodisponibilidade e são facilmente metaboiizados para os inibidores ativos in vivo.

Os termos Ci.₆alquila e C2-6alquenila polissubstituída, tais como usados na definição de R^2a e R^3a significam que estão compreendidos radicais Ci.₆alquila com dois ou mais substituintes, por exemplo, dois, três, quatro, cinco ou seis substituintes, particularmente, dois ou três substituintes, mais particularmente, dois substituintes. O limite superior do número de substituintes é determinado pelo número de átomos de hidrogênio que podem ser substituídos, bem como pelas propriedades gerais dos substituintes, tal como seu tamanho, sendo que essas propriedades permitem que uma pessoa versada na técnica determine o referido limite superior.

O termo Ci.₁₀aicanodiila opcionalmente substituída com um ou 5 mais substituintes, tal como usado na definição de G, significa que estão compreendidos radicais Ci-i₀alcanodiila sem nenhum, com um, dois ou mais substituintes, por exemplo, nenhum, um, dois, três, quatro, cinco ou seis substituintes, particularmente, nenhum, um, dois ou três substituintes, mais particularmente, um ou dois substituintes. Também aqui, o limite superior do

Ό número de substituintes é determinado pelos fatores mencionados acima.

Tal como usado acima e abaixo, polialoCi-₆alquila, como um grupo ou parte de um grupo, por exemplo, em polialoCi-6alquilóxi, é definido como Ci.₆alquila, substituída como mono- ou polialo, particularmente, Cv ₆alquila substituída com até um, dois, três, quatro, cinco, seis ou mais áto15 mos de halo, tal como metila ou etila, com um ou mais átomos de flúor, por exemplo, difluormetila, trifluormetila, trifluoretila. Também estão incluídos grupos C,.₆ alquila perflúor, que são grupos Cv₆alquila, nos quais todos os átomos de hidrogênio estão substituídos por átomos de flúor, por exemplo, pentaflúoretila. No caso de mais de um átomo de halogênio estar ligado a um grupo alquila dentro da definição de polialoCi-₄alquila, os átomos de halogênio podem ser iguais ou diferentes.

Cada um dos heterociclos monocíclicos ou bicíclicos na definição de R¹. pode estar opcionalmente substituído com 1 ou, quando possível, mais substituintes, tal como 2, 3, 4 ou 5 substituintes. Particularmente, os referidos heterociclos podem estar opcionalmente substituídos com até 4, ate 3. até 2, substituintes, ou até 1 substituinte.

Cada Ar¹ ou R² podem ser fenila não substituída ou fenila substituída com 1 ou mais substituintes, tal como 5 ou 4 substituintes, ou, o que é preferido, até 3 substituintes, ou até dois substituintes, ou com um substituin30 te

Um radical R^6b-O-C3-6alquenila ou R^6b-O-C3-6alquinila”, tal como mencionado entre os substituintes de Ar², particularmente, o grupo R^-O/£ tem um átomo de carbono saturado.

Um grupo hidróxiCi-₆alquila, quando substituído em um átomo de oxigênio ou um átomo de nitrogênio, preferivelmente, é um grupo hidróxiO .alquila, sendo que o grupo hidróxi e o oxigênio ou nitrogênio estão se5 parados por pelo menos dois átomos de carbono.

Um grupo diidróxiCi-₆alquila, tal como mencionado, por exemplo, ria definição de R^4a e R^4b, é um grupo Cv₆alquila com dois substituintes hidróxi, que estão particularmente substituídos em átomos de carbono diferentes Os termos (Ci-6alquilóxi)(hidróxi)C-i_₆alquila, di(Ci_₆alquilóxi)Ci-6alquila, (Ar'C-.₆alquilóxi)(hidróxi)Ci-₆aiquila referem-se a um substituinte de radical Ci-Galquila tanto com um grupo Ci^alquilóxi como com um grupo hidróxi, com dois grupos Cv₆alquilóxÍ e com um grupo Ar¹Cv₆alquilóxi e um grupo hidróxi, respectiva mente. Preferivelmente, nesses radicais os substituintes rso grupo Ci.₆alquila estão em um átomo de carbono diferente do carbono ligado ao átomo de nitrogênio, ao qual R^4a e/ou R^4b estão ligados.

Tal como usado no presente, Ci-3alquila, como um grupo ou parte de um grupo, define radicais hidrocarboneto saturados, lineares ou ramificados, com 1 a 3 átomos de carbono, tal como metila, etila, propila,

-metiletila e similar; Ci.₄alquila, como um grupo ou parte de um grupo, defi20 ne radicais hidrocarboneto saturados, lineares ou ramificados, com 1 a 4 átomos de carbono, tal como o grupo definido para Ci^alquila e butila e similar C2-₄alquila, como um grupo ou parte de um grupo, define radicais hidrocarboneto saturados, lineares ou ramificados, com 2 a 4 átomos de carbono, tai como etila, propila, 1-metiletila, butila e similar; C₁-₆alquila, como um gru25 po ou parte de um grupo, define radicais hidrocarboneto saturados, lineares ou ramificados, com 1 a 6 átomos de carbono, tal como os grupos definidos para Ci.₄alquila e pentila, hexila, 2-metilbutila e similar; Ci.₉alquila, como um grupo ou parte de um grupo, define radicais hidrocarboneto saturados, lineares ou ramificados, com 1 a 9 átomos de carbono, tal como os grupos defini30 dos para Ci_₆alquila e heptila, octila, nonila, 2-metilexila, 2-metileptila e similar; Ci ioalquila, como um grupo ou parte de um grupo define radicais hidrocarboneto saturados, lineares ou ramificados, com 1 a 10 átomos de carbo10 no tal como os grupos definidos para Ci-galquila e decila, 2-metilnonila e similar.

O termo C3-₆alquenila’, usado no presente como um grupo ou parte de um grupo, significa que compreende radicais hidrocarboneto satu5 rados, (meares ou ramificados, com pelo menos uma ligação dupla, e de 3 a 6 átomos de carbono, tal como propenila, buten-1-ila, buten-2-ila, penten-1ila, peníen-2-ila, hexen-1-ila, hexen-2-ila, hexen-3-ila, 2-metilbuten-1-ila, e similar O termo C2-6alquenila’, usado no presente como um grupo ou parte de um grupo, significa que compreende grupos -C3-6alquenila e etileno. O termo C₃__f;alquinila’ define radicais hidrocarboneto insaturados, lineares ou ramificados, com uma ligação tripla e de 3 a 6 átomos de carbono, tal como propenila, butin-1-ila, butin-2-ila, pentin-1 -ila, pentin-2-ila, hexin-1-ila, hexin2-ila, nexin-3-ila, 2-metilbutin-1 -ila, e similar. O termo T^-ealquinila’, usado no presente como um grupo ou parte de um grupo, significa que compreende grupos C₃-₆alquinila e etinila.

C3_7cicloalquila é genérico para ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila and cicloeptila.

C₂.₅alcanodiila define radicais hidrocarboneto saturados, bivalentes, lineares e ramificados, com 2 a 5 átomos de carbono tal como, por e20 xemplo, 1,2-etanodiila, 1,3-propanodiila, 1,4-butanodiila, 1,2-propanodiila, 2,3-butanodiila, 1,5-pentanodiila e similar; C_V4alcanodiila define radicais hidrocarboneto saturados, bivalentes, lineares e ramificados, com 1 a 4 átomos de carbono ta! como, por exemplo, metiieno, 1,2-etanodiila, 1,3-propanodiila, 1,4-butanodiila e similar; C^alcanodiila significa que inclui C_V4 alca25 nodiila e os homólogos mais altos da mesma, com 5 a 6 átomos de carbono, tal como, por exemplo, 1,5-pentanodiila, 1,6-hexanodiila e similar; C₁.₁₀alcanodiila significa que inclui C^galcanodiila e os homólogos mais altos da mesma, com 7 a 10 átomos de carbono, tal como, por exemplo, 1,7-heptanodiila, 1,8-octanodiila, 1,9-nonanodiila, 1,10-decanodiila e similar.

Tal como usado no presente, R⁷ é C^galquila, substituída tanto com um radical -OR⁸ como com um heterociclo refere-se a um radical Cve alquila, que contém dois substituintes, isto é, o grupo -OR⁸ e um heterociclo _ZWe está ligado ao resto da molécula através de um átomo de carbono do porção Ci.₆alquila. Preferivelmente, o grupo-OR⁸ está ligado a um átomo de carbono da porção Ci-6alquila que não está adjacente (não está em posição a) a um heteroátomo (tal como um átomo de nitrogênio). Mais preferívelmen5 te, o raical R⁷ é Ci-6 alquila substituída tanto com um radical -OR⁸ como com um heterociclo, é um radical que pode ser representado pela fórmula -CH2-CH(OR⁸)-CH₂’.

O heterociclo em R⁷ está preferivelmente ligado ao grupo Ci-₆ alquila por meio de seu átomo de nitrogênio. Os radicais hexaidrooxazepina, hexaidrotiazepina, 1-oxo-hexaidrotiazepina and 1,1-dioxo-hexaidrotiazepina são. preferivelmente, 1,4-hexaidrooxazepina, 1,4-hexaidrotiazepina, 1-oxo1 4-hexaidrotiazepina e 1,1-dioxo-1,4-hexaidrotiazepina.

Tal como usado no presente acima, o termo (=0) forma uma porção carbonila, quando ligado a um átomo de carbono, uma porção sulfó15 xido, quando ligado a um átomo de enxofre e uma porção sulfonila, quando dois dos referidos termos estão ligados a um átomo de enxofre. O termo (-N-OH) forma uma porção hidroxiimina, quando ligado a um átomo de carbono

O termo halo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo. Tal co20 mo usado acima e abaixo, polialoCi-6alquila, como grupo ou parte de um grupo, é definido como Cv₆alquila, substituída com monoalo ou polialo, particularmente, metila com um ou mais átomos de flúor, por exemplo, difluormetila ou trifluormetila. No caso de mais de um átomo de halogênio estar ligado a um grupo alquila dentro da definição de polialoC-i_₄alquila, os áto25 mos de halogênio podem ser iguais ou diferentes.

Deve ser observado que as posições dos radicais em qualquer porção molecular usado nas definições pode estar em qualquer lugar nesse porção, desde que seja quimicamente estável.

Radicais usados nas definições das variáveis incluem todos os isômeros possíveis, a não ser quando indicado de outro modo. Por exemplo, piridila incluí 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila; pentila inclui 1-pentila, 2-pentila e

3-pentila.

/ ί

Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquer porção, cada definição é independente.

Sempre que usado abaixo, o termo compostos da fórmula (I) ou os presentes compostos” ou termo similar significa que inclui os compos5 tos da fórmula geral (I), suas pró-drogas, N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias, complexos metálicos e formas estereoquimicamente isoméricas. Um subgrupo interessante dos compostos da fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mesmos são os N-óxidos, sais e todas as formas estereoisomericas dos compostos da fórmula (I).

Fica entendido que alguns dos compostos da fórmula (I) podem conter um ou mais centros de quiralidade e existem como formas estereoquimicamente isoméricas.

O termo formas estereoquimicamente isoméricas, tal como usado acima, define todos os compostos possíveis constituídos dos mesmos átomos, ligados pela mesma seqüência de ligações, mas com estruturas tridimensionais diferentes, que não são intercambiáveis, que os compostos da fórmula (I) podem possuir.

A não ser quando mencionado ou indicado de outra forma, a designação química de um composto abrange a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas, que o referido composto possa possuir. A referida mistura pode conter todos os diastereómeros e/ou enantiômeros da estrutura molecular básica do referido composto. Todas as formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos da presente invenção, tanto em forma pura como em uma mistura um com o outro, estão compreendidos no âmbito da presente invenção.

Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediários, tais como mencionados no presente, estão definidos como isômeros substancialmente livres de outras formas enantioméricas ou diastereoméricas da mesma estrutura molecular básica dos referidos compostos ou inter30 mediários. Particularmente, o termo estereoisomericamente puro refere-se a compostos ou intermediários com um excesso estereoisomérico de pelo menos 80% (isto é, mínimo de 90% de um isômero e máximo de 10% dos outros isómeros possíveis), até um excesso estereoisomérico de 100% (isto e, 100% de um isômero e nenhum dos outros), mais particularmente, compostos ou intermediários com um excesso estereoisomérico de 90% até

100% ainda mais particularmente, com um excesso estereiisomérico de

94% até 100%, e o mais particularmente, com um excesso estereoisomérico de 97% até 100%. Os termos enantiomericamente puros” e diastereomericamente puros devem ser entendidos de maneira similar, mas, então, com relação ao excesso enantiomérico, respectivamente, o excesso diastereomérico da mistura em questão.

Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediários desta invenção podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, enantiômeros podem ser separados um de outro pela cristalização seletiva de seus sais diastereoméricos com ácidos ou bases oticamente ativos. Exemplos dos mesmos são ácido tartárico, ácido tartárico de dibenzoíla, ácido tartárico de ditoluoíla e ácido canfossulfônico. Alternativamente, enantiômeros podem ser separados por técnicas crematográficas usando fases estacionárias quirais. As referidas formas isomertcas estereoquimicamente puras também podem ser derivadas das formas estereoquimicamente isomérícas dos materiais básicos apropriados, desde que a reação ocorra estereoespecificamente. Preferivelmente, se um estereoisômero específico for desejado, o referido composto é sintetizado por métodos estereoespecíficos de preparação. Esses métodos usam, vantajosamente, materiais básicos enantiomericamente puros.

Os racematos diastereoméricos da fórmula (I) podem ser obtidos separadamente por métodos convencionais. Métodos de separação física apropriados que podem ser usados vantajosamente são, por exemplo, cristalização seletiva e cromatografia, por exemplo, cromatografia de coluna

Para alguns dos compostos da fórmula (I), suas pró-drogas, Nóxidos, sais, solvatos, aminas quaternárias ou complexos metálicos e os in30 termediários usados na preparação dos mesmos, a configuração estereoquímcia absoluta não foi determinada experimentalmente. Uma pessoa versa na técnica é capaz de determinar a configuração absoluta desses com14 postos usando métodos conhecidos na técnica, tal como, por exemplo, difração de raios X.

A presente invenção também está prevista incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Isótopos incluem a5 queles átomos com o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa A título de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério. Isótopos de carbono incluem C-13 e C-14.

Para uso terapêutico, sais dos compostos da fórmula (I) são aqueles nos quais o contra-íon é farmaceuticamente aceitável. Porém, sais de ácidos e bases, que não são farmaceuticamente aceitáveis também podem encontrar utilidade, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, quer farmaceuticamente aceitáveis ou não, estão incluídos no âmbito da presente invenção.

Os sais de adição de ácidos e bases farmaceuticamente aceitá15 veis, tais como mencionados acima, significam que compreendem as formas de sais de adição de ácidos e bases não tóxicos, terapeuticamente ativos, que os compostos da fórmula (I) são capazes de formar. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos, convenientemente, tratando a forma de base com um ácido apropriado. Ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos, tais como ácidos halídricos, por exemplo, ácido clodrídrico ou bromídrico, ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico e ácidos similar; ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, ácido acético, propanóico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (isto é, etanodióico), malónico, succínico (isto é, ácido butanodióico), maléico, fumárico, málico (isto é. ácido hidroxibutanodióico), tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, paminossalicílico, pamóico e ácidos similares.

Inversamente, as referidas formas de sais podem ser convertidas por tratamento com uma base apropriada na forma de base livre.

Os compostos da fórmula (I) que contêm um próton ácido também podem ser convertidos em suas formas de sais de adição metálicos ou de amina, não tóxicos, por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. Formas de sais básicos apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, por exemplo, os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similar, sais com bases orgânicas, por exemplo, os sais de benzatina, N-metil-D5 glucamina, hidrabamina, e sais como aminoácidos, tais como, por exemplo, arginina, lisina e similar.

O termo sal de adição, tal como usado acima, também compreende os solvatos, que os compostos da fórmula (I), bem como os sais dos mesmos, são capazes de formar. Esses solvatos são, por exemplo, hidratos, atcoolatos e similar.

O termo amina quaternária, tal como usado acima, define os sais de amônio quaternários, que os compostos da fórmula (I) são capazes de formar por reação entre um nitrogênio básico de um composto da fórmula (I) e um agente de quaternização apropriados, tal como, por exemplo, um haíogeneto de alquila, halogeneto de arila ou halogeneto de arilaquila opcionalmente substituído, por exemplo, iodeto de metila ou idodeto de benzila. Outros reagentes com bons grupos de saída também podem ser usados, tais como alquil trifluormetano sulfonatos, alquil metano sulfonatos e alquil ptoluenossulfonatos. Uma amina quaternária tem um nitrogênio carregado positivamente. Contra-íons farmaceuticamente aceitáveis incluem cloro, bromo, iodo, trifluoracetato e acetato. O contra-íon escolhido pode ser introduzido usando resinas de troca iônica.

As formas de N-óxido dos presentes compostos pretendem compreender os compostos da fórmula (I), nos quais um ou mais átomos de nitrogênio estão oxidados para o chamado N-óxido.

Deve ser entendido que os compostos da fórmula (I) podem ter propriedades de ligação, quelação, complexação de metais e, portanto, podem existir como complexos metálicos ou quelatos metálicos. Esses derivados meta lados dos compostos da fórmula (I) estão previstos serem incluídos no âmbito da presente invenção.

Alguns dos compostos da fórmula (I) também podem existir em sua forma tautomérica. Essas formas, embora não explicitamente indicadas

// na fórmula acima, estão previstas serem incluídas no âmbito da presente invenção.

Uma forma de realização da presente invenção refere-se a com-

na qual Q, R⁵, G, R¹, R^2a, R^2b são tais como especificados nas definições dos compostos da fórmula (I) ou de qualquer um dos subgrupos de compostos da fórmula (I) especificados no presente.

Outra forma de realização da presente invenção refere-se a 10 compostos da fórmula (l-b);

(I-b) na qual Q, R⁵, G, R¹, R^3a, R^3b são tais como especificados nas definições dos compostos da fórmula (I) ou de qualquer um dos subgrupos de compostos da fórmula (I) especificados no presente.

Uma forma de realização específica da presente invenção refe15 re-se a compostos da fórmula (l-a-1):

na qual G_; R⁵, G, R¹, R^4a e R^2b são tais como especificados nas definições dos compostos da fórmula (I) ou de qualquer um dos subgrupos de compostos da fórmula (I) especificados no presente; e

Alk é Ci-₆alcanodiila;

R⁹ R¹⁰, R¹¹, independentemente um do outro, têm os mesmos significados como os substituintes de Ar², tais como especificados nas definições dos compostos da fórmula (I) ou de qualquer um dos subgrupos dos mesmos: e R¹⁰ e/ou R¹¹ também podem ser hidrogênio.

Uma outra forma de realização específica da presente invenção refere-se a compostos da fórmula (l-b-1):

na qual Q R⁵, G, R¹, R^4a e R^3b são tais como especificados nas definições dos compostos da fórmula (I) ou de qualquer um dos subgrupos de compostos da fórmula (I) especificados no presente; e

Alk é Cvealcanodiila;

R⁹, R^w R¹¹, independentemente um do outro, têm os mesmos significados como os substituintes de Ar², tais como especificados nas definições dos compostos da fórmula (I) ou de qualquer um dos subgrupos dos mesmos; e R¹⁰ e/ou R¹¹ também podem ser hidrogênio.

Ainda outras formas de realização da invenção são grupos de compostos que podem ser representados pela fórmula:

ou pela fórmula:

// na qual em (l-c) ou em (l-d) os radicais Q, R⁵, G, R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b são tais como especificados nas definições dos compostos da fórmula (I) ou de qualquer um dos subgrupos de compostos da fórmula (I) especificados no presente; e

Alk é Cv₆alcanodiila;

R^7a é um heterociclo, sendo que este último tem os significados do heterociclo especificado para o radical R⁷ nas definições dos compostos da fórmula (I) ou em qualquer um dos subgrupos de compostos da fórmula (I) especificados no presente.

Subgrupos interessantes são aqueles que compreendem compostos das fórmulas:

(I-c-5)

(I-c-6) (I-d-2) nas quais, em (l-c-1), (l-c-2), (l-c-3), (l-c-4), (l-c-5), (l-c-6), (l-d-1) ou (l-d-2) 5 os radicais R⁵, G, R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b são tais como especificados nas definições dos compostos da fórmula (I) ou de qualquer um dos subgrupos de compostos da fórmula (I) especificados no presente; e os radicais Alk, Alk¹,

R^/a, R⁹ R¹⁰, R¹¹ são tais como especificados acima ou em qualquer um dos subgrupos de compostos da fórmula (I) especificados no presente; e em (l-c10 5) e (l-c-6) são tais como especificados nas definições dos compostos da fórmula (I) ou de qualquer um dos subgrupos de compostos da fórmula (I) especificados no presente.

Subgrupos preferidos são aqueles subgrupos de compostos da fórmula (I), nos quais R^7a é um heterociclo escolhido do grupo que consiste em oxazolidina, tiazolidina, morfolinila, tiomorfolinila, hexaidrooxazepina, hexaidrotiazepina; sendo que cada um dos referidos heterociclos pode estar opcionalmente substituído com um ou dois substituintes escolhidos do grupo que consiste Cvealquila, hidróxiCi-₆alquila, aminocarbonÍIC-i-6alquila, hidróxi, carboxila, Ci_₄alquiloxicarbonila, aminocarbonila, mono- or di(Ci_₄alquil) ami20 nocarbonila, C_b4alquil carbonilamino, aminossulfonila e mono- ou di(Ci_₄alquil)aminossulfonila; ou, preferivelmente, sendo que cada um dos referidos heterociclos pode estar opcionalmente substituído com um ou dois substitu20 intes escolhidos do grupo que consiste em Ci.₆alquila, hidróxiCi-₆alquila, ammocarbonilCi_₆alquila, carboxila, C-|.₄alquiloxicarbonila, aminocarbonila, mono- or di(C₁_₄alquil)aminocarbonila; ou, mais preferivelmente, sendo que cada um dos referidos heterociclos pode estar opcionalmente substituído com um ou dois substituintes, escolhidos do grupo que consiste em Ci^alquila, hidróxiCbgalquila, aminocarbonilCi-ealquila.

Subgrupos mais preferidos são aqueles subgrupos de compostos da fórmula (I), nos quais R^7a é um heterociclo, sendo que o referido heterociclo é oxazolidina, tiazolidina, morfolinila, ou tiomorfolinila, sendo que ca1C da um dos referidos heterociclos pode estar opcionalmente substituído com um ou dois substituintes, escolhidos do grupo que consiste em Ci-₆alquila, hidróxi-Ci-₆alquila, aminocarbonilCi-ealquila.

Outros subgrupos preferidos são aqueles subgrupos de compostos da fórmula (I), nos quais R^7a é um heterociclo, sendo que o referido hete15 rociclo é morfolinila ou tiomorfolinila, sendo que cada um dos referidos heterociclos pode estar opcionalmente substituído com um ou dois substituintes, escolhidos do grupo que consiste Ci-₆alquila, hidróxiCi-ealquila e aminocarbonil-Ci-₆alquila.

Outros subgrupos preferidos são aqueles subgrupos de compos20 tos da fórmula (I), nos quais R^7a é um heterociclo, sendo que o referido heterociclo, sendo que o referido heterociclo é morfolinila, que pode estar opcionalmente substituído com um ou dois substituintes, escolhidos do grupo que consiste em C^ealquila, hidróxi-Cvealquila, aminocarbonilC-i_₆alquila.

Subgrupos especialmente preferidos são aqueles subgrupos de compostos da fórmula (I), nos quais R^7a é morfolinila.

Outros subgrupos prefridos são aqueles nos quais Alk é etileno ou metíleno, mais preferivelmente, nos quais Alk é metileno.

Outros subgrupos preferidos são aqueles nos quais Alk¹ é C_V4 alcanodiila, mais preferivelmente, nos quais Alk¹ é C₂-3alcanodiila.

Em (l-a-1), (l-b-1), (l-c-3) ou (i-c-4) R^4a é, preferivelmente, hidrogênio, hidróxiCi-₆alquila, aminocarbonilCi-ealquila.

Em (l-a-1), (l-b-1), (l-c) (l-d), (l-c-1), (l-c-2), (l-c-3), (l-c-4), (l-c-5),

(l-c-6), (l-d~1) ou (l-d-2) os radicais R⁹, R¹⁰, R¹¹ preferivelmente, e independentemente um do outro, são Ci_6alquila ou R^6b-O-Ci.6alquila; e R¹⁰e/ou R¹¹ também podem ser hidrogênio; ou

R⁹, R¹⁰, mais preferivelmente, e independentemente um do ou5 tro, são Ci-6alquila ou R^6b-O-Ci-6alquila; e R¹¹ é hidrogênio; ou

R⁹, R¹⁰, ainda mais preferivelmente, são Ci_6alquila e R¹¹ é hidrogênio; ou

R⁹ é Ci-ealquila, R¹⁰é R^6b-O-Ci.₆alquila e R¹¹ é hidrogênio.

Deve ficar entendido que os subgrupos de compostos das fór10 mulas (l-a), (l-b) etc., definidos acima, bem como qualquer outro subgrupo definido no presente também pretendem compreender quaisquer uma pródrogas, N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias, complexos metálicos e formas estereoquimicamente isoméricas desses compostos.

Subgrupos específicos dos compostos da fórmula (I) são aque15 les compostos da fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da fórmula (I) especificados no presente, nos quais G é Ci.-ioalcanodiila, mais particularmente, nos quais G é metileno.

Outros subgrupos específicos dos compostos da fórmula (I) são aqueles compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos da fórmula (I) especificados no presente, nos quais (a) R¹ é diferente de Ar¹; ou nos quais (b) R¹ é Ar¹ ou um heterociclo monocíclico, que é tal como especificado nas definições dos compostos da fórmula (I) ou de qualquer dos subgrupos dos mesmos.

Outros subgrupos específicos dos compostos da fórmula (I) são aqueles compostos da fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da fórmula (I) especificados no presente, nos quais (c) R¹ é piridila opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes escolhidos, independentemente, do grupo que consiste em halo, hidróxi, amino, ciano, carboxila, Ci.₆alquila, Ci-₆alquilóxi, Ci.₆alquiltio, C-i-ealquilóxi Ci.₆alquila, Ar¹, Ar¹Ci-6alquila, A^Cvealquilóxi, hidróxtCv₆alquila, mono-ou di (C .₆alquil)amino, mono-ou di(Ci-₆alquil)aminoCi-₆alqui1a, polialo Ci-₆alquila, //

Cvealquilcarbonilamino, Ci-6alquil-SO₂-NR^4a-, Ar¹-SO2-NR^4a-, Ci^alquiloxicarboníla, -C(=O)-NR^4aR^4b, HO(-CH2-CH₂-O)_n-, halo(-CH₂-CH₂-O)_n-,

Ci_6alquilóxi(-CH₂-CH₂-O)rr, Ar¹Cv₆alquÍlóxi(-CH₂-CH₂-O)n- e mono-ou di(Ci-₆ alquit)amino(-CH₂-CH₂-O)_n-; ou, mais particularmente, (d) R¹ é piridila substituída com 1 ou 2 substituintes, escolhidos, independentemente, do grupo que consiste em hidróxi, Cvealquila, halo, Ci-e alquilóxi ArUrealquilóxi e (C-i-ealquilóxOCvealquilóxi; preferivelmente, nos quais (e) R¹ é piridila substituída com 1 ou 2 substituintes, escolhidos, independentemente, do grupo que consiste em hidróxi, Ci-6alquila, halo e

Ci.₆alquilóxt; ou nos quais (f) R¹ é piridila substituída com 1 ou 2 substituintes, escolhidos, independentemente, do grupo que consiste em hidróxi e Ci-₆alquila; mais preferivelmente, nos quais (g) R¹ é piridila substituída com hidróxi e C-i-ealquila; ou mais preferivelmente, nos quais (h) R¹ é piridila substituída com hidróxi e metila; ou nos quais (i) R¹ é 3-hidróxi-6-metilpirid-2-ila.

Outras formas de realização compreendem aqueles compostos 20 da fórmula (I) ou qualquer dos subgrupos de compostos da fórmula (I), nos quais (j) R¹ is Ar¹, quinolinila, benzimidazolila, um radical da fórmula

ΈΎ ^(c'⁴⁾ •_N^ScH₂)_m pirazmila, ou piridila; ou nos quais (k) R¹ é Ar¹, quinolinila, benzimidazolila ou um radical da fórmula (c-4), na qual m é 2, pirazinila, ou piridila;

sendo que cada um dos radicais em 0) e (k) pode estar opcionalmente substituído com os substituintes especificados na definição dos compostos da fórmula (I) e, particularmente, piridila pode estar substituída, tal como especificado acima em (a) a (i).

Outras formas de realização compreendem aqueles compostos da fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos da fórmula (I), nos quais (l)R¹ é Ar¹, quinolinila, benzimidazolila ou um radical da fórmula 5 (c-4), na qual m é 2, pirazinila, ou piridila, sendo que cada um desses radicais pode estar opcionalmente substituído com um, dois ou três radicais, escolhidos do grupo que consiste em halo, hidróxi, Ci-6alquila, Cvealquilóxi, AFC^ealquilóxi, (C-i-₆alquilóxi)Ci-6alquilóxi; ou, mais especificamente, nos quais (m) R¹ é Ar¹, quinolinila, benzimidazolila ou um radical da fórmula (c-4), na qual m é 2, pirazinila, ou piridila, sendo que cada um desses radicais pode estar opcionalmente substituído com um, dois ou três radicais, escolhidos do grupo que consiste em halo, hidróxi, Ci-ealquila, Ci-ealquilóxi, benzilóxi; ou, mais especificamente, nos quais (n) R¹ é fenila opcionalmente substituída com um, dois ou três radicais, escolhidos do grupo que consiste em halo, hidróxi, Cvealquila, C1-6 alquilóxi; quinolinila; um radical (c-4), no qual m é 2, opcionalmente substituído com até dois radicais escolhidos de Ci^alquila; benzimidazolila, opcionalmente substituída com um ou dois radicais escolhidos de hidróxi, halo,

Ci-₆alquila, benzilóxi e Ci-6alquilóxÍ, pirazinila, opcionalmente substituída com até três radicais, escolhidos de C-i-ealquila; ou piridila substituída ou opcionalmente substituída, tal como especificado acima em (a) - (i); ou nos quais (o) R¹ é fenila, opcionalmente substituída com um ou dois radi25 cais escolhidos do grupo que consiste em halo, hidróxi, Cv₆alquila, Ci.₆alquilóxi;

(p) R¹ é quinolinila;

(q) R¹ é um radical (c-4), no qual mé 2, opcionalmente substituído com até dois radicais escolhidos de Ci-ealquila;

(r) R¹ é benzimidazolila, opcionalmente substituída com Ci_₆ alquila; piridila, opcionalmente substituída com um ou dois radicais, escolhidos de hidróxi, halo, Ci.₆alquila, benzilóxi e Cv₆alquilóxi,

Ui (s) R¹ é pirazinila, opcionalmente substituída com até três radicais escolhidos de Ci_₆alquila.

Subgrupos preferidos de compostos da fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos da fórmula (I) são aqueles, nos quais G é uma ligação direta ou metileno e R¹ é tal como especificado acima em (a) (s). São preferidos, ainda, os compostos da fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos especificados no presente, nos quais G é uma ligação direta e R¹ é um radical (c-4), particularmente, nos quais m é 2, opcionalmente substituído com até dois radicais escolhidos de Ci-₆alquila. São preferidos, ainda, os compostos da fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos da fórmula (l), nos quais G é metileno e R¹ é tal como especificado acima em (a) - (s), mas é diferente de um radical (c-4).

Outros subgrupos dos compostos da fórmula (I) são aqueles compostos da fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da fórmula (I) especificados no presente, nos quais R⁵ é hidrogênio.

Outros subgrupos específicos dos compostos da fórmula (I) são aqueles compostos da fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da fórmula (I) especificados no presente, nos quais Q é R⁷.

Compostos interessantes são aqueles compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da fórmula (I) especificados no presente, nos quais Q é R⁷ e este último é C-t-ealquila substituída com um heterocicío ou R⁷ é uma C-i.6alquila substituída tanto com um radical -OR⁸ como com um heterociclo, sendo que o referido heterociclo é escolhido do grupo que consiste em oxazolidina, tiazolidina, morfolinila, tiomorfolinila, hexaidrooxa25 zepina, hexaidrotiazepina; sendo que cada um dos referidos heterociclos pode estar opcionalmente substituído, opcionalmente, com um ou dois substituintes, escolhidos do grupo que consiste em Ci-6alquila, hídróxiCi_6alquila, aminocarbonilC-i-eaJquÍla, hidróxi, carboxila, Ci^alquiloxicarbonila, aminocarbonila, mono- or di(Ci-₄alquil)aminocarbonila, C-i-₄alquilcarbonilamino, ami30 nossulfonila e mono- ou di(C-i-₄alquil)aminossulfonila; ou, preferivelmente, nos quais cada um dos referidos heterociclos pode estar opcionalmente substituído com um ou dois substituintes, escolhidos do grupo que consiste em Ci.₆alquÍla, hidróxiC_v6alquita, aminocarbonilC-i-ealquila, carboxila, Ci-^alquitoxicarbonila, aminocarbonila, mono- ou di(Ci-4alquil) aminocarbonila; ou, mais preferivelmente, nos quais cada um dos referidos heterociclos pode estar opcionalmente substituído com um ou dois substituintes escolhi5 dos do grupo que consiste em Ci-ealquila, hidróxiCi-esdQuila, aminocarbonilC -ealquila.

Um subgrupo interessante de compostos são aqueles compostos da fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da fórmula (I) especificados no presente.no qual Q é R⁷ e este último é C-i-ealquila substituída com um heterociclo ou R⁷ é Ci-ealquila substituída tanto com um radical -OR⁸ como com um heterociclo, sendo que o referido heterociclo é oxazolidina, ttazolidina, morfolinila, ou tiomorfolinila, sendo que cada um dos referidos heterociclos pode estar opcionalmente substituído com um ou dois substituintes escolhidos do grupo que consiste em Ci^alquila, hidróxi-Ci-6 alquila, aminocarbonilCi.₆alquila.

Um outro subgrupo de compostos são aqueles compostos da fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos especificados no presente, nos quais Q é R⁷ e este último é Ci.6alquila substituída com um heterociclo ou R⁷ é Ci_6 alquila substituída tanto com um radical -OR⁸ como com um heteroci20 cio. sendo que o referido heterociclo é morfolinila ou tiomorfolinila tiomorfolinila, sendo que cada um das referidas heterociclilas pode ser opcionalmente substituída com um ou dois substituintes, escolhidos do grupo que consiste em Ci 6alquila, hidróxiCi-6alquila e aminocarbonil-Ci-6alquila.

Ainda um outro subgrupo interessante de compostos são aque25 les compostos da fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos especificado no presente, nos quais Q é R⁷ e este último é C-i-ealquila, substituída com morfciinila. que pode estar opcionalmente substituída com um ou dois substituintes escolhidos do grupo que consiste em Ci-6alquila, hidróxiCi.₆alquila, aminocarbonil-Ci ₆alquila, ou, preferivelmente, nos quais Q é R⁷ e este último é

O-₆alquila, substituída com morfolinila.

Outros subgrupos específicos dos compostos da fórmula (I) são aqueles compostos da fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da

Cfórmula (I) especificado no presente, nos quais Q é pirrolidinila substituída com R⁷, piperidinila substituída com R⁷ ou homopiperidinila substituída com R⁷: particularmente, nos quais Q é piperidinila substituída com R⁷.

Ainda outros subgrupos específicos dos compostos da fórmula 5 (I) daqueles compostos da fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da fórmula (I) especificado no presente, nos quais Q é pirrolidinila substituída com R⁷, piperidinila substituída com R⁷ ou homopiperidinila substituída com R⁷; particularmente, nos quais Q é piperidinila substituída com R⁷; sendo que (a) cada R⁷ é C^ôalquila substituída com um heterociclo ou R⁷ é 10 C-, _nalquila tanto com um radical -OR⁸ como um heterociclo, sendo que o referido heterociclo é oxazolidina, tiazolidina, morfolinila, tiomorfolinila, hexaidrooxazepina, ou hexaidrotiazepina; sendo que cada heterociclila pode estar opcionalmente substituída com um ou dois substituintes escolhidos do grupo que consiste em C^alquila, hidroxilCi^alquila, aminocarbonilC^ alquila, hidróxi, carboxila, Ci-₄alquiloxicarbonila, aminocarbonila, mono e di (Cm alqufóaminocarbonila, CMalquilcarbonilamino, aminossulfonila e mono- ou di(C ₄alquil)aminossulfonila; ou preferivelmente, nos quais cada uma das referidas heterociclilas pode estar opcionalmente substituída com um ou dois substituintes escolhidos do grupo que consiste em Ci^alquila, hidro20 xilCi.₆alquila, aminocarbonilCi-6alquila, carboxila, Ci.₄alquiloxicarbonila, aminocarbonila, mono e di(CMalquil)aminocarbonila; ou mais preferivelmente, nos quais cada uma das referidas heterociclilas pode estar opcionalmente substituída com um ou dois substituintes escolhidos do grupo que consiste em Ci.₆alquila; ou (b) sendo que cada R⁷ é Cv6alquila substituída com um heterociclo ou R⁷ é Ci.6alquila, substituída tanto com um radical -OR⁸ como um heterociclo, sendo que o referido heterociclo é oxazolidina, tiazolidina, morfohnila ou tiomorfolinila, sendo que cada um dos referidos heterociclos pode estar opcionalmente substituído com um ou dois substituintes escolhidos do grupo que consiste em Ci_₆alquila, hidróxiCi-₆alquila e aminocarbonilCi-6 alquila; ou (c) sendo que cada R⁷ é Ci.₆alquila, substituída com um hetero27 ciclo ou R⁷ é Ci.₆alquila substituída tanto com um radical -OR⁸ e um heterociclo, sendo que o referido heterociclo é morfolinila ou tiomorfolinila, sendo que cada um dos referidos heterociclos pode estar opcionalmente substituído com um ou dois substituintes escolhidos do grupo que consiste em C1.6 alquila, hidróxiCi-ealquila e aminocarbonilCi-₆alquila; ou (d) sendo que R⁷ é Ci_₆alquila substituída com morfolinila, que pode estar opcionalmente substituída com um ou dois substituintes escolhidos do grupo que consiste em Ci.₆alquila, hidróxiCi^alquila, aminocarbonilCu,alquila; ou, preferivelmente, (e) sendo que Q é R⁷ e este último é Ci-ealquila, substituída com morfolinila.

São de especial interesse os compostos da fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos definidos no presente, nos quais R⁸ é hidrogênio.

Outros subgrupos dos compostos da fórmula (I) são aqueles compostos da fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos da fórmula (I) especificados no presente, nos quais (a) R^4a e R^4b são escolhidos, independentemente um do outro, de hidrogênio, Ci.₆alquila, AriCvealquila, (AriXhidróxijCi-ealquila, Het-Ci.₆ alquila, hidróxiCi_₆alquila, mono- e di-(Ci-6alquilóxi)C-i-6alquila, (hidróxi

Ci ₆alquil)óxiCi-₆alquila, Ar¹Ci-6alquilóxi-Ci-6alquila, diidróxiCi-6alquila, (Ci-6 alquilóxí)(hidróxi)Ci-6alquila, (Ar¹Cv6alquilóxi) (hidróxi)C-i-6alquila, Ar¹óxiCv6 alquila, (Ar¹óxi)(hidróxi)-Ci.₆alquila, aminoCi.₆alquila, mono- e di(Ci^alquil) amino-Ci ₆alquila, carboxilCi.₆alquila, Ci-₆alquiloxicarbonilCi-6alquila, aminocarbonilCi,₆alquila, mono- e dÍ(Ci-6alquil)aminocarbonilCi-₆alquila, Ci_₆ alquil25 carbonilCvgalquila, (Cv4alquilóxi)2p(=O)-Ci-6alquila, (Ci^alquilóxikP (=0)-0Ci ₆alquila, aminossulfonil-Ci-₆alquila, mono- e di(Ci-6alquil) aminossulfonilCi ₆alquila, Ci-₆alquilcarbonila, Aricarbonila, Het-carbonila, AriCvealquilcarbonila, Het-Ci.₆alquilcarbonila, Ar² e Het; ou nos quais (b) R^4a e R^4b são escolhidos, independentemente um do outro, de hidrogênio, Ci^alquila, AriC^alquila, (AriXhídróxQCi-ealquila, Het-Ci.₆alquila, hidróxiCi-₆alquila, mono- e di-(C-i-6alquilóxi)Ci-6alquila, (hidróxiCi.₆alquil)óxiCi.₆alquila, Ar¹Cv₆alquilóxi-Ci.₆alquila, dihÍdróxiCi-₆alquila, (Ci-₆alqui28 lóxi)(hidróxi)Ci-6alqiJÍIa, (AFCvealquilóxiXhidróxiJCi-ealquila, Ar¹óxi-Ci^alquila, (Ar¹óxi)(hidróxi)-Ci-₆alquila, aminoCi.₆alquila, mono- e di(Ci.₆alquil) amino-Ci-ealquila, carboxilCi.₆alquila, Ci-₆alquiloxicarbonilCi^alquila, aminocarbonilCi-₆alquila, mono- e di(Ci.₆alquil)aminocarbonilCi-6alquila, Ci_₆ alquil5 carbonilCi.₆alquila, (Ci-4alquilóxi)2p(=O)-Ci-6alquila, (Ci.₄alquilóxi)2 P(=O)-OCvealquila, aminossulfonil-Ci-6alquila, mono- e di(Ci-6alquil) aminossulfonilC^alquila, Ar² e Het; ou nos quais (c) R^4a e R^4b são escolhidos, independentemente um do outro, de hidrogênio, Ci-6alquila, Ar^Ci-ôalquila, (A^XhidróxiJCi-ealquila, Het-Ci.6al10 quila, hidróxiCi_6alquila, (Ci-6alquilóxi)Ci-6alquila, (hidróxiC-i-6 alquil) óxi Cv6alquila, Ar¹Ci^alquilóxi-Ci^alquila, Ar¹óxi-Ci^alquila, (Ar¹óxi)(hidróxi)-Ci-6 aiquiia, aminoC^galquila, mono- e di(Ci^alquil)amino-Ci-6alquila, carboxilCi-ealquila, Ci.6alquiloxicarbonilCi-6alquila, aminocarbonilC-i-ealquila, monoe diíCvealquiljaminocarbonilCi-ealquila, (Ci-₄alquilóxi)₂P(=O)-Ci-6 alquila, (Cv₄aiquilóxi)2p(=O)-O-Ci-6alquila, aminossulfonil-Ci_₆alquila, mono- and di(Ci-6alquil)aminossulfonil-C-i-6alquila e Ar¹; ou nos quais (d) R^4a e R^4b são escolhidos, independentemente um do outro, de hidrogênio, C-i-6aiquila, (Ai^XhidróxiJCi-ealquila, Het-Ci-6alquila, hidróxi C16aiquila, (Ci-6alquilóxÍ)Ci-6alquila, (hidróxiCi-6alquil)óxiCi-6alquila, Ar¹CV6 alquilóxi-Cbealquila, Ar¹óxiCi.6alquila, (Ar¹óxi)(hidróxi)-Ci-6alquila, aminoC^ alquila, mono- e di(Ci-₆alquil)amino-Ci-6alquila, carboxilCvealquila, aminocarbonilCi.₆alquila, mono- e di(Ci-₆alquil)aminocarbonilCi-₆alquila, (C1-4 alquiioxi)2P(=0)-Ci-6alquiia, (C₁₄alquilóxi)2P(=0)-0-Ci-6alquila, aminossulfonitCvealquila, mono- e di(Ci-₆alquil)aminossulfonil-Ci-6alquila e Ar¹.

Subgrupos interessantes dos compostos da fórmula (I) são aqueles compostos da fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da fórmula (I) especificados no presente, nos quais (e) R^4a e R^4b são escolhidos, independentemente um do outro, de hidrogênio, morfolinil-Ci-ealquila, hidróxiCvealquila, (Ci-₆alquilóxi)Ci-6alquila, aminoCi-₆aiquila, mono- e di(Ci-6alquil)amino-Ci-6alquila, carboxila Ci^ alquila, aminocarbonilCi-₆alquila, mono- e di(Ci-6alquil)amlnocarbonilCi-6 alquila, aminossulfonil-Ci_₆alquila, mono- e di(Ci-6alquil)aminossulfonil-Ci-₆alquila e

Ar’, ou nos quais (f) R^4a e R^4b são escolhidos, independentemente um do outro, de hidrogênio, hídróxiCi.₆alquila, (Ci-6alquílóxi)Ci.6alquila, aminoCi.₆alquila, mono e di(Ci-₆alquil)aminoCv6alquila, carboxilCi-çalquila, aminocarbonila

Ci ₆alquila, mono- e di(Ci-6alquil)aminocarbonil-Ci-6alquila; ou nos quais (g) R^4a e R^4b são escolhidos, independentemente um do outro, de hidrogênio, hidróxiCi-₆alquila, aminocarbonilCvealquila, mono- e di(Ci-6 alquil)aminocarbonilCi.₆alquila; ou nos quais (h) R^4a e R^4b são escolhidos, independentemente um do outro, 10 de hidrogênio, hidróxiCi-₆alquila e aminocarbonilC-i-ealquila.

Outros subgrupos interessantes dos compostos da fórmula (l)são aqueles compostos da fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da fórmula (I) especificados no presente, nos quais

R^4a é hidrogênio e R^4b é tal como especificado acima nas defini15 ções restritas (a) a (h).

Outros subgrupos dos compostos da fórmula (I) são aqueles compostos da fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da fórmula (I) especificados no presente, nos quais (a) Ar² é fenila, fenila anelada com C₅-7Cicloalquila, ou fenila 20 substituída com 1, 2, ou 3 substituintes escolhidos de halo, ciano, Ci.₆alquila,

Het-Cvealquila, Ar¹-Ci-6alquila, cianoCi.6alquÍla, C2.6alquenila, cianoC2.6alquenila, R^6b-O-C3.6alquenila, C₂^alquinila, cianoC₂-6alquinila, R^6b-O-C3.6 alquinila, Ar¹, Het, R^6b-O-, R^6b-S-, R^6c-SO-, R^-SOr, R^-O-Cvealquil-SOr, -N (R^6aR^6b). CF3, CF₃-óxi, CF₃-tio, R^6c-C(=O)-, R^6b-O-C(=O)-, N(R^6aR^6b)25 C(=O)-, R^6b-O-Ci.6alquila, R^6b-S-Ci-6alquila, R^6c-S(=O)₂-C₁-₆alquila, NfR^R⁶⁶)

-C_l6alquila, R^6c-C(=O)-Ci.6alquila, R^6b-O-C(=O)-Ci.6alquila, N(R^6aR^6b)C{-O)-Cv6alquila, R^6c-C(=O)-NR^6b-, R^6c-C(=O)-O-, R^-C^OJ-NR^-Cvealquila. R^6c-C(=O)-O-Ci.6alquila, N(R^6aR^6b)-S(=O)₂-, H₂N-C(=NH)-;

(b) Ar² é fenila, fenila anelada C₅.₇cicloalquila, ou fenila substituí30 da com 1, 2, ou 3 substituintes, ou com 1 ou 2 substituintes, escolhidos de na Io, ciano, C_V6alquila, Het-C_v6alquila, Ar¹-CMalquila, cianoC^ealquila, C2.6 alquenila, cianoC2-6alquenila, R^6b-O-C3.₆alquenila, C₂.6alquinila, cianoC₂, ₆alquinila, R^6b-O-C3.6alquinila, Ar¹, Het, R^6b-O-, R^6b-S-, R^-SO-, R^6c-SO2-,

R^6b-O-Ci-6a!quil-SO2-, -N(R^6aR^6b), CF3, R^6c-C(=O)-, R^6b-O-C(=O)-, NCR⁶³ R^6b)C(=O)-, R^6b-O-Cv6alquila, R^6b-S-Ci-6alquila, R^-S^O^-Ci-e alquila,

N(R^6aR^6b)-Ci.6alquila, R^6c-C(=O)-Ci.6alquila, R^6b-O-C(=O)-Ci-₆alquila, N(R^6a

R^6b)-C(=O)-C1.6alquila, R^6c-C(=O)-NR^6b-, H2N-C(=NH)-;

(c) Ar² é fenila, fenila anelada com Cs-ycicloalquila, ou fenila substituída com 1, 2, ou 3, ou com 1 ou 2, substituintes escolhidos de halo, ciano, Ci-6alquila, Het-Ci-6alquila, Ar¹-CV6alquila, cianoCi-₆alquila, C₂.6alquenila, cianoC₂-6alquenila, R^6b-O-C3.6alquenila, C2.6alquinila, cianoC2.6al10 quinila, R^6b-O-C3.₆alquinila, Ar¹, Het, R^6b-O-, R^6b-S-, R^6c-SO2-, -N(R^6aR^6b), CF3, R^6b-O-C(=O)-, N(R^6aR^6b)-C(=O)-, R^-O-Cvealquila, R^6b-S-Cv6alquila, R^6c-S(=O)2-Ci.₆alquila, N(R^6aR^6b)-Ci.6alquila, R^6c-C(=O)-Ci-6alquila, R^6b-O-C (=O)-Ci-6alquila, NCR^R^-C^Oj-Cvealquila, R^6c-C(=O)-NR^6b-;

(d) Ar² é fenila, fenila anelada com Cs-ycicloalquila, ou fenila substituída com 1, 2, ou 3, ou com 1 ou 2 substituintes escolhidos de Cm alquila, Het-C-Malquila, Ar¹-Ci-6alquila, cianoCi-ealquila, C2-6alquenila, cianoC2.6alquenila, R^6b-O-C3-6alquenila, C₂-₆alquinila, cianoC₂-6alquinila, R^6b -O-C3-6alquinila, R^6b-O~Ci.6alquila, R^6b-S-Ci.6alquila, R^6c-S(=O)2-Ci.₆alquila, N(R^6aR^6b)-Ci.6alquila, R^6b-O-C(=O)-Ci.6alquila, N(R^6aR^6b)-C(=O)-C₁.6alquila;

(e) Ar² é fenila, ou fenila substituída com 1,2, ou 3 substituintes, ou com 1 ou 2 substituintes, escolhidos de Ci.₆alquila, Het-Ci_₆alquila, Ar¹Ci eaiquila, cianoC^ealquila, C2-6alquenila, cianoC2-6alquenila, hidróxi -C<.6alquenila, C2-6alquinila, cianoC2-6alquinila, hidróxi-C3-6alquinila, R^6b-OCi-ealquila, amino-S(=O)2-Ci.₆alquila, N(R^6aR^6b)-Ci_6alquila, R^6b-O-C(=O)-Ci.6 alquila, amÍno-C(=0)-Ci-₆alquila, mono- e di-Ci-ealquil amino-C(=O)Cnalquila:

(f) Ar² é fenila, ou fenila substituída com 1, 2, ou 3 substituintes ou com 1 ou 2 substituintes escolhidos de Ci^alquila, Het-CMalquila, Ar¹-Cm alquila, cianoCvealquila, C2-6alquenila, cianoC2-6alquenila, C2-6alquinila, cia30 noC2.6alquinila, R^6b-O-Ci.6alquila, amino-S(=0)₂-Ci-₆alquila, R^6b-O-C(=O) -Ci ₆alquila, amino-C(=O)-C-i-6alquila, mono- e di-Ci-6alquilamino-C(=0)-Ci₆alquila;

(g) Ar² é fenila, ou fenila substituída com 1, 2, ou 3 substituintes ou com 1 ou 2 substituintes escolhidos de Ci-6alquila, R^6b-O-Cv₆alquila e amino-C(=O)-Ci-₆alquila; ou escolhidos de Ci-₆alquila, hidróxi-Ci.₆alquila e amino-C(=O)-Ci-6alquila.

As limitações nas substituições em Ar², tal como especificadas sob (a) - (g) acima, preferivelmente aplicam-se a qualquer Ar² que é parte de um radical R^2a ou R^3a que é Ci-₆alquila substituída com um radical

NR^4aR^4b. no qual R^4a e/ou R^4b is ou são um radical Ar².

Outros subgrupos dos compostos da fórmula (I) são aqueles

1C compostos da fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos da fórmula (I) especificados no presente, nos quais (h) Ar² é fenila substituída com Ci-ealquila, Het-Ci-ealquila, Ar¹C,.6alquila, cianoCi-ealquila, C2-6alquenila, cianoC2-6alquenila, C2-6alquinila, cianoC2-6alquinila, R^6b-O-C-i.6alquila, amino-S(=O)2-Ci.₆alquila, R^6b-O-C(=O)

-Cvealquila, amino-C(=O)-Ci.₆alquila, mono- e di-Ci-6alquilamino-C(=O)-Ci-₆ alquila; e, opcionalmente, ainda substituída com um ou com dois dos substituintes em Ar² mencionados acima nas restrições (a) a (g).

As limitações nas substituições em Ar², tais como especificadas sob (h) - (i) acima, preferivelmente aplicam-se a qualquer Ar² que é parte de um radical R^2a ou R^3a, que é Ci,₆alquila substituída com um radical Ar²,

Outros subgrupos são compostos da fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos da fórmula (I), nos quais:

(a) R^6a, particularmente, é hidrogênio, C^ealquila, Ar¹, Ar¹

Ci₆alquila, Cv₆alquilcarbonila, Ar¹ carbonila, Ar¹Ci-6alquilcarbonila,

C _oalquilóxiC_V6alquila, aminoCi.₆alquila, mono- ou di(Ci_₆alquil)aminoCv₆ alquila, hidróxiCi-₆alquila, (carboxilj-Cvealquila, (Ci-ealquiloxicarbonilj-Cve alquila, aminocarbonilCi-₆alquila, mono- e di(Ci-6alquil)aminocarbonilCi.₆ alquila, aminossulfonil-Ci-ealquila, mono- e di(Ci-6alquil)aminossulfonilCi.₆alquila, Het, Het-Cvealquila, Het-carbonila, Het-Ci.₆alquilcarbonila;

(b) R^ea, mais particularmente, é hidrogênio, Cvealquila, Ar¹,

Ar^T-ealquila, Ci-₆alquilóxiCi.₆alquila, amínoCv6alquila, mono- ou di(C_V6 alquil)aminoCi-₆alquila, hidróxiCi-₆alquila, (carboxil)-Ci-₆alquila, (Ci.6alquiloxicarbonil)-Ci.₆alquila, aminocarbonilCMalquila, mono- e di(C_b6alquil) aminocarbonilCMalquila, aminossulfonil-Ci-ealquila, mono- e di(C_b6afquil) aminossulfonil-Ci-ealquila, Het, Het-C_b6alquila;

(c) R^6a, ainda particularmente, é hidrogênio, Ci.₆alquila,

Ar¹Ci-₆a!quila, Ci-₆alquilóxiCi-6alquila, aminoCi.₆alquila» mono- ou di(Ci_₆ alquil) aminoCi-₆alquila, hidróxiCi-₆alquila, (carboxil)-Ci-₆alquila, (Ci^alquiloxicarbonilj-Cvealquila, aminocarbonilCMalquila, mono- e dí(Ci-₆alquil) aminocarbonilCMalquila, aminossulfonil-Ci-6alquila, mono- e di{Ci-₆alquil) aminossulfonil-CMalquila, Het-Ci-₆alquila;

(d) R^6a, ainda particularmente, é hidrogênio, Ci-6alquila, Ar¹

Cvealquila, aminoCi.₆alquila, hidróxiCi-6alquila, (carboxil)-CMalquila, aminocarbonilCMalquila, aminossulfonil-CMalquila, morfolinil-Cvealquila;

(e) R^6a, ainda particularmente, é hidrogênio, hidróxiCi.₆alquila, aminocarbonilCi-6alquila, aminossulfonil-CMalquila; ou nos quais (e) R^6a é hidrogênio, Ci.₆alquila, Ar¹ ou Ar¹Ci_₆alquila; ou R^6a é hidrogênio ou Cm alquila; ou R^6a é hidrogênio.

Outros subgrupos são compostos da fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos da fórmula (I), nos quais:

(f) R^6b, preferivelmente, é hidrogênio ou Cvealquila; ou, mais pre20 ferívelmente, é hidrogênio;

(g) R^6c, preferivelmente, éCi-₆alquila.

No grupo de compostos da fórmula (I) ou em qualquer um dos subgrupos da fórmula (I):

(a) Ar¹, preferivelmente, é fenila ou fenila substituída com até 3 25 substituintes, ou com até 2 substituintes, ou com um substituinte, escolhido de halo, hidróxi, C^ealquila, hidróxiCi.₆alquila, trifluormetila, e Ci.₆alquilóxi;

(b) Ar¹, mais preferivelmente, é fenila ou fenila substituída com até 3 substituintes, ou com até 2 substituintes, ou com um substituinte, escolhido de halo, hidróxi, CMalquila e Ci-©alquilóxi;

(c)Ar¹, mais preferivelmente, é fenila or fenila substituída com até 3 substituintes, ou com até 2 substituintes, ou com um substituinte, escolhidos de halo e Ci-₆alquila.

///

Outros subgrupos dos compostos da fórmula (I) são aqueles compostos da fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos da fórmula (I) especificados no presente, nos quais (a) Het é tetraidrofuranila, furanila, tienila, tiazolila, oxazolila, imi5 dazolila, isotiazolila, pirazolila, isoxazolila, piperidinila, homopiperidinila, piperazinila, morfolinila, piridila, pirazinila, pirimidinila, tetraidroquinolinila, quinolinila, isoquinolinila, benzodioxanila, benzodioxolila, indolinila, indolila, que podem ser opcionalmente substituídos com oxo, amino, Ar¹, Ci-4alquila, aminoCi-4alquila, Ar¹Ci-4alquila, mono- ou di(Ci_₆alquil)aminoCi-6alquila, mono10 ou di(Ci-6alquil)amino, (hidróxiCi-₆alquil)amino, e opcionalmente ainda com um ou dois radicais Ci-₄alquíla; ou (b) Het é tetraidrofuranila, furanila, tienila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, piperidinila, homopiperidinila, piperazinila, morfolinila, piridila, pirazinila, pirimidinila, tetraidroquinolinila, quinolinila, iso15 quinolinila, benzodioxanila, benzodioxolila, indolinila, indolila, que podem estar opcionalmente substituídos com oxo, amino, Ar¹, Ci-₄alquila, amínoCi_₄ alquila, e opcionalmente ainda com um ou dois radicais Ci_4aiquila; ou (c) Het é furanila, tienila, pirazolila isoxazolila, morfolinila, pirimidinila, quinolinila, indolinila, que pode estar substituída com um ou dois radi20 cais Cv₄alquila.

(d) Het é morfolinila, que pode estar opcionalmente substituída com um ou dois radicais Ci.₄alquila; ou (d) Het é morfolinila.

Uma forma de realização específica da presente invenção refe25 re-se a compostos da fórmula (I), nos quais Q, G, R¹ e R⁵ são tal como especificados acima na definição da fórmula (I) ou tal como em qualquer um dos subgrupos de compostos da fórmula (I) especificados no presente; e nos quais (a) um de R^2a e R^3a é escolhido de -N(R^4aR^4b), (R^4aR^4b)N-CO-,

Ci e.a!quila, substituída com um ou dois substituintes escolhidos de hidróxi, ciano, Ar², Het ou -N(R^4aR^4b) e C₂-6alquenila substituída com ciano ou Ar²; e o outro de R^2a e R^3a é hidrogênio; ou (b) um de R^2a e R^3a é escolhido de -N(R^4aR^4b); (R^4aR^4b)N-CO-; Cv6alquila, opcionalmente substituída com hidróxi, ciano, Ar², Het ou N(R^4aR^4b); Ci.Balquila substituída com hidróxi e Ar²; e C2-6alquenila substituída com ciano ou Ar²; e o outro de R^2a e R^3a é hidrogênio; ou (c) um de R^2a e R^3a é escolhido de (R^4aR^4b)N-CO-; Ci.₆alquila, opcionalmente substituída com hidróxi, Ar², Het ou -N(R^4aR^4b); e C₂-6alquenila, substituída com Ar²; e o outro de R^2a e R^3a é hidrogênio; e no caso de R^2a ser diferente de hidrogênio, então R^2b é hidrogênio, C₁₆alquila ou halogênio e R^3b é hidrogênio;

no caso de R^3a ser diferente de hidrogênio, então R^3b é hidrogênio, C-ι _ealquila ou halogênio e R^2b é hidrogênio;

Ar², Het, R^4a e R^4b são tais como nas definições dos compostos da fórmula (I) ou como em qualquer subgrupo especificado no presente.

Outra forma de realização específica da presente invenção refe15 re-se a compostos da fórmula (I), nos quais Q, G, R¹ e R⁵ são tais como especificados acima na definição da fórmula (I) ou como em qualquer subgrupo de compostos da fórmula (I) especificados no presente; e (d) um de R^2a e R^3a é escolhido de (R^4aR^4b)N-CO-; CV6alquila opcionalmente substituída com hidróxi, Ar², Het ou -N(R^4aR^4b); e C2-6alque20 nila substituída com Ar¹; e o outro de R^2a e R³³ é hidrogênio; ou (e) um de R^2a e R^3a é escolhido de (R^4a)HN-CO-; Ci-₆alquila opcionalmente substituída com hidróxi, Ar², Het, -NH(R^4a) ou -N(R^4a) Ar²; e C.-ealquenila substituída com Ar¹; e o outro de R^2a e R^3a é hidrogênio; ou (f) um de R^2a e R^3a é Cvealquila opcionalmente substituída com 25 hidróxi, Ar², Het, -NH(R^4a) ou -N(R^4a) Ar²; e o outro de R^2a e R^3a é hidrogênio;

OL (g) um de R^2a e R^3a is Ci.₆alquila opcionalmente substituída com hidróxi, Ar², -NH(R^4a) ou -N(R^4a) Ar²; e o outro de R^2a e R^3a é hidrogênio;

(h) um de R^2a e R^3a é Ci-₆alquila opcionalmente substituída com 30 -NH(R^4a) ou -N(R^4a) Ar²; e o outro de R^2a e R^3a é hidrogênio;

(í) um de R^2a e R^3a é Ci.₆alquila opcionalmente substituída com NH(R^4a); e o outro de R^2a e R^3a é hidrogênio;

(j) um de R^2a e R^3a é Ci.₆alquila opcionalmente substituída com N{R^4a) Ar²; e o outro de R^2a e R^3a é hidrogênio;

no caso de R^2a ser diferente de hidrogênio, então R^2b é hidrogênio ou Cvealquila e R^3b é hidrogênio;

no caso de R^3a ser diferente de hidrogênio, então R^3b é hidrogênio ou C , .₆alquila e R^2b é hidrogênio;

Ar², Het, R^4a e R^4b são tais como nas definições dos compostos da formula (I) ou como em qualquer subgrupo especificado no presente.

Outra forma de realização específica da presente invenção refere-se a compostos da fórmula (I), nos quais Q, G, R¹ e R⁵ são tais como especificados acima na definição da fórmula (I) ou como em qualquer um dos subgrupos de compostos da fórmula (I) especificados no presente; sendo que R^2a e R^3a são tais como definidos em (a) - 0) acima e R^2b e R^3b são ambos hidrogênio.

Outra forma de realização específica da presente invenção refere-se a compostos da fórmula (I), nos quais Q, G, R¹ e R⁵ são tais como especificados acima na definição da fórmula (I) ou como em qualquer um dos subgrupos de compostos da fórmula (I) especificados no presente; sendo que (k) um de R^2a e R^3a é Cvealquila; e o outro de R^2a e R^3aé hidrogênio;

no caso de R^2a ser diferente de hidrogênio, então R^2b é C-i-e alquila e R^3b é hidrogênio;

no caso de R^3a ser diferente de hidrogênio, então R^3b é Ci-₆ alquila e R^/b é hidrogênio.

Ainda outra forma de realização da presente invenção refere-se a compostos da fórmula (I), nos quais Q, G, R¹ e R⁵ são tais como especificados acima na definição da fórmula (I) ou como em qualquer um dos subgrupos de compostos da fórmula (I) especificados no presente; sendo que um de R²³ e R^3a e escolhido de Ci.₆alquila substituída com -N(R^4aR^4b), sendo que R^4b é hidrogênio e o outro de R^2a e R^3a é hidrogênio; e no caso de R^2a ser diferente de hidrogênio, então R^2b é hidrogênio e R^3b é hidrogênio;

no caso de R^3a ser diferente de hidrogênio, então R^3b é hidrogênio e R^2b é hidrogênio.

Ainda outra forma de realização da presente invenção refere-se a compostos da fórmula (I), nos quais Q, G, R¹ e R⁵ são tais como especificados acima ou como em qualquer um dos subgrupos de compostos especificados no presente; e um de R^2a e R^3a é escolhido de Cvealquila substituída com N(R^4aR^4b); e o outro de R^2a e R^3a é hidrogênio; e no caso de R^2a ser diferente de hidrogênio, então R^2b é hidrogênio e R^3b é hidrogênio;

no caso de R^3a ser diferente de hidrogênio, então R^3b é hidrogênio e R^2b é hidrogênio; e, ainda, nos quais

R^4aé Arie

R^4b é Ci.6alquila, A^Ci^alquila, C-i-ealquilóxiCi-ealquila, hidróxiC^ealquiIóxíCi^alquila, Ar¹Ci_6alquilóxiCi-6alquila, (Ci-6alquilóxi)(hidróxi) Ci.₆alquila. (Ar¹Ci.₆alquilóxi) (hidróxi)C-i-6alquila, aminoCi-6alquila, mono- e di (Cv₆aiquil)aminoCi-6alquila, hidróxiCv₆alquÍla, aminocarbonilC-t-₆alquila, mono- e di(Ci ₆alquil)aminocarbonilCi-6alquila, C^alquiloxicarbonilCve alquila, hidroxicarbonilCi-ealquila, Het ou Het-Cvealquila.

Compostos preferidos são aqueles compostos relacionados nas tabelas 1 a 13, mais particularmente, os compostos de números 1 a 128, 131 a 153, 161 a 164, 171 a 182, 185, e 192 a 293.

São especialmente preferidos:

composto 3 na Tabela 1, exemplificado no exemplo 11, cujo nome é 2-[6-{[2-(3-hidróxi-propil)-5-metil-fenilamino]-metil}-2-(3-morfolin-4-ilpropilamino)-benzimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol,

- composto 58, na Tabela 2, exemplificado no exemplo 14, cujo nome è 2-[6-{[(3,5-dimetil-fenil)-(2-hidróxi-etil)-amino]-metil}-2-(3-morfolin-4il-propilamino )-benzimidazol-1 -ilmetil]-6-metil-piridÍn-3-ol,

- composto 59, na Tabela 2, cujo nome é 2, 2-[6-{[(3,5-dimetil37 fenil)-(3-aminocarbonila-propil)-amino]-metil}-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)benzimidazol-i-ilmetil]-6-metil-piridin-3-olbem como as pró-drogas, N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias e complexos metálicos dos mesmos, particularmente, os três compostos referidos e os sais de adição de ácido dos mesmos.

Os compostos da fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos dos mesmos podem ser preparados tal como nos seguintes esquemas de reação

Nesse esquema, Q, G, R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁵têm os significa10 dos definidos acima para os compostos da fórmula (I) ou para qualquer um dos subgrupos dos mesmos. W é um grupo de saída apropriado, preferivelmente, é cloro ou bromo. A reação desse esquema é tipicamente realizada em um solvente apropriado, tal como um éter, por exemplo, THF, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, diclorometano, CHCI3, tolueno, um sol15 vente aprótico, polar, tal como DMF, DMSO, DMA e similar. Uma base pode ser adicionada para recolher 0 ácido que é liberado durante a reação. Caso desejado, podem ser adicionados determinados catalisadores, tais como sais de iodeto (por exemplo, Kl).

Compostos da fórmula (I) podem ser convertidos um no outro, seguindo reações de transformação de grupos funcionais, conhecidas na técnica, compreendendo as descritas abaixo.

Compostos da fórmula (I), nos quais R^2a ou R^3a é Cvealcoxicarbonila ou Ci-6alquila substituída com Ci-6alcoxicarbonila, podem ser reduzidos, por exemplo, com LiAIH4, para os compostos corresponden25 tes, nos quais R^2a ou R^3a é hidróxi Ci.6alquila. Este último grupo pode ser oxidado para um grupo aldeído, por exemplo, com MnO₂, que pode ser adi38 cionalmente derivado com aminas, por exemplo, com um processo de aminação redutora, para as correspondentes C-i-6alquilaminas ou aminas derivadas. Alternativamente, os compostos da fórmula (I), nos quais R^2a ou R^3a é hidróxiCi-ealquila podem ser convertidos para os compostos haloCi_₆alquila correspondentes, por exemplo, por tratamento com um agente de halogenaçâo apropriado, tal como SOCI₂ ou POCI3, compostos esses que são subseqüentemente reagidos com uma amina ou derivado de amina.

Essas reações podem ser representadas nos seguintes esquemas de reação, nos quais um composto (l-1-a) ou (l-1-b) é reduzido para obter um composto (l-2-a) ou (l-2-b) e, subseqüentemente, o grupo álcool em (l-2-a) ou (l-2-b) é oxidado com um oxidante suave, para obter um intermediário (l-3-a) ou (l-3-b) e, subseqüentemente, (l-3-a) ou (l-3-b) são alquilados, para obter (l-4-a) ou (l-4-b), que é alquilado adicionalmente, para obter (l-5-a) ou (l-5-b), sendo que R¹² é Ci-₆alquila, em que R^4a e R^4b são tais co15 mo definidos nesta descrição e reivindicações, mas são diferentes de hidrogênio:

(l-3-a) (l-4-a) oxidaçao arilação alquilação 'COO-R¹²

U—N

d-3-b)

CHO (l-2-b)

alquilação arilação

R^{5 1} -J

CH₇-NR^4llR^4b (l-5-b)

Nos seguintes esquemas, o grupo álcool em (l-2-a) ou (1-2-b) é 5 convertido em um grupo de saída e, subseqüentemente,os produtos obtidos desse modo são reagidos com uma amina, obtendo, desse modo, (l-6-a) ou (|-6-b)

Compostos da fórmula (I), nos quais R^2a ou R^3a é um aldeído, podem ser convertidos nos compostos correspondentes, nos quais R^2a ou R^3a é C2^alquenila ou C2-6alquenila substituída, por uma reação de Wittig ou uma reação de Wittig-Horner. No primeiro caso, é usado um reagente do tipo Wittig, tal como uma trifenilfosfonioilida em um solvente inerte à reação, a5 propriado, tal como um éter, partindo de trifenilfosfina e um derivado de halo. A reação de Wittig-Horner é realizada usando um fosfonato, tal como, por exemplo, um reagente da fórmula dÍ(Ci^alquilóxÍ)-P(=O)-CH2-CH2-CN, na presença de uma base, preferivelmente, uma base forte, em um solvente orgânico, aprótico. Compostos nos quais R^2a ou R^3a é C2.₆alquenila ou 10 C_2í5alquenila substituída, podem ser reduzidos para as alquilas saturadas correspondentes, por exemplo, com hidrogênio, na presença de um catalisador apropriado, tal como Ni de Raney.

Essas reações podem ser representadas nos seguintes esquemas de reação, nos quais um itnermediário (l-3-a) ou (l-3-b) é convertido em 15 urr composto (l-7-a) ou (l-7-b) usando um procedimento de Wittig ou WittigHorner: a ligação dupla em (l-7-a) ou (l-7-b) é reduzida seletiva mente, desse modo obtendo os compostos (l-8-a) ou (l-8-b); o grupo ciano em (l-9-a) ou (I9-b) é reduzido para um grupo metileno-amina, desse modo obtendo os compostos (1-10-a) ou (l-10-b); esses últimos são mono- ou dialquilados, 20 desse modo obtendo os compostos (1-11-a) ou (1-11-b) ; ou (l-12-a) ou (1-12b) sendo que Alk¹ é C₄-6alcanodiila, R^2a'¹ é qualquer um dos substituintes para alquenila, tal como definido nesta descrição e nas reivindicações, e, preferivelmente, sendo que R^2a’¹

(l-3-b) (l-7-b) r

/

Li

redução

(l-9-b) (1-10-b) alquilação arilação

alquilação

4a

arilação (l-12-b)

Os compostos da fórmula (I), nos quais R^2a ou R^3a é um aldeído, também podem ser derivados com um tipo de reação de Grignard, para introduzir grupos arila ou alquila.

Grupos nitro podem ser reduzidos para grupos amino, que, subseqüentemente, podem ser alquilados para grupos mono-ou dialquilamino, ou acilados para arilcarbonilamino ou alquilcarbonilamino e grupos similares. Grupos ciano podem ser reduzidos para grupos aminometileno, que podem ser derivados de modo similar.

Vários dos intermediários usados para preparar os compostos da fórmula (I) são compostos conhecidos ou análogos a compostos conhecidos, que podem ser preparados seguindo modificações de metodologias conhecidas na técnica, facilmente acessíveis à pessoa versada na técnica. Diversas preparações de intermediários são dadas abaixo de modo mais detalhado.

Em uma primeira etapa, um diaminobenzeno (IV) é ciclizado com uréia, em um solvente apropriado, por exemplo, xileno, para dar uma benzimidazolona (V). Esta última é convertida em um derivado de benzimidazol (V), no qual W é um grupo de saída, tal como especificado acima, par5 ticularmente, por reação de (V) com um agente de halogenação apropriado, por exemplo, POCI₃, e o intermediário resultante é reagido com o derivado de amina (VII), para obter o intermediário (II).

Os compostos da fórmula (I) podem ser convertidos nas formas de N-óxido correspondentes, seguindo procedimentos conhecidos na técnica para converter um nitrogênio trivalente em sua forma de N-óxido. A referida reação de N-oxidação pode, em geral, ser realizada reagindo o material básico da fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico, apropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apropriados podem compreender ácidos peróxi, tal como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóico substituído com halo, por exemplo, ácido 2-clorobenzenocarboperoxóico, ácido peroxoaicanóicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquilidroperóxidos, por exemplo, t-butil-hidro20 peróxido. Solventes apropriados são, por exemplo, água, álcoois baixos, por exemplo, etanol e similar, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas desses solventes.

Formas estereoquimicamente isoméricas puras dos compostos da fórmula (I) podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Diastereómeros podem ser separados por métodos físicos, tais como cristalização seletiva e técnicas cromatográficas, por exemplo, distribuição de contracorrente, cromatografia de líquido e similar.

Os compostos da fórmula (I), tais como preparados nos processos descritos acima, são, em geral, misturas racêmicas de enantiômeros, que podem ser separados um do outro seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racêmicos da fórmula (I) que são suficientemente básicos ou ácidos, podem ser convertidos nas formas de sais diastereoméricos correspondentes, por reação com um ácido quiral apropriado, respectivamente, base quiral. As referidas formas de sais diastereoméricos são subseqüentemente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva ou fracionária e os enantiômeros são liberados das mesmas por álcali ou ácido. Uma maneira alternativa de separar as formas enantioméricas dos compostos da fórmula (!) envolve cromatografia de líquido, particularmente, cromatografia de líquido usando uma fase estacionária quiral. As referidas formas estereoquimicamente isoméricas puras também podem ser derivadas das formas estereoquimicamente isoméricas puras corresponden20 tes dos materiais básicos apropriados, desde que a reação ocorra estereoespecificamente. Preferivelmente, se for desejado um estereoísômero específico, o referido composto é sintetizado por métodos de preparação estereoespecíficos. Esses métodos usam, vantajosamente, materiais básicos enantiomericamente puros.

Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), tal como especificado no presente, ou um composto de qualquer um dos subgrupos de compostos da fórmula (I), tal como especificado no presente, e um veículo farmaceutica30 mente aceitável. Uma quantidade terapeuticamente eficaz, nesse contexto, é uma quantidade suficiente para agir profitaticamente, estabilizar ou reduzir infecção viral, e, particularmente, infecção viral por RSV, em indivíduos in7 fectados ou indivíduos sob risco de serem infectados. Em ainda um outro aspecto, esta invenção refere-se a um processo para preparar uma composição farmacêutica, tal como especificada no presente, que compreende misturar intimamente um veículo farmaceuticamente aceitável com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), tal como especificado no presente, ou de um composto de qualquer um dos subgrupos de compostos da fórmula (I), tal como especificado no presente.

Portanto, os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo dos mesmos podem ser formulados para diversas formas farmacêuti10 cas para fins de administração. Como composições apropriadas, podem ser citadas todas as composições normalmente usadas para administrar drogas sitemicamente. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto específico, opcionalmente na forma de sal de adição ou complexo metálico, como ingrediente ativo, é combi15 nada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, veículo esse que pode assumir uma ampla variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para administração. Essas composições farmacêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária, apropriada, particularmente, para administração por via oral, retal, percutânea ou por injeção parenteral. Por exemplo, ao preparar as composições em forma de dosagem orai, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser usado, tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similar, no caso de preparações líquidas orais, tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções, ou veículos sólidos, tais como amidas, açúcares, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similar, no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam as formas de unidade de dosagem oral mais vantajosas, sendo que nesse caso, obviamente são usados veículos farmacêuticos sólidos. Para composições parenterais, o veículo normalmente compreende água estéril, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes, por exemplo, para ajudar a solubilidade, possam ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas, nas quais o veícu46

Io compreende uma solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e de glicose. Suspensões injetáveis também podem ser preparadas, sendo que, nesse caso, podem ser usados veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similar. Também estão incluídas prepara5 ções em forma sólida, que destinam-se a ser convertidas, pouco antes do uso em preparações em forma líquida. Nas composições apropriadas para administração percutãnea, o veículo compreende, opcionalmente, um agente intensificador de penetração e/ou um agente umectante apropriado, opcionalmente combinado com aditivos apropriados de qualquer natureza em menores proporções, sendo que esses aditivos não introduzem um efeito danoso significativo na pele.

Os compostos da presente invenção também podem ser administrados por meio de inalação oral ou insuflação por meio de métodos e formulações usados na técnica para administração por essa via. Portanto, em geral, os compostos da presente invenção podem ser administrados aos pulmões na forma de uma solução, uma suspensão ou um pó seco, sendo preferida uma solução. Qualquer sistema desenvolvido para a administração de soluções, suspensões ou pós secos por meio de inalação oral ou insuflação são apropriados para a administração dos presentes compostos.

Portanto, a presente invenção também põe à disposição uma composição farmacêutica adaptada para administração por inalação ou insuflaçào através da boca, compreendendo um composto da fórmula (I) e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Preferivelmente, os compostos da presente invenção são administradas por meio de inalação de uma solução em doses nebulizadas ou em forma de aerossol.

É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas em forma de dosagem unitária, para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Formas de dosagem unitária, tal como usado no presente, refere-se a unidades fisicamente separadas, apro30 priadas como dosagens unitárias, sendo que cada unidade contém uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o veículo farmacêutico ne47 cessário. Exemplos dessas formas de dosagem unitária são comprimidos, incluindo comprimidos entalhados ou revestidos), cápsulas, pílulas, supositórios pacotes de pó, wafers, soluções injetáveis ou suspensões e similar, e múltiplos separados dos mesmos.

Os compostos da fórmula (I) mostram propriedades antivirais.

Infecções virais tratáveis usando os compostos e métodos da presente invenção incluem as infecções causadas por orto- e paramixovírus e, particularmente, por vírus sincicial respiratório (RSV) humano ou bovino. Diversos dos compostos desta invenção são, além disso, ativos contra variedades de

RSV mutantes. Além disso, muitos dos compostos desta invenção mostram um perfil farmacocinético favorável e têm propriedades atraentes em termos de biodisponibilidade, inclusive uma meía-vida aceitável, valores de AUC e de pico e não apresentam fenômenos desfavoráveis, tais como início insuficientemente rápido e retenção nos tecidos.

A atividade antiviral in vitro contra RSV dos presentes compostos foi testada em um teste, tal como descrito na parte experimental da descrição, e também pode ser demonstrada em um teste de redução de produção de vírus. A atividade antiviral in vivo contra RSV dos presentes compostos pode ser demonstrada em um modelo de teste usando ratos cotton, tal como descrito em Wyde et al. (Antiviral Research (1998), 38, 31-42).

Devido às suas propriedades antivirais, particularmente, suas propriedades anti-RSV, os compostos da fórmula (I) ou qualquer subgrupo dos mesmos, suas pró-drogas, N-óxidos, sais de adição, aminas quaternária. complexos metálico e formas estereoquímica mente isoméricas, são úteis no tratamento de indivíduos que estão sofrendo de uma infecção viral, particularmente, infecção por RSV, e para a profilaxia dessas infecções. Em gerai. os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento de animais de sangue quente infectados com vírus, partícularmente, com o vírus sincicial respiratório.

Os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo dos mesmos podem, portanto, ser usados como medicamentos. O referido uso como medicamento ou método de tratamento compreende a administração

sistêmica a indivíduos infectados com vírus ou a indivíduos suscetíveis a infecções virais de uma quantidade eficaz para combater as doenças associadas à infecção viral, particularmente, a infecção por RSV.

A presente invenção também se refere ao uso dos presentes 5 compostos ou qualquer subgrupo dos mesmos na produção de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de infecções virais, particularmente, infecção por RSV.

A presente invenção refere-se, além disso, a um método para tratar um animal de sangue quente infectado por um vírus, ou em risco de o uma infecção por um vírus, particularmente, por RSV, sendo que o referido método compreende a administração de uma quantidade antiviralmente eficaz de um composto da fórmula (I), tal como especificado no presente, ou de um composto de qualquer um dos subgrupos de compostos da fórmula (I), tal como especifico no presente.

Em geral, considera-se que uma quantidade diária antiviralmente eficaz seja de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, mais preferivelmente, de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose necessária em duas, três, quatro ou mais subdoses, a intervalos apropriados, ao longo do dia. As referidas subdoses podem ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo 1 a 1000 mg, e, particularmente, 5 a 200 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária

A dosagem exata e a freqüência de administração dependem do composto específico da fórmula (I) usado, da doença específica que está sendo tratada, da gravidade da doença que está sendo tratada, da idade, peso, sexo, proporção do distúrbio e condições físicas gerais do paciente específico, bem como outra medicação que o indivíduo possa estar tomando como é bem-conhecido por aqueles que são versados na técnica. Além disso, é evidente que a referida quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada, dependendo da resposta do indivíduo tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção. Os limites da quantidade diária eficaz mencionados acima são, por49 ·⁷ , η

tanto, apenas diretrizes.

Também a combinação de outro agente antiviral e um composto da fórmula (I) pode ser usado como um medicamento. Portanto, a presente invenção também se refere a um produto que contém (a) um composto da fórmula (I) e (b) um outro composto antiviral, como preparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial no tratamento antiviral. As diferentes drogas podem ser combinadas em uma única preparação, junto com veículos farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser combinados com interferon-beta ou fator-alfa de necrose de tumores, a fim de tratar ou prevenir infecções por RSV.

Exempjos

Os seguintes exemplos destinam-se a ilustrar a presente invenção e não a limitá-la aos mesmos.

Os termos composto 58, composto 143 etc., usados nesses e15 xemplos, referem-se aos mesmos compostos nas tabelas.

Os compostos foram analisados por LC/MS usando o seguinte equipamento:

LCT: ionização de eletrospray em modo positivo, modo de escareamento de 100 a 900 amu; Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 5 pm, 3.9 x 150 mm); velocidade de corrente, 1 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 85% 6.5mM de acetato de amônio + 15% de acetonitrila; fase móvel B:

20% 6 5 mM de acetato de amônio + 80% acetonitril) foram usados para executar um gradiente de 100 % de A por 3 min a 100% de B em 5 min.,

100% de B por 6 min a 100 % de A em 3 min, e equilibrar novamente com

100 % de A por 3 min).

ZQ: ionização de eletrospray, tanto no modo de escaneamento positivo como negativo (pulsado) de 100 to 1000 amu; Xterra RP C18 (Waters. Milford, MA) 5 pm, 3.9 x 150 mm); velocidade de corrente 1 ml/min. Duas fases móveis (fase móvel A: 85% 6.5mM de acetato de amônio + 15% de acetonitrila; fase móvel B: 20% de 6.5 mM de acetato de amônio + 80% de acetonitril) foram usados para executar condições de gradiente de 100 % de A por 3 min a 100% de B em 5 min., 100% de B por 6 min a 100 % de A em min, e equilibrar novamente com 100 % de A por 3 min). Exemplo 1 Esquema A

a-5 3-6 O

Uma mistura de 3,4-diamino ácido benzóico etiléster (0,166 mol) 5 e uréia (0,199 mol) em xileno (300 ml) foi agitada sob refluxo por 12 horas. A reação foi esfriada para temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com xileno e diisopropiléter e depois secado, dando 32 g do intermediário a-1 (93%, ponto de fusão: > 260°C).

Uma mistura de a-1 (0,073 mol) em POCI₃ (150 ml) foi agitada a 10 1OO°C. HCI conc. (em tomo de 1.5 ml) foi adicionado em gotas, muito cuidadosamente, até a dissolução de a-1. A mistura foi agitada a 120°C por 6 horas. O solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo foi incorporado em H₂O/gelo, basificado com K₂CO₃ (pó) e extraído com acetato de etila + 10% de metanol, A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSCU), filtrada e o solvente foi evaporado até a secagem, dando 13,5 g do intermediário a-2 (83%, ponto de fusão: 178°C).

Uma mistura de a-2 (0,0356 mol) e N-propilamino-morfolino 5 (0,0427 mol) foi agitada a 120°C por 4 horas, e depois incorporada em

CH2CI2/CH3OH. A camada orgânica foi lavada com uma solução de 10% K2CO3 em água, secada (sobre MgSCU), filtrada e o solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo (11.9 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH₂CI₂/CH₃OH/NH4OH 94/6/0.2; 15-40pm). As fra10 ções puras foram coletadas e b solvente foi evaporado, dando 6 g do intermediário a-3 (47%).

Uma mistura de a-3 (0,018 mol), a-4 (0,027 mol) e K2CO3 (0,054 mol) em CH₃CN (100 ml) e dimetilformamida (10mt) foi agitada a 80°C por 12 horas. O solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo foi incorporado em CH₂CI₂/H₂O. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo foi cristalizado de 2-propanona. O precipitado foi filtrado, lavado com H₂O e secado, dando

2,8 g do intermediário a-6 (34%, ponto de fusão: 176°C). A camada-mãe foi evaporada até a secagem e purificada por cromatografia sobre sílica-gel (e20 luente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.7; 15-40pm). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado de CH₃CN/diísopropiléter, dando 1,6 g do intermediário a-5 (20%, ponto de fusão: 184°C).

Uma mistura de a-5 (0,0035 mol) em tetraidrofurano (60 ml) foi refrigerada para 5°C, sob corrente de N₂. L1AIH4 (0,0105 mol) foi adicionado, em porções. A mistura foi agitada a 5°C por 1 hora, e depois agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Um mínimo de H₂O foi adicionado. CH₂CI₂ foi adicionado. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO₄), filtrada e 0 solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo foi cristalizado de 2-pro30 panona/di:sopropiléter. O precipitado foi filtrado e secado, dando 1,2 g do intermediário a-7 (83%). Parte dessa fração (0,1g) foi cristalizada de

2-propanona/CH₃CN/diisopropiléter. O precipitado foi filtrado e secado, danlÁÍ ί Ί*' do 0,074 g (ponto de fusão: 192°C). Intermediário a-8 (ponto de fusão: 134°C) foi preparado de modo análogo.

Uma mistura de a-7 (0,0024 mol) e MnO₂ (2 g) in CH₂CI₂ (50ml) foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas, e depois filtrada sobre celite. Celite foi lavado com H₂O. O solvente do produto de filtração foi evaporado até a secagem, dando 0,9 g do intermediário a-9 (90%, ponto de fusão: 206°C). intermediário a-10 foi preparado de modo análogo.

Exemplo B

Esquema B

b-1

O

LiAIH,

THF

H b-2

H

N [K

H _N b-3

OH

2C

LiAIH₄ (0,146 mol) foi adicionado em porções a uma solução de tetraídrofurano (200 ml) a 5°C, sob corrente de N₂. Uma solução de b-1 (0,073 mol) em tetraídrofurano (200 ml) foi depois adicionada, em gotas, A mistura foi agitada a 5°C por 3 horas. Um mínimo de H₂O foi depois adicionado, seguido de uma solução de CH₂CI₂/CH3OH (90/10). A mistura resultante foi secada (sobre MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado até a secagem, dando 12,6 g do intermediário b-2 (95%, ponto de fusão: 179°C).

Uma mistura de b-2 (0,069 mol) e N-propilamino-morfolina (0,207 mol) foi agitada a 125°C por 4 horas, e depois incorporada em CH₂ O2/CH3OH. A camada orgânica foi lavada com uma solução de 10% de K₂CO₃ em água, secada (sobre MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo (37 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CÍ2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.5; 20-45pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando 16,5 g do intermediário b-3 (82%).

Uma mistura de b-3 (0,0396 mol), b-4 (0,0475 mol) e K₂CO₃ (0,1188 mol) em dimetilformamida (110 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. A reação foi desejada em gelo/água. A camada aquosa foi saturada com K₂CO₃ (pó) e extraída com uma solução de CH2CI2/CH3OH (95/5), O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (eluente:

CH2CI2/CH3OH/NH4OH 90/10/i; 20-45pm). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi evaporado, dando 5,4 g do intermediário b-5 (33%, ponto de fusão: 192°C) e 5 g do intermediário b-6 (31%, ponto de fusão: 134°C).

SOCI₂ (0,81 ml) foi adicionado, em gotas, a uma mistura de b-5 (0,0006 mol) em CH₂CI₂ (10 ml) a 5°C. A mistura foi agitada a 5°C por 2 ho15 ras, depois levada à temperatura ambiente e agitada por 12 horas. O solvente foi evaporado até a secagem, dando 0,42 g do intermediário b-7 (100%). Exemplo 3

Esquema C

TiCI₃ (15% em H₂O) (0,026 mol) foi adicionado, em gotas, a 0°C, a uma solução de c-1 (3-(4-metil-2-nitro-fenii)-prop-2-en-1-ol, 0,0026 mol) em tetraidrofurano (30 ml). A mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos, depois, à temperatura ambiente por 12 horas, despejada em H₂O e basificada lentamente, a 0°C, com K2CO3. EtOAc foi adicionado. A mistura foi filtrada sobre celite. Celite foi lavado com EtOAc. O produto de filtração foi decantado. A camada orgânica foi lavada com H₂O, secada (sobre MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,4 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1). As frações

puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,1 g do intermediário c-2 (3-(2-amino-4-metil-fenil)-prop-2-en-1-ol, 24%).

Exemplo 4

Esquema D

Uma mistura de d-1 (4-metil-2-nitro-fenol, 0,00653 mol), 2-bromo-etanol (0,00653 mol) e K₂CO₃ (0,0131 mol) em CH₃CN (15 ml) foi agitada sob refluxo por 6 horas e depois esfriada para temperatura ambiente. A solução foi concentrada. O resíduo foi incorporado em CH₂CI₂ e lavada com H₂O. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO₄), filtrada e concentrada. Rendimento: 1,3 g do intermediário d-2 (2-(4-metil-2-nitro-fenóxi)etanol, 100%). O composto foi usado diretamente na etapa de reação seguinte.

Uma mistura de d-2 (2-(4-metil-2-nitro-fenóxi)-etanol, 0,0066 mol) e Níquel de Raney (1.3 g) em CH₃OH (30 ml) foi hidrogenada sob uma pressão de 3 bar à temperatura ambiente por 2 horas. A solução foi filtrada através de uma almofada de celite. A almofada foi lavada com CH₃OH e o produto de filtração foi concentrado. O resíduo foi incorporado em CH₂CI₂. O precipitado foi filtrado e secado. Rendimento: 0.41 g do intermediário d-3 (2-(2-amino-4-metil-fenóxi)-etanol, 37%, ponto de fusão: 135°C).

Exemplo 5 Esquema E

Uma mistura de e-1 etil éster de ácido (3-(4-metil-2-nitro-fenil)ácido acrílico, 0,0063 mol) em uma solução de NH3/CH3OH 7N (20 ml) foi agitada a 80°C por 24 horas, depois esfriada para temperatura ambiente e evaporada. O resíduo foi incorporado em CH₂CI₂. O precipitado foi filtrado e secado. Rendimento: 0,78 g de e-2 (3-(4-metil-2-nitro-fenil)-acrilamida, 60%, ponto de fusão: 208°C).

Uma mistura de e-2 (3-(4-Metil-2-nitro-fenil)-acrilamida, 0,0037 mol) e Níquel de Raney (0,7 g) em CH₃OH (30 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente por 2 horas, e depois filtrada sobre celite. Celite foi lavado com CH3OH. O produto de filtração foi evaporado. Rendimento: 0,7 g de e-3 (3-(2-amino-4-metil-fenil)-proptonamida, 100%).

Exemplo 6

H,,Ni(Ra) tiofeno

Br

OH <^SnBu, PdipPhjh ^Γ dioxano

M f-2 M

Uma mistura de f-1 (2-(4-bromo-2-nitro-fenil)-etanol, 0,002 mol) e

Níquel de Raney (0,002 mol) em CH₃OH (20 ml) e tiofeno (0,5 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente por 1 hora sob uma pressão de 3 bar, depois filtrada sobre celite. Celite foi lavado com CH₃OH. O produto de filtração foi concentrado. Rendimento: 0,4 g de f-2 (2-(2-amino-4-bromo-fenil)-etanol,

Tributil-vinil-estanano (0,0092 mol) foi adicionado, em gotas, à

91%) temperatura ambiente, a uma mistura de f-2 (2-(2-amino-4-bromo-fenil)etanol, 0,0046 mol) e Pd(PF₃)₄ (0,0004 mol) em dioxano (20 ml) sob corrente de N₂. A mistura foi agitada a 80°C por 12 horas, despejada em H₂O e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, secada (sobre

MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (3,4 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/ CH3OH/NH4OH 96/4/0.1; 15-40pm). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 0,21 g of f-3 (2-(2-amino-4-vinil-fenil)etanol, 28%).

Exemplo 7 Esquema G

Uma mistura de g-1 (4-bromo-1-metil-2-nitro-benzeno, 0,0104 mol), g-2 (ácido 3-tiofeno borônico, 0,0156 mol), Na₂CO₃ 2M em H₂O (30 ml) e Pd(PF₃)₂CI₂ (0.00104 mol) em dioxano (30 ml) foi agitada sob refluxo por 2 horas A reação foi esfriada para temperatura ambiente e acetato de etila foi adicionado. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução saturada de NaCl, secada (sobre MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado. Rendimento: 3,7 g de g-3 (3-(4-metil-3-nitro-fenil)-tiofeno, 100%). O composto bruto foi usado diretamente na reação seguinte.

Uma mistura de g-3 (3-(4-metil-3-nitro-fenil)-tiofeno, 0,00502 mol), paraformaldeído (0,002 mol) e Triton B 40% em H₂O (0,11 ml) em DMSO (1,1 ml) foi agitada a 90°C por 3 horas. A solução bruta foi purificada por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH₂CI₂). Rendimento: 0,44 g de g-4 (2-{2-nitro-4-tiofen-3-il-fenil)-etanol, 35%).

Uma mistura de g-4 (2-(2-nitro-4-tiofen-3-il-fenil)-etanol e Níquel de Raney (0,4 g) em CH₃OH (40 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente por 2 horas sob uma pressão de 3 bar, depois filtrada sobre celite. Celite foi lavada CH₃OH. O produto de fíltração foi evaporado. Rendimento: 0,37 g de g-5 (2-(2-amino-4-tiofen-3-il-fenil)- etanol, 96%).

Exemplo 8

Esquema H

OH OH

Uma mistura de h-1 (2-(4-bromo-2-nitro-fenil)-etanol, 0,00205 mol), h-2 (ácido furano-3- borônico, 0,00307 mol), Na₂CO₃ 2M em H₂O (7,5 ml) e Pd(PF₃)₂CI₂ (0,000205 mol) em dioxano (7,5 ml) foi agitada sob refluxo por 3 horas, A reação foi esfriada para temperatura ambiente e acetato de etila foi adicionado. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução saturada de NaCI, secada (sobre MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH₂CI₂). Rendimento: 0,8 g de h-3 (2-(4-furan-3-il-2-nitro-fenil)15 etanol, 73%).

Uma mistura de h-3 (2-(4-furan-3-il-2-nitro-fenil)-etanol, 0,0015 mol) e Níquel de Raney (0,3 g) in CH₃OH (30 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente por 2 horas, sob uma pressão de 3 bar, depois filtrada sobre celite. Celite foi lavado com CH3OH. O produto de fíltração foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH₂CI₂/CH₃OH/NH₄OH 98/2/0.2; 10 pm). Rendimento: 0,09 g de h-4 (2-(2-amino-4-furan-3-il-fenil)-etanol, 30%).

Exemplo 9

Esquema

,0

Pd(OAc)₂ NEt,. CH₃CN

O

OH i-2 i-3 i-4 (1-iodo-4-metil-2-nitro-benzeno, 0,0038 mol),

Uma mistura de i-1 metil-vinilcetona (0,0076 mol), Et₃N (0,0076 mol) e Pd(OAc)₂ (0,00019 mol) em CH₃CN (6 ml) foi agitada em um forno de microondas (100°C, 100W) por 5 min A reação foi depois filtrada através de uma almofada celite e o produto de filtração foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: ChhCh/Cicloexano 70/30). Rendimento:

0,65 g de i-2 (4-(4-metil-2-nitro-fenil)-but-3-en-2-ona, 78%, ponto de fusão:

58°C).

NaBH₄ (0,00633 mol) foi adicionado, em gotas, a uma solução de i-2 (4-(4-metil-2-nitro-fenil)-but-3-en-2-ona, 0,00316 mol) em CH₃OH (10 ml) a 0°C. A reação foi agitada a 0° por 1 hora e depois despejada sobre gelo. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,65 g de i-3 (4-(4-metil-2-nitro-fenil)-but-3-en-2-ol₁ 100%). O composto bruto foi usado diretamente na etapa de reação seguinte.

Uma mistura de i-3 (4-(4-metil-2-nitro-fenil)-but-3-en-2-ol

0 00316 mol) e Níquel de Raney (0,6 g) em CH₃OH (20 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente por 2 horas, sob uma pressão de 3 bar, depois filtrada sobre celite. Celite foi lavado com CH₃OH. O produto de filtração foi evaporado. Rendimento: 0,5 g de i-4 (4-(2-amíno-4-metil-feníl)-butan-2-ol, 88%).

CH₃CO₂H (0,2 ml) foi adicionado à temperatura ambiente a uma 5 mistura de j-1 (0,0004 mol), 3,5-dimetil-anilina (0,0005 mol) e NaBH₃CN (0,0005 mol) em CH₃CN (25 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. O solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo foi incorporado em CH₂CI₂. A camada orgânica foi lavada com uma solução de 10% de K₂CO₃ em água, secada (sobre MgSO₄), filtrada e o solvente foi e10 vaporado até a secagem. O resíduo (0,24 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH₂CI₂/CH₃OH/NH₄OH 90/10/0.2; 10pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,15 g, 60%) foi cristalizado de 2-propanona/ CH₃CN/diisopropiléter. O precipitado foi filtrado e secado, dando 0,121 g de 2-[6-[(3,5-dimetil-fenilamino)15 metil]-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3ol (exemplo de j-2, composto 23, 48%, ponto de fusão: 199°C).

Exemplo 11

Esquema K

CH₃CO₂H (0,2 ml) foi adicionado à temperatura ambiente a uma 20 mistura de k-1 (0,0004 mol), 3-(2-amino-4-metil-fenil)-propan-1-ol (0,0005 mol) e BH₃CN- em suporte sólido (0,0007 mol) em CH₃OH (20 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. O suporte sólido foi filtrado, lavado com CH₃OH e o produto de filtração foi concentrado. O resíduo foi incorporado em uma solução de 10% de K₂CO₃ em água e extraído com

CH2CI2/CH3OH (95/5). A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO₄), filtrada e 0 solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 92/8/1; tOpm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado de 2-propanona/diisopropiléter. O precipitado foi filtrado e secado, dando 0,223 g de 2-[6-{[2-(3-hidróxi-propil)-5-metil-fenilamino]-metil}-2-(3-rnorfolin-4-il-propilamÍno)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (exemplo de k-2, composto 3, 82%, ponto de fusão: 208°C).

Exemplo 12

Esquema L

1-2 (0,0103 mol) foi adicionado, em gotas, a uma mistura de 1-1 15 (0,0051 mol), Pd(PF₃)₂CI₂ (0,0005 mol) e Cul (0,0005 mol) em Et₃N (15 ml) sob corrente de N₂. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas, despejada em H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H₂O, secada (sobre MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (2,1 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluen20 te: CH₂CI₂/cicloexano 70/30). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 1 g do intermediário I-3 (79%).

CH₃CO₂H (5 gotas) depois, BH₃CN- em suporte sólido (0,0009 mol) foram adicionados à temperatura ambiente a uma mistura de 1-4 (0,0004 mol) e 1-3 (0,0007 mol) em CH₃OH (3 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas, depois filtrada e lavada com CH₂CI₂/

CH₃OH. O produto de filtração foi evaporado. Rendimento: 0,4 g do intermediário I-5 (100%). Esse produto foi usado diretamente na etapa de reação seguinte.

Uma mistura de I-5 (0,0004 mol) e piridínio p-tolueno sulfonato (0,00004 mol) em EtOH (15 ml) foi agitada a 60°C por 12 horas. HCI 3N (5 gotas) foi adicionado. A mistura foi agitada a 60°C por 3 horas, depois esfriada para temperatura ambiente e evaporado. O resíduo foi incorporado CH₂CI₂/CH₃OH. A camada orgânica foi lavada com K₂CO₃10%, secada (sobre MgSOri, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,33 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente:

CH₂Ci₂/CH₃OH/NH4OH 94/6/0.5). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado de dietiléter. O precipitado foi fitlrado e secado. Rendimento: 0,016 g de 2-[6-{[2-(3-hidróxi-prop-1-inil)-5metil-fenilamino]-metil}-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1ilmetil]-6-metil-piridín-3-ol (I-6, composto 34, 6%, ponto de fusão: 225°C).

Exemplo 13 Esquema M

, 4 HCI m-1

CN m-3

m-4

CN

Uma mistura de m-1 (0,000347 mol), m-2 (0,00041 mol) e K₂CO₃ 25 (0,00173 mo!) em dimetilformamida (10 ml) foi agitada a 80°C por 3 horas. A χ ί Ί ί

reação foi esfriada para temperatura ambiente e foi despejada em uma solução de 10% de K2CO3 em água. A solução foi saturada com K2CO3 (pó) e extraída com CH₂CI₂/ CH₃OH (95/5). A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO₄), filtrada e 0 solvente foi evaporado até a secagem. O re5 síduo (0,15 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente: CH₂CI₂/CH₃OH/NH₄OH 95/5/0.5; 10pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando 0,03 g do intermediário m-3 (15%, mistura E/Z (89/11)).

A mistura de m-3 (0,000106 mol) e Pd/C 10% (0.020g) em 10 CH3OH (15 ml) e tetraidrofurano (15 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente por 6 horas, sob uma pressão de 3 bar. A reação foi filtrada sobre celite O celite foi lavado e o produto de filtração foi evaporado até a secagem.

O resíduo (0,06 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH₂CI₂/CH₃OH/NH₄OH 93/7/0.5; 10pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,028) foi cristalizado de 2propanona/diisopropiléter, dando 0,021 g de 3-(4-{[3-(3- hidróxi-6-metilρίΓΐάιη-2-ίΙπΊθίίΙ)-2-(3-ιηοΓίοΙίη-4-ΐΙ-ρΓορΐΐ3ΐτιϊηο)-3Η-0Θηζοίιτ^3ζοΙ-5-ίΙπιβίϋ]amino}-3,5-dimetil-fenil)-propionitrila (m-4, composto 49, 35%, ponto de fusão: 114°C).

Os isômeros substituídos na posição 5 no porção de benzimidazoi foram sintetizados analogamente aos procedimentos descritos nos esquemas J e K, partindo do intermediário a-10.

Exemplo 14

Esquema N

(a) Síntese de anilinas n-2:

Br h₂n

Br

NEtj, tolueno

Br

Uma mistura de 3-bromo-anilina (0,037 mol), 2-bromo-etanol (0,074 mol) e trietilamina (0,0555 mol) em tolueno (35 ml) foi agitada sob refluxo por 12 horas. A reação foi esfriada para temperatura ambiente e o precipitado foi filtrado. O solvente do produto de filtração foi evaporado até a secagem. O resíduo (22 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH₂CI₂/ CH3OH/NH4OH 98/2/0.1; 20-45pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando 4,8 g de 2-(310 bromo-fenilamino)-etanol (60%).

Etiléster de ácido 5-(3,5-dimetil-fenilamino)- pentanóico e etiléster de ácido 3-(3-bromo -fenilamino)- propiônico e amida de ácido 4-mtolilamino-butano-1 sulfônico e dietiléster de etiléster de ácido 2-(3,5-dimetilfenilamino)fosfórico) e metilamida de ácido 4-m-tolilamino-butano-115 sulfônico foram preparados analogamente.

Bt^°^H h₂n

K₂CO₃, ch₃cn

Uma mistura de 3,5-dimetil-anilina (0.04 mol), 2-bromo-etanol (0.033 mol) e K₂CO₃ (0.033 mol) em CH₃CN (50 ml) foi agitada a 80°C por 12 horas. A reação foi esfriada para temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O resíduo foi incorporado em CH₂CI₂/CH₃OH (95/5) e lavado com uma solução saturada de K₂CO₃ em água. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH₂CI₂/CH₃OH/ NH₄OH 98/2/0.1; 20-45pm). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi evaporado, dando 1,9 g de 2-(3,5-dimetil10 fenilamino)-etanol (29%).

Etiléster de ácido 3-(3,5-dimetil-fenilamino)-propiônico e etiléster de ácido 4-(3,5-dimettl-fenilamino)- butírico e terc-butiléster de ácido (3,5dimetil-fenil)-(2-morfolin-4-il-etil)-amina e [2-(3,5-dimetil-fenilamino)-etil]- carbâmico foram preparados analogamente.

Etiléster de ácido 3-(3,5-dimetil-fenilamino)-ácido propiônico (0,0026 mol) em uma solução 7N de NH₃ em CH₃OH foi agitada a 80°C em um recipiente vedado. A reação foi esfriada para temperatura ambiente e o solvente foi evaporado até a secagem, dando 0,5 g de 3-(3,5-dimetil20 fenilamino)-propionamida (100%).

4-(3,5-dimetil-fenilamino-butiramÍda e 4-m-tolilamino-butiramida « 3-m-tolilamino-propionamÍda e 3-(3-bromo-fenilamino)-propionamida foram preparados analogamente.

Etiléster de ácido 3-(3,5-dimetil-feniiamino) propiônico (0,00226 25 mol) em tetraidrofurano (5 ml) foi adicionado, em gotas, a uma pasta fluida de L1AIH4 (0.0034 mol) em tetraidrofurano (10 ml) a 5°C, sob corrente de N₂.

A mistura foi agitada a 5°C por 1 hora. Um mínimo de água e CH₂CI₂/CH₃OH (95/5) foram adicionados. A solução foi secada (sobre MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado até a secagem, dando 0,35 g de 3-(3,5-dimetilfenilamino-propan-1-ol (86%). 5-(3,5-dimetil-fenilamino)-pentan-1-ol foi preparado analogamente.

Uma mistura de 3,5-dimetil-fenilamina (0,0289 mol), 1-bromo-3metil-butan-2-ona (0,0347 mol) e NEt₃ (0,0433 mol) em tolueno (80 ml) foi agitada a 120°C por 24 horas. O precipitado foi filtrado. O produto de filtração foi evaporado até a secagem. O resíduo (6,3g) foi purificado por croma10 tografia de coluna sobre sílica-gel (cicloexano/ AcOEt 95/5; 15-40pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,789 g de 1-(3,5-dimetil-fenilamino)-3-metil-butan-2-ona (13%).

NaBH₄ (0,0046 mol) foi adicionado, em porções, a 5°C, a uma solução de 1-(3,5-dÍmetii-fenitamino)-3-metil-butan-2-ona, (0,0038 mol) em letraidrofurano (10 ml) e CH₃OH (10 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas, despejada em K₂CO₃ 10% e extraída com CH₂CI₂. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO₄), filtrada e o solvente fot evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH₂CI₂/CH₃OH/NH4OH 99/1/0.1; 20pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,25 g de 1-(3.5-dimetil-fenilamino)-3-metil-butan-2-ol (52%, ponto de fusão: 65°C).

Uma mistura de 3,5-dimetil-fenilamina (0,0422 mol) e 2-fenó66

ximetil-oxirano (0,0422 mol) em EtOH (50 ml) foi agitada a 80°C por 2 horas e depois esfriada para temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com H₂O e secado. A camada-mãe foi evaporada até a secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente:

CH₂CI₂; 10pm). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,4 g do intermediário 1-(3,5-dimetil-fenilamino)-3-fenóxipropan-2-ol (4%, ponto de fusão: 65°C).

(b) Síntese dos compostos finais n-4 e n-5:

Composto 58

Composto 143 OH

Uma mistura de n-3 (0,000695 mol), 2-(3,5-dimetil-fenilamino)etanol (0,0009 mol) K₂CO₃ (0,0035 mol) em dimetilformamida (40ml) foi agitada a 80°C por 4 horas. H₂O foi adicionada. A solução foi saturada com K₂CO₃ (pó) e extraída com CH₂CI₂/CH₃OH (95/5). A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSOA filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH₂CI₂/CH3OH/NH₄OH 93/7/0.5; 15-40pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando 0,120 g de fração 1 (31%) e 0,045 g de fração 2 (12%). A fração 1 foi cristalizada de CH₃CN/ diisopropiléter. O precipitado foi filtrado, lavado com diisopropiléter e secado, dando 0,1 g de 2-[6-{[(3,5-dimetil-fenil)-(2-hidróxi-etil)-amino]-metil}-2-(3-morfolin-4-ilpropilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (Composto 58, exemplo de composto n-4; 26%, ponto de fusão: 180°C). A fração 2 foi cristalizada de 2-propanona/diisopropiléter. O precipitado foi filtrado, lavado com diisopropiléter e secado, dando 0,016 g de 2-[6-[4-(2-hidróxi-etilamino)-2,6dimetilbenzil]-2-(3-morfolÍn-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metilpiridin-3-ol (Composto 143, exemplo de composto n-5, 4%, ponto de fusão: 162°C).

Uma mistura de etiléster de ácido 4-{(3,5-dimetil-fenil)-[3-(3hidróxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3Hbenzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-ácido butírico (Composto 71), preparado tal como descrito para compostos n-4, (0,000175 mol) e LiOH/H₂O (0,00035 mol) in tetraidrofurano (8 ml) e H₂O (8 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. O tetraidrofurano foi evaporado e uma solução de 1N de NaOH em água foi adicionada. A solução foi extraída com CH₂CI₂/CH₃OH (95/5). A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi incorporado em H₂O. O precipitado foi filtrado e secado, dando 0,059 g de ácido 4-{(3,5-dimetil-fenil)-[3-(3-hidróxi-6-metÍI-ptridin-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil] amino} butírico (Composto 62, 56%, ponto de fusão: 121 °C).

Uma mistura de terc-butiléster de ácido (2-{(3,5-dimetil-fenil)-[3(3-hidróxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H15 benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-etil) carbâmico, preparado tal como descrito para compostos n-4 (0,00012 mol) em uma solução de 3N de HCI em água (10 ml) e tetraidrofurano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. O precipitado foi filtrado e incorporado em uma solução de 10% de K₂CO₃ em água. A solução foi saturada com K₂CO₃ (pó) e extraída com

CH₂CI₂/CH₃OH (95/5). A camada orgânica foi separada, secada (sobre Mg68

SO₄), filtrada e o solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo (0,07 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH?CI₂/CH3OH/ NH4OH 92/8/1; 10pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado de CH₃CN/ CH₃OH/ diisopropiléter, dando 0.03 g de 2-[6-{[(2-amino-etil)-(3,5-dimetil-fenil)-amino]meti1}-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin3-oi (Composto 66, 44%, ponto de fusão: 196°C).

Exemplo .15

Esquema Q ο--,

- N

O-1 , 4 HCI

Uma mistura de o-1 (0,0125 mol), o-2 (0,0145 mol) e Cs₂CO₃ (0 0605 mol) em dimetilformamida (300 ml) foi agitada a 80°C por 4 horas despejada em água gelada e extraída com CH₂CI₂. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (11,3 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH₂CI₂/CH₃OH/NH₄OH 93/7/0.5; 15-40pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 2,6 g (35%). Essa fração foi cristalizada de 2-propanone/CH₃OH/diisopropiléter. O precipitado foi filtrado e secado. Rendimento: 2,17 g of 4-{(3,5-dimetil-fenil)-[3-(3-hidróxi-6metil-piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5ilmetil]-amino}-butiramida (o-3, composto 59, 29%, ponto de fusão: 170°C).

Exemplo 16 Esquema P

Uma mistura de p-1 (0,0011 mol) e N-(propilamino)-morfolino (0,0044 mol) foi agitada a 130°C por 4 horas, depois levada à temperatura ambiente, incorporada em H₂O e extraída com CH₂CI₂. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSCU), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,328 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH₂CI₂/CH₃OH/trietilamina 99/1/0.1 a 90/10/1; 10pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando 0,216 g do inter10 mediário p-2 (68%).

Uma mistura de p-2 (0,0007 mol), p-3 (0,0008 mol) e K₂CO₃ (0,003 mol) em dimetil-formamida (6 ml) foi agitada a 70°C por 12 horas, depois levada à temperatura ambiente, incorporada em H₂O e extraída com CH₂CI₂. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSCXi), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,5 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH₂CI₂/CH₃OH/NH4OH 93/7/0.5 depois tolueno/iPrOH/NH₄OH 80/20/1; 10pm). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando 0,13 g de fração 1 e 0,036 g de fração 2. A fração i foi incorporada em disopropiléter. O precipitado foi filtrado e secado, dando 0,1 g 2-[4,6-dimetil-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1ilmetiÍ]-6-metil-piridin-3-ol (p-4, composto 154, 33%, ponto de fusão: 228°C). A fração 2 foi incorporada em diisopropiléter. O precipitado foi filtrado e secado, dando 0,03 g de 2-[5,7-dimetil-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (p-5, composto 156, 10%, ponto de fusão: 234°C).

Exemplo 17

Esquema Q

A mistura de q-1 (0,06 mol) e POCI3 (100 ml) foi aquecida a 100°C e HCI 12N (2,5 ml) foi adicionado, em gotas, muito cuidadosamente. A reação foi depois agitada durante 12 horas a 120°C e deixada esfriar para temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e uma solução de 10% de carbonato de potássio em água foi adicionada ao resíduo. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e secado, dando 10 g de q-2 (93%, ponto de fusão : 152°C).

q-2 (0,022 mol) e q-3 (0,088 mol) foram agitados a 130°C durante 12 horas. A reação foi depois deixada esfriar para temperatura ambiente, o resíduo foi incorporado em acetona e o precipitado foi filtrado. A solução de acetona foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/ MeOH/NH₄OH

95/5/0.1). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi evaporado, dando 5 g de q-4 (72%).

Uma mistura de q-4 (0,0158 mol), q-5 (0,019 mol) e carbonato de potássio (0,0553 mol) em dimetilformamida (100ml) foi agitada a 70°C por 24 horas. O solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo foi incorporado em CH₂CI₂/CH₃OH (90/10). A camada orgânica foi lavada com uma solução de 10% de K₂CO₃ em água, secada (sobre MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi incorporado em 2propanona. O precipitado foi filtrado, lavado com H₂O e secado, dando 5g de q-6 e q-7 (mistura de 50/50, 73%).

Uma mistura de q-6 e q-7 (0,0103 mol) em uma solução de 48% HBr em água (50 ml) foi agitada a 60°C por 12 horas. O solvente foi evapo15 rado até a secagem. O resíduo foi incorporado em CH₂CI₂/CH₃OH (90/10). Uma solução de 10% de K₂CO₃ em água foi adicionada. A camada aquosa foi saturada com K₂CO₃ (pó). A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado até a secagem, dando 3,7 g de q-8 e q-9 (100%). Esse produto foi usado diretamente na etapa de reação seguinte.

Uma mistura de q-8 (0,0006 mol), q-9 (0,0006 mol), N-(2-cloroetil)-morfolina, HCI (0,0016 mol) e K₂CO₃ (0,0048 mol) em dimetilformamida (30ml) foi agitada à temperatura ambiente por 48 hroas. O solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo foi incorporado em CH₂CI₂. A mistura foi filtrada. O produto de filtração foi evaporado até a secagem. O resíduo (1,2

g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH₂CI₂/CH₃OH/NH₄OH 90/10/0.5; 10pm). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando 0,023 g de fração 1 (4%) e 0,12 g de fração 2 (18%). A fração 1 foi cristalizada de CH3OH/CH3CN/ diisopropiléter. O precipitado foi filtrado e secado, dando 0,02 g de 2-[5,7-dimetila -2-(2-morfolin-430 i1etila-piperidin-4-ilamino)-benzoirnidazol-1-ilmetil]-6-metila -piridin-3-ol (q-10, compsoto 162, 3%, ponto de fusão: 226°C). A fração 2 foi cristalizada de CH3OH/ CH₃CN/diisopropiléter. O precipitado foi filtrado e secado, dando 0,1 g 2-[4,6-dimetil-2-(2-morfolin-4-iletila-piperidin-4-ilamino) -benzoimidazol-1ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (q-11, composto 170, 15%, ponto de fusão: 237°C).

Exemplo 18 5 Esquema R

L1AIH4 (0,0002 mol) foi adicionado a 5°C a uma mistura de etil éster de ácido 3-{4-[1-(3-hidróxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-4,6-dimetil-1Hbenzoimidazol-2-ilamino]-piperidin-1-iI}- propiônico (r-1; 0,00009 mol; ponto de fusão: 172°C) em tetraidrofurano (10 ml), sob corrente de N₂. A mistura foi agitada a 5°C por 1 hora, depois à temperatura ambiente por 3 horas. Um mínimo de K₂O e acetato de etila foram adicionados. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo foi cristalizado de 2-propanona/CH₃CN/ diisopropiléter.

O precipitadô foi filtrado e secado, dando 0,026 g de 2-{2-[1-(3-hidróxipropil)-piperidin-4-ilamino]-4,6-dimetil-benzoimidazol-1-ilmetil}-6-metil-piridin3-ol (r-2; 68%, ponto de fusão: 209°C).

Uma mistura de r-2 (0,0001 mol) e CH₂CI₂ (15 ml) foi refrigerada em um banho de gelo. SOCI₂ (0,0005 mol) foi adicionado em gotas. A mistu20 ra foi agitada a 5°C por 1 hora, depois à temperatura ambiente por 12 horas. O solvente foi evaporado até a secagem, dando 0,06 g do intermediário r-3 (HCI, 100%). Esse produto foi usado diretamente na etapa de reação seguinte

Uma mistura de r-3 (0,0001 mol), morfolina (0,0003 mol) e

K2CO3 (0,0011 mol) em CH₃CN (15 ml) foi agitada a 70°C por 6 horas. O solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo foi incorporado em CH_?CI₂/H₂O. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo (0,06 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH₂CI₂/

CH3OH/NH4OH 88/11/1; 5pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando 0,016 g de 2-[4,6-dimetil-2-(2-morfolin-4-ilpropilapiperidin-4-ilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (r-4, composto 161, 18%, ponto de fusão: 223°C).

Exemplo__l9

Esquema S

s-11 s-12

Uma mistura de s-1 (0,166 mol) e uréia (0,199 mol) em xileno (300 ml) foi agitada sob refluxo por 12 horas. A reação foi esfriada para temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, lavado com xileno e diisopropi74

léter, e depois secado, dando 32 g do intermediário s-2 (93%, ponto de fusão: > 260°C).

Uma mistura de s-2 (0,073 mol) em POCI₃ (150 ml) foi agitada a 100°C. HCI conc. (em tomo de 1,5 ml) foi adicionado, em gotas, muito cui5 dadosamente, até a dissolução de s-2. A mistura foi agitada a 120°C por 6 horas. O solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo foi incorporado em H₂O/ice, basificado com K2CO3 (pó) e extraído com acetato de etila + 10% de metanol. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secagem, dando 13,5 g do interme10 diário s-3 (83%, ponto de fusão: 178°C).

Uma mistura de s-3 (0,051 mol) e s-4 (0,056 mol) foi agitada a

160°C por 2 horas. O resíduo foi incorporado em CH2CI2/H2O e basificado com uma solução a 10% solução de K₂CO₃ em água. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílicagel (eluente: CH₂CI₂/metanol/NH4OH 95/5/0.5). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando 15,3 g do intermediário s-5 (79%).

Uma mistura de s-5 (0.0396 mol), s-6 (0.059 mol) e K₂CO₃ (0.1584 mol) em CH₃CN (180 ml) foi agitada sob refluxo por 12 horas. O sol20 vente foi evaporado até a secagem. O resíduo foi incroporado em CH₂CI₂. A camada orgânica foi lavada com H₂O, secada (sobre MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo (20 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: tolueno/ 2-propanol/NH₄OH 85/15/1; 20-45pm). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando 5,3 g de fração 1 (27%) e 6,3 g de fração 2 (32%). A fração 1 foi cristalizada duas vezes em 2-propanona/CH₃CN/ diisopropitéter O precipitado foi filtrado e secado, dando, 4,9 g do intermediário s-7 (25%, ponto de fusão: 179°C).

L1AIH4 (0,009 mol) foi adicionado, em porções, a uma mistura de s-7 (0,003 mol) em tetraidrofurano (60 ml) a 5°C, sob corrente de N₂. A reação foi agitada a 5°C por 1 hora e depois à temperatura ambiente por 12 horas. Acetato de etila e H₂O foram adicionados cuidadosamente e a camada aquosa foi saturada com K₂CO₃ (pó). A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO₄), e depois filtrada sobre celite. O produto de filtração foi evaporado até a secagem, dando 1,3 g do intermediário s-8 (97%). O produto bruto foi usado diretamente na etapa de reação seguinte.

Uma mistura de s-8 (0,0028 mol) e Pd/C 10% (2,5 g) em CH₃OH (40 ml) foi hidrogenada a 40°C por 12 horas sob uma pressão de 8 bar, depois filtrada sobre celite. Celite foi lavado com uma solução de CH₃OH/ tetraídrofurano (50/50). O produto de filtração foi evaporado até a secagem, dando 1,8 g do intermediário s-9 (95%, ponto de fusão: 260°C).

Uma mistura de s-9 (0,0027 mol), N-(2-cloro-etil)-morfolin, HCI (0.0032 mol) e trietilamina (0,0067 mol) em dimetilformamida (40 ml) foi agitada a 50°C por 48 horas, despejada em água gelada e extraída três vezes com CH₂Cl2- A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH₂CI₂/ CH₃OH/NH₄OH; 85/14/1; 35-70pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado O resíduo foi incorporado em 2-propanona/ diisopropiléter. O precipitado foi filtrado e secado, dando 0,8 g do intermediário s-10 (composto 168, 61% ponto de fusão: 147°C).

Uma mistura de s-10 (0,0014 mol) e MnO₂ (1,6 g) em CH₂CI₂ (50ml) foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas e depois filtrada sobre celite. O solvente do produto de filtração foi evaporado até a secagem. O resíduo foi cristalizado de 2-propanona/ diisopropiléter. O precipitado foi filtrado e secado, dando 0,47 g do intermediário s-11 (67%, ponto de fusão: 136^üCf

CH₃CO₂H (0,3ml) foi adicionado à temperatura ambiente a uma mistura de s-11 (0,0005 mol), 3,5-dimetil-anilina (0,0006 mol) e NaBH₃CN (0,0006 mol) em CH₃CN (30 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. CH₃CO₂H (0,3 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. O resíduo foi incorporado em CH₂CI₂. A camada orgânica foi lavada com uma solução de 10% de K₂CO₃ em água, secada (sobre MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo (0,26 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 90/10/1; 5pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,12 g, 36%) foi cristalizado de CH₃CN/diisopropiléter. O precipitado foi filtrado e secado, dando 0,07 g de 2-{6-[(3,5-dimetil-fenilamino)-metil]-2-[2-(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4ilamíno]-benzoimidazol-1-ilmetil}-6-metil-piridin-3-ol (s-12, composto 163, 21%, ponto de fusão: 150°C).

Exemplo 20

Benzil-dietilfosfonato (0,0019) foi adicionado a uma mistura de NaH (0,0037 mol) em tetraidrofurano (15 ml) a 5°C, sob corrente de N₂. A mistura foi agitada a 5° por 30 minutos. Uma solução de t-1 (0,0006 mol) em tetraidrofurano (10 ml) foi adicionada, em gotas. A mistura foi agitada a 5°C por 1 hora, depois, à temperatura ambiente por 12 horas. Foi adicionada H₂O. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo foi cristalizado de CH₃OH. O precipitado foi filtrado e se20 cado, dando 0,13 g de 6-metil-2-{2-[2-(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin-4ilamino]-6-estirila-benzoÍmidazol-1-ilmetil}-piridin-3-ol (t-2; composto 169, 37%, ponto de fusão: 224°C).

Uma mistura de t-2 (0,0002 mol) e Pd/C 10% (0,035g) em CH₃OH (5ml) e tetraidrofurano (5 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente por 6 horas, sob uma pressão de 8 bar, e depois filtrada sobre celite. Celite foi Ia77

vado com H₂O. O produto de filtração foi evaporado até a secagem. O resíduo foi incorporado em 2-propanona. O precipitado foi filtrado, lavado com

H₂O e secado, dando 0,08 g de 6-metil-2-{2-[2-(2-morfolin-4-il-etil)-piperidin4-ilamino]-6-fenetila-benzoimidazol-1-ilmetil}-piridin-3-ol (t-3, composto 165, 72%, ponto de fusão: 159°C).

Exemplo 21 Esquema U o

•Zo tqco,

Br • ^H \ + 9^ ^H ÇÊÇ CH₃CN _(/^N u-3 Λ I u-1

HCI 3N

THF '^NH> YYY u-6 u-5

u-7 o—<

ΙΊ

N-< H _N u-8

OH

u-10 u-11 oMnO_; N ch_?ci₂ u 10

N

u-13 ιθ

Uma mistura de u-1 (mistura cis + trans) (0,0379 mol), u-2 (0 0416 mol) e K₂CO₃ (0,1136 mol) foi agitada a 80°C por 12 horas. H₂O foi adicionada. A mistura foi extraída com CH₂CI₂. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (10 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH₂Cl2/CH₃OH/NH₄OH 97/3/0.1; 35-70pm). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando 3 g do intermediário u-3 (trans) (29%) e 7,3 g do intermediário u-4 (cis) (71%).

Uma mistura de u-4 (0,0279 mol) em uma solução de 3N de HCI em água (50 ml) e tetraidrofurano (50 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Foi adicionado K2CO3 (pó). Foi adicionado CH2CI2. A camada aquosa foi saturada com K₂CO₃ (pó). A mistura foi extraída com CH₂CI₂. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado, dando 4,39 g do intermediário u-6 (93%). Analogamente, foi preparado u-5.

Uma mistura de u-7 (0,0085 mol) e u-6 (0,0255 mol) foi agitada a 120°C por 4 horas. Uma solução de 10% K2CO3 em água foi adicionada. A camada aquosa foi saturada com K₂CO₃ (pó). Foi adicionado CH₂CI₂. A camada aquosa foi saturada com K₂CO₃ (pó). A mistura foi extraída com CH₂CI₂. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo (4,1 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH₂CI₂/ CH₃OH/NH₄OH 90/10/1; 15-40pm). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi evaporado, dando 1.6 g do intermediário u-8 (59%).

Uma mistura de u-8 (0,0048 mol), u-9 (0,0058 mol) e K₂CO₃ (0 0145 mol) em dimetilformamida (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas, despejada em H₂O, saturada com K₂CO₃ (pó) e extraída com CH₂CI₂/CH₃OH. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO4), filtrada e o solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo (3,3 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH₂CI₂/CH₃OH/NH₄OH 90/10/0.5; 15-40pm). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado, dando 0,55 g do intermediário u-10 (26%) e 0,36 g do intermediário u-11 (17%). Uma pequena fração do intermediário u-10 foi cristalizada de 2-propanona/CH₃CN/diisopropiléter. O precipitado foi filtrado e secado, dando 0,04 g (composto 175, ponto de fusão: 199°C). Uma pequena fração do intermediário U-11 foi cristalizada a partir de 2-propanona CH₃CN-diísopropiléter. O precipitado foi filtrado e secado, dando 0.04 g (composto 187, ponto de fusão: 227°C).

Uma mistura de u-10 (0,0011 mol) e MnO₂ (1 g) em CH₂CI₂ (50 ml) e CH₃OH (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas e depois filtrada sobre celite. O celite foi lavado com H₂O. O produto de filtração foi evaporado até a secagem, dando 0,5 g do intermediário u-12 (100%). O produto bruto foi usado diretamente na etapa de reação seguinte.

CH3CO2H (0,25 ml) foi adicionado a uma mistura de u-12 (0,0005 mol), 3,5-dimetil-anilina (0,0006 mol) e NaBH₃CN (0,0006 mol) em CH2CÍ2 (30 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Uma solução de 10% de K₂CO₃ em água foi adicionada. A mistura foi satu10 rada com K₂CO₃ (pó). A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1; 35-70pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,25 g, 80%) foi cristalizado de 215 propanona/CH₃CN/díisopropiléter. O precipitado foi filtrado e secado, dando 0,183g de 2-{2-[3-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-propilamino]-6-[(3,5-dimetilfenilamino)-metil]-benzoimidazol-1 -ilmetil}-6-metil-piridin-3-ol (u-13, composto 172, 59%, ponto de fusão: 192°C).

Exemplo 22

Esquema V

Uma mistura de morfolina (0,0116 mol), epiclorídrina (0,0116 mol) em etanol (30 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. O solvente foi evaporado até a secagem, dando 2,08 g do intermediário v-1 (100%). O produto bruto foi usado diretamente na etapa de reação seguinte.

Uma mistura de v-1 (0,0116 mol), ftalimida de potássio (0,01276 mol) em dimetilformamida (25 ml) foi agitada sob refluxo por 4 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi incorporado em CH₂CI₂ de lavado com

H₂O A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSOxO, filtrada e o solvente foi evaporado até a secagem, dando 3,4 g do intermediário v-2 (100%). O produto bruto foi usado diretamente na etapa de reação seguinte.

Uma mistura de v-2 (0,116 mol) e hidrazina (15 ml) em etanol (350 ml) foi agitada a 80°C por 1 horas. A reação foi esfriada para tempera15 tura ambiente. O precipitado foi filtrado e lavado com etanol e CH₂CI₂. Uma solução de 10% de K2CO3 em água foi adicionada. A camada aquosa foi saturada com K₂CO₃ (pó) e extraída com CH2CI2/CH3OH (95/5). A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO₄), filtrada e 0 solvente foi evaporado até a secagem, dando 14,8 g do intermediário v-3 (80%). O produto bruto foi usado diretamente na etapa de reação seguinte.

O intermediário v-5 foi preparado de modo análogo ao procedimento descrito para o intermediário u-8. Os intermediários v-7 (2 g; 31%, ponto de fusão: 184°C) e v-8 (2,1 g; 33%, ponto de fusão: 208°C) foram preparados de modo análogo ao procedimento descrito para preparar u-10 e u10 11.0 intermediário v-9 (0.77g; 77%, ponto de fusão: 152°C) foi preparado de modo análogo ao procedimento descrito para 0 intermediário u-12.

CH3CO2H (0.2 ml) foi adicionado à temperatura ambiente a uma mistura de v-9 (0,00047 mol), 3,5-dimetil-anilina (0,00056 mol) e BH₃CN- em suporte sólido (0,000705 mol) em CH₃OH (10 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. O suporte sólido foi filtrado, lavado com CH3OH e o produto de filtração foi concentrado. O resíduo foi incorporado em uma solução de 10% de K₂CO₃ em água. A camada aquosa foi saturada com K2CO3 (pó) e extraída com CH2CI2/CH3OH (95/5). A camada orgânica fot separada, secada (sobre MgSO₄), filtrada e 0 solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílicageí (eluente: CH₂Cl2/CH₃OH/NH₄OH 95/5/0.1; 35-70pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0.2 g) foi cristalizado de 2-propanona/ díisopropiléter. O precipitado foi filtrado e secado, dando, 0,154 g de 2-[6-[(3,5-dimetil-fenilamino)-metil]-2-(2-hidróxi-3-morfolin-4-il25 propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3-ol (v-10; composto 171, 62%, ponto de fusão: 198°C).

/2 bxemplo 23

Esquema W

w-4 _w-5

O intermediário w-2 foi preparado de modo análogo ao procedimento descrito para o intermediário u-8. Os intermediários w-4 (0,28 g; 28%) e w-5 (0,025 g; 26%) foram preparados de modo análogo ao procedimento descrito para preparar u-10 e u-11. O intermediário w-6 (0,020g; 80%) foi preparado de modo análogo ao procedimento descrito para o intermediário u-12.

2-[5-[(3,5-Dimetil-fenilamino)-metil]-2-(3-[1,4]oxazepan-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetíl]- 6-metil-piridin-3-ol (w-7, composto 174, 0.007 g; 28%) foi preparado de modo análogo ao procedimento descrito para o composto v-10.

Exemplo 24

Esquema λ

χ-11

Uma mistura de x-1 (0,0635 mol), x-2 (0,0635 mol) e K₂CO₃ (0,19 mol) em CH₃CN (110 ml) foi agitada a 80°C por 12 horas, depois esfri5 ada para temperatura ambiente, despejada em gelo e extraída CH₂CI₂. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado até a secagem. Rendimento: 20.2 g (96%). HCI 3N (200ml) e /Η tetraidrofurano (200 ml) foram depois adicionados e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. K₂CO₃ foi adicionado. CH₂CI₂ foi adicionado. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado até a secagem. Rendimento: 8,4 g do intermediário x-3 (60%).

Uma mistura de x-4 (0,0173 mol) e x-3 (0,026 mol) foi agitada a 125^cC por 4 horas e depois incorporada em CH₂CI₂/CH₃OK. A camada orgânica foi lavada com solução de K₂CO₃ saturada, secada (sobre MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo (9 g) foi purifi10 cado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH₂CI₂/CH₃OH/NH₄OH 90/10/0.5; 20-45pm). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,7 g do intermediário x-5 (10%).

Uma mistura de x-5 (0,0018 mol), x-6 (0,0022 mol) e K₂CO₃ (0.0056 mol) em dimetilformamida (20 ml) foi agitada à temperatura ambien15 te por 12 horas, despejada sobre gelo, saturada com K₂CO₃ e extraída com CH₂CI₂. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo (1,4 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH₂CI₂/ CH₃OH/NH₄OH 93/7/0.5: 5-40pm). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado.

Rendimento: 0,29 g do intermediário x-7 (31%) e 0,2 g do intermediário x-8 (22%).

SOCI₂ (0.0015 mol) foi adicionado a 5°C a um a mistura de x-7 (0,0003 mol) em CH₂CI₂ (20 ml), A mistura foi agitada a 5°C por 2 horas e, depois, agitada à temperatura ambiente por 12 horas. O solvente foi evapo25 rado até a secagem. O resíduo foi incorporado em diisopropiléter. O precipitado foi filtrado e secado. Rendimento: 0,198 g do intermediário x-9 (sal de HCI, 100%).

Uma mistura de (0.0003 mol), 3,5-dimetilanilina (0,0003 mol) e K₂CO₃ (0,0015 mol) em dimetilformamida (20 ml) foi agitada a 80°C por 4 horas, despejada em água gelada, saturada com K₂CO₃ e extraída com CH₂Ci₂/CH₃OH. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO₄), filtrada e 0 solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo (0,17 g) foi puri85 /κ ficado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente; CH2CI2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5; 10pm). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi evaporado. Rendimento: 0,023 g do intermediário x-10 (13%).

L1AIH4 (0,00008 mol) foi adicionado a 5°C a uma mistura de x-10 (0,00004 mol) em tetraidrofurano (10 ml). A mistura foi agitada a 5°C por 2 horas, despejada em H₂O. 0Η₂Ο₂ foi adicionado. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO₄), filtrada e 0 solvente foi evaporado. O resíduo (0,023 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente CH2CI2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.5; 10pm). As frações puras foram coleta10 das e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0.009 g de 2-(6-[(3,5-dimetilfenilamino)-metil]-2-{3-[2-(2-hidróxi-etil)-morfolin-4-il]-propilamino}benzoimidazol-1-ilmetil)-6-metil-piridin-3-ol (x-11, composto 181,41%).

Exemplo 25

Esquema V

Uma mistura de y-2 (0,0012 mol) e y-1 (0,0073 mol) foi agitada a 160°C por 2 horas e, depois, incorporada em CH₂CI₂/CH₃OH. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSCU), filtrada e 0 solvente foi evapo20 rado até a secagem. O resíduo (1,5 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH₂CI₂/ CH₃OH/NH₄OH 96/4/0.2; 15-40pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0.08 g do intermediário y-3 (11%).

Uma solução de y-3 (0 0001 mol) em NH3/CH₃OH 7N (15 ml) foi agitada a 80°C em um recipiente vedado por 24 horas. O solvente foi evaporado até a secagem. Rendimento: 0,075 g do intermediário y-4 (100%). O composto bruto foi usado diretamente na etapa de reação seguinte.

<7

Uma mistura de y-4 (0,0001 mol) e Pd/C (0.03 g) em CH3OH (30 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente por 2 horas, sob uma pressão de 3 bar, depois filtrada sobre celite. O celite foi lavado com H2O. O produto de filtração foi evaporado até a secagem. O resíduo foi cristalizado de 2propanona/diisopropiléter. O precipitado foi filtrado e secado. Rendimento; 0 034 g de 2-(4-{3-[1-(3-hidróxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-4,6-dimetil-1Hbenzoimidazol-2-ilamino]-propil}-morfolin-2-il)-acetamida (y-5, composto 191, 55%, ponto de fusão; 148°C).

Exemplo 26

Esquema Z

nh₂

SOCI₂ (0,0035 mol) foi adicionado, em gotas, a 5°C, a uma mistura de z-1 (0,0007 mol) em CH2CI2 (30 ml). A mistura foi agitada a 5°C por 2 horas, e depois agitada à temperatura ambiente por 12 horas. O solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo foi incorporado em diísopropiléter. O precipitado foi filtrado, lavado com H₂O e secado. Rendimento;; 0,415 g do intermediário z-2 (4 HCI, 100%).

Uma mistura de z-2 (0,0014 mol), z-3 (0,0016 mol) e K2CO3 (0,007 mol) em dimetilformamida (80 ml) foi agitada a 80°C por 4 horas, despejada em água gelada, saturada com K₂CO₃ e extraída com CH₂CI₂. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO4), filtrada e 0 solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo (1 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH₂CI₂/CH₃OH/NH₄OH 93/7/1; 10pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento:

0,22 g de base livre (26%). Essa fração foi dissolvida em 2-propanona/ diisopropiléter/HCI 7N e convertida no sal de ácido clorídrico. O precipitado foi filtrado e secado. Rendimento: 0,25 g de 4-{(3,5-dimetil-fenil)-[3-(3-hidróxi-6metíl^iridin-2-ilmetil)-2-(2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propÍlamino)-3H5 benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-butiramida, sal de HCI (z-4, composto 178, 4 HCI, 24%, ponto de fusão: 164°C).

Exemplo 27

Esquema AA

»•-7 OH

Uma mistura de aa-1 (0,0104 mol), aa-2 (0,0114 mol) e Cs₂CO₃ (0,0034 mol) em dimetilformamida (40 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas, despejada sobre gelo, saturada com K₂CO₃ e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO₄), filtrada e o solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo (8,6 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH₂CI₂/ CH3OH/NH4OH

94/6/0.5). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento de F1 e F2. F1 foi cristalizado de CH₃OH/2-propanona/ diisopropiléter. O precipitado foi filtrado e secado. Rendimento: 0,75 g do intermediário aa-3 (composto 311, 16%, ponto de fusão: 160°C). F2 foi cristalizado de um pou88 co de CH3OH/2-propanona/diisopropiléter. O precipitado foi filtrado, lavado com diísopropiléter e secado. Rendimento; 0,4 g do intermediário aa-4 (composto 336, 9%, ponto de fusão; 202°C).

Uma mistura de aa-3 (0,0005 mol) e MnO2 (2,5 g) em CH₂CI₂ (50 5 ml) e CH₃OH (pouca quantidade) foi agitada à tempertura ambiente por 3 horas e depois filtrada sobre celite. O celite foi lavado com CH₂CI₂. O produto de fíltração foi evaporado até a secagem. Rendimento: 0,21 g do intermediário aa-5 (84%).

Uma mistura de aa-5 (0,0004 mol), aa-6 (0,0005 mol) e BH₃CN10 em suporte sólido (0,0007 mol) em CH₃OH (15 ml) e CH₃CO₂H (1.5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas e depois filtrada. O produto de fíltração foi evaporado até a secagem. O resíduo (0,25 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH₂CI₂/CH₃ OH/NH4OH 95/5/0.5; 5pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado.

O resíduo foi cristalizado de 2-propanona. O precipitado foi filtrado e secado. Rendimento: 0.068 g de 2-(2-{[3-(2,3-d i meti 1-5,6,7,8-tetraidroq uinoxalin-5-il )2-(3-morfolin-4-il-propÍlamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-4rmetilfen,l)-etanol (aa-7, composto 193, 25%, ponto de fusão: 162°C).

Exemplo 28

Esquema AB

SOCI₂ (0,0016 mol) foi adicionado, em gotas, a 5°C, a uma solução de aa-3 (0,0003 mol) em CH₂CI₂ (0,0016 mol). A mistura foi agitada a 5°C por 2 horas e depois agitada à temperatura ambiente por 12 horas. O solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo foi incorporado em diisso25 propiléter. 0 precipitado foi filtrado e secado. Rendimento: 0,16 g do inter89 mediáno ab-1 (4 HCI, 78%).

Uma mistura de ab-1 (0,0003 mol), ab-2 (0,0003 mol) e Cs₂CO₃ (0,0016 mol) em dimetilformamida (25 ml) foi agitada a 80°C por 3 horas, despejada sobre gelo, saturada K₂CO₃ e extraída com CH₂CI₂. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSO-i), filtrada e o solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo (0,45 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH₂CI₂/CH₃OH/ NH₄OH 89/10/1; 10pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo (0.07 g) foi cristalizado de 2-propanona/diisopropiléter. O precipitado foi filtrado, lavado com H₂O e secado. Rendimento: 0,07 g de 4-{(3,5-dimetil-fenil)-[3-(2,3dimetil·5,6,7,8-tetraίdro-quinoxalin-5-il)-2-(3-morfolin-4-il-pιΌpilamino)-3Hbenzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-butiramida (ab-3, composto 213, 17%, ponto de fusão: 1O9°C).

Exemplo 29

Esquema AC

ac-3 ac-4 ac-3

MnO, ;h,cl

H°P _N QH.CN^{η ern} suporte sólido

CH,CO₂H, CH,OH ac-6

OH °\_y^N

Os intermediários ac-3 (composto 327, 24%, ponto de fusão: 254°C) e ac-4 (composto 359, 17%, ponto de fusão: 242°C) foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para os intermediários aa-3 e aa-4, mas usando K₂CO₃ em vez de Cs₂CO₃.

Ο intermediário ac-5 (80%, ponto de fusão: 208°C) foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o intermediário aa-5.

O composto final 2-[6-{[2-(2-hidróxi-etil)-5-metil-fenilamino]metil}-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoÍmidazol-1-Ílmetil]-piridin-3-ol (ac5 7, composto 192, 81%, ponto de fusão: 192°C) foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o composto final aa-7.

Exemplo 30 Esquema AD 'Λ

HN

'15

ΝΗ₂

O intermediário ad-1 (4 HCI, 100%) foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o intermediário ab-1.

O composto final 4-{(3,5-dimetil-fenil)-[3-(3-hidróxi-piridin-2ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}butiramida (ad-3, composto 228, 17%, ponto de fusão: 170°C) foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o composto final ab-3.

Exemplo 31 Esquema AE

ae-3

ae-4

Η,Ν'

ΜηΟ, ae-i--'CHjCI.,

ae-6

HO' ^{H em} suporte sólido ae-5 CH₃CO₂H.CH₃OH

AN

Uma solução de ae-2 (0,0246 mol) em dimetilformamida (30 ml) foi adicionada a uma mistura de ae-1 (0,0205 mol) e NaH (0,0226 mol) iem dimetilformamida (70 ml). A mistura foi agitada a 50°C por 48 horas. O solvente foi evaporado até a secagem. H₂O foi adicionada. A mistura foi extraída três vezes com CH₂CI₂. A camada orgânica foi separada, secada (sobre MgSOri, filtrada e o solvente foi evaporado até a secagem. O resíduo (11 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH₂CI₂/CH3OH/NH₄OH 95/5/0.5 a 93/7/0.5; 15-40pm). Duas frações foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 3,6 g do intermediário ae3 (41%) e 2,3 g do intermediário ae-4 (26%).

O intermediário ae-5 (62%, ponto de fusão: 130°C) foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o intermediário aa-5.

O composto final 3-(4-metil-2-{[2-{3-morfolin-4-il-propilamino)-3(3.5,6-trimetil-pirazin-2-ilmetiI)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-fenil)propan-1-ol (ae-7, composto 255, 41%, ponto de fusão: 120°C) foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o composto final aa-7. Exemplo 32

Esquema AF

HN'

O intermediário af-1 (4 HCI, 100%) foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o intermediário ab-1.

O composto final 2-{(3,5-dimetil-fenil)-[2-(3-morfolin-4-il-piO92 pilamfno)-3-(3,5,6-trimetil-pirazin-2-ilmetil)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]aminoj-etanol (af-3, composto 233, 24%, ponto de fusão: 140°C) foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o composto final ab-3, mas usando K₂CO₃ em vez de Cs₂CO₃.

Exemplo 33 Esquema AG

ae-7 _H0^

Os intermediários ag-3 (31%) e ag-4 (30%) foram sintetizados de 10 acordo com o procedimento descrito para os intermediários aa-3 e aa-4.

O intermediário ag-5 (86%) foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o intermediário aa-5.

O composto final 3-(2-{[3-(6-bromo-piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfolin4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-4“nnetil-fenil)-propan-1-ol (ag-7, composto 267, 56%, ponto de fusão: 141°C) foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o composto final aa-7.

ί_.

Exemplo 34

Esquema AH

ah-3

NH₂

Intermediário ah-1 (4 HCI, 89%) foi sintetizado de acordo com o 5 procedimento descrito para o intermediário ab-1.

O composto final 4-[[3-(6-bromo-piridin-2-ilmetil)-2-(3-morfolin-4ii-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmeti043,5-dimetil-fenil>amino]butiramida (ah-3, composto 261, 18%, ponto de fusão; 82°C) foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o composto final ab-3.

Exemplo 35 Esquema Al /

ai-3 ai-4

Os intermediários ai-3 (composto 325, 19%, ponto de fusão: 167°C) e ai-4 (composto 358, 9%, ponto de fusão: 173°C) foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para os intermediários ae-3 e ae-4.

O intermediário a i-5 (100%) foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o intermediário aa-5.

O composto final 3-(4-metil-2-{[3-(1 -metil-1 H-benzoimidazol-4ilmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}fenil)-propan-1-ol (ai-7, composto 218, 70%, ponto de fusão: 198°C) foi sinte10 tizado de acordo com o procedimento descrito para o composto final aa-7. Exemplo 36 Esquema AJ

NHj

O intermediário aj-1 (4 HCI, 100%) foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o intermediário ab-1.

O composto final 4-{(3,5-dimetil-fenil )-(3-(1 -metil-1 H-benzoimidazol-4Hlmetil)-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]aminoj-butiramida (aj-3, composto 230, 21%, ponto de fusão: 206°C) foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o composto final ab-3.

Os intermediários ak-3 (composto 346, 16%, ponto de fusão:

135°C) and ak-4 (composto 360, 12%, ponto de fusão: 138°C) foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para os intermediários aa-3 e aa-4, mas usando K₂CO₃ em vez de CS2CO3.

O intermediário ak-5 (70%) foi sintetizado de acordo com o pro10 cedimento descrito para o intermediário aa-5.

O composto final 3-(2-{[3-(3-metóxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-2-(3morfolin-4-il-propilamino)-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-4-metil-fenil)propan-1-ol (ak-7, composto 219, 38%, ponto de fusão: 132°C) foi sintetizado de acordo com 0 procedimento descrito para o composto final aa-7.

HN

NHj

O intermediário al-t (4 HCI, 100%) foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o intermediário ab-1.

O composto final -{(3,5-dimetil-fenil)-[3-(3-metóxi-6-metil-piridin2-ΐΐ!ΌθίιΙ)-2-(3-ΓΏθΓίοΙίη-4-ίΙ-ρΓορίΐ3ΓΓΗηο)-3Η^βηζοιη^3ΖθΙ-5-ΐΙηηβ1ίΙ]-3ΐτιΐηο}5 butiramida (al-3, composto 210, 16%, ponto de fusão: 130°C) foi sintetizado

de acordo com o procedimento descrito para o composto final ab-3. Exemplo 39 Esquema AM

Os intermediários am-3 (composto 308, 8%, ponto de fusão:

230°C) e am-4 (composto 322, 12%, ponto de fusão: 235°C) foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para os intermediários aa-3 e aa-4

O intermediário am-5 (46%) foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o intermediário aa-5.

O composto final 4-bromo-2-[6-{[2-(3-hidróxi-propH)-5-metilfenilamino]-metil}-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzoimidazol-1-ilmetil]fenoi (am-7, composto 201, 42%, ponto de fusão: 134°C) foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o composto final aa-7.

K₂CO₃, DMF

Exemplo 40 Esquema NA

O N-

OH

an-2

N

H _N an-1

OH

MnQ, / \ an-3-----O N ch,ci₇

an-5

CHgCOjH, CH₃OH

Os intermediários an-3 (22%, ponto de fusão: 198°C) e an-4 (19%, ponto de fusão: 200°C) foram sintetizados de acordo com o procedi5 mento descrito para os intermediários aa-3 e aa-4, mas usando K2CO3 em vez de Cs₂CO₃.

O intermediário an-5 (82%, ponto de fusão: 148°C) foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para 0 composto final 3-(4-metil2-{[2-(3-morfofin-4-il-propilamino)-3-quinolin-8-ilmetil-3H-benzoimidazol-510 ilmetil]-amino}-fenil)-propan-1-ol (an-7, composto 234, 50%, ponto de fusão: 165C) foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o composto final aa-7.

Exemplo 4_1_ Esquema AQ

O intermediário ao-1 (4 HCI, 100%) foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o intermediário ab-1.

O composto final 4-{(3,5-dimetil-fenil)-[2-(3-morfolin-4-il-propi(amino)-3-quinolin-8-ilmetil-3H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amino}-butiramida (ao-3, composto 223, 16%, ponto de fusão: 154°C) foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o composto final ab-3, mas usando K2CO3 em vez de Cs₂CO₃.

As seguintes tabelas relacionam compostos que foram preparados de acordo com qualquer um dos exemplos acima.

Tabela 1

100

Tabela 1 - continuação-

545 199°C

101

Tabela 1 - continuação-

7:

102

Tabela 1 - continuação-

103

Tabeia 1 - continuação-

Esquema de , síntese I
Ponto de í í fusão/sal	O □ in 00	o 0 T- co	O 0 O cn
i Massa (MH+)	575	573	572
<D O ro Ό	CD	CO σί	9,3
<
ro a.	2Σ O / T	-Q-m 21 O / I	ZI /
	A	' r	X
---------------------t	r	T	τ
o 2
ci E	1“	in	¢0 Τ“
o O

V

104

Tabela 1 - continuação-

105

Tabela 1 - continuação-

106

Tabela 1 - continuação-

107

Tabela.1 - continuação-

108 φ

Ό (D

E φ

Ώ

CT (Λ

LU

Φ

Ό

O

C

O

CL ra w

w <D

Φ

Ό ra o

>

<

cr

Tabela 1 - continuaçãora

CL

CL

E o

109

-A'7

Tabela 1 - continuação-

110

J*-}

A/

Tabela 1 - continuação-

<D D s s E φ § .£ CT tn « LLI	¥ i				*
$ ω ο ο c fÍO ο « CL	O I ° CO CM		o o io	O o o LO	O o co io
' Massa (ΜΗ+)	co to	r- LO	o co w	CM LO IO	cõ co
’ Atividade	CM co	co*	Οϊ r--	cn X	CD t<
π ί cr I ί	Cp ZI / \	BX X ZI	cp ZI	t ZI	I O p ZI <
i ro ; CM i ar i	X	X	X	X	X
ί Comp. No	CO		IO Tt	CD Tt	h-

111

	Φ Ό CD E Φ □ CT (Λ i tLi i	síntese		5	X	-í	<	<
	' Φ ! U O c o a	03 ω o i(0 CO Ξ5 M— i		O 0	O 0 tn CN CN	O 0 (O s.	O 0 CN cn	O O CO r—
	+ I S CD to ω CD O	σι o (D	co (D tn	h- CN (O	tn í>	CN	CN
	Φ o
	CD O >			r- ró				CO r-ó	CN r<	CN	(O tn
	<	i
		1	o ri	fi Λ		2 Λ
	CD x	1 l		% r	-S	/ t)o l”	Λ-5 ZI	f	X	X o CN X o	X
		—..
f o '5. □	CD ;N cr	i i i		X			X	X	F 12 )	X	X o CN X o
C;		—F-
O J i	ò z	I 1
π. ; £>! ' tf;	CL E o O	i --L ..		co			σ>	o tn	ί)	CN tn	co tn

Tabela 1 ~ continuação

112

Tabela 1 - continuação-

113

Tabela 1 - continuação-

114

Tabela 2: compostos preparados de acordo com o esquema de síntese N ou O

	cAA I ' H	—Z 1 V;	ch3 'CK3 A R4a	'CH3
Comp. No.	! R43 í i	Atividade	Massa (MH+)	Ponto de fusão/sal
58	-(CH2)2-OH	9,4	559	180°C
59 ί ff ! 0	9,6	600	170°C
60	^γΝΗ2 O	9,5	586	138°C
61	-(CH2)4-OH	9,5	587	170°C
62	o	9,4	601	121°C
63 “	H -(CH2)3-OH	9,3	573	137°C
94	r -(CH2)5-OH	9,3	601	120°C
65	r?	9	628	169°C i
66 7	-(CH2)2-NH2	8,9	558	196°C
I ZCH3 R7 -\,O^ ' 67 - p 0 CH3	8,8	695	152°C
68 i	—p	8,7	642	169°C
69 7o :	-(CH2)2-COOH	8,7	587	128°C
O 0 CH. °Ί ch3	8,6	679	175°C
71	0	8,6	629	130°C
72 , I	O	8,5	615	136°C

115

Tabela 3. compostos preparados de acordo com o esquema de síntese N ou O '7/

116

Comp No	R43 I i	Ra	Atividade	Massa (MH+)	Ponto de fusão/sal
85	-(CH2)2-OH	3-Br	9,3	609	210°C
86	-(CH2)2-OH	5-CH3	9,3	545	205°C
87	0	3-CH3	9,2	586	139°C
88	-(CH2)2-OH	4-CN	9,1	556	195°C
i 89	0	3-CH3	9	572	128°C
90	0	5-Br	9	650	180°C
91	nh2 li ° 0	5-CH3	8,9	636	140°C
- ” 92	-(CH2)4-OH	3-CH3	8,8	573	169°C
Γ 93 í	-(CH2)3-OH	3-CH3	8,7	559	109°C
μ . . . ..... . · ( 94 '-. .... . _ i		3-CH3	8,6	614	153°C
. 95	-(CH2)3-OH	5-Br	8,6	623	120°C
96	' ,-γΝΗ2 0	4-CN	8,6	597	170°C
97 :	-(CH2)2-OH	H	8,5	531	190°C
98 ; I i . - - _____I	0 H II 0	5-CH3	8,5	636	125°C
r - 4 « 100 - J 101 i	-(CH2)2-OH	3-[-C=CH]	8,5	555	186°C
-(CH2)2-N(CH3)2	3-CH3	8,4	572	172°C
^γΝΗ2 0	2-HCH2)2- OH]	8,3	588	175°C
102 , .. ______i	—y%H3 0	3-CH3	8,3	601	150°C
103 ,	\p	6-[-(CH2)2- OH]	8,2	644	146°C
104 __________ί	0	3-[-(CH2)2- OH]	8,2	602	124°C

104

117

|Comp. No	4'	Ra	Atividade	Massa (MH+)	Ponto de fusão/sal
ί ! , 105 ΐ ί· - - —Η	-(CH2)2-OH	4-	Â,	8,2	574	130°C
I 106	fenil	4-OH	8,1	579	175°C
ί 107 I ' ~ 108	-(CH2)2-OH	6-[-(CH2)2- OH]	8,1	575	165°C
Η	6-[-CH2- nh2]	8	516	116°C
109	fenil	3-OH	7,9	579	135°C
Γ no μ	-(CH2)2-OH	6-CH3	7,8	545	165°C
I ί 111	-(CH2)2-OH	2-	Â,	7,6	574	145°C
ί ' ί „.......4
I ; 112	nh2 II ° 0	5-[-C=CH]	9,5	632	142°C
j ·· Η- ί 113 ί	' .^γΝΗ2 O	5-Br	9,3	636	140°C
Η - j I 114 ί L. ..............9	0	5-[-C=CH]	9,3	596	162°C
ί ! ! 115 i I	\/-γΝΗ2 0	5-[-C=CH]	9,3	582	147°C
I 116 i	0	5-[-C=CH]	8,7	597	134°C
ί 117 ΐ		5-Br	8,6	637	160°C
118 ;	0	4-CN	8,6	583	195°C
[ 119 :		4-CN	8,6	570	115°C
Γ 1 1 1 ! 120 J ί	OH	4-	0 II ZH NH, O 2	8,5	610	135°C
L121 .4	OH	5-F	8,3	549	195°C
! 122 L	ch3	6-[-(CH2)2- OH]	7,5	555	175°C

118

Tabela 4: compostos preparados de acordo com o esquema de síntese N ou O HO.

R^a

R^b ί Comp. No

123

124

125

126

Γ

127

I

L ¹²§ i 129 Γ 13Õ

Tabela iT7_c

L 6 R^c

R4a I .j	Ra	Rb	Rc	Ativi- dade	Massa (MH+)	Ponto de fusão/sal
! γΝΗ2 0	3-CI	H	5-CI	9,6	640	185°C
Z\/X/OH	3-CI	H	5-CI	9,3	627	202°C
\/-γΝΗ2 .L -2_	3-CH3	H	6-CH3	7,9	586	165°C
ί 0	2-CH3	H	5- CH(CH3)2	7,8	628	170°C/ HCI
2	2-CH3	3-CH3	5-CH3	7,6	614	116°C
	3-CH3	H	6-CH3	7.6	559	172°C
OH { .... ..	2-CH3	H	5- CH(CH3)2	6,9	587	143°C
! ./°H	2-CH3	3-CH3	5-CH3	6,9	573	199°C

5: compostos preparados de acordo com o esquema de síntese N ou O HO.

Comp. No	R4a	R4b	Atividade	Massa (MH+)	Ponto de fusão/sal
131	0		9.3	623	168°C
132		xo	8,2	582	175°C

119

Comp. No	R4a	R4b	Atividade	Massa (MH+)	Ponto de fusão/sal
I 133	0	X	8,1	574	215°C
134 I I		.0	7,9	533	150°C
i 135	O		7,8	590	129°C
! 136	—	^n-n u 1 \	7,5	549	105°C
137 |	0	.N. X)	7,3	573	185°C
i 138		N-0	7,3	536	230°C

Tabela 6 compostos preparados de acordo com o esquema de síntese N

120

' Comp. No	R63	Ra	Rb	Atividade	Massa (MH+)	1 Ponto de | 1 fusão/sal
142		6-CH3	H	8,1	573
143	i ../^^OH	2-CH3	6-CH3	8	559	162°C
144	í V_N^jo	2-CH3	6-CH3	7,9	628	158°C
145		2-CH3	6-CH3	7,9	586	140°C
146 1	- ,OH	3- I	0 u Ό Cl· L	H	7,9	603	150°C
i Ϊ47		2-CH3	6-CH3	7,8	587	156°C/ HCI
i ! 148	0 H 0	2-CH3	6-CH3	8,4	636	171°C/ HCI
149 i	ζΤϋΗ	2-CH3	6-CH3	7,9	187°C	187°C/ HCI
150 1	' '^-γΝΗ2 ' 0	3-CH3	6-CH3	7,9	586	175°C
: 151		3-CH3	6-CH3	7,7	559	210°C

Composto preparado de acordo com o esquema N

Comp. No.	Atividade	Massa (MH+)	Ponto de fusão/sal
152	8,1	549	168°C

Composto preparado de acordo com o esquema N

121

Ίρ

Tabela 7: compostos preparados de acordo com o esquema de síntese P

r Comp i R3b No. i	R2a	R3a	R2b	Ativi- dade	Massa (MH+)	Ponto de fusão/sal
154 j -CH3	H	-ch3	H	6,9	410	228°C
155 H	H	H	H	6,8	382	203°C
156 : H	-ch3	H	-ch3	4,9	410	234°C

Tabela 8:

122

Comp No	ί R2a |	R35	Ativi- dade	Massa (MH+)	Ponto de fusão/sal
		o rTi Η J hct
157	H	6,3	576	186°C
158	H	H	< 4	515	170°C
159 , i	Γ H i	H	4,7	515	168°C
160 ! i _ - _ _. J	H	λ/ι _d_	<5	529	172°C

123

Tabela 9:

Esquema de síntese	oc	o	w	ω
13 CO	o	o	o	ü
£	o CO	0 CD	0 o	0 o
c »CD	CM	CM	ID	co
o « CL £	CM	CM
T
X <C“
	CO	O		o
CD to	σ>	r-	00	r-
Tt		in	tO
to
CD
Φ
D
CD Ό	CD	CTj	ct	ID
*>	co		h-	r»-~
<
or	X	X	X	X
			ΡΊ X	x”
			o	5
s	ro X	co X		ó
Qí	o	o	\=^
			ZI	ZI
ro
CN or	X	X	X	X
s tr	CO	co
CH	X o	X	X
		1
c	CO	CM	CM	CM
CL E £ o 2	co	CM CD	163	Tt CO
O				T“

124

I ! <D Ό TO <g ε S ! S .£ cr ω l tf) I LU	Ί-- 1 i	O	H	ω	H	o
I 1 -8 « t T3 tf) I o o C 'TO i o % ! CL £	I 159°C I	O O CO co CM	O D to CM CM	o 0 N- 'M-	O 0 Tf CM CM	o 0 r- co CM
1 T ! X j π 1 tf) I tf) TO i	! ! to I to !	to co M-	CO to to	co Tt	CO to IO	O b- TT
ί Φ Ό TO ! Ό <	i O) ί to í i 4-	CO CD	r- CD	tq co	CM CO	X— CD
qza 1 1 !	! X	X	X	X	X	CO X o
1 TO í CO I 1 1 i 1	!	X	X	X O fSI X o 1		X
' ! ω CM (Z	X	X	V>	X	X	o X o
Ω t ô ' cr 'TO , , O 1 1 TO s —U-	X	09 X o	X	X	X	X
i c ' c O ! o !	CM	CM	CM	CM	CM	CM
Tabela 9 - i 1 Comp. J No.	to co	co co	r- co	co CD	O) CO	o r-

Tabela 9 - continuaçãoTabela 10:

171

172

-------------+ .

173

174

175

176

177

178

125

! H..C

H.C

Q	R33-	Ativi- dade	Mas- sa (MH+)	Ponto defu- são/sal	Es- quema de síntese
V OH	Λ	8,6	531	198°C	V
ch3 Io Ί	Λ	7,8	543	192°C	U
CH, 0' ^Ax/XX	CH- A.	7,7	543	169°C	U
a	A.	8,6	529	-	W
ÇH:,	-ch2-oh	6,2	440	199°C	u
«A^	H	5,7	410	205°C	P
CH, ó	-ch2-oh	5,7	440	202°C	u
ΎΧ OH	A, V NHZ	9,6	750	164°C/ HCt	2

126

1 Comp I Q ; No ! i 1	R35	Ativi- dade	Mas- sa (MH+)	Ponto de fusão/sal	Es- quema de síntese
i ! 179 ! I	Λ ^nTACHj OH	9,6	561	210“C	N
í i I ; /VV^ 180 I I OH	Br ^JÓ	9,3	625	156°C/ HCI	Z
«J 181 T , OH	ch3 '^X'N^x^X'CH3 H 3	8,2	559	-	X
i : s q ! 182 ; l	-CH2-OH	7,1	428	212°C	A

Tabela 11:

Comp. ) Q No	R2·’	Ativi- dade	Massa (MH+)	Ponto de fusão/sal	Esquema de síntese
183 | / '	ch3 H	6,7	529	198°C	W
CH, 184 ' ;H,C	ZI ( \	6,3	543	209°C	U

127

' Comp ) Q No ' I	r23	Ativi- dade	Massa (MH+)	Ponto de fusão/sal	Esquema de síntese
; ; ÇH3 : 0 Ί : 185 ' Λ	Çh3 H	7,7	543	169°C	U
' CH.,	-CH2-OH	4,9	440	212	U
çh3 ,â 0 > 187 H^C	-CH2OH	< 4	440	227°C	u
L J 188 ) : OH	-CH2-OH	<4	456	210°C	X
189 ? N .	-CH2’OH	< 4	428	165°C	A

Tabela 12:

Comp.,

No

190

128

Comp Q No.	Ativida- de	Massa (MH+)	Ponto de fusão/sal	Esquema de síntese
<V 191 , T o, J Y nh2	6,8	467	148°C	Y

Tabela 13:

R^3a _R2a

! Comp G1-^ ‘ No	RZa	R3a	Ati- vida- de	Mas- sa (MH+)	Ponto de fusão/sal	Esquema de síntese
; 192	H	OH	9,3	531	192°C	AC
.....IX i < Ν ' 193 .5. !	H	Yl H L OH	9,3	584	162°C	AA
ΤΎ 194 ZVX I ..... '· — ------ -í—;--—---—	H	£. OH	9,3	584	-	AA
, N. .x « ' ,í í Y n ·. n/v	H	ay	9,3	584	-	AA
^fN*Y 196 τ N SUE	H	Y	9,3	570	-	AA
' ΎΥ 197 ' ΧΛ	H		9,3	554	198°C	AA

197

129

Comp G-R1 No I	R2a	R38	Ati- vida- de	Mas- sa (ΜΗ+)	Ponto de fu- são/sal	Esquema de síntese
.·' ’ - I ......i.._	Η	Υ	9,3	570	-	AA
»' ÇCX σν\> i l	Η	Η,Υο	9,3	569	-	AA
i ; QY I ί - .	Η	X ϊ η2ν^ο	9,3	597	153°C	AA
ηουίι ; Y^Yr 201 ' | Br I ί	Η	ΌΗ	9,3	622	134°C	AM
' 1 H0V' i H i , , <> 1 > A N 202 i _ L	Η	Ν . Ç ΟΗ	9,3	542	208‘C	AC
XX, j 203 I	Η	Ν ΟΗ	9,3	619	212°C	AM
». ÇXX JVV ! 1	Η	X ΗΟ	9,2	556	-	AA
!» QCX ί σνυ ί........... .-4 .. ,., 1,. .	Η	^,χΧ' Η	9,2	569	-	AA
HO ! 1 ί ί '1 1 ; 1 n ; 206 1	Η	II Χχ ΟΗ	9,2	541	211°C	AC

130

Comp ; Νθ I i			G'-R	p5ã	R33	Ati- vida- de	Mas- sa (MH+)	Ponto de fu- são/sal	Esquema de síntese
i ; 207			ix	H	-r		9,1	598	130°C	AA
						\h
r T : 208 ! I | ( . .. .μ 209 ; ... L.	C I	IX	H	λ	-A H_	9,1	554	-	AA
Ç J	iX	H	0 N XY^nh, M ° 2 H	9,1	605	165°C	AA
210		°\ v/V\> í	[AA N '	H	X	A X NH?	9	614	130°C	AL
211	c f	IX	H	OH	9	570	205°C	! AA
f i 212 .......í		JVb	(X N^'	H	-A Ah	9	570	-	AA
I i		A	rNx			A
I 213 !		X .yv		H	Λ'	-NAX X	8,8	639	109°C	AB
						V nh2
214 ;		C	α	H		-A H	8,8	540	-	AA
215		A s	fNp 'rr ''	H	0	8,7	639	-	AA

131

í Comp No	cT-R	R^	R35	Ati- vida- de	Mas sa (MH+)	Ponto de fusa o/sal	Esquema de síntese
	HO o '				Λ
216	N	H		'6	V	8,7	599	216°C	AC
					OH
217	ί η°.^ί L Br	H		'n H	Çp, Π Z/	8,7	676	149°C	AM
		_			ΌΗ
í 218	rNb yS	H		N	-	8,6	582	198°C	Ai
	/K/-· .n/v
' 216	°Y x< N ''	H	V	vn' H	, OH	8,6	573	132°C	AK
22(>	Vi -¼ .Y N zv\	H	V	X		8,6	559	-	AK
					OH
' 22’	αχ l/W	H		'n H	a.	8,6	604	-	AA
227	αχ ^/w 1	H		ίζ H	X X	8,6	652	147°C	AA
223	(^/} ,X. Ύ 6 /U	H	V	N	À χ,ο	8,5	620	154°C	AO
	.1.. ..				NH?	.

132

. Comp No	G'-R1	R“	R3a	Ati- vida- de	Mas- sa (MH+)	Ponto de fu- são/sal	Esquema de síntese
i 224	rN/	H		Ύ		)	8,5	568		Al
						^OH
	<γΥ				Cl 1
225	'vU	H		'N' H	c	L	8,5	594	-	AA
;						1
226 !	JXTO 1	H		H			8,5	550	-	AA
	ri				Λ
22 i		H	V	'n'	k	s	8,5	544	203°C	AM
						V
	HO M				λ
228	' N	H	V	'ν' L.	£	k ,0	8,4	586	170°C	AC
					nh2
	/ Nx				?	3
224	x>	H	V	''h	L	3	8,4	568	193°C	Al
	J\J\, 1---------- ; .					Y ΏΗ
230	>-< ò	H	Λ	^N' k	z	k	8,4	623	206°C	AJ
	r				v	0
					1 NI-	b
	OrV				Ί1
231	yw 1	H				)	8,4	594	220°C	AA
						Ί OH
i	/				Br Λ
; 232	X)	H		ν' H			8,4	646	138°C	Al
L ...						OH

133

Comp. G1-R1 No	Ria	^5	Ati- vida- de	Mas- sa (MH+)	Ponto de fusão/sal	Esquema de síntese
N / í 7. 233 ; , N	H	X	8,3	572	140°C	AF
JX ! 234 ! i] ,,^.X	H	XX ΌΗ	8,3	579	165°C	AW
'Ui N.SÀ 235 X í	H	J		8,3	575	182°C	AW I
“ /0	H 1			8,1	578	187°C	-j Al
/ 1,7 x	H	= OH	7,9	554	-	Al
? /λν	H	7	7,9	581	-	Al
[ 239 1 H X 'hf - -\TL·	H	OH	7,9	559	-	AK
t 240 1 1 r N x	H	νΆ	7,9	573	85°C	AL

134

3Χ

I Comp. í No. í I	g'-r'	RZa	R38-	Ati- vida- de	Mas- sa (MH+)	Ponto defu- são/sal	Esquema de síntese
! 241 ί	r X> i JVb	H	Γ3 -X ΌΗ	7,9	636	149eC	Al
242 ί	! / Γ-Ν X 7Λ,	H	·? 0	7,8	623	-	Al
243	: \ zN. / 3Χ	H	c OH	7,8	558	-	AE
i 244	.XX	K	’-'Χ	7,8	528	-	AE
I 245 j : i i L............;	/ íò XA, I	H	OH	7,8	579	202°C	Al
í i 246	rf X)	H	xx XX HCT	7,7	554	-	Al
247 ί 248	rf :o ZW {	H	OH	7,7	554	-	Al
XX .L.	H	OH	7,7	559	-	AK

135

Comp. No.	G’-R1	R25	R3a	Ati- vida- de	Mas- sa (MH+)	Ponto de fusão/sal	Esquema de síntese
249	XX s\r\.	H		Ά	7,7	584	77°C	AG
				X^o
			NH?
: 250 í	Çl	H		X V	7,7	633	200°C	AW
í			XoH
251 '	αχ JV\	Ώ -nV H J		H	7,7	597	-	AA
		η,ν'^0
252 ,	/	H	V	HCf	7,6	554	-	Al
253	í 0. Γ í . v X,^ X N j^j\.	H	OH	7,6	545	-	AK
! 254	H0	Vi ΥαΧΧ Η I		H	7,6	622	225°C	AM
		—kQH
255	\ N / ? X X n \	H		X	7,6	572	120°C	AE
I - .....t	i			Xqh
ί 256 L .	N „ x- X έ xV < Ν ' i	H	? Ογ^ΝΗ, H	7,6	579	-	AE
i i 257	XV XÁ	H		n Ν H j	7,6	571	_	AE
				HjnOd

136

i Comp. ( No	G^R1	R'“	R39	Ati- vida- de	Mas- sa (ΜΗ+)	Ponto de fu- são/sal	Esquema de síntese
258	/ <rN,	Η	ΗΟ^	7,5	540	-	Al
. 259	/	Η	0 II ΧΤ°'ΝΗϊ Η	7,5	589	-	Al
260	/ r-N f /VL	Η		7,5	538	-	Al
261	Χ^Ν^Έγ	Η	Λ ίΡ'Ν-'-'ν-'^ V νη2	7,5	648	82°C	AH
262	Xx jvl	Η		7.5	529	-	AK
263	υύ Υν’*' ΛΥ Γ	Η	-χ ΟΗ	7,5	544	-	AE
264	XX J	Η	-X Η,Ν^Ο	7,5	543	-	AE
i ; 265	χχ ^/w	Η	η2ν^ο	7,4	572	-	AK
i 266 j L ._i	ΎΎ _/\ζν ί	Η	,-Λ _Ü_	7,4	528	-	AE

137

Comp No.	G^R1	R2a	R35	Ati- vida- de	Mas- sa (MH+)	Ponto defu- são/sal	Esquema de síntese
I ' 267	N Br	H	V	H L	7,3	607	141°C	AG
L. X. .			\h
i ! ! 268	XI rN' w\.	H	=7 i	7,3	614	-	AK
269	X 1	H	H	7,3	578	-	AE
270	/ 7' Γ 1	H		H	7,2	538	-	Al
271 ;	7W	H	-V	,Λ H	7,2	529	-	AK
272 ! ; i	] ΑΛ	H	„.„x- H	7,2	580	-	AK
273 !	X	H	HO	7,2	530	-	AE
I 274 | í	χζχ^- UXfL· 1	H		A	7,2	543	143°C	AG
i
275 I I	XX 1	H	Λ	Fll ~N^Y H J	7,2	529	-	AG
i				OH

138

Comp No	G'-R1	R2a		Ati- vida-	Mas- sa	Ponto de fu-	Esquema de
	......-			de	(MH+)	são/sal	síntese
276	νΛΤΎ )		H	7,2	554	-	AA
277	Yj	H		7,1	568		Al
			X
J	<s\s\.		OH
			X
278	' N ' Br	H	L	7,1	607	161°C/ HCI	AG
			X OH
	T		Π
279	Xi jvv I	H í	HO	7,1	531		AK
i 280 , —4	“XX	H	HO^	7,1	545	-	AK
Y^X		i
281	?	H	λ-νΧΧ L	7,1	543	156°C	AG
			Y OH
' SZX-X z'		Γυ
282 i	X^ N A/V	H	^nVx	7,1	558	-	AE
I			Γ OH				l
[	- ,N - ΊΓ 7		XY
283 ! i - .......—t ‘	7 Λ X Ν ' J\S\,	H	v^XA H	7,1	514	-	AE
r I	\v		<T
284 i I L.	^NX í	H	^xV HO^	7.1	544	-	AE
T	γ νύ^		Í^Yl
285 ! i i	Y\ 7\ < N JW	H	ZI X	7,1	544	-	AE

139

Comp G1-R] No i i		R33	Ati- vida- de	Mas- sa (MH+)	Ponto de fusão/sal	Esquema de síntese
' ! XXX 286 I P	..... 2	H	7,1	570	-	AA
- αχ XV\> 1 ι	HO	H	7,1	556	-	AA
/ !Γ\ N. X '. 288 T X i /YX r	H	Η;Χθ	7	553	-	Al
i N> ! 289 An.A	H	Cl -~iÀ°	7	568	-	AE
\ W 290 j/	H		7	524	-	AE
\ N / Xr X ‘ 291 A. À : <n ' ,ΛΛ. ' I	H	-X' H	7	543	-	AE
' π/χ 292 ΧζχΧχ 7V>.	,~X H J OH	H	7	584	-	AA
' nrY . 293 X%X Λί\.· ! I	XX Η j HQ^	H	7	570	-	AA l
ί 294 · /· : N Br	ch2oh	H	6,9	460	70°C	I AG
í Γ »„ “>1 ! ! -svr\, l~ .........-4- .. ^.-	H	vX H	6,9	524	-	Al
„ <5 j S-Λ,	H	.X·' H	6,9	553		Aí

140

Comp ; G1-R1 No	r23	R3a	Ati- vida- de	Mas- sa (MH+)	Ponto defu- são/sal	Esquema de síntese
297 i	H	K	6,9	579	-	AK
: ° Z, 296 ,x 1 1 N . ’·/ν	H	ΑΊΧλ Hcr	6,9	545	-	AK
: iX 299	H	í <	6,9	613	-	AE
300 A A N ZZ	H		6,9	544	-	AE
30 ’ N	ΌΗ	H	6,8	545	218°C	AC
: r °γο 302 I 1 r n • /\Λ. ... -	H	H	6,8	544	-	AK
°'ZX 31,3 λ. X ! Z N '~	H	Η,Ν^Ο	6,8	544	-	AK
TX 304 'N^ wx, J	%Η	H	6,8	598	155°C	AA
/ r~N : ’ σνο	Η		6,7	534	-	Al

) 2'

141

' Comp [ Nu. '[ ! i	G-R1	R55	p3ã	Ati- vida- de	Mas- sa (MH+)	Ponto de fusão/sal	Esquema de síntese
!
' 306 ! I I	Xx u-Λ	H		A	6,7	525	-	AK
307 I	° r ΐ. r n - .n/b	H	--/A	X	6,7	545	-	AK
	HO ;
/>08	' λ Br	H	ch2oh		6,7	475	230°C	AM
109	XX	=	H		6,7	584	-	AA
		^OH
310	χγχ A- 'ν '·- </νχ 1	A H	H	6,7	554	-	AA
	rvv
311 ; .....4— -	a-nÔ	H	ch2oh		6,6	451	160°C	AA
312	X XÔ 1	H	A H	a	6,6	578	-	Al I
313	/A N	H	Χχ í 1 H	Br	6,6	588	-	Al
!	f
314 , _________ .. _t_	1 °'τΠι i	H	jTjl anxA. H	6,6	515	-	AK

142

Comp. No	í gUT	R35	R”	Ati- vida- de	Mas- sa (MH+)	Ponto de fu- são/sal	Esquema de síntese
I ί 315 l i I L .......	1 i i 1 o... x	H	Zx ,VnÀA X nh2	6,5	587	75°C	AH
! .<16	Z\X / w\, 1	Λ,α H	H	6,5	540	-	AA
317	αχ <J\ZV	,,,α HO^	H	6,5	570	-	AA
318	αχ ' ^PLTkz r	=1	H	6,5	639	-	AA I
: 319	-.....xF <X ,:) i 1	H	y-njÒ κ 1 ΌΗ	6,4	546	114°C	t AG
Ϊ 320	1Γ í0\ /°· ν^Λ : (Ch2)2 T ί : o\ru • . _J_	H	ch2oh	6,3	484	102°C	AK
321	! αχ ,WL·	%H	H	6,3	570	-	AA
, HO. 1 r ,Ί 322 1 7 X. ! Br 1	ch2oh	H	6,1	475	235°C	AM
323 ^>0^' ° WL· i	H	=,-~7	6	499	-	AG
324	αχ WL· . ι	„,.X·' H	H	6	569	-	AA

143 r·?

X 'J-J

Comp G^-R1 No I		R31	Ati- vida- de	Mas- sa (MH+)	Ponto de fusão/sal	Esquema de síntese
/ : /Ο» .AZu	H	ch2oh	5,9	435	167°C	Al
- ’ XX ι vw 1	^.o,, H	H	5,9	603	-	AA
327 ,.A X N	H	CH2OH	5,8	398	254°C	AC
rX XX 328 >ΛΛ,	X X Ol·	H	5,8	582	90°C	Al
329'1 - x x 1 .AA		H	5,8	550	-	AA
4 ,^,--F i > - 'J 330 j '	H	,-,Α Ϊ	5,7	546	165°C	AH
Ά N A 331 l A X ! i N . /Ά	Cl ^►Xx H	H	5,7	594	-	AA
c °xAA 332 'CH?k jT X jVv 1	ch2oh	H	5,5	484	138°C	AK
XX 333 .An, 1	H	OH	5,5	515	-	AG
Oí 334 , ··% a A/.· i J	H	H	5,5	499	-	AG

144 . ’t·

> Comp. No	gA1	r29	p3ã	Ati- vida-	Mas- sa	Ponto de fu-	Esquema de
l· - i				de	(MH+)	são/sal	síntese
		Xi
335	A A	H		5,5	529	-	AG
			I OH
	XV
, 336 I i	... A À Y N /νυ	CH2OH	H	5,4	451	202°C	AA
	F		Xi
33;		H	A	5,4	532	-	AG
			1 OH
	AA		A
333	AA'^ rvY 1	H	,νΆΤ H	5,4	485	-	AG
	F		íA
	!		AA N
33í?		H	H J	5,3	545	-	AG
			HjN^O
	AV	Π
340	AnX YíXL· 1	x X Η?νΆ	H	5,3	569	-	AA
	AA		A
34 1	xA .'Vl.	H	Αγ H j	5,2	542	-	AG
			H2N 'O
343	χζχ^ ,/W J ..	H	-Y Η X	5,1	496	-	AG
34 3	<zSA' ,λα i	H	^..Y- K	5,1	550	-	AG
344	A^AA^a >v.. 1-	H	X	5	539		AG
	A		Yii
	L I
345	ΑΑΆ	H	7 0	5	584	-	AG
_______ί

145 z ri

i Comp ! 1 No ‘ 1	G -R1		R2a	R33		Ati- vida-	Mas- sa	Ponto de fu-	Esquema de
...... 4 -						de	(ΜΗ+)	são/sal	síntese
	°X7
346	,Χ K N		Η	CH2OH		4,9	426	135°C	AK
				Π
347	X X X N' ..'v		Η	Ά Τ		4,9	515	-	AG
t . _ L
348	cyX x-A • > 'J V	Ά' Η	rrii ΑΑ	Η		4,8	573	128°C	( i AK
			ΌΗ
	χ-'ί’ ' - F			Π
340			Η	-Μ		4,8	518	-	AG
					Όη
			Λ 6
35C-	A N 1	•^Ν	QH	Η		4,7	543	146°C	AG
	HO. . - .
35'			Η	CH2OH		4,7	397	126°C	AM
	xs
357			Η	-,α	ήη2	4,5	514	-	AG
	•XV\ ·			Η
	π			Π
353	,χ X < Ν - XW		Η	^νΧΧ^		4,5	515	-	AG
			ΟΗ
354	.F		Η	Α	ΝΗί	4,4	553	-	AG
				Η
	; , , F
355			Η	-jX	‘NHj	4,4	517	-	AG
				Η
	ΗΟ .<
356 !		ch2oh	Η		4,4	397	122°C	AM

146

i Comp i G1-R1 No	r23	R35	Ati- vida- de	Mas- sa (MH+)	Ponto defu- são/sal	Esquema de síntese
i357 .XX	H	X Η;νΎ	4,3	514	-	AG
I ! : Ζ··/ν	CH2OH	H	4,1	435	173°C	Al
HO 359 N	ch2oh	H	<4	398	242°C	AC
* ax T ii 360 X A < N	ch2oh	H	<4	426	138°C	AK
: .> - F I I <>·· ··> z 361 -x -	H	CH2OH	< 4	399	-	AG
x . . F 361 χ.„	CH2OH	H	< 4	399	-	AG
X 36 < xX X. N X/\ 1	H	CH2OH	< 4	396	-	AG
364 X A. N .PA.	CH2OH	H	<4	396	124°C	AG
F 365	γΊ) H l OH	H	< 4	546	60°C	AG
366 ' N θΓ	X H 1 ΌΗ	H	< 4	607	73°C	AG

147

Comp. G^R1 No.	Fr®	— r35	Ati- vida- de	Mas- sa (MH+)	Ponto de fusão/sal	Esquema de síntese
γγ7 367	H	H l ΌΗ	< 4	532	-	AG
^YF 368 X. J	H	Y OH	< 4	518	-	AG
. F 369	H	H	<4	542	-	AG
370 · l!	H	ιΛ H	<4	502	-	AG
371 Λ.Υ	H	H	< 4	552	-	AG
... F 372	H	,~„xx H	< 4	488	-	AG
,.F 373 > -J'	H	HO	< 4	504	-	AG
374 -	H	xY	<4	498	-	AG
375 -..-J-'	H	v^-ÇX HC)	< 4	518	-	AG
, . F : ΙΪ 376 ; L<	H		<4	502	-	AG
377	H	0	< 4	587	-	AG

148

Comp G^R1 No	R2a	p3ã	Ati- vida- de	Mas- sa (MH+)	Ponto de fusão/sal	Esquema de síntese
F 378 ,	H	XÇC KKj	< 4	518	-	AG
! ,< - -F 379 1	H	X Η,Ν^Ο	< 4	517	-	AG
σ 380 . N	L A H L	H	< 4	572	145°C	AE
vV 381 ,anx ,.-7V	ch2oh	H	< 4	425	100°C	AE
382 AjX / k/V I	H	H	< 4	549	-	AG
383 .-U 1 í- N ! ; ..ΛΛ, |	H		< 4	501	-	AG
384 · í N IV. I	H	Α'ϊ,Χ _btcX____ .	<4	515	-	AG

Exemplo 42: Teste in vitro para atividade contra Vírus Sincicíal Respiratório

A proteção percentual contra citopatologia causada por vírus (atividade antiviral ou EC₅o). obtida por compostos testados, e sua citotoxicidade {CC₅₀) são ambas calculadas de curvas de dose-resposta. A seletivi5 dade do efeito antiviral é representada pelo índice de seletividade (SI), calculado dividindo CC₅₀ (dose citotóxica para 50% das células) pela EC₅₀ (atividade antiviral para 50% das células). As tabelas na parte experimental acima registram a categoria à qual pertence cada um dos compostos preparados. Compostos que pertencem à categoria de atividade A têm um pECso (-log

1C de EDsn, quando expresso em unidades molares) igual ou maior que 7. Compostos que pertencem à categoria de atividade B” têm um valor de pEC₅₀ entre 6 e 7. Compostos que pertencem à categoria de atividade C

149 íêm um valor de pEC₅₀ igual a ou abaixo de 6.

Testes co Io ri métricos automáticos baseados em tetrazólio foram usados para determinação de EC₅o e CC₅₀ de compostos de teste. Bandejas de microtítulo de plástico de 96 cavidades, de fundo plano, foram abasteci5 das com 180 μΙ de Meio Basal de Eagle, suplementado com 5% de FCS (0% para FLJ) e 20 mM de tampão Hepes. Subseqüentemente, soluções de matéria-prima (7,8 x concentração de teste final) dos compostos foram adicionados em volumes de 45 μΙ a uma série de cavidades em triplicata, de modo a possibilitar uma avaliação simultânea de seus efeitos sobre células infec10 tadas por vírus e de modo simulado. Diluições de cinco vezes foram feitas diretamente nas bandejas de microtítulo usando um sistema de robô. Controles de vírus não tratados e controles de células HeLa foram incluídos em cada teste. Aproximadamente 100 TCID50 de Vírus Sincicial Respiratório foram adicionados a duas das três fileiras, em um volume de 50 μΙ. O mesmo volume de meio foi adicionado à terceira fileira, para medir a citotoxicidade dos compostos às mesmas concentrações como as usadas, para medir a atividade antiviral. Depois de duas horas de incubação, foi adicionada uma suspensão (4 x 10⁵ células/ml) de células HeLa a todas as cavidades, em um volume de 50 μΙ. As culturas foram incubadas a 37°C em uma atmosfera

.. 20 de 5% de CO₂. Sete dias após a infecção, a citotoxicidade e a atividade antiviral foram examinadas espectrofotometricamente. A cada reservatório da placa de microtítulo, foram adicionados 25 μΙ de uma solução de MTT (brometo de 3-(4,5-dÍmetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio). As bandejas foram incubadas ainda a 37°C por 2 horas, após o que o meio foi removido de cada reservatório. A solubilização dos cristais de formazano foi obtida por adição oe 100 μΙ de 2-propanol. A dissolução completa dos cristais de formazano foi obtida depois de as bandejas terem sido colocadas sobre um agitador de placa por 10 min. Finalmente, as absorbância foram lidas em um fotômetro de oito canais, controlado por computador (Multiskan MCC, Flow Laboratori30 es) a dois comprimentos de onda (540 e 690 nm). A absorbância medida a 690 nm foi automaticamente subtraída da absorbância a 540 nm, de modo a eliminar os efeitos de absorbância não específica.

Claims (5)

REIVINDICAÇÕES

1-conversão para grupo de saída (l-2-a)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula q—N- (i) um sal de adição do mesmo; em que

G é uma ligação direta ou metileno;

R¹ é halo, fenila, piridila, pirazinila, quinolinila, benzimidazolila, em que cada um dos referidos heterociclos monocíclicos ou bicíclicos pode ser opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo de substituintes que consiste em halo, hidróxi, Ci-6alquila, Ci-6alquilóxi e Ci-6alquilóxi(-CH2-CH2-O)_n-;

n é 1;

m é 2;

Q é R⁷, piperidinila substituída com R⁷; no qual

R⁷ é Ci-6alquila substituída com um heterociclo ou R⁷ é Ci6alquila substituída tanto com um radical -OR⁸ como com um heterociclo, 15 sendo que o referido heterociclo é escolhido do grupo que consiste em morfolinila, tiomorfolinila, hexaidrooxazepina; sendo que cada um dos referidos heterociclos pode estar opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, hidróxiCi6alquila, aminocarbonilCi-6alquila, hidróxi, carboxila, C1-4 alquiloxicarbonila, 20 aminocarbonila, mono- ou di(Ci-4alquil)aminocarbonila,

Ci-4alquilcarbonilamino, aminossulfonila e mono- ou di(Ci4alquil)aminossulfonila;

R⁸ é hidrogênio, Ci-6alquila ou Ar¹Ci-6alquila;

um de R^2a e R^3a é selecionado de halo, Ci-6alquila,

25 opcionalmente mono- ou polissubstituída, C2-6alquenila opcionalmente, mono ou polissubstituída, nitro, hidróxi, Ar², N(R^4aR^4b), N(R^4aR^4b)sulfonila,

Petição 870180068568, de 07/08/2018, pág. 4/21

N(R^4aR^4b)carbonila, Ci-6alquilóxi, Ar²óxi, Ar²Ci-6alquilóxi, carboxila, Ci-6alquiloxicarbonila, ou -C(=Z)Ar²; e o outro de R^2a e R^3a é hidrogênio;

sendo que

- =Z é =0; e

- os substituintes opcionais em Ci-6alquila e C2-6alquenila podem ser iguais ou podem ser diferentes um em relação ao outro, e cada um deles é selecionado, independentemente, do grupo de substituintes que consiste em hidróxi, ciano, halo, nitro, N(R^4aR^4b), N(R^4aR^4b)sulfonila, Het, Ar², Ci-6alquilóxi, Ci-6alquil-S(=O)t, Ar²óxi, Ar²-S(=O)t, Ar²Ci-6alquilóxi, Ar²Ci6alquil-S(=0)t, Het-óxi, Het-S(=O)t, HetCi-6alquilóxi, HetCi-6alquil-S(=O)t, carboxila, Ci-6alquiloxicarbonila e -C(=Z)Ar²;

no caso de R^2a ser diferente de hidrogênio, então R^2b é hidrogênio, Ci-6alquila ou halogênio e R^3b é hidrogênio;

no caso de R^3a ser diferente de hidrogênio, então R^3b é hidrogênio, Ci-6alquila ou halogênio e R^2b é hidrogênio;

R^4a θ R^4b podem ser iguais ou podem ser diferentes um em relação ao outro, e cada um deles é selecionado, independentemente, do grupo de substituintes que consiste em hidrogênio, Ci-6alquila, Ar²Ci-6alquila, (Ar²)(hidróxi)Ci-6alquila, Het-Ci-6alquila, hidróxiCi-6alquila, mono- e di-(Ci-6 lquilóxi)Ci-6alquila, (hidróxiCi-6alquil)óxiCi-6alquila, Ar¹Ci-6alquilóxi-Ci-6 alquila, diidróxiCi-6alquila, (Ci-6alquilóxi)(hidróxi)Ci-6alquila, (Ar¹Ci-6alquilóxi) hidróxi)Ci-6alquila, Ar¹óxi-Ci-6alquila, (Ar¹óxi)(hidróxi)-Ci-6alquila, aminoCi-6 alquila, mono- e di(Ci-6alquil)amino-Ci-6alquila, carboxila Ci-6alquila, Ci-6alquiloxicarbonilCi-6alquila, aminocarbonilCi-6alquila, mono- e di Ci-6alquil)aminocarbonilCi-6alquila, Ci-6alquilcarbonilCi-6alquila, (C1-4 alquilóxi)2P(=O) -Ci-6alquila, (Ci-4alquilóxi)2P(=O)-O-Ci-6alquila, aminossulfonila- Ci-6alquila, mono- e di(Ci-6alquil)aminossulfonil-Ci-6alquila, Ci-6alquilarbonila, Ar²carbonila, Het-carbonila, Ar²Ci-6alquilcarbonila, Het-Ci-6 alquilcarbonila, Ci-6alquilsulfonila, aminossulfonila, mono- e di(Ci6alquil)aminossulfonila, Ar²sulfonila, Ar²Ci-6alquilsulfonila, Ar², Het, Hetsulfonila, Heti-6 alquilsulfonila;

R⁵ é hidrogênio ou Ci-6alquila;

de 07/08/2018, pág. 5/21

RSa θ p5b p₀₍j_em ser jguais ou podem ser diferentes um em relação ao outro, e cada um deles é, independentemente, hidrogênio ou C1-6 alquila; ou

RSa θ r5ò _em conjunto, podem formar um radical bivalente da 5 fórmula -(Chkjs-, na qual s é 4 ou 5;

R^5c θ R^5d podem ser iguais ou podem ser diferentes um em relação ao outro, e cada um deles é, independentemente, hidrogênio ou C1-6 alquila; ou

R^5c θ R^5d em conjunto, podem formar um radical bivalente da 10 fórmula -(Chkjs-, na qual s é 4 ou 5;

Ar¹ é fenila ou fenila substituída com 1 ou mais, tal como 2, 3 ou 4, substituintes selecionados de halo, hidróxi, Ci-6alquila, hidróxiCi-6alquila, polihaloCi-6alquila, e Ciealquilóxi;

Ar² é fenila, fenila anelada com C5-7Cicloalquila, ou fenila 15 substituída com 1 ou mais, tal como 2, 3, 4 ou 5, substituintes selecioandos de halo, ciano, Ci-6alquila, Het-Ci-6alquila, Ar¹-Ci-6alquila, cianoCi-6alquila, C2-6 alquenila, cianoC2-6alquenila, R^6b-O-C3-6alquenila, C2-6alquinila, cianoC2ealquinila, R^6b-O-C3-6alquinila, Ar¹, Het, R^6b-O-, R^6b-S-, R^6c-SO-, R^6c-SO₂-, R^6b-O-Ci-6alquil-SO2-, -N(R^6aR^6b), polihaloCi-6alquila, polihaloCi-6alquilóxi,

20 polihaloCi-ealquiltio, R^6c-C(=O)-, R^6b-O-C(=O)-, N(R^6aR^6b)-C(=O)-, R^6b-O-Ci10 -alquila, R^6b-S-Ci-6alquila, R^6c-S(=O)2-Ci-6alquila, N(R^6aR^6b)-Ci-6alquila, R^6c-C(=O)-Ci-6alquila, R^6b-O-C(=O)-Ci-6alquila, N(R^6aR^6b)-C(=O)-Ci-6alquila, R^6c-C(=O)-NR^6b-, R^6c-C(=O)-O-, R^6c-C(=O)-NR^6b-Ci-6alquila, R^6c-C(=O)-O-Ci-6 alquila, N(R^6aR^6b)-S(=O)2-, H₂N-C(=NH)-;

25 R^6a é hidrogênio, Ci-6alquila, Ar¹, Ar¹Ci-6alquila, C16alquilcarbonila, Ar¹carbonila, Ar¹Ci-6alquilcarbonila, Ci-6alquilsulfonila, Ar¹sulfonila, Ar¹Ci-6alquilsulfonila, Ci-6alquilóxiCi-6alquila, aminoCi-6alquila, mono- ou di(Ci-6alquil)aminoCi-6alquila, hidróxiCi-6alquila, (carboxil)-Ci6alquila, (Ci-6alquiloxicarbonil)-Ci-6alquila, aminocarbonilCi-6alquila, mono- e

30 di(Ci-6alquil)aminocarbonilCi-6alquila, aminossulfonil-Ci-6alquila, mono- e di(Ci-6alquil)aminossulfonil-Ci-6alquila, Het, Het-Ci-6alquila, Het-carbonila,

Het-sulfonila, Het-Ci-6alquilcarbonila;

Petição 870180068568, de 07/08/2018, pág. 6/21

R^6b é hidrogênio, Ci-6alquila, Ar¹ ou Ar¹Ci-6alquila;

R^6c é Ci-6alquila, Ar¹ ou Ar¹Ci-6alquila;

Het é um heterociclo, que é selecionado de furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, oxadiazolila, morfolinila, piridila, pirazinila, piridazinila, sendo que cada um dos referidos heterociclos pode ser opcionalmente substituído com oxo, amino, Ar¹, Ci-4alquila, aminoCi-4alquila, Ar¹Ci-4alquila, mono- ou di(Ci-6alquil)aminoCi-6alquila, mono- ou di(Ci-6alquil)amino, (hidróxiCi-6alquil)amino, e, opcionalmente ainda, com um ou dois radicais Ci-4alquila.

2- N-alquilação da arilação

CH₂-NR^4aR^4b

Petição 870180068568, de 07/08/2018, pág. 14/21 (d) converter um intermediário (l-3-a) ou (l-3-b) em um composto (l-7-a) ou (l-7-b) usando um procedimento de Wittg ou Wittig-Horner; reduzir, seletivamente, a ligação dupla em (l-7-a) ou (l-7-b), desse modo obtendo os compostos (l-8-a) ou (l-8-b); reduzir o grupo ciano em (l-9-a) ou (l-9-b) para um grupo metileno-amina, desse modo obtendo (1-10-a) ou (1-10-b); monoou dialquilar este último, desse modo obtendo os compostos (1-11-a) ou (I11-b); ou (1-12-a) ou (1-12-b), no qual Alk¹ é C4-6alcanodiila, R^2a'¹ é qualquer um dos substituintes de alquenila, tais como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, e, preferivelmente, R^2a'¹ é Ar² ou CN:

(l-3-a) (l-7-a)

Petição 870180068568, de 07/08/2018, pág. 15/21 alquilação arilação alquilação arilação (l-7-b)

R¹ alquilação arilação (1-11-a)

Petição 870180068568, de 07/08/2018, pág. 16/21 alquilação arilação

R

Z

G \

Q—N- 'CH₂-CH₂-Alk¹-CH₂-NR^4aR^4b (1-12-b) e, opcionalmente, converter os compostos da formula (I) obtidos desse modo em sua forma de sal de adição de base ou sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável por tratamento com uma base ou ácido apropriada e, inversamente, tratando a forma de sal de adição de base ou de

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado na qual R⁵, G, R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b são tais como definidos na reivindicação 1 e

Alk¹ é Ci-6alcanodiila;

R^7a é um heterociclo, que é escolhido do grupo que consiste morfolinila, tiomorfolinila, e hexaidrooxazepina; sendo que cada um dos referidos heterociclos pode estar opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste Ci-6alquila, hidróxi, carboxila, Ci-4alquiloxicarbonila, aminocarbonila, mono- ou di(Ci-4alquil)aminocarbonila, Ci-4alquilcarbonilamino, aminossulfonila e mono- ou di(Ci-4alquil)aminossulfonila.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo na qual R⁵, G, R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b são tais como definidas na de 07/08/2018, pág. 7/21 reivindicação 1, e Alk¹ e R^7a são tais como definidas na reivindicação 2.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula:

(I-c-1) nas quais R⁵, G, R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b são tais como definidas na reivindicação 1, e Alk¹ e R^7a são tais como definidos na reivindicação 2.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula:

R¹ (I-c-3) na qual R⁵, G, R¹, R^3b, R^4a são tais como definidos na reivindicação 1, e Alk¹ e R^7a são tais como definidos na reivindicação 2; e

R⁹, R¹⁰, R¹¹, independentemente um do outro, são selecionados de halo, ciano, Ci-6alquila, Het-Ci-6alquila, Ar¹-Ci-6alquila, cianoCi-6alquila, C2-6alquenila, cianoC2-6alquenila, R^6b-O-C3-6alquenila, C2-6alquinila, cianoC2-6 alquinila, R^6b-O-C3-6alquinila, Ar¹, Het, R^6b-O-, R^6b-S-, R^6c-SO-, R^6c-SO2-,

R^6b-O-Ci-6alquil-SO2-, -N(R^6aR^6b), polihaloCi-6alquila, polihaloCi-6alquilóxi, polihaloCi-ealquiltio, R^6c-C(=O)-, R^6b-O-C(=O)-, N(R^6aR^6b)-C(=O)-, R^6b-O-Ci6 -alquila, R^6b-S-Ci-6alquila, R^6c-S(=O)2-Ci-6alquila, N(R^6aR^6b)-Ci-6alquila, R^6c -C(=O)-Ci-6alquila, R^6b-O-C(=O)-Ci-6alquila, N(R^6aR^6b)-C(=O)-Ci-6alquila, R^6c-C(=O)-NR^6b-, R^6c-C(=O)-O-, R^6c-C(=O)-NR^6b-Ci-6alquila, R^6c-C(=O)-O-Ci-6 alquila, N(R^6aR^6b)-S(=O)2-, H₂N-C(=NH)-;

e Alk é Ci-6-alcanodiila.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula:

Petição 870180068568, de 07/08/2018, pág. 8/21 na qual R⁵, G, R¹, R^4a, R^2b, são tais como definidos na reivindicação 1, e Alk¹ e R^7a são tais como definidos na reivindicação 2, R⁹, R¹⁰, R¹¹ e Alk são tais como definidos na reivindicação 5.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula:

R¹ na qual R⁵, G, R¹, R^3b são tais como definidos na reivindicação 1, e Alk¹ e R^7a são tais como definidos na reivindicação 2; R⁹, R¹⁰ e Alk são tais como definidos na reivindicação 5; e

R^6a é hidrogênio, Ci-6alquila, Ar¹, Ar¹Ci-6alquila, Ci10 6alquilcarbonila, Ar¹carbonila, Ar¹Ci-6alquilcarbonila, Ci-6alquilsulfonila, Ar¹sulfonila, Ar¹Ci-6alquilsulfonila, Ci-6alquilóxiCi-6alquila, aminoCi-6alquila, mono- ou di(Ci-6alquil)aminoCi-6alquila, hidróxiCi-6alquila, (carbóxil)-Ci6alquila, (C1-6 alquiloxicarbonil)-Ci-6alquila, aminocarbonilCi-6alquila, mono- e di(Ci-6alquil)aminocarbonilCi-6alquila, aminossulfonil-Ci-6alquila, mono- e

15 di(Ci-6 alquil)aminossulfonil-Ci-6alquila, Het, Het-Ci-6alquila, Het-carbonila, Het-sulfonila, Het-Ci-6alquilcarbonila;

R^6b é hidrogênio, Ci-6alquila, Ar¹ ou Ar¹Ci-6alquila.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula:

Petição 870180068568, de 07/08/2018, pág. 9/21 na qual R⁵, G, R¹, R^2b são tais como definidos na reivindicação 1, e Alk¹ e R^7a são tais como definidos na reivindicação 2; R⁹, R¹⁰ e Alk são tais como definidos na reivindicação 5; e R^6a e R^6b são tais como definidos na reivindicação 7.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula:

ou da fórmula:

na qual R⁵, G, R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b são tais como definidos na reivindicação 1, e Alk¹ e R^7a são tais como definidos na reivindicação 2.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 9, caracterizado pelo fato de que R^7a é um heterociclo selecionado do grupo que consiste em oxazolidina, tiazolidina, morfolinila, tiomorfolinila, hexaidrooxazepina, hexaidrotiazepina; sendo que cada um dos referidos heterociclos pode estar opcionalmente substituído com um ou dois substituintes escolhidos do grupo que consiste Ci-6alquila, hidróxiCi-6alquila, aminocarbonilCi-6alquila.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 10, caracterizado pelo fato de que R^7a é um heterociclo, sendo que o referido heterociclo é oxazolidina, tiazolidina, morfolinila ou tiomorfolinila, sendo que cada um dos referidos heterociclos pode estar opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste

Petição 870180068568, de 07/08/2018, pág. 10/21

Ci-6alquila, hidróxiCi-6alquila, aminocarbonilCi-6alquila.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 10, caracterizado pelo fato de que R^7aé morfolinila.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 5

5 a 8, caracterizado pelo fato de que Alk é metileno.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 10, caracterizado pelo fato de que Alk¹ é Ci-4-alcanodiila.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, caracterizado pelo fato de que R⁹, R¹⁰, R¹¹ são selecionados de halo,

10 ciano, Ci-6alquila, Het-Ci-6alquila, Ar¹-Ci-6alquila, cianoCi-6alquila, C2-6alquenila, cianoC2-6alquenila, R^6b-O-C3-6alquenila, C2-6alquinila, cianoC2ealquinila, R^6b-O-C3-6alquinila, Ar¹, Het, R^6b-O-, R^6b-S-, R^6c-SO-, R^6c-SO2-, R^6b-O-Ci-6alquil-SO2-, -N(R^6aR^6b), CF₃, R^6c-C(=O)-, R^6b-O-C(=O)-, N(R^6aR^6b)C(=O)-, R^6b-O-Ci-6-alquila, R^6b -S-Ci-6alquila, R^6c-S(=O)2-Ci-6alquila,

15 N(R^6aR^6b)-Ci-6alquila, R^6c-C(=O) -Ci-6alquila, R^6b-O-C(=O)-Ci-₆alquila,

N(R^6aR^6b)-C(=O)-Ci-6alquila e R^6c-C(=O)-NR^6b-, H2N-C(=NH)-.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, caracterizado pelo fato de que R⁹, R¹⁰, R¹¹ são selecionados de Ci6alquila, Het-Ci-6alquila, Ar¹-Ci-6alquila, cianoCi-6alquila, C2-6alquenila,

20 cianoC2-6alquenila, R^6b-O-C3-6 alquenila, C2-6alquinila, cianoC2-6alquinila, R^6b-O-C3-6alquinila, R^6b-O-Ci-6 alquila, R^6b-S-Ci-6alquila,

R^6c-S(=O)2-Ci-6alquila, N(R^6aR^6b)-Ci-6alquila, R^6b-O-C (=O)-Ci-6alquila e N(R^6aR^6b)-C(=O)-Ci-₆alquila.

17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 5

25 a 8, caracterizado pelo fato de que R⁹, R¹⁰, R¹¹ são selecionados de Ci6alquila, Het-Ci-6alquila, Ar¹-Ci-6alquila, cianoCi-6alquila, C2-6alquenila, cianoC2-6alquenila, C2-6alquinila, cianoC2-6alquinila, R^6b-O-Ci-6alquila, aminoS(=O)2-Ci-6alquila, R^6b-O-C (=0)- Ci-6alquila, amino-C(=O)-Ci-6alquila, mono- e diamino-C(=O)-Ci-6alquila.

30

18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, caracterizado pelo fato de que R⁹, R¹⁰, R¹¹ são Ci-6alquila ou R^6b-O-Ci6alquila; e R¹⁰ e/ou R¹¹ também pode ser hidrogênio.

Petição 870180068568, de 07/08/2018, pág. 11/21

19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que R¹ é piridila opcionalmente substituída com um ou dois radicais selecionados de hidróxi e C1-6 alquila e C1-6 alquilaoxi.

5 20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que R é piridila substituída com hidróxi e Ci6 alquila.

21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que, quando apropriado, um de R^2a e R^3a é

10 selecionado de N(R^4aR^4b), (R^4aR^4b)N-CO-, Ci-6alquila, substituída com um ou dois substituintes selecionados de hidróxi, ciano, Ar², Het ou -N(R^4aR^4b) e C26alquenila, substituída com ciano ou Ar²; e o outro de R^2a e R^3a é hidrogênio; e no caso de R^2a ser diferente de hidrogênio, então R^2b é

15 hidrogênio, Ci-6alquila ou halogênio e R^3b é hidrogênio;

no caso de R^3a ser diferente de hidrogênio, então R^3b é hidrogênio, Ci-6alquila ou halogênio e R^2b é hidrogênio.

22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que, quando apropriado, um de R^2a e R^3a é

20 selecionado de (R^4aR^4b)N-CO-; Ci-6alquila, opcionalmente substituída com hidróxi, Ar², Het ou -N(R^4aR^4b); e C2-6alquenila, substituída com Ar¹; e o outro de R^2a e R^3a é hidrogênio; ou no caso de R^2a ser diferente de hidrogênio, então R^2b é hidrogênio ou Ci-6alquila e R^3b é hidrogênio;

25 no caso de R^3a ser diferente de hidrogênio, então R^3b é hidrogênio ou Ci-6alquila e R^2b é hidrogênio;

Ar², Het, R^4a e R^4b são tais como nas definições dos compostos da fórmula (I) ou em qualquer subgrupo especificado no presente.

23. Composto de acordo com a reivindicação 20 ou 22,

30 caracterizado pelo fato de que, quando apropriado, R^2b e R^3b são ambos hidrogênio.

24. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado

Petição 870180068568, de 07/08/2018, pág. 12/21 pelo fato de que o composto é 2-[6-{[2-(3-hidróxi-propil)-5-metil-fenilamino]metil}-2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-benzimidazol-1-ilmetil]-6-metil-piridin-3ol.

25. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável, e como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24.

26. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que para produção de um medicamento para inibir o vírus sincicial respiratório (RSV).

27. Processo para preparar um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que compreende (a) reagir um intermediário da formula (II) com um reagente (III), tal como no seguinte esquema de reação:

(b) reduzir um composto (1-1-a) ou (1-1-b) para obter um composto (l-2-a) ou (l-2-b) e, subsequentemente, oxidar o grupo álcool em (l-2-a) ou (l-2-b) com um oxidante suave, para obter um intermediário (l-3-a) ou (l-3-b) e, subsequentemente, alquilar (l-3-a) ou (l-3-b) para obter (l-4-a) ou (l-4-b), que é alquilado adicionalmente, para obter (l-5-a) ou (l-5-b), tal como nos seguintes esquemas de reação, nos quais R¹² é Ci-6alquila, em que R^4a e R^4b são tais como definidos nas reivindicações 1 a 24, mas são

Petição 870180068568, de 07/08/2018, pág. 13/21 (1-1-b) (l-2-b) alquilação arilação (l-3-b) (l-4-b) (c) converter o grupo álcool em (l-2-a) ou (l-2-b) em um grupo de saída e, subsequentemente, reagir os produtos obtidos desse modo com uma amina, desse modo, obtendo (l-6-a) ou (l-6-b)

R

5 adição de ácido com um ácido ou uma base, para obter a forma livre do composto da fórmula (I).

Petição 870180068568, de 07/08/2018, pág. 17/21